VALIDATIESTUDIE VAN REFERENTIEWAARDEN VOOR DE … · 2018-08-29 · Ze hebben alle vier hun voor-...

VALIDATIESTUDIE VAN

REFERENTIEWAARDEN VOOR DE

DIAMETERS VAN DE SINUSSEN VAN

VALSALVA EN DE AORTA

ASCENDENS IN EEN COHORTE VAN

PATIËNTEN MET THORACALE

AORTA AANDOENINGEN.

Anna-Helena Lips Stamnummer: 01304692

Promotor: Prof. dr. Julie De Backer

Copromotor: Dr. Laurence Campens

Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde

Academiejaar: 2017 - 2018

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik

valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de

verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze

masterproef.”

Datum

11 december 2017

Handtekening en naam student Handtekening en naam promotor

Anna-Helena Lips Prof. Dr. Julie De Backer

Inhoudstafel

Afkortingen ................................................................................................................................ 1

Abstract ...................................................................................................................................... 2

Inleiding ..................................................................................................................................... 4

Anatomie van de proximale thoracale aorta ........................................................................... 4

Definities aortadilatatie, aorta aneurysma, aortadissectie, aortaruptuur ................................. 5

Beeldvorming van de proximale thoracale aorta .................................................................... 6

Richtlijnen voor het meten van de proximale thoracale aorta ................................................ 7

Bicuspide aortaklep ................................................................................................................ 8

Marfansyndroom .................................................................................................................... 9

Turnersyndroom ................................................................................................................... 10

Management van aortadilatatie ............................................................................................. 11

Doel van het onderzoek ........................................................................................................ 12

Methoden en materialen ........................................................................................................... 14

Selectie referentiewaarden .................................................................................................... 14

Selectie steekproef ................................................................................................................ 18

Statistische analyse ............................................................................................................... 18

Resultaten ................................................................................................................................. 20

Kenmerken steekproef .......................................................................................................... 20

Referentiewaarden aorta ascendens bij kinderen en adolescenten ....................................... 21

Referentiewaarden aorta ascendens bij volwassenen ........................................................... 22

Referentiewaarden sinussen van Valsalva bij kinderen en adolescenten ............................. 25

Referentiewaarden sinussen van Valsalva bij volwassenen ................................................. 28

Referentiewaarden van aorta ascendens en sinussen van Valsalva bij turnerpatiënten ....... 33

Discussie ................................................................................................................................... 37

Aortadilatatie bij patiënten met bicuspide aortaklep, marfansyndroom en turnersyndroom 37

Belang van variabele lichaamsoppervlakte .......................................................................... 37

Belang van variabele geslacht .............................................................................................. 38

Belang van variabele leeftijd ................................................................................................ 39

Klinisch belang van referentiewaarden ................................................................................ 40

Limitaties .............................................................................................................................. 41

Conclusie .............................................................................................................................. 41

Referentielijst ........................................................................................................................... 43

Bijlagen

Bijlage 1. Overzicht van gepubliceerde referentiewaarden voor aortadiameters ................... 1

Bijlage 2. Criteria voor de diagnose van marfansyndroom .................................................... 4

Bijlage 3. Verschil in diameters tussen man en vrouw ........................................................... 6

1

Afkortingen

AR Aortawortel

Asc Ao Tubulaire aorta ascendens

ASI Aortic sized index

BAV Bicuspide aortaklep

CMR Cardiovasculaire magnetische resonantie

CTA Computertomografie met angiografie

FBN1 Fibrilline-1

IE Inner edge to inner edge

IQR Interkwartielafstand

LCC Linker coronaire cusp van aortaklep

LE Leading edge to leading edge

MFS Marfansyndroom

M-mode Motion-mode echografie

NCC Niet-coronaire cusp van aortaklep

OE Outer edge to outer edge

RCC Rechter coronaire cusp van aortaklep

SEE Standaardfout

SoV Sinussen van Valsalva

TAD Thoracale aorta aandoeningen

TEE Transoesofagale echografie

TGF-β Transforming Growth Factor-β

TS Turnersyndroom

TTE Transthoracale echografie

ULN Upper limit of normal

ULN Asc Ao Upper limit of normal van de diameter van de tubulaire aorta ascendens

ULN SoV Upper limit of normal van de diameter van de sinussen van Valsalva

UZ Gent Universitair ziekenhuis Gent

2

Abstract

Inleiding

Dilatatie van de proximale thoracale aorta is asymptomatisch, maar kan leiden tot een

levensbedreigende aortadissectie of aortaruptuur. De diagnose van aortadilatatie wordt gesteld

als de aortadiameters gemeten met transthoracale echografie (TTE) groter zijn dan de bovenste

limiet van het normale (ULN) (ULN= gemiddeld verwachte diameter + 1,96 x standaardfout).

De ULN is afhankelijk van verschillende variabelen zoals lichaamsomvang, leeftijd en geslacht

en kan met verschillende formules berekend worden. Het doel van deze studie is het vergelijken

van ULN-waarden voor de aorta ascendens (Asc Ao) en de sinussen van Valsalva (SoV)

berekend met verschillende formules.

De ULN-waarden volgens de verschillende formules worden vergeleken in een cohorte van

patiënten met bicuspide aortaklep (BAV), marfansyndroom (MFS) en turnersyndroom (TS).

Die patiënten hebben een verhoogd risico op thoracale aorta aandoeningen (TAD) zoals

aortadilatatie.

Methodologie

543 patiënten (5-90 jaar) met BAV, MFS of TS, gevolgd op de dienst cardiologie van het

universitair ziekenhuis in Gent (UZ Gent), worden geïncludeerd. Bij hen worden de ULN-

waarden van Asc Ao en SoV volgens de formules van Campens et al., Devereux et al., Gautier

et al., Roman et al. en Son et al. berekend. Er wordt voor die ULN-waarden gekozen omdat zij

opgesteld zijn aan de hand van de Amerikaanse en Europese richtlijnen (ASE- en EACVI-

richtlijnen). De ULN-waarden worden apart vergeleken bij kinderen en adolescenten en bij

volwassenen, aangezien enkele van de geselecteerde studies die opdeling maken. Bij TS-

patiënten worden de ULN-waarden volgens de formules van Quezada et al. en Campens et al.

ook vergeleken. Er wordt steeds gebruik gemaakt van een Wilcoxon signed-ranks test om de

ULN-waarden paarsgewijs te vergelijken.

Resultaten

Volgens alle referentiewaarden hebben BAV-patiënten en TS-patiënten een frequentere

dilatatie van Asc Ao dan van SoV en MFS-patiënten een frequentere dilatatie van SoV dan van

Asc Ao. 54%-67% van de BAV-patiënten hebben een gedilateerde Asc Ao. 34%-65% van de

MFS-patiënten hebben gedilateerde SoV. 11%-31% van de TS-patiënten hebben een

gedilateerde Asc Ao.

3

Het verschil tussen de ULN-waarden van Asc Ao bij kinderen en adolescenten berekend met

de formules van Gautier et al. en Campens et al. is niet significant (P=0,613). Het verschil

tussen de ULN-waarden van Asc Ao bij volwassenen berekend met de formules van Campens

et al. en Son et al. is voor alle leeftijdscategorieën en voor elk geslacht significant (P<0,001).

Het verschil tussen de ULN-waarden van SoV bij kinderen en adolescenten berekend met de

formules van Campens et al., Gautier et al. en Roman et al. is nergens significant (P≤0,001).

De verschillen tussen de ULN-waarden van SoV bij volwassenen berekend met de formules

van Campens et al., Devereux et al., Roman et al. en Son et al. zijn niet significant (P≤0,002),

behalve het verschil tussen Campens et al. en Roman et al. (P=0,537). Het verschil tussen de

ULN-waarden van SoV berekend met de formules van Campens et al. en Roman is echter wel

significant bij opdeling in volgende leeftijdscategorieën: 20-40 jaar en > 40 jaar (P<0,001). De

verschillen tussen de ULN-waarden van Asc Ao en SoV bij TS-patiënten berekend met de

formules van Campens et al. en Quezada et al. zijn niet significant (respectievelijk P=0,002 en

P<0,001).

Discussie

Bij het berekenen van ULN-waarden schat men de verwachte aortadiameter aan de hand van

enkele parameters. De variabele lichaamsoppervlakte (BSA) wordt door alle studies belangrijk

geacht. Of formules die de variabele BSA includeren even goed zijn in het herkennen van

aortadilatatie bij personen met obesitas of bij personen met een zeer grote of kleine gestalte,

zoals MFS- of TS-patiënten, staat ter discussie. De variabele geslacht speelt pas vanaf

jongvolwassenleeftijd een belangrijke rol. De variabele leeftijd wordt in de meeste studies

geïncludeerd. Hierbij wordt leeftijd best als continue variabele in de formule opgenomen in

plaats van per leeftijdscategorie aparte formules op te stellen.

Conclusie

De ULN-waarden berekend met de formules van Campens et al., Devereux et al. en Gautier et

al. zijn het meest geschikt voor gebruik in de praktijk, aangezien ze gebaseerd zijn op grote

steekproeven en rekening houden met BSA, geslacht en leeftijd, zonder een opdeling in

leeftijdscategorieën te maken.

4

Inleiding

Thoracale aorta aandoeningen (TAD) zijn ziektebeelden die gekenmerkt worden door dilataties,

dissecties, atherosclerose of inflammatie van de aorta (1). Dilataties komen frequent voor bij

patiënten met bicuspide aortaklep (BAV), marfansyndroom (MFS) en turnersyndroom (TS). Ze

ontwikkelen zich asymptomatisch, maar kunnen aanleiding geven tot levensbedreigende

complicaties zoals aortadissectie of –ruptuur. Aortadilatatie dient daarom tijdig

gediagnosticeerd te worden (2–4).

Anatomie van de proximale thoracale aorta

De aorta bestaat uit 5 delen: de aortawortel (AR), de tubulaire aorta ascendens (Asc Ao), de

arcus aortae, de aorta descendens thoracalis en de aorta abdominalis (Figuur 1). De AR en Asc

Ao worden samen de proximale thoracale aorta genoemd (5). Die is gelegen tussen de aortaklep

en de truncus brachiocephalicus (6). De diameters van de AR worden gemeten ter hoogte van

de annulus aortae, de sinussen van Valsalva (SoV) en de sinotubulaire junctie (7,8). De diameter

van de Asc Ao wordt gemeten op het niveau van de A. pulmonalis dextra (Figuur 2) (7–9). De

belangrijkste diameters bij het opsporen van aortadilatatie zijn de SoV en de Asc Ao (1).

Figuur 1. Anatomie van de aorta. Bewerkt uit Daily et al. (10).

I: aortawortel, II: tubulaire aorta ascendens, III: arcus aortae, IV: aorta descendens thoracalis, V: aorta

abdominalis, a: truncus brachiocephalicus, b: Arteria carotis communis sinistra, c: Arteria subclavia sinistra, d:

diafragma

5

Figuur 2. De proximale thoracale aorta. Overgenomen uit Campens et al. (6).

Beeldvormingstechniek: transthoracale echocardiografie, 2D parasternale lange as beeld, leading edge to

leading edge, meting in eind-diastole. 1: aorta annulus, 2: sinussen van Valsalva, 3: sinotubulaire junctie, 4:

tubulaire aorta ascendens, LA: linker atrium, RAP: Arteria pulmonalis dextra.

Definities aortadilatatie, aorta aneurysma, aortadissectie, aortaruptuur

Een aortadilatatie wordt gedefinieerd als een aortadiameter die groter is dan de bovenste limiet

van het normale (ULN). De ULN is optelling van de gemiddeld verwachte aortadiameter met

1,96 keer de standaardfout (SEE) (ULN = gemiddeld verwachte diameter + 1,96 x SEE) (6).

De gemiddeld verwachte aortadiameter is afhankelijk van bepaalde variabelen zoals leeftijd,

lichaamsomvang en geslacht (1). Deze variabelen kunnen verschillen naargelang de studie

(Bijlage 1).

Een aorta aneurysma is een gelokaliseerde verbreding van de aorta waarbij de diameter meer

dan 150% van de gemiddeld verwachte diameter is (1,3,11).

Een aortadissectie is een scheur in de aortawand tussen de lamina intima en lamina media. Deze

scheur staat in verbinding met het lumen en wordt gevuld met bloed. Zo ontstaat er een waar

en een vals lumen. Bij patiënten met BAV, MFS en TS ontstaat een aortadissectie ten gevolge

van een aortadilatatie. Echter, een dissectie kan ook onafhankelijk van een dilatatie ontstaan,

zoals bij patiënten met de vasculaire vorm van het syndroom van Ehlers-Danlos (3). Er bestaan

verschillende classificatiesystemen om aortadissecties in te delen, waarvan DeBakey en

Stanford de meest gebruikte zijn (Figuur 3) (5).

Een aortaruptuur is een scheur over de volledige dikte van de aortawand (12). De mortaliteit

ten gevolge van aortadissectie en aortaruptuur bedraagt 45-65% (1).

6

Figuur 3. Classificatie van aortadissecties. Overgenomen en bewerkt uit Daily et al. (10).

Wit: waar lumen. Zwart: vals lumen.

Beeldvorming van de proximale thoracale aorta

Verschillende beeldvormingsmodaliteiten kunnen gebruikt worden om aortadimensies te

evalueren, zoals transthoracale echografie (TTE), transoesofagale echografie (TEE),

computertomografie met angiografie (CTA) en cardiovasculaire magnetische resonantie

(CMR). Ze hebben alle vier hun voor- en nadelen (Tabel 1) (13).

TTE is de eerste keuze voor evaluatie en opvolging van de diameters van AR en Asc Ao (5,9).

TEE heeft een betere beeldkwaliteit dan TTE doordat de thoracale aorta van dichterbij in beeld

gebracht wordt en er transducers met een hogere frequentie gebruikt kunnen worden. In praktijk

wordt TEE echter hoogst zelden gebruikt. CTA en CMR worden gebruikt indien er een slechte

visualisatie van de aorta is met TTE en indien men meer distale delen en zijtakken van de aorta

wil evalueren (5).

Tabel 1.Vergelijking van de verschillende beeldvormingsmodaliteiten voor de aortawortel en de aorta ascendens.

Vertaald vanuit Campens et al. (9).

