FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2014 - 2015

Uterustransplantatie:

medische en ethische aspecten

Elise PEYS

Promotor: Prof. Dr. Petra De Sutter Copromotor: Dr. Tjalina Hamerlynck

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2014 - 2015

Uterustransplantatie:

medische en ethische aspecten

Elise PEYS

Promotor: Prof. Dr. Petra De Sutter Copromotor: Dr. Tjalina Hamerlynck

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

i

ii

Voorwoord

Ik maak graag van de mogelijkheid gebruik om enkele mensen te bedanken, die een

belangrijke bijdrage hebben geleverd bij het tot stand komen van deze masterproef.

Allereerst wil ik mijn copromotor en promotor uitvoerig bedanken. Niet alleen stonden ze me

inhoudelijk bij met nuttige informatie rond uterustransplantatie, maar ook hebben ze mij

geholpen bij het realiseren van een wetenschappelijk kwaliteitsvol werk. Met elk probleem,

klein of groot, kon ik bij hen terecht.

In het bijzonder wil ik mijn copromotor Dr. Hamerlynck bedanken voor al haar geduld bij de

herhaaldelijke revisies van dit werk. Haar tussenkomst getuigde steeds van een enorme

stiptheid en grondigheid.

Daarnaast is er nog mijn vriend, Bregt. Hij gaf me uitvoerige en begrijpelijke informatie rond

de juridische kant van draagmoederschap. Hij hielp me bij de revisie van het ethische luik.

Bovendien bood hij steeds een luisterend oor. Ik wil hem bedanken voor zijn geduld en

opwekkende humor bij de momenten waarop de moed iets minder groot was.

Ook mijn ouders verdienen een dankwoord. Ze stonden steeds klaar en hielpen waar ze

konden. Zij hebben de scriptie integraal doorgenomen en me hier en daar wat taaladvies

gegeven.

Tot slot wil ik mijn vrienden en vriendinnen bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun en

gezelschap het voorbije jaar.

In deze masterproef heb ik getracht een mooi overzicht te maken met een eigen insteek, een

waardige afsluiter na vijf jaar klinische en theoretische lessen in de geneeskunde.

Ik wens iedereen dan ook veel leesplezier.

Elise Peys, 2015

iii

Inhoudstafel

Voorwoord ............................................................................................................................................. ii

Abstract .................................................................................................................................................. 1

1. Introductie ...................................................................................................................................... 2

1.1. Situering ................................................................................................................................. 2

1.2. Achtergrondinformatie ......................................................................................................... 4

1.2.1. Anatomie ........................................................................................................................ 4

1.2.2. Fysiologie ........................................................................................................................ 7

1.2.2.1. Myometrium .......................................................................................................... 7

1.2.2.2. Bloedvoorziening ................................................................................................... 8

1.2.2.3. Placenta .................................................................................................................. 8

1.2.2.4. Afweer ..................................................................................................................... 9

1.3. Glossarium ........................................................................................................................... 10

1.4. Lijst met afkortingen ........................................................................................................... 12

2. Methode ........................................................................................................................................ 13

3. Resultaten ..................................................................................................................................... 14

3.1. Medisch luik ......................................................................................................................... 14

3.1.1. Indicaties ...................................................................................................................... 14

3.1.2. Evidentie over operatietechnieken ............................................................................. 15

3.1.2.1. Vasculair versus avasculair ................................................................................ 15

3.1.2.2. Anastomose .......................................................................................................... 16

3.1.2.3. Ischemietijd .......................................................................................................... 20

3.1.3. Evidentie over immunotherapie ................................................................................. 22

3.1.4. Evidentie over zwangerschap ..................................................................................... 27

3.2. Ethisch luik .......................................................................................................................... 31

3.2.1. Moore’s criteria ........................................................................................................... 31

3.2.2. Alternatieven ................................................................................................................ 31

3.2.2.1. Adoptie ................................................................................................................. 31

3.2.2.2. Draagmoederschap .............................................................................................. 32

3.2.2.2.1. Ethische vraagstukken ..................................................................................... 33

3.2.2.2.2. Wetgevend kader in België. ............................................................................. 34

3.2.3. Ethische begrippen: Utx in vergelijking met de alternatieven ................................ 34

3.2.3.1. Autonomy ............................................................................................................. 35

3.2.3.2. Non-maleficence ................................................................................................... 36

3.2.3.2.1. De ontvanger ..................................................................................................... 36

3.2.3.2.2. Het kind ............................................................................................................. 37

iv

3.2.3.2.3. De donor ............................................................................................................ 37

3.2.3.2.4. De partner ......................................................................................................... 37

3.2.3.3. Beneficence ........................................................................................................... 37

3.2.3.4. Justice ................................................................................................................... 38

3.2.4. Levend versus overleden donor .................................................................................. 40

3.2.4.1. Overleden donor .................................................................................................. 40

3.2.4.2. Levende donor ..................................................................................................... 41

3.2.5. Toepassing in de praktijk ........................................................................................... 41

4. Discussie ....................................................................................................................................... 43

5. Referentielijst ............................................................................................................................... 46

Bijlagen .................................................................................................................................................... I

Bijlage 1: Vertrouwelijkheid & overdracht van recht .................................................................. II

1

Abstract

Achtergrond: Vrouwen met absolute ‘uterine factor infertility’ kunnen geen kinderen

krijgen. Hun baarmoeder is afwezig of niet functioneel. In-vitrofertilisatie vormt geen

oplossing voor deze koppels. Adoptie en draagmoederschap zijn omwille van medische,

wettelijke, sociale, culturele, religieuze of persoonlijke redenen niet altijd een optie. In dit

kader vormt uterustransplantatie eventueel een waardevol alternatief.

Doel: Deze thesis heeft als doel de medische en ethische haalbaarheid van uterustransplantatie

te beschrijven.

Resultaten: De uterus wordt bij voorkeur getransplanteerd via een end-to-side anastomose

tussen de a.v. uterinae en de a.v. iliacae externae. Een koude ischemietijd van minimaal zes

uur en een warme ischemietijd van maximaal twee uur dienen gerespecteerd te worden.

Rejectie wordt optimaal vermeden via mycofenolzuur, tacrolimus en prednisolone. Als

inductietherapie en ter onderdrukking van acute afstotingsreacties wordt

antithymocytenglobuline toegediend. Het ultieme doel van een gezond geboren baby na een

allotransplantatie van de uterus is inmiddels realiteit.

Op ethisch niveau is er minder eenduidigheid. ‘Autonomy’ is erg belangrijk geworden en pleit

vóór het toepassen van uterustransplantaties. In vergelijking met overleden donoren is ‘non-

maleficence’ in het nadeel van levende donoren. Levenskwaliteit is een lastig te meten

parameter. Dit maakt het moeilijk de ‘beneficence’ te beoordelen. Tot slot bestaat er twijfel of

een baarmoedertransplantatie voor iedereen toegankelijk zal zijn in de context van ‘justice’.

Afhankelijk van waar de nadruk wordt gelegd, zal de kosten-batenanalyse meer of minder in

het voordeel van uterustransplantatie zijn.

Conclusie: Uterustransplantatie behoort tot de groep van orgaantransplantaties die de

levenskwaliteit verbeteren. Alvorens dit soort transplantaties in de praktijk toe te passen, is

het belangrijk de medische en ethische haalbaarheid van dit soort procedure te evalueren. Ook

al staat het medisch onderzoek steeds verder, toch zal deze nieuwe procedure ethische vragen

blijven aanwakkeren. Het thema uterustransplantatie leidt tot een complex debat, waaraan

altijd voor- en tegenstanders zullen deelnemen.

2

1. Introductie

1.1. Situering

Infertiliteit is wereldwijd een veel voorkomend probleem en is om die reden erkend als

globaal gezondheidsprobleem door de ‘World Health Organisation’ (WHO). De WHO

definieert infertiliteit als het uitblijven van een zwangerschap bij een heteroseksueel koppel

dat gedurende één jaar onbeschermde geslachtsgemeenschap heeft. De vrouw dient zich

hierbij in de vruchtbare periode van haar leven te bevinden (15 – 49 jaar). De

prevalentiecijfers van infertiliteit zijn moeilijk te berekenen aangezien er zowel vrouwelijke,

mannelijke, een combinatie van problemen of ongekende factoren meespelen (1). Boivin et al.

hebben geprobeerd een wereldwijde schatting te maken van infertiliteit op populatieniveau.

Zij vonden dat de prevalentie van infertiliteit, gebruik makende van de WHO-definitie,

schommelt rond de 9%, en min of meer vergelijkbaar is tussen ontwikkelde en minder

ontwikkelde landen. Uit deze cijfers kwam naar voor dat wereldwijd 72,4 miljoen vrouwen

infertiel zijn, waarvan ruim 50% medische hulp en advies zoekt. Slechts 22,4% van de

koppels bleek echter effectief hulp te krijgen (2).

Hoewel sinds 1978 vele koppels dankzij in-vitrofertilisatie (IVF) een succesvolle

zwangerschap hebben ervaren, blijven er toch een aantal ongewild kinderloos. Eén van de

redenen is dat ‘uterine factor infertility’ (UFI) onbehandelbaar blijft met deze procedure. De

oorzaak van de infertiliteit ligt hierbij op het niveau van de baarmoeder. Voor een koppel is

dit vaak een desastreuze diagnose. Uit studies is gebleken dat UFI een daling van

levenskwaliteit in de hand werkt, en dat dit gepaard gaat met een verminderd emotioneel,

sociaal en fysiek welzijn (3).

Volgens Brännström et al. wordt het percentage van UFI geschat op ongeveer 1/500 van de

vruchtbare vrouwen (4). Concreet wijst UFI op een vruchtbaarheidsprobleem dat te wijten is

aan een afwezige of slecht functionerende baarmoeder. Dit kan zowel betekenen dat deze niet

gevormd is tijdens de ontwikkelingsfase, zoals bij het Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser

(MRKH) syndroom, maar het kan ook gaan om verworven aandoeningen van de baarmoeder

(bv. aanwezigheid van vergroeiingen in de baarmoeder). We komen hier op terug wanneer we

de indicaties voor een uterustransplantatie bespreken. Koppels met UFI kunnen beroep doen

op draagmoederschap of adoptie. Om medische, wettelijke, sociale, culturele, religieuze of

persoonlijke redenen is dit daarentegen niet altijd de beste oplossing. In België dienen koppels

zelf hun draagmoeder te zoeken. De wetgeving rond draagmoederschap staat bovendien nog

niet op punt en dit uit zich in een miniem aantal aanvragen. Zo waren er in 2013 in het UZ

3

Gent zeven officieel geregistreerde aanvragen door heterokoppels, waarvan na intern advies

en na voorlegging aan het ethisch comité slechts twee koppels positief advies kregen (5).

Bovendien dient het kind na de partus geadopteerd te worden door het koppel. Op medisch

gebied kan het risico op zwangerschapscomplicaties vrouwen doen twijfelen zich kandidaat te

stellen als draagmoeder. Daarnaast impliceert dit ook eventuele medische gevolgen voor de

foetus. Een slechte levensstijl van de draagmoeder kan onherroepelijke schade aanrichten.

Ook sociale redenen kunnen een struikelblok vormen. Een draagmoeder verliest haar

autonomie, kan potentieel onder druk staan en er is mogelijk ook een psychologische impact

op het kind zelf (6). Verder kunnen religieuze standpunten koppels weerhouden van hun

keuze. Zo is draagmoederschap nog steeds verboden volgens de Katholieke Kerk en de Islam.

Het Jodendom staat het daarentegen wel toe (7).

Dit weerspiegelt de nood aan een andere manier waarop koppels met UFI hun kinderwens in

vervulling kunnen zien gaan.

Nadat in 1954 de eerste niertransplantatie werd uitgevoerd, bevond de orgaantransplantatie

zich niet langer enkel op experimenteel niveau. Sinds de ontwikkeling van de

immunosuppressieve (IS) medicatie is er op dit domein enorme vooruitgang gemaakt. Naast

levensreddende orgaantransplantaties, doen nu ook orgaantransplantaties die de

levenskwaliteit verbeteren de intrede. Hieronder kan ook de uterustransplantatie (UTx)

gerekend worden. UTx zou een alternatief kunnen bieden aan vrouwen met UFI die geen

oplossing zien in draagmoederschap of adoptie. Ze zouden naast de genetische en sociale

moeder ook zelf ‘draagmoeder’ zijn van hun eigen kind.

Waar zwangerschap lang een contra-indicatie is geweest bij transplantpatiëntes, staat het licht

nu op groen. Er zijn namelijk vele succesvolle gevallen van zwangerschap bekend na hart-,

nier-, en levertransplantatie. Hierover zijn genoeg studies uitgevoerd, maar allen gebieden ook

voorzichtigheid (8-10). Lang bestond de vraag of zwangerschap na UTx mogelijk was. De

zwangerschap op zich is een uitzonderlijke toestand wat betreft immuniteit. Het lichaam van

de zwangere vrouw tolereert in principe de ‘lichaamsvreemde foetus’. Waakzaamheid is op

zijn plaats, maar deze tolerantie zou ook een voordeel kunnen bieden naar IS toe. De dosis

kan eventueel beperkt worden. Of de getransplanteerde baarmoeder haar functie kan

uitoefenen en adequate vascularisatie voorzien, is een andere vraag. Tientallen jaren van

experimenteel dierenonderzoek gaande van muizen tot niet-humane primaten ontwikkelden de

bouwstenen voor de UTx alvorens menselijke actie werd ondernomen. Onderzoek leverde

resultaten aangaande auto- en allotransplantatie, hetero- en orthotope transplantatie, de ideale

4

chirurgische anastomose, ischemietijden en het IS beleid (11-33). Echter,

langetermijnopvolging van allotransplantaties met een levend geboren gezonde nakomeling

als resultaat bleef tot voor kort uit. Tijdens het schrijven van deze thesis werd het onderwerp

actueler dan ooit. Brännström en zijn team brachten UTx in het nieuws naar aanleiding van de

eerste, gezonde, levend geboren baby na een levende donor UTx (34). Desalniettemin zijn er

nog een aantal medische, maar zeker ook ethische vragen rond dit alternatief in de

behandeling van UFI, temeer dat de uterus geen levensnoodzakelijk orgaan is. Is het wel

aanvaardbaar om levende donoren aan een lange risicovolle operatie bloot te stellen? Is een

overleden donor een alternatief? Kan de getransplanteerde uterus de extra noden tijdens de

zwangerschap verdragen? Zal de chirurgische techniek volstaan om voldoende vascularisatie

te voorzien en zal de huidige gekende IS volstaan om afstoting te voorkomen en in welke

dosis? Is het ethisch verantwoord om een kind te baren uit een getransplanteerd orgaan,

zonder dat hij/zij hier recht op zelfbeschikking heeft? Wat wanneer er zich een

afstotingsreactie tijdens de zwangerschap voordoet?

Al deze vragen tonen aan dat vele aspecten nog stof tot onderzoek en discussie zijn, los van

het feit dat de geboorte van een gezonde baby na UTx inmiddels een feit is. Het doel van deze

thesis is dan ook om zowel het medisch als het ethisch luik van UTx te belichten.

1.2. Achtergrondinformatie

1.2.1. Anatomie

De baarmoeder of uterus, is een orgaan dat bestaat uit een dikke spiermassa (Figuur 1). Het

orgaan situeert zich in het kleine bekken tussen de urineblaas en het rectum. Het is een

peervormig orgaan met een lengte tussen de zeven en tien cm. Macroscopisch zijn er een

aantal delen te onderscheiden. Eerst en vooral omvat het corpus [= 2] het grootste deel van het

cavum of baarmoederholte. Op deze plaats nestelt het embryo zich in. Bovendien monden in

het corpus beiderzijds de twee tubae uterinae uit. Het gedeelte boven deze twee uitmondingen

is de fundus [= 6]. Distaal van het cavum, bevindt zich de vernauwde isthmus [= 9]. Deze

vormt de overgang naar het volgende gedeelte: de cervix of baarmoederhals [= 3]. De cervix

zal uitmonden in de vagina via het ostium uteri [tussen 14 en 15]. De uterus is rechts en links

verbonden met de eileiders via het cornu uteri dextrum [= 7] en het cornu uteri sinistrum [= 8]

(35, 36).

5

Figuur 1. Baarmoeder van voren. Overgenomen van Sesam Atlas van de anatomie door Fritsch H, Kühnel W.

17e editie. Baarn: SESAM/HB uitgevers; 2007 p. 277

Microscopisch bestaat de uterus uit verschillende wandlagen (Figuur 2). De binnenste laag is

de tunica mucosa [endometrium = 1]. Deze voorziet het ideale klimaat voor de foetale

ontwikkeling. De dikte van deze laag verschilt naargelang de fase in de menstruele cyclus. De

dikke tunica muscularis [myometrium = 2] bestaat uit glad spierweefsel. Dit spierweefsel

neemt enorm toe tijdens de zwangerschap, beschermt de foetus en helpt bij de uitdrijving van

de baby. Een derde laag, de tunica serosa [perimetrium = 3] is nog meer naar buiten gelegen.

Het maakt deel uit van het pariëtale peritoneum, omgeeft de fundus en overdekt het grootste

deel van het corpus. Aan beide kanten wordt lateraal van de uterus bindweefsel gevonden, wat

ook als het parametrium [= 5] wordt aangeduid (35, 37).

