Behandel(on)mogelijkheden van neuropathische pijn

Dik Snijdelaar, anesthesioloog

Indeling• Definitie• Kenmerken• Mechanismen• Neuropathische pijn bij;

– Diabetische neuropathie– Herpes zoster en postherpetische neuralgie– Oncologie

• Behandeling

Neuropathische pijnDefinitie:

Pathologische vorm van pijn,

optredend ten gevolge van beschadiging van het perifere of centrale zenuwstelsel,

leidend tot een abberante somatosensore prikkelverwerking.

Neuropathische pijnKenmerken:• Stimulus-independent pain:

– Constante, brandende, schrijnende, oppervlakkige pijn

– Intermitterende, aanvalsgewijze stekende pijn

• Stimulus-evoked pain:– Allodynie– Hyperpathie, hyperesthesie

• Meestal optredend na een latente periode van dagen tot weken na de zenuwbeschadiging

Neuropathische pijnMechanismen:• Rol van Na+-kanalen:

– Sprouting --> neuroma vorming– Vrijkomen cytokinen, NGF– Veranderde membraaneigenschappen– Toename aantal Na+-kanalen

• Rol van Ca2+-kanalen?• Sympathische ontregeling

– Toegenomen expressie van α-receptoren – Sprouting van sympatische vezels in achterhoorn

Neuropathische pijnMechanismen:• Centrale sensitisatie

– Continue nociceptieve input --> verhoogde gevoeligheid

– Klinisch: allodynie, hyperpathie– Rol van glutamaat en zijn receptor NMDA

• Disinhibitie– Inhiberende baansystemen– GABA (inhiberend neurotransmitter)↓ – GABA-receptoren ↓

Diabetische neuropathie

Diabetische neuropathie

Diabetische neuropathie• Focale neuropathie:

– mononeuropathie– beklemmingsneuropathie (carpaal tunnel syndroom)

• Autonome neuropathie• Distale symmetrische neuropathie

– Sensibiliteit ↓, dysesthesie, paresthesie– brandende en schietende pijn in sokvormig gebied– met name nachtelijke pijn

Herpes zoster

Herpes zoster• Met name in thoracale en cervicale

dermatomen en n.V1• Diepe, brandende pijn met aanvalsgewijze

schietende pijn (“bliksemschichten”)• Allodynie, dysesthesie, hyperesthesie, jeuk en

toename pijn bij herhaalde stimulatie

Herpes zoster

Herpes zoster

Postherpetische neuralgie• Zie herpes zoster• Vaker mechanische allodynie, warme en koude

allodynie • Hogere incidentie van postherpetische neuralgie

bij vrouwen en bij herpes zoster in n.V1

Postherpetische neuralgie

Postherpetische neuralgiePreventie?

Oncologie

OncologieT.g.v. de tumor zelf;• Direct;

– Massawerking van de tumor met druk en verdringing van zenuwen

– Ingroei van tumor in zenuwweefsel

• Indirect;– Druk door epidurale metastase– Paraneoplastische polyneuropathie

OncologieT.g.v. de behandeling;• Perifere polyneuropathie door cytostatica• Na oncologische chirurgie;

– Fantoompijn– Post-mastectomie sydroom– Post-thoracotomie syndroom

• Myelopathie, plexusbeschadiging door bestraling• Niet gerelateerd aan de kanker;

– Hogere incidentie van postherpetische neuralgie

BehandelingTricyclische anti-depressiva• Remming re-uptake serotonine en noradrenaline• Amitriptyline, imipramine, nortriptyline• Middel van eerste keus• NNT 3.4 voor diabetische neuropathie• NNT 2.1 voor postherpetische neuralgie• Pijnstillend effect onafhankelijk van anti-depressief effect• Bijwerkingen; anti-cholinerge effecten, gewichtstoename,

sufheid, orthostatische hypotensie• NNH 10

BehandelingTricyclische anti-depressiva

Bijwerkingen Remming re-uptake Tijd tot effect

Antichol. Orthostatisch Sedatie Noradr. Serotonine Dagen

Amitriptyline +++ ++ +++ ± ++ 4-10

Imipramine ++ ++ ++ ++ ++ 2-5

Nortriptyline +/++ ± + ++ ± 4-19

BehandelingTricyclische anti-depressiva• Contra-indicaties; (absoluut) myocardinfarct, (relatief)

glaucoom, ritmestoornissen, prostatisme• Goede instructie aan patiënt:

– Bijwerkingen– Effect op de pijn pas na enige tijd– Geen anti-depressivum

• Beginnen met 10 mg an, elke 3 dagen verhogen met 10 mg tot 50 mg an, maximaal verder te verhogen tot 3 dd 50 mg of tot bijwerkingen

BehandelingSSNRI’s met name bij diabetische neuropathie• Duloxetine

– 1 (tot 2) dd 60 mg– Bijwerking; misselijkheid

• Venlafaxine– Beginnen met 1 dd 375 mg en in 2 weken opbouwen

naar 150 -225 mg/dag.– Cave patienten met cardiale problematiek

BehandelingAnti-epileptica• Onderdrukken paroxysmale ontladingen. Mechanisme??• Bij paroxysmale, schietende pijn (trigeminusneuralgie)• NNT 2.7 voor diabetische neuropathie• NNT 3.2 voor postherpetische neuralgie• Klassiek carbamazepine (Tegretol)

– Bijwerkingen; duizeligheid, sufheid, moeheid, anorexie, droge mond, misselijkheid, diarree, obstipatie

– Cave leverfunctiestoornissen, leuco- en trombopenie

BehandelingAnti-epileptica• Gabapentine:

– Effectief en gunstiger bijwerkingsprofiel in vergelijk met carbamazepine.