Voordelen Nadelen

TTE • Bruikbaar voor diagnose en

opvolging van proximale

aortadiameters

• Vlotte beschikbaarheid

• Aortaklepfunctie is te

beoordelen

• Lage kost

• Niet de ideale techniek voor

visualisatie van de volledige aorta

• Operator afhankelijk

• Suboptimale laterale resolutie

TEE • Hoge resolutie beeldvorming • Onaangenaam

7

Voordelen Nadelen

• Aortaklepfunctie is te

beoordelen

• Lage kost

• 3D-TEE heeft enkele

voordelen t.o.v. 2D-TEE,

maar de klinische toevoegende

waarde is nog niet duidelijk

• Gecontra-indiceerd bij acute

aortadissectie (plotse stijging van

de bloeddruk)

• Gecontra-indiceerd bij

slokdarmaandoeningen

• Operator afhankelijk

CTA • Kost weinig tijd

• Hoge resolutie beeldvorming

• Mogelijkheid om een 3D-

beeld van de volledige aorta te

bekomen

• Vlotte beschikbaarheid

• Eerste keuze bij vermoeden

van aortadissectie

• Gebruik van jodiumhoudend

contrastmiddel met gevaar voor

allergische reactie en nierfalen

• Gebruik van röntgenstraling wat

toepassing bij jonge personen en

toepassing voor seriële opvolging

beperkt (gemiddelde stralendosis:

10-15 mSv)

• Hoge kost

CMR • Geen gebruik van

röntgenstraling

• Geen gebruik van

jodiumhoudend

contrastmiddel

• Hoge resolutie beeldvorming

• Mogelijkheid om een 3D-

beeld van de volledige aorta te

bekomen

• Bruikbaar voor opvolging

• Minder vlotte beschikbaarheid

(vooral in acute omstandigheden)

• Moeilijk om onstabiele patiënten

te monitoren tijdens de

beeldvorming

• Kost meer tijd dan CTA (van

belang in acute omstandigheden)

• Hoge kost

• Men moet nagaan of een

endovasculaire stent MR-

compatibel is

TTE: transthoracale echografie, TEE: transoesofagale echografie, CTA: computertomografie met angiografie,

CMR: cardiovasculaire magnetische resonantie, 3D: driedimensionaal, 2D: tweedimensionaal, mSv: millisievert.

Richtlijnen voor het meten van de proximale thoracale aorta

De Amerikaanse en Europese richtlijnen (ASE- en EACVI-richtlijnen) van 2015 adviseren om

de diameters van de proximale thoracale aorta te meten door middel van tweedimensionale (2D)

8

TTE, vanuit het parasternale lange as beeld, in eind-diastole en via leading edge to leading edge

(LE) conventie (8). De ASE-richtlijnen voor pediatrie van 2010 adviseren om de diameters te

meten in systole via de inner edge tot inner edge (IE) conventie (14).

2D-beeldvorming wordt verkozen boven motion-mode (M-mode) beeldvorming gezien M-

mode resulteert in een systematische onderschatting van de aortadiameters. Dit komt omdat de

beweging van het hart een verplaatsing van de M-mode cursor ten opzichte van de maximale

diameter induceert. De onderschatting bedraagt ongeveer 2 mm (8).

De ASE- en EACVI-richtlijnen verkiezen de LE-conventie boven de IE-conventie en de outer

edge to outer edge (OE) conventie (5,8). Bij de LE-conventie is de anterieure wand van de aorta

geïncludeerd in de meting, maar de posterieure wand niet (Figuur 2). Bij de IE-conventie zijn

beide wanden geëxcludeerd. Bij de OE-conventie zijn beide wanden geïncludeerd (15). De

ASE-richtlijnen voor pediatrie van 2010 verkiezen de IE-conventie (14). Metingen in diastole

volgens de LE-conventie zijn ongeveer 2-4 mm groter dan metingen in diastole volgens de IE-

conventie (5). Wel komen metingen in diastole volgens de LE-conventie, geadviseerd door de

ACE- en EACVI-richtlijnen, zo goed als overeen met metingen in systole volgens de IE-

conventie, geadviseerd door de ACE-richtlijnen voor pediatrie (16). In de update van de ASE-

en EACVI-richtlijnen in 2015 dacht men eraan om de IE-conventie te adviseren in plaats van

de LE-conventie, aangezien de LE-conventie niet gebruikt wordt voor CTA en CMR. Toch

wordt de LE-conventie aangeraden omdat de meeste referentiewaarden en de huidige richtlijnen

voor electieve aortavervanging opgesteld zijn op basis van die conventie (5).

De ACE- en EACVI- richtlijnen verkiezen het uitvoeren van de metingen in eind-diastole. Dit

heeft als voordeel dat de reproduceerbaarheid groter is omwille van de stabiliteit van de

diastolische aortadruk. Ook is de eind-diastole eenvoudig te identificeren aan de hand van

electrocardiografie (ECG) (5).

Bicuspide aortaklep

Een bicuspide aortaklep (BAV) is een klep die uit twee semilunaire bladen bestaat in plaats van

drie. De wereldwijde prevalentie van BAV is 0,5%-2% (17). Er zijn drie verschillende types.

Bij type I, het meest voorkomende type, is er een fusie van de linker coronaire cusp (LCC) met

de rechter coronaire cusp (RCC). Bij type II is er een fusie tussen de RCC en de niet-coronaire

cusp (NCC). Bij type II is er een fusie tussen LCC en NCC (18–20). Een BAV kan tot

complicaties leiden zoals aortaklepstenose, aortaklepinsufficiëntie, infectieuze endocarditis,

aortadilatatie, -dissectie en -ruptuur (20).

9

Een aortadilatatie komt voor bij 20%-84% van de patiënten met BAV, het frequentst bij type I

(19). Ook wanneer de BAV normaal functioneert, kan een dilatatie optreden (18,19). Er zijn

twee dominante fenotypes van aortadilatatie bij patiënten met BAV. Het meest voorkomende

is de dilatatie van de Asc Ao, die voorkomt ongeachte het type BAV (21). Minder frequent is

dilatatie van SoV, die vooral voorkomt bij mannen met type I BAV (20,21).

Er zijn verschillende theorieën over de pathogenese van aortadilatatie bij BAV. Volgens de

hemodynamische theorie geeft een BAV aanleiding tot een hogere pieksnelheid van de

bloedstroom. Daardoor is er meer druk ter hoogte van de proximale thoracale aortawand, met

dilatatie tot gevolg (18,19). De genetische theorie die stelt dat aortadilataties bij BAV het gevolg

zijn van één of meerdere genmutaties (22). Die mutaties leiden tot ontwikkelingsproblemen van

de proximale thoracale aortawand én van de aortaklep (23).

Marfansyndroom

De prevalentie van marfansyndroom (MFS) bedraagt tussen 1,46 en 17,2 per 100.000 personen

(24). MFS is een autosomaal dominante bindweefselaandoening veroorzaakt door een mutatie

in het fibrilline-1 gen (FBN1-gen). Het FBN1-eiwit heeft structurele rol in elastisch en niet-

elastisch bindweefsel, waar het een bestanddeel van microfibrillen is (25). Het eiwit heeft ook

regulerende rol in de signalisatie van het Transforming Growth Factor-β (TGF-β) pathway, dat

onder andere de proliferatie en differentiatie van bepaalde celtypes beïnvloedt. Het is echter

niet zo dat alle mutaties in het FBN1-gen tot MFS leiden (26).

MFS wordt, in zijn meest typische vorm, gekarakteriseerd door dilatatie van SoV en lensluxatie

(Figuur 4) (26). De diagnose van marfansyndroom wordt gesteld door middel van de herziene

Gent criteria, waarbij dilatatie van SoV een belangrijk element is (Bijlage 2) (27).

Figuur 4. Typische kenmerken van marfansyndroom: dilatatie van de sinussen van Valsalva (links) en lensluxatie

(rechts). Overgenomen uit De Backer et al. (26).

10

Cardiovasculaire manifestaties zijn de meest levensbedreigende manifestaties van MFS (3,28).

MFS-patiënten hebben een ernstig verhoogd risico op aortadilatatie en/of aortadissectie. Ook

aortaklepafwijkingen, mitralisklepprolaps, en mitralisklepregurgitatie komen vaker voor bij

MFS-patiënten dan in de algemene bevolking (1).

Aortadilatatie is aanwezig bij meer dan 80% van de MFS-patiënten. Door het abnormaal FBN1-

eiwit ontstaat er verzwakking van de aortawand en onvoldoende opvang van hemodynamische

stress, wat aanleiding geeft tot aortadilatatie. Daarnaast leidt een abnormaal FBN1-eiwit ook

tot meer activatie van TGF-β, wat ook bijdraagt tot de aortadilatatie. Bij MFS-patiënten bevindt

de dilatatie zich meestal ter hoogte van de SoV, aangezien die plaats het meeste elastisch

bindweefsel bezit en blootgesteld wordt aan een hoge pulsatiele druk. Ook dilatatie van de Aa.

pulmonales en van de aorta thoracalis descendens komen voor. Dilataties van de aorta thoracalis

descendens leiden slechts bij een minderheid van MFS-patiënten tot complicaties (26).

Turnersyndroom

Ongeveer één op 2000 levend geboren meisjes heeft turnersyndroom (TS), een aandoening

waarbij één X-chromosoom volledig of gedeeltelijk ontbreekt (2,29). De helft van de patiënten

heeft het karyotype 45,X (30). De genetische aandoening wordt gekenmerkt door een kleine

gestalte en subfertiliteit. De helft van de patiënten heeft door afwezigheid van bepaalde genen

op het X-chromosoom ook cardiovasculaire afwijkingen, zoals BAV, aortadilatatie, coarctatio

aortae en verlengde aortaboog. Elk van die afwijkingen is een onafhankelijke risicofactor voor

aortadissectie (2). Dat is de voornaamste oorzaak van de verhoogde morbiditeit en mortaliteit

bij vrouwen met TS (31). Het risico op dissectie is ook verhoogd tijdens het derde trimester van

de zwangerschap en het postpartum (2).

Ongeveer 20%-33% van de TS-patiënten heeft een aortadilatatie (25,29,32). Dat cijfer ligt 100

keer hoger dan bij de algemene vrouwelijke populatie (25). Vooral TS-patiënten met BAV en/of

verlengde aortaboog hebben een vergroot risico (29). Ook hypertensie, aanwezig bij 60% van

de TS-patiënten, is een risicofactor voor aortadilatatie. Of er een verband is tussen hypertensie

en de gevreesde aortadissectie is echter onduidelijk (2).

Bij TS-patiënten is het, gezien hun kleine gestalte, extra belangrijk de aortadiameters in verband

te brengen met lichaamslengte of BSA. Hiervoor kan men een formule voor het berekenen van

de ULN gebruiken of de ‘aortic sized index’ (ASI = aortadiameter/BSA) (2,25).

11

Management van aortadilatatie

Het is belangrijk om de aortadiameters nauw op te volgen bij patiënten met verhoogd risico op

dilatatie, zoals patiënten met MFS, TS, BAV. Bij MFS-patiënten met stabiele aortadiameters is

een jaarlijkse screening aanbevolen. Er moet frequenter gescreend worden indien de diameter

> 45 mm of indien er een plotse toename is. Bij TS-patiënten met normale aortadiameters en

afwezigheid van risicofactoren voor dissectie, is een screening om de vijf à tien jaar aanbevolen.

Er moet jaarlijks gescreend worden als die voorwaarden niet voldaan zijn (1). Bij BAV-

patiënten is een jaarlijkse screening aanbevolen indien Asc Ao > 40 mm of SoV > 40 mm (19).

Wanneer een dilatatie wordt vastgesteld, moet de volledige aorta gescreend worden met CT of

MR (25,33).

Voor de behandeling van aortadilatatie en de preventie van levensbedreigende gevolgen zijn

drie pijlers van belang: levensstijlaanpassingen, medicamenteuze behandeling en heelkunde

(3).

Door de levensstijl aan te passen kan men het risico op aortadissectie en aortaruptuur

verminderen. Volgende zaken worden best vermeden aangezien ze de dilatatie kunnen

vergroten: hypertensie, gewichtstoename, cocaïnegebruik en roken. De progressie van de

dilatatie is tweemaal groter bij rokers dan bij niet-rokers. Ook zaken die tot tijdelijke

hypertensie kunnen leiden, zoals isometrische krachtoefeningen en stressfactoren, worden best

vermeden (3).

Medicamenteuze therapie is er vooral op gericht om verdere aortadilatatie te voorkomen (25).

β-blokkers vormen de langst bestaande hoeksteen in de behandeling van ààààààaortadilatatie

bij MFS-patiënten (34). Alternatieven voor β-blokkers zijn angiotensine II receptor blokkers

(ARB), angiotensine I converterend enzym inhibitoren (ACE-inhibitoren) en calcium-

antagonisten (25,26). Een goed bestudeerde ARB is Losartan, dat de angiotensine II type 1

receptor blokkeert en TGF-β inhiberende eigenschappen heeft (34). De medicamenteuze

behandeling van TAD bij TS en BAV werd overgenomen van deze bij MFS, gezien studies in

die andere groepen ontbreken (2,22).

Afhankelijk van de grootte en de progressie van de dilatatie, zal men heelkundig ingrijpen. De

Europese richtlijnen gebruiken hiervoor drempelwaarden die verschillen naargelang de

toestand en onderliggende aandoening van de patiënt. Bij MFS-patiënten zonder bijkomende

risicofactoren wordt rapper heelkundig ingegrepen dan bij BAV-patiënten zonder bijkomende

risicofactoren, aangezien die laatste minder kans op complicaties hebben. Bij TS-patiënten

12

wordt rekening gehouden met hun kleine gestalte en gebruikt men de ASI om de drempelwaarde

te bepalen (Tabel 2). De beslissing om over te gaan tot chirurgie wordt niet alleen aan de hand

van deze drempelwaarden genomen. In bepaalde omstandigheden wordt rekening gehouden

met BSA en/of geslacht, namelijk bij concomitante aortaklepvervanging, kleine gestalte, snelle

progressie, aortaklepregurgitatie en zwangerschapswens (25).

Tabel 2. Europese richtlijnen voor de indicaties tot heelkundige behandeling van aortadilatatie bij patiënten met

marfansyndroom, bicuspide aortaklep en turnersyndroom. Gebaseerd op Erbel et al. (25).

Aandoening MFS BAV TS

Indicatie tot

heelkunde

• TA ≥50 mm

• TA ≥45 mm bij

risicofactoren:

o familiale VG

aortadissectie

o progressie van

>3 mm/jaar

o ernstige A-klep of

M-klepregurgitatie

o zwangerschapswens

• TA ≥55 mm

• TA ≥50 mm bij

risicofactoren:

o familiale VG

aortadissectie

o progressie van

>3 mm/jaar

o coarctatio aortae

o systemische

hypertensie

• TA >27,5 mm/m2

MFS: marfansyndroom, BAV: bicuspide aortaklep, TS: turnersyndroom, TA: maximale diameter van de

proximale thoracale aorta, VG: voorgeschiedenis, A-klep: aortaklep, M-klep: mitralisklep.

Doel van het onderzoek

Om een dilatatie vroegtijdig op te sporen bij een patiënt, moet men weten wat de normale

aortadiameter is voor deze specifieke patiënt, rekening houdend met zijn leeftijd, geslacht en

lichaamsomvang. Hiervoor kan men gebruik maken van formules die de ULN berekenen (6).