Figuur 2. Histologisch aspect baarmoeder. Overgenomen van Sesam Atlas van de anatomie door Fritsch H,

Kühnel W. 17e editie. Baarn: SESAM/HB uitgevers; 2007 p. 279

De belangrijkste bloedvoorziening van de uterus gebeurt via de a. uterina [= 2] (Figuur 3).

Deze kruist de ureter bovenaan en stamt af van de a. iliaca interna (AII). Ze zal

anastomoseren met de a. ovarica [= 6]. Het gekronkeld verloop van deze arteriën verraadt dat

ze enorm in diameter kunnen toenemen tijdens de zwangerschap. De venen vormen een

complex netwerk rond het corpus en de cervix: de plexus uterinus [= 8]. Het netwerk draineert

6

in de vv. uterinae [= 9] en communiceert met de plexus van de vv. ovaricae en vaginae. De

finale en belangrijkste drainage loopt naar de vv. iliacae internae. Daarnaast is er nog een

bijdrage via de vv. ovaricae naar de v. cava inferior (VCI) rechts en naar de v. renalis links.

De bloedvoorziening- en aftakking kan van persoon tot persoon variëren (35, 38).

De lymfeafvoer stroomt via drie wegen (= groene pijlen) naar de lymfeknopen langs de aorta,

naar de lnn. inguinales superficiales en naar de lnn. van de a. iliaca communis (35).

De baarmoeder wordt zowel sympathisch als parasympathisch bezenuwd. De sympathische

efferente presynaptische zenuwen ontstaan ter hoogte van T12-L2 en nemen vlug hun synaps.

Ze lopen verder als postganglionaire structuren om te eindigen in de plexus uterovaginalis [=

10] (Figuur 3). Daarnaast vinden de parasympathische efferente zenuwen hun oorsprong terug

in de kernen van S2-S4. Zij vormen pas ter hoogte van de baarmoeder hun synaps. De

viscerale afferenten hebben twee verschillende wegen. Enerzijds lopen ze met de

sympathische zenuwen tot L1-L2. Baarmoederspasmen worden bijgevolg gevoeld ter hoogte

van de schaamstreek, rug en lies. Anderzijds lopen ze met de nervi erigentes richting S2-S4.

Ze verzorgen hoofdzakelijk het gebied van de baarmoederhals, en pijn in deze regio zal dan

ook naar een lager niveau gerefereerd worden (38). Naast de pijnsensatie, houden deze

neuronale structuren de excitatie-contractiekoppeling in stand (39). Dit is belangrijk naar

transplantatie toe. Het is onmogelijk de neuronale structuren te behouden, met een

gedeeltelijke spieratrofie tot gevolg.

Figuur 3. Bloedvaten, zenuwen en lymfeknopen van de uterus. Overgenomen van Sesam Atlas van de anatomie

door Fritsch H, Kühnel W. 17e editie. Baarn: SESAM/HB uitgevers; 2007 p. 281

De uterus wordt goed gefixeerd via een aantal ligamenten. Het lig. teres uteri, het lig. latum

uteri en het lig. sacro-uterinum staan in voor deze fixatie. Het lig. cardinale van Mackenrodt

fixeert de cervix (35).

7

1.2.2. Fysiologie

De baarmoeder bereidt cyclisch de innesteling van een bevruchte eicel voor, zal tijdens de

zwangerschap dienst doen als vruchtbewaarder en tijdens de geboorte als uitdrijvingsorgaan.

Hierbij ondergaat het lichaam een aantal fysiologische veranderingen om de groei van de

uterus en foetus te ondersteunen, en zich voor te bereiden op de intensieve arbeid van de

uitdrijvingsfase. De veranderingen tijdens de zwangerschap die van belang zijn bij de

transplantatietechniek en post-transplantatie worden toegelicht.

1.2.2.1. Myometrium

Eerst en vooral zal de uterus in grootte, gewicht en volume toenemen. In normale

omstandigheden is het orgaan tot tien cm lang, heeft het een volume van tien ml en een

gewicht van 100 gr. Tijdens de zwangerschap nemen deze waarden echter exponentieel toe en

kunnen de lengte en het gewicht respectievelijk tot 30 cm en één kg bedragen. De oorzaak

hiervan is enerzijds een toename van de bloedtoevoer en anderzijds de groei van het

myometrium. Dit laatste is eerder het resultaat van de groei van myocyten onder invloed van

oestrogenen, dan door neoplasie (= nieuwvorming van de myocyten) (40).

De partus wordt ingeleid door een wisselwerking van verschillende hormonen waarvan het

precieze mechanisme nog niet geheel gekend is. Wel staat vast dat de plasmaconcentratie van

de oestrogenen zal stijgen onder invloed van een toegenomen dehydro-epiandrosteronsulfaat

(DHEAS). Oestrogeen verhoogt het aantal oxytocine receptoren en induceert een toename in

gap juncties tussen de spiercellen van de uterus. Op deze manier wordt de baarmoeder tijdens

de zwangerschap gevoeliger voor oxytocine waardoor ze krachtiger kan contraheren.

Daarnaast zal de productie van prostaglandinen naar aanleiding van de partus toenemen door

oestrogeen en cortisol releasing hormoon (CRH). Deze twee mechanismen leiden samen tot

sterke uteriene contracties. Ook oxytocine stimuleert de productie en creëert zo een positief

feedbacksysteem. In tegenstelling tot oestrogeen verhindert progesteron de werking van

oxytocine en reduceert het de vorming van gap juncties. Als resultaat brengt dit een relaxatie

van de myocyten teweeg. Verder wordt aangenomen dat de foetus het moment van de

aanvang kan bepalen door een toegenomen cortisolsecretie (39, 41).

De verminderde spierontwikkeling bij UTx heeft eventueel suboptimale contracties tot

gevolg. Daarnaast is het onmogelijk om de innervatie van de uterus bij de transplantatie

procedure te behouden. Deze twee factoren kunnen leiden tot een gedaalde contractiekracht.

De spierwand van de getransplanteerde uterus heeft bijgevolg vermoedelijk onvoldoende

8

capaciteit om de uitdrijvingsfase tot een goed einde te brengen. Dit probleem kan echter

ontweken worden door het toepassen van een keizersnede (40).

1.2.2.2. Bloedvoorziening

Eén van de meest belangrijke veranderingen in de zwangerschap, is de toegenomen

bloedtoevoer naar de aa. uterinae en de aa. ovaricae. Deze twee arteriën zullen in de normale

situatie hypertrofiëren, en het debiet kan laat in de zwangerschapsperiode tot 450 à 650

ml/min bedragen. De vraag is of dit ook mogelijk zal zijn bij de getransplanteerde uterus.

Hiernaast kan de bloedtoevoer enkel stijgen bij een toename van het bloedvolume, wat onder

meer leidt tot een verhoogd hartdebiet bij de zwangere vrouw. Het bloedvolume kan naar het

einde van de zwangerschap toe tot acht en halve liter stijgen en het hartdebiet kan waarden

aannemen tot zeven liter per minuut. Aangezien de uteroplacentaire bloedcirculatie niet

onderhevig is aan autoregulatie, is deze volledig afhankelijk van de gemiddelde bloeddruk.

Lage bloeddrukken houden potentiële risico’s in bij het uitvoeren van verdovingen bij de

zwangere transplantpatiëntes. Ook de houding van de zwangere vrouw kan bepalend zijn voor

de bloeddruk. Bij liggende houding zal er een verminderde veneuze retour zijn omwille van

compressie van de VCI door de zwangere uterus. Linker laterale zijligging verhindert dit

gedeeltelijk. De flow naar de uitdrijving toe zal verminderen aangezien deze afneemt door de

uteriene tetanische contracties (40, 42). Een goede bloedcirculatie door de getransplanteerde

uterus is van groot belang. Zo zal de overleving en gezondheidstoestand van het kind

afhankelijk zijn van de aanvoer van zuurstof. Bij een verminderde doorbloeding bestaat de

kans op zuurstoftekort en dit impliceert onder andere een hoger risico op intra-uteriene

groeiachterstand, vroeggeboorte en perinatale sterfte (43).

1.2.2.3. Placenta

De aanleg van de placenta is een derde fysiologisch gegeven om in het achterhoofd te houden

bij UTx. In het endometrium wordt een deciduale reactie uitgelokt van zodra de implantatie

van de blastocyste plaatsvindt. Het gedeelte aan de zijde van het embryo zal persisteren als de

decidua basalis en zal aanleiding geven tot het maternale deel van de placenta. Het foetale

gedeelte wordt gevormd door het chorion frondosum, bestaande uit villi. De placenta vormt

de verbinding tussen moeder en ontwikkelende foetus via de navelstreng. Er is zowel een

maternaal als foetaal bloedcompartiment, welke evenwel niet met elkaar in aanraking komen.

Het bloed van de foetus wordt via de villi naar de intervilleuze ruimten geleid en via de

spiraalarteriolen naar het endometrium gevoerd. Deze spiraalarteriolen worden gevormd

tijdens de proliferatieve fase van de menstruele cyclus onder invloed van oestrogeen (44). De

9

getransplanteerde uterus moet deze deciduale reactie en vorming van spiraalarteriolen toelaten

om een volwaardige uitwisseling tussen moeder en kind te kunnen voorzien.

1.2.2.4. Afweer

Tenslotte is er immunologisch vermoedelijk een gedaalde afweerfunctie tijdens de

zwangerschap. Dit laat de ontwikkeling en groei van de in principe vreemde, semiallogene

foetus toe. Dit valt te verklaren uit het feit dat een aantal auto-immuunziekten verbeteren

tijdens de zwangerschap. Verschillende mechanismen worden hiervoor mogelijk geacht: de

volledige scheiding tussen de maternale en foetale bloedcirculatie, de late expressie van

foetale antigenen, de immunologische toestand waarbij het HLA-G een belangrijke rol lijkt te

spelen. Dit laatste is een HLA type met meerdere allelen en minder polymorfismen. Het wordt

tot expressie gebracht in de placenta in tegenstelling tot HLA-A en HLA-B die tot expressie

komen in vrijwel elk celtype. HLA-G is niet zo immunogeen waardoor de cytotoxische T-cel

respons en de NK-cel activiteit minder uitgesproken is. De verminderde respons zou ervoor

zorgen dat lagere dosissen immunosuppressiva volstaan om afstoting te verhinderen, hetgeen

een voordeel kan bieden naar transplantatie toe (45).

10

1.3. Glossarium

Hieronder volgt een alfabetisch overzicht met korte definities van de gehanteerde termen.

- Allogreffe: donatie van weefsel of een orgaan tussen twee individuen die genetisch

niet identiek zijn, maar beiden wel van dezelfde soort zijn. Een synoniem voor dit type

donatie is homograft en dit is tevens de meest toegepaste vorm van transplantatie.

- Autogreffe: donatie van weefsel of een orgaan binnen hetzelfde individu. Dit wil

zeggen dat de donor tegelijk ook de ontvanger is.

- Eurotransplant: organisatie die de donatie van organen coördineert voor België,

Duitsland, Hongarije, Kroatië, Luxemburg, Nederland, Oostenrijk en Slovenië.

- Ex vivo: de toestand van het orgaan buiten het organisme.

- Geresorbeerde zwangerschap: wanneer geen identificeerbare of levende foetus meer

wordt waargenomen bij voordien zwangere vrouwelijke dieren.

- Glutathion: een belangrijk antioxidant.

- Heterotoop: transplantatie van weefsel of een orgaan op een andere anatomische

lokalisatie dan de oorspronkelijke lokalisatie.

- Inductietherapie: immunosuppressiva worden als inductie gegeven om acute rejectie

te voorkomen.

- Infertiliteit of onvruchtbaarheid: wordt klinisch gedefinieerd als het onvermogen tot

het natuurlijk verwekken van kinderen ondanks regelmatige onbeschermde

geslachtsgemeenschap gedurende 1 jaar. Hierbij dient de vrouw zich in de vruchtbare

periode van haar leven te bevinden (15 - 49 jaar). Infertiliteit is meestal ongewenst en

er kan sprake zijn van totale infertiliteit of subfertiliteit. Bovendien kan infertiliteit

primair zijn, of secundair, waarbij het koppel al eerdere zwangerschappen heeft

doorgemaakt en/of kinderen heeft (1).

- Isogreffe: donatie van weefsel of een orgaan tussen twee individuen die genetisch

identiek zijn. Dit wil zeggen dat deze twee individuen deel uitmaken van een

monozygote tweeling.

- Levende donatie: procedure waarbij er weefsel of een vitaal orgaan wordt

weggenomen bij een gezond individu die zich als donor aanbiedt.

- National Transplant Pregnancy Registry: Noord-Amerikaanse studie die sinds 1991

gegevens bijhoudt van meer dan 2000 transplantpatiënten. De studie bevat

hoofdzakelijk informatie over niertransplanten. Evenwel worden lever-, lever-nier-,

pancreas-, hart-, long- en dunnedarmtransplantaties opgevolgd.

11

- Niet levende donor of overleden donor: dit is een donor bij wie er een totaal en

irreversibel verlies van alle hersenfuncties is vastgesteld. In deze omstandigheden

vindt de transplantatie van vitale weefsels meestal plaats. Dit zijn de ‘heartbeating’

donoren. Daarnaast heb je nog de groep van ‘non-heartbeating’ donoren na een

cardiaal arrest (46).

- Onderhoudstherapie: immunosuppressiva worden als onderhoudsbehandeling gegeven

om zowel de acute als de chronische rejectie te onderdrukken.

- Orthotoop: transplantatie van weefsel of een orgaan op dezelfde anatomische

lokalisatie.

- UAGA: ‘Uniform Anatomical Gift Act’ is opgesteld door de ‘National Conference of

Commissioners on Uniform State Laws’. Deze act reguleert de orgaandonatie bestemd

voor transplantatie tussen de verschillende Amerikaanse staten.

- UFI: is de Engelse afkorting van ‘uterine factor infertility’. Hierbij is de oorzaak van

de infertiliteit te wijten aan een probleem ter hoogte van de uterus. Dit kan aangeboren

of verworven zijn, alsook absoluut of relatief (47).

12

1.4. Lijst met afkortingen

ACP : aortacavale pedikel

AII : arteria iliaca interna

AMH : antimülleriaans hormoon

ATG : antithymocytenglobuline

AUVO : arteria uterina en vena ovarica

AVIE : arteria en vena iliaca externa

AVII : arteria en vena iliaca interna

AVU : ateria en vena uterina

BCFI : Belgisch centrum voor

farmacotherapeutische

informatie

CRH : cortisol releasing hormoon

DHEA : dehydro-epiandrosteronsulfaat

EE : end-to-end anastomose

ES : end-to-side anastomose

ESHRE : European Society of Human

Reproduction and Embryology

HLA : humaan leukocyt antigen

HPV : humaan papillomavirus

IS : immunosuppressie

IT : inductietherapie

IVF : in-vitrofertilisatie

MRKH : Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser

syndroom

NK-cel : natural killer cel

NTPR : National Transplant Pregnancy

Registry

PER : perfadex oplossing

RIN : ringer acetaat oplossing

SS : side-to-side anastomose

Tx : transplantatie

UAGA : Uniform Anatomical Gift Act

UNOS : United Network for Organ Sharing

UFI : uterine factor infertility

UTx : uterustransplantatie

UW : university of Wisconsin oplossing

VCI : vena cava inferior

VIE : vena iliaca externa

WHO : World Health Organisation

13

2. Methode

Bij het begin van deze thesis heb ik afzonderlijk een afspraak gemaakt met mijn promotor en

copromotor. Hierbij werden de verwachtingen op punt gesteld. Daarnaast werd er een

algemene situering over het onderwerp gegeven.

Eerst en vooral werd er overlopen wat dit onderwerp allemaal te bieden heeft, en weerhield ik

deze zoektermen die relevant zouden zijn voor het zoeken van gepaste literatuur. De

databases ‘pubmed’ en ‘web of science’ werden geraadpleegd. Er werd hoofdzakelijk gezocht

met de termen ‘uterus’ en ‘transplantation’. Voor de term ‘uterus’ werden variaties gebruikt

als ‘womb’, ‘uterine’, voor de term ‘transplantation’ ook ‘transplant’. De termen ‘AND’ en

‘NEAR’ werden al dan niet toegevoegd. Nadien werden ook termen toegevoegd als ‘ethic’,

‘ethical’, ‘advise’, ‘discussion’, ‘organ transplant’, ‘hysterectomy’, ‘immunosuppression’,

‘animal’ en ‘human’. Via de referenties werden zo ook andere relevante artikels gevonden.

Artikels werden eerst en vooral op titel geselecteerd. Na het lezen van het abstract werd

besloten of het artikel al dan niet bruikbaar was voor de thesis. Dit werd gedaan via ‘PICO’.

Op deze manier werden patiënten, interventie, eventuele vergelijking met controlegroep, en

het resultaat (‘outcome’) van de studie geanalyseerd. Indien de artikels van belang werden

bevonden voor de thesis, werden ze gecatalogiseerd via het programma EndNote.