– Bijwerkingen; somnolentie, duizeligheid, ataxie, perifeer oedeem.

– Beginnen met 1 dd 300 mg an, per 3 dagen ophogen met 300 mg per dag, 3 dd doseren.

– Effectieve dosis; bij bejaarde patiënt 900 - 1800 mg per dag, bij jong volwassenen tot 3600 mg per dag.

BehandelingAnti-epileptica• Gabapentine:

– Geneesmiddelenbulletin, juni 2010: Gabapentine bij pijn: nieuw bewijs uit achtergehouden onderzoek.

– NNT voor een matige of sterke afname van de pijnklachten 6, NNT voor ten minste 50% pijnvermindering 8

– NNH 8– Vergelijkende onderzoeken met tricyclische

antidepressiva toonden geen verschil in werkzaamheid.

BehandelingAnti-epileptica• Pregabaline:

– Bijwerkingen gelijk aan gabapentine– Sneller effect en sneller opbouw mogelijk in vergelijk

met gabapentine;• Beginnen met 150 mg per dag (in 2-3 doses) en na

7 dagen verhogen tot 300 mg per dag, eventueel verder verhogen tot maximaal 600 mg.

– NNT 4– NNH 10

BehandelingLokaal werkende middelen• Behandeling van aanraakpijn (allodynie)• Lidocaïne crème 3 – 5%, lidocaine 5% pleisters• Geen systemische bijwerkingen

BehandelingTramadol• Racemisch mengsel:

– (+)-isomeer; agonistische werking op de mu-receptor– (-)-isomeer; remming heropname van noradrenaline

en serotonine• NNT 4.3 voor polyneuropathie, NNH 7-8• Snelle resorptie na orale en rectale toediening• Bijwerkingen:

– Geen of weinig effecten op ademhaling, hartfrequentie en bloeddruk

– Duizeligheid, misselijkheid, sufheid

BehandelingTramadol• Zeker bij oudere patiënten; voorzichtig insluipen m.b.v.

tramadol in druppelvorm, te beginnen met 25 mg tot maximaal 300 - 400 mg/dag

• Geen onthoudingsverschijnselen?• Geen tolerantie?

BehandelingOpioïden• Controversieel• Individuele dosistitratie nodig• Hoge dosissen nodig

BehandelingMethadon• Lange en onvoorspelbare halfwaardetijd• Beperkte kennis over de juiste doseringsintervallen en

de equi-analgetische ratio met andere opioïden bij chronisch gebruik

Pre-switching dose of morphine (mg/day)

Median EDR Morphine:Methadone

Range

30-90 3.7:1 2.5-8.8 90-300 7.75:1 4-10 > 300 12.25:1 10-14.3

30-800 7.75:1 2.5-14.3

BehandelingOxycodon• Twee keer de potentie van orale morfine• Lagere incidentie van hallucinaties en jeuk, echter geen

verschil in andere (meer belangrijke) opioïd gerelateerde bijwerkingen

• Effect bij neuropathische pijn door activiteit van oxycodon op de kappa-opioid receptor?

BehandelingKetamine• Oorlogs- en trauma-anesthesie, behandeling van pijn in

de hypotensieve en zwaar gewonde patiënt• Ernstige psychomimetische bijwerkingen (2 tot 3 mg/kg)• In lage doseringen: effect op de NMDA-receptor;

– remming van de ontwikkeling van tolerantie voor opioïden

– remming van het proces van centrale sensitisatie

BehandelingKetamine• Racemisch mengsel van s(+)-ketamine en r(-)-ketamine• S(+) enantiomeer;

– een meer potent anestheticum– minder psychomimetische bijwerkingen– sterkere binding met de NMDA-receptor

BehandelingKetamine• Bij patiënten, welke niet meer, of onvoldoende, reageren op

hoge dosis opioïden;– overbruggen periode tot invasieve pijnbehandeling– als behandeling voor de pijn op zich (ook in de

thuissituatie ?)

Lee Kong PE, Snijdelaar DG, Crul BJP. Parenterale toediening van lage doseringen ketamine ter behandeling van neuropathische pijn bij patienten met kanker. Ned Tijdschr Geneesk 2002;146;2556-8

BehandelingToekomst?• Botulinum toxine?• “High-dose” capsaicine?• Lacosamide?• NMDA-receptor-antagonisten?• Cannabinoiden?

BehandelingOverige behandelmogelijkheden• Medicatie op juiste manier, lang genoeg en in juiste

dosering toegepast?• TENS• Epiduraal injecties• Sympathicusblokkades• ESES• Bij oncologische patiënten: intrathecale toediening van

opioïden / lokaal anesthetica / clonidine