Op dit ogenblik zijn er verschillende formules voor het berekenen van de ULN van proximale

thoracale aortadiameters gepubliceerd (6). Er bestaan echter verschillende discussiepunten

omtrent de toepasbaarheid van deze data. Zo wordt er niet steeds rekening gehouden met

verschillen tussen de geslachten en komt de methode waarop de aortadiameters gemeten

worden vaak niet overeen met de huidige Europese en Amerikaanse richtlijnen (cfr. 'Richtlijnen

voor het meten van de proximale thoracale aorta’). Verder is de steekproefgrootte vaak beperkt

en is er een grote variatie in de geïncludeerde leeftijdsspannes tussen verschillende studies. Ten

slotte worden leeftijden soms in categorieën verdeeld, wat leidt tot plotse verschillen in

13

referentiewaarden wanneer een persoon ouder wordt en van de ene naar de volgende categorie

overgaat (9).

Om tegemoet te komen aan de hiaten in de voorgaande referentiewaarden heeft de dienst

cardiologie van het UZ Gent nieuwe referentiewaarden opgesteld, toepasbaar voor een brede

leeftijdsspanne van 1 tot 85 jaar (6). Het doel van het huidige onderzoek is om die

referentiewaarden af te toetsen aan de voorgaande. Er wordt een grondige validatiestudie

verricht van alle beschikbare formules in een cohorte van patiënten met verhoogd risico op

TAD. De patiëntengroep bevat patiënten met BAV, MFS en TS. De onderzoeksvraag luidt:

‘Wat is het verschil tussen de ULN-waarden van de diameters van Asc Ao en SoV berekend

met de verschillende gepubliceerde formules bij patiënten met MFS, TS en BAV?’.

14

Methoden en materialen

Selectie referentiewaarden

Er is naar referentiewaarden voor aortadiameters gezocht via de online database Medline,

geraadpleegd via de portaalsite Pubmed, en via de online database Embase. De

onderzoeksvraag hiervoor is: ‘Wat zijn de normaalwaarden van de diametersmp; van Asc Ao

en SoV, gemeten via 2D-TTE?’. Om te zoeken via Pubmed wordt de vraag vertaald in volgende

zoekopdracht: (“reference values” [MeSH Terms] OR “upper limit of normal”) AND (“sinuses

of Valsalva” OR “aorta ascendens” OR “aortic root”). ‘2D transthoracic echocardiography’ is

niet opgenomen in de zoekopdracht om te vermijden dat er te eng gezocht wordt. De

zoekopdracht levert 130 resultaten op. Voor het zoeken in Embase wordt de vraag vertaald in

volgende zoekopdracht: ('reference value'/de OR ‘upper limit of normal) AND ('sinusses of

valsalva' OR 'aortic root'/de OR 'ascending aorta'/de). Dat levert 121 resultaten op. Het

selectieproces dat werd toegepast op die 251 resultaten is weergegeven in Figuur 5.

15

Zoekopdracht

Pubmed

130 artikels

Zoekopdracht

Embase

121 artikels

251 artikels

Eerste selectie op basis van titel

28 artikels

29 artikels

Tweede selectie op basis van beschikbaarheid

25 artikels

Derde selectie op basis van abstract

21 artikels

27 artikels

Vierde selectie op basis van aanwezigheid

referentiewaarden

22 artikels

Vijfde selectie op basis van

ASE- en EACVI-

richtlijnen

volgen

9 artikels

Referentiewaarden

specifiek voor

patiënten met BAV,

MFS of TS

1 artikel

Zesde selectie op basis van toepasbaarheid op

onze patiëntengroep met TAD

5 artikels 1 artikel Figuur 5. De selectie van artikels die referentiewaarden voor de proximale thoracale aortadiameters bevatten.

ASE: American Society of Echocardiography, EACVI: European Association of Cardiovascular Imaging, TAD:

thoracale aorta aandoeningen.

Een overzicht van alle 22 artikels met aanwezigheid van referentiewaarden is weergegeven in

Bijlage 1. Finaal worden vijf studies die de ASE- en EACVI-richtlijnen volgen en één studie

met specifieke referentiewaarden voor TS-patiënten geïncludeerd.

‘related articles’

Pubmed

1 artikel

Sneeuwbalmethode

6 artikels

16

Van de negen onderzoeken die de ASE- en EACVI-richtlijnen volgen, worden er vier

geëxcludeerd. De eerste studie die geëxcludeerd wordt, is die van de Simone et al., omdat de

referentiewaarden berekend worden op basis van predictoren die in onze steekproef niet gekend

zijn (35). De andere studies die geëxcludeerd worden, zijn die van Muraru et al., Vizzardi et al.

en Vriz et al., aangezien niet alle gegevens die nodig zijn voor het berekenden van de ULN-

waarden gepubliceerd zijn (36–38). De nodige gegevens zijn ook niet bekomen na contact met

de auteurs. De studie van Saura et al. publiceert geen referentiewaarden volgens de ASE- en

EACVI- richtlijnen, maar geeft aan die wel berekend te hebben (39). Na contact met de auteur

blijkt dat deze referentiewaarden niet gepubliceerd werden omdat ze niet geschikt zijn voor het

berekenen van de ULN.

Quezada et al. heeft referentiewaarden opgesteld voor Asc Ao en SoV bij TS-patiënten van 2-

70 jaar. De aortadiameters in het onderzoek van Quezada et al. zijn gemeten volgens de ASE-

richtlijnen voor pediatrie (40). De verschillen tussen metingen volgens de ASE-richtlijnen voor

pediatrie en de ASE- en EACVI-richtlijnen zijn niet klinisch relevant (16). De formules voor

ULN-berekening van Quezada et al. zijn dus wel toepasbaar op onze steekproef. Voor het

toepassen van die formules op onze steekproef, is gebruik gemaakt van supplementair materiaal

bij een publicatie van Prakash et al. (41). Dit werd bekomen na contact met de auteur.

De referentiewaarden van Campens et al., Devereux et al., Gautier et al., Roman et al., Son et

al. en Quezada et al. worden weerhouden. De formules voor de ULN van de Asc Ao en de SoV

volgens die studies worden weergegeven in respectievelijk Tabel 3 en Tabel 4.

Tabel 3. Weerhouden formules voor de upper limit of normal van de aorta ascendens.

Studie Kenmerken Formule voor ULN Asc Ao 𝐑𝟐

Campens

et al. (6)

1-85j, man (n=396) 10^(1,033 + 0,188 x Lg10(Lft) + 0,070 x BSA +

1,96 x 0,0431)

0,82

1-85j, vrouw

(n=453)

10^(1,001 + 0,177 x Lg10(Lft) + 0,086 x BSA +

1,96 x 0,0453)

0,74

Gautier

et al. (42)

≤18j, man (n=194) 22,74 x BSA0,46 /

≤18j, vrouw (n=159) 22,20 x BSA0,46 /

Son et al.

(15)

20–29j (n=22) 10 x (1,25 + 0,61 x BSA + 1,96 x 0,27) 0,21

30–39j (n=23) 10 x (1,01 + 0,86 x BSA + 1,96 x 0,30) 0,36

40–49j (n=18) 10 x (0,86 + 1,00 x BSA + 1,96 x 0,30) 0,25

17

Studie Kenmerken Formule voor ULN Asc Ao 𝐑𝟐

50–59j (n=28) 10 x (1,68 + 0,73 x BSA + 1,96 x 0,39) 0,08

60–69j (n=21) 10 x (2,74 + 0,17 x BSA + 1,96 x 0,29) 0,01

Quezada

et al. (40)

2-70 j,

TS-patiënten

(n=481)

10 x (0,942 + 0,593 x BSA𝐻 – 0,122 x BSA𝐻2)2

+ 1,96 x √0,012 x (0,942 + 0,593 x BSA𝐻 –

0,122 x BSA𝐻2)2)

0,39

ULN: upper limit of normal, Asc Ao: aorta ascendens, 𝑅2: determinatiecoëfficiënt, Lft: leeftijd, BSA:

lichaamsoppervlakte volgens Dubois en Dubois (43), BSA𝐻: lichaamsoppervlakte volgens Haycock (44), j: jaar,

n: steekproefgrootte.

Tabel 4. Weerhouden formules voor de upper limit of normal van de sinussen van Valsalva.

Studie Kenmerken Formule ULN SoV 𝐑𝟐

Campens

et al. (6)

1-85j, man (n=396) 10^(1,108 + 0,136 x Lg10(Lft) + 0,099 x BSA

+ 1,96 x 0,0381)

0,84

1-85j, vrouw (n=453) 10^(1,100 + 0,129 x Lg10(Lft) + 0,091 x BSA

+ 1,96 x 0,0421)

0,67

Devereux

et al. (45)

15-86j (n=1207) 10 x (2,423 + 0,009 x Lft + 0,461 x BSA -

0,267 x Geslacht + 1,96 x 0,261)

Variabele geslacht: man=1; vrouw=2

0,45

Gautier

et al. (42)

≤18j, man (n=194) 26,95 x BSA0,49 /

≤18j, vrouw (n=159) 26,36 x BSA0,44 /

Roman et

al. (46)

≤15j (n=52) 10 x (1,02 + 0,98 x BSA + 1,96 x 0,18) 0.86

20–39j (n=187-x) 10 x (0,97 + 1,12 x BSA + 1,96 x 0,24) 0,50

40-74j (n=x) 10 x (1,92 + 0,74 x BSA + 1,96 x 0,37) 0,16

Son et al.

(15)

20–29j (n=22) 10 x (0,32 + 1,53 x BSA + 1,96 x 0,39) 0,66

30–39j (n=23) 10 x (0,98 + 1,28 x BSA + 1,96 x 0,40) 0,44

40–49j (n=18) 10 x (-0,07 + 1,89 x BSA + 1,96 x 0,40) 0,50

50–59j (n=28) 10 x (2,24 + 0,66 x BSA + 1,96 x 0,28) 0,13

60–69j (n=21) 10 x (2,60 + 0,49 x BSA + 1,96 x 0,35) 0,04

Quezada

et al. (40)

2-70 j,

TS-patiënten (n=481)

10 x ((1,035 + 0,589 x BSA𝐻 – 0,129 x

BSA𝐻2)2+ 1,96 x √0,009 x (1,035 + 0,589 x

BSA𝐻 – 0,129 x BSA𝐻2)2)

0,43

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, 𝑅2: determinatiecoëfficiënt, Lft: leeftijd, BSA:

lichaamsoppervlakte volgens Dubois en Dubois (43), BSA𝐻: lichaamsoppervlakte volgens Haycock (44), j: jaar,

x: niet gekend.

18

Selectie steekproef

543 patiënten van de dienst cardiologie van het universitair ziekenhuis in Gent (UZ Gent) met

MFS, TS en BAV zijn geïncludeerd (50,1% mannelijk, 6-90 jaar, gemiddeld 36,25 ± 15,80

jaar). Het betreft 261 patiënten met BAV, 187 patiënten met MFS en 95 patiënten met TS van

wie de aortadiameters tussen 01-02-2008 en 24-06-2016 gemeten werden met TTE. 22 TS-

patiënten en 6 MFS-patiënten hebben een BAV. Deze patiënten zijn geklasseerd volgens de

onderliggende syndromale afwijking, TS of MFS, en niet volgens de aanwezigheid van BAV.

Volgende gegevens worden retrospectief verzameld via de centrale database Echocard:

aandoening, leeftijd, geslacht, lengte, gewicht en aortadiameters gemeten volgens de ASE- en

EACVI-richtlijnen ter hoogte van SoV en Asc Ao. De meest recent gemeten aortadiameters

worden gebruikt voor de verdere statistische analyse, behalve bij patiënten die een

aortavervanging hebben ondergaan. Bij hen worden de meest recente preoperatieve metingen

geïncludeerd.

Het onderzoek werd goedgekeurd door het Ethisch Comité van UZ Gent.

Statistische analyse

Voor de statistische analyse werd gebruik gemaakt van het programma SPSS versie 23.

Analyse van referentiewaarden voor de aorta ascendens

Campens et al., Gautier et al. en Son et al. hebben formules voor de ULN van de Asc Ao

opgesteld. Ze kunnen echter niet alle drie met elkaar vergeleken worden aangezien Gautier et

al. een formule heeft opgesteld voor kinderen en adolescenten ≤ 18 jaar en Son et al. voor

volwassenen van 20-69 jaar. We besluiten om ook in deze studie een opdeling te maken tussen

de categorieën ‘kinderen en adolescenten’ en ‘volwassenen’. De formules binnen elke categorie

worden gepaard met elkaar vergeleken.

Voor de categorie ‘kinderen en adolescenten’ wordt een Wilcoxon signed-ranks test gebruikt

om na te gaan of er een verschil is tussen de formules van Campens et al. en Gautier et al. in

het herkennen van aortadilatatie ter hoogte van Asc Ao. Om verschillende redenen wordt voor

die test gekozen. Ten eerste gaat het over een continue variabele, namelijk de ULN Asc Ao

(ULN van de diameter van de Asc Ao). Ten tweede betreft het twee gepaarde steekproeven. De

ene steekproef is onze studiepopulatie met TAD ≤ 18 jaar waarop de formule van Campens et

al. wordt toegepast, de andere steekproef is dezelfde studiepopulatie waarop de formule van

Gautier et al. wordt toegepast. Ten derde blijkt na het uitvoeren van een Kolmogorov-

19

Smirnovtest dat de variabele ‘ULN Asc Ao Gautier’ parametrisch verdeeld is en ‘ULN Asc Ao

Campens’ niet, waardoor een niet-parametrische test gebruikt moet worden. De nulhypothese

luidt: ‘Bij kinderen en adolescenten met MFS, TS en BAV is er geen significant verschil tussen

de ULN Asc Ao berekend volgens de formules van Campens et al. en van Gautier et al.’. Dit

wordt tweezijdig getest met als significantieniveau α=0,05.

In de categorie ‘volwassenen’ worden de formules voor ULN Asc Ao van Campens et al. en

Son et al. met elkaar vergeleken. Naar analogie met de categorie ‘kinderen en adolescenten’

wordt een Wilcoxon signed-ranks test gebruikt. De twee gepaarde steekproeven zijn de

studiepopulatie met TAD van 20-69 jaar waarop de formule van Campens et al. toegepast wordt

en dezelfde studiepopulatie waarop de formule van Son et al. toegepast wordt. De variabelen

‘ULN Asc Ao Campens’ en ‘ULN Asc Ao Son’ zijn beide niet-parametrisch verdeeld. De

nulhypothese luidt: ‘Bij volwassenen met MFS, TS en BAV is er geen verschil tussen de ULN

Asc Ao berekend volgens de formules van Campens et al. en van Son et al.’. Dit wordt

tweezijdig getest met als significantieniveau α=0,05.