Bovendien werd gecontroleerd of het recente artikels betrof, werden andere talen (Frans,

Engels) niet uit de weg gegaan en werd er regelmatig een update van de literatuur gedaan om

op de hoogte te blijven van nieuwe artikels en inzichten. Deze update werd gedaan over een

periode van 2012-2014. Zo werd ook via www.clinicaltrials.gov en via

www.who.int/trialsearch gecontroleerd of er studies rond het onderwerp lopende waren

waarvan de resultaten in de nabije toekomst beschikbaar werden gesteld. Indien het volledig

artikel niet onmiddellijk of online beschikbaar was, werd de auteur van het artikel

gecontacteerd. Dit alles om de potentiële bias zo laag mogelijk te houden.

Na het lezen van de artikels, werd een elektronisch overzicht bijgehouden waarin de artikels

kort samengevat werden (soort studie, dier- of mensstudie, jaartal, uitkomst, eventuele

probleempunten).

Bijkomend werd ook basisinformatie geraadpleegd rond de uterus en zijn innervatie,

bevloeiing, veranderingen tijdens zwangerschap. Dit als algemene achtergrondinformatie bij

het lezen van de artikels.

14

3. Resultaten

3.1. Medisch luik

3.1.1. Indicaties

De verschillende, mogelijke indicaties voor uterustransplantatie hebben allen één

gemeenschappelijk kenmerk: UFI. Vrouwen met UFI zijn infertiel (of subfertiel) vanwege een

probleem ter hoogte van de baarmoeder. Dit impliceert dat de ovaria normaal kunnen

functioneren en deze vrouwen zich perfect kunnen voortplanten (47). UFI treft 1/500 van de

vruchtbare vrouwen volgens Brännström et al. Zo wordt geschat dat er in Europa 200.000

vrouwen zijn met UFI (4).

UFI kan onderverdeeld worden volgens etiologie. Congenitale UFI betreft een aangeboren

stoornis van de uterus. De tubae, uterus en een groot gedeelte van de vagina worden gevormd

uit de Mülleriaanse kanalen. Deze blijven bestaan in afwezigheid van het antimülleriaans

hormoon (AMH), geproduceerd door de sertolicellen van de testis. Wanneer de kanalen van

Müller niet of asymmetrisch versmelten kunnen er uteriene anomalieën ontstaan. Meest

frequent is er sprake van een uterus septatus, waarbij er een tussenschot aanwezig blijft in de

baarmoeder. Onvolledige versmelting van proximaal naar distaal kan leiden tot een uterus

arcuatus, uterus bicornis of uterus didelphys. Wanneer de ontwikkeling zich asymmetrisch

voordoet kan dit een uterus unicornis als resultaat geven. In de meest extreme gevallen vindt

de ontwikkeling niet plaats en wanneer dit gecombineerd is met aplasie van de vagina spreken

we van MRKH (48). Dit syndroom wordt aangetroffen in 1/4000 - 1/10.000 vrouwen (26).

Congenitale uterusafwijkingen doen zich voor onder de vorm van infertiliteit, miskraam,

premature geboorte, obstetrische complicaties, en in het geval van MRKH primaire

amenorroe (49). Verworven UFI omvat een reeks aandoeningen die de vrouw in de loop van

haar leven ontwikkelt, en dus niet van bij de geboorte aanwezig zijn. Deze brede groep omvat

maligniteiten ter hoogte van cervix en corpus, myomen, poliepen, adenomyose, endometriose,

chronische endometritis, en het syndroom van Asherman. Daarnaast kan ook bestraling de

uteriene functie aantasten. Tot slot ondergaan sommige vrouwen omwille van obstetrische

bloedingen, door ruptuur, atonie of foutieve placentatie, een hysterectomie wanneer

conservatieve behandelingen tekort schieten (50).

Een andere onderverdeling is volgens de graad van UFI. Enerzijds is er absolute UFI waarbij

er totale infertiliteit wordt verondersteld en de uterus volledig afwezig of afunctioneel is hetzij

door MRKH hetzij door hysterectomie. Anderzijds is er relatieve UFI waarbij andere

behandelingen nog enige mogelijkheid bieden omdat de uterus niet voldoende functioneert.

15

De uterus septatus is van dit laatste een uitstekend voorbeeld. Het zijn vooral de vrouwen met

absolute UFI die de perfecte indicatie vormen voor een UTx aangezien zij op geen enkele

andere behandeling beroep kunnen doen (4, 49-51).

3.1.2. Evidentie over operatietechnieken

In de aanloop naar de eerste succesvolle UTx bij de mens, is er veel experimenteel onderzoek

uitgevoerd. Jarenlang hebben diverse onderzoekers getracht de nodige kennis te verzamelen

om de heelkundige methode op punt te stellen. Er werd een volwaardige transplantatie tussen

twee genetisch niet identieke individuen nagestreefd. Het ultieme doel hierbij was dat er geen

rejectie optrad en er uiteindelijk een gezonde baby ter wereld gebracht kon worden. Hiervoor

werden allerhande proefmodellen gebruikt om stap voor stap tot een optimale techniek te

komen. Het basisonderzoek waarbij enkel en alleen de uterus werd getransplanteerd startte op

muizen (14-16, 20, 24, 31) en ratten (11, 13, 19, 28, 29). Deze dieren hebben als voordeel dat

er genetisch identieke individuen voorhanden zijn. Ook zijn de klinische testen goed

ontwikkeld voor dit soort proefdieren. In eerste instantie bleef de oorspronkelijke halve uterus

ter plaatse om te kunnen vergelijken met de getransplanteerde andere uterushelft (14). Op

deze manier diende geen rekening gehouden te worden met afstotingsreacties. Zo kon enkel

de toegepaste techniek beoordeeld worden. Wanneer de operatie faalde, was dit volledig te

wijten aan de methode en eventueel postoperatieve inflammatie. Na het bereiken van een

goede survival en een normale morfologie van de baarmoeder, werd van start gegaan met

allogene Tx. Hierbij werden de afweermechanismen bestudeerd om zo een ideale combinatie

van immunotherapie op te stellen. Met de bevindingen uit knaagdierenonderzoek ging men

bijkomend experimenteren op schapen (12, 18, 25, 26, 30), varkens (32) en konijnen (27). De

pelviene structuren van deze laatste dieren benaderen beter die van de mens. Dit laat een

juistere inschatting toe en er werd bijgestuurd waar nodig. De onderzoeken die de reële

situatie het dichtst benaderden, zijn deze op niet-humane primaten (17, 21, 23, 52, 53). Zij

vormden de laatste stap richting een veilige menselijke UTx.

3.1.2.1. Vasculair versus avasculair

De vasculaire anatomie van de uterus werd in de introductie belicht. Heelkunde is niet

eenvoudig wanneer men al deze vaten wil anastomoseren. De bloedvaten van het complexe

netwerk rond de baarmoeder hebben sowieso een kleine diameter. Bij onderzoeken op

knaagdieren, wordt dit nog meer belemmerd door de microstructuur (14). Daarnaast varieert

de anatomie van individu tot individu (23).

16

Vandaar dat in de beginstadia van het onderzoek avasculaire methoden werden uitgeprobeerd.

Het omentum diende neovascularisatie voor de uterus te ontwikkelen (33). Toch is gebleken

dat vasculaire methoden superieur zijn. Het is onwaarschijnlijk dat er op korte tijd voldoende

vascularisatie uit het omentum zal ontstaan, zonder dat er bij een groot orgaan als de

baarmoeder necrose zal optreden (Tabel 1) (12, 52).

De vasculaire techniek vraagt een aantal aandachtspunten. Enerzijds is het vermijden van

lekkage belangrijk. Dit vereist een goede chirurgische techniek. Anderzijds blijft een goede

bloedflow belangrijk en wil men postoperatieve trombose vermijden. Bijgevolg zal tijdens en

na de procedure voldoende anticoagulatie worden toegediend. Het falen van de baarmoeder

tijdens de syngenetische Tx bij knaagdieren was hoofdzakelijk te wijten aan trombose wegens

onvoldoende antistolling. Na optimalisatie van de anticoagulantia, werd het belangrijkste

hekelpunt een suboptimale (veneuze) anastomose. Dit verbeterde met de ervaring van de

chirurg (29). Niet alleen bij knaagdieren maar ook bij het schaap en konijn was

trombosevorming een belangrijk probleem (18, 27). Het bleef een uitdaging om de

baarmoeder van voldoende bloed te voorzien. Hiervoor moest de ideale anastomose gezocht

worden.

3.1.2.2. Anastomose

Het aanleggen van de ideale anastomose bleek het grootste operatieve struikelblok te zijn.

Verschillende pogingen werden dan ook ondernomen (Tabel 1) (52, 54).

Allereerst werd bij schapen de mogelijkheid van een end-to-side anastomose (ES) tussen een

aortocavale pedikel (ACP) en de a.v. iliacae externae (AVIE) onderzocht. Gauthier et al.

voerden hiervoor een alloTx uit (18). Bijna alle baarmoeders toonden necrose wegens

trombose. Er zijn verschillende speculaties over deze mislukking. Ten eerste kan een te korte

afmeting van de bloedvaten in combinatie met een overmatige flexibiliteit van het orgaan, de

oorzaak zijn. Deze flexibiliteit, ondanks peritoneale fixatie, kan ontstaan door een te snelle

mobilisatie van het schaap waardoor er mechanische stress op de vaten komt. Een tweede

reden is het kaliber van de ACP. De grote diameter is incoherent met de kleine diameter van

de AVIE. Dit werkt trombose in de hand. Ten derde kan de dosering van anticoagulantia

onvoldoende hoog zijn. Tot slot is er altijd de mogelijkheid van rejectie. Deze veroorzaakt

immers ook necrose. Er blijft onzekerheid bestaat ten aanzien van de optimale dosering van IS

(18). Reperfusieschade is evenwel uitgesloten vanwege de goede tolerantie van de uterus op

dit vlak. Dit wordt verderop aangehaald in 3.1.2.3. ‘Ischemietijd’.

17

Om een ACP op respectievelijk de aorta en de VCI ES te bevestigen, gebeurden er

experimenten op konijnen. Dit bleek een goede techniek waarbij de uterus voldoende

doorbloeding en geen necrose vertoonde gedurende de opvolging van één maand (27). Is dit

model echter haalbaar in de menselijke praktijk? Er worden immers belangrijke bloedvaten

gebruikt, hetgeen een ingrijpende chirurgische procedure met grote risico's impliceert.

Aangezien de voorgaande pogingen geen al te groot succes vormden, dan wel weinig

toepasbaar waren in de praktijk, dienden er zich andere oplossingen aan te bieden. Er werd

gezocht naar een fijnere anastomose. Fageeh et al. vergeleken twee manieren bij een groep

bavianen. Enerzijds werd er een end-to-end anastomose (EE) uitgevoerd tussen de uteriene

vaten. Anderzijds werd een ES vervaardigd tussen de uteriene vaten (AVU) en de interne

iliacale vaten (AVII). Hieruit bleek dat 75% van de EE geoccludeerd waren. De ES-groep

deed het veel beter met 90% doorlaatbaarheid van de vaten. Later bleek de uterus ook vrij te

zijn van infectie, met de aanwezigheid van gezond weefsel en een goede doorbloeding (52).

Een ES primeert bijgevolg.

Naast gebruik van de AVII, kan er een anastomose gevormd worden met de AVIE. Deze

vaten zijn gemakkelijk te bereiken en kunnen over een grotere lengte vrij geprepareerd

worden. Zo volstond de bloedvoorziening voor de transplantatie van een halve uterus (12).

Dahm-Kähler et al. stelden echter vast dat een anastomose voor een volledige UTx, een ent

van de v. saphena magna vereiste om de bloedvaten te verlengen. Dit werd toegepast bij de

eerste menselijke UTx. Beiderzijds werden de a. uterina en de drie belangrijkste uteriene

venen verbonden. In totaal werden dus acht connecties gemaakt. De verlengingen bleken

helaas een preferentieplaats voor trombose (52).

Er moest dus een methode zijn waarbij de noodzaak van v. saphena magna enten werd

vermeden door langere vasculaire afstanden van de donor. Bovendien geniet het gebruik van

één belangrijke v. uterina aan elke zijde de voorkeur. Deze manier perkt de warme

ischemietijd sterk in. Zie verder bij 3.1.2.3. ‘Ischemietijd’. Dit voorstel werd bestudeerd door

Enskog et al. op de baviaan. Eerst werd een side-to-side anastomose (SS) vervaardigd tussen

de aa. uterinae en de vv. ovaricae (AUVO) beiderzijds om zo het ovarium-tuba-uterus-

complex te kunnen transplanteren. De vv. ovaricae werden gekozen omdat bij chirurgische

exploratie de diameter groter was. Het opstellen van een SS maakte de diameter voor

anastomose nog breder. Nadien werden de uiteinden volgens ES procedure op respectievelijk

één enkele AVIE bevestigd. De resultaten waren hoopgevend, maar niet optimaal. Eén aap

stierf door cardiomyopathie. De overige negen bavianen die een UTx ondergingen,

18

overleefden de procedure. Hiervan werden er vijf opnieuw ‘cyclisch’, hetgeen overeenkomt

met herstel van de ovariële functie. In deze groep van vijf, menstrueerden twee bavianen ook

opnieuw. De UTx bij de baviaan is dus mogelijk, doch dient aangepast te worden omdat

slechts twee proefdieren de menstruatie hervatten (17).

Vandaar dat men verder te werk ging met een aangepaste techniek bij de baviaan (21). Hierbij

werd de v. ovarica gedisseceerd tot de VCI rechts en v. renalis links. Beide stukjes vene

werden eerst SS met elkaar verbonden en vervolgens ES geanastomoseerd met de v. iliaca

externa (VIE). De a. uterina werd gedisseceerd tot en met een deel van de AII en werd, anders

dan de venen, EE verbonden met ditmaal de AII van de acceptor. Dit was tegen de

bevindingen uit alle vorige onderzoeken in, waarbij ES de voorkeur genoot De resultaten

waren desondanks veelbelovend met een overleving van 100% en een herneming van de

ovariële cyclus in 80%. Zes op tien bavianen hervatten de menstruatie. De AUVO werden ook

uitgekozen voor een ES op de AVIE in de experimenten van Mihara et al. en Kisu et al. bij de

makaak (22, 23). Hierbij ontwikkelde één van de twee getransplanteerden een normale

menstruatie. In het laatste onderzoek ontstond er zelfs een spontane zwangerschap (23). Zie

verder bij 3.1.4. ‘Evidentie over zwangerschap’.

Johannesson et al. onderzochten de menselijke anatomie van de uteriene vaten met oog op een

ES naar de AVIE (53). Zo disseceerden ze bij 19 patiënten, die omwille van maligne

pathologie een radicale hysterectomie ondergingen, de AVU vanaf de oorsprong. Telkens

werd de breedste vene aan elke kant gekozen. Hierbij werd de gemiddelde lengte tussen het

anterieure gedeelte van de AVII tot de cervix geanalyseerd. Links en rechts werd de

gemiddelde diameter van de AVU bepaald. Tevens werd de gemiddelde afstand tussen beide

AVIE ter plekke, op het niveau waar een anastomose zou kunnen gemaakt worden,

opgemeten. In vergelijking met een controlegroep van 76 patiënten die een standaard

hysterectomie ondergingen, duurde de operatie 30 minuten langer (262 min. versus 297 min.).

Het bloedverlies was vergelijkbaar en er was geen significant verschil in postoperatieve

morbiditeit en mortaliteit (P<0,05). De resultaten tonen aan dat er door selectieve dissectie

voldoende afstand beschikbaar is voor een bilaterale anastomose zonder een v. saphena

magna ent te gebruiken (Tabel 2). Deze kan uitgevoerd worden als een ES op de AVIE. De

afstand tussen de veronderstelde plaatsen van anastomose is hier voldoende groot. Ook de

diameter werd afdoende bevonden om bilateraal een verbinding te maken, hetgeen te

verkiezen is boven een unilaterale anastomose. Het risico op trombose verkleint hierdoor

enorm (53).

19

Het is dan ook deze techniek die het Zweedse team gebruikte bij hun eerste reeks

transplantaties. In het totaal ondergingen negen vrouwen een UTx en hierbij werd een ES

vervaardigd op de AVIE. De chirurgietijd van de donor en de ontvanger lagen respectievelijk

tussen de 10-13 uur en de 4-6 uur. In combinatie met de gepaste IS gaf dit goede resultaten.

Zeven van de negen vrouwen behielden de baarmoeder en kregen opnieuw een normale

menstruatie (4). Momenteel heeft dit aanleiding gegeven tot één gezond geboren baby (34).

Zie verder bij 3.1.4 ‘Evidentie over zwangerschap’.

Volledigheidshalve namen Ramirez et al. bij alloTx van schapen, naast proliferatie van het

endometrium en de gladde spiercellen, ook neovascularisatie waar (25). Deze kan bijdragen

aan de bloedvoorziening van de baarmoeder.

Tabel 1. Overzicht van vasculaire technieken en succesratio.

auteurs jaar vascularisatie anastomose dier resultaat succesratio

Confino et al.

(33)

1986 avasculair n.v.t. konijn intacte structuur

endo- en

myometrium

7/18

Gauthier et al.

(18)

2011 ACP op AVIE ES schaap reperfusie 0/6

Saso et al. (27) 2014 ACP op aorta

en VCI

ES konijn reperfusie na één

maand

2/5

Fageeh et al.

