Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring, ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek.

Wat is de plaats vanWat is de plaats vanfarmacogenetica?farmacogenetica?

J.G. Maring,ziekenhuisapotheker

SAZINONSAZINON Ziekenhuisapotheek Ziekenhuisapotheek

SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring

50 !!50 !!


Nature 1953…..Nature 1953…..


Oorzaken van interindividuele Oorzaken van interindividuele verschillen in farmacologieverschillen in farmacologie

LeeftijdLeeftijd OrgaanfunctieOrgaanfunctie GeneesmiddelinteractiesGeneesmiddelinteracties Ziekte Ziekte Genetische aanlegGenetische aanleg


Eiwitten die een rol spelen in Eiwitten die een rol spelen in PK/PDPK/PD

Transporters Metaboliserende enzymen Target eiwitten Eiwitten geassocieerd met co-

factoren Eiwitten geassocieerd met

competitieve substraten


prodrug

anabolic enzyme

active drug

catabolic

enzyme

inactivated drug

drug - cofactorcomplex

effect on target

influx

efflux pumpcompetitive

agent

repair enzym


Genetische verschillen doorGenetische verschillen door

germ line mutatiesgerm line mutaties Single Nucleotide PolymorphismsSingle Nucleotide Polymorphisms tandem repeatstandem repeats microsatellitesmicrosatellites

somatische mutatiessomatische mutaties


Human Genome Project Human Genome Project (HUGO)(HUGO)

1.4 miljoen single-nucleotide polymorphisms

60.000 in gene coding regions


Genetica en geneesmiddelenGenetica en geneesmiddelen

Klassiek: PharmacogeneticsKlassiek: Pharmacogenetics verband tussen een of enkele verband tussen een of enkele

SNP’s en PK/PD gedragSNP’s en PK/PD gedrag

Modern: PharmacogenomicsModern: Pharmacogenomics wisselwerking van diverse wisselwerking van diverse

genprodukten in relatie tot PK en genprodukten in relatie tot PK en PDPD


Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie Metabolisme

DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines

Targets TS 5-FU / TomudexR

DNA repair XRCC1 platina verbindingen


Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie Metabolisme

DPD 5-FU UGT1AUGT1A irinotecanirinotecan TPMTTPMT thiopurinesthiopurines

Targets TS 5-FU / TomudexR

DNA repairDNA repair XRCC1XRCC1 platina verbindingenplatina verbindingen


5-FU

Katabolisme Anabolisme

DHFU Nucleotiden/Nucleosiden

FUPA FdUMP

FBAL

Binding Thymidylate Synthase

dUMP dTMP

Farmacologie van 5-fluorouracil

DPD


0,1

1

10

100

0 1 2 3 4time (h)

5-F

U (

mg

l-1)

patient Kurine=0.1

controls (n=6)

Impact van IVS14+1G>A mutatie op farmacokinetiek 5-FU

Br J cancer 2002;86:1028-1033


Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie MetabolismeMetabolisme

DPDDPD 5-FU5-FU UGT1A irinotecan TPMTTPMT thiopurinesthiopurines

TargetsTargets TSTS 5-FU / Tomudex5-FU / Tomudex



CPT-11

SN-38

carboxyl esterase (lever)

SN-38 glucuronide

gal

Farmacologie van irinotecan

UGT1A1

urine

SN-38

intestinaleabsorptie

bacteriën


UDP-glucuronosyltransferaseUDP-glucuronosyltransferase

30 UGT isovormen UGT1A1 verantwoordelijke voor

bilirubine glucuronidering UGT1A1 deficiëntie leidt tot syndroom

van Gilbert: ongeconjugeerde hyperbilirubinemie

Meest voorkomend polymorfisme is TA dinucleotide insertie in promotor



DPDDPD 5-FU5-FU UGT1AUGT1A irinotecanirinotecan TPMT thiopurines




6-mercaptopurine

tIMP

HGPRT

Farmacologie van 6-MP

urine

azathioprine

Me-MP

TPMTxanthineoxidase

thiourinezuur

TPMT

Me-tIMP

thioguanine nucleotiden


Thiopurine S-methyltransferaseThiopurine S-methyltransferase

9 TMPT allelen bekend Caucasians:

89% normaal 11% verlaagd 0.3 % deficiënt

Lage TMPT activiteit gerelateerd aan vergrote kans op beenmergtoxiciteit bij 6-MP behandeling



DPDDPD 5-FU5-FU UGT1AUGT1A irinotecanirinotecan TPMTTPMT thiopurinesthiopurines


DNA repair XRCC1 platina verbindingen


Xray cross complementing Xray cross complementing group 1 (XRCC1)group 1 (XRCC1)

Reparatie DNA schade enkelstrengs breuken base excisies non-bulky adducten

XRCC1 mutatie in verband gebracht met resistentie tegen oxaliplatin


PharmacogenomicsPharmacogenomics

Polygenetische benadering op basis van kennis van farmacologie/werkingsmechanisme random search in SNP maps

Statistisch complex Grote onderzoekspopulatie vereist Uniforme behandeling


Polygenetische determinanten Polygenetische determinanten van responsvan respons

WT / WT

1

10

100

0 6 12 18 24

MUT / MUT

1

10

100

0 6 12 18 24

WT / MUT

1

10

100

0 6 12 18 24

PK

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400

PD

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400

auc = 100 auc = 200 auc = 400

effect

effecteffect

toxiciteit toxiciteit toxiciteit

N Engl J Med 2003;348:538-549


Polygenetische variantenPolygenetische variantenPK ToxiciteitPD Effect

20 % 0 %

8 % 0 %

3 % 0 %

85 %

40 %

19 %

5 %

5 %

5 %

99 %

49 %

25 %

65 %

65 %

65 %

N Engl J Med 2003;348:538-549


Farmacogenetica in de Farmacogenetica in de praktijkpraktijk Wees bewust van bestaan

polymorfismen Overweeg aanvullend onderzoek bij

onbegrepen overmatige toxiciteit DPD activiteit en/of 5-FU bloedspiegel TPMT activiteit


Chambord 1547…..Chambord 1547…..


1616dede eeuwse dubbele helix eeuwse dubbele helix Leonardo da VinciLeonardo da Vinci

Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring, ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek.

Documents

Transcript of Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring, ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek.