Wetenschapskatern 2011.pdf

Meer weten = meer doenWetenschapskatern 2011

32

VoorwoordVoorwoord

VoorWoord

De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose (MS) en

geeft voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek. Ook heeft zij als doelstelling het verbeteren

van de kwaliteit van zorg voor alle mensen met MS. Het overgrote deel van het MS-onderzoek binnen

Nederland wordt gefinancierd door de Stichting MS Research. Om onderzoek naar MS ook in de

toekomst mogelijk te maken, besteedt de Stichting speciale aandacht aan het stimuleren van jonge

onderzoekers. Hiervoor reikt de Stichting één keer in de drie jaar het zogenaamde fellowship uit.

Dit is een vierjarige subsidie voor een jonge, ambitieuze onderzoeker. Deze subsidie ondersteunt de

onderzoeker bij het opzetten van een eigen onderzoeksgroep. Een nieuwe impuls in het kader van

stimulering van jonge onderzoekers is het reisstipendium. Deze subsidie biedt onderzoekers de kans

om een jaar lang onderzoek in het buitenland te doen.

Daarnaast wordt wetenschappelijk onderzoek naar MS gestimuleerd door de onderzoekers actief bij het

werk van de Stichting te betrekken. Een belangrijke stap hierin is gezet door, tijdens de ‘Living with MS

day’, de patiëntendag voor mensen met MS en de MS-onderzoeksdagen, de wetenschappers in contact

te brengen met mensen met MS. Hierbij werd duidelijk dat het voor onderzoekers vaak moeilijk is om

hun resultaten te vertalen voor een groter publiek. Het is voor hen lastig mensen met MS op de hoogte

te houden van wetenschappelijke resultaten, ondanks grote belangstelling hiervoor. In 2012 zal de

Stichting door middel van cursussen een eerste stap zetten in het verbeteren van deze communicatie.

toen en nu

Stichting MS Research is in 1980 opgericht met als belangrijkste doel het bevorderen van wetenschappelijk

onderzoek naar MS. De eerste toekenning van subsidie vond plaats in 1987 en werd mede mogelijk

gemaakt door de opbrengst van een puzzelactie van de Telegraaf. Al snel waren er gemiddeld tien

nieuwe toekenningen van onderzoeksubsidies per jaar. In totaal zijn er de afgelopen 30 jaar meer dan

270 onderzoeksubsidies toegekend. Hiermee is een totaalbedrag van bijna 50 miljoen euro gemoeid.

totaal toegekende subsidies onderzoek 1980-2011

aantal toegekende subsidies 1980-2011

Met deze steun is het aantal onderzoekers dat zich bezighoudt met MS in de laatste jaren flink gegroeid.

Bovendien heeft het Nederlandse onderzoek ook internationaal hoog aanzien en wordt er samengewerkt

met vele onderzoeksgroepen in het buitenland.

subsidievormen

Niet alle onderzoeken verlopen op dezelfde manier. Daarom hanteert de Stichting verschillende vormen

van subsidie.

programmasubsidies

Een goede samenwerking tussen onderzoekers in het laboratorium en in de kliniek is noodzakelijk

om te komen tot een oplossing voor de ziekte. Om deze reden zijn in 1995 de zogenaamde

programmasubsidies in het leven geroepen die deze samenwerking stimuleren. Programmasubsidies

bieden gedurende vier jaar financiële ondersteuning voor wetenschappelijk onderzoek dat uitgevoerd

wordt in MS-centra die verbonden zijn aan universitaire medische centra. De centra die momenteel door

de Stichting worden ondersteund, zijn gevestigd in Amsterdam, Rotterdam en Maastricht.

Sinds 2010 ontvangt het MS-centrum in Rotterdam subsidie voor een coördinator communicatie en

wetenschappelijk onderzoek. De coördinator vervult een belangrijke brugfunctie tussen het MS-centrum

en Stichting MS Research. Door deze intensieve samenwerking kan samen met het MS-centrum

deelgenomen worden aan evenementen en kunnen samen activiteiten ontplooid worden.

Vanaf 2012 zal ook de coördinator communicatie en wetenschappelijk onderzoek van het MS-centrum in

Amsterdam deze brugfunctie gaan vervullen.

Meerjarige projecten

Het opzetten en uitvoeren van wetenschappelijke onderzoeksprojecten neemt vaak meerdere jaren in

beslag. De meerjarige projecten waarvoor de Stichting subsidie verstrekt duren over het algemeen drie of

vier jaar voor promotieonderzoek of drie jaar voor post-docprojecten.

pilotprojecten

Wetenschappelijk onderzoek is vaak gebaseerd op resultaten uit eerdere studies. Soms hebben

onderzoekers nieuwe ideeën die zij graag willen onderzoeken, maar waar nog niet eerder onderzoek

naar is gedaan en waar dus ook nog geen resultaten uit eerdere studies over bekend zijn. Deze nieuwe

- 0

75

150

225

300

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

Hersenbank

MS-centra

MS-fellowships

pilotprojecten

reguliere projecten

Het totaal aantal toegekende onderzoeksubsidies 1987 tot en met het aangegeven jaar. (In de periode 1980 – 1987 is beleid geformuleerd om het wetenschappelijk MS-onderzoek in Nederland vorm te geven en zijn de fondsen voor startkapitaal verworven)

- 0

12.500.000

25.000.000

37.500.000

50.000.000

1984 1987 1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008 2011

Hersenbank MS-centra MS-fellowships pilotprojecten

reguliere projecten

4 5

ideeën worden niet getest in een meerjarig project, maar met behulp van een kortdurende pilotstudie.

Hiermee probeert de onderzoeker erachter te komen of een bepaald onderzoek daadwerkelijk tot goede

resultaten kan leiden. De Stichting MS Research biedt de mogelijkheid voor dit soort onderzoek door

middel van een subsidie voor pilots die maximaal één jaar mogen duren.

Fellowship en reisstipendium

Om jonge onderzoekers in het MS-veld te stimuleren wordt één keer in de drie jaar een fellowship en

een reisstipendium uitgereikt. Het fellowship is een persoonsgebonden subsidie voor vier jaar en kan

aangevraagd worden door ervaren onderzoekers of artsen. Het reisstipendium biedt jonge onderzoekers

de kans om gedurende één jaar onderzoek te doen aan een buitenlands instituut.

essentieel in het beoordelen van subsidieaanvragen: de Wetenschappelijke raad

Alle aanvragen worden beoordeeld op kwaliteit, uitvoerbaarheid en relevantie voor MS door een

Wetenschappelijke Raad (WR). De leden van de WR worden benoemd voor een periode van vier jaar.

Herbenoeming voor een aaneensluitende periode is in principe slechts één keer mogelijk.

Wie maken het wetenschappelijk onderzoek mogelijk?

Onderzoek naar MS is hard nodig. Maar voor het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek is veel geld

nodig. Dit geld is afkomstig van (particuliere) donaties, periodieke schenkingen, nalatenschappen en

giften van bedrijven. Maar ook initiatieven van particulieren hebben het afgelopen jaar bijgedragen aan

het financieren van wetenschappelijk onderzoek.

het wetenschapskatern

Om u een goed idee te geven van de stand van zaken van dit wetenschappelijk onderzoek en de

verschillende gebieden waarop het door de Stichting MS Research gesubsidieerde onderzoek

plaatsvindt, hebben wij dit wetenschapskatern samengesteld.

Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waar onder andere in beschreven wordt op welke

gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door

een beschrijving van de 38 projecten en programma’s die momenteel worden uitgevoerd met door de

Stichting MS Research verstrekte onderzoeksubsidies. De projecten en de laatste resultaten zijn door de

onderzoekers zelf beschreven.

Voor dit wetenschapskatern is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar

Nederlands te beschrijven zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze

reden is bovendien achter in dit katern een woordenlijst bijgevoegd. Daarnaast staat achter in dit

wetenschapskatern een lijst met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer willen

weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd.

Voorwoord Voorwoord

Indienen van vooraanvraag

Beoordeling door Wr afwijzing

afwijzing

afwijzing

Voortzetten van project

stop van project

afwijzing

afwijzingBeoordeling door Wr

Beoordeling door Wr

Beoordeling door Wr

Goedkeuring

Goedkeuring Uitkering van eindeprojectvergoeding

positief advies

Beoordeling door bestuur

toekenning

start project

Indienen tussentijdse rapportage (financieel en wetenschappelijk) halverwege project

Indienen eindrapportage (financieel en wetenschappelijk) na afronden project

Uitnodiging voor schrijven van volledige aanvraag

Indienen volledige aanvraag

Beoordeling door buitenlandse en binnenlandse experts

schrijven van reactie door onderzoekers op beoordeling van experts

6 7

7. onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming 57

7.1 Inleiding 57

7.2 Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerose 58

7.3 Zuurstofradicalen in MS pathologie: van bron tot oplossing 59

7.4 De rol van kinesines in de neurodegeneratieve pathologie van

multiple sclerose 60

7.5 Versterken van de delta werken van de hersenen 61

8. onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden 64

8.1 Inleiding 65

8.2 Optimalisering van IPS celtherapie gericht op remyelinisatie inductie;

studies in een model voor multiple sclerose 66

8.3 Het identificeren van de stressmarkers voor oligodendrocyten,

mogelijke toepassingen van IPS cellen? 67

8.4 Onderzoek naar het transport van één van de belangrijkste

myeline eiwitten, MBP, naar het myelinemembraan 68

8.5 Geslachtshormonen en multiple sclerose: verminderde synthese van

moleculen die zenuwcellen beschermen en remyelinisatie bevorderen? 69

8.6 Onderzoek naar de rol van het enzym weefseltransglutaminase bij

littekenvorming en bij de ontwikkeling van myeline vormende cellen 70

8.7 Karakterisering van een microglia fenotype dat remyelinisatie ondersteunt 71

9. onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop 75

9.1 Inleiding 75

9.2 Grijze stof pathologie in MS 77

9.3 Cognitieve achteruitgang bij MS-patiënten: de hippocampus en

thalamus in beeld 78

9.4 Functieverlies in MS begrijpen door middel van in vivo maten van

functionele connectiviteit en structurele schade 79

9.5 De invloed van cortisol op de ernst van MS 81

9.6 Karakterisatie van MS-laesies van de Nederlandse Hersenbank 82

9.7 Het in beeld brengen van de- en remyelinisatie in de hersenen

m.b.v. PET 83

9.8 Haalbaarheid van een nieuwe en klinisch waardevolle MRI-techniek

voor het afbeelden van myeline in MS-patiënten 84

9.9 Kan neurodegeneratie in vivo gemeten worden?

Een onderzoek naar de relevantie van op MRI gemeten atrofie

van de grijze stof bij MS 85

Functies binnen de wetenschap 88

Woordenlijst 90

colofon 95

Voorwoord 2

1. onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding 8

2. Ms-centra voor onderzoek 12

2.1 Inleiding 13

2.2 VUmc MS Centrum Amsterdam 13

2.3 ErasMS Rotterdam 18

2.4 MS-centrum Limburg 22

3. de nederlandse hersenbank voor Ms 24

3.1 Inleiding 25

3.2 Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose 25

4. onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën 28

4.1 Inleiding 28

4.2 Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose 30

4.3 Proxy-metingen bij multiple sclerose 31

4.4 Depressie in MS: de effecten van cognitieve gedragstherapie

zelfhulp via internet 32

4.5 Met tryptofaan verrijkte voeding ter verbetering van stemming en

cognitieve functies bij mensen met MS 33

4.6 Medicijn voor het brein 34

4.7 Kunnen worm glycoproteïnen beschermen tegen MS? 35

5. onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren 38

5.1 Inleiding 39

5.2 Opheldering van het biomoleculaire mechanisme van de

differentiële IFNβ respons in RRMS 39

5.3 Multiple sclerose en immunogenetische risicofactoren als markers

voor ziekteverloop en therapeutische mogelijkheden 41

5.4 Immunogenetica van MS 42

5.5 MicroRNAs in bloedvaten in de hersenen, nieuwe aangrijpingspunten

voor de behandeling van MS 43

5.6 Onderzoek naar de (dis) functie van monocyten bij multiple sclerose 44

6. onderzoek van het immuunsysteem in Ms 46

6.1 Inleiding 47

6.2 De rol van antilichamen tegen neurofilamenten in het ontstaan

van schade aan zenuwuitlopers en grijze stof in MS 49

6.3 Mechanismen van myeline opname tijdens MS 50

6.4 Bestudering van CD8 T lymfocyten in MS-laesies: antigeen

specificiteit en functie 51

6.5 Antigeen-specifieke remming van MS-inducerende T-cellen

door targeting van corticosteroid/antigen-beladen liposomen naar

dendritische cellen in de cervicale lymfeklier 53

6.6 Circulerende weefselspecifieke macrofagen voor

MS diagnose en analyse van behandeling 54

InhoudsopgaveInhoudsopgave

8 9

Multiple sclerose

Multiple sclerose (MS) is een chronische ziekte waarbij ontstekingen ontstaan in het centrale zenuw-

stelsel, dat bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. Het centrale zenuwstelsel kan bepaalde

signalen niet goed verwerken doordat de isolatielaag (myeline) dat rondom de zenuwen zit, is aangetast.

Dit kan verschillende uitvalsverschijnselen geven, zoals krachtsverlies, blindheid, extreme moeheid of

geheugenproblemen. In de meeste gevallen wordt de diagnose MS gesteld bij mensen tussen de 20 en

de 40 jaar oud.

MS is een zeer ingrijpende ziekte, niet alleen voor de persoon zelf, maar ook voor de omgeving. Naast

de geleidelijke uitval van verschillende lichaamsfuncties brengt de diagnose MS ook veel onzekerheid

met zich mee. Dit begint al vroeg in het ziekteproces bij het stellen van de diagnose. Maar ook als de

diagnose eenmaal gesteld is, blijft er veel onzekerheid over het beloop van de ziekte.

Bij het ontstaan en het beloop van MS speelt een groot aantal verschillende processen een belangrijke

rol. Wetenschappelijk onderzoek is noodzakelijk om deze processen te begrijpen en om MS in de

toekomst mogelijk te kunnen behandelen of zelfs voorkomen.

Verschillende vormen van Ms

MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende

typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De meest

voorkomende variant is relapsing-remitting MS (RRMS). Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt

vastgesteld hebben deze variant. RRMS is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of

schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin klachten verminderen of zelfs verdwijnen.

Vaak gaat deze RRMS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake

van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10 -15% van de mensen

met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake

van primair progressieve MS.

Ms: een auto-immuunziekte

Het is nog niet bekend hoe MS precies ontstaat. Wel is duidelijk dat auto-immuniteit een grote rol

speelt bij MS. Bij een auto-immuunreactie is het afweersysteem van het lichaam ontregeld en valt het

behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aan. Bij MS is myeline in de hersenen en het

ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt

een isolerende laag rondom de zenuwen en zorgt voor een snelle geleiding van signalen die nodig zijn

voor het op gang brengen van processen in het menselijk lichaam. Beschadigingen in de myelinelaag

leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats

van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt, kunnen verschillende klachten

ontstaan. Deze klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte of vermoeidheid) verschillen hierdoor

sterk tussen de ene en de andere persoon met MS.

het afweersysteem

De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem. Er bestaan verschillende

soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben. Voorbeelden van dergelijke functies zijn:

het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten

(antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van

vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. De verschillende cellen

van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp

van hormoonachtige stoffen die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld

door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden.

Deze cytokinen kunnen ieder weer verschillende typen cellen van het afweersysteem activeren of juist

remmen. Door verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden

vormt het afweersysteem een heel complex systeem. Hierdoor is het vaak moeilijk om uit te zoeken wat

er precies mis is wanneer het afweersysteem ontregeld is.

Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleidinghoofdstuk 1

Drs. ( AiO) jeroen MelIeFNederlands Instituut voor Neuroscience

10 11

Ms en de bloed-hersenbarrière

Het centrale zenuwstelsel is een heel belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het

beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen

binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij

van cellen die samen de wand van het bloedvat vormen. Dit bloedvat wordt extra verstevigd door een

netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste stoffen uit het bloed kunnen deze bloed-

hersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat wanneer het afweersysteem actief wordt, dit in normale

gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er, ondanks de bloed-

hersenbarrière, toch iets in de hersenen komt dat daar niet thuis hoort, beschikken de hersenen over

een eigen, beperkt afweersysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière.

Hierdoor kunnen afweercellen uit het bloed toch de hersenen binnen komen, daar ontstekingen

veroorzaken en myeline beschadigen.

Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel

Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van

zenuwcellen worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type hersencel,

de oligodendrocyt. Oligodendrocyten, die myeline bevatten, wikkelen zich om de zenuwcel en vormen

zo de myelineschede.

Oligodendrocyten kunnen beschadigd raken of zelfs gedood worden tijdens de aanval op myeline. Op

MRI-scans is te zien dat er in gebieden waar myeline beschadigd is, soms nog gedeeltelijk myeline

wordt terug gevormd. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts

gedeeltelijk wordt terug gevormd en hoe de aanmaak van myeline mogelijk bevorderd kan worden.

Beschadiging van zenuwen

Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging van de zenuwen zelf op. Deze

beschadigingen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en lichamelijke

beperkingen door MS. Een deel van het wetenschappelijk onderzoek richt zich op het identificeren

van de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de

zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen of herstellen.

de rol van omgevings- en erfelijke factoren

Hoewel nog niet precies bekend is hoe MS ontstaat, is wel bekend dat zowel omgevings- als erfelijke

factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat nog niet bekend is welke factoren hier

precies een rol spelen, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een

rol speelt en dat deze factoren bovendien voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk

kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden.

Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent

overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van

personen met MS ook MS krijgen is heel klein. Zelfs mensen met precies hetzelfde erfelijke materiaal

(eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige

families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000.

Magnetic resonance imaging (MrI) en de Ms-hersenbank

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt omdat je niet bij levende mensen in de

hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek. Hierbij wordt gebruik

gemaakt van magnetische velden waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen

van een levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek

naar MS.

Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt

ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van

mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer

goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen

mogelijk om het ziekteproces te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.

Belangrijke resultaten tot nu toe

Hoewel er nog geen oplossing is waardoor MS genezen kan worden, zijn er in de afgelopen jaren wel

belangrijke resultaten geboekt binnen het wetenschappelijke onderzoek naar MS. In de afgelopen jaren

zijn de diagnostische criteria voor het beoordelen van MRI aangepast, zodat de diagnose MS nu sneller

en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Ook zijn er verschillende medicijnen

die het ziekteproces kunnen remmen. Deze resultaten zijn goed merkbaar voor mensen met MS. Maar

er worden ook belangrijke resultaten geboekt die niet direct zichtbaar zijn. Er is door wetenschappelijk

onderzoek meer bekend over de werking van de bloed-hersenbarrière en over de werking van het

afweersysteem in MS. Daarnaast wordt steeds meer bekend over omgevingsfactoren die mogelijke een

rol spelen in het ontstaan en het verloop van MS.

Wetenschappelijk onderzoek naar Ms

Zoals hierboven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en

voortschrijden van MS. Hoewel er al belangrijke resultaten zijn geboekt, wordt op al deze verschillende

gebieden onderzoek gedaan om het ziekteproces van MS te leren begrijpen. Meer kennis over de

manier waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden om deze

ziekte in de toekomst te kunnen behandelen en te voorkomen.

Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleidingOnderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding

12 13

2.1 InleIdInG

De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat

ziekenhuizen proberen om de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband

van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee

heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek en zorg.

Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS een langdurige en

structurele ondersteuning van de Stichting MS Research. Deze is speciaal bedoeld om het onderzoek

nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit

onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt. Momenteel worden drie MS-centra

in Nederland door de Stichting MS Research gefinancierd, maar het streven is om op korte termijn

meerdere centra te ondersteunen.

2.2 VUMc Ms centrUM aMsterdaM

onderzoeksprogramma

neurodegeneratie en neuroprotectie in Ms: van molecuul tot kliniek 09-358d Ms

Het VUmc MS Centrum Amsterdam, in 1998 opgericht, is uitgegroeid tot een van de top vijf MS-centra

van de wereld en is met al haar expertise hét aanspreekpunt in Nederland voor wetenschappelijke

informatie over MS, zowel voor mensen met MS en hun omgeving als zorgverleners. Ongeveer de helft

van alle nieuwe MS-patiënten in Nederland komt naar het VUmc MS Centrum Amsterdam voor een

behandeling of second opinion.

doel van het centrum

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een toonaangevend (inter)nationaal centrum op het gebied van

MS waar hoogwaardig onderzoek, zorg voor patiënten en de opleiding van talenten centraal staan.

Het centrum richt zich op de vroege opsporing van MS en behandeling op maat.

Bij verschillende afdelingen binnen het VUmc wordt onderzoek gedaan naar MS. De samenwerking

tussen de verschillende vakgebieden is één van de sterke punten van het MS-centrum. Samen werken

de afdelingen binnen het VUmc MS Centrum Amsterdam aan het verbeteren van de diagnostische

mogelijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandeling

van mensen met MS. Daarnaast werken ze aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte

MS. De samenwerkende afdelingen zijn: moleculaire celbiologie en immunologie, radiologie, neurologie,

pathologie, revalidatiegeneeskunde, epidemiologie en biostatistiek, klinische chemie en anatomie en

neurowetenschappen.

achtergrond van het centrum

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research.

De Stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie,

die de basis vormden van het centrum (1998β2002). De continuering van het centrum werd

gewaarborgd door een tweede programmasubsidie (2002β2006). In de tweede programmasubsidie

is ook het MS-MRI Centrum van het VUmc opgenomen. Dit centrum werd al sinds 1995

gesubsidieerd door de Stichting MS Research. In 2006 is door de Stichting MS Research een

derde programmasubsidie voor het centrum gehonoreerd (2006-2010). In 2010 is een vierde

programmasubsidie gehonoreerd (2010–2014). Dit verslag behandelt deze vierde programmasubsidie.

Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt

financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum

(de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor losse onderzoeksprojecten.

MS-centra voor onderzoekhoofdstuk 2

Prof. Dr. chrIs polManHoofd MS Centrum VUmc

14 15

proGraMMasUBsIdIe 2010 - 2014 09-358d

het centrale thema

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een innovatief onderzoeksprogramma gestart naar de

bescherming van hersencellen bij mensen met MS. MS werd tot voor kort gezien als een ‘pure’

ontstekingsziekte van het centraal zenuwstelsel. De huidige geneesmiddelen zijn er dan ook op gericht

om de ontsteking bij MS-patiënten sterk te verminderen. Dit helpt, maar geneest de ziekte niet.

De laatste jaren is duidelijk geworden waarom de therapie niet voldoende is: het verlies van functie

van de hersencellen en van de verbindingen tussen hersencellen zorgt ervoor dat MS-patiënten steeds

verder achteruit gaan. Door de schade en het verlies van hersencellen tegen te gaan, verwachten de

onderzoekers van het VUmc MS Centrum Amsterdam dat zowel de neurologische achteruitgang als

het geheugenverlies kan worden aangepakt.

Het VUmc MS Centrum Amsterdam heeft er voor gekozen om gezamenlijk onderzoek te doen naar

het voorkomen en herstellen van beginnende schade aan hersencellen bij MS. Als een van de weinige

MS-centra in de wereld beschikt het MS-centrum in Amsterdam over alle benodigde expertise om dit

lastige, maar heel belangrijke onderzoek aan te pakken. Om schade aan hersencellen te voorkomen

is het van belang beter te begrijpen hoe deze schade ontstaat. Hiervoor is nog veel onderzoek nodig.

Hopelijk komen we met het onderzoek van de komende jaren tot een behandeling die niet alleen

het aantal ontstekingen vermindert, maar ook hersencellen beschermt of beschadigde hersencellen

herstelt. Daarnaast willen we graag onderzoeken hoe we de gevolgen van vergevorderde schade aan

hersencellen voor mensen met MS zoveel mogelijk kunnen beperken. Binnen deze programmasubsidie

werken de verschillende afdelingen nauw met elkaar samen in vier onderzoekslijnen, elk gericht

op een onderdeel van dit werk. Zo hopen we voor alle mensen met MS, of ze nu pas de diagnose

hebben gekregen of al lang met de gevolgen van MS leven, kennis te vergaren die voor hen van

belang is.

de onderzoekslijnen

Het eerste jaar van een nieuwe onderzoeksubsidie staat veelal in het teken van het opstarten van

het onderzoek en opzetten van nieuwe technieken.

1. Innovatie

doel

We zoeken binnen deze innovatieve onderzoekslijn naar potentiële aangrijpingspunten voor

behandelingen om hersenschade te herstellen of hersencellen te beschermen tegen schade. In deze

onderzoekslijn wordt gebruik gemaakt van diverse cel- en weefselkweekmodellen die relevant zijn voor

MS om het proces van celschade en –verlies in elk detail te onderzoeken.

resultaten

In een celkweeksysteem wordt onderzocht of verschillende soorten macrofagen, een ontstekingsceltype

waarvan bekend is dat het betrokken is bij schade aan de myelinelaag rondom zenuwuitlopers, ook

een rol spelen bij schade aan zenuwcellen of wellicht herstel van zenuwcellen na schade. Er is een

kweeksysteem opgezet en onderzoek in het komende jaar moet antwoord geven op deze vragen.

Astrocyten zijn steuncellen van de hersenen die 70% van het hersenvolume uitmaken. In

ontstekingshaarden bij MS zwellen deze astrocyten op, waarna ze `reactieve astrocyten` worden

genoemd. Het idee is dat deze cellen in hun reactieve toestand herstel na de ontsteking bemoeilijken.

We onderzoeken of we de reactieve status kunnen remmen om op die manier de zenuwcellen beter

te beschermen. Hiervoor zijn de cellen gekweekt in de aanwezigheid van FTY720P, de werkzame stof

van het nieuwe orale geneesmiddel voor MS: fingolimod. Resultaten van deze studie tonen aan dat

reactieve astrocyten in aanwezigheid van FTY720P minder ontstekingscellen aantrekken over een laag

hersenendotheelcellen.

Een eiwit op het oppervlak van hersenendotheelcellen, de S1P5 receptor, is betrokken bij het in stand

houden van de integriteit van de bloed-hersenbarrière. Dit is van belang omdat we zo wellicht actief de

bloed-hersenbarrière kunnen verstevigen waardoor we afbraak van zenuwen kunnen voorkomen.

Begeleider

Prof. dr. Elga de Vries

2. Vertaling

doel

De fundamentele bevindingen vanuit onderzoekslijn 1 (in cellen, modellen voor MS en weefsels) worden

in deze onderzoekslijn vertaald naar de mens. Tegelijkertijd wordt gestart met het bestuderen van de

effectiviteit van bestaande geneesmiddelen. Deze middelen worden ook met succes gebruikt bij andere

ziektes met hersenschade, zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer. Ook wordt er gekeken naar het

effect van ‘braintraining’ om het geheugenverlies bij MS-patiënten te beperken.

resultaten

In deze onderzoekslijn is er onder andere gekeken naar mitochondriën. Mitochondriën zijn de

energiecentrales van cellen. Recent onderzoek laat zien dat er uitgebreide mitochondriële veranderingen

optreden in de hersenen van mensen met MS. Mitochondriën in beschadigde gebieden functioneren

niet goed, wat mogelijk veroorzaakt wordt door de productie van schadelijke zuurstofdeeltjes door

microgliacellen en geïnfiltreerde ontstekingscellen. Als mitochondriën in de zenuwen niet meer goed

werken kunnen zenuwen afsterven, waardoor MS-patiënten meer klachten krijgen. Recent hebben we

een eiwit geïdentificeerd waarmee het disfunctioneren van de mitochondriën in de hersenen van MS-

patiënten kan worden verklaard.

Om resultaten uit het fundamentele onderzoek van de onderzoekslijn ‘Vernieuwing’ in de toekomst

te kunnen vertalen naar mensen, zijn we gestart met het verzamelen van weefselmateriaal om de

bevindingen te testen. We hebben inmiddels van 41 MS-patiënten en 7 gezonde controles, weefsel

van het ruggenmerg gekleurd en gekarakteriseerd, zodat we de rol van macrofagen kunnen gaan

bestuderen.

MS is een zeer heterogene ziekte. Dat wil zeggen dat verschillende ziekteprocessen bij verschillende

patiënten een rol spelen. We doen onderzoek naar SNPs, dit zijn variaties in het erfelijk materiaal, die

een bepaald ziekteproces, ofwel MS-fenotype, mede kunnen sturen.

Begeleider

Dr. Jeroen Geurts

3. Verbeelding

doel

In deze onderzoekslijn wordt neurodegeneratie via MRI in beeld gebracht en bestudeerd via

nauwkeurige metingen. Hierbij wordt gekeken hoe de neurodegeneratie samenhangt met de

andere afwijkingen die bij MS in het hersenweefsel optreden. Vervolgens wordt ook onderzocht of

de neurodegeneratie en haar relaties met de andere veranderingen in de loop van het ziekteproces

veranderen en of er hierin verschillen zijn tussen ziektetypen.

resultaten

Voor dit onderzoek wordt met MRI onderzocht op welke manier atrofie (het krimpen van het

hersenweefsel) samenhangt met andere veranderingen door MS, zoals het aantal laesies in de hersenen

en/of het ruggenmerg. Daarnaast kijken we of we ziekteverschijnselen kunnen relateren aan deze

veranderingen in het weefsel. Om dit goed in beeld te brengen zijn we nieuwe technieken aan het

ontwikkelen om MRI-beelden te maken en te analyseren. Deze ontwikkelingen zijn inmiddels voltooid en

de metingen bij MS-patiënten en gezonde proefpersonen zijn begonnen. Tot nu toe, zijn rond de vijftig

patiënten en gezonde personen onderzocht. Bij de werving van alle proefpersonen en de uitvoering van

MS-centra voor onderzoekMS-centra voor onderzoek

16 17

de neurologische en radiologische metingen en onderzoeken bij deze mensen, werken we nauw samen

met de onderzoekers van onderzoekslijn 4.