(52)

2002 AVU EE baviaan reperfusie 4/16

AVU op AVII ES baviaan reperfusie, vrij

van infectie,

18/20

Dahm-Kähler

et al. (12)

2008 AVU op AVIE ES schaap reperfusie 5/7

Enskog et al.

(17)

2010 AUVO

daarna op

AVIE

SS

ES

baviaan overleving

cyclusherstel

menstruatie

9/10

5/10

2/10

Johannesson et

al. (21)

2012 AUVO daarna

AU op AII

VO op VIE

SS

EE

ES

baviaan overleving

cyclusherstel

menstruatie

10/10

8/10

6/10

Kisu et al. (22) 2012 AUVO op

AVIE

ES makaak menstruatie 1/2

Brännström et

al. (34)

2014 AUVO op

AVIE

ES mens menstruatie 7/9

20

Tabel 2. Anatomie van de uteriene vaten bij de mens.

gemiddelde lengte gemiddelde diameter

afstand tussen

denkbeeldige

anastomosen

90 mm niet van toepassing

rechts links

a. uterina 65 mm 68 mm 3-5 mm

v. uterina 50 mm 55 mm 10 mm

3.1.2.3. Ischemietijd

De ischemietijd is een ander element dat de vitaliteit van het orgaan postoperatief bepaalt. Hij

heeft een impact op de functionaliteit na donatie, maar ook op latere afstotingsreacties.

Tijdens de fase van ischemie ontvangt de uterus geen zuurstof of noodzakelijke nutriënten via

het bloed wat leidt tot een verstoorde homeostase van de cellen. Wanneer de bloedflow nadien

wordt hernomen, kan er een inflammatoire reactie ontstaan die de functionaliteit in het

gedrang brengt (30). We kunnen de ischemie verdelen in twee componenten: de koude en

warme ischemietijd. Studies over dit onderdeel van de transplantatie laten toe een schatting te

maken van de tijdsduur waaronder de kwaliteit van het orgaan het best mogelijk bewaard

blijft (13).

Koude ischemie verwijst naar de toestand van het orgaan waarbij het geperfundeerd wordt

met een koude bewaaroplossing. Het kan zich zowel in situ als ex vivo bevinden. Bij dit

laatste wordt het in een bewaaroplossing op de ‘back table’ bewaard. Dit wordt gedaan om de

schade tijdens ischemie, maar ook tijdens reperfusie minimaal te houden. Een voornaam topic

in de transplantatiechirurgie is dan ook de houdbaarheid van het orgaan. El-Akouri et al.

onderzochten bij muizen onder welke koude ischemietijd de uterus een bewaarde morfologie,

contractie, prostaglandinesecretie en bloeddoorstroming behield (16). Na 48 uur koude

ischemietijd bleven myometriumcontracties en prostaglandinesecretie bewaard. Echter de

overige parameters faalden in vergelijking met de groep die 24 uur koude ischemietijd

onderging. Na 24 uur koude ischemietijd werden gezonde nakomelingen met een normaal

gewicht en groeicurve gebaard. In contrast hiermee werd er na 48 uur necrose vastgesteld en

ontstond geen enkele zwangerschap. Dit toont aan dat de uterus relatief tolerant is ten

opzichte van een langdurige koude ischemietijd (29). Men mag echter niet vergeten dat de

21

vorm en grootte van de muis’ baarmoeder niet verenigd mag worden met deze van de mens

(16).

Het tijdsbestek tussen het afklemmen van de vaten bij de donor en de introductie van koude

ischemie samen met het aanleggen van de anastomosen bij de ontvanger vormt de warme

ischemietijd. Op het ogenblik dat het orgaan in situ wordt gebracht bij de ontvanger is het dus

niet meer aanwezig in de bufferoplossing. Hierbij worden de anastomosen aangelegd zonder

dat het orgaan al de gewenste doorbloeding heeft. Aangezien het in dit geval om vier

belangrijke anastomosen gaat, betreft het een tijdrovende situatie. Diaz-Garcia et al. bekeken

het effect van een vier uur langere warme ischemietijd (een mediaan van 314 min. versus 73

min.) op de uterus bij de rat (13). Dit leek geassocieerd te zijn met verlies van morfologie.

Bovendien werd er bloeding, zwelling, trombose en necrose vastgesteld. Enkele dagen later

werden verscheidene inflammatoire cellen teruggevonden. Bij de baviaan was een

ischemietijd van 1 uur ± 13 minuten aanvaardbaar (17). Diaz-Garcia et al. gebruikten deze

waarden bij de baviaan als referentiepunt voor de mens. Aangezien de menselijke uterus

volgens dit team een iets langere tijd aankan dan de baviaan, mag de warme ischemie de twee

uur niet te overschrijden (Tabel 3). Ervaren chirurgen kunnen deze anastomosetijd inperken.

Men moet wel bedacht blijven op eventuele complicaties die de operatieduur kunnen

verlengen (13).

Tabel 3. Warme ischemietijd

auteurs jaar dier warme

ischemietijd

resultaat succesratio

Diaz-Garcia et al.

(13)

2013 rat 72 vs. 314 min. intacte morfologie en

histologie

5/10 vs.

1/10

Enskog et al.(17) 2010 baviaan 1 uur ± 13 min. cyclusherstel

menstruatie

8/10

6/10

Wranning et al. onderzochten in welke mate ze de reperfusieschade konden beperken bij het

schaap (30). Hiervoor deden ze beroep op een minimale koude ischemietijd van één à twee

uur. Daarbovenop vergeleken ze twee bufferoplossingen bij de uitgevoerde autoTx. Bij de

reperfusie daalde de pH concentratie, maar deze bleek na 15 minuten al vlug te normaliseren.

Ook de verhouding tussen pCO2 en pO2 is een kenmerk van de cellulaire metabole toestand.

In het algemeen waren deze gemeten parameters zeer matig gestoord. Daarnaast was er geen

teken van oedeem, necrose of stase. Dit wijst op beperkte inflammatie door de korte

22

ischemietijd. Toch bleek dat de extracellulaire Perfadex oplossing (PER) beter scoorde op de

onderzochte parameters dan de Ringer acetaat oplossing (RIN), met name ten aanzien van de

lactaat- en antioxidantenconcentratie. Deze bevindingen kunnen we toepassen op de

menselijke baarmoeder. Hetzelfde onderzoeksteam deed dan ook onderzoek naar de tolerantie

van menselijk myometrium ten opzichte van ischemie (55). Er werd een test uitgevoerd bij

koude ischemie van 4°C zowel na zes uur als na 24 uur. Daarbij werden de volgende

bewaaroplossingen vergeleken: RIN, PER en de University of Wisconsin oplossing (UW). De

functie van het myometrium werd bepaald aan de hand van gemeten contracties. Deze bleven

het best bewaard in UW en PER na zes uur. In de PER was het zo dat de contracties minder

regelmaat en ritme vertoonden dan bij de UW. De histologie bleef in alle studiegroepen

bewaard, ook na 24 u. Echter in de RIN groep van 24 uur kon men met de

elektronenmicroscoop degeneratieve veranderingen vaststellen. De ATP concentraties waren

voordelig voor zowel de UW als PER groepen en de glutathion concentratie was in het

bijzonder voordelig voor de UW groep. De conclusie uit dit experiment is dat het humane

myometrium minder weerstand biedt tegen koude ischemie dan dat van de muis (16). Toch is

het erg resistent tegen koude ischemie en een koude ischemietijd van zes uur is zeker

aanvaardbaar. Bovendien genieten bewaaroplossingen als UW en PER de voorkeur (Tabel 4).

Tabel 4. Koude ischemietijd en de analyse van bewaaroplossingen

auteurs jaar parameter tijd PER RIN UW

Wranning et al. (30) 2008

antioxidantia 1-2 uur + ± /

lactaat concentratie 1-2 uur + ± /

Wranning et al. (55) 2005

histologie 6 uur

24 uur

+

+

+

-

+

+

ATP 6 uur + ± +

glutathion 6 uur + + ++

contractie 6 uur + ± ++

- slecht, ± voldoende, + goed, ++ zeer goed, / niet onderzocht

3.1.3. Evidentie over immunotherapie

Na een alloTx van de uterus mag de IS het kind in utero enerzijds niet schaden. Anderzijds

moet deze therapie afstoting zoveel mogelijk tegen gaan en de gezondheid van de moeder

verzekeren.

23

Er zijn heel wat studies te vinden waarbij de immunotherapie tijdens de zwangerschap geen

teratogene effecten nalaat op het kind (8-10). Toch blijft voorzichtigheid aangewezen.

Armenti et al. analyseerden tal van studies rond het effect van IS en onderzochten de data van

de National Transplant Pregnancy Registry (NTPR) (56). De gegevens tonen aan dat een

hoger risico op malformatie uitgesloten is. Daarnaast werd wel een hoge incidentie van

prematuriteit en lager geboortegewicht waargenomen. Ook hypertensie en pre-eclampsie

kwamen meer voor. Hoewel dit laatste ook gerelateerd kan zijn aan een slechte nierfunctie.

Reisaeter et al. detecteerden immers meer pre-eclampsie bij zwangere vrouwen na nierdonatie

in vergelijking met voordien. Na de donatie hadden de vrouwen een verminderde nierfunctie

wegens hyperfiltratie van de overblijvende nier (57).

In de NTPR vertoonde een kleine groep vrouwen afstoting waardoor het orgaan

vanzelfsprekend zijn functie verliest. De verklaring is te vinden in de afwezigheid van een

superieur IS beleid. Een blijvende opvolging en continue therapie zijn noodzakelijk. Dit is de

reden waarom de uterus verwijderd zal worden na een vervulde kinderwens (34). Zo wordt de

vrouw niet levenslang aan schadelijke IS blootgesteld. Tabel 5 geeft een overzicht weer van

de belangrijkste dierenstudies rond IS bij UTx.

24

Tabel 5. Overzicht immunosuppressiva dierenstudies

auteurs jaar dier IS schema resultaat ratio

Wranning et

al. (31)

2007 muis Cicl necrose apoptose en

inflammatie

Tcellen

0 mg/kg/d ja ja ja 5/5

10 mg/kg/d nee ja ja 5/5

20 mg/kg/d nee nee ja 5/5

Ramirez et

al. (25)

2008 schaap Cicl

Pred

2-5 mg/kg/d

2 mg/kg/d 14

d.

reperfusie en normale histologie 6/10

Ramirez

et al. (26)

2011 schaap Cicl

Pred

6-8 mg/kg/d

5 mg/kg/d 14

d.

geslaagde operatie

embryotransfer

zwangerschap

7/12

5/7

3/5

Akhi et al.

(11)

2013 rat Tacro 0,5 mg/kg/d T-cel suppressie 5/7

Saso et al.

(27)

2014 konijn Tacro 2 x 0,5 mg/d volledig suppressie 1/2

Avison et al.

(58)

2009 big Cicl

MPred

Tacro

10 mg/kg/d

40 mg/d IT

35 ng/ml 12

dagen.

preventie van acute rejectie 5/10

Gauthier et

al. (18)

2011 schaap Myco

Cicl

Mpred

3 g/d

10 mg/kg/d

40 mg/d IT

necrose 6/6

Johannesson

et al. (59)

2013 baviaan / 0 mg/kg/d rejectie en necrose 4/4

Tacro 40 mg/kg rejectie en necrose 4/4

ATG

Mpred

Pred

Myco

Tacro

10 mg/kg IT

400 mg IT

5 mg/kg

0,1 mg/kg

aangepast

cyclusherstel

menstruatie

5/10

0/10

IT: inductietherapie

Cicl: ciclosporineA, Pred: prednisolone, Mpred: methylprednisolone, Tacro: tacrolimus, Myco: mycofenolzuur,

ATG: antithymocytenglobuline

Immunotherapie verhindert de afstotingsreactie. Om het tijdsverloop van deze reactie te

begrijpen, onderzochten El-Akouri et al. bij muizen de bloedflow, histologie en T-cellen

tussen de tweede en 28ste

dag na de operatie. Via inzicht in het mechanisme, kan men de

25

therapie afstemmen. De alloTx werd op een heterotope manier uitgevoerd om te vergelijken

met de eigen uterus (15). Vanaf dag vijf waren er sporen van afstoting terug te vinden en op

dag 28 trad er volledige necrose op. T-cellen werden teruggevonden op dag twee in het

myometrium en na dag vijf in het endometrium. Ook Groth et al. bemerkten een grote

toestroom van macrofagen, neutrofielen en CD4+/CD8+ T-cellen tussen dag twee en vijf

postoperatief (20). De bloeddoorstroming verminderde significant vanaf dag 15. Toch was er

vanaf dag één al een lagere doorbloeding in vergelijking met de eigen uterus. Dit wijst op een

vroege cascade van afstotingsreacties en de nood aan een vroege sterke inductietherapie. De

reactie is vergelijkbaar met het hart waarbij, in tegenstelling tot lever en nier, ook een vroege

afstoting kan optreden (15). Volgens het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische

Informatie (BCFI) kunnen volgende immunosuppressiva in het kader van transplantatie

gebruikt worden: antilymfocytaire immunoglobulinen (ATG), azathioprine (purine-

antagonist), basiliximab (Il-2 receptorblokker), ciclosporine (calcine-urine-inhibitor),

mycofenolzuur (inosinemonofosfaatdehydrogenase-inhibitor) en de tacrolimusgroep (idem

ciclosporine). Daarnaast worden ook corticosteroïden toegepast.

Ciclosporine werd bestudeerd bij muizen in concentraties van 10mg/kg/dag versus

20mg/kg/dag (31). Na alloTx trad volledige necrose op bij de groep die geen therapie kreeg.

Dit sluit aan bij de resultaten van El-Akouri et al. (15). Bij de groepen die ciclosporine

toegediend kregen, was de afstoting slechts minimaal, doch suboptimaal om een stabiele

langetermijnsituatie te behouden. Het grote verschil tussen de proefdieren die 20mg/kg/dag

kregen in vergelijking met de 10mg/kg/dag was dat er geen apoptose en inflammatie optrad.

Echter de T-cel infiltratie was bij alle groepen verhoogd. Dit betekent dat ciclosporine op dit

laatste geen effect heeft, en men dus combinaties moet gebruiken (31). Het effect van

ciclosporine werd ook bij het schaap getest en hier zag men na zes maanden een goede

doorbloeding en morfologie in zes van de tien alloTx (25). Later vond dezelfde groep bij een

reeks van twaalf alloTx waarna vijf schapen embryotransfer ondergingen, drie

zwangerschappen terug (26). Dit was ook na een onderhoudsbehandeling van 8mg/kg/dag

ciclosporine. Twee dagen preoperatief tot twee weken na de chirurgie werd prednisolone in

een dosering van 5mg/kg/dag toegevoegd. Ciclosporine lijkt hier in combinatie met

prednisolone wel een goede keuze.

In tegenstelling tot het voorgaande vonden Akhi et al. dat het effect van tacrolimus, toegepast

na alloTx bij de rat, wel de infiltratie van T-cellen tegengaat (11). Monotherapie van

0,5mg/kg/dag tacrolimus volstond om afstoting te voorkomen en bovendien de concentratie

26

aan pro-inflammatoire parameters IL1-α en IP-10 te doen dalen. Deze spelen respectievelijk

een rol bij de infiltratie en de rekrutering van T-cellen. Tacrolimus werd toegediend aan

konijnen twee keer 0,5mg/dag per oraal (27). Twee van de vijf proefdieren overleefden de

operatie en kenden een goede follow-up. De therapie leek effectief te zijn alhoewel bij één

casus toch een minieme afstoting was. Dit kan een teken zijn van suboptimale suppressie.

Echter één enkel geval maakt het moeilijk dit te veronderstellen en verdere conclusies werden

niet gemaakt. Wel werd vermeld dat het beter zou zijn de perorale toediening in de eerste

weken te vervangen door intraveneuze medicatie. Dit zou stabielere concentraties en goede

resultaten geven. Bij het toepassen van tacrolimus dienen we immers rekening te houden met

het grote verschil in biologische beschikbaarheid van dit product. Ook bij de mens is dit het

geval. Het kan interindividueel sterk verschillen (11). Toediening van tacrolimus via

intraveneuze weg werd eerder al uitgevoerd door Avison et al. bij biggen (58). Tien biggen

ondergingen een alloTx op heterotope manier en werden klinisch via een stoma, endoscopisch

en histologisch geëvalueerd. De eerste 12 dagen werd tacrolimus intraveneus toegediend.

Nadien werd dit vervangen door ciclosporine peroraal gecombineerd met corticosteroïden als

onderhoudsbehandeling. Elk teken van acute rejectie werd aangepakt met het opdrijven van

de onderhoudstherapie en corticosteroïden. Vijf van de tien biggen werden gezond bevonden

na 0,5 tot 12 maanden. De andere vijf stierven aan complicaties zoals prolaps of pneumonie.

De studie bewijst de haalbaarheid door goede follow-up en dosisaanpassing op het juiste

moment. Mycofenolzuur (3g/dag) werd toegepast in combinatie met ciclosporine

(10mg/kg/dag) bij schapen. Deze combinatie werd al vaker gebruikt bij menselijke lever-,

nier-, en harttransplantatie. Acute rejectie wordt op deze manier goed afgeblokt. Deze schapen

kregen bovendien een inductietherapie van 40mg/dag methylprednisolone gedurende één

week. Helaas werd bij alle zes schapen die verder onderzocht werden necrose teruggevonden.