Analyse van referentiewaarden voor de sinussen van Valsalva

Campens et al., Devereux et al., Gautier et al., Roman et al. en Son et al. hebben

referentiewaarden opgesteld voor de ULN SoV (ULN van de diameter van de SoV). Bij

kinderen en adolescenten worden de formules van Campens et al., Gautier et al. et Roman et al.

twee-aan-twee met elkaar vergeleken. Bij volwassenen worden de formules van Campens et

al., Devereux et al., Roman et al. en Son et al. twee-aan-twee met elkaar vergeleken. Voor elke

gepaarde vergelijking wordt een Wilcoxon signed-rank test gebruikt. Het gaat namelijk steeds

over continue variabelen en twee gepaarde steekproeven die niet allebei parametrisch verdeeld

zijn. Er wordt tweezijdig getest met als significantieniveau α=0,05.

Analyse van referentiewaarden voor aorta ascendens en sinussen van Valsalva bij

turnerpatiënten

Quezada et al. heeft formules opgesteld voor de ULN Asc Ao en ULN SoV specifiek bij TS-

patiënten. Die ULN-waarden worden vergeleken met de ULN-waarden van Campens et al. met

een Wilcoxon signed-rank test. Het gaat namelijk over continue variabelen en twee gepaarde

steekproeven die allebei niet parametrisch verdeeld zijn. Er wordt tweezijdig getest met als

significantieniveau α=0,05.

20

Resultaten

Kenmerken steekproef

De steekproef bestaat uit 543 patiënten met BAV, MFS of TS (50,1% mannelijk, 6-90 jaar,

gemiddeld 36,25 ± 15,80 jaar). De klinische en echocardiografische kenmerken zijn per

aandoening weergegeven in Tabel 5 en per geslacht in Bijlage 3. De grootste diameters van

SoV worden vastgesteld bij MFS-patiënten en de grootste diameters van Asc Ao bij BAV-

patiënten. TS-patiënten hebben veruit de kleinste aortadiameters inherent aan de kleine gestalte

die gepaard gaat met deze aandoening. Volgens alle referentiewaarden hebben BAV-patiënten

en TS-patiënten uit de steekproef een frequentere dilatatie van Asc Ao dan van SoV en MFS-

patiënten een frequentere dilatatie van SoV dan van Asc Ao. 54%-67% van de BAV-patiënten

hebben een gedilateerde Asc Ao. 34%-65% van de MFS-patiënten hebben gedilateerde SoV.

11%-31% van de TS-patiënten hebben een gedilateerde Asc Ao (Tabel 5). De diameters van

Asc Ao en SoV zijn niet significant verschillend tussen de geslachten bij patiënten ≤ 18 jaar

(P=0,079−0,092). Boven de leeftijd van 18 jaar is geslacht wel een determinerende factor voor

aortadiameters, ook wanneer we diameters voor BSA corrigeren (P<0,001) (Bijlage 3).

Tabel 5. Klinische en echocardiografische kenmerken van de steekproef.

BAV (n=261) MFS (n=187) TS (n=95) Totaal (n=543)

Geslacht m: 66,7%

v: 33,3%

m: 52,4%

v: 47,6%

v: 100% m: 50,1%

v: 49,9%

Leeftijd (jaar)

M [IQR]

35,6

[23,6; 51,9]

32,1

[21,1; 46,3]

30,0

[24,0; 39,4]

33,2

[23,1; 47,3]

Lengte (cm)

M [IQR]

174

[165, 181]

183

[175, 192]

154

[149, 158]

174

[161, 183]

Gewicht (kg)

M [IQR]

72 [60, 82] 72 [61, 84] 57 [49, 66] 69 [58, 81]

SoV (mm)

M [IQR]

34 [30, 39]

n=260

39 [34, 44]

n=183

28 [ 26, 31]

n=95

34,5 [30, 40]

n=538

Dilatatie SoV

Campens et al. 29,6%, n=260 66,1%, n=183 7,4%, n=95 38,1%, n=538

Devereux et al. 25,9%, n=259 64,9%, n=168 4,3%, n=94 34,5%, n=521

Gautier et al. 35,3%, n=17 48,6%, n=35 0%, n=7 39,0%, n=59

Quezada et al. / / 13,7%, n=95 13,7%, n=95

21

BAV (n=261) MFS (n=187) TS (n=95) Totaal (n=543)

Roman et al. 29,4%, n=252 65,0%, n=177 14,0%, n=93 38,7, n=522

Son et al. 12,4%, n=225 37,0%, n=138 2,3%, n=86 18,0%, n=449

Asc Ao (mm)

M [IQR]

35 [30, 40]

n=248

30 [26, 35]

n=171

27 [24, 29]

n=94

31 [26,5; 37]

n=513

Dilatatie Asc Ao

Campens et al. 54,0%, n=248 24,0%, n=171 10,6%, n=94 36,1%, n=513

Gautier et al. 56,3%, n=16 20,6%, n=34 14,3%, n=7 29,8%, n=57

Quezada et al. / / 18,1%, n=94 18,1%, n=94

Son et al. 67,0%, n=215 34,6%, n=127 31,4%, n=86 50,2%, n=428

BAV: bicuspide aortaklep, MFS: marfansyndroom, TS: turnersyndroom, P: significantieniveau, n: totaal

steekproefaantal, SoV: sinussen van Valsalva, Asc Ao: aorta ascendens, m: mannen, v: vrouwen, M: mediaan,

IQR: interkwartielafstand.

Referentiewaarden aorta ascendens bij kinderen en adolescenten

De formules van Campens et al. en Gautier et al. kunnen gebruikt worden om de ULN Asc Ao

te berekenen bij kinderen en adolescenten. Onze steekproef bevat 59 patiënten ≤ 18 jaar. Van

57 patiënten is de diameter van Asc Ao gekend. De mediane diameter bedraagt 26 mm met

interkwartielafstand (IQR) [23 mm, 30 mm]. Wanneer de formules van Campens et al. en

Gautier et al. toegepast worden op deze steekproef zien we dat het verschil in ULN-waarden

niet significant is, met P=0,613. Het mediane verschil tussen de ULN-waarden bedraagt 0,04

mm met IQR [-0,40 mm; 0,46 mm]. De boxplots van ‘ULN Asc Ao Campens’ en ‘ULN Asc

Ao Gautier’ zijn weergegeven in Figuur 6.

Figuur 6. Boxplots van upper limits of normal van de aorta ascendens volgens Campens et al. en Gautier et al. bij

patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep ≤ 18 jaar (n=59).

ULN: upper limit of normal, Asc Ao: aorta ascendens, °:outlier.

22

Wanneer alle patiënten ≤ 18 jaar onderverdeeld worden in de categorieën ‘gedilateerde SoV’

en ‘normale SoV’ op basis van de ULN-waarden berekend met de formules van Campens et al.

en Gautier et al., wordt slechts 2% van de patiënten in een andere categorie ingedeeld (Figuur

7).

Gautier: gedilateerd, Campens: normaal

Beide gedilateerd

Beide normaal

Figuur 7. Dilataties van de aorta ascendens volgens Campens et al. en Gautier et al. bij patiënten met

marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep ≤ 18 jaar (n=57).

Referentiewaarden aorta ascendens bij volwassenen

De formules van Campens et al. en Son et al. kunnen gebruikt worden om de ULN Asc Ao te

berekenen bij volwassenen. Onze steekproef bevat 454 patiënten van 20-69 jaar. Van 428

patiënten is de diameter van Asc Ao gekend. De mediane diameter bedraagt 32 mm met IQR

[27 mm, 38 mm]. Wanneer de formules van Campens et al. en Son et al. toegepast worden op

deze steekproef zien we dat het verschil tussen de ULN-waarden significant is, met P<0,001.

Het mediane verschil tussen de ULN-waarden bedraagt 2,10 mm met IQR [1,23 mm; 2,79 mm].

De boxplots van ‘ULN Asc Ao Campens’ en ‘ULN Asc Ao Son’ zijn weergegeven in Figuur

8.

Figuur 8. Boxplots van upper limits of normal van de aorta ascendens volgens Campens et al. en Son et al. bij

patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep van 20-69 jaar (n=454).

ULN: upper limit of normal, Asc Ao: aorta ascendens, †: P<0,001.

† †

23

Als we de patiënten indelen in de categorieën ‘gedilateerde Asc Ao’ en ‘normale Asc Ao’ wordt

14% van de patiënten in een verschillende categorie geplaatst (Figuur 9). Om na te gaan van

waar dat verschil komt, wordt een scatterdiagram opgesteld (Figuur 10).

Son: gedilateerd, Campens: normaal

Campens: gedilateerd, Son: normaal

Beide gedilateerd

Beide normaal

Figuur 9. Dilataties van de aorta ascendens volgens Campens et al. en Son et al. bij patiënten met

marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep van 20-69 jaar. (n=428).

Figuur 10. Scatterplots van upper limits of normal van de aorta ascendens volgens Campens et al. en Son et al.

bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep van 20-69 jaar (n=454).

ULN: upper limit of normal, Asc Ao: aorta ascendens, BSA: lichaamsoppervlak volgens Dubois en Dubois (43).

In het scatterplot zijn per decennium sprongen in ‘ULN Asc Ao Son’ te zien (Figuur 10). De

referentiewaarden van Son et al. zijn namelijk opgesteld aan de hand van leeftijdscategorieën

(Tabel 3). Als we ULN Asc Ao per leeftijdscategorie van één decennium berekenen met de

formules van Son et al. en Campens et al. zien we dat de ULN-waarden voor iedere

leeftijdscategorie significant verschillen (P<0,001) (Tabel 6). In de leeftijdscategorie 60-69 jaar

24

is er een kleine spreiding in ‘ULN Asc Ao Son’ (Figuur 10). De formule van Son et al. voor die

leeftijdscategorie heeft een kleine coëfficiënt voor BSA en een determinatiecoëfficiënt (𝑅2) van

slechts 0,01 (Tabel 3).

Tabel 6. Mediaan, IQR en gemiddelde verschil tussen de upper limits of normal van de aorta ascendens per

leeftijdscategorie, berekend volgens de formules van Campens et al. en Son et al. bij patiënten met

marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep.

Formules Leeftijds-

categorie

n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Campens et al.

– Son et al.

20-29 jaar 160 2,53 [2,03; 3,16] 2,58 <0,001†

30-39 jaar 113 1,79 [1,32; 2,38] 1,83 <0,001†

40-49 jaar 81 2,31 [1,80; 3,04] 2,39 <0,001†

50-59 jaar 63 -1,29 [-1,73; -0,55] -1,17 <0,001†

60-69 jaar 37 2,38 [0,63; 3,13] 1,85 <0,001†

n: steekproefgrootte, IQR: interkwartielafstand, P: significantie, †: P<0,001.

In het scatterplot is per BSA-categorie een grote spreiding in ‘ULN Asc Ao Campens’ en ‘ULN

Asc Ao Son’ te zien (Figuur 10). Die is zeer waarschijnlijk te verklaren door een verschil in

aortadiameter tussen de geslachten. Zo kan men in ‘ULN Asc Ao Campens’ twee lijnen

onderscheiden voor BSA-categorieën 1,5–1,74 m2, 1,75–1,99 m2 en 2–2,24 m2, waarbij de

onderste lijn zeer waarschijnlijk overeenkomt met de vrouwen en de bovenste lijn met de

mannen (Figuur 10). De scatterplots per geslacht bevestigen dit vermoeden. Voor beide

geslachten is de spreiding van ‘ULN Asc Ao Son’ breder dan de spreiding van ‘ULN Asc Ao

Campens’ (Figuur 11). Waarschijnlijk is de grote spreiding van ‘ULN Asc Ao Son’ deels te

wijten aan het kleine steekproefaantal waarop de formules gebaseerd zijn (n=112) (Tabel 3).

Voor beide geslachten is het verschil tussen ‘ULN Asc Ao Campens’ en ‘ULN Asc Ao Son’

significant (P<0,001) (Tabel 7).

Tabel 7. Mediaan, IQR en gemiddelde verschil tussen de upper limits of normal van aorta ascendens per

geslacht, berekend volgens de formules van Campens et al. en Son et al. bij patiënten met marfansyndroom,

turnersyndroom of bicuspide aortaklep van 20-69 jaar.

Formules Kenmerken n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Campens et al.

– Son et al.

Man 220 2,32 [1,46; 3,00] 2,04 <0,001†

Vrouw 234 1,53 [1,15; 2,52] 1,53 <0,001†

Man + vrouw 454 2,10 [1,23; 2,79] 1,78 <0,001†


25

MAN VROUW

Figuur 11. Scatterplots van upper limits of normal van de aorta ascendens per geslacht, berekend volgens de

formules van Campens et al. en Son et al. bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide

aortaklep van 20-69 jaar (n=454).

ULN: upper limit of normal, Asc Ao: aorta ascendens, BSA: lichaamsoppervlak volgens Dubois en Dubois (43).

Referentiewaarden sinussen van Valsalva bij kinderen en adolescenten

De formules van Campens et al. (formule voor 1-85 jaar), Gautier et al. (formule voor ≤ 18 jaar)

en Roman et al. (formule voor ≤ 15 jaar) kunnen gebruikt worden om de ULN SoV te berekenen

bij kinderen en adolescenten. De formules van Campens et al. en Gautier et al. worden toegepast

op onze steekproef ≤ 18 jaar. In die steekproef bedraagt de mediane diameter van SoV 32 mm

met IQR [28 mm, 37 mm] (n=59). De boxplots van ‘ULN SoV Campens’ en ‘ULN SoV

Gautier’ zijn weergegeven in Figuur 12. Er is een significant verschil tussen de ULN-waarden

berekend met beide formules (P<0,001) (Tabel 8).

De formule van Roman et al. wordt vergeleken met Campens et al. en Gautier et al. in de

steekproef ≤ 15 jaar. In die steekproef bedraagt de mediane diameter van SoV 32 mm met IQR

[28,75 mm; 45,75 mm] (n=18). De boxplots van ‘ULN SoV Campens’, ‘ULN SoV Gautier’ en

‘ULN SoV Roman’ zijn weergegeven in Figuur 13. Er is een significant verschil tussen de

formules in het berekenen van ULN SoV (P≤0,001) (Tabel 8).

26

Figuur 12. Boxplots van upper limits of normal van de sinussen van Valsalva volgens Campens et al. en Gautier

et al. bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep ≤ 18 jaar (n=59).

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, †: P<0,001.

Figuur 13. Boxplots van upper limits of normal van de sinussen van Valsalva volgens Campens et al., Gautier et

al. en Roman et al. bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep ≤ 15 jaar (n=18).

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva.

Tabel 8. Mediaan, IQR en gemiddelde verschil tussen de upper limits of normal van de aorta ascendens berekend

volgens de formules van Campens et al., Gautier et al. en Roman et al.

Formules Leeftijds-

categorie

n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Campens et al.

– Roman et al.

≤ 15 jaar 18 1,61 [0,32; 1,84] 1,14 0,001*

Gautier et al. –

Roman et al.

≤ 15 jaar 18 3,39 [3,06 ; 4,45] 3,60 <0,001†

Gautier et al. –

Campens et al.

≤ 18 jaar 59 2,09 [1,54 ; 2,37] 2,03 <0,001†

n: steekproefgrootte, IQR: interkwartielafstand, P: significantie, †: P<0,001, *: P<0,05.