Een belangrijk aspect van de samenwerking met onderzoekslijn 4 betreft de vraag of bij patiënten die

al lange tijd MS hebben, de neurodegeneratie meer uitgesproken is, of sterker samenhangt met de

ontstekingen, of juist niet. Hierover is nog weinig bekend. Daarom onderzoeken we nu specifiek een

groep mensen die al lange tijd de ziekte hebben. Deze patiënten vergelijken we niet alleen met patiënten

die de ziekte korter hebben, maar we kijken ook binnen deze groep welke verschillen er zijn tussen

mensen met veel en weinig invaliditeit.

De meeste middelen tegen MS verminderen wel de ontsteking, maar hebben geen of weinig effect op de

afbraak van zenuwweefsel of op de verslechtering van cognitie. We onderzoeken of het nieuwe middel

Tysabri het hersenweefsel in enige mate kan beschermen tegen deze schade. We zijn begonnen met

een patiëntenonderzoek dat 18 maanden duurt. Hierbij kijken we bij patiënten die begonnen zijn met

het middel Tysabri of bij hen de hersenschade beperkt blijft en of het middel gunstige effecten heeft op

de cognitieve vermogens (geheugen, aandacht, concentratie). Van de 60 deelnemers, die meedoen aan

het onderzoek zijn de eerste metingen nu verzameld.

Begeleider

Dr. Hugo Vrenken

4. Verbetering

doel

In deze onderzoekslijn wordt gezocht naar nieuwe manieren om neurodegeneratie bij mensen met MS

te meten. Zo wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van OCT. Met deze oogscan kan in zeer korte

tijd de schade van de oogzenuw in beeld gebracht worden. De hoeveelheid schade aan de oogzenuw

in de tijd is een maat voor de hoeveelheid schade in de hersenen en dus voor het afsterven van

zenuwcellen oftewel neurodegeneratie. Verder wordt er gekeken welke biomarkers (meetbare stoffen

in het bloed en in het hersenweefsel van patiënten) een maat zijn voor de (hoeveelheid) schade in de

hersenen. Ook worden de verschillende testen voor het meten van geheugenverlies onderzocht op hun

effectiviteit bij mensen met MS.

resultaten

We zijn begonnen met een groot cohort om het verloop van de ziekte MS goed te kunnen bestuderen.

Hierbij worden patiënten geselecteerd die langer dan 20 jaar MS hebben. Zowel MRI, als OCT en

biomarkers worden meegenomen in dit onderzoek. De gegevens van dit cohort worden onder andere

gebruikt om neurodegeneratie te meten. Er is veel tijd gaan zitten in het opzetten en organiseren van dit

cohort patiënten. Nu alles goed loopt, kunnen we langzamerhand de resultaten gaan bekijken.

Begeleider

Dr. Joep Killestein

onderzoekers programmasubsidie 09-358d Ms (vanaf 1 oktober 2010)

Drs. Daphne Vogel, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie

Drs. Philip Nijland, afdeling Pathologie

Drs. Melissa Pinheiro, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie

Drs. Martijn Steenwijk, afdeling Radiologie

Drs. Oliver Wiebenga, afdeling Radiologie

Drs. Lisanne Balk, afdeling Neurologie

Drs. Eva Strijbis, afdeling Neurologie

Drs. R. Klaver, afdeling Anatomie en neurowetenschappen

Dr. Axel Petzold, afdeling Neurologie

Managementteam

Prof. dr. Frederik Barkhof

Prof. dr. Christien Dijkstra

Prof. dr. Chris Polman

Prof. dr. Paul van der Valk

Instituut

VU Medisch Centrum, Amsterdam

startdatum vanaf oktober 2010

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum,

dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum

voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting

MS Research. Van oktober 2010 tot oktober 2014 krijgt het centrum de vierde

programmasubsidie van de Stichting MS Research (09-358d).

subsidie vanaf 1 oktober 2010

e1.200.000 voor 2 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot oktober 2014


18 19

2.3 erasMs rotterdaM

onderzoeksprogramma

rotterdams Ms-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek en Ms vanaf de eerste aanval (05-490b Ms en 10-490c Ms)

In 2012 viert het MS-centrum ErasMS haar 10-jarig bestaan. In toenemende mate fungeert ErasMS

als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal niveau. Speciale

aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, erfelijkheid, zwangerschap

bij MS, (agressieve) varianten van MS en MS bij kinderen. Op het gebied van onderzoek is er een

team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle

biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt.

Binnen het ErasMS zijn twee MS-verpleegkundigen en een kinder MS-verpleegkundige werkzaam.

Zij informeren patiënten over hun aandoening en leren patiënten beter met hun ziekte om te gaan.

Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. In Nederland werd veel informatie

verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties en de media. Met diverse mensen uit

de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek over allerlei aspecten rond MS, met

name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het reguliere en ook alternatieve circuit.

De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten.

achtergrond van het centrum

De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier

aanwezig is op gebied van het afweersysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is grotendeels

ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding

van ziekten) en ‘Molecular Medicine’ (biomedisch translationeel onderzoek, gericht op toepassing

van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005

werden door deze onderzoeksscholen cursussen voor biomedische onderzoekers en symposia over MS

georganiseerd, waarin wetenschappers uit diverse Europese landen deelnamen. Voorts participeert het

MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij MS

moeten afremmen.

De derde programmasubsidie - MS vanaf de eerste aanval - voor het MS-Centrum ErasMS ging van start

op 1 oktober 2011. Het betreft een ondersteuning voor het nieuwe onderzoek, dat de laatste jaren in

Rotterdam werd opgestart op het gebied van het thema ‘Biologische factoren die oorzaak en beloop van

MS beïnvloeden’. Het onderzoek omvat de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer

van het afweersysteem), de klinische neurologie en de kinderneurologie. Centraal staat hierbij de patiënt

die het centrum bezoekt op zoek naar goede zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name

over de diagnose of over het behandelbeleid. Van alle patiënten die hiervoor toestemming geven, wordt

materiaal verzameld zoals serum en cellen uit het bloed, hersenvocht en DNA. Met dit programma wordt

beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die wordt waargenomen

bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomarkers in het laboratorium.

onderzoekslijnen en bereikte resultaten

Ms bij kinderen

Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een deel

van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts-onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek naar MS bij

kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan onderzoeksprojec-

ten in Amerika en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group van de Multiple Sclerosis

International Federation (MSIF), heeft hierbij een coördinerende functie.

Een voorbeeld van deze internationale samenwerking is de Europese richtlijn voor de behandeling

van kinderen met MS, die tot stand kwam dankzij een bijeenkomst voor de Europese onderzoekers

in Rotterdam. Op dit moment ligt de aandacht op het onderzoeken van het DNA van Nederlandse en

Canadese kinderen met MS op bepaalde risicogenen zoals die nu bekend zijn bij MS. Dit gebeurt in

samenwerking met het Hospital for Sick Children in Toronto en de afdeling Genetische Epidemiologie

van het Erasmus MC.

Het onderzoek naar MS en verwante aandoeningen bij kinderen ging in 2007 van start. Alle kinderen

met een eerste aanval van demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel in Nederland worden

geïncludeerd en vervolgd. Hierdoor weten we nu dat deze aandoeningen bij 0,66 van de 100.000

kinderen in Nederland voorkomt. Deze data werden recent gepubliceerd.

In 2009 werd een artikel gepubliceerd in een kinder-neurologisch tijdschrift over de aanwezigheid van

vermoeidheid en depressie bij kinderen met MS, in tegenstelling tot bij kinderen met ADEM. Verder

werden er twee artikelen geaccepteerd in een gerenommeerd neurologisch tijdschrift over de waarde

van de verschillende MRI-criteria om aan de hand van de eerste MRI de diagnose MS bij kinderen

te voorspellen en te onderscheiden van ADEM. ADEM (Acute Disseminated EncephaloMyelitis) is

een zeldzame variant van MS. Deze aandoening komt meestal maar één keer in een leven voor en

frequenter bij kinderen. Er werd onderzoek verricht naar de overeenkomsten en verschillen van ADEM

bij volwassenen en kinderen.

Een andere zeldzame variant van MS (bij kinderen en volwassenen) waar onderzoek naar wordt verricht

is neuromyelitis optica (NMO, of de ziekte van Devic). ErasMS heeft hiervoor een expertisecentrum

opgericht en samen met Sanquin een bloedtest ontwikkeld. Deze test wordt nu landelijk ingezet om het

stellen van de diagnose neuromyelitis optica te vereenvoudigen en deze te kunnen onderscheiden van

MS. Onderscheid tussen MS en NMO is belangrijk aangezien de therapie verschilt.

Ms en omgevingsfactoren

Op het gebied van omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr Virus

(EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. EBV is reeds door meerdere

studiegroepen geassocieerd met MS, hoewel de precieze rol binnen het ontstaan van MS nog steeds

onduidelijk is. Dr. Naghmeh Jafari heeft samen met anderen gekeken naar aanwijzingen voor de

aanmaak van antistoffen tegen EBV in het hersenvocht. In deze studie vonden zij geen aanwijzingen

hiervoor. De resultaten hiervan zijn in september 2010 gepubliceerd in een virologisch tijdschrift. In

een ander reeds gepubliceerd onderzoek is gekeken of het roken van sigaretten van invloed is op het

ontstaan van MS bij mensen met meerdere MS-patiënten in de familie. Verder is er onderzoek verricht

naar de relatie tussen specifieke risico-genen en EBV en de combinatie hiervan. Er zijn aanwijzingen

dat er gemeenschappelijke genen bestaan die zorgen dat mensen zowel hoger risico op MS als op

EBV infectie hebben. Deze resultaten zijn door dr. Naghmeh Jafari en haar collega’s in november

2010 gepubliceerd. Dr. Naghmeh Jafari is op 20 januari 2012 gepromoveerd op haar onderzoek naar

risicofactoren betreffende het ontstaan en beloop van MS.

Drs.Tessel Runia onderzoekt de rol van vitamine D op het ziektebeloop van MS. Het blijkt dat een

laag vitamine D-gehalte in het bloed de kans op een MS-schub vergroot. Deze resultaten zullen

binnenkort worden gepubliceerd. Momenteel loopt een groot onderzoek waarbij patiënten met

een oogzenuwontsteking (vaak een eerste aanval van MS) behandeld worden met een hoge dosis

vitamine D. Er wordt gekeken of vitamine D de verdunning van de zenuwvezellaag in het netvlies

bij zo’n oogzenuwontsteking kan tegengaan. Ook is er de hoop om een tweede aanval, dus de

diagnose MS, uit te stellen.

Bovenstaande factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom

werd een post-doc immunoloog, dr. Marvin van Luijn, aangesteld teneinde het samenspel van deze

omgevingsfactoren met het afweersysteem te onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan

het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsysteem

beter te kunnen uitlezen. De post-doc zet zich momenteel in om met de modernste technieken de


20 21

karakteristieken en functie van ontstekingscellen in het bloed van MS-patiënten beter in kaart te

brengen. Remming van dit soort cellen is tot nog toe de enige waardevolle therapie gebleken voor MS.

Maar het moet nog veel beter. Een belangrijk doel is om het meten van specifieke ontstekingscellen

aan te wenden als biomarkers voor de ziekte, bijvoorbeeld bij voorspelling van een goed of slecht

beloop. Ook proberen we de immuunfunctie van bepaalde genen die geassocieerd zijn met MS in

ontstekingscellen te ontrafelen en hoe deze een negatieve rol kunnen spelen in het ziekteproces.

Ms en erfelijkheid

MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA variaties zijn inmiddels een aantal

bekende genen geïdentificeerd. Deze variaties verhogen het risico om MS te krijgen een beetje. Ook

werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht wordt

doorgegeven. Onder leiding van prof. dr. Hintzen heeft een internationale groep onderzoekers een nieuw

gen gevonden dat mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van MS, echter moet validatie van deze

bevinding nog plaatsvinden. Inmiddels is ook een familielid van dit gen geassocieerd met MS. Deze

vondst is een doorbraak omdat het gen mogelijk een rol speelt bij de aftakeling die optreedt in de loop

van de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS is aangetoond, zijn allen gerelateerd aan het

afweersysteem. De nieuw ontdekte genen, Kif-1b en Kif-21b, komen echter met name tot expressie in

het zenuwstelsel. Het speelt een rol bij het transport van moleculen over de lange zenuwvezels in de

hersenen en het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neurodegeneratieve processen bij MS

een rol spelen en biedt belangrijke uitganspunten voor verder onderzoek. Deze onderzoekslijn is nauw

verweven met het onderzoek van drs. Karim Kreft (07-630 MS).

Dr. Evert Verbraak en drs. Karim Kreft hebben onderzoek verricht naar de expressie en lokalisatie van

de neuronale Kif-1b en Kif-21b MS-risicogenen. Hiervoor werd hersenmateriaal van ‘gezonde, niet

demente’ controles, MS-patiënten en patiënten met de ziekte van Alzheimer verzameld met behulp van

de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. In dit materiaal werd onderzocht of de genen verschillen

in de hoeveelheid waarin het aangemaakt wordt tussen deze drie patiëntengroepen. Tevens hebben we

gekeken of de verschillen in hoeveelheid mogelijk veroorzaakt worden door de gevonden genetische

variatie in deze genen. Verder wordt onderzocht waar het eiwitproduct van dit gen tot expressie komt

in de hersenen van deze patiëntengroepen. We hebben gevonden dat een hoge expressie van dit

eiwit ertoe leidt dat patiënten met MS sneller achteruitgaan. Dit is onafhankelijk van de variaties in de

genen voor de Kif’s. Momenteel onderzoeken we of deze eiwitten ook meer tot expressie komen in de

afwijkingen (laesies) in de hersenen van MS-patiënten. Tevens willen we onderzoeken waarom het

nadelig is als er veel van dit eiwit tot expressie komt.

Voorspellen van Ms

In september 2006 werd een samenwerkingsverband gestart met tien Nederlandse academische

ziekenhuizen, om mensen na een eerste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch verder te

vervolgen en te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit heet de PROUD

studiegroep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek worden zowel

klinische gegevens van patiënten, als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten verzameld en bewaard

voor latere analyse. Ruim 200 mensen zijn momenteel opgenomen in het onderzoek. Op dit moment

is dr. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van vermoeidheid binnen deze groep en

gezonde controles. Ook zullen dr. Jafari en drs. Runia in deze groep het verband tussen vitamine D en

vermoeidheid onderzoeken. Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand

cohort van CIS-patiënten verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze patiënten hebben MRI-scans

gehad en zijn poliklinisch vervolgd. Een recent MRI-onderzoek binnen dit patiëntencohort heeft onder

andere de voorspellende waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd en een nieuw MRI-criterium

onder de aandacht gebracht. Ook zijn de nieuwe diagnostische criteria voor het stellen van de diagnose

MS getest in onze CIS-populatie. Het bleek dat met behulp van de nieuwe criteria de diagnose MS

sneller te stellen is, wat voor de patiënten een periode van onzekerheid kan wegnemen.

Biomarkers voor Ms

Dr. Marcel Stoop maakt in zijn onderzoek gebruik van hypermoderne analysetechnieken die het

mogelijk maken in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit

(proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die kunnen worden gebruikt

voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers) en die ook meer

informatie geven over biologische processen die een rol spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse

eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS verhoogd voorkwamen,

wat recentelijk heeft geleid tot publicaties in wetenschappelijke tijdschriften. Verscheidene eiwitten

die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine en complement C3 en eiwitten die van

invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A, zijn in verhoogde concentratie aanwezig in

de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor chromogranine A is dit ook op een kwantitatieve

manier bepaald door middel van een immuunassay. Daarnaast zijn met de meest geavanceerde

proteomics-technieken experimenten gedaan om verschillen te ontdekken tussen patiënten met

verschillende soorten MS (Primair Progressief versus Relapsing Remitting). Hieruit bleek dat er

eigenlijk weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten in ruggenmergvloeistof tussen de verschillende

soorten MS, alhoewel de gevonden verschillen wel zeer interessant zijn. Onder andere een eiwit dat

belangrijk zou kunnen zijn bij het remyelinisatie proces in MS alsmede een eiwit gerelateerd aan de

vitamine-D-homeostase in het lichaam werden namelijk in veel lagere concentraties aangetroffen in

Primair Progressieve MS. Deze resultaten zijn inmiddels gevalideerd met andere analysetechnieken.

Marcel Stoop promoveerde op dit onderzoek in 2010 bij prof. dr. R.Q. Hintzen.

De meest recente proteomics-experimenten zijn uitgevoerd om het effect van behandeling

van Relapsing Remitting MS op de eiwitten in ruggenmergvloeistof te bepalen. Hiervoor werd

ruggenmergvloeistof afgenomen voordat de behandeling met Tysabri begon en een jaar later nogmaals.

Hieruit bleek dat een zeer groot deel van de ontsteking-gerelateerde eiwitten in lagere concentraties

aanwezig zijn na behandeling met Tysabri. Validatie experimenten met andere massa

spectrometrietechnieken hebben deze resultaten bevestigd.

Proteomics van Clinically Isolated Syndromes (CIS, het voorstadium van MS) en exosomen (door weefsel

geproduceerde kleine blaasjes) in de ruggemergvloeistof zijn de aandachtspunten voor de toekomst.

Deze exosomen zijn direct afkomstig van het weefsel wat door de ziekte wordt aangetast, waardoor de

eiwitten in deze exosomen zeer interessant zouden kunnen zijn met betrekking tot de ziekteprocessen in MS.

onderzoekers

Dr. Marvin van Luijn, post-doc, afdeling Immunologie

Dr. Marcel Stoop, post-doc, afdeling Neurologie

Dr. Naghmeh Jafari, neurologe, afdeling Neurologie

Drs. Tessel Runia, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie

Drs. Immy Ketelslegers, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie

Drs. Danielle van Pelt. arts-onderzoeker, afdeling Neurologie

Drs. Julia Mescheriakova, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie

Drs. Karim Kreft, aio, afdeling Neurologie

Drs. Vaibahv Singh, aio, afdeling Neurologie

Management en aansturing onderzoek

Prof. dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog

Prof. dr. Jon Laman, immunoloog

Instituut

Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam


22 23

startdatum van het centrum: juli 2002

2002 Programmasubsidie 02-490

2006 Verlenging programmasubsidie 02-490

2007 05-490b

2011 10-490c

subsidie

Sinds 1 oktober 2011, € 600.000,- voor twee jaar,

met uitzicht op een 2-jaarlijkse verlenging tot oktober 2015

2.4 Ms centrUM lIMBUrG 10-707 MS

Het MS-centrum in Limburg is in april 2010 van start gegaan. De programmasubsidie voor dit centrum

wordt met name gebruikt voor de ondersteuning van wetenschappelijke projecten van promovendi van

het Academisch MS Centrum Limburg door twee gespecialiseerde verpleegkundigen.

De projecten die in 2011 door de verpleegkundigen zijn ondersteund, zijn:

• Solarium studie van de promovendi Anne Hilde Muris, Stephanie Knippenberg en Evelyn Peelen

- Immunologische studie van een hoge dosis vitamine D als extra medicatie bij

Interferon-bèta 1a.

- Ondersteuning van het OCT project bij MS-patiënten die medicatie krijgen in de vorm

van een copolymeer in vergelijking met mensen die deze medicatie niet krijgen.

- Het effect van de hoeveelheid vitamine D op specifieke cellen van het afweersysteem

(T- en B-cellen) bij verschillende vormen van MS.

• Het ondersteunen en het opzetten en vervolmaken van een uitgebreide DATA-BASE betreffende

vitamine D in MS.

• Het geven van informatie aan MS-patiënten ten aanzien van ontwikkelingen op het gebied van

immunomodulatie (geneesmiddelen die het afweersysteem en hiermee het ziekteproces kunnen

remmen).

Verpleegkundigen

M. Bruinen

L. van Gennip

aansturing

Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog

Instituut

Orbis Medisch Centrum, Sittard

startdatum

1 april 2010

subsidie

€ 220.996,-


24 25

3.1 InleIdInG

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is om bij

levende mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken,

ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose.

De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een

speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar

gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane

gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MS-

onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld.

3.2 nederlandse hersenBank Voor MUltIple sclerose 09-406 Ms

De Nederlandse Hersenbank (NHB) voor MS heeft tot doel om wereldwijd goed gedocumenteerd

humaan hersenweefsel (hersenen, ruggenmerg en hersenvloeistof) van MS-patiënten en controles uit te

geven aan MS-onderzoek. De NHB heeft een nationaal donorprogramma, waarbij mensen zich bij leven

registreren als hersendonor. Mede hierdoor kan de hersenobductie snel na overlijden plaatsvinden. Het

weefsel wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd tussen het overlijden

en de obductie van gemiddeld 6,5 uur. Door deze korte tijd is het hersenmateriaal van de NHB van

hoge kwaliteit, een voorwaarde voor onderzoekstechnieken die veranderingen in eiwit- en genexpressie

in MS blootleggen. Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, dat

zij precies die gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het

weefsel is aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun

onderzoek. In geval van MS worden de hersenen na het overlijden eerst met MRI gescand, zodat de

MRI-beelden kunnen worden vergeleken met microscopische beelden. Hierdoor kunnen MS-afwijkingen

die niet met het blote oog zichtbaar zijn toch worden uitgenomen.

Bereikte resultaten

Het donorbestand van de NHB bestaat momenteel uit bijna 2700 geregistreerde donoren, waarvan

470 MS- en 1517 controleregistraties. Het aantal hersendonor-registraties van mensen met MS is

relatief hoog in vergelijking met andere ziektebeelden en neemt per jaar stabiel toe met 35-40 nieuwe

registraties. Opvallend is dat het aantal controledonoren het afgelopen jaar verdrievoudigd is, wat ook

voor MS-onderzoek heel belangrijk is: het controle-hersenmateriaal kan als vergelijking dienen voor

de gevonden afwijkingen in het MS-hersenmateriaal. In 2011 hebben we de DVD over de NHB en

MS ‘De Oplossing zit in de Hersenen’ die in 2007 is uitgebracht opnieuw laten persen, aangezien we

door de eerste druk heen waren. Daarnaast heeft de Nederlandse Hersenbank een voorlichtings-DVD

gemaakt over de Hersenbank en het belang van hersenonderzoek wat mogelijk meehelpt het aantal

donoren te vergroten.

De NHB heeft in de afgelopen 25 jaar meer dan 3500 obducties verricht, waarvan meer dan 200

MS- en bijna 1200 controle-obducties. Gemiddeld heeft de NHB 10 MS-obducties per jaar. Eigenlijk

zijn er veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen. In de afgelopen

twee jaar heeft de NHB meer dan 1950 stukjes MS-weefsel kunnen uitgeven aan 31 MS-projecten

in binnen- en buitenland. Het onderzoek richt zich op vele onderwerpen, zoals het zoeken naar een

mogelijke betrokkenheid van virussen bij MS, de functie van de bloed-hersenbarrière en mechanismen

van ontstaan en herstel van MS-ontstekingen zoals demyelinisatie en remyelinisatie, grijze stof laesies,

B- en T-cellen in MS, stamcellen, man/vrouw verschillen in MS en eiwit- en genexpressie studies.

In het jaarverslag en op de website van de NHB staat alle informatie over de onderzoeksresultaten

behaald met NHB weefsel en de daaruit voortgekomen publicaties.

De Nederlandse Hersenbank voor MShoofdstuk 3

dr. InGe hUItInGaDirecteur Nederlandse Hersenbank

26 27

deelnemers

Dr. Inge Huitinga, directeur Hersenbank, projectleider (0,5 dag per week)

Michiel Kooreman, coördinator analisten (1,25 dagdeel per week)

Afra van den Berg, analist (0,75 dagdeel per week)

Paul Evers, analist (0,75 dagdeel per week)

Marleen Rademaker, management assistent (0,5 dag per week)

Petra Brom, secretaresse (0,5 dag per week)

Instituut

De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands Instituut voor

Neurowetenschappen in Amsterdam

startdatum

Sinds januari 1990.

De subsidie is per december 2009 met 2 jaar verlengd

subsidie

€ 212.508,- voor 2 jaar, met intentie tot verlenging met 2 jaar

De Nederlandse Hersenbank voor MSDe Nederlandse Hersenbank voor MS

28 29

4.1 InleIdInG

Bij onderzoek naar mogelijk nieuwe geneesmiddelen en behandelingen is het belangrijk dat dit zo min

mogelijk risico’s met zich meebrengt voor de aan het onderzoek deelnemende persoon. Daarom wordt

dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium.

Bovendien vindt onderzoek naar mogelijk nieuwe behandelingen in het algemeen in 3 fasen plaats.

In de eerste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te

bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de

resultaten van dit fase-I onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest

bij een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen of

de behandeling wel een gunstig effect heeft op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is

dan eventuele nadelige effecten. Indien ook het fase-II onderzoek veelbelovend is, wordt het middel

vervolgens getest bij een grote groep patiënten. Het doel van dit fase-III onderzoek is om de in het

fase-II onderzoek gevonden aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen.

Indien ook het fase-III onderzoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden

aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe

behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek vaak meer dan 10 jaar in beslag. Na registratie van

een geneesmiddel kan eventueel nog een fase-IV onderzoek plaatsvinden. Met dit onderzoek wordt

bepaald of het geneesmiddel ook werkt bij andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen

of stadia van MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is.

Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de

patiënt zelf. Het onderzoek beschreven in paragraaf 4.2 is erop gericht inzicht te krijgen in de relatie

tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS.

Vragenlijsten worden vaak gebruikt om van MS-patiënten te horen hoe het met hen gaat. Uit een

kleine studie bleek dat de uitkomsten hiervan vaak niet betrouwbaar zijn en dat mensen uit de

directe omgeving in veel gevallen vaak beter kunnen beoordelen wat de invloed van een ziekte op

het dagelijks leven van de persoon met MS is. In het onderzoek beschreven in paragraaf 4.3 wordt

uitgebreider gekeken of het betrekken van zogenaamde proxy-respondenten bij de beoordeling van de

gezondheidstoestand leidt tot betrouwbaardere gegevens voor een arts.

In het onderzoek in paragraaf 4.4 worden de effecten van een internet-zelfhulpcursus bij klachten van

depressie en angst geëvalueerd.

In paragraaf 4.5 gaat het om een heel ander soort onderzoek. Hierin wordt gekeken of depressie en

problemen met het geheugen en concentratie verminderd kunnen worden door mensen voeding met

daarin veel tryptofaan te geven.

Een probleem van de meeste medicatie die in de behandeling van MS wordt gebruikt, is dat deze

medicatie niet specifiek in de hersenen terecht komt, maar door het hele lichaam wordt verspreid.

In paragraaf 4.6 wordt een studie beschreven waarin onderzoek gedaan wordt naar een ‘drager’ die

medicijnen in de hersenen af moet leveren.

Er zijn aanwijzingen dat worminfecties beschermend kunnen werken bij MS. Aangezien het niet erg

aantrekkelijk is om mensen te behandelen met levende wormen, wordt in de studie in paragraaf 4.7

onderzocht welke bestanddelen van de worm werkzaam zijn tegen de ontstekingen.

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieënhoofdstuk 4

Prof. dr. r.Q. hIntzenHoofd MS Centrum ErasMS

30 31

4.2 het FUnctIoneren Van Ms-patIënten tIen jaar na de dIaGnose 05-570 Ms

doel van het onderzoek

Het onderzoek bestaat uit twee delen:

1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten,

zoals lopen, cognitieve taken en sociale bezigheden, uit te voeren;

2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen.

achtergrond van het onderzoek

Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote variatie

in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een patiënt

ervaart bij het dagelijks functioneren. Revalidatieartsen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten,

MS-verpleegkundigen en onderzoekers die werken op een afdeling revalidatiegeneeskunde zijn in de

eerste plaats geïnteresseerd in het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de

ziekte zal gaan verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast.

Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS-patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden

die een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project is deze groep

patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we goed zien hoe het

functioneren in de tijd verandert en wat de oorzaken hiervan precies zijn.

Bereikte resultaten

In de eerste tien jaar na de definitieve diagnose, blijken MS-patiënten meer achteruitgang te tonen in

het fysieke functioneren dan in het cognitieve en sociaal functioneren. De neurologische stoornissen,

uitgedrukt in de EDSS-score en het fysiek functioneren, gemeten met SF36, blijken in tien jaar

behoorlijk slechter te worden. Ook blijkt uit het FUPRO-MS-onderzoek dat de achteruitgang bij mensen

met primair progressieve MS (PPMS) groter is dan bij mensen met relapsing-remitting MS (RRMS).