Het is niet zeker of de combinatietherapie, dan wel de gebruikte techniek gecombineerd met

een te snelle mobilisatie, de oorzaak was (18). Zie ook 3.1.2.2. ‘Anastomose’.

Een belangrijke stap is het zoeken van de geschikte combinatie van IS bij primaten. In een

vergelijkend onderzoek op de baviaan werden drie schema’s vergeleken (59). Vier apen

kregen geen therapie, vier anderen kregen monotherapie van tacrolimus en de laatste tien

ondergingen een inductietherapie van ATG en corticosteroïden, gevolgd door een

tripeltherapie als onderhoudsbehandeling. Deze bestond uit tacrolimus, mycofenolzuur en

prednisolone. Ondanks een overleving van 100% na chirurgie, bleek op het einde van de

studieperiode slechts één uterus een normale histologie te hebben. In de eerste twee groepen

27

deed er zich een complete rejectie en necrose voor. In de laatste groep hervatten vijf bavianen

de cyclus, maar werd geen menstruatie teruggezien. Helaas bestond er een logistiek probleem.

De resultaten van de tacrolimus concentratie in het bloed waren pas enkele dagen na de cervix

biopsie beschikbaar. Zo was het moeilijk een rejectie episode in te schatten en adequaat te

behandelen.

De eerste menselijke trial in 2002 gebruikte azathioprine, ciclosporine en prednisolone (52).

De vrouw werd goed opgevolgd met niet-invasieve methoden als echo/doppler, MRI en

CD4/CD8 ratio. Op het moment dat ze klinische tekens van rejectie vertoonde, werd de

bestaande therapie opgedreven, echter zonder succes. Daarom werd ATG toegediend om de

situatie onder controle te houden. Ditmaal met het gewenste resultaat. Het onderzoek wees uit

dat dit een goed schema was. Helaas liep het na 99 dagen fout omwille van acute trombose,

zonder enige signalen van rejectie. Ook werd tripeltherapie toegepast in een combinatie van

mycofenolzuur, tacrolimus en prednisolone (4, 60). Als inductietherapie en ter onderdrukking

van acute afstotingsreacties werd ATG toegediend. Alle gezonde en doorbloedde uteri

hernamen de menstruatie (4). Als volgt werd dan ook embryo transfer uitgevoerd wat tot nu

toe heeft geleid tot één gezond geboren baby (34). Zie verder bij 3.1.4. ‘Evidentie over

zwangerschap’.

3.1.4. Evidentie over zwangerschap

Tabel 6 geeft een overzicht van de studies die tot nu toe een zwangerschap tot gevolg hadden.

De eerste geslaagde zwangerschappen werden geregistreerd door El-Akouri et al. bij één

muis. Eén week na de operatie werden er drie blastocysten in zowel de eigen als de

getransplanteerde hemi-uterus ingeplant. Respectievelijk werden er drie en één zwangerschap

teruggevonden (14). Na één jaar verscheen van dezelfde onderzoeksgroep een publicatie

waarin zes muizen embryo’s kregen ingeplant. De uterus had hierbij 24 uur koude

ischemietijd ondergaan. Vijf van de zes muizen werden zwanger. Dit resulteerde bij alle vijf

in een normale worp. Het volledige nest had een normale groei en gewicht (16). Nadien

bracht ook de tweede generatie muizen gezonde nakomelingen voort (24).

Bij de rat was er geen significant verschil in het aantal zwangerschappen (58% bij UTx en

63% bij controle) en het aantal nakomelingen per zwangerschap (mediaan 3 bij UTx versus

3,5 bij controle) (P>0,05) (28). De pups hadden bovendien gelijklopende groeicurves. Toch

was er een significant verschil (P<0,01) in het aantal geresorbeerde zwangerschappen.

Wanneer geen identificeerbare of levende foetus meer werd waargenomen bij voordien

zwangere vrouwtjes, werd in het artikel gesproken van een geresorbeerde zwangerschap. Dit

28

laatste was enkel aanwezig bij de UTx groep. Bovendien was er een significant verschil

(P<0,01) in het slagen van een succesvolle partus: bij de meerderheid van de UTx groep

moest de bevalling onderbroken worden. Distress en niet-vorderende arbeid waren hiervoor

de reden. De vrouwtjes kregen daarom euthanasie, waarna overleden jongen met een normale

grootte in de vagina, de transplant en de eigen uterus werden gevonden. De niet-vorderende

arbeid kan te wijten zijn aan de denervatie die de uteriene spier tart én het littekenweefsel op

de anastomoseplaats dat een normale natuurlijke bevalling hindert. De onderzoekers

concluderen dan ook dat een keizersnede aan te raden is.

De volgende doelstelling was het tot stand komen van een zwangerschap na alloTx. Dit

gebeurde met succes bij ratten. Er werd gesproken van een zwangerschap wanneer er aanleg

was van een placenta. De zwangerschap was vitaal wanneer er hartactiviteit aanwezig was.

Bij 63% van de UTx en 83% van de controle groep was dit het geval (61). Het aantal

zwangerschappen was duidelijk minder bij de transplantgroep. Ook hier werd een verhoogd

aantal geresorbeerde zwangerschappen waargenomen. Diaz-Garcia et al. oordeelden op basis

van deze waarnemingen dat de combinatie van alloTx met tacrolimus een negatieve invloed

had op de implantatie-zwangerschapsratio.

Bij vijf schapen werden vier maand na de alloTx embryo’s geïmplanteerd (26). Ciclosporine

vormde de basis van de immunotherapie. Er werden drie zwangerschappen geregistreerd

waarvan één ectopische en twee doorgaande zwangerschappen die respectievelijk preterm en

à term eindigden.

De laatste zwangerschap die geregistreerd werd, was door Mihara et al. bij de makaak (23).

Drie maanden na de autoTx en na drie normale menstruele cycli, liet men het vrouwtje paren.

Wegens foetale nood werd de zwangerschap vroeger dan verwacht met een keizersnede

onderbroken. Dit omwille van abruptio placentae na 143 dagen (normale dracht 162–193

dagen). Uit de overweging het dier te beschermen, werd het jong niet gereanimeerd. Een lage

doorbloeding was mogelijk de oorzaak, hoewel bij necropsie de ontwikkeling en het gewicht

van de foetus normaal was.

29

Tabel 6. Overzicht studies met zwangerschap als resultaat.

auteurs jaar Iso-Allo-Auto dier succesratio zwangerschap

El-Akouri et al. (14) 2002 Iso Tx muis 1/1

El-Akouri et al. (16) 2003 Iso Tx muis 5/6

El-Akouri et al. (24) 2003 Iso Tx muis 8/12

Wranning et al. (62) 2010 Auto Tx schaap 4/5

Diaz-Garcia et al. (61) 2010 Allo Tx rat 5/8

Wranning et al. (28) 2011 Iso Tx rat 11/19

Ramirez et al. (26) 2011 Allo Tx schaap 3/5

Mihara et al. (23) 2012 Auto Tx primaat 1/2

Brännström et al. (34) 2014 Allo Tx mens 1/7

Echter, recentelijk is er een doorbraak geweest. Een menselijke baby werd geboren na alloTx

in Zweden (34). Negen vrouwen met absolute UFI ondergingen een UTx van een levende

donor na HLA-matching. Voordien werden door middel van IVF embryo’s bekomen. Het

hebben van een voldoende aantal embryo’s was een voorwaarde om transplantatie te

ondergaan. Zes maanden na de UTx vertoonden zeven van de negen vrouwen menses met een

regelmatig patroon. Bij deze vrouwen werd een embryo teruggeplaatst wanneer hun graft

vitaal was na één jaar. De andere twee vrouwen ondergingen een hysterectomie: de eerste

omwille van een arteriële trombose, de tweede omwille van intra-uteriene infectie (4). Eén

patiënte baarde ondertussen een gezonde baby. Het betrof een 35-jarige vrouw met het

MRKH syndroom bij wie de uterus van een 61-jarige bevriende vrouw getransplanteerd werd.

Na 12 maanden gebeurde er een embryo transfer. Tijdens de zwangerschap had de foetus een

normale groei en bloedvoorziening. De a. umbilicalis werd regelmatig gecontroleerd met

doppler onderzoek en vertoonde geen afwijkingen. Bij 31 weken werd er wegens pre-

eclampsie een keizersnede uitgevoerd. Een jongen werd geboren met een geboortegewicht

van 1775 g (p75) en een APGAR score van 9, 9 en 10. Histologisch onderzoek toonde een

normale navelstreng met drie bloedvaten zonder enige tekenen van inflammatie. De

placentaire villi hadden wel al kenmerken van pre-eclampsie: een smal kaliber en aanwezige

trombi. Er was echter geen teken van inflammatie. Volgens de onderzoekers zijn er

verschillende verklaringen voor het optreden van pre-eclampsie bij deze vrouw. Allereerst is

de immunotherapie een potentieel oorzakelijk agens. Nefrotoxiciteit is onder andere een

gekende bijwerking van tacrolimus. In een studie na niertransplantatie is het voorkomen van

pre-eclampsie tot 22% gedetecteerd (63). Dit is vergelijkbaar met deze casus waarin de

30

patiënte een unieke nier had. Het representeert zich ook in haar hoge creatinineconcentratie.

Ten tweede kan de unieke nier van de patiënte op zich ook een risicofactor vormen (zie 3.1.3.

‘Evidentie over immunotherapie’). Ten derde wordt er meer pre-eclampsie gedetecteerd bij

zowel een oudere baarmoeder, als bij IVF op zich (64, 65). Tot slot kan de alloTx een situatie

zijn die het risico verhoogt (66). Het kind werd opgenomen op neonatologie en had enkel

nood aan fototherapie zonder beademing. Na 16 dagen werd het kind ontslagen van de

afdeling neonatologie. Na 21 dagen woog hij 2040 gram. In Tabel 7 wordt de opvolging

geïllustreerd volgens Brännström et al. (34).

Tabel 7. Opvolging na UTx met daaropvolgende zwangerschap.

POST

OPERATIEF

IS voortdurend controleren en blijven anticiperen op rejectie episodes

klinisch onderzoek 2x /week 1e maand

1x /2 weken 2e-6

e maand

1x /maand nadien

gynaecologisch

bloeddruk

gewicht

- inspectie cervix

- bacteriële cultuur cervix

- sporadisch biopsie cervix (week 1,2,4

nadien 1x/maand en bij vermoeden van

infectie of rejectie)

- transvaginale en transabdominale echo

- doppler

laboratoriumonderzoek 2x/week 1e maand

1x/2weken 2e-6

e maand

1x/maand nadien

bloedafname

urine

hemoglobine, leukocyten, trombocyten, ijzer,

glucose, IS concentratie

albumine en creatinine

ZWANGER

SCHAP

volgens protocol van het Sahlgrenska

universitair ziekenhuis voor zwangerschap bij

andere transplantpatiëntes (vb. nier)

Om de 2-5 weken

met specifieke aandacht

voor

echo: groei kind

flow: a. umbilicalis en a. uterina

biopsie cervix (rejectie)

POSTNATAAL

bloeddruk

bloedafname

31

3.2. Ethisch luik

3.2.1. Moore’s criteria

Moore beschrijft drie criteria waaraan een nieuwe chirurgische ontwikkeling moet voldoen

(67). Het eerste criterium, ‘laboratory background’, vraagt voldoende wetenschappelijke

achtergrond en kennis over het onderwerp. Om aan te tonen dat dit voor UTx het geval is,

werd in het medische luik het belangrijkste onderzoek samengevat. Er is experimenteel

onderzoek en analyse gedaan over de indicaties, de verschillende operatietechnieken, de

nodige immunotherapie en de zwangerschapsuitkomst.

Het tweede criterium stelt dat het uitvoerende team voldoende kennis en ervaring op het

terrein moet hebben. Dit wordt door Moore omschreven als ‘field strength’. Toegepast op

UTx moet er voldoende kennis over de anatomie en de procedure zijn. Idealiter wordt er ook

geoefend op proefdieren met dezelfde afmetingen als de mens. Dit gebeurde inderdaad bij

UTx aan de hand van primaten.

Tot slot moet de instelling een degelijke ondersteuning bieden: ‘institutional stability’. Dit wil

zeggen dat de instelling functioneert op een interdisciplinaire manier om zo kwaliteitsvolle

zorg voor de patiënten te garanderen. Er dienen ondersteunende diensten zoals een bloedbank,

intensieve zorgen, uitgerust operatiekwartier,… aanwezig te zijn. Belangrijk is dat alle

betrokken partijen volledig achter de nieuwe procedure staan. Wat betreft UTx, is dit laatste

nog niet van toepassing voor elke instelling. Vooraleer UTx als behandeling wordt

aangeboden, dient het ethisch comité een analyse te doen. Niettegenstaande de eerste twee

criteria vervuld zijn, is het derde criterium van Moore op het vlak van UTx nog voorwerp van

controverse.

3.2.2. Alternatieven

De voordelen, de nadelen en de ethische haalbaarheid van UTx kunnen slechts afgewogen

worden nadat de mogelijke alternatieven kort belicht zijn.

3.2.2.1. Adoptie

Als alternatief, is adoptie in de meeste landen de traditionele manier voor gerechtigd

ouderschap (68). Ook in België is deze procedure wettelijk aanvaard. Ze vraagt een goede

voorbereiding, goedkeuring door de rechtbank, een matching, beslissing tot adoptie en een

goede begeleiding na de adoptie (69). Zowel alleenstaanden, samenwonenden als gehuwden

mogen in België adopteren mits enkele voorwaarden vervuld zijn. Afgezien van deze

administratieve stappen, is adoptie dus een perfect legale en haalbare procedure. Dit tonen de

32

gegevens in Tabel 8. Er zijn ook nadelen. Adoptie houdt in dat men niet de biologische ouder

is en dus geen genetische link heeft met het eigen kind. Dit kan uit persoonlijke of culturele

overtuiging een mogelijke hindernis zijn. Bovendien is er geen fysieke en emotionele

beleving van de zwangerschap. Tot slot ontbreekt elke controle op de omstandigheden waarin

de zwangerschap verliep. Noch is er controle op de omgeving waarin het kind allereerst

opgroeide. Daarnaast kan het kind zelf psychologische problemen, zoals hechtingsproblemen,

ondervinden (70). Culturele overtuigingen, stigmatisatie, financiële implicaties en technische

problemen zijn belemmeringen die werden aangegeven om niet te adopteren (71). In België

kost een adoptieprocedure gemiddeld 13.077 euro en hierbij dienen nog de reis- en

verblijfskosten in het herkomstland opgeteld te worden (72). Momenteel is de vraag in dit

land groter dan het aanbod. De wachtlijst is te lang en dit vertaalde zich in het doorvoeren van

een absolute binnenlandse adoptiestop door Kind & Gezin sinds januari 2015 (73).

Tabel 8. adoptie België in 2013

geslacht ouders

totaal M V M+M V+V M+V

adopterende ouders totaal 714 191 275 7 4 237

adopties buitenland 213 22 13 0 1 177

adopties binnenland 501 169 262 7 3 60

geadopteerde kinderen totaal 819 236 314 7 5 257

adopties buitenland 237 27 16 0 2 192

adopties binnenland 582 209 298 7 3 65

Gegevens uit: http://statbel.fgov.be/nl/statistieken/cijfers/bevolking/andere/adopties/

3.2.2.2. Draagmoederschap

Draagmoederschap is een andere weg voor vrouwen met absolute UFI. Een draagmoeder

draagt een kind voor een infertiel koppel. Het sperma van de man kan geïnsemineerd worden

bij de draagmoeder. Dit is bekend als laagtechnologisch draagmoederschap. Bij

hoogtechnologisch draagmoederschap worden het zaad en de eicellen van de ouders op

kunstmatige wijze bevrucht via IVF. Nadien wordt de bevruchte eicel ingeplant in de

baarmoeder van de draagmoeder (74). Op deze manier is het mogelijk een dubbele genetische

link te creëren met het toekomstige kind. Na adoptie van het gedragen kind, kan er zelfs

legaal moederschap verworven worden. Zie verder bij 3.2.2.2.2. ‘Wetgevend kader’. In vele

landen is legaal moederschap via draagmoederschap echter een illusie. De reden hiervoor is

dat draagmoederschap een aantal ethische vraagstukken oproept (68).

33

3.2.2.2.1. Ethische vraagstukken

Allereerst bestaat het risico op morbiditeit en zelfs mortaliteit voor de draagmoeder.

Daarnaast ontstaat het gevaar dat de zwangere vrouw en haar kind als een product met

bepaalde marktwaarde wordt beschouwd. Hieruit volgt dan ook het standpunt van The

European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Zij pleiten voor

altruïstisch draagmoederschap in hun richtlijnen op vlak van recht en ethiek. Dit betekent dat

er geen vergoeding mag zijn voor de draagmoeder. Enkel de nodige medische kosten en het

verlies van inkomen tijdens de zwangerschap mogen terugbetaald worden. Zo wil men

commerciële druk rond voortplanting voorkomen en vermijden dat de voortplantingscapaciteit

van vrouwen aanzien wordt als handelsobject (74).