† †

P<0,001

P=0,001

27

Wanneer alle kinderen en adolescenten onderverdeeld worden in de categorieën ‘gedilateerde

SoV’ en ‘normale SoV’ wordt 10% van de patiënten in verschillende categorieën ingedeeld op

basis van de formules van Campens et al. en Gautier et al. Op basis van de formules van

Campens et al. en Roman et al. worden alle patiënten in dezelfde categorieën ingedeeld. Op

basis van de formules van Gautier et al. en Roman et al. wordt 11% in verschillende categorieën

ingedeeld (Figuur 14). Om de verschillen te verklaren wordt een scatterplot opgesteld (Figuur

15).

Campens – Gautier

≤ 18 jaar (n=59)

Campens – Roman

≤ 15 jaar (n=18)

Gautier – Roman

≤ 15 jaar (n=18)

Campens: gedilateerd

Gautier: normaal

Beide gedilateerd

Beide normaal

Beide gedilateerde SoV

Beide normale SoV

Roman: gedilateerd

Gautier: normaal

Beide gedilateerd

Beide normaal

Figuur 14. Verdeling in gedilateerde of normale sinussen van Valsalva volgens Campens et al., Gautier et al. en

Roman et al. bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep.

n: steekproefgrootte, SoV: sinussen van Valsalva

Figuur 15. Scatterplot van upper limits of normal van sinussen van Valsalva volgens Campens et al., Gautier et

al. en Roman et al. bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep ≤ 18 jaar (n=59).

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, j: jaar.

28

In het scatterplot is te zien dat de ULN-waarden volgens Gautier et al. hoger liggen dan die

volgens Campens et al. en dat de ULN-waarden volgens Roman et al. lager liggen dan die

volgens Campens et al. Rond de leeftijd van 18 jaar is er een brede spreiding van de ULN-

waarden (Figuur 15). Die is zeer waarschijnlijk te verklaren door een verschil in aortadiameter

tussen de geslachten, dat optreedt vanaf de jongvolwassenleeftijd. Om dit na te gaan worden

scatterplots van ‘ULN SoV Campens’ en ‘ULN SoV Gautier’ per geslacht opgesteld. Die

scatterplots bevestigen het vermoeden. Opmerkelijk is dat de invloed van de leeftijd op de ULN

SoV bij vrouwen minimaal is, terwijl er bij mannen een positieve correlatie tussen ULN SoV

en leeftijd is (Figuur 16).

MAN VROUW

Figuur 16. Scatterplot van upper limits of normal van sinussen van Valsalva volgens Campens et al. en Gautier

et al. per geslacht bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep ≤ 18 jaar (n=59).

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, j: jaar.

Referentiewaarden sinussen van Valsalva bij volwassenen

De formules van Campens et al., Devereux et al., Roman et al. en Son et al. kunnen gebruikt

worden om de ULN SoV te berekenen bij volwassenen. Onze steekproef bevat 525

volwassenen van 15-86 jaar. Van 520 patiënten is de diameter van Asc Ao gekend. De

mediane diameter bedraagt 35 mm met IQR [30 mm, 40 mm]. De formules voor de

berekening van ULN SoV worden telkens paarsgewijs toegepast op een bepaalde

leeftijdscategorie om vergelijking mogelijk te maken met de formules van Roman en Son, die

voor specifieke leeftijdscategorieën opgesteld zijn. De boxplots van de ULN-waarden zijn

weergegeven in Figuur 17. Het mediaan verschil tussen de ULN-waarden volgens formules

29

van Son et al. en de drie andere formules is steeds > 3 mm (P<0,001). Het mediaan verschil

tussen ‘ULN SoV Son’ en ‘ULN SoV Campens’ is 3,75 mm, waarbij de ULN-waarden van

Son et al. meestal de grootste zijn (Tabel 9). Bij ULN Asc Ao zijn de waarden van Campens

et al. echter meestal groter dan die van Son et al. (Cfr. ‘Referentiewaarden aorta ascendens bij

volwassenen’). Het mediaan verschil tussen de ULN-waarden volgens formules van Campens

et al., Devereux et al. en Roman et al. is steeds < 1 mm, doch meestal significant. Het enige

verschil dat niet significant is, is het verschil tussen de formules van Campens et al. en van

Roman et al. (P=0,537) (Tabel 9).

Figuur 17. Boxplots van upper limits of normal van de sinussen van Valsalva volgens Campens et al. (n=525),

Devereux et al. (n=525), Roman et al. (n=461) en Son et al. (n=454) bij patiënten met marfansyndroom,

turnersyndroom of bicuspide aortaklep.

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, °:outlier.

15-85 jaar 15-86 jaar 20-74 jaar 20-69 jaar

30

Tabel 9. Mediaan, IQR en gemiddelde verschil tussen de upper limits of normal van sinussen van Valsalva

berekend volgens de formules van Campens et al., Devereux et al., Son et al. en Roman et al. bij patiënten met

marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep.

Formules Leeftijds-

categorie

n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Son et al. –

Devereux et al.

20-69 jaar 454 3,01 [1,16; 4,77] 3,11 <0,001†

Son et al. –

Roman et al.

20-69 jaar 454 3,63 [1,62; 5,72] 3,37 <0,001†

Son et al. –

Campens et al.

20-69 jaar 454 3,75 [2,23; 5,08] 3,54 <0,001†

Devereux et al. –

Campens et al.

15-85 jaar 525 0,67 [-0,14; 1,41] 0,60 <0,001†

Devereux et al. –

Roman et al.

20-74 jaar 461 0,51 [-1,31; 1,80] 0,27 0,002*

Roman et al. –

Campens et al.

20-74 jaar 461 0,02 [-1,02; 1,10] 0,15 0,537


Om de verschillen tussen de formules te verklaren worden scatterplots van de ULN-waarden

opgesteld. In de scatterplots van Roman et al. en Son et al. zijn sprongen aanwezig bij de

overgang tussen de verschillende leeftijdscategorieën. Ook valt op dat er in de scatterplots van

Campens et al. en Devereux et al. twee groepen te onderscheiden vallen, wat zeer waarschijnlijk

overeenkomt met beide geslachten (Figuur 18). Het leeftijds- en geslachtgerelateerd verschil in

ULN-waarden wordt hieronder verder onderzocht.

31

Figuur 18. Scatterplots van upper limits of normal van sinussen van Valsalva volgens Devereux et al., Campens

et al., Son et al. en Roman et al. bij patiënten met marfansyndroom, turnersyndroom of bicuspide aortaklep.

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, BSA: lichaamsoppervlak volgens Dubois en Dubois

(43), lft: leeftijdscategorie.

ULN SoV per leeftijdscategorie

De verschillen tussen ‘ULN SoV Son’ en ‘ULN SoV Campens’ zijn significant voor alle vijf

de leeftijdscategorieën die de studie van Son et al. hanteert (P≤0,001) (Tabel 10). De spreiding

van ‘ULN SoV Son’ in leeftijdscategorieën 50-59 jaar en 60-69 jaar is kleiner dan in andere

leeftijdscategorieën (Figuur 18). 𝑅2 voor die leeftijdscategorieën bedraagt respectievelijk 0,13

en 0,04 (Tabel 4). Toch zijn dit de categorieën waar het mediaan verschil tussen Campens et al.

en Son et al. het kleinst is (Tabel 10).


berekend volgens de formules van Campens et al. en Son et al.

Formules Leeftijds-

categorie

n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Son et al. –

Campens et al.

20-29 jaar 160 3,72 [2,64; 4,94] 3,75 <0,001†

30-39 jaar 113 4,65 [3,97; 5,41] 4,75 <0,001†

40-49 jaar 81 4,69 [2,24; 6,17] 4,28 <0,001†

50-59 jaar 63 0,32 [-0,43; 2,34] 0,88 0,001*

60-69 jaar 37 1,02 [0,32; 3,63] 1,85 <0,001†


32

De verschillen tussen ‘ULN SoV Roman’ en ‘ULN SoV Campens’ zijn significant voor beide

leeftijdscategorieën die de studie van Roman et al. hanteert (P<0,001). In de categorie 20-39

jaar is ‘ULN SoV Campens’ het grootst, in de categorie 40-74 jaar is ‘ULN SoV Roman’ het

grootst. Voor de hele leeftijdsspanne is het verschil in ULN-waarden echter niet significant

(Tabel 11).


berekend volgens de formules van Campens et al. en Roman et al.

Formules Leeftijds-

categorie

n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Campens et al.

– Roman et al.

20–39j 273 0,56 [-0,25; 1,52] 0,61 <0,001†

40-74j 188 -1,17 [-2,87; 0,15] -1,26 <0,001†

20-74j 461 0,02 [-1,02; 1,10] 0,15 0,537


De verschillen tussen ‘ULN SoV Devereux’ en ‘ULN SoV Roman’ zijn significant voor beide

leeftijdscategorieën die de studie van Roman et al. hanteert (P<0,001). In de categorie 20-39

jaar is ‘ULN SoV Devereux’ het grootst, in de categorie 40-74 is ‘ULN SoV Roman’ het grootst

(Tabel 12).


berekend volgens de formules van Devereux et al. en Roman et al.

Formules Leeftijds-

categorie

n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Devereux et al.

– Roman et al.

20–39j 273 1,49 [0,54; 2,46] 1,46 <0,001†

40-74j 188 -1,54 [-2,55;-0,44] -1,47 <0,001†

20-74j 461 0,51 [-1,31; 1,80] 0,27 0,002*


ULN SoV per geslacht

De verschillen tussen ‘ULN SoV Campens’ en ‘ULN SoV Devereux’ zijn significant voor beide

geslachten (P<0,001). Voor elke geslacht is ‘ULN SoV Devereux’ groter dan ‘ULN SoV

Campens’. Het verschil is het kleinst bij mannen (Tabel 13). Om de verschillen verder te

bestuderen worden scatterplots per geslacht opgesteld. Voor beide geslachten is de spreiding

van ‘ULN SoV Campens’ breder dan de spreiding van ‘ULN SoV Devereux’. De spreiding van

‘ULN SoV Campens’ neemt ook toe naarmate de leeftijd toeneemt (Figuur 19). Waarschijnlijk

is de grote spreiding van ‘ULN SoV Campens’ op hogere leeftijd deels te wijten aan de lage

steekproefaantallen van oudere personen met hoge BSA in die studie.

33

Tabel 13. Mediaan, IQR en gemiddelde verschil tussen de Upper limits of normal van sinussen van Valsalva

berekend volgens de formules van Campens et al. en Devereux et al.

Formules Kenmerken n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

Devereux et al.

– Campens et

al.

15-85j, m 262 0,31 [-0,65; 1,39] 0,37 <0,001†

15-85j, v 263 0,91 [0,28; 1,41] 0,83 <0,001†

15-85j, m+v 525 0,67 [-0,14; 1,41] 0,60 <0,001†


MAN VROUW

Figuur 19. Scatterplots van upper limits of normal van de sinussen van Valsalva volgens Campens et al. en

Devereux et al. in functie van BSA, geslacht en leeftijd, voor volwassenen (n=525).

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, BSA: lichaamsoppervlakte volgens Dubois en Dubois

(43).

Referentiewaarden van aorta ascendens en sinussen van Valsalva bij turnerpatiënten

De ULN-waarden voor Asc Ao en SoV van Quezada et al. zijn specifiek voor TS-patiënten

opgesteld. Die ULN-waarden worden vergeleken met de ULN-waarden van Campens et al.

Onze steekproef bevat 95 TS-patiënten (13-60 jaar). Bij 94 patiënten is de diameter van Asc

Ao gekend, de mediaan bedraagt 27 mm met IQR [24 mm, 29 mm]. Bij 95 patiënten is de

diameter van SoV gekend, de mediaan bedraagt 28 mm met IQR [26 mm, 31 mm]. Wanneer

de formules van Campens et al. en Quezada et al. toegepast worden op deze steekproef zien we

dat de verschillen in ULN Asc Ao en in ULN SoV significant zijn (respectievelijk P=0,002 en

P<0,001) (Tabel 14). De boxplots van de ULN-waarden zijn weergegeven in Figuur 20 en

Figuur 21.

34

Tabel 14. Mediaan, IQR en gemiddelde verschil tussen de upper limits of normal van aorta ascendens en

sinussen van Valsalva bij turnerpatiënten, berekend volgens de formules van Campens et al. en Quezada et al.

Formules Leeftijds-

categorie

n Mediaan

(mm)

IQR (mm) Gemiddelde

(mm)

P

ULN Asc Ao 13-60 jaar 95 0,50 [-0,70; 1,99] 0,66 0,002*

ULN SoV 13-60 jaar 95 0,73 [-0,26; 1,88] 0,88 <0,001†

n: steekproefgrootte, IQR: interkwartielafstand, P: significantie, †: P<0,001, *:P<0,05.

Figuur 20. Boxplots van upper limits of normal van aorta ascendens volgens Campens et al. en Quezada et al. bij

patiënten turnersyndroom (n=95).

ULN: upper limit of normal, Asc Ao: aorta ascendens, °:outlier, *:P<0,05.

Figuur 21. Boxplots van upper limits of normal van sinussen van Valsalva volgens Campens et al. en Quezada et

al. bij patiënten turnersyndroom (n=95).

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, °:outlier, †: P<0,001.

Als we de TS-patiënten indelen in de categorieën ‘gedilateerde Asc Ao’ en ‘normale Asc Ao’

wordt 13% van de patiënten in een verschillende categorie geplaatst. Als we de patiënten

indelen in de categorieën ‘gedilateerde SoV’ en ‘normale SoV’ wordt 7% in een verschillende

categorie geplaatst (Figuur 22). Om na te gaan van waar dat verschil komt, worden scatterplots

opgesteld. Daarin is te zien dat de ULN-waarden berekend met de formule van Campens et al.

een brede spreiding in functie van de leeftijd hebben terwijl de ULN-waarden berekend met de

† †

* *

35

formule van Quezada et al. niet beïnvloed worden door de leeftijd, gezien leeftijd niet wordt

opgenomen als variable in hun formule (Figuur 23 en Figuur 24).

Quezada: gedilateerd

Campens: normaal

Campens: gedilateerd

Quezada: normaal

Beide gedilateerd

Beide normaal

SoV (n=95) Asc Ao (n=94)

Figuur 22. Verdeling in gedilateerde of normale sinussen van Valsalva en aorta ascendens volgens Campens et

al. en Quezada et al. bij patiënten met turnersyndroom.

n: steekproefgrootte, SoV: sinussen van Valsalva, Asc Ao: aorta ascendens.

Figuur 23. Scatterplots van upper limits of normal van de aorta ascendens volgens Quezada et al. en Campens et

al. bij turnerpatiënten (n=95).

ULN: upper limit of normal, Asc Ao: aorta ascendens, BSA H: lichaamoppervlakte volgens Haycock (44), BSA

DB: lichaamsoppervlak volgens Dubois en Dubois (43).