Bij de start is het verschil tussen de RRMS en de PPMS groep al 18 punten op een schaal van 0 tot 100

en dit verschil wordt in de loop van de tijd groter. De snelheid van cognitieve veranderingen bedraagt

in tien jaar ongeveer tien punten op een schaal van 0 tot 100 en zijn de RRMS groep en de PPMS

groep nagenoeg gelijk. Deze cognitieve score is gebaseerd op vijf vragen over het begrijpen, verbaal

en non-verbaal taalgebruik, de wijze van omgaan met ander mensen, het oplossen van problemen en

het geheugen. Ook de deelname aan sociale activiteiten verandert in tien jaar. Bij mensen met RRMS

verandert dit heel licht (3 punten op een 100-punten schaal), maar bij mensen met PPMS verandert dit

ongeveer 15 punten in tien jaar.

Een van de onderzoeken had tot doel om te bepalen of er een relatie was tussen de ervaren

vermoeidheid en de energie die nodig is tijdens fysieke inspanning, namelijk lopen. Onze resultaten

tonen aan dat een toename in ervaren vermoeidheid of een hoger energieverbruik, leidt tot een afname

in het fysiek functioneren. Echter, de vermoeidheid die ervaren wordt, lijkt meer centraal bepaald

(aansturing van de spieren), terwijl het energieverbruik tijdens het lopen meer een maat lijkt voor

perifere vermoeidheid (gebruik van spieren) of fitheid.

Tevens hebben we kunnen aantonen dat de loopsnelheid, gemeten over een afstand van tien meter, een

goede maat is om te bepalen hoe goed mensen binnen- en buitenshuis kunnen lopen.

onderzoeker

Mw. drs. Jiska Kempen

Begeleiders

Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts

Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker

Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts

Instituut

Afdeling revalidatiegeneeskunde VU Medisch Centrum, EMGO Instituut voor onderzoek naar

gezondheid en zorg, VU en VU Medisch Centrum, MS Centrum Amsterdam

looptijd van het onderzoek

maart 2007 - november 2011

subsidie

€ 215.748,-

4.3 proxyMetInGen BIj MUltIple sclerose 06-594 Ms


Het doel van deze studie is om inzicht te krijgen in overeenkomsten en verschillen tussen mensen met

multiple sclerose (MS) en hun naasten (zogenaamde proxy-respondenten) bij het beoordelen van de

gezondheidstoestand. Daarnaast wordt onderzocht welke factoren daarop van invloed zijn.


MS is een chronische ziekte van de hersenen en het ruggenmerg. Het verloop van MS is onvoorspelbaar

en de invloed op het dagelijks leven kan sterk wisselen. Omdat er tot nu toe geen genezing voor MS is

gevonden, is de behandeling vooral gericht op het verminderen van de invloed van de ziekte op het

dagelijks leven. Het is daarom belangrijk dat die invloed op een goede en betrouwbare manier wordt gemeten.

In de afgelopen jaren is er een toenemende erkenning voor vragenlijsten die door mensen met MS zelf

worden ingevuld (zelfrapportage vragenlijsten). De betrouwbaarheid en juistheid van de uitkomsten

kunnen worden beïnvloed wanneer er, als gevolg van MS, cognitieve beperkingen (zoals bijv. geheugen-

en concentratieproblemen) of stemmingsproblemen (zoals bijv. een depressie) optreden. Een alternatief

kan zijn om mensen uit de omgeving van de persoon met MS te betrekken bij de beoordeling van de

gezondheidstoestand (zogenaamde proxy-respondenten). Eerdere studies hebben aangetoond dat

partners geschikte proxy-respondenten zouden kunnen zijn wanneer het gaat om het beoordelen

van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. Wel zijn er in de vragenlijsten, met name over

psychologische problemen, soms grote verschillen gevonden tussen de persoon met MS en zijn of haar

partner. Geprobeerd wordt om deze verschillen te verklaren met behulp van informatie die is verzameld

over de persoon met MS maar ook over de partner.

Bereikte resultaten

In het verklaren van de verschillen komt duidelijk naar voren dat, zowel op lichamelijke schalen als

psychologische schalen, de zorglast van de partner de grootste rol speelt. Bij een grotere zorglast van de

partner wordt het verschil tussen de persoon met MS en zijn of haar partner groter. Daarnaast hebben

ook het cognitief functioneren van mensen met MS en stemmingsproblemen bij degene met MS én

ook stemmingsproblemen van partners, invloed op de overeenstemming. In de toekomst willen we gaan

kijken of er in de tijd ook veranderingen optreden in die overeenstemming en of er uitkomsten zijn die

ontwikkelingen in de tijd kunnen voorspellen.

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieënOnderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën

32 33

onderzoekers

Judith Sonder MSc

Drs. Libertje Bosma

Begeleiders

Dr. Dirk Knol, statisticus

Prof. dr. Chris Polman, neuroloog

Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog / epidemioloog

Instituut

MS Centrum van het VU Medisch Centrum Amsterdam

looptijd van het onderzoek:

september 2009 - september 2013

subsidie

€ 264.637,-

4.4 depressIe In Ms: de eFFecten Van coGnItIeVe GedraGstherapIe zelFhUlp VIa Internet 09-678 Ms


Het VU Medisch Centrum (VUmc) voert in samenwerking met GGZinGeest een onderzoek uit naar de

effecten van internettherapie op depressieve klachten bij mensen met MS. De internettherapie ‘Minder

Zorgen’ genaamd betreft een probleem-oplossende therapie. De kortdurende web-based cognitieve

gedragstherapie duurt 5 weken en is gericht op het aanpakken van problemen en zorgen.


Depressieve klachten komen vaak voor bij mensen met MS. Voor mensen met MS is het risico op een

depressie groter dan voor mensen die geen MS hebben. De reden hiervoor is onduidelijk. Depressieve

klachten zouden een reactie kunnen zijn op het onzekere verloop van een chronische ziekte en het

zich steeds weer moeten aanpassen aan veranderingen. Ook zouden neurobiologische factoren die

met MS te maken hebben, een rol kunnen spelen. Een depressie gaat helaas vaak niet vanzelf over,

maar is wel te behandelen. Mensen met MS en een depressie reageren over het algemeen goed op een

psychotherapeutische behandeling voor hun klachten.

Het lijkt erop dat vooral een cognitieve gedragstherapie gericht op het oplossen van problemen en

het stellen van doelen behulpzaam kan zijn. Echter, in veel gevallen worden depressieve klachten bij

mensen met MS niet adequaat behandeld. Wellicht komt dit doordat mensen met MS barrières ervaren

in het krijgen van passende hulp door MS gerelateerde problemen als vermoeidheid, fysieke problemen

en transportmoeilijkheden. Internettherapie kan daarom een aantrekkelijk alternatief zijn voor face-to-

face therapie omdat deelnemers zelf kunnen bepalen waar, wanneer en hoe lang ze er mee bezig zijn.

Het is al bekend dat kortdurende internettherapie effectief is bij het verminderen van een depressieve

stemming. Of dit ook geldt voor depressieve klachten bij MS is tot op heden niet onderzocht.

Bereikte resultaten

Het onderzoek is in de zomer van 2011 gestart. Inmiddels nemen 44 mensen deel aan het onderzoek

waarvan 21 de internettherapie hebben afgerond. Momenteel zijn er nog geen resultaten beschikbaar.

onderzoeker

Drs. Rosa Boeschoten

overige projectgroepleden

Dr. Patricia van Oppen, GZ-psycholoog

Prof. dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar

Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog/epidemioloog


Dr. Emma Collette, psycholoog

Prof. dr. Aartjan Beekman, psychiater

Prof. dr. Pim Cuijpers, psycholoog

Instituut

VU Medisch Centrum & GGZ inGeest, Amsterdam


april 2011 - april 2016

subsidie

€ 206.054,-

4.5 Met tryptoFaan VerrIjkte VoedInG ter VerBeterInG Van steMMInG en coGnItIeVe FUnctIes BIj Mensen Met Ms 09-677 Ms


Acute en dosis-afhankelijke effecten van een met tryptofaan verrijkte voeding testen op stemming en

cognitieve functies bij mensen met MS met en zonder stemmingsstoornissen.


Dit onderzoek is gericht op de functie van serotonine in MS. Mensen met MS hebben vaak te kampen

met neuropsychologische dysfuncties zoals verlaagde stemming en cognitieve problemen. Het is

bekend dat de neurotransmitter serotonine in de hersenen een belangrijke rol speelt bij stemming,

aandacht en geheugen. Onderzoek heeft aangetoond dat biologische stoornissen in MS-patiënten de

aanmaak van serotonine kunnen verlagen. Deze afname in serotonine kan leiden tot een verandering in

stemming en kan bijkomende cognitieve problemen met zich meebrengen waardoor de levenskwaliteit

van deze mensen verder beïnvloed wordt. Serotonine wordt aangemaakt door de stof tryptofaan.

De aanmaak van serotonine is afhankelijk van de hoeveelheid tryptofaan die we via voedsel tot ons

nemen. In eerdere studies hebben we aangetoond dat een tekort aan tryptofaan in de voeding ernstige

geheugenproblemen en stemmingsstoornissen kan veroorzaken. Een verhoging van tryptofaan in onze

voeding kan daarentegen de aanmaak van serotonine bevorderen. Dit heeft vaak een gunstig effect op

stemming en cognitieve functies. Deze effecten zijn tot op heden nog niet bij MS-patiënten onderzocht.

Op basis van de resultaten willen we meer inzicht krijgen in het serotonerge metabolisme bij MS en

willen we specifieke markers identificeren die de therapeutische effecten van een met tryptofaan verrijkt

dieet of neuropsychologische functies kan voorspellen.

Bereikte resultaten

Het afgelopen jaar namen 32 MS-patiënten deel aan deze pilotstudie. Om de dosis-afhankelijke effecten

van deze voeding te bestuderen, werden de deelnemers uitgenodigd voor vier identieke testdagen

waarvan één placebosessie (een op eiwit-gebaseerd drankje zonder toegevoegde tryptofaan) en


34 35

drie sessies met een verschillende hoeveelheid tryptofaan toegevoegd aan de voeding. Primair werd

gekeken naar behandelingseffecten op stemming en cognitieve functies. Tijdens iedere sessie werden

op verschillende momenten vragenlijsten ingevuld om stemmingsveranderingen te registreren. Vier uur

na inname werd getest op leer- en geheugen-functies, aandacht, executieve functies en reactietijden.

Secundair werden de effecten op tryptofaan in het bloed gemeten. Hiervoor werd bloed afgenomen

voor en na de behandeling met telkens een 1 uur interval. Aan de hand van tryptofaanmetingen zullen

we de relatie tussen de aanmaak van serotonine, neuropsychologische processen en MS meer in detail

bestuderen. Vanaf april 2012 zullen de resultaten van deze studie bekend zijn. Allereerst worden de

effecten van de voeding bestudeerd bij de totale groep MS- patiënten. Er wordt met name onderzocht

of een met tryptofaan verrijkte voeding, stemming en cognitieve prestaties van MS-patiënten kan

verbeteren. Vervolgens wordt, meer in detail, gekeken naar de verschillen tussen MS-patiënten met en

zonder stemmingsproblemen en nagegaan of deze laatste groep gevoeliger is voor het toedienen van

extra tryptofaan. Op deze manier kunnen we de meest optimale dosering voor MS-patiënten selecteren

met betrekking tot stemming en cognitie.

onderzoeker

Dr. Cindy Lieben

Begeleiders

Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog

Prof. dr. N.E.P. Deutz, voedingsdeskundige

Dr. A. Blokland, psycholoog

Instituut

Orbis Medisch en Zorgconcern


november 2010 - november 2011

subsidie

€ 48.707,-

4.6 MedIcIjn Voor het BreIn 10-722 Ms


Doelgerichte behandeling van MS, door een drager-eiwit te ontwikkelen dat beschadigingen (laesies) in

het brein en cellen van het immuunsysteem efficiënt kan bereiken.


MS wordt gekenmerkt door ontstekingshaarden, laesies, in de hersenen en het ruggenmerg.

Deze beschadigingen ontstaan doordat cellen van het afweersysteem de beschermlaag rond de

zenuwuitlopers aanvallen en beschadigen. Witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het

afweersysteem. Er zijn verschillende soorten witte bloedcellen met elk een eigen functie. In de

bloedsomloop circuleren witte bloedcellen genaamd monocyten die zich tijdens een ontsteking kunnen

verplaatsen uit de bloedstroom naar een orgaan of weefsel. We spreken dan van macrofagen (grote

eters). Macrofagen zijn schadelijk in het ziekteproces van MS. In de hersenen van MS-patiënten eten ze

de beschermlaag rond de zenuwuitlopers, het myeline, op en maken ontstekingsfactoren.

Een groot probleem bij de behandeling van MS is dat het moeilijk is juist alleen die hersengebieden (de

laesies) of lichaamscellen (de monocyten) te bereiken met medicijnen. Als we gerichte behandeling

van MS-laesies willen, zijn twee punten van cruciaal belang. Ten eerste zijn er bepaalde gebieden in de

hersenen die beschadigd raken, terwijl omliggend weefsel niet is aangetast. We kunnen deze verschillen

proberen te achterhalen en in ons voordeel gebruiken. Ten tweede is het belangrijk om te onderstrepen

dat de monocyten/macrofagen een belangrijke rol spelen, dus als we kunnen voorkomen dat monocyten

het brein in gaan en daar als macrofagen schadelijke stoffen uitscheiden, kunnen we mogelijk het

ziekteproces remmen. Bij het huidige onderzoek hebben we gebruik gemaakt van een drager waaraan

we een geneesmiddel kunnen koppelen. Deze drager herkent een molecuul, een zogenaamde

receptor, welke zich op de cellen in de laesies bevindt. Tevens herkent de drager ook monocyten in de

bloedsomloop bij MS-patiënten, waarna het kan binden. Als dit inderdaad het geval is, biedt deze drager

een mogelijkheid om al bestaande medicijnen beter op de plaats van bestemming te brengen, met een

betere behandeling tot gevolg.

Bereikte resultaten

• We hebben aangetoond dat de receptor voor de genoemde drager inderdaad in de hersenen

voorkomt, o.a. op grote bloedvaten.

• In studies met post mortem hersenweefsel van MS-patiënten bleek inderdaad dat laesies meer van

deze receptor kunnen bevatten.

• In celkweek hebben we kunnen aantonen dat monocyten waarbij we een ontsteking hebben

nagebootst meer receptoren voor de drager aanmaken.

• Deze cellen bleken ook meer drager-eiwit te kunnen binden en opnemen, een proces dat

‘ziektegeïnduceerde drug targeting’ wordt genoemd.

onderzoekers

Dr. Geert Schenk en Prof. dr. Elga de Vries

Instituut



februari 2011 - februari 2012

subsidie

€ 47.500,-

4.7 kUnnen WorM Glycoproteïnen BescherMen teGen Ms? 09-663 Ms


De specifieke doelstelling van dit pilotproject is om componenten van wormparasieten te isoleren,

welke ziekteverschijnselen kunnen onderdrukken in EAE, het modelsysteem voor multiple sclerose.

Het uiteindelijke doel van ons onderzoek is om vast te stellen of op basis van het werkingsmechanisme

van deze worm-componenten een nieuwe therapie ontwikkeld kan worden voor multiple sclerose.


In ontwikkelingslanden komen bepaalde ontstekingsziekten, zoals de ziekte van Crohn en multiple

sclerose, nauwelijks voor. Epidemiologisch onderzoek laat zien dat de huidige hygiëne in de westerse

wereld, waardoor bijv. infecties met wormen nauwelijks optreden, mogelijk een rol speelt bij het ontstaan

van dergelijke chronische ontstekingsziekten. Een aantal jaren geleden werd in de USA al onderzocht

of een wormbehandeling de ziekteverschijnselen bij patiënten met de ziekte van Crohn konden

verminderen. Patiënten kregen eieren toegediend van de varkensworm Trichuris suis (TSO), die zich

in de darm ontwikkelen tot wormen. Bij bijna alle patiënten verminderden de klachten of bleven de

klachten zelfs weg na een wormbehandeling.


36 37

Recent werden ook de eerste studies gepubliceerd waarbij deze worm-behandeling werd toegepast bij

5 patiënten met multiple sclerose. De resultaten lieten zien dat TSO goed werd verdragen, en een

gunstige trend werd gezien in het verloop van de ziekteverschijnselen. Dit is een aanwijzing dat

behandeling met wormen ook succesvol zou kunnen zijn als therapie voor multiple sclerose.

Omdat nog niet duidelijk is hoe de darmwormen een beschermend effect kunnen hebben op

ontstekingen in het centrale zenuwstelsel, is op het VUmc een onderzoek gestart met als doel vast

te stellen of componenten van de worm Trichuris suis ontstekingen kunnen onderdrukken in EAE.

Bovendien wordt onderzocht hoe de wormcomponenten immuuncellen afkomstig van de mens

zodanig kunnen beïnvloeden dat ze ontstekingen kunnen remmen.

Bereikte resultaten

We hebben getest of een mengsel van (in water oplosbare) worm-componenten (glycoproteïnen)

effectief is om ontstekingen te onderdrukken in het EAE model. Om na te gaan welke worm het

meest effectief is, werden componenten van T. suis en T. spiralis vergeleken. In beide gevallen

bleek dat modellen, die met worm-componenten waren behandeld ofwel niet ziek werden, of de

ziekteverschijnselen waren sterk verminderd. Dit laat zien dat het gebruik van levende wormen niet

nodig is in dit model. Het is voor het eerst dat zo’n spectaculair effect van wormcomponenten op EAE

is gevonden. Bovendien hebben we aangetoond dat T. suis wormcomponenten, ontstekingsremmende

eigenschappen kunnen induceren in menselijke immuuncellen. De vragen die nog open staan zijn:

welk mechanisme zorgt er voor dat deze wormcomponenten zulke krachtige ontstekingsremmende

eigenschappen kunnen geven? Kunnen we moleculen en receptoren identificeren die hiervoor

verantwoordelijk zijn? Is het beschermende effect dat deze wormbestanddelen veroorzaken, langdurig?

Kunnen we stoffen ontwikkelen die goed te produceren zijn met eenzelfde gunstig effect op ontstekingen

in het centrale zenuwstelsel?

Het uiteindelijke doel is om een therapie te ontwikkelen voor behandeling van multiple sclerose,

gebaseerd op het werkingsmechanisme van de worm-moleculen. Dit zou kunnen door bijv. de

wormmoleculen die de werking vertonen synthetisch na te maken, zodat deze als geneesmiddel

toegediend kunnen worden.

onderzoekers

Suzanne van der Pol

Priscilla Heijnen

Begeleiders

Dr. Irma van Die, moleculair microbioloog

Prof. dr. Christien Dijkstra, neuro-immunoloog

Dr. Loes Kuijk, celbioloog

Instituut




subsidie

€ 44.029,-

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën

Is je contact met Ms research alleen vanuit professioneel

oogpunt ontstaan?

Ja. Mijn promotieonderzoek in het LUMC te Leiden van

1997-2001 werd al gesponsord door de Stichting MS

Research. Ik deed toen onderzoek naar erfelijke factoren in

het afweersysteem en de invloed hiervan bij het krijgen van

MS. Door dit onderzoek is mijn fascinatie en drijfveer om MS

beter te begrijpen en beter te behandelen, versterkt.

Waarnaar verricht je momenteel onderzoek ?

De opsporing van genetische en biologische factoren,

betrokken bij het ontstaan en verloop bij MS en de reactie

op therapie. De wijze waarop de ziekte MS verloopt, is zeer

divers. Vragen als ‘wie heeft een grotere kans op het krijgen

van MS en wat is de reden daarvan?’, kunnen we op dit

moment nog niet beantwoorden. Om die reden wordt ook

heel verschillend op medicijnen gereageerd. Door hele

kleine stukjes genetisch materiaal (microRNA) uit de cellen

te onderzoeken, vinden we mogelijk kenmerken die in de

toekomst antwoorden op deze vragen kunnen opleveren.

zijn er tussentijds al nieuwe inzichten ontstaan die moge-

lijk zelfs tot een doorbraak kunnen leiden?

Ik zal proberen om het zo helder

mogelijk en in begrijpbare taal

uit te leggen waar ik momenteel

onderzoek naar doe. Er is

hersenweefselonderzoek bij

10 mensen mét en 10 mensen

zonder MS gedaan. Hieruit blijkt

dat het specifieke microRNA

(miR-219), die waarschijnlijk een

rol speelt bij myelinevorming, het

bij mensen met MS mogelijk laat

afweten. Momenteel ben ik aan

het uitzoeken in een model voor

MS in hoeverre het blokkeren of

toevoegen van deze microRNA, de myelinevorming gunstig

kan beïnvloeden. Dit zou een grote stap voorwaarts kunnen

betekenen.

Dan is er de status van de ontstekingseiwitten (cytokinen).

Het profiel van deze cytokinen blijkt bepalend te zijn voor de

reactie op de behandeling met IFN-ß en levert afhankelijk

hiervan juist verbetering of verslechtering op. Ook hier

geldt dat hoe meer we weten, vaak ook de behoefte naar

onderzoek groeit.

Is je toekomstige inzet ook gericht op Ms-gerelateerd

onderzoek?

Vanaf juli 2008 is er veel bereikt. Soms roept dat tussentijds

ook weer nieuwe vragen op. Hopelijk kunnen die binnen

het lopende onderzoekstermijn ook onderzocht worden.

Mijn verbondenheid aan het Radboud MS Centrum maakt

dat ik mij in de toekomst zeker hard zal blijven maken voor

gedegen MS-onderzoek. Enerzijds het soort onderzoek zoals

eerder omschreven, anderzijds zal de aandacht worden

uitgebreid richting patiëntgebonden onderzoek. Onderzoek

gericht op verbetering van de kwaliteit van leven voor mensen

met MS.

‘Onderzoek, mijn fascinatie en drijfveerom MS beter te begrijpen..’

dr. Brigit de jong, neuroloog / epidemioloog, hoofd radboud Ms centrum, verbonden aan de afdeling

neurologie van UMc st. radboud, nijmegen.

38 39

5.1 InleIdInG

Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke

wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte

bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit

dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat waarschijnlijk een combinatie

van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende

personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de

ziekte beïnvloeden.

Mensen met de relapsing-remitting vorm van MS kunnen behandeld worden met Interferon-bèta.

Interferon-bèta (merknamen: Avonex®, Betaferon® en Rebif®) is sinds 1995 beschikbaar en kan de

ziekte niet genezen, maar kan wel het aantal aanvallen waarbij ontstekingen ontstaan verminderen. Bij

een deel van de mensen die dit medicijn krijgen werkt het middel niet of minder goed. Op dit moment

kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect

heeft. Een mogelijke oorzaak hiervan kan zijn dat het DNA van deze mensen net iets anders is. In het

onderzoek in paragraaf 5.2 wordt gekeken of dit veranderde DNA er inderdaad voor zorgt dat Interferon-

bèta niet of minder goed werkt.

Bij mensen met MS is niet te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen. MS komt bij elke patiënt anders tot

uiting. Ook reageren mensen met MS anders op verschillende therapieën. In het onderzoek in paragraaf

5.3 wordt gezocht naar een persoonlijk profiel van het erfelijke materiaal, zodat het ziektebeloop al bij

diagnose voorspeld kan worden en van tevoren bekend is welke therapie succesvol zal zijn of niet.

Paragraaf 5.4 beschrijft het onderzoek naar genetische variaties tussen mensen, die mogelijk een effect

hebben op afweercellen en die de kans op MS kunnen verhogen. De precieze rol van deze genetische

variaties wordt uitgebreid bestudeerd. Normaal gesproken worden de hersenen goed beschermd door

de bloed-hersenbarrière, die ervoor zorgt dat de meeste stoffen en cellen uit het bloed de hersenen niet

zomaar in kunnen. Bij mensen met MS werkt deze bloed-hersenbarrière minder goed. In het onderzoek

in paragraaf 5.5 wordt gekeken of hele kleine stukjes genetisch materiaal (microRNAs) de werking van

de bloed-hersenbarrière kunnen beïnvloeden.

Afweercellen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van ontstekingen in MS. Door bepaalde delen

van DNA af te schermen, of door afgeschermd DNA weer bereikbaar te maken, kunnen genen in

deze afweercellen aan of juist uitgezet worden, waardoor de functie van deze cellen veranderd. In het

onderzoek in paragraaf 5.6 wordt onderzocht of in de afweercellen van mensen met MS bepaalde

genen tot expressie komen, waardoor andere delen van het DNA afgeschermd of juist beter bereikbaar

zijn, in vergelijking met gezonde controlepersonen.

5.2 ophelderInG Van het BIoMolecUlaIre MechanIsMe Van de dIFFerentIële IFnß respons In rrMs 08-660 Ms


Op basis van klinische gegevens blijkt dat er aanzienlijke verschillen kunnen zijn tussen patiënten met

relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Dit komt onder andere tot uiting wanneer je kijkt naar

de effectiviteit van behandeling met interferon-bèta (IFNß). Een deel van de patiënten heeft veel baat

bij deze behandeling terwijl een ander deel hier niets aan lijkt te hebben. Met dit onderzoek willen we

ophelderen wat de reden is voor het verschil in effectiviteit. Deze kennis kan gebruikt worden voor het

effectief behandelen van patiënten met RRMS, door bijvoorbeeld alleen patiënten te behandelen die

baat hebben bij de therapie.

Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factorenhoofdstuk 5

Dr. jonathan VInetUniversitair Medisch Centrum Groningen

40 41


Veranderingen in het lichaam die bijdragen tot ziekte worden veroorzaakt door veranderingen in activiteit

van ons genetisch materiaal, het DNA. DNA bevat genen en de activiteit van die genen (genexpressie),

bepaalt hoe wij eruit zien en of we al dan niet gezond zijn. Een gen is de basis voor een eiwit met

een specifieke functie. Door het meten van de activiteit van genen hebben we inzicht gekregen in de

processen die verschillen tussen MS-patiënten die wel of geen baat hebben bij IFNß behandeling. We

hebben gezien dat de activiteit van genen betrokken bij het IFNß-systeem voor de start van de therapie,

bepalend is voor de effectiviteit van de behandeling. Ook zagen we dat bij patiënten met een bepaalde

variant van het ‘interferon regulatory factor 5’ (IRF5) gen, IFNß-behandeling minder effectief is. De

klinische uitkomst op IFN kan echter zeker niet volledig verklaard worden door deze genetische variatie.

We hebben onderzocht of het IFN-systeem ook bij andere auto-immuunziektes zoals reumatoïde artritis

en systemische lupus erythematosis, verstoord is om meer te weten te komen over de rol van het

(dis)functioneren van dit systeem in auto-immuniteit.

Tevens is bekend dat verschillende routes betrokken zijn bij activatie van het IFN(ß)-systeem en we

onderzoeken nu of deze routes niet of minder goed functioneren bij (een deel van de) MS-patiënten.

Bereikte resultaten

We hebben van een groot aantal patiënten met diverse auto-immuunziektes (multiple sclerosis,

reumatoïde artritis, myositis, systemische lupus erythematosis) gen-expressie-profielen van met name

genen betrokken bij het IFN systeem, gemeten. Deze analyses laten zien dat de activatie van de type I

IFN-pathway ook bij patiënten met andere auto-immuunziektes voorkomt maar dat er verschillen zijn in

de betrokken genen en mogelijk de betrokken routes. Onderzocht wordt of we hieruit af kunnen leiden

wat het mogelijke effect is in het IFN systeem bij de verschillende ziektes.

Voorts onderzoeken we in het bloed van patiënten die starten met IFNß behandeling wat de mate van

activatie van verschillende eiwitten uit het IFN systeem is. Ook worden bloedcellen behandeld met

verschillende stoffen waarvan bekend is dat ze het IFN systeem kunnen activeren en meten we of

dit daadwerkelijk gebeurd. Door zowel de activatie van de eiwitten uit het IFN systeem alsook de

stimulatie-effecten op het IFN systeem tussen de patiënten te vergelijken krijgen we inzicht over het

(dis)functioneren van het IFN systeem bij patiënten met MS.

onderzoeker

Drs. ing. Saskia Vosslamber

Begeleider

Prof. dr. Cor Verweij, hoofd sectie ‘Inflammatory Disease Profiling’

Instituut




subsidie

€ 218.823,-

5.3 MUltIple sclerose en IMMUnoGenetIsche rIsIcoFactoren als Markers Voor zIekteVerloop en therapeUtIsche MoGelIjkheden 07-610 Ms


Opsporing van genetische en biologische factoren die betrokken zijn bij het ontstaan en verloop van MS

of respons op therapie.


Het ziekteverloop van MS kent grote variatie. Het doel van dit onderzoek is om biologische markers te

ontwikkelen die een voorspellende waarde hebben ten aanzien van ziekteverloop of hoe de respons

op therapie zal zijn. Het onderzoek richt zich met name op de vraag in hoeverre microRNAs het

ziekteproces beïnvloeden. MicroRNAs zijn kleine stukjes RNA die zelf niet voor een eiwit coderen maar

een regulerende functie hebben op de translatie stap van andere RNAs tot eiwit. Een andere vraag die

bestudeerd wordt is waarom slechts een deel van de mensen met relapsing-remitting MS verbetering

van de ziekte hebben na start van behandeling met interferon-bèta (IFNß).