Draagmoederschap biedt dan wel een genetische link, de belevenis van zwangerschap blijft

afwezig. Evenmin is er controle op de levensstijl van de draagmoeder en dus het verloop van

de zwangerschap. Lederman et al. beweren dat het onmogelijk is voor een vrouw om voordien

te zeggen het kind te zullen afstaan. Emoties en gedragingen kunnen veranderen tijdens de

zwangerschap en laten de draagmoeder niet in staat op voorhand zulke beslissing te nemen

(74). De ethische vragen en het complexe juridische kader rond de procedure vormen samen

een hindernis voor vele koppels. Draagmoederschap blijft vaak eerder een theoretisch

alternatief (75). Dit wordt bevestigd door de gegevens van het universitair ziekenhuis Gent in

Tabel 9.

Tabel 9. aanvragen draagmoederschap UZ Gent 2012-2013 (5).

2012 2013

heterokoppel homokoppel heterokoppel homokoppel alleenstaande

man

aantal

aanmeldingen

7 2 7 2 0

advies intern

overleg

5 +

2 -

2 + 3 +

2 -

2 zelf

afgehaakt

1 +

1 zelf

afgehaakt

0

voorgesteld

ethisch comité

3 1 2 0 0

advies ethisch

comité

1 +

2 -

1 + 2 + 0 0

informatieve

gesprekken

7 6 9 11 1

+ positief advies, - negatief advies

34

3.2.2.2.2. Wetgevend kader in België.

Draagmoederschap kent in België geen wettelijke regeling. Dit heeft een weerslag op de

strafrechtelijke gevolgen van draagmoederschap, op de juridische waarde van een

draagmoederschapsovereenkomst en op de vraag wie juridisch de moeder en de vader zijn

(afstamming). De hypothese waarbij het kind in het buitenland wordt geboren, wordt omwille

van vereenvoudiging niet besproken. Gemakshalve is het juist om te stellen dat alles wat niet

verboden is, wordt toegestaan volgens het Belgisch strafrecht (artikel 2 Strafwetboek). In

principe betekent dit dat draagmoederschap op zich geen strafrechtelijke gevolgen heeft.

De draagmoederschapsovereenkomst wordt burgerrechtelijk beschouwd als strijdig met de

openbare orde (76). Dit wil zeggen dat de overeenkomst niet afdwingbaar is.

Wat de afstamming betreft, gelden de gewone regels door het gebrek aan aangepaste

regelgeving. Op het moment dat de draagmoeder bevalt, wordt zij als wettelijke moeder

gezien (artikel 312, §1, j° 57,2° Burgerlijk Wetboek). De wensmoeder kan dit vermoeden niet

betwisten omdat zij onmogelijk kan aantonen dat de draagmoeder niet bevallen is van het

kind (artikel 312, § 2 Burgerlijk Wetboek). Wil ze toch een juridische band met het kind

creëren, moet ze het kind adopteren. In geval van ‘volle’ adoptie wordt elke juridische band

met de draagmoeder doorbroken (artikel 365-1 Burgerlijk Wetboek). Adoptie is echter niet

vanzelfsprekend. Er bestaat onduidelijkheid over de mogelijke impact van het

draagmoederschap op het vervullen van de adoptievoorwaarden uit artikel 344-1 Burgerlijk

Wetboek (76). De situatie van de vader is anders. Indien de draagmoeder gehuwd is, wordt de

echtgenoot van de draagmoeder als vader aangeduid (artikel 315 Burgerlijk Wetboek). De

wensvader kan dit vaderschap betwisten aangezien hij zelf de genetische vader is. Is deze

betwisting succesvol, wordt de wensvader de juridische vader (artikel 318, §5 Burgerlijk

Wetboek). Is de draagmoeder niet gehuwd, kan de wensvader het kind erkennen om juridisch

vader te worden (artikel 319 Burgerlijk Wetboek).

Al snel wordt duidelijk dat zelfs deze versimpelde weergave juridisch erg complex is.

Bovendien is steeds de medewerking van de draagmoeder vereist. Als juridische moeder kan

zij de erkenning door de vader (artikel 329bis, §2 Burgerlijk Wetboek) en de adoptie door de

moeder (artikel 348-3 Burgerlijk Wetboek) weigeren. De draagmoederschapsovereenkomst is

nietig en biedt bijgevolg geen redding.

3.2.3. Ethische begrippen: Utx in vergelijking met de alternatieven

Volgens Gillon et al. zijn ‘beneficence’, ‘non-maleficence’, ‘autonomy’ en ‘justice’ vier

belangrijke criteria die aan de basis liggen van de medische ethiek (77). Onafhankelijk van de

35

heersende filosofie, politiek, religie of morele theorie, zijn deze nagenoeg toepasbaar op elk

ethische vraagstuk in de gezondheidszorg. UTx wordt dan ook aan de hand van deze principes

beschreven en vergeleken met haar alternatieven.

3.2.3.1. Autonomy

Respect voor autonomie staat de patiënt toe zijn eigen beslissingen te maken. Artsen horen dit

na te streven zonder hierbij het algemeen belang in het gedrang te brengen. Bovendien

beheerst het concept autonomie het recht op ‘informed consent’ (78). Een begrip dat de laatste

decennia in waarde is gestegen. Patiëntbelangen verkrijgen meer de voorkeur op die van

medische specialisten. ‘Informed consent’ is niet eenvoudig. Patiënten zien soms enkel het

goede van een nieuwe behandeling. In het bijzonder wanneer deze een emotionele lading als

infertiliteit dekt (75). Bereidwillige patiënten en de drang om als eerste te publiceren over de

nieuwe techniek vormen een gevaarlijke combinatie (79). Als een koppel volledig ‘informed

consent’ wil geven, moeten de voor- en nadelen van UTx aangehaald worden. De

alternatieven dienen grondig uitgelegd te worden. Daarnaast moeten ook de verschillen met

een echte natuurlijk zwangerschap worden besproken. De eerste personen die een UTx

krijgen, moeten beseffen dat ze studiepersonen zijn en geen patiënten die een nieuwe

behandeling krijgen (79).

Vrouwen met absolute UFI worden niet geconfronteerd met ernstige zichtbare

gezondheidsproblemen. Toch kan dit erg moeilijk zijn voor de vrouw op sociaal vlak (75).

Infertiliteit staat immers haaks op de genderrol en sociale verwachtingen. Er zijn alternatieven

als adoptie en draagmoederschap. Echter, de zwangerschapservaring kan hiermee niet vervuld

worden. Net die zwangerschapservaring brengt een intense emotionele en fysieke beleving

met zich mee. Toch dient benadrukt te worden dat ouderschap ook een sociale activiteit is.

Het vereist niet noodzakelijk een genetische link of eigen baringsproces om een hechte band

met het kind te ontwikkelen (75). Er zijn niet-biologische verklaringen die pleiten voor het

ontwikkelen van een psychologisch band (80). Het belang hiervan mag niet onderschat

worden in relatie tot het ondernemen van risicovolle operaties. Daartegenover staat wel de

vrijheid tot procreatie. Wanneer een koppel een optie ontzegd zou worden, zou dit de

autonomie van het infertiele koppel ondermijnen. De vrijheid om te beslissen wanneer en hoe

men een kind verwekt of baart is een recht voor elk paar (74). Toch, de geneeskunde kan

slechts dienen tot een bepaald punt. Het is geen zaak van ‘u vraagt, wij draaien’. ‘Informed

consent’ en vrije keuze zijn dus belangrijk, maar staan niet alleen. Het klinisch perspectief

mag niet vergeten worden in de analyse (81).

36

3.2.3.2. Non-maleficence

Een volgend ethisch principe is ‘het niet schaden’. Er dient een voortdurende afweging te zijn

met het principe van ‘beneficence’. De balans van de risico-batenanalyse dient over te hellen

in het voordeel van ‘beneficence’. Anders gezegd, de baten moeten steeds de kosten

overtreffen. Verschillende personen kunnen betrokken worden bij de analyse. Allereerst staat

de ontvanger van de uterus centraal (68). Indien met levende donoren wordt gewerkt, maken

zij deel uit van de analyse. Ook het toekomstige kind en de partner vormen een belangrijk

uitgangspunt voor de beoordeling.

3.2.3.2.1. De ontvanger

De ontvanger ondergaat de transplantatie. Chirurgie brengt inherente risico’s met zich mee.

Bijkomende risico’s zoals infectie (urinewegen, wonde), trombose, bloeding of infarct zijn

niet uit te sluiten (68). Wanneer er complicaties optreden zoals rejectie, bijwerkingen van de

IS of chirurgische complicaties op het moment van de keizersnede, moet de baarmoeder voor

of na de zwangerschap verwijderd worden. Hiervoor dient de vrouw dus een tweede keer

onder het mes te gaan, óf de baarmoeder dient verwijderd te worden tijdens de keizersnede

(34). Na de transplantatie is een continue immunotherapie noodzakelijk. Weliswaar is het

aangewezen om de baarmoeder na één of twee succesvolle zwangerschappen te verwijderen,

zodat de vrouw niet levenslang IS moet krijgen. Als alles ongecompliceerd verlopen is,

gebeurt de hysterectomie bij voorkeur in tweede instantie, om zeker te zijn dat de baby in

gezonde toestand verkeert en toe te laten dat de baarmoeder weer een normale grootte

aanneemt om de heelkunde te vergemakkelijken. Hierdoor dient de vrouw dan wel opnieuw

onder het mes te gaan, en aan deze ingreep zijn ook weer mogelijke risico’s verbonden. Naast

de psychologische en emotionele nadelen die ook kunnen optreden bij adoptie of

draagmoederschap, zijn er bij UTx dus nog fysieke risico’s voor de ontvanger.

Er dient informatie te zijn over de ervaring, de aanvaarding en het tot stand komen van de

zwangerschap (75). Deze kunnen afwijken van de verwachtingen door fysieke verschillen.

Bij de ervaring, kan er ten eerste een verminderd gevoel zijn vanwege de denervatie. De

bewegingen van het kind kunnen hierdoor minder intens ervaren worden. Ten tweede lijkt de

mogelijkheid tot een klassieke vaginale partus uitgesloten, ook al blijft de vaginale functie

bewaard. Het kind zal via sectio geboren worden.

Naast de ervaring, kan ook de aanvaarding anders verlopen. De hele technische procedure kan

de indruk geven dat de zwangerschap een gemedicaliseerd proces is geworden. De uterus is

niet eigen. Een vreemd orgaan tast mogelijk het gevoel van individuele integriteit aan. Dit kan

37

de emotionele beleving beïnvloeden omdat het orgaan een fysieke -en daarom ook emotionele

link- vormt met de baby. Meer nog, de fysieke link kan zelfs helemaal verbroken worden

wanneer rejectie optreedt. Dit heeft een enorme psychologische impact.

Tot slot verloopt de zwangerschap ook niet volgens de natuurlijke weg. Zoals eerder vermeld,

wordt de techniek van IVF gebruikt. Deze artificiële conceptie kan vanuit persoonlijk

standpunt negatief ervaren worden.

3.2.3.2.2. Het kind

Treedt er rejectie op tijdens de zwangerschap, dan ondervindt de baby schade. Eerder is het

effect van immunotherapie op de baby al besproken. Zowel tijdens als na de zwangerschap

kan de behandeling invloed hebben op de gezondheid van het toekomstige kind. Tevoren is

onderzocht dat de negatieve gevolgen van IS bij zwangere transplantpatiëntes relatief beperkt

zijn (81, 82). Toch heerst er onzekerheid over de combinatie van IS met UTx (68). Het

samengaan van IS met een verminderde vaatplasticiteit, gebrekkige innervatie en mogelijks

veranderde placentaire functie op het kind heeft tot nog toe een onduidelijke betekenis. Dit is

moeilijk exact te voorspellen uit dierenstudies. Een goede follow-up van menselijke cases is

noodzakelijk. Tot slot mag de stresstoestand van de moeder die gepaard gaat met een UTx

niet onderschat worden. Dit zou resttekenen kunnen achterlaten bij het kind (75).

3.2.3.2.3. De donor

Zie verder bij 3.2.4. ‘Levende versus overleden donor’.

3.2.3.2.4. De partner

De partner maakt evenzeer deel uit van de hele UTx procedure en dient dus meegerekend te

worden in de risico-batenanalyse. Hij is betrokken bij de IVF-behandeling, het zoeken van

een donor, de transplantatie zelf en de postoperatieve begeleiding. De partner leeft niet enkel

mee met de stresssituatie van de ontvanger, maar wordt ook persoonlijk geaffecteerd door de

UTx procedure. Deze zorgen kunnen lang blijven bestaan, ook al is de UTx en de

daaropvolgende zwangerschap succesvol (68).

3.2.3.3. Beneficence

‘Beneficence’ verwijst naar de handelingen die het welzijn van de mens verbeteren. Zoals

hierboven vermeld, is ‘beneficence’ de andere pijler van de kosten-batenanalyse. In het

berekende resultaat dient ‘beneficence’ het overwicht te hebben (78). Om hiervan een juiste

inschatting te maken is er experimenteel onderzoek nodig dat de risico’s en de voordelen in

kaart brengt. Het is niet makkelijk om deze analyse te maken. De ratio kan interindividueel

38

erg verschillen. De ene behandeling is een enorme stap voorwaarts voor een bepaald persoon.

Diezelfde behandeling kan voor een andere persoon enorm veel schade berokkenen. Vandaar

moet ‘beneficence’ steeds samen met de autonomie van de patiënt geïnterpreteerd worden. Dit

dienen we toe te passen op het domein van UTx wanneer we de alternatieven aanreiken.

Het verlangen naar moeder- en vaderschap kan diepgaand zijn. Infertiliteit mag zeker niet

onderschat worden en hiervoor dienen dan ook oplossingen gezocht te worden (81). Adoptie

en draagmoederschap maken opvoeding en ouderschap mogelijk. De genetische link die bij

adoptie ontbreekt, kan voorzien worden met behulp van draagmoederschap. Sommige koppels

vinden het echter belangrijk de zwangerschap zelf te ervaren. Ook hierin schiet

draagmoederschap te kort. Met UTx is er een genetische link, een eigen

zwangerschapsbeleving én een legaal alternatief voor handen. De eigen controle op de

levensstijl tijdens de zwangerschap bepaalt in belangrijke mate de gezondheid van het kind.

De ouders dragen hierbij de eigen verantwoordelijkheid (81). UTx zal in dit geval hoger

scoren op ‘beneficence’ dan haar alternatieven. Of er enige weldaad is voor het kind, kan

betwist worden. Dit argument gaat evenwel ook op voor andere reproductieve behandelingen

als IVF en draagmoederschap. In het geval van adoptie kan gediscussieerd worden over

potentiële voordelen voor het kind. Een baarmoedertransplantatie is geen levensreddende

ingreep. De ‘beneficence’ situeert zich op het vlak van levenskwaliteit en brengt dus een heel

ander soort analyse met zich mee (79). Kwaliteit van leven is geen kwantitatieve parameter en

dus moeilijk te berekenen en te quoteren. De waarde ligt voor iedereen anders. De

vergelijking met de alternatieve opties wordt bijgevolg erg moeilijk. In de voorbije jaren heeft

experimenteel dierenonderzoek een verhelderende blik op de potentiële risico’s gegeven. Via

de aanpak van specifieke problemen (de juiste anastomose, voldoende IS, modus partus,…)

kan het totale risico gereduceerd worden. Zo heeft de ‘beneficence’ op het vlak van UTx in de

loop van de jaren aan belang gewonnen. Samengevat verbetert de risico-batenanalyse voor

UTx elk jaar (51).

3.2.3.4. Justice

‘Justice’ kan op verschillende manieren geïnterpreteerd worden. Hier staat het garant voor een

eerlijke behandeling van iedere patiënt. Gelijkheid wordt hierbij hoog in het vaandel

gedragen. Er zijn drie categorieën (78). De eerste categorie betreft een eerlijke distributie van

beperkte middelen (= ‘distribution justice’). Als tweede dient er respect te zijn voor de

rechten van de mens (= ‘rights justice’) en tot slot beheerst de derde het respect voor

moraliteit ( = ‘moral justice’). Voornamelijk de eerste categorie is nu van belang.