36

Figuur 24. Scatterplots van upper limits of normal van de sinussen van Valsalva volgens Quezada et al. en

Campens et al. bij turnerpatiënten (n=95).

ULN: upper limit of normal, SoV: sinussen van Valsalva, BSA H: lichaamoppervlakte volgens Haycock (44),

BSA DB: lichaamsoppervlak volgens Dubois en Dubois (43).

37

Discussie

Aortadilatatie bij patiënten met bicuspide aortaklep, marfansyndroom en

turnersyndroom

Uit deze studie blijkt dat de meeste dilataties bij MFS-patiënten zich op het niveau van SoV

bevinden en bij BAV- en TS-patiënten op het niveau van Asc Ao. Dit komt overeen met de

literatuur (2,21,26). 54%-67% van de BAV-patiënten hebben een gedilateerde Asc Ao. 34%-

65% van de MFS-patiënten hebben gedilateerde SoV. 11%-31% van de TS-patiënten hebben

een gedilateerde Asc Ao (Tabel 5).

Er is discussie of ULN-waarden voor aortadiameters opgesteld aan de hand van een normale

populatie wel toegepast kunnen worden bij personen met MFS of TS (40,41). Aangezien MFS-

patiënten een grote gestalte en dus ook een grote BSA hebben, is de gemiddeld verwachte

diameter ook vrij groot. Hypothetisch gezien zou dit kunnen leiden tot onderdiagnose van

aortadilatatie bij MFS-patiënten (40,47). Aangezien TS-patiënten een kleine gestalte en dus ook

een kleine BSA hebben, zou er bij hen overdiagnose van aortadilatatie kunnen zijn. Quezada et

al. heeft daarom specifieke referentiewaarden voor aortadiameters bij TS-patiënten opgesteld

(40). Uit een recente studie van Prakash et al. blijkt dat TS-specifieke en algemene ULN-

waarden even goed zijn in het herkennen van aortadilatatie bij TS-patiënten. In deze studie leidt

‘ULN Asc Ao Campens’ in 85% van de TS-patiënten tot dezelfde diagnose (gedilateerd of

normaal) als ‘ULN Asc Ao Quezada’ (41). Uit onze data kan hetzelfde geconcludeerd worden.

De ULN Asc Ao berekend met de formules van Campens et al. en Quezada et al. leidt bij 87%

van de TS-patiënten tot dezelfde diagnose. De ULN SoV berekend met de formules van

Campens et al. en Quezada et al. leidt bij 93% van de TS-patiënten tot dezelfde diagnose (Figuur

22).

Belang van variabele lichaamsoppervlakte

Alle zes vergeleken formules maken gebruik van de variabele lichaamsoppervlakte (BSA) voor

de berekening van de ULN van de proximale aortadiameters (Tabel 3). BSA wordt berekend

aan de hand van de variabelen lengte en gewicht, hiervoor kan men onder andere de formule

van Dubois en Dubois (BSA = 0,007184 x gewicht(kg)0,425 x lengte(cm)0,725) (43) en de

formule van Haycock (BSA = 0,024265 x gewicht(kg)0,5378 x lengte(cm)0,3964) (44)

gebruiken. Als alternatief voor BSA worden de variabelen lengte en gewicht ook afzonderlijk

gebruikt. Devereux et al. heeft zowel een formule opgesteld met variabele BSA als met

variabele lengte. Beide formules hebben dezelfde R2 (45). In de steekproef van Roman en al.

38

correleren aortadiameters meer met lengte dan met gewicht, maar nog beter met BSA (46). In

de steekproef van Campens et al. correleren aortadiameters sterk met gewicht en bij personen

< 15 jaar ook sterk met lengte, maar BSA is de sterkste predictor voor aortadiameters (6).

Er is discussie of ULN-waarden gebaseerd op BSA wel toegepast kunnen worden bij personen

met obesitas. Het zou kunnen dat aortadilataties bij obese personen minder snel herkend worden

door die formules (45,48). Volgens Roman et al. en Gautier et al. is er slechts een zwakke

correlatie tussen de aortadiameters en obesitas, gemeten aan de hand van de Queteletindex

(BMI in kg/m2) (42,46). Obesitas beïnvloedt echter de BSA, die wel sterk gecorreleerd is met

aortadiameters (45). Om dat te corrigeren voegden Campens et al. en Devereux et al. de

variabele obesitas toe aan hun formules, maar dat had geen significante invloed op 𝑅2, waardoor

deze variabele niet werd geïncludeerd in de definitieve formules (6,45). In onze cohorte van

patiënten met TAD zijn personen met obesitas geïncludeerd. De zes vergeleken formules zijn

opgesteld aan de hand van een steekproef uit de normale populatie. Campens et al. includeert

daarbij personen met obesitas (6). Devereux et al. includeert geen personen met obesitas (45).

De andere auteurs vermelden dit niet.

Volgens Roman et al. en Son et al. is BSA een sterke predictor voor de diameter van SoV, maar

een minder sterke predictor voor de diameter van Asc Ao, waar vooral leeftijd een sterke

predictor is. Beide auteurs rapporteren dat de correlatie tussen BSA en de aortadiameters van

Asc Ao en SoV minder sterk wordt naarmate de leeftijd vordert. Men oppert dat dit door

gewichtsveranderingen, zowel toename als afname, op oudere leeftijd komt (15,46).

Belang van variabele geslacht

De variabele geslacht zal sowieso correleren met aortadiameters op basis van het verschil in

BSA tussen man en vrouw. Om na te gaan of de variabele geslacht een onafhankelijke predictor

is van de aortadiameters, moet er gecorrigeerd worden voor BSA (6). Geslacht zoals hieronder

vermeld, is steeds gecorrigeerd voor BSA.

Uit verschillende studies blijkt dat er slechts een zwakke correlatie is tussen geslacht en

aortadiameters bij kinderen en adolescenten (6,46). Gautier et al. is de enige die bij kinderen en

adolescenten wel een significant geslachtgerelateerd verschil vaststelt, maar dan alleen voor

SoV en niet voor Asc Ao (42). Bij volwassenen is er een sterke correlatie tussen geslacht en

aortadiameters, waarbij de aortadiameters significant groter zijn bij mannen dan bij vrouwen

(6,45,46). Devereux et al. stelt geen significant geslachtgerelateerd verschil vast bij

adolescenten en jongvolwassenen van 15-24 jaar, maar wel vanaf 25 jaar (45). Campens et al.

39

stelt een geslachtgerelateerd verschil vast vanaf 15 jaar (6). In onze cohorte van patiënten met

MFS en BAV is er geen significant geslachtgerelateerd verschil bij kinderen en adolescenten ≤

18 jaar, maar wel vanaf 18 jaar (Bijlage 3). Echter, bij de vergelijking van de formules voor

ULN SoV bij kinderen en adolescenten, is rond de leeftijd van 18 jaar wel al een verschil tussen

beide geslachten te bemerken (Figuur 16). Of het geslachtgerelateerd verschil in onze

steekproef al optreedt vanaf 15 jaar, is moeilijk na te gaan, wegens het beperkte steekproefaantal

≤ 15 jaar (n=18).

Het voorgaande geeft het belang aan van het includeren van geslacht in formules voor het

berekenen van ULN-waarden van aortadiameters. Zo hebben Campens et al., Gautier et al. en

Devereux et al. de variabele geslacht in hun formules geïncludeerd (6,42,45). Son et al. en

Roman et al. vermelden het belang van de variabele, maar includeren ze niet (15,46).

Belang van variabele leeftijd

Er is een positieve correlatie tussen leeftijd en proximale thoracale aortadiameters (6,15,45,46).

Tijdens de kindertijd en de adolescentie nemen de aortadiameters het meest toe, wat correleert

met de sterke lichaamsgroei in die periode. Bij volwassenen daarentegen is de groei minder

snel, zo groeit de diameter van Asc Ao 0,7-2 mm/decennium en de diameter van SoV 0,7-1

mm/decennium (6). Voor cardiovasculaire metingen wordt de grens tussen adolescentie en

volwassenheid vaak op 15 jaar gelegd (6,45,46). Ook voor aortadiameters gebruikt men deze

grens aangezien bij personen < 15 jaar de aortadiameter het meest toeneemt en het verschil

tussen man en vrouw nog niet significant is (6). Gautier et al. legt de grens tussen kinderen en

volwassenen op 18 jaar (42).

De formules voor berekening van ULN Asc Ao en ULN SoV houden meestal rekening met de

correlatie tussen de aortadiameters en de leeftijd. Roman et al. en Son et al. stellen formules op

voor specifieke leeftijdscategorieën. Dat leidt tot gebrek aan continuïteit in de

referentiewaarden. Een patiënt die zich aan een overgang tussen twee leeftijdscategorieën

bevindt, kan theoretisch gezien plots een gedilateerde aorta hebben. In de scatterplots zijn dan

ook plotse verschillen in ULN-waarden te zien bij de overgangen tussen de leeftijdscategorieën.

(Figuur 10 en Figuur 19). Een ander nadeel aan het opsplitsen in leeftijdscategorieën, is dat de

studiepopulatie uiteenvalt in kleinere steekproeven, wat de power negatief beïnvloedt. Dit kan

waarschijnlijk de lage 𝑅2 van vele formules van Roman et al. en Son et al. (respectievelijk

𝑅2=0,16-0,86 en 𝑅2=0,01-0,82) verklaren. Om die problemen te voorkomen hebben Campens

40

et al. Devereux et al. en ervoor gekozen om leeftijd als continue variabele op te nemen in hun

formules (Tabel 3 en Tabel 4).

Ondanks de verschillen in steekproefgrootte en 𝑅2, verschillen de formules van Campens et al.

en Roman et al. niet significant voor de berekening van ULN SoV bij volwassenen met BAV,

MFS en TS. Echter, wanneer de formules in de leeftijdscategorieën < 40 jaar en ≥ 40 jaar

vergeleken worden, zijn de verschillen wel significant. In de categorie 20-39 jaar is ‘ULN SoV

Campens’ het grootst, in de categorie 40-74 jaar is ‘ULN SoV Roman’ het grootst. De formules

resulteren dus in andere ULN-waarden, hoewel P > 0,05 als men geen opdeling per

leeftijdscategorie maakt (Tabel 11).

Klinisch belang van referentiewaarden

Dilatatie van de aorta ontwikkelt zich asymptomatisch, maar kan bij verdere progressie

aanleiding geven tot levensbedreigende complicaties zoals aortadissectie of –ruptuur.

Aortadilatatie dient daarom tijdig gediagnosticeerd te worden (2–4). De diagnose wordt gesteld

door vergelijking van de echocardiografisch gemeten aortadiameter met de ULN, die rekening

houdt met de BSA, de leeftijd en het geslacht van de patiënt (9).

Na de diagnose dient men de diameter nauw op te volgen. Zo wordt een controle-

echocardiografie reeds voorzien na 6 maand. Indien de aortadiameter stabiel blijft, kan een

patiënt jaarlijks worden opgevolgd (25). Indien er progressie is of een diameter ≥ 45 mm, moet

de patiënt zesmaandelijks worden opgevolgd (1).

Bij de indicatiestelling voor profylactische aortavervanging wordt rekening gehouden met

volgende factoren: absolute aortadiameter, waarbij de drempelwaarden verschillen naargelang

de onderliggende TAD-entiteit (Tabel 2), familiale voorgeschiedenis van aortadissectie, snelle

groei van de aorta, geassocieerd kleplijden, hypertensie en zwangerschap (25). Formules die

rekening houden met de normaal verwachte diameter voor een bepaalde patiënt worden in de

huidige richtlijnen voor de beslissing tot heelkunde niet opgenomen. Soms gebeurt het dat een

aortadissectie reeds optreedt bij kleinere diameters dan de vooropgestelde drempelwaarden

voor heelkunde (33), wat het verder zoeken naar andere voorspellende factoren voor

aortadissectie noodzaakt. Zo wordt er momenteel onderzocht of bepaalde biomerkers het risico

op dissectie kunnen voorspellen (49).

41

Limitaties

Aangezien enkele studies aparte formules hebben opgesteld voor kinderen/adolescenten en

voor volwassenen, is die onderverdeling ook in deze validatiestudie overgenomen. Ons

steekproefaantal van kinderen en adolescenten is echter beperkt tot 18 patiënten ≤ 15 jaar en 59

patiënten ≤ 18 jaar. Ook het aantal oudere patiënten in onze steekproef is beperkt. Slechts 51

patiënten zijn 60 jaar of ouder. Bij een volgend onderzoek zou het nuttig zijn om te streven naar

een gelijke verdeling van patiënten per leeftijdscategorie, zodat de resultaten voor jongere en

oudere patiënten betrouwbaarder zijn.

De steekproef beperkt zich tot patiënten met BAV, MFS en TS, aangezien het UZ Gent veel

patiënten met deze aandoeningen opvolgt. Bij een volgende validatiestudie zou het interessant

zijn ook patiënten met andere aandoeningen die verhoogd risico op TAD hebben, zoals

patiënten met het syndroom van Loeys-Dietz, te includeren.

In deze studie werden alleen formules die de ASE- en EACVI-richtlijnen volgen geïncludeerd,

met uitzondering van de studie van Quezada et al. Het verschil tussen de aortadiameters

gemeten in eind-diastole volgens LE-conventie (ASE- en EACVI-richtlijnen) en gemeten in

systole volgends de IE-conventie (ASE-richtlijnen voor pediatrie) is echter minimaal en niet

van klinisch belang (16). Het zou dus interessant zijn om ook ULN-waarden berekend met

formules die de ASE-richtlijnen voor pediatrie volgen te includeren in een volgend onderzoek.

Conclusie

Proximale thoracale aortadilatatie kan tot levensbedreigende complicaties leiden en dient tijdig

gediagnosticeerd te worden. Daarvoor moeten de echocardiografisch gemeten diameters van

Asc Ao en SoV vergeleken worden met de ULN voor een bepaalde patiënt. Er is een grote

verscheidenheid aan formules voor berekening van ULN-waarden beschikbaar. Uit dit

onderzoek blijkt dat men best kiest voor een formule die niet alleen rekening houdt met

lichaamsomvang, waarbij BSA veruit de meest gebruikte parameter is, maar ook met geslacht

en leeftijd, waarbij leeftijd best als continue variabele in de formule wordt opgenomen.

Wanneer per leeftijdscategorie aparte formules opgesteld worden, zijn er sprongen in ULN-

waarden bij overgang van de ene categorie naar de andere.

We hebben zes formules voor berekening van ULN-waarden toegepast op een cohorte van

patiënten met verhoogd risico op TAD, namelijk patiënten met BAV, MFS en TS. 54%-67%

van de BAV-patiënten hebben een gedilateerde Asc Ao. 34%-65% van de MFS-patiënten

hebben gedilateerde SoV. 11%-31% van de TS-patiënten hebben een gedilateerde Asc Ao. De

42

ULN-waarden berekend met formules van Son et al. verschillen het meest van de andere ULN-

waarden. De verschillen tussen de andere formules zijn klein, doch meestal significant – wat

wellicht te wijten is aan het grote steekproefaantal van onze studie. Alleen het verschil in ULN

Asc Ao bij kinderen en adolescenten berekend volgens de formules van Campens et al. en

Gautier et al. is niet significant.