Bereikte resultaten

1. Hersenweefsel van 10 overleden donoren met MS en 10 zonder MS is verzameld. Uit dit weefsel is

genetisch materiaal, namelijk RNA, geïsoleerd. Er is gekeken naar verschillen in microRNA-expressie

tussen MS en controle-hersenweefsel. Er zijn meerdere microRNAs gevonden die verschillen

in expressie, maar miR-219 viel meteen op. Deze microRNA is verlaagd in MS-laesies. Met

immuunhistochemische kleuringen, zagen we dat miR-219 tot expressie komt in oligodendrocyten

en zou dus een rol kunnen spelen bij myeline-vorming. Op dit moment wordt in een celkweekmodel

en een model voor MS bestudeerd of en hoe miR-219 de myeline-vorming kan beïnvloeden.

Daarnaast wordt ook de rol van andere microRNAs onderzocht in het ziekteproces van MS.

2. In het model voor MS werd aangetoond dat het profiel van ontstekingseiwitten (cytokinen) bepalend

is voor de respons op de behandeling met IFNß. Afhankelijk van dit profiel wordt de situatie na

start van de behandeling beter of slechter. De bevindingen van dit onderzoek werden ook bepaald

en bevestigd in mensen met MS vlak voor start van behandeling met IFNß. In deze studie zijn alle

mensen met een hoge productie van cytokine IL-17F in serum non-responder op INFß therapie.

onderzoekers

Dr. Ilona B. Bruinsma

Dr. Brigit A. de Jong

Begeleiders

Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog

Prof. dr. L. Steinman, neuroloog

Instituut

UMC St Radboud, Nijmegen


Stanford University, Stanford, California, U.S.A.


juli 2008 - juli 2013

subsidie

€ 430.000,-

Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factorenOnderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren

42 43

5.4 IMMUnoGenetIca Van Ms 07-630 Ms


Vaststellen wat het effect op de cellen van het immuunsysteem is van de recent gevonden genetische

variaties die een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van MS en wat de mogelijke rol hiervan in het

ontwikkelen van de ziekte is.


Recentelijk zijn er vooruitgangen geboekt in het genetische onderzoek naar MS. Dit betreft onderzoek

naar genetische variaties. Een genetische variatie is een verandering op een specifieke plaats in het

DNA die in meer dan 1% van de totale populatie voorkomt. Deze veranderingen in het DNA kunnen

een verhoogd of een verlaagd risico op het ontwikkelen van een ziekte met zich meebrengen. In het

genetische onderzoek in MS-patiënten zijn een aantal interessante genetische variaties naar voren

gekomen die een licht verhoogd risico geven voor het ontwikkelen van MS. Een aantal van deze variaties

bevinden zich in genen die betrokken zijn in cellen van het afweersysteem. Op dit moment is het

onbekend, wat voor veranderingen deze genetische variaties zouden geven in het afweersysteem en wat

hun rol in het ontstaan van MS is. In dit onderzoek zullen wij de meest interessante genetische variatie

in relatie tot het afweersysteem op verschillende manieren onderzoeken om op deze manier vast te

stellen wat het effect is van deze variaties op het niveau van de afweercellen en of dit ook leidt tot een

veranderd gedrag van de cellen, wat een mogelijke verklaring zou kunnen geven voor een deel van het

ontstaan van de ziekte.

Bereikte resultaten

In het huidige onderzoek hebben we tot nu toe vastgesteld dat het hebben van één van de genetische

variaties er waarschijnlijk toe leidt dat een bepaald eiwit (receptor) vaker voorkomt op cellen van het

afweersysteem van MS-patiënten dan bij mensen zonder MS. Wij hebben een ander eiwit (ligand)

toegevoegd aan de cellen. Dit ligand bindt aan de receptor en de receptor wordt daarmee geactiveerd.

Vervolgens hebben wij gekeken of deze activatie van de receptor in MS-patiënten anders is dan bij

mensen zonder MS en wij vonden dat MS-patiënten de receptor harder aanzetten. Dit is een belangrijke

bevinding, aangezien dit ligand in ontwikkelende afwijkingen (laesies) in de hersenen van MS-patiënten

gevonden is, terwijl gezonde mensen dit ligand niet aanmaken in de hersenen. Zodra de afweercellen

dit ligand zien, gaan ze eiwitten produceren die veel schade kunnen aanrichten aan de hersenen en

hierbij bijdragen aan de ontwikkeling van hersenafwijkingen zoals deze gezien worden in MS-patiënten.

Momenteel onderzoeken wij wat de verhouding is van verschillende vormen van deze receptor en zijn

ligand, zowel in gezonde mensen als in MS-patiënten. In dit onderzoek hebben we gevonden dat de

verhoudingen tussen de verschillende vormen in MS-patiënten verstoord is. Tevens onderzoeken we

of deze variaties ertoe leiden dat MS-patiënten een ‘versterkte’ afweer hebben, wat ertoe zou kunnen

leiden dat bij het aanzetten van de afweer er meer schade aan de hersenen zou kunnen ontstaan.

onderzoeker

Drs. Karim L. Kreft MSc

Begeleider

Prof. dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog

Instituut

MS-centrum ErasMS, Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam


augustus 2008 - augustus 2012

subsidie

€ 457.048,-

5.5 MIcrorna’s In BloedVaten In de hersenen, nIeUWe aanGrIjpInGspUnten Voor de BehandelInG Van Ms 09-689Ms


Identificeren van nieuwe aangrijpingspunten voor herstel van de beschermende functie van bloedvaten

in de hersenen van MS-patiënten.


Alle organen in ons lichaam worden via een complex stelsel van bloedvaten voorzien van voedingsstoffen

die essentieel zijn voor onze organen. Ook zorgen onze bloedvaten ervoor dat afvalstoffen uit de organen

weer netjes afgevoerd worden. Bloedvaten in de hersenen hebben een unieke samenstelling en vormen

een dam tegen stoffen en ontstekingscellen die circuleren in de bloedbaan en schadelijk zijn voor onze

hersencellen. Aan de andere kant hebben de endotheelcellen die de binnenkant van deze bloedvaten

bekleden, specifieke eigenschappen die ervoor zorgen dat belangrijke voedingsstoffen de hersenen

kunnen bereiken. Dit systeem wordt ook wel de bloed-hersenbarrière genoemd. Tijdens MS is deze

belangrijke functie van bloedvaten in de hersenen verstoord. Als gevolg daarvan staan de hersenen

bloot aan schadelijke stoffen en cellen van het afweersysteem die vervolgens bijdragen aan de vorming

van laesies. Om de beschermende functie van bloedvaten in de hersenen van MS-patiënten te kunnen

herstellen, wordt onderzocht hoe endotheelcellen hun barrière functie regelen.

Bereikte resultaten

Door middel van genetische analyses hebben we met behulp van een pilotstudie in kaart gebracht

welke processen in endotheelcellen kunnen bijdragen aan de barrière-functie. Voor dit onderzoek is

een celkweek-systeem opgezet dat gebruikt wordt om de barrière van gekweekte endotheelcellen uit

de hersenen te meten. De resultaten laten zien dat recent ontdekte kleine genen, microRNAs, een

belangrijke rol spelen in de barrière functie van endotheelcellen in de hersenen. Met behulp van

ons celkweek-systeem zijn een aantal van die kleine genen die de barrière functie laten toenemen,

geselecteerd voor verder onderzoek. In het afgelopen jaar is een methode opgezet om

bloed-hersenbarrière cellen te isoleren uit post mortem weefsel van MS-patiënten. Met behulp van

dit materiaal, dat beschikbaar werd gesteld door de Nederlandse Hersenbank, is aangetoond dat

de aanwezigheid van een aantal kleine RNA-moleculen in de bloed-hersenbarrière afwijkt van die in

gezonde hersenen. Toekomstig onderzoek in modellen voor MS zal moeten uitwijzen of deze kleine

genen gebruikt kunnen worden voor herstel van de bloed-hersenbarrière en het voorkomen van laesies.

onderzoekers

Dr. ir. Arie Reijerkerk

Ing. Wouter Kamphuis

Begeleiders

Dr. ir. Arie Reijerkerk, moleculair celbioloog

Prof. dr. Elga de Vries, celbioloog

Instituut

Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam



subsidie

€ 249.948,-


44 45

5.6 onderzoek naar de (dIs)FUnctIe Van Monocyten BIj MUltIple sclerose (Ms) 10-701 Ms


Doel van het onderzoek is vast te stellen of er in monocyten van MS-patiënten een disregulatie van

expressie is van genen waarvan het eiwitproduct betrokken is bij het aanbrengen van epigenetische

veranderingen aan histonen en aan DNA.


Epigenetica betreft de studie van omkeerbare genexpressie patronen door niet-genetische maar wel

overerfbare factoren. In deze studies wordt een relatie gelegd tussen omgevingsfactoren die een invloed

hebben op erfelijke eigenschappen zonder wijzigingen in de volgorde van de basenparen van genen

(DNA) in de celkern aan te brengen. Epigenetische processen modificeren histonen en DNA wat

cruciaal is voor het aan- en afschakelen van genen in een cel. Op deze wijze wordt mede de functie van

cellen van het afweersysteem gecontroleerd.

Monocyten zijn cellen van het afweersysteem die een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van

ontstekingsprocessen in het lichaam. Er is veel onderzoek gedaan naar de rol van deze cellen bij

atherosclerose (‘aderverkalking’) en uit dit onderzoek is gebleken dat er meerdere soorten monocyten

zijn die een verschillende rol spelen. Sommige soorten bevorderen ontsteking, terwijl anderen dit

juist tegengaan. Recentelijk is beschreven dat bij MS mogelijk Chronische Cerebrospinale Veneuze

Insufficiëntie (CCSVI) een rol speelt. CCSVI wordt gekenmerkt door een vernauwing van de vaatwanden

in het hoofd/halsgebied. Hierdoor wordt de bloedstroom belemmerd en kan er een ontstekingsreactie

ontstaan in de vaatwand. Monocyten reageren op deze ontstekingsprikkel waarna zij door de binnenste

laag van de vaatwand heengaan om vervolgens in het centrale zenuwstelsel uit te kunnen rijpen. Op

deze wijze kunnen zij bijdragen aan ontstekingsprocessen in het centrale zenuwstelsel. Naast de rol van

de vaatwand in deze processen is onze hypothese dat ook de functie van de monocyt zelf veranderd

is. In het bijzonder willen wij onderzoeken of er in monocyten van MS-patiënten een disregulatie is van

expressie van genen waarvan het eiwitproduct betrokken is bij het modificeren van histonen en van DNA.

Bereikte resultaten

Met behulp van een kwantitatieve polymerase kettingreactie kunnen wij de boodschapper RNA expressie

karakteristieken vaststellen van deze genen. Wij hebben voor deze analyses bloed verzameld van

patiënten met primair of secundair progressieve MS en patiënten met relapsing-remitting MS. Daarnaast

is er ook bloed verzameld van gezonde controle-individuen. Uit dit bloed zijn de monocyten opgezuiverd

en vervolgens is uit een gedeelte van deze monocyten direct RNA geïsoleerd. De voorlopige resultaten

van de analyses van een gedeelte van het verzamelde bloed, geven een aanwijzing dat er verschillen in

de hoeveelheid mRNA van een beperkt aantal van de onderzochte genen tussen patiënten met MS en

controles waarneembaar zijn. Deze bepalingen worden momenteel afgerond waarna statistische analyse

van de verkregen gegevens zal uitwijzen of dit inderdaad significante veranderingen zijn.

onderzoeker

Ing. Marja van Eggermond

Begeleiders

Prof. dr. Peter J. van den Elsen, moleculair bioloog/epigeneticus

Prof. dr. Sandra Amor, immunoloog

Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

Instituut

VU Medisch Centrum, afdeling pathologie, unit neuropathologie


juni 2011 - juni 2012

subsidie

€ 49.473,-


46 47

6.1 InleIdInG

De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het

lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen

het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn het aanvallen en onschadelijk maken van

virussen en bacteriën. Witte bloedcellen zorgen er zo samen voor dat virussen en bacteriën opgeruimd

worden.

De verschillende cellen van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Dit gebeurt voor het grootste

gedeelte met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen genoemd worden. Door de verschillende typen

cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden, vormt het afweersysteem een heel

complex systeem.

Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling

tot andere bloedcellen kunnen deze cellen heel specifiek lichaamsvreemd (=antigeen; bijvoorbeeld

bacteriën of virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee categorieën

lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Lymfocyten herkennen het lichaamsvreemde materiaal niet zomaar.

Dit moet eerst aangeboden worden door een andere cel. Het aanbieden, of presenteren, wordt

ook wel antigeen presentatie genoemd. Een ander type witte bloedcel, de dendritische cel, ook wel

antigeen presenterende cel genoemd, is heel goed in het aanbieden van lichaamsvreemd materiaal.

De lymfocyten herkennen het lichaamsvreemde materiaal door middel van een receptor. Wanneer

de receptor het lichaamsvreemde materiaal herkent, wordt de lymfocyt actief en zal proberen om

het vreemde materiaal op te ruimen. De T-cellen en B-cellen hebben hierin allebei een andere

functie. Wanneer een B-cel actief wordt, gaat deze grote hoeveelheden stoffen maken die aan het

lichaamsvreemde materiaal hechten en ervoor zorgen dat dit opgeruimd wordt. Deze antigeen-bindende

stoffen van B-cellen zijn de zogenaamde antilichamen (= antistoffen of immuunglobulinen). Een T-cel

gaat na activatie zelf in de aanval om het lichaamsvreemde materiaal onschadelijk te maken.

Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem niet reageren tegen bestanddelen van het eigen

lichaam, omdat het geleerd heeft dat het niet vreemd is. Echter, bij MS wordt de isolatielaag (myeline)

om de zenuwen in het centrale zenuwstelsel door B- en T-cellen als lichaamsvreemd herkend. De

antigeen presenterende cellen bieden niet het hele myeline aan aan de T- en B-cellen, maar gebruiken

slechts een klein deel. Zo’n klein deel wordt een peptide genoemd. B- en T-cellen die myeline-aanvallen

herkennen en reageren dus op een peptide van het myeline eiwit. Hierdoor vallen de T-cellen myeline

aan, waardoor dit afgebroken wordt. Ook de door B-cellen geproduceerde antilichamen kunnen in MS

bijdragen aan de afbraak van myeline.

Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen de al eerder genoemde cytokinen

een belangrijke rol. Cytokinen zijn boodschappermoleculen van de cellen van het afweersysteem. Bij het

waarnemen van stoffen buiten de cel, zoals cytokinen, spelen zogenaamde receptoren een belangrijke

rol. Dit zijn speciale eiwitten op de buitenkant van de cel die specifiek een bepaalde stof kunnen

herkennen en binden. Het effect van een cytokine op een bepaalde cel zal daarom niet alleen bepaald

worden door de aanwezigheid van het cytokine, maar ook door het al dan niet aanwezig zijn van de

receptor voor dit cytokine op de cel. Cytokinen kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld:

ontstekingsremmende en ontstekingsbevorderende cytokinen. Omdat MS een ontstekingsziekte is, kan

de vorming van ontstekingsbevorderende cytokinen leiden tot verergering van de ziekte en is vorming

van ontstekingsremmende cytokinen in het algemeen gunstig. Een speciale klasse van cytokinen

vormen de chemokinen. Chemokinen doen als het ware dienst als lokstoffen of richtingaanwijzer.

Zij geven aan waar in het lichaam op dat moment afweercellen nodig zijn en lokken deze afweercellen

hierheen.

Afhankelijk van de balans tussen de geproduceerde cytokinen, kunnen bepaalde T-cellen zich tot

verschillende typen ontwikkelen, waarbij de Th1 en Th17 typen ontstekingsbevorderend werken en

Onderzoek van het immuunsysteem in MShoofdstuk 6

Dr. jan MeIloFMartini Ziekenhuis en Universitair Medisch Centrum Groningen

48 49

het Th2 type zijn werk grotendeels doet zonder bevordering van ontstekingen. Tegelijkertijd wordt

verondersteld dat een ander type T-cellen, de zogenaamde Tr of regulatorcellen, de activiteit van de

ziekte kunnen onderdrukken.

Bij het activeren van T-cellen en bij het bepalen van de richting waarin deze cellen zich ontwikkelen,

spelen de antigeen-presenterende cellen een belangrijke rol. De manier en de omstandigheden (soort

cytokinen) waarin de antigeen-presentatie plaatsvindt, bepaalt hierbij in welke richting de T-cellen zich

ontwikkelen.

Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS.

Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om dode

of beschadigde cellen of lichaamsvreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn te verwijderen

door deze ‘op te eten’. In een ontstekingsgebied scheiden macrofagen schadelijke stoffen uit. Wanneer

zij dit doen in de hersenen leidt dit tot schade aan de zenuwen en afbraak van de beschermende

myelinelaag. Hoewel macrofagen een belangrijke rol hebben in het toebrengen van schade, zijn ze ook

in staat om groeifactoren uit te scheiden die het herstel van het weefsel bevorderen.

Aangezien witte bloedcellen onder normale omstandigheden niet in het centrale zenuwstelsel door

kunnen dringen, beschikt het centrale zenuwstelsel over een eigen afweersysteem. De belangrijkste

cellen van het afweersysteem van de hersenen zijn de microglia (letterlijk: kleine glia). Zij zijn als het

ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van

ontstekingen (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel.

Naast microglia vindt men in het centrale zenuwstelsel nog twee soorten glia (ondersteunende cellen),

de oligodendrocyten en astrocyten. Oligodendrocyten maken de isolatielaag rondom de zenuwen,

de myeline. Astrocyten (letterlijk: stervormige cellen) zijn ondersteunende cellen die bij MS de door

ontsteking ontstane ruimte opvullen en hierbij een litteken vormen.

Bij MS ontstaan ontstekingen in de hersenen. Tijdens deze ontstekingen kunnen de zenuwen

beschadigd raken. Dit heeft tot gevolg dat bepaalde lichaamsfuncties niet goed of zelfs helemaal niet

meer werken. Er wordt vooral gekeken naar de rol van één van de stoffen waaruit de zenuwen zijn

opgebouwd, de neurofilamenten. In het in praragraaf 6.2 beschreven project wordt onderzocht via

welk mechanisme antilichamen schade aan zenuwcellen en specifiek aan neurofilamenten kunnen

veroorzaken.

Een kenmerk van MS is het beschadigen van myeline, de beschermende laag rondom de zenuwen.

Myeline wordt opgeruimd door cellen van het afweersysteem, de macrofagen. Deze cellen herkennen

het myeline en ‘eten het vervolgens op’. In het onderzoek in paragraaf 6.3 wordt onderzocht hoe de

cellen van het afweersysteem de myeline herkennen.

MS lijkt vaker voor te komen bij mensen die de ziekte van Pfeiffer hebben gehad. Het virus dat Pfeiffer

veroorzaakt zorgt ook voor een ontsteking. Hierbij richten de cellen van het afweersysteem zich tegen

het virus. Het is mogelijk dat het virus dat Pfeiffer veroorzaakt heel erg lijkt op stoffen die ook in de

hersenen zitten. Hierdoor richten de Pfeiffer afweercellen zich ook tegen de eigen hersenen, waardoor

daar ontstekingen ontstaan. In het project dat in paragraaf 6.4 is beschreven, wordt onderzocht of dit

inderdaad het geval is.

De medicijnen die op dit moment gegeven worden aan MS-patiënten om de klachten van MS te

remmen, is niet alleen gericht op de afweercellen die de MS veroorzaken, maar heeft invloed op alle

cellen van het afweersysteem. In het project beschreven in paragraaf 6.5 wordt gekeken of specifiek die

T-cellen die de schade bij MS veroorzaken geremd kunnen worden.

In het onderzoek in paragraaf 6.6 wordt onderzocht of macrofagen vanuit de hersenen en het

ruggenmerg weer in de bloedbaan terecht kunnen komen. Bekeken wordt of deze cellen aanwezig zijn

in het bloed en of deze macrofagen afbraakmateriaal van zenuwweefsel bevatten.

6.2 de rol Van antIlIchaMen teGen neUroFIlaMenten In het ontstaan Van schade aan zenUWUItlopers en GrIjze stoF In Ms 07-627 Ms


Niet alleen myeline, de beschermlaag van zenuwuitlopers, kan doelwit zijn van de ontstekingsreacties

die MS veroorzaken, maar ook de zenuwuitlopers zelf, en zelfs de zenuwcellen van waaruit ze

ontspringen. Eerder hebben we gevonden dat een afweerreactie tegen een eiwit uit zenuwcellen

in modellen voor MS spastische afwijkingen veroorzaakt, die lijken op wat ook bij mensen met MS

gezien wordt. Een reactie op dat eiwit, neurofilament light (NF-L), veroorzaakt aanzienlijke schade

aan zenuwcellen en hun uitlopers. Voornamelijk lijkt de vorming van antilichamen hierbij van belang,

want deze antilichamen weten door te dringen tot in de zenuwuitlopers zelf. Het is goed denkbaar dat

antilichamen op die manier directe schade veroorzaken en de functie van zenuwcellen belemmeren,

of zelfs tot hun dood leiden. In dit project wordt onderzocht of er bij mensen met MS tekenen terug

te vinden zijn van zulke afweerreacties tegen NF-L. Tevens wordt gewerkt aan een beter inzicht in de

manier waarop afweerreacties tegen NF-L schade, en daarmee spasticiteit, veroorzaken of hieraan

kunnen bijdragen.


Het is al lang bekend dat de kenmerkende ontstekingen bij MS schade veroorzaken aan myeline,

de beschermlaag van zenuwuitlopers. Veel minder aandacht is geschonken aan het feit dat de

zenuwuitlopers zelf eveneens beschadigd worden, en regelmatig volledig vernietigd worden. Schade

aan zenuwcellen en hun uitlopers is een belangrijke bron van de blijvende, onomkeerbare schade

die MS veroorzaakt. Hoe zulke schade precies wordt veroorzaakt, is echter nog goeddeels onbekend.

Onze onderzoeksgegevens wijzen erop dat afweerreacties tegen eiwitten uit zenuwuitlopers een

belangrijke bijdrage aan de schade zou kunnen leveren. In zenuwcellen bevinden zich speciale eiwitten,

neurofilamenten genaamd, die een belangrijke rol spelen bij het handhaven van de juiste vorm van

de cel, en bij de vorming van zenuwuitlopers. Wanneer zulke neurofilamenten bij modellen voor MS

worden ingespoten, en een afweerreactie op gang brengen, ontstaan na enige tijd verschijnselen van

spasticiteit en verlammingen, die lijken op hetgeen zich bij MS voordoet. De afweerreactie leidt tot

directe schade aan zenuwcellen en hun uitlopers, voornamelijk ook in de grijze stof, waar ook tijdens MS

schade ontstaat. Zulke experimentele ziekteverschijnselen in MS-modellen zijn anders dan wat in veel

bestaande modellen gebeurt, en ze bootsen veel nauwkeuriger de schade aan zenuwcellen in MS na.

Na het op gang komen van een afweerreactie tegen neurofilamenten in MS-modellen worden

antilichamen tegen deze eiwitten gevormd. Opvallend genoeg blijken deze in staat om zenuwcellen

binnen te dringen, en zich daarin op te hopen. Dit verschijnsel zou heel goed kunnen bijdragen aan het

verlies van zenuwcellen en hun uitlopers.

In dit project wordt onderzoek gedaan naar de relatie tussen auto-immuniteit tegen neurofilamenten

en ziektevorm (RRMS, SPMS of PPMS) en of antilichamen gericht tegen deze eiwitten pathogeen

zijn in mensen met MS en in MS-modellen. Verder wordt onderzocht hoe auto-immuniteit tegen

neurofilamenten kan bijdragen aan de schade in het neurofilamentmodel. De hoop is dat verbeterd

inzicht in de rol van deze afweerreacties nieuwe wegen opent om de vorming en voortgang van blijvende

schade bij MS te onderdrukken.

de onderzoeksvragen

- Wat is de relatie tussen auto-immuniteit tegen neurofilamenten en ziektevorm, activiteit en

voortgang van MS?

- Via welk(e) mechanisme(n) kan een afweerreactie tegen neurofilamenten bijdragen

aan de schade aan zenuwcellen?

- Zijn menselijke antilichamen tegen neurofilamenten -net als die in de modellen voor

MS- schadelijk voor zenuwcellen?

Onderzoek van het immuunsysteem in MSOnderzoek van het immuunsysteem in MS

50 51

Bereikte resultaten

Om experimenten te kunnen uitvoeren, en afweerreacties bij mensen te kunnen meten, is allereerst een

flinke hoeveelheid van gezuiverd neurofilament eiwit nodig. Ook is het zinvol om te bepalen tegen welke

delen van het neurofilament de reacties van antilichamen en T-cellen precies zijn gericht. Dit maakt het

mogelijk om de afweerreacties nauwkeuriger in kaart te brengen. Deze activiteiten zijn in modellen voor

MS inmiddels voor een deel afgerond en de belangrijkste segmenten van het eiwit voor de afweer zijn in

kaart gebracht. De studies waarin de afweerreacties worden gemeten in mensen met en zonder MS zijn

nog gaande.

In 2011 hebben we een deel van het project afgerond waarin we gekeken hebben naar opname

van neurofilamenten in de hersenen van mensen met MS door gespecialiseerde cellen, marcofagen

en microglia. Deze cellen kunnen eiwitten opnemen, gedeeltelijk afbreken, en delen ervan op hun

oppervlak aan T-cellen tonen. Door deze “presentatie” van stukjes van eiwitten kunnen T-cellen

geactiveerd worden. We hebben kunnen concluderen dat hoe meer zenuwcellen zijn beschadigd, des te

meer neurofilamenten worden opgenomen door deze cellen. Tevens hebben we beschreven dat in het

ruggenmergvloeistof van MS-patiënten meer gespecialiseerde cellen aanwezig zijn die neurofilamenten

hebben opgenomen dan in controle patiënten. Dit zou kunnen betekenen dat de gespecialiseerde cellen

onderweg T-cellen zouden kunnen activeren.

onderzoeker

Drs. Baukje van der Star

Begeleider

Prof. dr. Sandra Amor, immunoloog

Instituut




subsidie

€ 322.025,-

6.3 MechanIsMen Van MyelIne opnaMe tIjdens Ms 08-659


Onderzoeken hoe macrofagen myeline binden en opnemen in MS.


MS wordt gekenmerkt door laesies in de hersenen en het ruggenmerg, welke ontstaan doordat het

lichaamseigen myeline wordt opgenomen door macrofagen. Dit zijn immuuncellen die normaal

lichaamsvreemde stoffen binden en opnemen met behulp van zogenoemde ‘receptoren’ op hun

celoppervlak. De vraag is welke receptoren er betrokken zijn bij de opname van myeline in MS.

Uit eerder onderzoek is bekend dat myeline van MS-patiënten ‘herkenbaar’ wordt gemaaktβ doordat

bepaalde eiwitten (antilichamen en complementsysteem) het myeline markeren. Deze βmarkeringβ wordt

herkend door middel van receptoren op macrofagen. Het blokkeren van deze receptoren remt niet de

totale myeline opname wat er op wijst dat andere receptoren ook een rol spelen. Dit onderzoek richt zich

op het vinden van nieuwe receptoren waarmee macrofagen myeline opnemen in MS. We richten ons

voornamelijk op zogenoemde ‘scavenger receptoren’, die betrokken zijn bij de opname van bepaalde

lipiden en veranderde eiwitten. Myeline bestaat voor een groot deel uit lipiden en het is bekend dat

lipiden en eiwitten in het myeline van MS-patiënten veranderd is vergeleken met dat van gezonde

controles. Scavenger receptoren zijn mogelijk betrokken bij de opname van dit veranderde myeline in MS.

Bereikte resultaten

Voorlopig onderzoek wijst uit dat sommige scavenger receptoren verhoogd tot expressie komen in

en rond actieve MS-laesies vergeleken met controleweefsel. Receptoren die binnen actieve laesies

verhoogd tot expressie komen zijn mogelijk direct betrokken bij myeline opname, terwijl verhoogde

expressie buiten laesies erop kan wijzen dat macrofagen zich aan het voorbereiden zijn myeline op

te nemen. Laatstgenoemde receptoren zijn met name interessant omdat hier de vorming van nieuwe

laesies of de uitbreiding van bestaande laesies voorkomen kan worden.

Daarnaast proberen we de myeline opname door macrofagen na te bootsen in een reageerbuis in het

laboratorium. Op deze manier kunnen we de dynamiek van myeline opname en afbraak nauwgezet

volgen. Zo kunnen we onderzoeken of er verschillen zijn tussen opname van myeline van MS

hersendonoren of donoren zonder MS. Tevens hebben we een methode ontwikkeld om heel specifiek de

receptoren van interesse te blokkeren op macrofagen. Hierdoor kunnen we bevestigen of uitsluiten dat

deze receptoren ook daadwerkelijk betrokken zijn bij myeline opname. Op deze manier hopen we meer

inzicht te krijgen in de rol van scavenger receptoren bij de opname van myeline in MS. Mogelijk kunnen

we in de toekomst betrokken receptoren blokkeren in MS-patiënten zodat nieuwe laesies voorkomen

kunnen worden en/of bestaande laesies geremd worden.

onderzoeker

Debbie Hendrickx, MSc

Begeleider

Dr. Inge Huitinga, neuro-immunoloog

Instituut

Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen


januari 2010 - januari 2014

subsidie

€ 234.984,-

6.4 BestUderInG Van cd8 t lyMFocyten In Ms-laesIes: antIGeen specIFIcIteIt en FUnctIe 09-670 Ms


Recent onderzoek suggereert dat een bepaald type afweercel, de CD8 T-cel, een cruciale doch tot

op heden nog onduidelijke rol speelt bij de pathogenese van MS. Epidemiologisch onderzoek heeft

aangetoond dat het Epstein-Barr virus (EBV), tevens de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer, een

raadselachtige rol speelt bij het ontstaan van MS. Onze studie richt zich op de bestudering van de rol

van CD8 T-cellen in MS-laesies.