39

Wordt UTx een vaste behandelingsoptie, dan vereist dit een correcte regelgeving. UTx

bevindt zich op de grens van medisch begeleide voortplanting met orgaantransplantatie. Op

welke manier dient de regelgeving georganiseerd te worden? Medisch begeleide voortplanting

is in de VS, in tegenstelling tot België, gebaseerd op een vrije markt economie (81). Het zou

niet correct zijn om via dit principe UTx te managen. De Uniform Anatomical Gift Act

(UAGA) verbiedt bovendien de verhandeling van organen op de vrije markt. Ook al zou UTx

onder de noemer van medische begeleide voortplanting vallen, dan nog zouden er inherente

problemen bestaan. De ‘distributive justice’ komt in het gedrang mede doordat de kostprijs

een belangrijk probleem vormt. Medisch begeleide voortplanting als IVF is duur, maar UTx

zou die kostprijs meermaals overstijgen. Dit leidt tot het jammere gevolg van UTx als

geprivilegieerde behandeling. Enkel deze patiënten en ziekenhuizen met de voldoende

middelen en toegang tot de nodige technologie kunnen zich de nieuwe behandeling

veroorloven. UTx mag dus niet aan de vrije markt worden overgelaten. Daarnaast beweren

Arora et al. dat het evenmin juist is om UTx te bekijken onder de noemer van de United

Network for Organ Sharing (UNOS). Dit is de Amerikaanse organisatie die de donatie van

organen coördineert. In Europa is het equivalent voor een aantal landen Eurotransplant. De

‘distributive justice’ komt op deze manier meer tot zijn recht aangezien de organisatie

rekening houdt met de beperkte middelen. Ze coördineert tot nog toe enkel

orgaantransplantatie van levensreddende organen. De toewijzing berust op de ernst van de

ziekte, de beste prognose,… Inclusie van UTx zou een hele aanpassing betekenen. Wie komt

er bovenaan aan de lijst en komt er als eerste in aanmerking voor de weinig beschikbare

baarmoeders? De ernst van infertiliteit is niet te bepalen. Elke vrouw met absolute UFI krijgt

het orgaan voor een zelfde beperkte periode en het wordt nadien ook bij elke vrouw

weggehaald.

Mumtaz et al. maakten enkele bedenkingen rond de implementatie van UTx in Pakistan wat

betreft toegankelijkheid en kostprijs (83). Pakistan is een laag inkomensland. Deze landen

beschikken over zwakke gezondheidssystemen die met gebrekkige middelen voorzien zijn. Er

heerst veralgemeende armoede, een grote ongelijkheid wat betreft toegang tot zorg en

afwezige relevante rechtssystemen. Als er dan al specifieke rechtssystemen zijn, worden ze

ondermaats toegepast. Hoe kan in dergelijke systeem UTx op een ethische en billijke manier

worden toegepast?

Pakistan stimuleert een natalistisch beleid. De identiteit van de vrouwen staat er quasi gelijk

met hun vruchtbaarheid. De sociale verwachting is het krijgen van vier kinderen. Kinderloos

blijven is ondenkbaar en zelfs sociaal niet aanvaard. Kinderloze vrouwen zijn voorwerp van

40

agressie, psychologische en fysieke mishandeling, wankele huwelijken en worden verboden

contact te hebben met andere kinderen. Adoptie als alternatief is hier uitgesloten omwille van

de afwezige familiale band. Vrouwen zoeken naar allerlei technieken in het kader van

medische begeleide voortplanting. Hier wringt net de schoen. UTx wordt de enige oplossing

voor vrouwen met UFI om hun eer te herstellen. Echter, kunnen lage inkomenslanden dit wel

aanbieden? Gaan ze hun beperkte middelen investeren in hoog technologische en specifieke

behandelingen? Wie doet de selectieprocedure? Wie komt in aanmerking als donor? Heerst er

gevaar voor illegale handel in organen? UTx in lage inkomenslanden brengt een heleboel

vragen met zich mee waarop niet onmiddellijk een antwoord kan gegeven worden. De vier

ethische basisprincipes krijgen in lage inkomenslanden een andere dimensie dan in de

Westerse landen en zo ook een andere invulling.

3.2.4. Levend versus overleden donor

De donatie van een baarmoeder kan door een levende of overleden donor. Dit heeft elk zijn

voor- en nadelen.

3.2.4.1. Overleden donor

Overleden donatie gaat via een donor waarbij er totaal en irreversibel verlies van alle

hersenfuncties is vastgesteld. In deze omstandigheden vindt de transplantatie van vitale

weefsels meestal plaats. Dit zijn de ‘heartbeating’ donoren. Daarnaast is er nog de groep van

‘non-heartbeating’ donoren na een cardiaal arrest (46).

Het grote voordeel aan overleden donatie is de afwezigheid van elk risico voor de donor (84).

De fysieke, psychologische en emotionele risico’s worden verder vermeld onder 3.2.4.2.

‘Levende donor’ .

Het gebruik van een overleden donor heeft ook nadelen (84). Mogelijks is de kwaliteit van de

baarmoeder verminderd door de majeure systemische inflammatoire aantasting die kan

optreden bij hersendode donoren (85). Daarenboven vormt HLA-matching een hele uitdaging

omdat de donor doorgaans niet verwant is aan de ontvanger. Dit voorspelt vermoedelijk een

groter risico op rejectie. Vaak ligt de leeftijd van de donor vrij hoog, wat een mogelijk nadeel

lijkt. Toch heeft dit minder invloed dan gedacht. Zolang de uterus reageert op

hormoonbehandeling, is er geen groot probleem (86). Tot slot is het moeilijker in te schatten

wat de toestand van de baarmoeder is. Ook bij een overleden donor bestaat de kans op infectie

met het humaan papillomavirus (HPV), cervicale dysplasie, myomen, poliepen,… (84). Om

dit te bevestigen, dient nagedacht te worden over welke onderzoeken uitvoerbaar en haalbaar

zijn binnen deze context (vb. echo, HPV sneltest,…). Met deze onderzoeken moet de toestand

41

van de baarmoeder zo goed mogelijk worden nagegaan. Niet alleen over de onderzoeken,

maar ook over realistische criteria voor de donor moet nagedacht worden.

3.2.4.2. Levende donor

Levende donatie is de procedure waarbij er weefsel of een vitaal orgaan wordt weggenomen

bij een gezond individu die zich als donor aanbiedt. Vanuit een altruïstisch perspectief kan

iemand vrijwillig haar baarmoeder afstaan.

Levende donatie heeft een aantal voordelen (75, 79, 84). De donor kan zorgvuldig uitgekozen

worden op basis van HLA-matching. Dit leidt tot een minimale behandeling met IS.

Bovendien kan de uterus preoperatief grondig geëvalueerd worden. Tot slot is het mogelijk de

transplantatie met een perfecte timing uit te voeren.

De nadelen situeren zich op psychologisch, fysiek en mentaal niveau.

De uterus heeft voor veel vrouwen een belangrijke psychologische waarde. De donor kan

namelijk het gevoel hebben haar genderidentiteit te verliezen (50).

Mogelijke fysieke complicaties van een hysterectomie zijn trombose, infectie, bloeding,

beschadiging van naburige structuren (urinewegen, darm, …),… Er bestaat een minimaal

mortaliteitsrisico (81). Er zijn studies die aantonen dat na hysterectomie problemen ontstaan

op seksueel vlak. Vrouwen ervoeren een gedaalde seksuele bevrediging (87). Daarnaast werd

een verhoogde seksuele dysfunctie gerapporteerd (88).

Naast de invloed op de fysieke gezondheid, heeft orgaandonatie gevolgen voor de mentale

toestand. Depressie, angst en bedrog zijn gevoelens die aan bod kwamen na donatie. Sajjad et

al. suggereren dat de impact op de mentale gezondheid zelfs groter is dan de fysieke (89). Zo

bestaat ook het risico dat een jonge donor in een nieuwe relatie terechtkomt en terug de drang

naar kinderen ervaart. Bovendien, wanneer de donor een vertrouwensrelatie heeft met de

patiënte, gebeurt de donatie mogelijk onder emotionele druk. Om dit te vermijden, moet er de

nodige aandacht zijn voor ‘informed consent’ (81). Al deze gevaren stellen zich niet bij

overleden donoren.

3.2.5. Toepassing in de praktijk

Lefkowitz et al. beschreven in de ‘The Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine

Transplantation’ een model voor levende donatie (50). De ontvanger, de donor en het

medische team moeten hierbij aan enkele voorwaarden voldoen (Figuur 4). Wanneer aan deze

voorwaarden is voldaan, geloven de auteurs dat UTx een ethisch verantwoorde procedure is.

42

Figuur 4. ‘The Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine Transplantation’

Assuming that a human uterine transplant is shown to lead to a viable gestation and is proven to

be medically safe for the mother and the fetus, a woman may be considered as a candidate for a uterine

transplant if and only if all of the following criteria, as they pertain to three distinct groups, are met:

1. The recipient

a. is a genetic female of reproductive age with no medical contraindications to transplantation,

b. had documented congenital or acquired UFI which has failed all current gold standard and

conservative therapy,

c. (c1) has a personal or legal contraindication to surrogacy and adoption measures, or (c2)

seeks the UTx solely as a measure to experience gestation, with an understanding of the

limitations provided by the UTx in this respect,

d. has not had her decision to undergo UTx deemed as irrational expert psychological

evaluation,

e. does not exhibit frank unsuitability for motherhood, and

f. is responsible enough to consent, informed enough to make responsible decision, and not

under coercion.

2. The donor

g. is a female of reproductive age with no medical contraindications to donation,

h. (h1) had repeatedly attested to her conclusion of parity, or (h2) has signed an advanced

directive for post-mortem organ donation,

i. Has no history of uterine damage or disease, and

j. is responsible enough to consent, informed enough to make responsible decision, and not

under coercion.

3. The health care team

k. is part of an institution that meets Moore’s third criteria as it pertains to institutional

stability,

l. has provided adequate informed consent to both parties regarding risks, potential sequelae,

and chances of success and failure,

m. has no conflict of interest independently or with either party, and

n. has the duty to preserve anonymity if the donor or recipient do not explicitly waive this

right.

43

4. Discussie

Uterustransplantatie behoort tot de groep van orgaantransplantaties die de levenskwaliteit

verbeteren. Alvorens dit soort transplantaties in de praktijk toe te passen, is het belangrijk de

medische en ethische haalbaarheid van deze procedure te evalueren.

Ten eerste tonen de resultaten de technische haalbaarheid van UTx aan. De anastomose van

een ACP op de aorta en VCI is gunstig, maar heeft in de menselijke praktijk niets te

betekenen. Er worden immers belangrijke bloedvaten gebruikt, hetgeen een ingrijpende

chirurgische procedure met grote risico's impliceert. Een ES anastomose tussen de AVU en de

AVIE is een bruikbare anastomose. De AVIE zijn makkelijk bereikbaar en kunnen worden

vrij geprepareerd over een lange afstand. Deze methode vraagt een uitvoerige dissectie en dus

± 30 minuten extra tijd in vergelijking met de klassieke hysterectomie (297 min. versus 262

min.). Dit lijkt niet gepaard te gaan met extra complicaties, maar vereist een extra behendige

chirurg en goede training. De verwachte resultaten stemmen niet overeen met de prelevatietijd

van Brännström et al., die alleen al over de dissectie van ureter en bloedvaten gemiddeld vier

tot zes uur deden. De chirurgietijd bij de donor bedroeg gemiddeld 10-13 uur. Wellicht zullen

met de toename van ervaring deze prelevatietijden wel nog kunnen verkorten. Preoperatieve

evaluatie met magnetische resonantie angiografie kan hulp bieden aangezien het verloop van

de vaten interindividueel erg verschilt. Het laatste is natuurlijk enkel praktisch haalbaar bij

levende donoren. Een goede training is zowel bij overleden, als bij levende donoren

onontbeerlijk. De snelheid, de vaardigheid en de ervaring van de chirurg zijn bij deze

procedure een determinerende factor en bepalen mede de ischemietijd.

Een koude ischemietijd van 24 uur bij de muis lijkt aanvaardbaar. Het humane myometrium is

daarentegen minder resistent. Bij de PER en UW oplossingen blijven regelmatige contracties

na een tijd van minimum zes uur bewaard. Toch zijn er ook hier geen histologische

veranderingen na 24 uur koude ischemie. Verder onderzoek dient dit te bevestigen. Een

warme ischemietijd van twee uur lijkt ook haalbaar. De warme ischemietijd is hierbij een

schatting, gebaseerd op waarden van de baviaan. Dit moet absoluut herbekeken en extra

onderzocht worden. Een suggestie hier, zou kunnen zijn om toekomstig onderzoek te plannen

naar een partiële doorbloeding bij het aanleggen van de anastomosen. Dit zou de warme

ischemietijd kunnen beperken.

We weten nog niet alles rond het effect van ischemie, dan wel van denervatie op de uterus.

Dit zijn zaken die nog diepgaander en apart van elkaar onderzocht moeten worden. Beiden

komen nu samen voor bij de Tx en we weten niet welke van de twee meest nefast is.

44

De tweede opgave is het vermijden van rejectie door middel van IS. Monotherapie bleek

onvoldoende en combinatietherapie verdient de voorkeur. Tot nu toe is er de meeste ervaring

met tripeltherapie in een combinatie van mycofenolzuur, tacrolimus en prednisolone. Als

inductietherapie en ter onderdrukking van acute afstotingsreacties wordt ATG toegediend. Er

moet oog zijn voor de mogelijke nadelen voor de foetus. Een significant hoger risico op

malformatie is dan wel uitgesloten, maar hypertensie, pre-eclampsie, prematuriteit en een

lager geboortegewicht komen meer voor bij transplantpatiëntes algemeen. Het is dus van

groot belang de patiënte te monitoren om de dosis op het juiste moment aan te passen. Toch

blijft ook hier het zoeken naar de ideale combinatietherapie en is optimale dosering een

uitdaging.

Is het orgaan ten derde capabel een zwangerschap te volbrengen. Een verminderde

spierontwikkeling heeft misschien suboptimale contracties tot gevolg. Daarnaast is het

onmogelijk om de innervatie van de uterus te behouden. Deze twee factoren kunnen leiden tot

een gedaalde contractiekracht. De spierwand van de getransplanteerde uterus heeft bijgevolg

onvoldoende capaciteit om de uitdrijvingsfase tot een goed einde te brengen. Dit probleem

kan echter ontweken worden door een keizersnede. Er wordt dus vermoed dat een vaginale

partus uitgesloten is. Toch dient men in de toekomst het waarheidsgehalte van deze

veronderstelling te onderzoeken. Evolutie in techniek maakt een vaginale partus eventueel

wel mogelijk. Daarnaast kunnen de vier anastomosen onvoldoende zijn voor een goede

bloedflow en placentaire functie. Uit de besproken studies lijkt dit noch de zwangerschap,

noch de ontwikkeling van de foetus te beïnvloeden. Het is hierbij aan te raden regelmatig

doppler onderzoek van de vaten uit te voeren.

Voor het medische luik, dient algemeen volgende opmerking gemaakt te worden:

dierenstudies moeten altijd met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Zo bestaat er bij een

aantal autoTx studies een dubbele belasting voor het proefdier. Het neemt zowel de rol van

donor als ontvanger op zich en ondergaat bijgevolg twee operaties. Daarnaast verschillen de

anatomische afmetingen en zijn de IS concentraties vaak moeilijk op te volgen. De resultaten

zijn hierdoor mogelijk vertekend. Toch bewijst uitvoerig onderzoek de medische haalbaarheid

van UTx, met als kers op de taart een gezonde neonaat na alloTx bij de mens.

De ethische analyse van het medische team bepaalt de toepassing van levende of overleden

donoren. Wanneer ‘non-maleficence’ hoog in het vaandel wordt gedragen, krijgen overleden

donoren de voorkeur. Evenzeer moeten we over de ontvanger kritisch blijven, ook al heeft

deze volledig ‘informed consent’ gegeven. Het aanbieden van een invasieve procedure, enkel

45

en alleen om een eigen kind te baren, blijft omstreden. Het debat vormt een constante

wisselwerking tussen de autonomie van de patiënt, het belang van de levenskwaliteit en de

impact van ouderschap. Wat is de zwangerschapsbeleving nu echt waard? Dienen we ons niet

eerder te focussen op de legale mogelijkheden en de administratieve uitwerking van de

alternatieven alvorens deze piste te bewandelen. Het blijft belangrijk om wetenschappelijk

onderzoek uit te voeren en innovatieve procedures tot stand te brengen, maar de baten moeten

de kosten blijven overwinnen. Daarbovenop is de kwaliteitservaring in dit onderzoek een

moeilijk te meten parameter. Er ontbreken hierbij gegevens over het aantal vrouwen die een

verminderde levenskwaliteit ervaren door UFI.

Gelijkheid vormt een cruciaal punt in de discussie. Het wordt een moeilijke opgave om dit

beleidsmatig te organiseren voor UTx. Het risico bestaat dat het een voorkeursbehandeling

wordt voor de rijken.

Misschien bieden er zich in de toekomst andere mogelijkheden aan? Het onderzoek in

stamceltherapie evolueert steeds verder. Bestaat de mogelijkheid om een baarmoeder uit

stamcellen te kweken die de nood aan uterustransplantaties vervangt?

Kortom, UTx blijft een mooie, nieuwe en recent ook haalbare procedure op medisch niveau.

Verdere uitwerking en het opstellen van goede richtlijnen over de donatie en de indicaties zijn

nodig. De nodige follow-up is van belang naar de toekomst toe. Verder dienen studies over de

levenskwaliteit na UTx georganiseerd te worden. De bevindingen in deze studies zouden

moeten worden vergeleken met de levenskwaliteit na adoptie of draagmoederschap. Toch zal

deze nieuwe procedure ethische vragen blijven aanwakkeren, ook al staat het onderzoek

steeds meer op punt. Het thema UTx leidt tot een complex debat waaraan altijd voor- en

tegenstanders zullen deelnemen.

46

5. Referentielijst 1. Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA. National, regional, and global trends

in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys. PLoS medicine.

2012;9(12):e1001356.