De ULN-waarden van Campens et al., Devereux et al. en Gautier et al. zijn het meest geschikt

voor gebruik in de praktijk, aangezien ze gebaseerd zijn op grote steekproeven en rekening

houden met BSA, geslacht en leeftijd, zonder een opdeling in leeftijdscategorieën te maken. Er

is een goede overeenkomst tussen deze formules. Het mediane verschil in ULN-waarden tussen

Campens et al. en Gautier et al. bedraagt slechts 0,04 mm voor de Asc Ao en 2,09 mm voor de

SoV. Het mediane verschil in ULN-waarden tussen Campens et al. en Devereux et al. bedraagt

slechts 0,67 mm voor de SoV.

43

Referentielijst

1. Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, Bersin RM, Carr VF, Casey DE, e.a. 2010

ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the diagnosis and management of

patients with thoracic aortic disease. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American

Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American

College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society

for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic

Surgeons,and Society for Vascular Medicine. J Am Coll Cardiol. 6 april 2010;55(14):e27–129.

2. Wong SC, Cheung M, Zacharin M. Aortic dilatation and dissection in Turner syndrome: what we know, what

we are unclear about and what we should do in clinical practice? Int J Adolesc Med Health. 2014;26(4):469–

88.

3. Goldfinger JZ, Halperin JL, Marin ML, Stewart AS, Eagle KA, Fuster V. Thoracic aortic aneurysm and

dissection. J Am Coll Cardiol. 21 oktober 2014;64(16):1725–39.

4. Biaggi P, Matthews F, Braun J, Rousson V, Kaufmann PA, Jenni R. Gender, age, and body surface area are

the major determinants of ascending aorta dimensions in subjects with apparently normal echocardiograms. J

Am Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr. juni 2009;22(6):720–5.

5. Goldstein SA, Evangelista A, Abbara S, Arai A, Asch FM, Badano LP, e.a. Multimodality imaging of diseases

of the thoracic aorta in adults: from the American Society of Echocardiography and the European Association

of Cardiovascular Imaging: endorsed by the Society of Cardiovascular Computed Tomography and Society

for Cardiovascular Magnetic Resonance. J Am Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr. februari

2015;28(2):119–82.

6. Campens L, Demulier L, De Groote K, Vandekerckhove K, De Wolf D, Roman MJ, e.a. Reference values for

echocardiographic assessment of the diameter of the aortic root and ascending aorta spanning all age

categories. Am J Cardiol. 15 september 2014;114(6):914–20.

7. Loukas M, Bilinsky E, Bilinsky S, Blaak C, Anderson RH, Tubbs RS. The anatomy of the aortic root. Clinical

Anatomy. 2014;(27):748–56.

8. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, e.a. Recommendations for cardiac

chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of

Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr Off

Publ Am Soc Echocardiogr. januari 2015;28(1):1–39.e14.

9. Campens L. Dissection of genotypic and cardiovascular phenotypic features of heritable connective tissue

disorders [Internet] [dissertation]. Ghent University; 2016 [geciteerd 27 november 2016]. Beschikbaar op:

http://hdl.handle.net/1854/LU-7063638

10. Daily PO, Trueblood HW, Stinson EB, Wuerflein RD, Shumway NE. Management of Acute Aortic

Dissections. Ann Thorac Surg. 1 september 1970;10(3):237–47.

11. Sidloff D, Choke E, Stather P, Bown M, Thompson J, Sayers R. Mortality from thoracic aortic diseases and

associations with cardiovascular risk factors. Circulation. 23 december 2014;130(25):2287–94.

12. Aortic Rupture - MeSH - NCBI [Internet]. [geciteerd 7 november 2016]. Beschikbaar op:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/?term=%22Aortic+Rupture%22

13. Mongeon F-P, Marcotte F, Terrone DG. Multimodality Noninvasive Imaging of Thoracic Aortic Aneurysms:

Time to Standardize? Can J Cardiol. januari 2016;32(1):48–59.

14. Lopez L, Colan SD, Frommelt PC, Ensing GJ, Kendall K, Younoszai AK, e.a. Recommendations for

quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric

Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart

Disease Council. J Am Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr. mei 2010;23(5):465-495; quiz 576-

577.

44

15. Son MK, Chang S-A, Kwak JH, Lim HJ, Park S-J, Choi J-O, e.a. Comparative measurement of aortic root by

transthoracic echocardiography in normal Korean population based on two different guidelines. Cardiovasc

Ultrasound. 13 augustus 2013;11:28.

16. Bossone E, Yuriditsky E, Desale S, Ferrara F, Vriz O, Asch FM. Normal Values and Differences in Ascending

Aortic Diameter in a Healthy Population of Adults as Measured by the Pediatric versus Adult American

Society of Echocardiography Guidelines. J Am Soc Echocardiogr. 1 februari 2016;29(2):166–72.

17. Mathieu P, Bossé Y, Huggins GS, Corte AD, Pibarot P, Michelena HI, e.a. The pathology and pathobiology

of bicuspid aortic valve: State of the art and novel research perspectives. J Pathol Clin Res. oktober

2015;1(4):195–206.

18. Miśkowiec DŁ, Lipiec P, Kasprzak JD. Bicuspid aortic valve morphology and its association with aortic

diameter: an echocardiographic study. Kardiol Pol. 2016;74(2):151–8.

19. Verma S, Siu SC. Aortic dilatation in patients with bicuspid aortic valve. N Engl J Med. 15 mei

2014;370(20):1920–9.

20. Khoo C, Cheung C, Jue J. Patterns of aortic dilatation in bicuspid aortic valve-associated aortopathy. J Am

Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr. juni 2013;26(6):600–5.

21. Detaint D, Michelena HI, Nkomo VT, Vahanian A, Jondeau G, Sarano ME. Aortic dilatation patterns and

rates in adults with bicuspid aortic valves: a comparative study with Marfan syndrome and degenerative

aortopathy. Heart. 15 januari 2014;100(2):126–34.

22. Abdulkareem N, Smelt J, Jahangiri M. Bicuspid aortic valve aortopathy: genetics, pathophysiology and

medical therapy. Interact Cardiovasc Thorac Surg. september 2013;17(3):554–9.

23. Girdauskas E, Borger MA, Secknus M-A, Girdauskas G, Kuntze T. Is aortopathy in bicuspid aortic valve

disease a congenital defect or a result of abnormal hemodynamics? A critical reappraisal of a one-sided

argument. Eur J Cardio-Thorac Surg Off J Eur Assoc Cardio-Thorac Surg. juni 2011;39(6):809–14.

24. von Kodolitsch Y, De Backer J, Schüler H, Bannas P, Behzadi C, Bernhardt AM, e.a. Perspectives on the

revised Ghent criteria for the diagnosis of Marfan syndrome. Appl Clin Genet. juni 2015;137.

25. Erbel R, Aboyans V, Boileau C, Bossone E, Bartolomeo RD, Eggebrecht H, e.a. 2014 ESC Guidelines on the

diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the

thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases

of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 1 november 2014;35(41):2873–926.

26. De Backer J, Renard M, Campens L, Mosquera LM, De Paepe A, Coucke P, e.a. Marfan Syndrome and

Related Heritable Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections. Curr Pharm Des. 2015;21(28):4061–75.

27. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, e.a. The revised Ghent

nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. juli 2010;47(7):476–85.

28. Dietz HC. Marfan Syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ,

e.a., redacteuren. GeneReviews(®) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993

[geciteerd 1 november 2016]. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1335/

29. Matura LA, Ho VB, Rosing DR, Bondy CA. Aortic dilatation and dissection in Turner syndrome. Circulation.

9 oktober 2007;116(15):1663–70.

30. Bondy CA. New issues in the diagnosis and management of Turner syndrome. Rev Endocr Metab Disord.

december 2005;6(4):269–80.

31. Ostberg JE, Donald AE, Halcox JPJ, Storry C, McCarthy C, Conway GS. Vasculopathy in Turner syndrome:

arterial dilatation and intimal thickening without endothelial dysfunction. J Clin Endocrinol Metab. september

2005;90(9):5161–6.

45

32. Turtle EJ, Sule AA, Webb DJ, Bath LE. Aortic dissection in children and adolescents with Turner syndrome:

risk factors and management recommendations. Arch Dis Child. juli 2015;100(7):662–6.

33. Dudzinski DM, Isselbacher EM. Diagnosis and Management of Thoracic Aortic Disease. Curr Cardiol Rep.

december 2015;17(12):106.

34. Bolar N, Van Laer L, Loeys BL. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin Pediatr. augustus

2012;24(4):498–504.

35. de Simone G, Roman MJ, De Marco M, Bella JN, Izzo R, Lee ET, e.a. Hemodynamic Correlates of Abnormal

Aortic Root Dimension in an Adult Population: The Strong Heart Study. J Am Heart Assoc. 28 september

2015;4(10):e002309.

36. Vriz O, Aboyans V, D’Andrea A, Ferrara F, Acri E, Limongelli G, e.a. Normal values of aortic root

dimensions in healthy adults. Am J Cardiol. 15 september 2014;114(6):921–7.

37. Vizzardi E, Maffessanti F, Lorusso R, Sciatti E, Bonadei I, Gelsomino S, e.a. Ascending Aortic Dimensions

in Hypertensive Subjects: Reference Values for Two-Dimensional Echocardiography. J Am Soc

Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr. september 2016;29(9):827–37.

38. Muraru D, Maffessanti F, Kocabay G, Peluso D, Dal Bianco L, Piasentini E, e.a. Ascending aorta diameters

measured by echocardiography using both leading edge-to-leading edge and inner edge-to-inner edge

conventions in healthy volunteers. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. april 2014;15(4):415–22.

39. Saura D, Dulgheru R, Caballero L, Bernard A, Kou S, Gonjilashvili N, e.a. Two-dimensional transthoracic

echocardiographic normal reference ranges for proximal aorta dimensions: results from the EACVI NORRE

study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 3 april 2016;

40. Quezada E, Lapidus J, Shaughnessy R, Chen Z, Silberbach M. Aortic dimensions in Turner syndrome. Am J

Med Genet A. november 2015;167A(11):2527–32.

41. Prakash S, GenTAC Registry Investigators, Milewicz D. Turner syndrome-specific and general population

Z-scores are equivalent for most adults with Turner syndrome. Am J Med Genet A. 1 april 2017;173(4):1094–

6.

42. Gautier M, Detaint D, Fermanian C, Aegerter P, Delorme G, Arnoult F, e.a. Nomograms for aortic root

diameters in children using two-dimensional echocardiography. Am J Cardiol. 15 maart 2010;105(6):888–

94.

43. Du Bois D, Du Bois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known.

1916. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. oktober 1989;5(5):303-311; discussion 312-313.

44. Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-

weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. juli 1978;93(1):62–6.

45. Devereux RB, de Simone G, Arnett DK, Best LG, Boerwinkle E, Howard BV, e.a. Normal limits in relation

to age, body size and gender of two-dimensional echocardiographic aortic root dimensions in persons ≥15

years of age. Am J Cardiol. 15 oktober 2012;110(8):1189–94.

46. Roman MJ, Devereux RB, Kramer-Fox R, O’Loughlin J. Two-dimensional echocardiographic aortic root

dimensions in normal children and adults. Am J Cardiol. 1 september 1989;64(8):507–12.

47. Rozendaal L, Groenink M, Naeff MS, Hennekam RC, Hart AA, van der Wall EE, e.a. Marfan syndrome in

children and adolescents: an adjusted nomogram for screening aortic root dilatation. Heart Br Card Soc.

januari 1998;79(1):69–72.

48. van Kimmenade RRJ, Kempers M, de Boer M-J, Loeys BL, Timmermans J. A clinical appraisal of different

Z-score equations for aortic root assessment in the diagnostic evaluation of Marfan syndrome. Genet Med Off

J Am Coll Med Genet. juli 2013;15(7):528–32.

46

49. Balmforth D, Harky A, Adams B, Yap J, Shipolini A, Roberts N, e.a. Is there a role for biomarkers in thoracic

aortic aneurysm disease? Gen Thorac Cardiovasc Surg. 28 oktober 2017;1–8.

Bijlage p.1

Bij

lag

en

Bij

lage

1. O

ver

zich

t va

n g

epu

bli

ceer

de

ref

eren

tiew

aard

en v

oor

aort

ad

iam

ete

rs

Tab

el I

a. O

ver

zich

t van d

e gep

ub

lice

erd

e re

fere

nti

ew

aard

en v

oo

r d

e ao

rta

asce

nd

ens.

Pu

blic

atie

R

efe

ren

tie

waa

rde

n g

eb

ase

erd

op

vo

lge

nd

e v

aria

be

len

B

ee

ldvo

rmin

g A

sc A

o

Me

etm

eth

od

e A

sc A

o

Pla

ats

van

me

tin

g A

sc A

o

Ke

nm

erk

en

st

ee

kpro

ef

n

Bia

ggi

et

al.

20

09

B

SA, g

esl

ach

t, le

eft

ijd, l

eeft

ijd

2

M-m

od

e, P

LAX

ei

nd

-sys

tole

, LE

A. p

ulm

on

alis

dex

tra

2

0-8

0j

17

99

Cam

pen

s et

al.

20

14

B

SA, g

esl

ach

t, le

eft

ijd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

A. p

ulm

on

alis

dex

tra

K

auka

siër

s 1

-85

j; 4

0,1

±21

,3j

84

9

Gau

tier

et

al

. 2

01

0

BSA

, ge

slac

ht

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

pro

xim

aal

2-1

8j

35

3

Mir

ea

et

al.

20

13

le

ngt

e, g

ew

ich

t, g

esl

ach

t, le

efti

jd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, IE

max

. dia

met

er

48

±18

j 5

00

Mu

raru

et

al

. 2

01

3

BSA

, ge

slac

ht,

lee

ftijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le, L

E 1

cm

bo

ven

STJ

1

8-8

0j;

44

±15

j 2

18

ei

nd

-dia

sto

le, I

E

Oxb

oro

ugh

et

al

. 2

01

4

BSA

2

D, P

LAX

d

iast

ole

, IE

1 c

m b

ove

n S

TJ

29

±14

j 2

48

Po

uta

nen

et

al

. 2

00

3

BSA

2

D, P

LAX

sy

sto

le, I

E

pro

xim

aal

van

tr

. b

rach

ioce

ph

alic

us

2-2

7j;

11

,1±

5,1

j 1

68

Qu

ezad

a et

al

. 2

01

5

BSA

H,

BSA

H2

2D

, PLA

X

syst

ole

, IE

n

iet

verm

eld

TS

2

7,7

±16

,5j

48

1

Sau

ra

et

al.