52 53

achtergrond en bereikte resultaten van het onderzoek

Een recente studie uit Italië heeft EBV-geïnfecteerde lymfocyten in MS-laesies aangetoond. Dit duidt

op een chronische EBV-infectie van de hersenen van MS-patiënten. In samenwerking met andere

onderzoeksgroepen hebben wij deze studie overgedaan en deze resultaten niet kunnen bevestigen. Wij

hebben in hersenvocht van 53 MS-patiënten en 152 controles geen DNA van de 8 bekende humane

herpesvirussen kunnen aantonen. Tevens hebben wij aangetoond dat verhoogde hoeveelheid EBV-

specifieke antistoffen in het hersenvocht van MS-patiënten het gevolg zijn van lekkage van de bloed-

hersenbarrière. Ergo, tot op heden hebben wij geen aanwijzingen voor een actieve herpesvirus infectie

van het hersenvocht en -weefsel van MS-patiënten.

In tegenstelling tot de mogelijk schadelijke rol van CD8 T-cellen in MS-laesies, zijn deze cellen in

trigeminale ganglia (TG), een zenuwknoop buiten het centraal zenuwstelsel (CZS), juist beschermend.

Ze voorkomen dat slapende herpesvirussen in de TG reactiveren zonder de geïnfecteerde zenuwcel te

beschadigen. Vergelijking van beide CD8 T-cel populaties, MS-laesie vs. TG, kan de correlatie tussen

fenotype en functie van een CD8 T-cel ontcijferen. Wij hebben, i.s.m. de Nederlandse Hersenbank,

een infrastructuur opgezet voor het verwerven en verwerken van ‘levensvatbaar’ ontstoken en gezond

hersenweefsel, TG en bloed van overleden MS-patiënten. Van een vijftien MS donoren is hersenweefsel,

TG, hersenvocht en bloed verkregen. Bij elf patiënten is het gelukt T-cellen te kweken en in te vriezen.

Hiervan zijn vijf donoren geanalyseerd op T-cel herkenning van EBV en MS-geassocieerde eiwitten.

Er is nog geen zenuw- of myeline-eiwit gevonden wat herkend wordt door de T-cellen, echter bij

twee van de vijf geïncludeerde patiënten werd een verhoogde CD8 T-cel reactiviteit gevonden tegen

EBV. Dit werd alleen gevonden bij T-cellen gekweekt uit MS-laesies en niet bij T-cellen verkregen uit

‘gezond hersenweefsel’ dan wel de TG van dezelfde patiënt. Tevens wordt op het Erasmus MC uit het

overgebleven materiaal van voor diagnostiek afgenomen hersenvocht van patiënten met een verhoogd

risico op MS eveneens T-cellen gekweekt. EBV-specifieke T-cellen, wederom alleen CD8 T-cellen,

werden aangetoond in het hersenvocht bij 5 van de 19 geïncludeerde patiënten. Deze resultaten

tonen de aanwezigheid aan van EBV-specifieke CD8 T-cellen in de hersenen en hersenvocht van MS-

patiënten. Nader gedetailleerde karakterisatie van het fenotype, functie en antigeen-specificiteit en

lokalisatie van deze EBV-specifieke CD8 T-cellen in MS-laesies zal meer inzicht geven over de rol deze

CD8 T-cellen in de pathogenese van MS.

onderzoeker

Ing. Gijsbert P. van Nierop

Begeleiders

Dr. Georges M.G.M. Verjans, viroloog-immunoloog


Instituut

Erasmus MC, Rotterdam


juni 2010 - juni 2014

subsidie

€ 250.013,-

6.5 antIGeen-specIFIeke reMMInG Van Ms-IndUcerende t-cellen door tarGetInG Van cortIcosteroId/antIGen-Beladen lIposoMen naar dendrItIsche cellen In de cerVIcale lyMFeklIer 10-725 Ms


In deze pilot onderzoeken wij de mogelijkheid om heel gericht alleen de MS-veroorzakende T-cellen uit

te schakelen.


Multiple sclerose (MS) wordt veroorzaakt doordat het afweersysteem zicht richt tegen het lichaamseigen

myeline. T-cellen spelen een belangrijke rol in dit schadelijke proces. Normaliter worden T-cellen die

lichaamseigen eiwitten herkennen, onderdrukt door een proces genaamd perifere tolerantie. In MS-

patiënten is dit proces ontregeld, en zijn deze T-cellen actief en zorgen voor afbraak van myeline.

Therapie is er dus op gericht om deze perifere tolerantie te herstellen. De huidige therapie bestaat uit de

injectie van hoge dosis corticosteroïden, welke immuunremmend werken en de klinische tekenen van

MS verminderen. Maar deze therapie remt niet alleen de T-cellen gericht tegen myeline, maar ook alle

andere cellen van ons afweersysteem. Dit hindert de reactie van het immuunsysteem tegen infecties,

wat nadelige gevolgen voor de patiënt heeft. In dit pilot-onderzoek analyseren wij de mogelijkheid om

specifiek de T-cellen die gericht zijn tegen myeline tolerant te maken, terwijl de immuun responsen

tegen infecties intact blijven.

Dendritische cellen (DC) gebruiken receptoren zoals DC-SIGN om eiwitten op te nemen, en ze te

presenteren aan T-cellen. DCs staan centraal in de afweerrespons en instrueren de eiwit-specifieke

T-cellen om te differentiëren in effector- (pro-inflammatoire) of regulatoire (tolerante) T-cellen. Wij

hebben een deeltje (liposoom) gemaakt wat een model-eiwit (OVA) bevat samen met een lage dosis

van het tolerantie-inducerende prednisolon. Dit deeltje targeten wij specifiek naar DC-SIGN op de DCs

door er DC-SIGN-bindende suikers aan te plakken. Onze hypothese is dat DCs door opname van deze

deeltjes specifiek de T-cellen gericht tegen myeline tolerant maken, maar andere T-cellen ongemoeid laten.

Bereikte resultaten

De verkregen data tonen aan dat liposomen die getarget zijn naar DC-SIGN specifiek worden opgenomen

door de DCs. We zien weinig/geen opname door andere cellen of wanneer er geen DC-SIGN-bindende

suikers op zitten. Deze DCs krijgen een tolerant fenotype in-vitro. Bovendien zorgt de aanwezigheid

van prednisolon in de liposomen er voor dat de DC de activiteit van antigeen-specifieke T-cellen remt.

T-cellen door deze DCs gestimuleerd worden regulatoire T-cellen. Daarnaast hebben wij deze liposomen

in modellen geïnjecteerd en verschillende toedieningsroutes vergeleken. Injectie van de liposomen heeft

geen effect op de verschillende T-cel aantallen. Ook na injectie van deze liposomen in deze modellen

zien we dat de DC-SIGN+ DCs specifiek onze getargete liposomen opnemen, ongeacht hoe ze geïnjecteerd

zijn. Daarnaast kunnen deze DCs antigeen-specifieke regulatoire T-cellen induceren. Wij onderzoeken

nu verder of deze liposomen ook effectief zijn in het model voor MS.

onderzoeker

Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand

Begeleiders

Dr. Wendy W.J. Unger, projectleider

Prof. dr. Yvette van Kooyk

Instituut



54 55


juni 2011 - april 2012

subsidie

€ 50.000,-

6.6 cIrcUlerende WeeFselspecIFIeke MacroFaGen Voor Ms- dIaGnose en analyse Van BehandelInG 11-745 Ms


Dit pilotproject onderzoekt het nieuwe concept dat in het bloed van mensen met MS macrofagen

aanwezig zijn, recent afkomstig uit brein en ruggenmerg. De term ‘macrofaag’ betekent letterlijk ‘grote

eter’. Deze cellen zouden afbraakmateriaal van zenuwweefsel bevatten, en kunnen zodoende een

maat kunnen zijn voor ziekteactiviteit en voor effectiviteit van behandeling. Middels de techniek van

de flow cytometrie (letterlijk: het meten van cellen in een vloeistofstroom) zouden deze cellen en hun

inhoud zichtbaar gemaakt kunnen worden. Het aantal van deze cellen, en hun beladingsgraad met

afbraakmateriaal zouden een maat vormen voor ontstekingsactiviteit in het zenuwstelsel, en gebruikt

kunnen worden om effectiviteit van verschillende behandelingen te meten.


Macrofagen zijn cellen van het afweersysteem betrokken bij het opruimen van micro-organismen, bij

het ontstaan van weefselschade, en bij het bevorderen van weefselherstel. Het zijn extreem flexibele

cellen, die andere functies aannemen al naar gelang de signalen die ze uit de biologische omgeving

integreren. In MS-laesies zijn veel macrofagen aanwezig, en we weten nog maar beperkt wat hun

positieve en negatieve bijdragen zijn aan de laesie-activiteit en voortschrijden van de ziekte. Het huidige

project belicht een nieuwe invalshoek, namelijk dat macrofaag-emigranten uit brein en ruggenmerg een

betrouwbare afspiegeling vormen van de weefselschade.

Bereikte resultaten

In de afgelopen periode zijn belangrijke stappen gezet in het samenstellen van antistofpanels en

kleuringsprotocollen om verschillende typen macrofagen betrouwbaar en gevoelig te kunnen meten

met flow cytometrie. Deze panels worden getest op bloedcellen van mensen met MS, vergeleken met

andere patiëntgroepen. Ook zijn verschillende combinaties van antistoffen en fluorescente kleuren

getest voor het optimaliseren van deze antistofpanels. Om afbraakproducten van zenuwweefsel aan te

tonen in deze cellen is een antistof die wij in voorgaand eigen onderzoek zelf maakten, gekoppeld met

verschillende fluorescente labels. Daarmee wordt middels gekweekte cellen onderzocht wanneer en

hoelang fragmenten van zenuwweefsel in macrofagen aantoonbaar zijn.

onderzoeker

Annet Wierenga-Wolf

Begeleiders

Prof. dr. Jon D. Laman, immunoloog

Prof. dr. Jacques J.M. van Dongen, immunoloog


Instituut

Erasmus universitair Medisch Centrum, en MS Centrum ErasMS Rotterdam


oktober 2011 - februari 2013

subsidie

€ 49.728,-

Onderzoek van het immuunsysteem in MS


oogpunt ontstaan?

Behalve beroepsmatig, ken in mijn directe omgeving niemand

die MS heeft (gelukkig).

Waarnaar verricht je momenteel onderzoek?

Geen enkel onderzoek staat op zichzelf. Ieder onderdeel werkt

toe naar nieuwe aanknopingspunten. Zo heeft de biologis-

che rol en mogelijk therapeutische inzet van lichaamseigen

antioxidant-enzymen bij MS, tot vorig jaar mijn volledige

aandacht gehad. Dit zijn bijzonder complexe processen en

bijna niet te verwoorden in lekentaal, al zal ik toch een poging

wagen: we zoeken naar eiwitten die ‘antiroest’ (antioxidant) ei-

genschappen bezitten en bestuderen hun werking. Als we de

rol van deze eiwitten in kaart kunnen brengen, dan kunnen

we ze mogelijk ook stimuleren en inzetten als therapie. Op dit

moment begeleid ik onderzoek dat direct hierop aansluit: de

invloed van zuurstofradicalen (in deze ‘aanvaller’) in de ont-

wikkeling en het verloop van MS en hoe het eerder genoemde

antioxidant-enzym (mogelijke verdediger) hiertegen bescher-

ming zou kunnen bieden.

zijn er tussentijds al nieuwe inzichten ontstaan die mogelijk

zelfs tot een doorbraak kunnen leiden?

Omdat het ene enzymensoort juist een ‘aanvallende’ rol speelt

en het andere als ‘verdediging’ kan fungeren, is het zaak eerst

die specifieke beschermende enzymen te herkennen. Het

eiwit met de naam Nrf2 hebben we inmiddels als zodanig

kunnen identificeren. Wanneer dit eiwit wordt geactiveerd,

zijn cellen beter beschermd tegen de

schadelijke zuurstofradicalen doordat

ze meer antioxidant-enzymen aanma-

ken. Voor onderzoekers is dit echter

een bijzonder belangrijk resultaat

waar we mee verder kunnen. Bo-

vendien is het onderzoek naar BG12

inmiddels afgerond. Een medicijn dat

via de vorming van antioxidant, enzy-

men stimuleert en in klinische trials

zeer positieve resultaten laat zien.

hoe lang heb je de tijd om dit specifieke gebied ‘zuurstofra-

dicalen bij Ms’ te onderzoeken?

Het doel van dit onderzoek is tweeledig opgezet. Doel 1 is

meer inzicht krijgen aan dat wat vooraf gaat aan de overma-

tige productie van zuurstofradicalen. Doel 2 is hoe deze te

‘bestrijden’, door de beschermende effecten van antioxidant-

enzymen te bestuderen. Dit onderzoek is gestart in oktober

2010 en sloot naadloos aan op het onderzoek naar lichaams-

eigen antioxidant-enzymen bij MS.

Doel 2 is deels al bereikt en er is een nog resterende peri-

ode van ruim 2,5 jaar beschikbaar voor het bereiken van de

andere doelen. Tot oktober 2014 biedt de subsidie van MS

Research de mogelijkheid dit verder te onderzoeken.


onderzoek?

Jazeker, onderzoek naar de zenuwcellen gaat verder.

Zenuwcellen bevatten heel veel kleine energiecentrales,

ook wel mitochondriën genoemd, om goed te kunnen

functioneren. Echter tijdens de vorming van energie worden

er ook afvalproducten geproduceerd, zoals zuurstofradicalen.

De speurtocht naar de werking van mitochondriën en wat

er mis gaat met mitochondriën is de afgelopen jaren een

belangrijke onderzoekslijn geworden waar twee promovendi

druk mee bezig zijn. Schadelijke zuurstofdeeltjes worden dus

niet alleen door ontstekingscellen gemaakt maar ook door

de energiecentrales van de zenuwcellen en hun uitlopers

vooral als die energiecentrales niet goed functioneren.

Uit ons onderzoek is gebleken dat er in hersenen van MS

patiënten diverse veranderingen

optreden in mitochondriën waardoor

de energiecentrales niet meer goed

kunnen functioneren. Dit zorgt er

voor dat er meer afval in de vorm

van zuurstofradicalen gevormd

wordt waardoor de zenuwcellen en

hun uitlopers beschadigd worden.

We denken ook dat de defecte

energiecentrales minder energie

kunnen produceren, maar dat zijn

we momenteel aan het bestuderen!

Positieve resultaten uit onderzoek naar BG12 medicijn

dr. jack van horssen is als neurobioloog werkzaam op de afdeling Moleculaire celbiologie en Immunologie van het VU Medisch centrum en werkt nauw samen met de afdeling neuropathologie.

56 57

7.1 InleIdInG

Het centrale zenuwstelsel is een uiterst belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het

beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de

hersenen binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. De bloed-hersenbarrière bestaat uit

twee onderdelen, die samen het binnendringen van ongewenste cellen en stoffen tegengaan. Het

eerste onderdeel wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand, endotheelcellen genaamd. In

de bloedvaten van hersenen en ruggenmerg zijn deze stevig met elkaar verbonden - als het ware aan

elkaar vastgeklonken - door speciale eiwitcomplexen tussen cellen (de zogenaamde ‘tight junctions’,

letterlijk: stevige verbindingen). Dit voorkomt dat T-cellen en stoffen uit het bloed tussen de cellen van

de bloedvatwand door kunnen. Het tweede onderdeel wordt gevormd door twee lagen bestaand uit

eiwitten en andere stoffen, die een hecht netwerk vormen. Deze lagen worden de basaalmembraan

genoemd. Zij liggen tussen de cellen van de bloedvatwand en de hersenen of het ruggenmerg in. Het

ene basaalmembraan wordt gevormd door cellen van de bloedvatwand, het andere basaalmembraan

door een bepaald type hersencellen, de astrocyten. Speciale stoffen zijn nodig om het netwerk van

de basaalmembranen open te knippen en ervoor te zorgen dat T-cellen door deze membranen heen

kunnen. Witte bloedcellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen de bloed-hersenbarrière niet

passeren. Hierdoor zal activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet leiden

tot ontstekingen in de hersenen. Bij MS blijken er echter lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière,

waardoor de witte bloedcellen toch de hersenen binnen kunnen komen, daar ontstekingen kunnen

veroorzaken en myeline kunnen beschadigen.

In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar het optreden van ‘lekkages’ in de bloed-

hersenbarrière bij MS. Bij onderzoek naar veranderingen die optreden in de hersenbloedvaten bij MS

werden al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van een MS-ontsteking verschillende afwijkingen

in de bloed-hersenbarrière gevonden. Daarnaast hebben de onderzoekers een model van de bloed-

hersenbarrière ontwikkeld, dat bestaat uit menselijke endotheelcellen en hersencellen. Dit model wordt

gebruikt om de invloed van verschillende stoffen op de bloed-hersenbarrière te bestuderen met behulp

van gekweekte cellen.

In paragraaf 7.2 wordt er vanuit het perspectief van de energiehuishouding van de hersencellen naar

(zenuw)schade gekeken. Mitochondria zijn onderdelen in cellen, die de cel voorzien van de benodigde

energie. Bij mensen met MS lijken deze mitochondria niet goed te functioneren, waardoor schadelijke

stoffen worden uitgescheiden. Het doel van dit onderzoek is om de rol van mitochondria bij de

ontwikkeling van MS-laesies nader te bestuderen.

Er zijn verschillende stoffen die bijdragen aan de schade in de hersenen die ontstaat bij MS. Eén van

deze stoffen zijn de reactieve zuurstofdeeltjes. Hoe en waardoor deze zuurstofdeeltjes in de hersenen

gemaakt worden en of het maken van de zuurstofdeeltjes geremd kan worden, wordt beschreven in

paragraaf 7.3.

Zenuwcellen hebben veel energie nodig om te kunnen functioneren. Om de hele zenuwcel van

energie te voorzien is een goede verdeling van mitochondria noodzakelijk. Bij mensen met MS zijn

veranderingen gevonden in het genetische materiaal, waardoor de mitochondria mogelijk minder goed

over de cel worden verdeeld. In het onderzoek in paragraaf 7.4 wordt bekeken of er een verband

bestaat tussen de manier waarop mitochondria binnen zenuwcellen verdeeld kunnen worden en de

progressie van MS. Hiervoor wordt specifiek gekeken naar de eiwitten die de mitochondria door de cel

transporteren.

Bepaalde cellen in de hersenen, de astrocyten, zijn belangrijk voor de stevigheid van de bloedvaten.

Paragraaf 7.5 beschrijft onderzoek naar manieren om de bloed-hersenbarrière te verstevigen. Hiervoor

moet eerst inzicht verkregen worden in hoe astrocyten de barrièrefunctie regelen.

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorminghoofdstuk 7

Dr. BrIGIt de jonGUMC St Radboud Nijmegen

58 59

7.2 MItochondrIële dysFUnctIe In MUltIple sclerose 05-581 Ms


Het ophelderen van de potentiële rol die mitochondriën spelen bij het ontstaan en progressie van MS-laesies.


Mitochondriën zijn kleine structuren die functioneren als de energiecentrale van een cel. Om goed te

functioneren hebben hersenen veel energie nodig, er zijn daarom erg veel mitochondriën te vinden

in het brein. Het is bekend dat slecht functionerende mitochondriën een belangrijke rol spelen bij

het ontstaan en de progressie van hersenaandoeningen. Tijdens de energieproductie komen er ook

schadelijk bijproducten vrij, de zogenaamde vrije zuurstofradicalen. Normaliter worden deze schadelijke

radicalen tijdig opgeruimd door anti-oxidanten (bijv. Vitamine C of antioxidant enzymen) waardoor de

vrije radicalen geen schade kunnen aanrichten. Wanneer de mitochondriën niet goed functioneren

zullen er meer reactieve zuurstofdeeltjes gevormd worden wat kan leiden tot blijvende schade aan

verschillende structuren in de cel en uiteindelijk celdood. Er zijn meerdere aanwijzingen dat slecht

functionerende mitochondriën mogelijk een belangrijke rol spelen in multiple sclerose. Zo hebben wij

reeds aangetoond dat er meer radicaal schade aanwezig is in MS-laesies vergeleken met niet aangetast

hersenweefsel. In dit onderzoek willen we meer inzicht krijgen in de rol van mitochondriën in het

ontstaan van nieuwe MS-laesies. Het ophelderen van de rol die mitochondriën spelen in MS zal leiden

tot een beter begrip van de ziekte en kan aanknopingspunten bieden voor nieuwe behandelstrategieën.

Bereikte resultaten

Wij hebben aangetoond dat er meer mitochondriën aanwezig zijn in MS-laesies en dat de mitochondriën

ook actiever zijn in MS-hersenweefsel. In MS-laesies is het aantal mitochondriën met name verhoogd in

astrocyten, de steuncellen van het brein, en axonen die hun myeline hebben verloren. Het feit dat we

meer mitochondriën hebben gevonden in de axonen wijst erop dat er een verhoogde energiebehoefte

is in deze axonen, en dat mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van blijvende

hersenschade. Tevens hebben wij aangetoond dat een essentieel molecuul voor energieproductie en

bescherming tegen vrije radicalen in de mitochondriën verminderd aanwezig is in zenuwcellen in de

grijze stof van MS-patiënten. Met als gevolg dat mitochondriën in zenuwcellen en zenuwbanen minder

energie produceren en gevoeliger zijn voor radicaal schade. Tezamen zal dit leiden tot meer permanente

schade aan de hersenen met progressie van de ziekte als uiteindelijk gevolg. Daarom is het door ons

geïdentificeerde molecuul een potentieel interessante therapeutische target. Als laatste hebben we een

sterke indicatie dat mitochondriën in astrocyten naburige cellen en zenuwbanen kunnen beschermen

tegen vrije radicalen. Het vergroten van deze beschermende functie van mitochondriën in astrocyten zal

daarom wellicht de schade aan de hersenen tijdens MS kunnen verminderen.

onderzoeker

Maarten Witte, MSc

Begeleiders

Prof. dr. Jack van Horssen, neurobioloog


Instituut

VU Medisch Centrum


augustus 2007 - augustus 2011

subsidie

€ 215.748,-

7.3 zUUrstoFradIcalen In Ms-patholoGIe: Van Bron tot oplossInG 09-686 Ms


Het doel van ons onderzoek is om:

Meer inzichten te verkrijgen in mechanismen die ten grondslag liggen aan de overmatige productie van

zuurstofradicalen in MS-laesies.

De beschermende effecten van antioxidant systemen te bestuderen.

achtergrond van het onderzoek:

De laatste jaren hebben diverse onderzoeken laten zien dat zuurstofradicalen een belangrijke rol spelen

in de ontwikkeling en progressie van MS. Er is echter nog weinig informatie over de mechanismen

die ten grondslag liggen aan de productie van zuurstofradicalen. Tevens zijn er weinig studies die

gekeken hebben naar de mogelijk beschermende effecten van antioxidanten in patiënten met MS.

Uit vooronderzoek blijkt dat een bepaalde groep van enzymen, de NADPH oxidases, een belangrijke

bron zijn van zuurstofradicalen. Om meer inzicht te verkrijgen in de rol van NADPH oxidases zullen we

eerst gaan kijken welke soorten NADPH oxidases er voorkomen in hersenweefsel van MS-patiënten.

Daarnaast is gebleken dat activatie van Nrf2, een belangrijk eiwit betrokken bij het onschadelijk maken

van zuurstofradicalen, deze cellen bescherming biedt tegen de schadelijke zuurstofradicalen door

gepaarde productie van antioxidant-enzymen. In ons onderzoek zullen we vooral de beschermende

effecten van Nrf2 activatie bestuderen in de context van oligodendrocyten, die uiterst gevoelig zijn

voor blootstelling aan radicalen, en in een model van MS. Wij veronderstellen dat Nrf2 activatie en de

daarmee gepaard gaande productie van antioxidant-enzymen oligodendrocyten beschermen tegen

schadelijke zuurstofradicalen.

Bereikte resultaten

We hebben aangetoond dat NADPH oxidase-1 en -2 verhoogd tot expressie komen in ontstekingscellen

en astrocyten in MS-laesies en in laesies van een model van MS. Dit zou kunnen betekenen dat deze

enzymen een belangrijke bron van schadelijke zuurstofradicalen zijn. Daarnaast is gebleken dat Nrf2

activatie leidt tot de productie van diverse antioxidant-enzymen en oligodendrocyten beschermt tegen

de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Of Nrf2 activatie ook daadwerkelijk de functie van

oligodendrocyten, de isolatie van zenuwbanen via de productie van myeline, kan behouden onder de

invloed van zuurstofradicalen, zal nog onderzocht worden. Tevens willen we kijken of Nrf2 activatie ook

bescherming biedt in een model van MS.

onderzoekers

Jamie Lim, MSc

Joost Drexhage, BSc

Susanne van der Pol, BSc

Begeleiders

Prof. dr. Jack van Horssen, neurobioloog

Prof. dr. Elga de Vries, celbioloog/immunoloog

Instituut

VU Medisch Centrum, Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie


oktober 2010 - oktober 2014

subsidie

€ 430.000,-

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvormingOnderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming

60 61

7.4 de rol Van kInesInes In de neUrodeGeneratIeVe patholoGIe Van MUltIple sclerose 09-691 Ms


Elke gebeurtenis binnen een cel kost energie. Het verzenden van signalen langs een zenuwuitloper, het

repareren van opgelopen schade, elke cel is voortdurend bezig met het produceren en consumeren van

energie, meestal in de vorm van het molecuul ATP. De hoofdbron van ATP vormen de mitochondriën,

die wel aangeduid worden als de energiecentrales van de cel.

De meeste cellen zijn klein en rond, waardoor de mitochondriën gemakkelijk verdeeld kunnen worden

over de cel. De hersencellen vormen hier echter een belangrijke uitzondering op. Een hersencel die zijn

cellichaam in het ruggenmerg heeft, maar een uitloper stuurt naar de grote teen, kan een lengte van

meer dan een meter bereiken, terwijl de uitloper een doorsnede heeft van slechts een paar duizendste

van een millimeter. Om deze uitlopers toch van energie te voorzien en afvalstoffen af te kunnen voeren,

is de hersencel volledig afhankelijk van een gespecialiseerd transportsysteem. Dit transportsysteem

maakt gebruik van lange eiwitbuizen, de microtubuli, waarover motoreiwitten zich kunnen voortbewegen

als vrachtwagens over een rijksweg. Echter, de verhoudingen tussen lengte en diameter van deze

snelwegβ zijn ongeveer hetzelfde als voor een tweebaansweg van Amsterdam naar Vladivostok in Siberië.

Dit is de logistieke uitdaging die elke hersencel voortdurend moet overwinnen.

Deze uitdaging wordt nog vele malen groter op het moment dat een hersencel beschadigd wordt, zoals

dat bij MS gebeurt. Om de schade te repareren zijn er op de plaats waar de schade optreedt meer

mitochondriën en bouwstoffen nodig. Het transportsysteem reageert op deze verhoogde vraag en zorgt

ervoor dat er meer transport naar dit deel van de cel plaats vindt.

Bereikte resultaten

In patiënten met MS zijn verschillende genetische veranderingen waargenomen in genen van eiwitten

die betrokken zijn bij transport, vooral in de groep van de kinesines. Ons onderzoek richt zich op

de exacte rol van deze eiwitten in de progressie van MS. Is het inderdaad zo eenvoudig dat minder

transport van mitochondriën leidt tot een versnelde progressie van MS? En als dat het geval is, zou

dan het omgekeerde ook waar zijn, namelijk dat een verhoogd transport van mitochondriën en andere

bouwstoffen de progressie van MS kan vertragen?

Om dit te onderzoeken maken we gebruik van verschillende modellen. We kijken naar hersencellen

in kweek, waarin we motoreiwitten kunnen uitschakelen of juist vermeerderen. Daarnaast hebben

we een model voor MS ontwikkeld die één van deze kinesines mist, waarbij we onderzoeken of dit

model gevoeliger is voor het ontwikkelen van MS en hoe de ziekte voortschrijdt. In een tweede model

onderzoeken we of het verhogen van transport door het toedienen van een specifiek signaalmolecuul

invloed heeft op het verloop van MS. Tenslotte onderzoeken we of in patiënten een verband bestaat

tussen de hoeveelheid van deze transporteiwitten en het verloop van hun ziekte.