2. Boivin J, Bunting L, Collins JA, Nygren KG. International estimates of infertility prevalence and treatment-

seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod. 2007;22(6):1506-12.

3. Aarts JW, van Empel IW, Boivin J, Nelen WL, Kremer JA, Verhaak CM. Relationship between quality of life

and distress in infertility: a validation study of the Dutch FertiQoL. Hum Reprod. 2011;26(5):1112-8.

4. Brännström M, Johannesson L, Dahm-Kähler P, Enskog A, Molne J, Kvarnstrom N, et al. First clinical uterus

transplantation trial: a six-month report. Fertility and sterility. 2014;101(5):1228-36.

5. De Sutter P. Afdeling Reproductieve Geneeskunde: Jaarverslag 2012. Gent: 2012.

6. Grynberg M, Ayoubi JM, Bulletti C, Frydman R, Fanchin R. Uterine transplantation: a promising surrogate to

surrogacy? Ann N Y Acad Sci. 2011;1221:47-53.

7. Brinsden PR. Gestational surrogacy. Hum Reprod. 2003;9(5):483-91.

8. Cowan SW, Davison JM, Doria C, Moritz MJ, Armenti VT. Pregnancy after cardiac transplantation. Cardiol

clin. 2012;30(3):441-52.

9. Alvaro E, Jimenez LC, Palomo I, Manrique A, Alegre C, Garcia M, et al. Pregnancy and orthotopic liver

transplantation. Transplant proc. 2013;45(5):1966-8.

10. McKay DB, Josephson MA. Pregnancy after kidney transplantation. Clinical journal of the American Society

of Nephrology : CJASN. 2008;3 Suppl 2:S117-25.

11. Akhi SN, Diaz-Garcia C, El-Akouri RR, Wranning CA, Molne J, Brännström M. Uterine rejection after

allogeneic uterus transplantation in the rat is effectively suppressed by tacrolimus. Fertil Steril. 2013;99(3):862-

70.

12. Dahm-Kähler P, Wranning C, Lundmark C, Enskog A, Molne J, Marcickiewicz J, et al. Transplantation of

the uterus in sheep: methodology and early reperfusion events. J Obstet Gynaecol Res. 2008;34(5):784-93.

13. Diaz-Garcia C, Akhi SN, Martinez-Varea A, Brännström M. The effect of warm ischemia at uterus

transplantation in a rat model. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(2):152-9.

14. El-Akouri RR, Kurlberg G, Dindelegan G, Molne J, Wallin A, Brännström M. Heterotopic uterine

transplantation by vascular anastomosis in the mouse. J Endocrinol. 2002;174(2).

15. El-Akouri RR, Molne J, Groth K, Kurlberg G, Brännström M. Rejection patterns in allogeneic uterus

transplantation in the mouse. Hum Reprod. 2006;21(2):436-42.

16. El-Akouri RR, Wranning CA, Molne J, Kurlberg G, Brännström M. Pregnancy in transplanted mouse uterus

after long-term cold ischaemic preservation. Hum Reprod. 2003;18(10):2024-30.

17. Enskog A, Johannesson L, Chai DC, Dahm-Kähler P, Marcickiewicz J, Nyachieo A, et al. Uterus

transplantation in the baboon: methodology and long-term function after auto-transplantation. Hum Reprod.

2010;25(8):1980-7.

18. Gauthier T, Bertin F, Fourcade L, Maubon A, Saint Marcoux F, Piver P, et al. Uterine allotransplantation in

ewes using an aortocava patch. Hum Reprod. 2011;26(11):3028-36.

19. Groth K, Akhi SN, Molne J, Wranning CA, Brännström M. Effects of immunosuppression by cyclosporine

A on allogenic uterine transplant in the rat. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012;163(1):97-103.

20. Groth K, El-Akouri RR, Wranning CA, Molne J, Brännström M. Rejection of allogenic uterus transplant in

the mouse: time-dependent and site-specific infiltration of leukocyte subtypes. Hum Reprod. 2009;24(11):2746-

54.

21. Johannesson L, Enskog A, Dahm-Kähler P, Hanafy A, Chai DC, Mwenda JM, et al. Uterus transplantation in

a non-human primate: long-term follow-up after autologous transplantation. Hum Reprod. 2012;27(6):1640-8.

22. Kisu I, Mihara M, Banno K, Hara H, Yamamoto T, Araki J, et al. A new surgical technique of uterine auto-

transplantation in cynomolgus monkey: preliminary report about two cases. Arch Gynecol Obstet.

2012;285(1):129-37.

23. Mihara M, Kisu I, Hara H, Iida T, Araki J, Shim T, et al. Uterine autotransplantation in cynomolgus

macaques: the first case of pregnancy and delivery. Hum Reprod. 2012;27(8):2332-40.

24. El-Akouri RR, Kurlberg G, Brännström M. Successful uterine transplantation in the mouse: pregnancy and

post-natal development of offspring. Hum Reprod. 2003;18(10):2018-23.

25. Ramirez ER, Ramirez DK, Pillari VT, Vasquez H, Ramirez HA. Modified uterine transplant procedure in the

sheep model. J Minim Invasive Gynecol. 2008;15(3):311-4.

26. Ramirez ER, Ramirez Nessetti DK, Nessetti MB, Khatamee M, Wolfson MR, Shaffer TH, et al. Pregnancy

and outcome of uterine allotransplantation and assisted reproduction in sheep. J Minim Invasive Gynecol.

2011;18(2):238-45.

27. Saso S, Hurst S, Chatterjee J, Kuzmin E, Thum Y, David AL, et al. Test of long-term uterine survival after

allogeneic transplantation in rabbits. J Obstet Gynaecol Res. 2014;40(3):754-62.

47

28.Wranning CA, Akhi SN, Diaz-Garcia C, Brännström M. Pregnancy after syngeneic uterus transplantation and

spontaneous mating in the rat. Hum Reprod. 2011;26(3):553-8.

29. Wranning CA, Akhi SN, Kurlberg G, Brännström M. Uterus transplantation in the rat: model development,

surgical learning and morphological evaluation of healing. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(11):1239-47.

30. Wranning CA, Dahm-Kähler P, Molne J, Nilsson UA, Enskog A, Brännström M. Transplantation of the

uterus in the sheep: oxidative stress and reperfusion injury after short-time cold storage. Fertil Steril.

2008;90(3):817-26.

31. Wranning CA, El-Akouri RR, Groth K, Molne J, Parra AK, Brännström M. Rejection of the transplanted

uterus is suppressed by cyclosporine A in a semi-allogeneic mouse model. Hum Reprod. 2007;22(2):372-9.

32. Wranning CA, El-Akouri RR, Lundmark C, Dahm-Kähler P, Molne J, Enskog A, et al. Auto-transplantation

of the uterus in the domestic pig (Sus scrofa): Surgical technique and early reperfusion events. J Obstet Gynaecol

Res. 2006;32(4):358-67.

33. Confino E, Vermesh M, Thomas W, Jr., Gleicher N. Non-vascular transplantation of the rabbit uterus. Int J

Gynaecol Obstet. 1986;24(4):321-5.

34. Brännström M, Johannesson L, Bokstrom H, Kvarnstrom N, Molne J, Dahm-Kähler P, et al. Livebirth after

uterus transplantation. Lancet. 2014.

35. Fritsch H, Kühnel W. Sesam atlas van de anatomie. 17 ed. Baarn: SESAM/HB uitgevers; 2007.

36. Sobotta J, Putz R, Pabst R, Putz R, Bedoui S. Sobotta Atlas of human anatomy. 14 ed. München: Elsevier,

Urban & Fischer; 2009.

37. Young B, Lowe JS, Stevens A, Heath JW. Wheater’s functional histology: A text and colour atlas. 5 ed. New

York: Churchill Livingstone; 2006.

38. Netter FH. Atlas of human anatomy. 5 ed. Philadephia: Saunders; 2010.

39. Aguilar HN, Mitchell BF. Physiological pathways and molecular mechanisms regulating uterine

contractility. Hum Reprod. 2010;16(6):725-44.

40. Heineman M, Bleker O, Evers J, Heintz A. Obstetrie en Gynaecologie, de voortplanting van de mens. 5 ed.

Maarssen: Elsevier gezondheidszorg; 2004.

41. Barrett K, Barman S, Boitano S, Brooks H. Ganong's Review of Medical Physiology. 23 ed. United States of

America: The McGraw-Hill Companies; 2010.

42. Hill CC, Pickinpaugh J. Physiologic changes in pregnancy. Surg Clin North Am. 2008;88(2):391-401.

43. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365(9461):785-99.

44. Schoenwolf G, Bleyl S, Brauer P, Francis-West P. Larsen’s Human Embryology. 4 ed. Philadelphia:

Churchill Livingstone; 2009.

45. Hunt JS, Petroff MG, McIntire RH, Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. FASEB J.

2005;19(7):681-93.

46. Van Raemdonck DEM, Rega FR, Neyrinck AP, Jannis N, Verleden GM, Lerut TE. Non-heart-beating

donors. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2004;16(4):309-21.

47. Johannesson L. Uterus transplantation: an experimental study in primates. Gothenburg: University of

Gothenburg; 2012.

48. Dhont M. handboek Gynaecologie. 2 ed. Leuven: Acco; 2012.

49. Brännström M, Wranning CA, Altchek A. Experimental uterus transplantation. Hum Reprod.

2010;16(3):329-45.

50. Lefkowitz A, Edwards M, Balayla J. The Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine

Transplantation. Transpl Int. 2012;25(4):439-47.

51. Nair A, Stega J, Smith JR, Del Priore G. Uterus transplant - Evidence and ethics. Ann Ny Acad Sci.

2008;1127:83-91.

52. Fageeh W, Raffa H, Jabbad H, Marzouki A. Transplantation of the human uterus. International journal of

gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics.

2002;76(3):245-51.

53. Johannesson L, Diaz-Garcia C, Leonhardt H, Dahm-Kähler P, Marcickiewicz J, Olausson M, et al. Vascular

pedicle lengths after hysterectomy: toward future human uterus transplantation. Obstet Gynecol.

2012;119(6):1219-25.

54. Kisu I, Banno K, Mihara M, Suganuma N, Aoki D. Current status of uterus transplantation in primates and

issues for clinical application. Fertil Steril. 2013;100(1):280-94.

55. Wranning CA, Molne J, El-Akouri RR, Kurlberg G, Brännström M. Short-term ischaemic storage of human

uterine myometrium--basic studies towards uterine transplantation. Hum Reprod. 2005;20(10):2736-44.

56. Armenti VT, Moritz MJ, Cardonick EH, Davison JM. Immunosuppression in pregnancy - Choices for infant

and maternal health. Drugs. 2002;62(16):2361-75.

57. Reisaeter AV, Roislien J, Henriksen T, Irgens LM, Hartmann A. Pregnancy and birth after kidney donation:

the Norwegian experience. Am J Transplant. 2009;9(4):820-4.

48

58. Avison DL, DeFaria W, Tryphonopoulos P, Tekin A, Attia GR, Takahashi H, et al. Heterotopic uterus

transplantation in a swine model. Transplantation. 2009;88(4):465-9.

59. Johannesson L, Enskog A, Molne J, Diaz-Garcia C, Hanafy A, Dahm-Kähler P, et al. Preclinical report on

allogeneic uterus transplantation in non-human primates. Hum Reprod. 2013;28(1):189-98.

60. Ozkan O, Akar ME, Erdogan O, Ozkan O, Hadimioglu N. Uterus transplantation from a deceased donor.

Fertil Steril. 2013.

61. Diaz-Garcia C, Akhi SN, Wallin A, Pellicer A, Brännström M. First report on fertility after allogeneic uterus

transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89(11):1491-4.

62. Wranning CA, Marcickiewicz J, Enskog A, Dahm-Kähler P, Hanafy A, Brännström M. Fertility after

autologous ovine uterine-tubal-ovarian transplantation by vascular anastomosis to the external iliac vessels. Hum

Reprod. 2010;25(8):1973-9.

63. Kallen B, Westgren M, Aberg A, Olausson PO. Pregnancy outcome after maternal organ transplantation in

Sweden. BJOG. 2005;112(7):904-9.

64. Paulson RJ, Boostanfar R, Saadat P, Mor E, Tourgeman DE, Slater CC, et al. Pregnancy in the sixth decade

of life: obstetric outcomes in women of advanced reproductive age. JAMA. 2002;288(18):2320-3.

65. Sazonova A, Kallen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Obstetric outcome in singletons after

in vitro fertilization with cryopreserved/thawed embryos. Hum Reprod. 2012;27(5):1343-50.

66. Levron Y, Dviri M, Segol I, Yerushalmi GM, Hourvitz A, Orvieto R, et al. The 'immunologic theory' of

preeclampsia revisited: a lesson from donor oocyte gestations. Am J Obstet Gynecol. 2014;211(4):383 e1-5.

67. Moore FD. Ethical problems special to surgery - Surgical teaching, surgical innovation, and the surgeon in

managed care. Arch Surg-Chicago. 2000;135(1):14-6.

68. Olausson M, Johannesson L, Brattgard D, Diaz-Garcia C, Lundmark C, Groth K, et al. Ethics of uterus

transplantation with live donors. Fertil Steril. 2014;102(1):40-3.

69. Belgische Federale Overheidsdiensten. Adoptie [internet] 2012 [cited 2015 Feb 10]. Available from:

www.belgium.be/nl/familie/kinderen/adoptie.

70. Perouse de Montclos MO. International adoption and child psychological vulnerability. Arch Pediatr.

2011;18(4):482-5.

71. Bokaie M, Farajkhoda T, Enjezab B, Heidari P, Karimi Zarchi M. Barriers of child adoption in infertile

couples: Iranian's views. Iran J Reprod Med. 2012;10(5):429-34.

72. Vervotte I, Onkelinx L. Adoptie in vogelvlucht [internet]. 2005 [cited 2015 feb 11]. Available from:

http://justitie.belgium.be/nl/binaries/Adoptie%20in%20vogelvlucht_tcm265-138407.pdf

73. Vbr. Kind en Gezin kondigt binnenlandse adoptiestop af. De Standaard: Politiek. 2015 Jan 15: 11.

74. Sharma BR. Forensic considerations of surrogacy - an overview. J Clin Forensic Med. 2006;13(2):80-5.

75. Catsanos R, Rogers W, Lotz M. The Ethics of Uterus Transplantation. Bioethics. 2013;27(2):65-73.

76. Pluym L. Juridische aspecten van draagmoederschap. In: Tack S, Verschelden G, editors. Medisch begeleide

voortplanting in juridisch en ethisch perspectief. Gezondheidsrecht. Antwerpen: Intersentia; 2014. p. 119 - 66.

77. Gillon R. Defending the four principles approach as a good basis for good medical practice and therefore for

good medical ethics. J. Med. Ethics. 2015;41(1):111-6.

78. Gillon R. Medical-Ethics - 4 Principles Plus Attention to Scope. Brit Med J. 1994;309(6948):184-8.

79. Caplan AL, Perry C, Plante LA, Saloma J, Batzer FR. Moving the womb. Hastings Center Report.

2007;37(3):18-20.

80. Lotz M. Overstating the Biological: Geneticism and Essentialism in Social Cloning and Social Sex Selection.

In: Skene L, Thompson J, editors. The Sorting Society: The Ethics of Genetic Screening and Therapy.

Cambridge: Cambridge University Press; 2008. p. 133-48.

81. Arora KS, Blake V. Uterus transplantation: ethical and regulatory challenges. J. Med. Ethics.

2013;40(6):396-400.

82. Benagiano G, Landeweerd L, Brosens I. Medical and ethical considerations in uterus transplantation. Int J

Gynaecol Obstet. 2013;123(2):173-7.

83. Mumtaz Z, Levay A. Ethics Criteria for Uterine Transplants: Relevance for Low-Income, Pronatalistic

Societies? J Clin Res Bioeth. 2012;S1-004:DOI 10.4172/2155-9627.S1-004.

84. Del Priore G, Saso S, Meslin EM, Tzakis A, Brännström M, Clarke A, et al. Uterine transplantation--a real

possibility? The Indianapolis consensus. Hum Reprod. 2013;28(2):288-91.

85. Brännström M, Diaz-Garcia C, Hanafy A, Olausson M, Tzakis A. Uterus transplantation: animal research

and human possibilities. Fertil Steril. 2012;97(6):1269-76.

86. Brännström M, Wranning CA, Racho El-Akouri R. Transplantation of the uterus. Mol Cell Endocrinol.

2003;202(1-2):177-84.

87. Sozeri-Varma G, Kalkan-Oguzhanoglu N, Karadag F, Ozdel O. The effect of hysterectomy and/or

oophorectomy on sexual satisfaction. Climacteric. 2011;14(2):275-81.

49

88. Carter J, Sonoda Y, Baser RE, Raviv L, Chi DS, Barakat RR, et al. A 2-year prospective study assessing the

emotional, sexual, and quality of life concerns of women undergoing radical trachelectomy versus radical

hysterectomy for treatment of early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol. 2010;119(2):358-65.

89. Sajjad I, Baines LS, Salifu M, Jindal RM. The dynamics of recipient-donor relationships in living kidney

transplantation. Am J Kidney Dis. 2007;50(5):834-54.

I

Bijlagen

II

Bijlage 1: Vertrouwelijkheid & overdracht van recht