Biologicals; “nieuwe therapeutische opties”

Lidwine Tick, internist hemato-oncoloog

Veldhoven, 19 september 2013

"De wereld van Mab-jes, Nib-jes en Mus-sen".

Anti-tumor behandeling

•

Chirurgie•

Radiotherapie

•

Chemotherapie•

Hormoontherapie

•

Doelgerichte

therapie:1.

Immunotherapie

2.

Small molecules

Chemotherapie

Werken op processen bij actieve celdeling.Aangrijpingspunt: DNA, microtubuli

1.

Antimetabolieten = interfereren “bouwstenen” DNA

Cytarabine, 5-FU, MTX

2.

Alkylerende middelen = beschadigen DNALeukeran, cyclofosfamide, platinumverbindingen

3.

Topo-isomerase remmers = DNA-breukenIrinotecan, etoposide, antracyclines

4.

Microtubuli-remmersVincristine, taxanen

Doelgerichte therapie

•

Nieuwe behandelingsmogelijkheden

1.

Monoclonale

antistoffen (Mab)

2.

Small

molecules:•

Sunitinib

•

Everolimus

Doelgerichte therapie

•

Nieuwe behandelingsmogelijkheden

1.

Monoclonale

antistoffen (Mab)

2.

Small

molecules:•

Sunitinib

•

Everolimus

Receptor

1. Buiten de cel: Bindingsplaats MAB

(Monoclonal

Anti Bodies) = grote moleculen

2. In de cel: tyrosinekinase domeinIB (tyrosine kinaseInhiBitor) = kleine moleculen

Doelgerichte therapie

•

Steeds “selectievere”

behandeling van kanker, om “ongewenste schade”

zoveel mogelijk te voorkomen.

Diagnostiek:Welke patiënt moet behandeld worden en welke niet of juist intensiever…

Therapie:Identificeren van de tumorcel. Welke cel moet beschadigd worden en welke niet?

Doelgerichte therapie

•

Targeted

drugs -> dure geneesmiddelen•

Geneesmiddelenontwikkeling

•

Gemiddelde ontwikkeltijd 10-15 jaar•

Gemiddelde investering ruim 1 miljard euro per geneesmiddel dat op de markt wordt gebracht

•

Gering succes percentage van ontwikkeling•

Hoge prijsstelling tot 80.000 euro/jaar/patiënt

Doelgerichte therapie

1

3

2

4

5

1. Groeifactoren en groeifactor receptorenHER familie, VEGF/R, c-kit/SCFR

3. Signaal transductie routesRas, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kinase C, PI3K

2. Tumor-geassocieerde antigenen/markersGangliosides, CEA, MAGE, CD20, CD22

5. Extracellulaire matrix/ angiogenese routes MMPs, VEGF, integrins

4. Cel-overleving routes Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2

Tumor cel

Her-2 receptoren bij mammacarcinoom

Hoge expressieLage expressie

HER2 (Human

Epidermal

Growthfactor) bij mammacarcinoom

HER2 ↑↑

bij 15% borstkanker patiënten

Effecten HER2 overexpressie: Groeisnelheid cel ↑↑

Metastasen vorming ↑↑

Monoclonale

antistoftherapie met trastuzumab / pertuzumab

1SPCdec 20042Lewis GD, Figari

I, Fendly

B, et al. Cancer Immunol Immunother. 1993;37:255-263.3Baselga J et al. Cancer Res. 1998;58:2825-2831.4Sliwkowski MX et al. Semin Oncol. 1999;26(suppl 12):60-70.

Herceptin® = Trastuzumab

Doelgerichte therapie

1

3

2

4

5

1. Groeifactoren en groeifactor receptorenHER familie, VEGF/R, c-kit/SCFR

3. Signaal transductie routesRas, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kinase C, PI3K

2. Tumor-geassocieerde antigenen/markersGangliosides, CEA, MAGE, CD20, CD22

5. Extracellulaire matrix/ angiogenese routes MMPs, VEGF, integrins

4. Cel-overleving routes Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2

Tumor cel

Therapie gericht op angiogeneseremming

Productie Vascular

Endothelial

Growth

Factor VEGFGevasculariseerde tumor, hematogene metastasering

Avasculaire tumor .

Avastin® = Bevacizumab angiogeneseremmer

bindt VEGF

EGFR expression in human cancer

ColorectalColorectal

cancercancer 7575--82%82%

LungLung

cancercancer

(NSCLC) (NSCLC) 4040--91%91%HeadHead

& neck & neck cancercancer

9090--100%100%

GastricGastric

cancercancer

3333--74%74%OvarianOvarian

cancercancer

3535--70%70%

m Tor

•

mammalianTarget

of rapamycin

•

blokkeert de vermenigvuldiging van T-

cellen die geactiveerd zijn door interleukine-2

Doelgerichte therapie

+

receptor

Actief enzym

Tyrosine kinase

Inactief enzym + ATP + fosfaatgroep

signaal

- Anti-apoptose

- Adhesie

- Angiogenese

- Celdeling

oppervlakte antigeen

oppervlakte antigeen

Doelgerichte therapie

Tyrosine kinase

- Anti-apoptose

- Adhesie

- Angiogenese

- Celdeling

Monoklonale antistof

Remmer, “small molecule”

signaal

Doelgerichte therapie

Tyrosinekinase

remmers (TKI)

Receptor

Her2, VEGFR

Vascular Endothelial Growth Factor VEGFR uit tumorcel

Endotheelcel

Sunitinib

bevacizumabtrastuzumab

Sorafenib

pertuzumab

Everolimus

Temserolimus

mTOR

remmers

Bijwerkingen

algemeen o.a.•

diarree & obstipatie

•

immuno-suppressie•

moeheid

•

vochtretentie•

hypertensie

•

intratumorale

bloeding•

proteïnurie

•

interstitiële longziekteEtc., etc., etc.

huidreacties•

acneachtige huiduitslag

•

droge huid & slijmvliezen•

huidkloven

•

nagelriemontsteking

Haar Verkleuring

Courtesy of Cleveland Clinic Taussig

Cancer Center

Graad 3 hand-voet syndroom

Courtesy of Cleveland Clinic Taussig

Cancer Center

l.tick@mmc.nl