Op deze manier hopen we een beter begrip te ontwikkelen van de manier waarop hersencellen reageren

op de schade die ze oplopen in MS, met als einddoel deze schade zoveel mogelijk te beperken.

onderzoeker

Drs. Robert van den Berg

Begeleiders

Prof. dr. Casper C. Hoogenraad, neurobioloog


Instituut

Universiteit Utrecht



subsidie

€ 249.655,-

7.5 Versterken Van de deltaWerken Van de hersenen 07-615 Ms

doel

Identificeren van astrocyt invloeden die de bloed-hersenbarrière regelen.


Om hun werk goed te kunnen doen, zijn onze hersenen afgeschermd van de rest van het lichaam

door middel van een barrière, vergelijkbaar met de deltawerken die het land erachter beschermen.

Deze barrière, de bloed-hersenbarrière (BHB), laat geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen

binnen. De BHB wordt gevormd door endotheelcellen die de binnenkant van de bloedvaten in de

hersenen bekleden. Schadelijke stoffen vanuit het bloed worden actief uit de hersenen gepompt

door specifieke pompsystemen op het hersenendotheel. De BHB wordt aan de hersenzijde omgeven

door steuncellen, de zogenoemde astrocyten (stervormige cellen), die bijdragen aan het optimaal

functioneren van de barrièrefunctie van het endotheel.

Tijdens MS is de natuurlijke bescherming door de BHB verstoord. Er ontstaan beschadigingen aan

de bloedvaten en schadelijke stoffen dringen de hersenen binnen. Het versterken van de functie

van de BHB kan van groot belang zijn om verergering van MS te voorkomen. Hiervoor willen we de

barrièrefunctie van het hersenendotheel versterken door gebruik te maken van factoren die door

astrocyten uitgescheiden worden. Om deze factoren te identificeren moeten we eerst begrijpen hoe

astrocyten de barrièrefunctie regelen en of dit daadwerkelijk verstoord is in MS.

Bereikte resultaten

Tot nu toe hebben we onderzoek verricht naar de pompfunctie van het hersenendotheel in MS welke

verstoord lijkt te zijn in MS-laesies. Voorlopige resultaten laten ook een verandering zien van de

contactpunten van astrocyten en het hersenendotheel. Om de factoren te identificeren vanuit astrocyten

die de barrièrefunctie versterken gaan we gebruik maken van kweekmodellen voor de BHB waarin we

een groot aantal uitleesparameters voor de functie van de BHB gedefinieerd hebben. Uit de initiële

experimenten blijkt dat astrocyten oplosbare stoffen maken die de functie van de BHB bevorderen.

Om erachter te komen welke stoffen de BHB kunnen versterken, kijken we niet alleen naar de normale

situatie, maar ook naar de BHB tijdens ontwikkeling van de hersenen. Uit de laatste gegevens van onze

groep blijkt dat een molecuul afkomstig van vitamine A, dat door astrocyten wordt gemaakt tijdens de

ontwikkeling van de hersenen, een belangrijke bijdrage levert aan het ontstaan van de barrièrefunctie.

Momenteel zijn we aan het kijken of dit molecuul ook betrokken is bij het ziekteverloop van MS,

en of het positieve effect van dit molecuul op de BHB gebruikt kan worden om ontsteking van de

vaatwandcellen te verminderen. Hiernaast kunnen we in “levende” hersenplakjes van MS-modellen de

samenwerking tussen astrocyten en de bloedvaten bestuderen. De resultaten uit dit onderzoek dragen

bij aan een beter begrip van de controle en totstandkoming van de BHB en kunnen leiden tot het vinden

van stoffen die de barrière verstevigen, om zo het in de hersenen binnendringen van witte bloedcellen

tegen te gaan en schade in de hersenen te voorkomen.

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvormingOnderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming

62 63

onderzoeker

Drs. Mark Mizee

Begeleider

Porf. dr. Elga de Vries, celbioloog

Instituut

Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam

looptijd onderzoek

november 2008 - november 2012

subsidie

€ 223.620,-

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming


oogpunt ontstaan?

Ja, door het onderzoek dat ik nu uitvoer heb ik te maken

gekregen met MS en MS Research. Voor de start van mijn

promotieonderzoek wist ik natuurlijk wel van het bestaan

van de Stichting MS Research maar was ik er niet direct bij

betrokken.


Ik bestudeer de wijze waarop van één van de belangrijkste

myeline eiwitten, MBP (Myelin Basic Protein) wordt gemaakt

en wat hiervoor nodig is. MBP wordt eerst als messengerRNA

(mRNA) vervoerd naar het myeline. Dit mRNA is een kopie

van een klein stukje van het DNA uit de celkern, het MBP

gen, dat buiten de celkern vertaald kan worden naar eiwit.

Messenger RNA, als kopie van het MBP-gen, dient zo als

blauwdruk voor het nieuw te maken eiwit. Het aflezen van

het MBP gen, het transport en het aanmaken van het MBP-

eiwit in de myelineschede zijn gecontroleerde processen.

Ik probeer uit te zoeken welke signalen nodig zijn voor de

aanmaak van MBP in de myelineschede en welke eiwitten

hierbij betrokken zijn. Hopelijk kunnen we ze zo beïnvloeden

dat in MS-laesies opnieuw myeline wordt aangemaakt.

zijn er tussentijds al nieuwe

inzichten ontstaan die mogelijk

zelfs tot een doorbraak kunnen

leiden?

Het totale proces van de productie

van het myeline eiwit MBP kent

verschillende stappen. Door van

bepaalde eiwitten de productie

te blokkeren en te kijken wat dit

met de hoeveelheid of locatie van

het MBP-eiwit doet, zien we wat

belangrijk is voor de productie

van MBP. Zo hebben we ook

gekeken naar syntaxin 3 en syntaxin 4. Deze zogenaamde

ankereiwitten vormen een belangrijke onderdeel van

transportprocessen in de cel. Blokkeren we de productie

van syntaxin 4, dan stopt ook de aanmaak van MBP.

Blokkeren we de productie van syntaxin 3, dan gaat de

aanmaak van MBP gewoon door. De invloed van syntaxin 4

tijdens het transport van het eiwit MBP is dus het grootst;

geen syntaxin 4, geen MBP. Nu hebben we ook gekeken

naar VAMP’s (vesicle associated membrane protein).

Deze ‘transporteiwitten’ werken samen met syntaxins. Het

blokkeren van VAMP 3 bijvoorbeeld, die samenwerkt met

syntaxin 4, heeft ook een negatieve invloed op de MBP-

eiwitproductie. Duidelijk is nu dat zowel syntaxin 4 en VAMP

3 belangrijk zijn voor de productie van MBP. Achterhalen

welke signalen belangrijk zijn voor de MBP-productie en hoe

deze door ons beïnvloed kan worden is het doel.


onderzoek?

De hele onderzoeksperiode loopt van oktober 2009 tot

oktober 2013. Het onderzoeken van processen in een cel

vereist veel verschillende technieken omdat het niet mogelijk

is ‘gewoon’ een cel van binnen te bekijken. Bovendien

willen we met verschillende

methoden iets aan tonen om

het zeker te weten. De vier jaar

die ik kan besteden aan dit

onderzoek zitten dus vol met

experimenten. De voortzetting van

dit onderzoek blijft gerelateerd

aan het transport van MBP mRNA

en de productie van het MBP-

eiwit. Op die manier zoeken we

verder naar aanknopingspunten

om de productie van myeline

te stimuleren, dus het blijft van

belang voor MS.

‘Zoeken naar aanknopingspunten blijft

van groot belang’

Marjolein Bijlard Msc, aio, verbonden aan het Universitair Medisch centrum Groningen

64 65

8.1 InleIdInG

Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de

zenuwcellen worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type hersencel:

de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met daarin myeline wikkelen zich om de zenuw en

vormen zo de myelineschede.

Bij MS wordt myeline afgebroken door het ontregelde afweersysteem. Oligodendrocyten kunnen gedood

worden tijdens de aanval op myeline. Op MRI-scans is te zien dat er in aangedane gebieden soms

gedeeltelijk myeline terug gevormd wordt na een ontsteking. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de

reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt terug gevormd in de aangedane gebieden. Om deze

reden wordt ook veel onderzoek verricht naar de manier waarop de oligodendrocyt myeline vormt en

naar stoffen die de cel aan kunnen zetten tot myelinevorming (myelinisatie).

Een mogelijkheid om myelinevorming en daarmee herstel van myeline te bevorderen, zou het in de

hersenen brengen van extra oligodendrocyten kunnen zijn. Cellen voor implantaties worden in de

regel verkregen uit zogenaamde stamcellen. Dit zijn cellen die kunnen uitgroeien tot vele of zelfs tot

alle mogelijke celtypen. Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten voor patiënten kunnen

worden gebruikt, zal hun veiligheid (kans op zwerven door het lichaam of de kans op tumorvorming),

functionaliteit en stabiliteit na implantatie moeten worden vastgesteld. Met functionaliteit wordt hier

bedoeld of de cellen inderdaad doen wat ze moeten doen (myeline vormen in de gebieden waar

myelineafbraak heeft plaatsgevonden) en met stabiliteit of de cellen gedurende langere tijd in leven en

gezond blijven. Dit wordt in het onderzoek dat beschreven is in paragraaf 8.2 nader onderzocht.

Bij MS lijkt het er op dat oligodendrocyten gevoeliger zijn en minder goed tegen stressfactoren, zoals

kleine beschadigingen aan de hersenen, kunnen. In het onderzoek in paragraaf 8.3 wordt gekeken voor

welke stressfactoren de oligodendrocyten gevoelig zijn.

Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in MS-laesies, is het belangrijk

om te weten hoe myeline in gezonde cellen wordt gemaakt. In het onderzoek beschreven in paragraaf

8.4 wordt speciaal gelet op één van de bestanddelen van myeline, de stof MBP. Onderzocht wordt

hoe MBP van binnen in de cel naar het oppervlak van de cel wordt getransporteerd en welke signalen

hiervoor nodig zijn.

MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Ook het verloop tussen mannen en vrouwen is

verschillend. Het lijkt erop dat hormonen een belangrijke rol hebben in deze verschillen. Deze hormonen

worden niet alleen in de geslachtsorganen gemaakt, maar ook in de hersenen. Geslachtshormonen zijn

belangrijk voor de ontwikkeling van zenuwcellen en ze beschermen tegen schade aan de zenuwen. In

het onderzoek in paragraaf 8.5 wordt onderzocht hoe het zit met de hormonen in het hersenweefsel van

mensen met MS.

Eén van de redenen dat de laag myeline rond de zenuwen niet goed kan herstellen, is de vorming van

littekenweefsel in de hersenen. Verschillende stoffen spelen een rol bij de vorming van littekens en bij

de ontwikkeling van oligodendrocyten die myeline kunnen maken. Eén van deze stoffen is het enzym

weefseltransglutaminase. Wat de rol is van dit enzym in het vormen van littekens en het aanmaken van

nieuw myeline wordt onderzocht in het project beschreven in paragraaf 8.6.

Wanneer schade ontstaat aan myeline, zal het lichaam proberen om deze schade te herstellen door

nieuw myeline aan te maken. Microglia, de belangrijkste cellen van het afweersysteem in de hersenen

hebben mogelijk een positieve invloed op dit herstelproces. In de studie die beschreven is in paragraaf

8.7 worden de mogelijk herstellende eigenschappen van microglia op het vormen van myeline

onderzocht.

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloedenhoofdstuk 8

hanneke hUlstMaster of Science (AiO) VUmc Amsterdam

66 67

8.2 optIMalIserInG Van Ips celtherapIe GerIcht op reMyelInIsatIe IndUctIe; stUdIes In een Model Voor MUltIple sclerose (Ms) 09 – 694 Ms


Het uittesten en optimaliseren van een IPS cel transplantatietherapie voor MS in een model voor MS.


Een celvervangingstherapie voor MS om herstel van myeline te bewerkstelligen lijkt binnen bereik te

zijn gekomen door de ontwikkeling van de induced pluripotent stem (IPS) cell technologie. Met deze

technologie kunnen op een relatief eenvoudige wijze, huidcellen veranderd worden in pluripotente

stamcellen (IPS cellen) die vervolgens gedifferentieerd kunnen worden in, in principe, elk denkbaar

celtype. Op deze manier kunnen uit MS-patiënten een onbeperkt aantal ‘eigen’ oligodendrocyten verkregen

worden die na implantatie kunnen zorgen voor myelineherstel zonder dat zij door het immuunsysteem

worden afgebroken. In voorgaand onderzoek hebben wij al aangetoond dat uit modellen verkregen

IPS cellen in de vorm van jonge oligodendrocyten (zgn. OPCs) na transplantatie in modellen met MS

inderdaad nieuwe myelineschedes kunnen gaan vormen. Inmiddels kunnen wij dergelijke OPCs ook

genereren uit humane IPS cellen waarmee we axonen in modellen voor MS kunnen myeliniseren.

Voordat we kunnen gaan testen of een dergelijke benadering ook echt toepasbaar zou kunnen zijn

voor MS-patiënten, zal eerst moeten worden aangetoond dat deze cellen veilig (met name geen tumor-

vorming) en werkzaam zijn. Dat kan het best getest worden in een model voor MS. Er is een model voor

MS ontwikkeld dat qua laesievorming in de hersenen en qua ziekteverloop het dichtst komt bij humaan

MS, en een ideale laatste onderzoeksfase vormt voordat de stap naar een eerste klinische trial genomen

kan worden. In het onderzoek in deze modellen zullen vragen aan de orde komen zoals:

• Hoe kunnen we uit IPS cellen verkregen cel-implantaten dusdanig zuiveren zodat er geen enkele

ongedifferentieerde, mogelijk teratogene IPS cel meer aanwezig is?

• Migreren uit IPS cellen verkregen OPCs na implantatie (via ruggenprik) direct naar de laesies in het

centraal zenuwstelsel en remyeliniseren ze daar axonen?

• Wat gebeurt er met de geïmplanteerde cellen op langere termijn, blijven ze stabiel en functioneel?

Bereikte resultaten

Om de toekomstige autologe opzet van op IPS cellen gebaseerde transplantaties in MS-patiënten zo

goed mogelijk te imiteren, zullen in dit onderzoek voor elk van de modellen autologe (eigen) IPS cellen

gemaakt worden. Uit enkele onderzoeken elders was gebleken dat reprogrammering van volwassen

fibroblastcellen uit de huid lastig en in de meeste gevallen onvolledig is, wat gevolgen heeft voor hun

differentiatiecapaciteit. Wij hebben een nieuw reprogrammeringsprotocol ontwikkeld voor het genereren

van volledig gereprogrammeerde stabiele model IPS cellen. Momenteel worden deze model IPS

cellen gekarakteriseerd en worden protocollen voor hun differentiatie tot functionele remyeliniserende

oligodendrocyten uitgetest.

onderzoeker

Drs. Arun Thiruvalluvan

Begeleiders

Dr. J.C.V.M. Copray, neurobioloog

Prof. dr. L.A. ’t Hart, neuroimmunoloog

Instituut

afdeling Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG)


juni 2011 - juni 2015

subsidie

€ 305.013,-

8.3 het IdentIFIceren Van de stress Markers Voor olIGoden-drocyten, MoGelIjke toepassInG Van Ips cellen? 09-695 Ms


Het identificeren van de stress markers voor oligodendrocyten.


Multiple sclerose wordt gekenmerkt door verlies van myeline en de dood van myeline-producerende

cellen, de oligodendrocyten. Ondanks uitgebreid onderzoek is de oorzaak van MS nog steeds niet

bekend. Het zou mogelijk kunnen zijn dat de oligodendrocyten van MS-patiënten gevoeliger zijn dan

die van gezonde mensen en daardoor minder goed reageren op stressfactoren zoals infecties en

kleine beschadingen van het brein. Deze βovergevoeligheidβ zou kunnen leiden tot het afsterven van

oligodendrocyten en tot een immuunrespons zoals optreedt bij MS. Om deze hypothese te testen gaan

we huidcellen van MS-patiënten transformeren naar pluripotente stamcellen. Uit deze stamcellen

worden vervolgens oligodendrocyten ontwikkeld. Het voordeel van deze benadering is dat iedere

denkbare genetische afwijking die MS-patiënten hebben, ook in deze oligodendrocyten voorkomt.

Nadat we deze oligodendrocyten geproduceerd hebben, zullen we de stressbestendigheid van deze

cellen onderzoeken. Om dit onderzoek uit te kunnen voeren moeten we weten welke factoren in

oligodendrocyten een stressrespons veroorzaken en welke factoren oligodendrocyten onder stress

produceren.

Bereikte resultaten

In ons pilotproject hebben wij deze factoren geïdentificeerd. Vervolgens hebben we een methode

ontwikkeld waarmee we uit humane pluripotente stamcellen (afkomstig van huidfibroblasten)

oligodendrocyten kunnen produceren. In ons vervolgonderzoek gaan we pluripotente stamcellen

uit huidfibroblasten van MS-patiënten ontwikkelen. Uit deze cellen produceren we vervolgens

oligodendrocyten die we gebruiken voor verdere studie.

onderzoeker

Dr. Jonathan Vinet

Begeleider

Prof. Erik Boddeke, neurofysioloog

Instituut

Universitair Medisch Centrum Groningen


februari 2010 – februari 2011

subsidie

€ 50.000,-

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloedenOnderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden

68 69

8.4 onderzoek naar het transport Van één Van de BelanGrIjkste MyelIne-eIWItten, MBp, naar het MyelIneMeMBraan 07-621 Ms


Karakterisering van de wijze waarop het mRNA, dat codeert voor het myeline-eiwit MBP (myelin

basic protein), wordt getransporteerd naar de myelineschede, waar het wordt omgezet in MBP, en het

vaststellen welke signalen van binnen of buiten de cel hiervoor nodig zijn.


Myeline is een isolerende laag rondom de zenuwen wat zorgt voor een snelle geleiding van elektrische

pulsen die nodig zijn voor het in stand houden of op gang brengen van processen in en activiteiten

van het menselijk lichaam, zoals bijvoorbeeld bij lopen of andere vormen van bewegen. Bij multiple

sclerose ontstaan kleine gebiedjes (laesies) in de hersenen en het ruggenmerg waar myeline is

afgebroken, waardoor de zenuwvezels bloot komen te liggen en zo gemakkelijk beschadigd kunnen

raken. De myelineschede bestaat uit een aantal unieke eiwitten en vetachtige stoffen (lipiden) en wordt

gemaakt door speciale cellen: de oligodendrocyten. Deze cellen vormen een groot aantal relatief lange

uitstulpingen, uitlopers genoemd, waar nieuwe myeline-eiwitten naar toe moeten worden gebracht

via een transportproces om zo de myelineschede te vormen. Het transport van myelinecomponenten

vindt in de oligodendrocyt langs een aantal verschillende routes plaats en die processen worden

(mee) aangestuurd door de zenuwvezels zelf. MBP is een eiwit dat een groot gedeelte uitmaakt van

het myeline en bovendien essentieel is voor de vorming ervan. Dit eiwit ontstaat door aflezing van

het DNA in de kern van de oligodendrocyt dat vervolgens leidt tot de vorming van messenger RNA

(mRNA). In geval van MBP wordt deze messenger niet onmiddellijk in eiwit omgezet, zoals dat voor

vrijwel alle eiwitten wel gebeurd. Het MBP mRNA wordt, na het vrijkomen uit de kern, eerst als zodanig

getransporteerd naar en door de uitlopers om uiteindelijk ‘vertaald’ te worden naar het eiwit op de

plaats waar MBP nodig is. Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in

MS-laesies is het belangrijk te weten hoe in normale, gezonde situaties de myelinemembranen worden

gevormd. Immers, door te weten op welke wijze het MBP mRNA wordt getransporteerd en afgeleverd,

kan er ook gezocht worden naar manieren om deze processen te verbeteren in MS-laesies.

Bereikte resultaten

Uit eerder werk is duidelijk geworden dat MBP mRNA getransporteerd wordt als onderdeel van

‘blaasjes’, ook wel granules genoemd, die naast het mRNA ook andere moleculen bevatten. Wij hebben

kunnen aantonen dat op de plaats van bestemming syntaxin 4, een bekend ankereiwit in andere

transportprocessen, een essentiële rol vervult in het afleveren van het MBP mRNA. Wij hebben ook

kunnen vaststellen dat wanneer we de productie van syntaxin 4 blokkeren, er ook geen MBP eiwit

meer wordt aangemaakt. Het transportsysteem is dus heel specifiek uitgerust om er voor te zorgen

dat het MBP op de juiste plek wordt aangemaakt in het myelinemembraan. Door gebruik te maken

van een speciale techniek, waarmee we MBP mRNA in de oligodendrocyt zichtbaar kunnen maken,

hebben we bovendien kunnen aantonen dat er door het blokkeren van de syntaxin 4 aanmaak ook geen

MBP mRNA meer te vinden is in de oligodendrocyt. Blokkeren van de aanmaak van syntaxin 3, een

ander eiwit met dezelfde functies als syntaxin 4 maar dat zich niet bevindt in het myelinemembraan,

heeft daarentegen geen enkele invloed op de aanmaak van MBP mRNA, het transport daarvan, en de

productie van het eiwit. Vervolgens hebben we gekeken naar bekende bindingspartners van syntaxin

4, zoals VAMP 3. Wij zagen dat bij het blokkeren van VAMP 3 productie er minder MBP eiwit gemaakt

wordt. In vervolgonderzoek willen we nu vaststellen hoe syntaxin 4 en VAMP 3 betrokken zijn bij de

vorming van het MBP mRNA, het transport, en de aflevering in het myeline membraan. We zullen

daartoe o.a. gebruik maken van een methode om het MBP mRNA in oligodendrocyten te markeren

zodat het transport in de cel rechtstreeks (‘live’) gevolgd kan worden.

Tevens zal het komende jaar worden onderzocht hoe dit transport van buiten de cel in positieve zin

wordt aangestuurd, en met name de rol van signaalstoffen afkomstig van zenuwen daarin.

onderzoeker

Marjolein Bijlard, MSc

Begeleiders

Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog

Prof. dr. D. Hoekstra, biochemicus/celbioloog

Instituut

Universitair Medisch Centrum Groningen, Afdeling Celbiologie



subsidie

€ 227.620,-

8.5 GeslachtshorMonen en MUltIple sclerose: VerMInderde synthese Van MolecUlen dIe zenUWcellen BescherMen en reMyelInIsatIe BeVorderen? 09-667 Ms


Onderzoeken of neurosteroïden betrokken zijn bij het ontstaan en herstel van MS-ontstekingen.


MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen en de ziekte verloopt ook verschillend bij mannen

en vrouwen. Zwangerschap beschermt tegen aanvallen van MS, terwijl juist na de bevalling het risico

van een aanval van MS toeneemt. Geslachtshormonen lijken dus een belangrijke rol te spelen in

MS. Inderdaad laten recente klinische trials zien dat geslachtshormonen het beloop van MS gunstig

beïnvloeden.

Geslachtshormonen zoals oestrogenen, progesteron en testosteron worden niet alleen door de

geslachtsorganen en de bijnieren geproduceerd, maar worden ook in de hersenen gemaakt. Wanneer

ze in de hersenen worden aangemaakt heten ze ‘neurosteroïden’. Er is weinig bekend over de functie

van neurosteroïden maar we weten wel dat neurosteroïden belangrijk zijn bij de ontwikkeling van

zenuwcellen en gliacellen en dat ze zenuwcellen beschermen tegen schade en myelinisatie bevorderen.

Bij MS zitten de ontstekingen in de hersenen en het zijn juist de zenuwcellen en de myeline die worden

aangetast in MS. Een veranderde huishouding van neurosteroïden zou daarom een belangrijke invloed

kunnen hebben op het ontstaan en herstellen van MS-ontstekingen. Echter, er is niets bekend over

neurosteroïden in de hersenen van mensen met MS. Daarom hebben we een pilotonderzoek gedaan

naar neurosteroïden in relatie tot het ontstaan en herstellen van MS-ontstekingen in de hersenen van

MS-patiënten die hun hersenweefsel beschikbaar hebben gesteld aan de Nederlandse Hersenbank (NHB).

Bereikte resultaten

We vonden veranderingen in de hoeveelheid enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van proges-

teron en oestrogeen in MS-ontstekingen in vergelijking tot normaal-ogend hersenweefsel. De vraag rijst

of dit voldoende is om zenuwcellen te beschermen en om remyelinisatie te bevorderen. Ook vonden wij

verschillen tussen mannen en vrouwen, waarbij vrouwen in gebieden die (nog) niet zijn aangetast door


70 71

MS al verhoging in progesteron hormoon en de receptor voor progesteron laten zien. Mogelijk verklaart dit

het verschil in beloop van MS tussen man en vrouw, waarbij het beloop bij mannen vaak agressiever is.

onderzoeker

Dr. Sabina Luchetti MD, PhD

Begeleiders

Dr. Inge Huitinga, neuro-immunoloog

Instituut

Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, laboratorium voor Neuro-immunologie


mei 2010 - mei 2011

subsidie

€ 50.000,-

8.6 onderzoek naar de rol Van het enzyM WeeFseltransGlUtaMInase BIj lIttekenVorMInG en BIj de ontWIkkelInG Van MyelIneVorMende cellen 09-693 Ms


In dit project willen wij de rol van weefseltransglutaminase onderzoeken in astrogliose (littekenvorming)

en in het ontwikkelingsproces van myelinevormende cellen (oligodendrocyten) om zo tot een beter

herstel van de beschadigde myelinelaag om de zenuwbanen te komen.


Bij mensen met MS vinden er verschillende ziekteprocessen plaats; ontstekingscellen reizen vanuit de

bloedbaan naar het centrale zenuwstelsel en zijn daar betrokken bij de afbraak van een beschermende

laag (myeline) rondom de zenuwbanen wat leidt tot ontsteking en littekenvorming in het centrale

zenuwstelsel. Littekenvorming bemoeilijkt het herstel van de myelinelaag omdat het de migratie van

myeline vormende cellen naar de plek van schade beperkt.

Wij gaan onderzoeken wat de rol is van het enzym weefseltransglutaminase in littekenvorming en in de

ontwikkeling van myeline vormende cellen in MS omdat van dit enzym bekend is dat het betrokken is

bij verschillende processen die hierbij ook van belang zouden kunnen zijn. Weefseltransglutaminase

is namelijk betrokken bij migratie van cellen, bij de vorming van de structuren die zich buiten cellen

bevinden (extracellulaire matrix), bij celdood en bij de ontwikkeling van bepaalde cellen. Wij gaan

ons specifiek richten op de vraag hoe weefseltransglutaminase betrokken is bij de veranderingen in

de extracellulaire matrix (cel-matrix interacties, samenklonteren van matrix componenten) tijdens

de littekenvorming en bij de verminderde migratie en ontwikkeling van myeline vormende cellen tot

volwassen myeline vormende cellen na de afbraak van de myelinelaag.

Bereikte resultaten

Uit een eerder onderzoeksproject (08-635 MS) is naar voren gekomen dat weefseltransglutaminase

meer aanwezig is in ondersteunende cellen in het hersenweefsel (astrocyten) van MS-patiënten. Ook

is gevonden dat remming van weefseltransglutaminase in gekweekte astrocyten zorgt voor een vermin-

derde interactie tussen astrocyten en een matrixeiwit (fibronectine). In het afgelopen jaar hebben wij

gebruik gemaakt van een humane astrocyten cellijn. Deze astrocyten hebben wij gemanipuleerd zodat

ze een hogere hoeveelheid aan weefseltransglutaminase hebben. Deze gemanipuleerde astrocyten

bleken meer interactie aan te gaan met fibronectine dan controle astrocyten. Op dit moment zijn we ons

experimentele protocol aan het optimaliseren om hiermee ook de interactie te onderzoeken van astro-

cyten met/zonder verhoogd weefseltransglutaminase met andere matrixeiwitten (syndecan 4, laminine

etc) die een belangrijke rol bij MS en littekenvorming spelen. Daarnaast zijn we met behulp van life cell

imaging bezig om te onderzoeken in hoeverre weefseltransglutaminase van belang is voor migratie van

astrocyten over verschillende matrixeiwitten.

onderzoeker

Nathaly Espitia Pinzon MSc

Begeleiders

Dr. Anne-Marie van Dam, neuroimmunoloog

Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog

Instituut

VU Medisch Centrum, Amsterdam en Universitair Medisch Centrum Groningen


december 2010 - december 2014

subsidie

€ 242.380,-

8.7 karakterIserInG Van een MIcroGlIa Fenotype dat reMyelInIsatIe ondersteUnt 10-723 Ms


Het identificeren van microglia die remyelinisatie ondersteunen.


Multiple sclerose wordt gekenmerkt door verlies van myeline en de dood van myeline-producerende

cellen, de oligodendrocyten. Tijdens het beginstadium van de ziekte probeert het centrale zenuwstelsel

de schade te repareren om de functie van het zenuwstelsel te herstellen. Het is beschreven dat

oligodendrocyt voorlopercellen proberen om laesies die ontstaan bij MS te remyeliniseren. Er is dus

een mechanisme aanwezig dat probeert schade die ontstaat door demyelinisatie ongedaan te maken.

Echter, de capaciteit van dit mechanisme is niet toereikend om progressie van MS te voorkomen.

Tijdens demyelinisatie raken oligodendrocyten beschadigd met een ontstekingsreactie als gevolg.

Er zijn aanwijzingen dat een dergelijke ontstekingsreactie belangrijk is voor het herstelproces, en

lokale microglia cellen spelen hierin een belangrijke rol. Microglia zijn de belangrijkste cellen van

het immuunsysteem in het centrale zenuwstelsel. Deze microglia raken geactiveerd op plaatsen

waar demyelinisatie optreedt en recente bevindingen hebben aangetoond dat microglia activatie het

remyelinisatie proces ondersteunt. Het doel van het in dit project uitgevoerde onderzoek is om de

eigenschappen van deze microglia, die ondersteunend werken voor remyelinisatie, goed in kaart te

brengen. Dit stelt ons mogelijk in staat in te grijpen in het microglia activatie proces en zo remyelinisatie

processen beter te ondersteunen.

Bereikte resultaten

In ons project hebben wij in modellen MS opgewekt. Deze modellen ontwikkelen MS-verschijnselen

waarbij demyeliniserende laesies ontwikkeld worden, die vervolgens weer herstellen. Uit het ruggenmerg

van deze modellen hebben wij op verschillende stadia van het ziekteproces microglia geïsoleerd om te


72 73

onderzoeken of microglia het remyelinisatie proces daadwerkelijk ondersteunen. Een demyeliniserende

laesie leidt tot een ontstekingsreactie en dat zorgt voor het infiltreren van immuun cellen uit het bloed

naar het ruggenmerg. Deze infiltrerende cellen (macrofagen) lijken erg op microglia maar omdat

macrofagen een schadelijke invloed op remyelinisatie hebben is het essentieel macrofagen en microglia

van elkaar te kunnen onderscheiden. Methoden om deze twee celtypen te scheiden zijn grotendeels

ontwikkeld en stellen ons nu in staat om zuivere populaties microglia en macrofagen te isoleren uit

modellen met MS. Vervolgens gaan we deze cellen karakteriseren om de remyelinisatie-ondersteunde

activiteit van microglia in kaart te brengen.

onderzoeker

Drs. Ilia D. Vainchtein

Begeleiders

Dr. Bart J.L. Eggen, moleculair neurobioloog

Prof. dr. Erik W.G.M. Boddeke, neurofysioloog

Instituut

Universitair Medisch Centrum Groningen



subsidie

€ 257.000,-

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden

74 75


oogpunt ontstaan?

Ik was altijd al zeer geïnteresseerd in de hersenen, wat er

mis kan gaan en of (hoe) we kunnen ingrijpen. Daarom

wilde ik graag onderzoek doen, vooral klinisch georiënteerd

onderzoek naar een ziekte als MS. Ik wist al vroeg wat MS

precies inhoudt. Toen ik de mogelijkheid kreeg onderzoek te

doen naar deze ziekte greep ik dan ook mijn kans! Ik hoop

hiermee echt een bijdrage te kunnen leveren aan het beter

begrijpen van deze verschrikkelijke ziekte.


MS brengt meestal functieverlies met zich mee. Dit uit zich

bijvoorbeeld als motorische problemen, maar vaak ook als

problemen met cognitie, zoals geheugen. Hoe functieverlies

ontstaat, wat het versnelt of vertraagt en hoe dit mogelijk door

de hersenen te compenseren valt, proberen we meetbaar te

maken. Daarnaast proberen we ook inzicht te krijgen in de

structurele schade die ten grondslag liggen aan functioneel

verlies. Deze functionele en structurele veranderingen

willen wij meten door het brein te benaderen als een groot

netwerk, zoals bijvoorbeeld het internet. Door te kijken wat

er gebeurt als specifieke hersengebieden uitvallen of harder

gaan werken hopen wij meer inzicht te krijgen in functioneel

verlies. Personen die meewerken aan het onderzoek, maken

deel uit van een grote groep MS patiënten die allemaal

zes jaar MS hebben. Zo hopen we te begrijpen waarom

functieverlies bij de ene persoon met MS langer uitblijft

dan bij de ander, door via diverse meetmethoden (fMRI en

MEG) de functionele veranderingen zichtbaar te maken en

tegelijkertijd met structurele MRI maten de hersenschade in

kaart te brengen.

fMRI (functional Magnetic Resonance Imaging) is een

techniek waarbij snelle MRI-scans worden gemaakt van de

hersenen om de functie van het hele hersengebied in beeld

te brengen. Er vindt geen ingreep plaats maar we kunnen wel

‘kijken’ en meten in een levend persoon (in vivo methode).

MEG (Magneto-Encefalografie) is een meer verfijnde variant

van het EEG. Deze methode meet elektromagnetische

velden als gevolg van elektrische hersenactiviteit. Allemaal

technieken die ons helpen de hersenactiviteit zeer

nauwkeurig in beeld te brengen.

zijn er tussentijds al nieuwe inzichten ontstaan die moge-

lijk zelfs tot een doorbraak kunnen leiden?

Het lijkt erop dat bij mensen met MS de hersenen anders

gaan werken. Zo gaan sommige structuren harder werken

(over-activatie), wat het functieverlies weer lijkt te vertragen.

Ook worden extra gebieden geactiveerd om ‘een handje te

komen helpen’. Samen zijn deze processen een vorm van

functionele reorganisatie. Iets dat overigens alleen zichtbaar

werd bij het uitvoeren van specifieke taken. Dit zegt dan

alleen iets over het hersengebied dat daarbij actief wordt.

Metingen verrichten als het brein in rust verkeert, levert een

veel vollediger en dus breder beeld op. Deze rustmetingen

met fMRI en MEG hebben laten zien dat in de hersenen van

MS-patiënten specifieke veranderingen optreden, gerelateerd

aan een verslechterde cognitieve functie. Het lijkt er dus

op dat met name patiënten met functionele veranderingen,

cognitieve problemen ontwikkelen. Dit geeft hoop op een

mogelijk voorspellende waarde van dergelijke functionele

scans.

Een ander aspect wat naar voren kwam in deze twee

onderzoeken is dat er vrij veel mannen waren met cognitieve

problemen met gerelateerde functionele veranderingen in

het brein. Gekeken naar structurele veranderingen in het

brein bij patiënten met MS, kwam naar voren dat atrofie

(het krimpen van hersengebieden) ook sterker lijkt te zijn

bij mannen met MS. Vooral atrofie van de thalamus bleek

gerelateerd aan cognitieve problemen. Ook bleek dat krimp

van de thalamus grotere problemen veroorzaakt bij mannen

en dat zij meer witte stof schade hebben in het brein dan

vrouwen met MS.

Omdat mannen extra atrofie in andere hersengebieden

hebben, lijkt de functionele reorganisatie meer te worden

Mijn doel is en blijft patiëntenmet MS helpen

Menno schoonheim, Msc, aio, verbonden aan VUmc, amsterdam

tegengewerkt bij mannen met MS. Deze resultaten wijzen er

dus op dat mannenhersenen mogelijk gevoeliger zijn voor

MS-gerelateerde schade. Het waarom is nog niet duidelijk. In

onze onderzoeken vonden wij ook grote (normale) verschillen

tussen gezonde mannen- en vrouwenhersenen, die wellicht

hiervoor verantwoordelijk zijn.


onderzoek?

In oktober 2013 loopt dit onderzoek na 4 jaar ten einde.

Daarna hoop ik mijn onderzoeksresultaten verder uit te

werken. Met deze unieke patiëntengroep kunnen wij nog

heel wat vragen beantwoorden. De eerder genoemde

rustmetingen kunnen tevens op diverse wijzen geanalyseerd

worden. Vergelijkingen met rustmetingen bij patiënten met

andere neurologische aandoeningen (zoals de ziekte van

Alzheimer en Parkinson) maakt het zelfs mogelijk om ziekte-

overstijgende processen te herkennen. Zo ontstaat meer

inzicht in de normale processen die ons brein inzet om

‘schade’ te compenseren. Op termijn deze processen zelf

kunnen stimuleren en beïnvloeden, betekent dat we weer

iets meer kunnen doen. Mijn doel is en blijft patiënten met

MS helpen, met innovatieve methoden en vraagstellingen.

Daarom is onderzoek echt onmisbaar.

76 77

9.1 InleIdInG

MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende

typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De

belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, primair progressieve MS en secundair

progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben de relapsing-

remitting variant. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden

afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat de

relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake

van een geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de

mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan

sprake van primair progressieve MS.

Magnetic resonance imaging (MrI) en de Ms-hersenbank

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij mensen in de

hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek die gebruik maakt van

magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een

levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose van, als het onderzoek naar

MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS sneller en met meer

zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend verder

ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen.

Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt

ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van

mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer

goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen

mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.

In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven dat gericht is op het krijgen van meer informatie over de

oorzaken van de verschillen in verloop van MS. Hierbij wordt met name gezocht naar kenmerken die

groepen personen met een bepaald ziekteverloop gemeen hebben. Meer kennis over wat het verloop

van MS bepaalt, zal kunnen bijdragen aan een afname van de onvoorspelbaarheid van de ziekte en op

deze wijze tevens aan een optimale keuze van een behandeling voor elke persoon.

Onderzoek naar beschadiging (MS-ontstekingen of laesies) en afsterven van cellen van het centrale

zenuwstelsel kan in levende mensen alleen plaatsvinden door het maken van een beeld van de

hersenen met behulp van MRI. MRI is een techniek waarbij met behulp van magnetische velden een

beeld van de hersenen kan worden gemaakt (een MRI-scan). Voor het maken van een MRI-scan

bestaan verschillende technieken. Elke techniek levert een ander beeld op met andere informatie over

wat er in de hersenen mis gaat. Dit is min of meer te vergelijken met de verschillende beelden die

verkregen worden na het bekijken van iets zonder bril, door een gekleurde bril of met een nachtkijker.

De laatste jaren is zeer veel vooruitgang geboekt met het gebruik van MRI voor de diagnose van MS.

Hoewel MRI een zeer belangrijk hulpmiddel is om vast te stellen of iemand MS heeft, kan op dit

moment uit de MRI-beelden echter niet afgeleid worden welke vorm van MS iemand heeft en of de

ziekte snel of langzaam zal verergeren. De met MRI waargenomen beschadigingen corresponderen

bovendien niet één op één met de klachten. De hoeveelheid met MRI zichtbare schade vertoont zelfs

maar in beperkte mate een verband met de mate van handicaps van de persoon met MS. Soms zijn

er bij mensen met weinig handicaps veel MS-laesies zichtbaar op de MRI, soms bij mensen met veel

handicaps weinig. Het ontbreken van een sterk verband wordt mogelijk veroorzaakt door ziekteactiviteit

en beschadigingen buiten de MS-laesies of door andere met MRI moeilijk zichtbaar te maken schade.

Daarnaast lijkt de flexibiliteit van hersenen en ruggenmerg een rol te kunnen spelen. Door deze

flexibiliteit kunnen gezonde hersengebieden soms functies van beschadigde gebieden overnemen.

hoofdstuk 9hoofdstuk 9

Prof. dr. elGa de VrIes Dr. arIe reIjerkerkVU medisch centrum

78 79

De laatste jaren is duidelijk geworden dat naast laesies van de myeline in de zogenaamde witte stof,

ook laesies in de grijze stof een rol spelen bij de ontwikkeling van MS. Hoogstwaarschijnlijk spelen

deze beschadigingen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en invaliditeit door MS.

Uit de in dit katern beschreven studies en voorgaand onderzoek blijkt dat laesies in de grijze stof veel

voorkomen bij MS. Wanneer door de microscoop naar witte en grijze stof laesies gekeken wordt, worden

veel verschillen gevonden. Een belangrijk verschil is dat grijze stof laesies in tegenstelling tot witte stof-

laesies niet gepaard gaan met ontstekingen.

Naast een lichamelijke achteruitgang kan bij MS ook een achteruitgang in cognitieve functies optreden.

Onder cognitieve functies wordt alles verstaan wat met het onthouden, opnemen en verwerken van

kennis te maken heeft (geheugen, concentratie, planning, rekenen etc.). Aangezien er geen verband

gevonden is tussen lichamelijke en cognitieve achteruitgang en tussen cognitieve achteruitgang en de

hoeveelheid MS-ontstekingen, is de oorzaak van cognitieve achteruitgang bij MS nog onbekend. Er zijn

echter aanwijzingen dat de oorzaak van cognitieve stoornissen mogelijk gelegen is in de grijze stof.

In paragraaf 9.2 wordt onderzoek beschreven waarin wordt gekeken hoe de afwijkingen in de grijze stof

kunnen ontstaan.

In het onderzoek beschreven in paragraaf 9.3 wordt gekeken naar de invloed van twee gebiedjes in de

hersenen, de hippocampus en de thalamus, op het ontstaan van cognitieve problemen. Bestudeerd

wordt hoe deze gebiedjes functioneren en wat er gebeurd als er ontstekingen optreden.

Paragraaf 9.4 behandelt onderzoek naar de manier waarop het brein kan compenseren voor de

structurele schade die door MS is veroorzaakt en naar het verschil in MS tussen mannen en vrouwen.

Terwijl stress een gevolg kan zijn van het hebben van een onvoorspelbare ziekte als MS zijn er steeds

meer aanwijzingen dat stress ook een invloed kan hebben op het verloop van de ziekte. Stressvolle

gebeurtenissen in het dagelijks leven kunnen de kans op opflakkeringen van MS verhogen. In paragraaf

9.5 wordt een heel ander aspect van de wisselwerking tussen het stress-systeem en MS beschreven.

Cellen in de hersenen kunnen de bijnier aanzetten tot het maken van het stresshormoon cortisol. Dit

hormoon kan de activiteit van het immuunsysteem en daarmee mogelijk de activiteit van MS verlagen.

Deze studie levert aanwijzingen dat de activiteit van de betreffende hersencellen is verminderd in

een deel van de MS-patiënten. Bovendien bleken MS-patiënten met veel actieve ontstekingen in de

nabijheid van deze hersencellen een ernstiger ziekteverloop te hebben. Momenteel wordt onderzocht of

dit verschil veroorzaakt wordt door een verschil in de hoeveelheid geproduceerde stress-hormonen. Het

lijkt erop dat MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade

aan de zenuwuitlopers hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken.

De Nederlandse Hersenbank heeft in de afgelopen jaren hersenweefsel van meer dan 180 mensen

met MS verzameld. Dit weefsel wordt gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Voordat het weefsel

aan een onderzoeker kan worden gegeven, is het belangrijk dat alle informatie over dit weefsel bekend

is. In het project dat wordt beschreven in paragraaf 9.6 wordt al het weefsel van mensen met MS

onder de microscoop bekeken. Daarna wordt vastgelegd hoe de ontsteking in de hersenen er uit ziet.

Tegelijkertijd wordt ook gekeken of verschillende typen van MS ook onder de microscoop herkend

kunnen worden.

Hoewel de effecten van het beschadigen van myeline duidelijk te zien zijn op een MRI-scan in de vorm

van laesies, kan de myeline zelf niet in beeld worden gebracht met behulp van MRI. Om de schade aan

myeline en mogelijk herstel zichtbaar te maken wordt in het onderzoek beschreven in paragraaf 9.7

een nieuwe techniek onderzocht, de PET scan, waarmee veranderingen in myeline gemeten kunnen

worden.

In het onderzoek in paragraaf 9.8 wordt een nieuwe MRI-methode om myeline in beeld te brengen

onderzocht.

Bij mensen met MS treedt vaak neurodegeneratie op, waarbij geleidelijk hersenweefsel verloren gaat.

In het onderzoek in paragraaf 9.9 wordt gekeken of deze neurodegeneratie gemeten kan worden met

behulp van MRI-beelden.

9.2 GrIjze stoF patholoGIe In Ms 02-498


Het onderzoeken van ziektemechanismen van MS-laesies in de grijze stof.


Naast het voorkomen van laesies in de witte stof, komen laesies ook veelvuldig voor in grijze

stofgebieden van de hersenen van MS-patiënten. Laesies in de grijze stof worden o.a. gecorreleerd aan

problemen met geheugen, aandacht en epilepsie bij MS.

Er bestaan essentiële verschillen tussen witte- en grijze stof laesies. Zo zijn er in grijze stof laesies geen

infiltraten van ontstekingscellen, geen vaatwandveranderingen en geen verhoging van eiwitten die

betrokken zijn bij het migreren van ontstekingscellen naar hersenweefsel gevonden. Dit is in de witte stof

laesies wél het geval. Deze bevindingen zouden kunnen duiden op verschillende ziektemechanismen

in de grijze en witte stof van MS-patiënten. Een ander opvallend gegeven is dat witte stof afwijkingen

vroeg tijdens de ziekte domineren, terwijl in de late, meest invaliderende, fase grijze stof afwijkingen

de pathologie bepalen. In dit project willen wij meer inzicht krijgen in de grijze stof pathologie bij MS-

patiënten.

Bereikte resultaten

De grijze stof omvat grotendeels de hersenschors (cortex). De cortex is voornamelijk het gebied aan

de buitenzijde van de hersenen. De cortex wordt aan de buitenkant begrensd door de hersenvliezen

(meningen). Het is bekend dat deze meningen ontstoken zijn bij MS-patiënten. Hoewel we inderdaad

meer ontstoken hersenvliezen vonden bij MS-patiënten bleek dit totaal niet gerelateerd te zijn aan de

mate van corticale demyelinisatie. Toen we nauwkeuriger keken, zagen we dat er ook op lokaal niveau

geen correlatie was te vinden.

In tegenstelling tot witte stof laesies, waar grote schade wordt aangericht door ontstekingsreacties,

worden in grijze stof laesies geen duidelijke tekenen gevonden die erop duiden dat er heftige

ontstekingsreacties hebben plaatsgevonden. Wel kunnen in een aantal gevallen, met name aan randen

van grijze stof laesies, geactiveerde microglia gevonden worden. Deze microglia vormen als het ware

het immuunsysteem van het brein en deze cellen zijn dan ook in staat om bijvoorbeeld myeline op te

eten (fagocyteren). Wat de klinische en pathogenetische relevantie van deze laesies met geactiveerde

microglia is, is onbekend. In onze studie hebben we gekeken naar MS-patiënten mét en zonder

corticale laesies. In de groep mét corticale laesies vonden we een subgroep van patiënten die ook in een

deel van de corticale laesies aan de rand geactiveerde microglia vertoonden. De rest van de patiënten

met corticale laesies hadden deze geactiveerde microglia niet. Opmerkelijk genoeg vonden we dat de

patiënten uit de groep met corticale laesies én geactiveerde microglia, een stuk jonger overleden dan

patiënten zonder geactiveerde microglia in hun corticale laesies of zonder corticale laesies (gemiddeld

15,3 jaar en 12,4 jaar jonger respectievelijk). Daarnaast vonden we dat de aanwezigheid van corticale

laesies mét geactiveerde microglia sterk correleerde met de aanwezigheid van zgn. chronisch actieve

witte stof laesies. Dit type laesie komt met name in de late fase van de ziekte naar voren en we denken

dan ook dat mogelijk hetzelfde onderliggende ziektemechanisme hieraan ten grondslag ligt. Onze eerste

aanwijzingen lijken hier dan ook inderdaad sterk op te wijzen.

Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloopOnderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop

80 81

onderzoeker

Drs. Evert-Jan Kooi

Begeleiders

Dr. Jeroen J.G. Geurts, neurobioloog


Instituut



september 2007 - oktober 2011

subsidie

€ 43.110,- + € 150.769,- = € 193.879,-

9.3 coGnItIeVe achterUItGanG BIj Ms-patIënten: de hIppocaMpUs en thalaMUs In Beeld 08-648 Ms


In het onderzoek naar cognitieve achteruitgang bij MS proberen we de volgende vragen te

beantwoorden:

- Hoe verschilt de functie van de hippocampus en thalamus bij MS-patiënten

(mét en zonder cognitieve problemen) van die van gezonde proefpersonen?

- Hangen deze verschillen samen met structurele veranderingen in het brein (diffusie tensor imaging,

DTI)?

- Is het mogelijk om de structurele en functionele verschillen in het brein te meten met behulp van

neuropsychologische tests?


Problemen met cognitie (geheugen, aandacht en concentratie) komen voor bij 50-60% van de mensen

met MS. In de huidige studie willen we dit probleem onderzoeken door ons te richten op twee specifieke

hersengebieden: de hippocampus en de thalamus. Van deze twee structuren is bekend dat ze een grote

rol spelen bij geheugen- en aandachtsfuncties, en daarnaast weten we vanuit pathologisch onderzoek

dat de hippocampus vaak is aangedaan bij MS-patiënten. De functie van de hippocampus en thalamus

wordt getest terwijl men in de MRI-scanner ligt en een geheugen- of aandachtstaak uitvoert. Daarnaast

wordt de diffusie van watermoleculen gemeten (DTI) wat een maat is voor hoe gezond de zenuwbanen

zijn. Met deze specifieke benadering hopen we gedetailleerdere informatie te vergaren over het

functioneren van de hersenen, waardoor we uiteindelijk het ontstaan van deze cognitieve klachten wél

(beter) kunnen begrijpen.

Bereikte resultaten

In totaal hebben 55 MS-patiënten en 30 gezonde controles meegedaan aan de geheugentaak en de

DTI-scan. Bij 20 MS-patiënten was er sprake van cognitieve achteruitgang.

De functionele en structurele MRI-scans van de MS-patiënten met of zonder cognitieve afwijkingen zijn

afzonderlijk vergeleken met de scans van de gezonde proefpersonen.

Tijdens de geheugentaak zagen we dat MS-patiënten zonder cognitieve problemen toegenomen

hersenactiviteit laten zien in de hippocampus en cingulaire schors (ook betrokken bij cognitie) en dat bij

de MS-patiënten mét cognitieve stoornissen juist een afgenomen hersenactiviteit te zien was.

Daarnaast hebben we de structurele schade van het brein (MS-laesies, atrofie, DTI) vergeleken tussen

de groepen. Er werden geen verschillen gevonden in MS-laesies (aantal en volume) en atrofie. Met een

gevoeligere maat voor structurele schade, DTI, zagen we wél verschillen tussen de groepen. Zo was

75% van de zenuwbanen van de MS-patiënten mét cognitieve problemen aangetast tegenover 50%

bij de MS-patiënten zonder cognitieve problemen. De verschillen zaten voornamelijk in de thalamus en

juxtacorticale regionen. Dit zijn gebieden die belangrijk zijn bij cognitie. Deze resultaten zijn belangrijk

voor toekomstig onderzoek naar cognitieve therapieën. Mogelijk is vroege interventie (voordat cognitieve

klachten aanwezig zijn) noodzakelijk omdat het brein in die fase nog kan compenseren (toegenomen

activiteit in het brein) en de witte stof banen nog deels intact zijn (minder schade gemeten met DTI).

onderzoeker

Hanneke Hulst MSc

Begeleiders

Dr. Jeroen Geurts, neurobioloog

Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog

Instituut




subsidie

€ 239.026,-

9.4 FUnctIeVerlIes In Ms BeGrIjpen door MIddel Van In VIVo Maten Van FUnctIonele connectIVIteIt en strUctUrele schade 08-650 Ms


Aantonen hoe het brein kan compenseren voor structurele schade in MS door veranderingen in

functionele verbindingen, die vertraagd functieverlies veroorzaken.


Het is al langer bekend dat de schade die zichtbaar is op een traditionele MRI-scan, de zogenoemde

T1- en T2-laesies, moeilijk te correleren is aan functioneel verlies. Dit geldt voor invaliditeit maar ook

voor cognitieve achteruitgang, zoals verslechtering van geheugen en aandacht. Daarom zoeken wij naar

nieuwe maten die beter de brug kunnen vormen tussen hersenstructuur en –functie.

Het is bekend dat in MS bepaalde hersengebieden extra sterk geactiveerd worden bij bepaalde functies,

zoals motorische taken. Men denkt dat deze overactivatie, ook wel functionele reorganisatie genoemd,

ervoor zorgt dat het functieverlies vertraagd wordt. Om te ontdekken waarom bepaalde patiënten langer

functieverlies kunnen vertragen, is het belangrijk deze functionele reorganisatie nader te onderzoeken.

Wij onderzoeken dit niet met specifieke taken, omdat we daarmee alleen de bij die taken betrokken

hersengebieden kunnen onderzoeken. In plaats daarvan verrichten we metingen aan het gehele brein

in rust. Zo is het mogelijk in de totale hersenen tegelijk te zoeken naar veranderingen in functionele

verbindingen (connectiviteit). Daarnaast is gebleken dat óók tijdens ‘rust’ het brein bezig is met het

verwerken van informatie, en dat er een samenhang bestaat tussen deze metingen en het cognitief

functioneren van dezelfde persoon buiten de scanner. Door deze technieken te combineren met maten

van structurele schade en cognitie, hopen wij een beeld te krijgen van de manier waarop ‘functionele

reorganisatie’ werkt in de hersenen van MS-patiënten.


82 83

Bereikte resultaten

Een eerste fMRI pilotstudie heeft aangetoond dat er normale verschillen zijn in functionele netwerken

tussen gezonde mannen en vrouwen. Dit maakt het mannelijke brein extra gevoelig voor MS, wat leidt

tot meer cognitieve klachten bij mannelijke patiënten. Met andere woorden functionele reorganisatie

werkt bij mannelijke MS-patiënten minder efficiënt.

MS-patiënten zijn ook onderzocht met een magnetoencephalogram scanner (‘MEG’). Met de MEG

meet je ook hersenfunctie zoals met fMRI, maar omdat de MEG veel sneller meet, staat deze dichter bij

de activiteit van individuele hersencellen dan fMRI. We zagen wederom veranderingen in functionele

connectiviteit, vooral bij mannen met MS. De hersengebieden ‘praten’ anders met elkaar, wat leidt

tot een veranderde functionele netwerkstructuur. Deze verandering bleek een relatief sterk verband

te hebben met de verslechtering van cognitieve vaardigheden, en deze samenhang was nauwer dan

die van cognitieve verslechtering met de structurele schade. Hieruit blijkt opnieuw dat de structurele

verslechtering slechts een deel van het verhaal vormt, en dat het belangrijk is te begrijpen hoe de

hersenen omgaan met de gevolgen van de structurele schade.

In een derde onderzoek is in dit licht de relatie tussen atrofie (“krimpen”) van de hersenen en cognitie

in een grote groep vroege MS-patiënten bekeken. Het bleek dat voornamelijk atrofie van de thalamus,

een grijze stof structuur diep in de hersenen, gerelateerd was aan cognitieve stoornissen. Interessant

genoeg bleek dat hoewel de thalamus bij mannen en bij vrouwen in vergelijkbare mate gekrompen

was, de cognitieve stoornissen bij mannen erger waren. Dit lijkt zo te zijn doordat bij mannen andere

hersenstructuren wel veel erger gekrompen waren dan bij vrouwen, waardoor het mannelijk brein

minder goed kan compenseren.

In een vierde onderzoek onderzochten wij opnieuw deze verschillen in structurele schade tussen de

twee geslachten, maar dan in de witte stof. Hieruit bleek dat de witte stof bij mannen met MS veel meer

schade laat zien, ook al hebben deze mannen net zo lang MS als de onderzochte vrouwen, en net

zoveel laesies. Niet alleen waren meer plekken in het brein beschadigd, ook was deze beschadiging zelf

ernstiger. Met name de uitgebreidheid van deze schade bleek een verband te vertonen met de ernst van

de cognitieve achteruitgang.

onderzoeker

Menno Schoonheim MSc

Begeleiders

Dr. ir. Hugo Vrenken, universitair docent

Dr. Jeroen J.G. Geurts, universitair hoofddocent

Prof. dr. Frederik Barkhof, hoogleraar neuroradiologie

Instituut




subsidie

€ 280.342,-

9.5 de InVloed Van cortIsol op de ernst Van Ms 03-525 Ms


Onderliggende factoren van MS-progressie identificeren.


Stressvolle omstandigheden leiden in het menselijk lichaam tot activatie van het stress-systeem, waarbij

uiteindelijk in de bijnierschors het hormoon cortisol wordt aangemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen

en wordt daarom in de vorm van prednisolon gegeven tegen aanvallen van MS. De hoeveelheid cortisol

die gemaakt wordt, kan echter van persoon tot persoon verschillen. Ook de gevoeligheid voor cortisol

is niet bij iedereen gelijk. Deze verschillen zijn mogelijk van wezenlijk belang voor het beloop van MS.

Tijdens eerder onderzoek vonden wij in MS een sterk geactiveerd stress-systeem in vergelijking met

gezonde donoren. Echter, sommige MS-donoren hadden een extreem laag actief stress-systeem en

opvallend genoeg in verhouding allemaal een zeer ernstige vorm van MS. Om dit verder te onderzoeken,

hebben we in een grotere groep MS-hersendonoren gekeken naar vier belangrijke informatiebronnen:

de ernst van het ziektebeloop, moleculen in het hersenweefsel en genetische eigenschappen en de

hoeveelheid cortisol in de hersenvloeistof, die laatste als maat voor activiteit van het stress-systeem.