20

16

B

SA,

gesl

ach

t,

leef

tijd

le

ngt

e, g

esl

ach

t, le

efti

jd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, IE

1 c

m b

ove

n S

TJ

19

-78

j; 4

6±1

3,5

j 7

04

Shei

l et

al

. 1

99

5

len

gte

2

D, P

LAX

sy

sto

le, L

E

pro

xim

aal

2w

k-2

3j

48

Son

et

al.

20

13

B

SA, l

eef

tijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le, L

E n

iet

verm

eld

K

ore

anen

2

0-3

9j

11

2

syst

ole

, IE

Bijlage p.2

Pu

blic

atie

R

efe

ren

tie

waa

rde

n g

eb

ase

erd

op

vo

lge

nd

e v

aria

be

len

B

ee

ldvo

rmin

g A

sc A

o

Me

etm

eth

od

e A

sc A

o

Pla

ats

van

me

tin

g A

sc A

o

Ke

nm

erk

en

st

ee

kpro

ef

n

Viz

zard

i et

al

. 2

01

6

BSA

, ge

slac

ht,

lee

ftijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le, L

E m

ax. d

iam

eter

5

5,2

±16

,5j

10

02

le

ngt

e, g

ew

ich

t, g

esl

ach

t, le

efti

jd

Vri

z et

al

. 2

01

4

BSA

, ge

slac

ht,

lee

ftijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le, L

E p

roxi

maa

l K

auka

siër

s;

16

-92

j; 4

4,7

±15

,9j

10

43

Asc

Ao

: ao

rta

asce

nd

ens,

n:

stee

kp

roef

gro

ott

e, B

SA

: b

od

y s

urf

ace

ind

ex b

erek

end

met

de

Dub

ois

en D

ub

ois

fo

rmu

le,

BSA

H:

bo

dy s

urf

ace

ind

ex b

erek

end

met

de

Hayco

ck

form

ule

, B

P:

blo

edd

ruk, M

-mo

de:

mo

tio

n m

od

e ec

ho

gra

fie,

2D

: 2

-dim

ensi

onal

e ec

ho

gra

fie,

PL

AX

: p

aras

tern

ale

lange

as

bee

ld, L

E:

lead

ing e

dge

to l

ead

ing e

dge

conventi

e.

IE:

inner

ed

ge

to in

ner

ed

ge co

nventi

e, A

.: ar

teri

e, tr

.: tr

uncus,

S

TJ:

si

no

tub

ula

ire

jun

ctie

, cm

: ce

nti

met

er,

j: ja

ar,

mnd

: m

aand

(en),

w

k:

wee

k/w

eken,

d:

dag

(en).

Aan

ged

uid

in g

rijs

: vo

ldo

en a

an d

e E

uro

pes

e en

Am

erik

aan

se r

ichtl

ijnen.

Tab

el I

b:

Over

zich

t van d

e gep

ub

lice

erd

e re

fere

nti

ew

aard

en v

oo

r d

e si

nuss

en v

an V

alsa

lva.

Pu

blic

atie

R

efe

ren

tie

waa

rde

n

geb

ase

erd

o

p

volg

en

de

va

riab

ele

n

Be

eld

vorm

ing

SoV

M

ee

tme

tho

de

So

V

Ke

nm

erk

en

ste

ekp

roe

f n

Bia

ggi

et

al.

20

09

B

SA, g

esl

ach

t, le

eft

ijd, l

eeft

ijd

2

M-m

od

e, P

LAX

ei

nd

-sys

tole

, LE

20

-80

j 1

79

9

Cam

pen

s et

al

. 2

01

4

BSA

, ge

slac

ht,

lee

ftijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le,

LE

Kau

kasi

ërs,

1-8

5j;

40

,1±

21

,3j

84

9

de

Sim

on

e et

al

. 2

01

5

gesl

ach

t, l

eeft

ijd,

slag

volu

me

, d

iast

olis

che

BP

, p

uls

e p

ress

ure

, har

tfre

qu

enti

e

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

1

8-9

3j;

41

,5±1

5,9

j 3

16

0

Dev

ereu

x et

al

. 2

01

2

BSA

, ge

slac

ht,

lee

ftijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le,

LE

≥15j

12

07

le

ngt

e, g

esl

ach

t, le

efti

jd

Gau

tier

et

al

. 2

01

0

BSA

, ge

slac

ht

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

2

-18

j 3

53

Jaro

sch

en

D

öh

lem

ann

1

98

9

gew

ich

t 2

D,

sup

rast

ern

ale

lan

ge a

s b

eeld

ei

nd

-dia

sto

le, I

E 1

-38

4d

1

10

Kal

dar

aro

va

et

al.

20

07

B

SA, B

SA2

2D

, PLA

X

syst

ole

, IE

1

d-2

0j

70

2

Mir

ea

et

al.

20

13

le

ngt

e, g

ew

ich

t, g

esl

ach

t, le

efti

jd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, IE

48

±18

j 5

00

Mu

raru

et

al

. 2

01

3

BSA

, ge

slac

ht,

lee

ftijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le,

LE

18

-80

j; 4

4±1

5j

21

8

ei

nd

-dia

sto

le, I

E

Bijlage p.3

Oxb

oro

ugh

et

al

. 2

01

4

BSA

2

D, P

LAX

d

iast

ole

, IE

29

±14

j 2

48

Pet

ters

en

et

al.

20

08

B

SA, B

SA2, B

SA3

2D

, PLA

X

pie

k-sy

sto

le, I

E 1

d-1

8j

78

2

Po

uta

nen

et

al

. 2

00

3

BSA

2

D, P

LAX

sy

sto

le, I

E

2-2

7j;

11

,1±

5,1

j 1

68

Qu

ezad

a et

al

. 2

01

5

BSA

H,

BSA

H2

2D

, PLA

X

syst

ole

, IE

TS

; 27

,7±1

6,5

4

81

Ro

man

et

al

. 1

98

9

BSA

, le

efti

jd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

5

2

kin

der

en:1

mn

d-1

5j;

9±5

j 1

35

vo

lwas

sen

en: 2

0-7

4j;

43

±1

5j

18

7

Ro

zen

daa

l et

al

. 1

99

8

BSA

M

-mo

de,

PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

3

,2-1

8,4

j 9

1

Sau

ra e

t al

. B

SA,

gesl

ach

t,

leef

tijd

le

ngt

e, g

esl

ach

t, le

efti

jd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, IE

19

-78

j; 4

6±1

3,5

j 7

04

Shei

l et

al

. 1

99

5

len

gte

2

D, P

LAX

sy

sto

le, L

E

2w

k-2

3j

48

Son

et

al.

20

13

B

SA, l

eef

tijd

2

D, P

LAX

ei

nd

-dia

sto

le,

LE

Ko

rean

en, 2

0-3

9j

11

2

sy

sto

le, I

E

Teix

ido

-Tu

ra e

t al

. 2

01

5

BSA

, ge

slac

ht,

lee

ftijd

, ras

M

-mo

de,

PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

2

3-3

5j;

25

,2±3

,6j

30

51

Vas

an

et

al.

19

95

B

SA,

gesl

ach

t,

leef

tijd

le

ngt

e, g

esl

ach

t, le

efti

jd

M-m

od

e

ein

d-d

iast

ole

, LE

Fr

amin

gham

Hea

rt S

tud

y, 2

0-8

8j

32

49

Viz

zard

i et

al.

20

16

B

SA, g

esl

ach

t, le

eft

ijd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

5

5,2

±16

,5j

10

02

le

ngt

e, g

ew

ich

t, g

esl

ach

t, le

efti

jd

Vri

z et

al.

20

14

B

SA, g

esl

ach

t, le

eft

ijd

2D

, PLA

X

ein

d-d

iast

ole

, LE

K

auka

siër

s; 1

6-9

2j;

44

,7±

15

,9j

10

43

So

V: si

nuss

en v

an V

alsa

lva,

n: st

eekp

roef

gro

ott

e, B

SA

: b

od

y s

urf

ace

ind

ex b

erek

end

met

de

Dub

ois

en D

ub

ois

fo

rmule

, B

SAH

: bo

dy s

urf

ace

ind

ex b

erek

end

met

de

Hay

cock

form

ule

, B

P:

blo

edd

ruk, M

-mo

de:

mo

tio

n m

od

e ec

ho

gra

fie,

2D

: 2

-dim

ensi

onal

e ec

ho

gra

fie,

PL

AX

: p

aras

tern

ale

lange

as

bee

ld, L

E:

lead

ing e

dge

to l

ead

ing e

dge

conventi

e.

IE:

inner

ed

ge

to in

ner

ed

ge co

nventi

e, A

.: ar

teri

e, tr

.: tr

uncus,

S

TJ:

si

no

tub

ula

ire

jun

ctie

, cm

: ce

nti

met

er,

j: ja

ar,

mnd

: m

aand

(en),

w

k:

wee

k/w

eken,

d:

dag

(en).

Aan

ged

uid

in g

rijs

: vo

ldo

en a

an d

e E

uro

pes

e en

Am

erik

aan

se r

ichtl

ijnen.

Bijlage p.4

Bijlage 2. Criteria voor de diagnose van marfansyndroom

Tabel IIa. Herziene Gent criteria voor de diagnose van marfansyndroom. Vertaald vanuit Loeys et al. (27).

MFS: marfansyndroom, SoV: sinussen van Valsalva, FBN1: fibrilline 1, Z: Z-score = (gemeten aortadiameter –

gemiddelde verwachte diameter)/standaardfout, TAD: thoracale aorta aandoeningen

Tabel IIb. Systemische score voor de diagnose van marfansyndroom. Vertaald vanuit Loeys et al. (27).

Polsteken en duimteken

(Alleen polsteken of alleen duimteken)

3

(1)

Pectus carinatum

(Pectus excavatum of thorax asymmetrie)

2

(1)

Misvorming achtervoet

(Platvoet)

2

(1)

Pneumothorax 2

Durale ectasie 2

Protrusio acetabuli 2

Vermindering van BL/OL ratio én verhoging

van armlengte/lichaamslengte ratio én geen

ernstige scoliose

1

Scoliose of thoracolumbale kyfose 1

Vermiderde extensie elleboog 1

Drie van de vijf gezichtskenmerken:

dolichocephalie, enophthalmos, fissura

palpebralis naar beneden, malaire hypoplasie,

retrognathie

1

Diagnose van MFS wanneer er geen familiale voorgeschiedenis van MFS is:

- dilatatie SoV met Z ≥ 2 en ectopia lentis

- dilatatie SoV met Z ≥ 2 en causale FBN1 mutatie

- dilatatie SoV met Z ≥ 2 en systemische score ≥ 7

- ectopia lentis en FBN1 mutatie die geassocieerd is met TAD

Diagnose van MFS wanneer er een familiale voorgeschiedenis van MFS is:

- ectopia lentis

- systemische score ≥ 7

- dilatatie SoV met Z ≥ 2 bij volwassenen of Z ≥ 3 bij kinderen

- systemische score ≥ 7

- dilatatie SoV met Z ≥ 2 indien > 20 jaar, met Z ≥ 3 indien < 20 jaar

Bijlage p.5

Striae 1

Myopie > 3 dioptrie 1

Prolaps van mitralisklep 1

Maximum score 20

Bij een score ≥ 7 zijn systemische tekenen van marfansyndroom aanwezig. BL: lengte bovenslichaam, OL: lengte

onderlichaam.

Bijlage p.6

Bijlage 3. Verschil in diameters tussen man en vrouw

Tabel IIIa. Diameters van sinussen van Valsalva en aorta ascendens bij patiënten met marfansyndroom of

bicuspide aortaklep ≤ 18 jaar, per geslacht

Man Vrouw P

MFS SoV (mm) 35 [31, 45] (n=23) 31 [27,5; 33] (n=12) 0,026*

SoV met BSA-

correctie (mm)

36,1 [30,9; 38,4] (n=23) 33,5 [29,8; 35,1] (n=12) 0,092

Asc Ao (mm) 26 [23, 29] (n=23) 24 [23, 26] (n=11) 0,363

Asc Ao met BSA-

correctie (mm)

33 [28,8; 34,9] (n=23) 30,1 [27,9; 32,2] (n=11) 0,092

BAV SoV (mm) 32 [30; 36,5] (n=13) 28 [28; 35,5] (n=4) 0,245

SoV met BSA-

correctie (mm)

36,1 [31,9; 37,2] (n=13) 31,7 [29,8; 32,7] (n=4) 0,079

Asc Ao (mm) 33 [26,25; 35] (n=12) 25,5 [23,5; 33,5] (n=4) 0,262

Asc Ao met BSA-

correctie (mm)

33 [29,6; 34] (n=13) 29,5 [27,9; 30,3] (n=4) 0,079

SoV: sinussen van Valsalva, Asc Ao: aorta ascendens, BAV: bicuspide aortaklep, MFS: marfansyndroom, P:

significantieniveau, n: steekproefaantal, *: P<0,05. De variabelen zijn weergegeven als M [IQR] met

M=mediaan en IQR=interkwartielafstand.

Tabel IIIb. Diameters van sinussen van Valsalva en aorta ascendens bij patiënten met marfansyndroom of

bicuspide aortaklep > 18 jaar, per geslacht

Man Vrouw P

MFS SoV (mm) 41 [37, 46] (n=71) 39 [35, 42] (n=77) 0,035*

SoV met BSA-

correctie (mm)

39,2 [36,3; 41] (n=75) 35,8 [34,5; 37,5] (n=77) <0,001†

Asc Ao (mm) 32,5 [28,25; 37,75] (n=64) 30 [27, 35] (n=73) 0,058

Asc Ao met BSA-

correctie (mm)

35,6 [33,3; 37,1] (n=75) 32,8 [31,7; 34,2] (n=77) <0,001†

BAV SoV (mm) 36 [33, 41] (n=160) 30 [27, 34] (n=83) <0,001†

SoV met BSA-

correctie (mm)

36,9 [35,6; 38,9] (n=161) 33 [31; 34,7] (n=83) <0,001†

Asc Ao (mm) 37 [32, 41] (n=153) 32 [29, 38] (n=79) <0,001†

Asc Ao met BSA-

correctie (mm)

33,7 [32,7; 35,3) (n=161) 30,6 [28,9; 31,9] (n=83) <0,001†

SoV: sinussen van Valsalva, Asc Ao: aorta ascendens, BAV: bicuspide aortaklep, MFS: marfansyndroom, P:

significantieniveau, n: steekproefaantal, *: P<0,05, †: P<0,001 De variabelen zijn weergegeven als M [IQR] met

M=mediaan en IQR=interkwartielafstand.

VALIDATIESTUDIE VAN REFERENTIEWAARDEN VOOR DE … · 2018-08-29 · Ze hebben alle vier hun voor-...

Documents

Transcript of VALIDATIESTUDIE VAN REFERENTIEWAARDEN VOOR DE … · 2018-08-29 · Ze hebben alle vier hun voor-...