Bereikte resultaten

Er bleek inderdaad een verband te zijn tussen een relatief ernstig beloop van MS en een laag actief

stress-systeem. Kort samengevat zagen we: hoe minder cortisol in hersenvloeistof, des te ernstiger

het verloop van MS. Interessant hierbij was dat het verband het sterkst naar voren kwam in vrouwen

met secundair progressieve (SP) MS. Het is niet duidelijk of een lage productie van cortisol leidt tot

ernstige vormen van MS. Echter, in hersengebieden die niet zijn aangetast door MS – en waar dus nog

geen myeline-afbraak plaatsvindt – vonden we aanwijzingen dat cortisol invloed heeft op moleculen

die de kwetsbaarheid voor nieuwe MS-ontstekingen zouden kunnen bepalen. Daarom zoeken we

nu in hetzelfde type weefsel op veel grotere schaal naar moleculen die in opvallend verschillende

hoeveelheden aanwezig zijn bij ernstige MS en lage cortisol, in vergelijking met minder ernstige MS

en hoge cortisol. Deze moleculen zijn mogelijke aanknopingspunten voor ontwikkeling van nieuwe

therapieën voor MS.

Als de activiteit van het stress-systeem het verloop van MS beïnvloedt, dan rijst natuurlijk de vraag:

welke factoren bepalen hoe actief dit systeem is? In donoren met primair progressieve MS vonden we

een verband tussen activatie van het stress-systeem en in de hersenvloeistof aanwezig glutamaat, een

belangrijke neurotransmitter. In donoren met SPMS was deze relatie echter afwezig of heel zwak. We

vermoeden daarom dat ook andere - nog onbekende - factoren de activiteit van het stress-systeem in

SPMS beïnvloeden. Ten slotte zijn er resultaten geboekt die erop duiden dat donoren met bepaalde

versies van een gen dat sterk bepalend is voor cortisol-gevoeligheid een ernstiger ziektebeloop hebben.

Dit zou in een grotere donorgroep verder onderzocht moeten worden, in combinatie met onderzoek naar

de achterliggende mechanismen.

onderzoekers

Drs. J. Melief

Instituut

Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen


17 december 2004 - 17 december 2007 met verlenging tot 1 oktober 2011

subsidie

samenvoeging van project 03-525 MS met een deel van 02-358b MS € 110.541,-


84 85

9.6 karakterIsatIe Van Ms-laesIes Van de nederlandse hersenBank 09-666 Ms


Uitgebreide karakterisering van meer dan 4000 MS-laesies van 180 MS-patiënten van de Nederlandse

Hersenbank (NHB) teneinde verschillende typen MS te kunnen herkennen en deze stukjes MS-

hersenweefsel gericht uit te kunnen geven aan de beste MS-onderzoeksprojecten wereldwijd.


De NHB heeft een succesvol hersendonorprogramma voor MS. Hierdoor heeft de NHB in de afgelopen

30 jaar weefsel van bijna 180 MS-obducties kunnen uitnemen en is een omvangrijke collectie MS-

hersenweefsel opgebouwd voor MS-onderzoek (zie ook hoofdstuk 3 in dit katern). Een deel van

deze weefselblokjes is basaal getypeerd om de diagnose van de donor te kunnen stellen en deels al

uitgegeven voor onderzoek wereldwijd. Echter, een belangrijk deel van het weefsel kan effectiever

worden uitgegeven wanneer precieze informatie over demyeliniserende- en ontstekings-activiteit,

axonale schade, aanwezigheid van grijze stof laesies en beginnende activiteit e.d. kan worden

vastgesteld. Een onderzoeker die een medicijn tegen afbraak van myeline zoekt heeft demyeliniserende

ontstekingen nodig, terwijl een onderzoeker die herstel van myeline onderzoekt juist remyeliniserende

laesies nodig heeft. Typering van de weefselblokjes zal deze unieke collectie materiaal dus meer effectief

ontsluiten en MS-onderzoek wereldwijd vooruit helpen. Het ziektebeloop van MS verschilt veel van

patiënt tot patiënt en waarschijnlijk zijn er verschillende typen MS die te herleiden zijn tot verschillen

in typen MS-laesies. Denk aan ontstekings- en demyeliniserende activiteit, locatie in de grijze stof,

mate van remyelinisatie e.d. Dus, terwijl de collectie wordt geanalyseerd kan al worden gezocht naar

verschillende typen MS.

Bereikte resultaten

Er is begonnen om demyeliniserende-, remyeliniserende- en ontstekingsactiviteit van de laesies vast

te stellen en om laesies in de grijze stof te identificeren. We maken eerst foto’s van de zeer dunne

plakjes die van de blokjes worden gesneden en worden gekleurd voor myeline en macrofagen die

myeline opnemen. Al deze plakjes worden gekarakteriseerd door twee specialisten en MS-afwijkingen

worden beschreven en in de foto’s aangetekend met een nummer. De foto’s met laesie karakterisatie

worden in de NHB database opgenomen. Zodoende kunnen MS-onderzoekers die bijvoorbeeld actieve

MS-ontstekingen of grijze stof laesies nodig hebben, zelf op de foto’s kijken welk blokje het meest

geschikt is voor hun onderzoek. Vaak zitten ook meerdere typen MS-ontstekingen in één blokje. Op

dit moment hebben we alle weefselblokjes van de 160 MS-patiënten (t/m 2011) waarvan nog weefsel

beschikbaar was in de NHB, gesneden en gekleurd. We hebben de complete karakterisatie van 41

MS-hersendonoren volledig af en verwerkt. 40 anderen zijn gestageerd, maar nog niet geëvalueerd en

ingevoerd. Van deze karakterisatie is al aan verschillende MS-onderzoeksgroepen weefsel uitgegeven.

In totaal betreft dit project een analyse van ca. 4000 hersenstukjes met MS-ontstekingen. Ook wordt

het DNA van al deze donoren geanalyseerd. Op deze wijze kunnen we onderzoeken of specifieke

afwijkingen in de hersenen bij MS samengaat met een bepaalde genetische achtergrond.

onderzoekers

Dr. Sabina Luchetti MD

Karianne Schuurman

Dr. Joost Smolders, MD

Begeleider

Dr. Inge Huitinga, hoofd van de onderzoeksgroep Neuroimmunologie en directeur

van de Nederlandse Hersenbank

Instituut

Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (NIN)


mei 2010 - mei 2013

subsidie

€ 365.000,- (VriendenLoterij)

9.7 het In Beeld BrenGen Van de- en reMyelInIsatIe In de hersenen M.B.V. pet 10-700 Ms


Het ontwikkelen en testen van specifieke radioliganden waarmee de- en remyelinisering in de hersenen

zichtbaar gemaakt kan worden met positron emissie tomografie (PET).


Het verlies van myeline-schedes rondom axonen ligt aan de basis van de ernstigste symptomen van

MS: buiten de effecten op signaaltransductie, leidt het langdurig ontbreken van de myeline-isolatie

rond axonen tot hun degeneratie en afbraak. Therapieën gericht op neuroprotectie en neuroregeneratie

zullen zich vooral moeten richten op het zo snel mogelijk herstellen van myeline, bijv. via stimulering van

endogene remyelinisatie-activiteit of via implantatie van nieuwe remyeliniserende cellen. Essentieel voor

het volgen van de- en remyelinisering en de effecten van nieuwe therapieën daarop, is het vastleggen

en kwantificeren van veranderingen in de hoeveelheid myeline in MS-patiënten. Tot nu toe wordt MRI

gebruikt voor het in kaart brengen van laesie-vorming in de hersenen. MRI is echter niet geschikt om

myeline te detecteren en te meten. Positron emissie tomografie (PET) daarentegen, is een imaging

methode waarmee, met de juiste specifieke radioliganden biologische processen op een moleculair

niveau zichtbaar en meetbaar gemaakt kunnen worden. Zo is PET met het radioligand [11C]PK11195 in

MS-patiënten gebruikt om microglia-activatie in de hersenen zichtbaar te maken, maar het bepalen van

correlaties met demyelinisatie was tot nu toe onmogelijk vanwege het ontbreken van specifieke myeline

PET liganden. Recentelijk zijn een tweetal, nog experimentele, PET liganden ([11C]CIC en [11C]MeDas)

ontwikkeld die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en bij voorkeur binden in gemyeliniseerde

delen van het brein. Het lijkt erop dat deze 2 PET radioliganden daarmee een belangrijke ontwikkeling

mogelijk maken: het diagnosticeren en op langere termijn volgen van veranderingen in myeline bij MS-

patiënten. In dit pilot onderzoeksproject willen we deze, en eventueel nog nieuw te ontwikkelen, myeline

PET liganden gaan testen in modellen voor MS gebruikmakend van de PET scan camera op de afdeling

Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming van het UMCG.

Bereikte resultaten

Als MS-model voor de- en remyelinisatie is in eerste instantie gekozen voor het cuprizone model. Een

dieet met 0.2% cuprizone leidde tot grote demyelinisatie laesies in het corpus callosum; herstel van

normaal dieet leidt ook weer tot volledige remyelinisatie. Met name de biodistributie experimenten

in deze modellen lieten zien dat wat betreft bindingsspecificiteit en -sterkte [11C]CIC de voorkeur

verdient boven [11C]MeDas. Ter verbetering van de resolutie in de PET scan, is het cuprizone model

ook toegepast in een tweede model voor MS. Helaas leidde het cuprizone dieet in dit model niet

tot demyelinisatie en bleek het als model onbruikbaar. Momenteel gebruiken we lysolecithine om

demyelinisatie laesies in de hersenen van dit model aan te brengen. In deze modellen bestuderen we de

voortgang van de- en remyelinisering m.b.v. de myeline PET liganden (naast [11C]CIC en [11C]MeDas,

ook [11C]PIB) tegelijk met de rol van microglia-activatie.


86 87

onderzoeker

R. Roessler

Daniele de Paula Faria

Begeleiders

Dr. J.C.V.M.Copray, neurobioloog

Dr. E. de Vries, radiochemicus

Instituut

Afd. Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG)

Afd. Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming, UMCG



subsidie

€ 50.000,-

9.8 haalBaarheId Van een nIeUWe en klInIsch WaardeVolle MrI-technIek Voor het aFBeelden Van MyelIne In Ms-patIënten 09-680 Ms


Het doel van deze studie is om te onderzoeken of een nieuwe MRI-methode, mcDESPOT genaamd,

gebruikt kan worden om myeline in het humane brein zichtbaar te maken. Daarnaast wordt bekeken

of deze gegevens meer kunnen vertellen over de diagnose en het verloop dan de huidige MRI-beelden.

De nieuwe methode kan myeline zichtbaar maken in de hersenen binnen ongeveer 15 minuten.

De methode is gebaseerd op een combinatie van de huidige MRI technieken en een ingewikkelde

wiskundige analyse van de MRI-afbeeldingen.


Kenmerkend voor de ziekte MS is de afbraak van myeline in de hersenen. Myeline is het

isolatiemateriaal dat om de zenuwen zit en zorgt voor bescherming en een goede geleiding van de

signalen door de zenuwen. Als we meer weten over de schade die aan myeline is ontstaan, kunnen we

mogelijk ook de klachten die MS-patiënten ondervinden, verklaren.

Myeline is heel moeilijk te detecteren in de hersenen. Het is vergelijkbaar met proberen te verstaan van

gefluister in een hele drukke ruimte. De beste methode die op dit moment beschikbaar is, om myeline

in de hersenen zichtbaar te maken met behulp van MRI is de Poon-Henkelman (PH) methode. Een

groot nadeel van deze methode is dat het 20 minuten duurt om slechts een klein deel van de hersenen

in beeld te brengen. Het meten van de totale hoeveelheid myeline in de hersenen zou hiermee uren

duren. De PH-methode zal in onze studie wel gebruikt worden als een extra controle op de resultaten

die met de nieuwe mcDESPOT techniek verkregen worden.

Bereikte resultaten

De MRI-techniek die nodig is voor de nieuwe mcDESPOT methode is nu operationeel en wordt

momenteel toegepast bij MS-patiënten. Op dit moment wordt hard gewerkt aan de analyse van de scans.

onderzoeker

Keith S. Cover

Instituut




subsidie

€ 49.508,-

9.9 kan neUrodeGeneratIe In VIVo GeMeten Worden? een onderzoek naar de releVantIe Van op MrI GeMeten atroFIe Van de GrIjze stoF BIj Ms 10-718 Ms


Dit onderzoek beoogt de betekenis van atrofie van de grijze stof bij MS te onderzoeken. We onderzoeken

ten eerste wat er gebeurt in het weefsel in de gebieden waarin op MRI-beelden atrofie gemeten

wordt. Ten tweede onderzoeken we of de op MRI gemeten atrofiepatronen consistent zijn. Ten derde

onderzoeken we de klinische relevantie van de atrofiepatronen.


Neurodegeneratie en neuroprotectie krijgen steeds meer aandacht in het MS-onderzoek. Er wordt

gezocht naar medicijnen die neuroprotectief werken bij MS. Door het meten van volumeveranderingen

van de hersenen, vaak hersenatrofie genoemd, kunnen we de neurodegeneratie in patiënten niet alleen

in beeld brengen maar ook kwantitatief beoordelen. Binnen de hersenen treedt bij MS niet alleen in de

witte stof, maar ook in de grijze stof atrofie op. Grijze stof atrofie begint al vroeg in de ziekte, wordt erger

met de tijd, en gebeurt overal in de hersenen. Daarnaast blijkt het gerelateerd te zijn aan de klinische

ontwikkeling. Maar de studies spreken elkaar tegen en een essentiële vraag is nog niet beantwoord: is

de op MRI gemeten atrofie van de grijze stof een relevante maat in MS?

In dit project, gestart op 1 september 2011, proberen we deze vraag te beantwoorden door drie

deelvragen te onderzoeken:

Pathologische validiteit. Als er op de MRI grijze stof atrofie wordt gemeten, treden op die

plaats dan pathologische veranderingen in het weefsel op en zo ja, welke? Om deze vraag te

beantwoorden gaan we gebruik maken van weefsel en gegevens die worden verzameld binnen onze

unieke samenwerking met de Nederlandse Hersenbank. In dit project combineren we analyses van

de tijdens de obductie gemaakte MRI-beelden met pathologische gegevens van het weefsel. We gaan

kijken of de mate van grijze stof atrofie die gemeten wordt op MRI samenhangt met veranderingen in

het weefsel, met name van myeline en neuronen. Dat doen we door de totale en regionale hoeveelheid

grijze stof te meten en daarna deze te relateren aan de in het weefsel gemeten hoeveelheden myeline

en neuronen.

Reproduceerbaarheid van de grijze stof atrofie metingen. Op dit moment is nog onduidelijk

volgens welk patroon de grijze stof atrofie door de hersenen verdeeld is. Op welke plaatsen treedt dit

op? Zijn hier voorkeursgebieden voor die bij soortgelijke patiënten gelijk zijn? Eerdere onderzoeken

hebben verschillende patronen van verdeling door de hersenen laten zien, maar dit zou kunnen liggen

aan het gebruik van verschillende meetmethoden of selectie van verschillende patiënten. Het is daarom

onduidelijk of er bij MS steeds een vergelijkbaar patroon van atrofie optreedt, of dat dit sterk verschilt

tussen patiënten. In dit project proberen we op deze vraag een antwoord te krijgen. Binnen een heel

grote studie, die in het kader van het MS Centrum Amsterdam doorgaat, worden klinische en state-of-


88 89

the-art MRI-beelden van bijna 300 mensen met MS verzameld. Met behulp van deze beelden gaan we

onderzoeken of er tussen mensen met MS bepaalde atrofie patronen bestaan, dus of er bepaalde regio’s

bestaan, die een grote kans hebben om atrofisch te zijn in MS-patiënten, of dat er daarentegen geen

gebieden zijn aan te wijzen waar grijze stof atrofie in het algemeen optreedt.

Klinische validiteit van de grijze stof atrofie metingen. Binnen dezelfde patiëntengroep van

deelonderzoek 2 gaan we ook onderzoeken of de op MRI gemeten atrofie gerelateerd is aan de

klinische of neuropsychologische ontwikkeling van deze patiënten. Ook hier gaan we onderzoeken of de

verbanden min of meer constant zijn tussen patiënten(groepen).

Voor onderwerp 2 en 3 worden geen extra klinische of MRI-gegevens verzameld, maar wordt gebruik

gemaakt van gegevens die al verzameld zijn, om de patiënten met MS zo min mogelijk te belasten.

Bereikte resultaten

Op 1 september 2011 is dit project van start gegaan. Voor deelproject 1 zijn we bezig met het

voorbereiden van de weefselkleuringen. Voor deelprojecten 2 en 3 zijn de analyses met enkele van de

MRI-beeldanalysemethoden die we willen gebruiken al gestart. Voor enkele andere analysemethoden

zijn we de voorbereidingen aan het treffen. Daarnaast zijn we bezig met het aanpassen van enkele van

de analysemethoden om deze nog beter geschikt te maken voor de metingen op de tijdens de obductie

gemaakte MRI-beelden.

onderzoeker

Drs. Veronica Popescu

Ir. Adriaan Versteeg

Begeleiders

Dr.ir. Hugo Vrenken, fysicus

Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog

Dr. Jeroen Geurts, neurobioloog

Dr. Dirk Knol, statisticus


Instituut




subsidie

€ 248.037,-

Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop

90 91

onderzoekers

aIo: (= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die

promotieonderzoek uitvoert. Dit promotieonderzoek duurt in de regel 4 jaar en wordt door de AIO

afgesloten met het schrijven van een proefschrift. De AIO verdedigt dit proefschrift tijdens de promotie,

waarna hij of zij de doctorstitel zal krijgen.

oIo: (= onderzoeker in opleiding), zie AIO.

Wetenschappelijk onderzoeker: een afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die onderzoek uitvoert

waarbij het onderzoek niet direct bedoeld is om te leiden tot promotie van de onderzoeker.

arts-onderzoeker: een (pas afgestudeerde) arts die onderzoek uitvoert dat meestal moet leiden tot

promotie van de onderzoeker.

aGIko: (= assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker), een (pas afgestudeerde) arts

die promotieonderzoek combineert met een opleiding tot specialist.

analist: een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere of Middelbare Laboratorium School en die

onderzoek uitvoert. Dit onderzoek wordt grotendeels zelfstandig uitgevoerd door de analist en staat

onder leiding van een AIO, arts-onderzoeker of post-doc.

Bursaal: een onderzoeker die niet in loondienst is, maar van een studietoelage (beurs) leeft.

post-doc: een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is en dus

de doctorstitel bezit. Een post-doc voert zelfstandig onderzoek uit en schrijft meestal zelf zijn

onderzoeksprojecten. De meeste post-docs doen onderzoek op projectbasis.

senior wetenschapper: een ervaren post-doc die meestal ook betrokken is bij het begeleiden en

uitbreiden van een onderzoeksgroep.

BeGeleIders

Biochemicus: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten.

Bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende wezens.

celbioloog: een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen.

Fysicus: een natuurkundige.

Fysioloog: een arts of wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam.

Genealoog: een stamboomdeskundige.

Geneticus: een arts of wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van erfelijke

eigenschappen.

Genetisch epidemioloog: een arts die gespecialiseerd is in de verspreiding van erfelijke factoren die de

gevoeligheid voor een ziekte verhogen onder de bevolking.

Functies binnen de wetenschapFuncties binnen de wetenschap

hematoloog: een arts die gespecialiseerd is in het bestuderen van bloed.

Immunoloog: een arts die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het afweersysteem van het

lichaam.

Internist: een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen.

klinisch epidemioloog: een arts die gespecialiseerd is in de verspreiding van ziekten onder de

bevolking.

Medisch fysioloog: een arts die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam in geval van

ziekte.

Moleculair bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (erfelijk

materiaal).

Mr-fysicus: een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI.

neurofysioloog: een arts die gespecialiseerd is in het functioneren van het zenuwstelsel.

neuro-immunoloog: een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen.

neuroloog: een arts die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw).

neuropatholoog: een arts die gespecialiseerd is in de bestudering van onder de microscoop zichtbare

afwijkingen van zenuwcellen en zenuwweefsel die het gevolg zijn van een ziekte.

neurowetenschapper: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het

zenuwstelsel.

patholoog: een arts die gespecialiseerd is in kennis over onder de microscoop zichtbare afwijkingen in

weefsel die het gevolg zijn van een ziekte.

psycholoog: iemand die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de menselijke geest.

radioloog: een arts die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van organen binnenin het lichaam

met behulp van technieken als MRI, röntgenfoto’s etc.

92 93

WoordenlijstWoordenlijst

acuut: plotseling en direct optredend, kortdurend.

allel: een vorm van een gen. Bijvoorbeeld: mensen met blauwe, groene en bruine ogen hebben allen

de genen die verantwoordelijk zijn voor oogkleur. Zij hebben echter andere allelen van deze genen, die

zorgen voor de verschillende kleuren.

antigeen: een stof die een reactie van het afweersysteem oproept. Een antigeen is normaal een stof

die niet in het lichaam thuishoort. De reactie van het afweersysteem is bedoeld om het antigeen

onschadelijk te maken. Voorbeelden van antigenen zijn virussen en bacteriën.

antigeen-presenterende cellen: cellen van het afweersysteem die een antigeen kunnen ‘presenteren’ of

‘aanbieden’ aan andere cellen van het afweersysteem. Hierdoor wordt het afweersysteem geactiveerd,

waardoor het antigeen wordt opgeruimd.

anti-inflammatoir: ontstekingsremmend.

antilichaam: een eiwit dat door het afweersysteem wordt gemaakt als reactie op een antigeen. Een

antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt en zorgt er op deze manier voor dat dit

antigeen onschadelijk wordt gemaakt of wordt verwijderd.

astrocyt: (letterlijk: stervormige cel), een bepaald type hersencel. Bij beschadigingen aan zenuwcellen

vullen astrocyten de ontstane ruimte op en vormen hierbij een litteken.

auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het afweersysteem waarbij het afweersysteem het eigen

lichaam aanvalt.

autoreactief: cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de persoon zelf

aanvallen.

B-cel: een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn van het immuunsysteem die als taak hebben om

antilichamen te maken. Deze antilichamen kunnen binden aan een antigeen om deze onschadelijk te

maken.

Biomarker: een stof in het bloed of hersenvloeistof die informatie kan geven over de aanwezigheid, de

vorm, de activiteit of het verloop van de ziekte.

Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel die

ervoor zorgen dat cellen en de meeste eiwitten niet vanuit het bloed in de hersenen en het ruggenmerg

kunnen komen. De bloed-hersenbarrière beschermt onder normale omstandigheden het centrale

zenuwstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed.

centraal zenuwstelsel: de zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg.

chronisch: langdurig, aanhoudend.

cognitief: geheugen, concentratie en leren.

cytokine: een stof die een rol speelt in het afweersysteem. Een cytokine is een stof die geproduceerd

wordt door afweercellen. Cytokines kunnen afweercellen en hiermee dus ook ontstekingen activeren of

juist remmen.

demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering), het verdwijnen van myeline om een zenuw.

dendritische cellen: witte bloedcellen die met name zeer goed antigeen kunnen presenteren.

diffuus: zich over een groot gebied uitstrekkend.

dna: (desoxyribonucleic acid = desoxyribonucleïnezuur), het materiaal waarin de erfelijke informatie is

vastgelegd.

edss: (=expanded disability status scale), een schaal die gebruikt wordt om aan te geven hoe groot

iemands bewegingsbeperkingen zijn.

exacerbatie: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel schub genoemd.

extracellulaire matrix: (= buiten de cel gelegen geordend geheel), de tussen de cellen gelegen eiwitten

en andere stoffen.

Focaal: zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd.

Gadolinium: stof die kan worden gebruikt als contrastvloeistof bij een MRI-scan. Dient bij MS als

marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Een gadoliniumsignaal op een MRI-beeld betekent

dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn

binnengekomen. Dit gebeurt op plekken waar nieuwe ontstekingen en dus laesies ontstaan.

Gen: de drager van erfelijke informatie.

Genetica: (=erfelijkheidsleer), de tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke eigenschappen

bestudeert.

Glia cellen: de niet-zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel: astrocyten, microglia en oligodendrocyten.

Grijze stof: de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit

als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.

histologie: (=weefselleer), de bestudering van weefsels, met name met behulp van speciale

kleurreacties en de microscoop.

(Immuno)histochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel

aanwezig is door deze stof een speciale kleur te geven.

Immunologie: (= de leer van het immuunsysteem), de tak van wetenschap die het afweersysteem van

het lichaam bestudeert.

Immunologisch: van het immuunsysteem.

Immuunglobuline: een antilichaam.

Immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam.

Immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam dat beschermt tegen infectie met bacteriën,

virussen of schimmels.

94 95

Woordenlijst

klinisch: met betrekking tot onderzoek en behandeling van patiënten.

knock-out: een model waarin een bepaald gen uitgeschakeld of verwijderd is.

kwantitatieve MrI: een vorm van MRI waarbij niet het maken van afbeeldingen, maar het verrichten

van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve MRI maakt het mogelijk om verschillende MRI’s

beter met elkaar te vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen.

laesie: een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is verminderd of

verdwenen en waar vaak een litteken is ontstaan.

liquor: hersenvloeistof, de vloeistof die zich in de hersenen en het ruggenmerg bevindt en die de hier

aanwezige cellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert.

lymfocyt: een B- of een T-cel, witte bloedcel

Macrofaag: (letterlijk: grote eter), een cel van het afweersysteem die tot taak heeft om dode cellen of aan

antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’.

Marker: (letterlijk: merkstof), een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam gevolgd of

aangetoond kan worden.

Microglia: (letterlijk: kleine glia), een bepaald type hersencel. De microglia maken deel uit van het

afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de macrofagen van de hersenen.

Microrna: een kort stukje genetisch materiaal (RNA) dat andere genen activeert of juist remt.

Monocyt: een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen.

Myelinisatie: de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel.

MrI: (magnetic resonance imaging), een techniek waarmee met behulp van metingen met

magneetvelden ‘in weefsel gekeken kan worden’. Met behulp van MRI kunnen plaatjes van het centrale

zenuwstelsel gemaakt worden die laten zien of en op welke plaatsen schade is ontstaan en of er

ontstekingen zijn.

obductie: het onderzoeken van organen na iemands overlijden.

oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers of vertakkingen), cellen die myeline vormen om de

zenuwen in het centrale zenuwstelsel. De cellen maken myeline en sturen dit naar hun uitlopers. Deze

uitlopers wikkelen zich vervolgens om de zenuwen en vormen zo de myelineschede.

pathologie: (letterlijk: ziekteleer), bestudeert het ontstaan en verloop van een ziekte.

peptide: een stukje van een eiwit.

perivasculair: rondom de bloedvaten gelegen (peri = rondom, vasculair = de bloedvaten betreffend).

pilot: een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (maximaal 1 jaar) om te bekijken of

verder onderzoek aan het onderwerp zinvol en technisch mogelijk is.

polymorfisme: een variatie in een gen die bij een groot deel van de bevolking voor komt.

post mortem: na overlijden.

primair progressieve Ms (ppMs): een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering

optreedt. Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS.

pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend.

receptor: (letterlijk: ontvanger), een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel. Een receptor

kan signalen (stoffen) van buiten de cel opvangen en doorsturen naar binnen. Elke receptor kan meestal

maar één stof herkennen en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor zal deze groeifactor

vangen als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel het signaal doorgeven dat de cel moet

groeien of nieuwe cellen moet gaan vormen.

relapsing-remitting Ms (rrMs): een vorm van MS waarbij perioden met klachten worden afgewisseld

door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. De meeste mensen met MS hebben aanvankelijk

relapsing-remitting MS. Deze vorm kan op den duur overgaan in secundair progressieve MS.

remissie: een periode van afname van klachten en mogelijk herstel bij relapsing-remitting MS.

remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering), het -gedeeltelijk- terugvormen van een myelineschede om

een zenuw waarvan de myelineschede eerder verdwenen of aangetast is.

rna: (ribo nucleic acid = ribonucleïnezuur), een op erfelijk materiaal (DNA) lijkende stof. Als een gen

actief wordt, worden van het DNA in het gen RNA-kopieën gemaakt. Met behulp van deze RNA-kopieën

wordt vervolgens het eiwit gemaakt.

schub: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel exacerbatie

genoemd.

secundair progressieve Ms: een vorm van MS die op kan treden na relapsing-remitting MS. MS die

aanvankelijk een aanvalsgewijs karakter had, kan na verloop van tijd overgaan in secundair progressieve

MS. Bij secundair progressieve MS treedt er verslechtering op zonder tussentijds herstel.

serum: de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.

t-cel: een bepaald soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het afweersysteem die heel specifiek

kleine stukjes van indringers zoals virussen en bacteriën herkennen. Deze herkenning leidt ofwel tot het

doden van geïnfecteerde cellen ofwel tot het stimuleren van een afweerreactie.

tolerantie: het verschijnsel dat het afweersysteem ongevoelig is (geworden) voor een bepaald antigeen

waarop het normaal gesproken wel reageert.

transmigratie: het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen.

Virologie: (=virusleer), de tak van wetenschap die virussen bestudeert.

Witte stof: de gebieden van het centrale zenuwstelsel waarin de gemyeliniseerde delen van de zenuwen

gelokaliseerd zijn.

Woordenlijst

96

colofon

Grafische vormgeving: HollandDrive, Haarlem

Fotografie: R. Beense, J. de Haas, M. Eschler, W. van der Spiegel e.a.

Drukwerk: Regalis B.V., Zeist

(Eind-)redactie: D. Roos

Stichting MS ResearchLeidseweg 557-1

Postbus 200, 2250 AE VoorschotenT 071 5 600 500

ING betaalrekening 6989ABN AMRO [email protected]

Wetenschapskatern 2011.pdf

Documents

Transcript of Wetenschapskatern 2011.pdf