TRIDENT-2: eerste landelijke resulaten

en behandeling vragen counselers

Robert-Jan Galjaard MD, PhD

Erasmus MC Rotterdam, r.galjaard@erasmusmc.nl

NIPT Consortium

http: meerovernipt.nl

(potentiële) belangenverstrengeling Geen / zie hieronder

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

Sponsoring of onderzoeksgeld

Honorarium of andere (financiële)

vergoeding

Aandeelhouder

Andere relatie, namelijk …

De TRIDENT studies worden

mede mogelijk gemaakt door

een financiële bijdrage van

ZonMw

Kerngroep NIPT consortium

Disclosure belangen spreker

Interesse in NIPT?

Vragenlijst in 2014, n=381 zwangeren (ESPRIT studie)

0

25

50

75

100

Ja Misschien Nee

Van Schendel et al. Prenatal Diagnosis 2015

Verwachte deelname NIPT

Berichtgeving april 2017

stelt verwachtte deelname aan NIPT centraal

Leidt NIPT voor allen tot routinisatie van

screening?

Wie kiest prenatale screening:

3 verschillende landen

Figure 1 Introduction and trends of uptake of first trimester

combined screening in Denmark (diamonds), England

(triangles) and the Netherlands (squares).

Crombag et al BMC HSR 2014

Nederland

Combinatietest: was ~30%

SEO: 95%

1 april-1 december 2017: 47.308 zwangeren kozen voor NIPT

• Deelname NIPT: 40%

TRIDENT-2: echt deelname percentage

TRIDENT-2: cijfers afgeleid van buitenlandse

literatuur

Sensitiviteit

Combinatietest

Sensitiviteit

NIPT

PVW

CT

PVW

NIPT

Trisomieën

T21 85 96 5 75

T18 77 87 4 24

T13 65 78 1 23

NIPT hogere sensitiviteit en hogere positief voorspellende waarde

-NIPT is beter in detectie van down-, edwards- en patausyndroom

-NIPT stuurt veel minder vaak ten onrechte door voor vervolgonderzoek

Gebaseerd op Taylor Phillips et al. BMJ Open 2016, Ferreira et al. 2016

Follow-up TRIDENT-2 trisomieën

Eerste 5 maanden

Follow-up

compleet Bevestigd

Niet-

bevestigd %bevestigd

T21 80 75 5 94

T18 15 14 1 93

T13 12 6 6 50

Let op: deze aantallen zijn te klein om nu al conclusies aan te verbinden tav PVW

Referentielaboratorium Combinatietest (RIVM-IDS) peiling 06/10/2017

Combinatietest anno 2017

100

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Week

Totale wekelijkse aantallen

Totale wekelijkse aantallen monsters geïncludeerd.

Let op: de NIPT ging van start op 1 april (dit was eind week 13)

Deelname eerste trimester screening

van CT naar NIPT

Uptake combinatietest in 2015: 34%

Denk daar nog klein deel NIPT NL en buitenland bij

1 april-1 december 2017: uptake combinatietest gestabiliseerd op 3%

Verwachting aantal NIP testen: 70.000 zwangeren per jaar

80% van zwangeren die NIPT kiezen willen nevenbevindingen vernemen

Totaal % %

Totaal aantal

ontvangen aanvragen 30.033 Folder

Uitslagen Peridos 28.558

Geen resultaat

(mislukt) 342 1,2

Afgezegd 214 0,7

Trisomieën 137 0,5 ~0,4

T21 99 0,3

T18 17 0,1

T13 21 0,1

Nevenbevindingen 88 0,3 ~0,4

TRIDENT-2

Voorlopige resultaten: 1 april – 1 sept 2017

Uitslagtermijn NIPT TRIDENT-2

Uitslagtermijn in folder: < 10 werkdagen

Praktijk gemiddeld: 5,5-8,1 werkdagen

Vragen: nevenbevindingen

Welke nevenbevindingen kunnen zoal gevonden worden. Zijn het ook

chromosoomafwijkingen die gevonden worden?

Cel vrij DNA in maternaal plasma

DNA fragmenten ong. 200 bp van alle chromosomen

Halfwaardetijd is ong. 16 minuten

Lo et al. Lancet, 1997

Celvrij DNA in maternaal plasma

afkomstig van meerdere bronnen

Taglauer et al. 2013

Celvrij DNA in maternaal plasma is aanwezig in

embryoloze zwangerschappen

Alberry M et al. 2007 Prenatal Diagnosis

Witte puntjes: embryoloze zwangerschappen; zwarte puntjes: controles

Nevenbevindingen NIPT

Drie groepen nevenbevindingen mogelijk

Groep 1: chromosoomafwijking bij de foetus

anders dan trisomie 21, 18 of 13

Chromosoom afwijkingen

Aantal

meestal combinatie cellen met normaal aantal chromosomen met cellen

met teveel van één chromosoom (bv mozaïek trisomie 9)

Opbouw

stukje te weinig of te veel ( bv deletie 4p-)

NIPT: nevenbevinding in placenta en kind

Diploid

Trisomie

Chromosoomafwijking in placenta en kind

Nevenbevindingen NIPT

Groep 2: chromosoomafwijking alleen in de placenta

Combinatie cellen met normaal aantal chromosomen en cellen met een

afwijkend aantal chromosomen

Meestal teveel van één chromosoom, bv moz. trisomie 16

NIPT: nevenbevinding in alleen placenta niet in

kind

Diploid

Trisomie

CPM (“vals” positief NIPT)

Nevenbevindingen NIPT

Groep 3: chromosoomafwijking alleen in de moeder

Cellen met vaak deletie van stukje chromosoom bv deletie 17p

Zelden teveel of te weinig van meer dan één chromosoom

( maligniteit)

Vragen: nevenbevindingen

Welke nevenbevindingen kunnen zoal gevonden worden. In de folder

staat het ontbreken van armen, benen of hersenen of een open buik.

Dit komt nogal hard over. Hoe kun je dit beter beschrijven.

Geslachtschromosomen bepalen dmv NIPT?

NIPT geslachtschromosomen in TRIDENT: Geen vergunning voor

Samango-Sprouse 2016, Zhang et al. 2017

Vraag: NIPT bij vanishing twin?

Vraag: bij een vanishing twin wordt geen NIPT gedaan wat is daar precies de

reden voor. In België kan men nl wel terecht en lukt de NIPT ook in de meeste

gevallen.

Antwoord:

Sommige Belgische labs:

NIPT onderscheid twee foetus

door middel van DNA baseverschillen

/merktekens in DNA

ook wel SNP’s genoemd

Wong AIC et al. Trends in Molecular Medicine 2015

Vraag: NIPT bij verhoogde BMI

Vraag: ik zou graag de betrouwbaarheid van de NIPT bij verhoogd BMI willen

weten

Antwoord:

Reatief meer celvrije moederlijke DNA stukjes

Lage FF waarschijnlijker bij maternale BMI ≥ 35 kg/m2

Krishna et al, 2016, Ashoor et al. 2012, Taglauer et al. 2013

Vraag: NIPT bij donor

Zwanger middels anoniem donorsemen, NIPT mag, maar gegevens niet te

achterhalen? Vaak beperkt.

Vraag: welke gegevens nodig?

Antwoord:

Verschilt per casus en per instelling welke donor levert

Zwangere kiest geen nevenbevindingen

Vraag: als men kiest om geen nevenbevindingen te weten, maar deze toch wel

worden gevonden, wat dan?

Antwoord: bij uitzondering kunnen deze toch worden meegedeeld:

Partiële trisomie of kleine duplicatie/deletie chromosoom 21, 18 of 13

Nevenbevindingen die kunnen wijzen op een behandelbare ziekte van de

zwangere zelf (bijvoorbeeld kanker)

Vraag: NIPT vals-negatief

Twee weken geleden heb ik een thuispartus gedaan van een meisje die

onverwachts het syndroom van down heeft. Haar ouders hadden de NIPT

gedaan (TRIDENT-2). De uitslag was niet verhoogd. De ouders zitten met veel

vragen.

Vraag: hoe kan het dat ze toch bij die zeer kleine minderheid zitten. Uiteraard

was het bekend dat het alsnog een kansberekening is maar hoe leg je dit aan

de ouders uit.

Meest voorkomende oorzaak

vals negatieve uitslagen na NIPT

Antwoord:

Vals-negatieve NIPT uitslagen: ~1:1000

- Te lage foetale fractie

Wong and Lo , Ann Rev. Med 2016, NIPT consortium NL/ Van Opstal 2014, 2016

Vraag: NIPT nodig na uitsluiten

geslachtgebonden DNA afwijking?

Casus: Mw komt in aanmerking voor Trident 1 NIPT (geslachtsgebonden

aandoening). Voorgenoemde erfelijke afwijking is uitgesloten. Vervolgens moet

bij Mw opnieuw NIPT Trident 2 aangevraagd worden om trisomie 21,18 en 13

uit te sluiten.

Vraag: klopt dit ?

Antwoord: NIPT detecteert in Nederland

geen geslachtschromosomale aandoeningen

geen monogene aandoeningen

Vragen: effecten NIPT

Vraag: zijn er aanwijzingen dat er een toename is aan verwijzigingen voor

gevonden afwijkingen bij het SEO? Of meer tussentijdse verwijzigingen na

pretecho's?

Antwoord: nog niet bekend, maar voor GUO zou dan vnl. effect

nevenbevindingen moeten zijn. Relatief kleine aantallen nevenbevindingen

Vraag: is de detectie van het totale aantal chromosomale afwijkingen door

de NIPT gestegen?

Antwoord: nog niet bekend, maar wat kunnen we nu grofweg afleiden?

Vóór 2017: uptake combitest 30% = 50.000 per jaar

Screen pos. 5% = 2500 hoog risico na combitest

Daarvan n=150 foetus met een trisomie

>90% invasieve testen

Normale uitslag:

Aantal trisomieën na combinatietest

NIPT lab resultaten in hoog- and laag risico

zwangerschappen

1 jaar TRIDENT-1 % 5 maandenTRIDENT-2 %

Totaal NIPT 2553 28.558

Trisomieën 78 3.1 137 0.5

T21 61

2.4 99 0.3

T18 11 0.4 17 0.1

T13 6 0.2 21 0.1

Totaal andere

chromosomale

afwijkingen

41 1.6 88 0.3

TRIDENT-1 getallen beschreven in Van Opstal al. Genet in Medicine 2017

Vraag: minder chromosoomafwijkingen na

NIPT vgl met CT?

Vraag 1: is de detectie van chromosomale afwijkingen bij de combinatietest

door het hoger aantal vals positieve testen hoger dan bij de NIPT?

Vraag 2: is de NIPT een effectieve non-invasieve screening methode met

minder invasieve testen maar met een keerzijde nl. een afname van de

detectie van (on)gebalanceerde chromosomale afwijkingen?

Antwoord: nog niet bekend, maar wat kunnen we nu grofweg bedenken?

Voor TRIDENT-1: ongeveer reductie van 62% invasieve ingrepen

Oepkes et al. Prenatal Diagnosis 2016

NIPT: minder invasieve ingrepen

minder microdeleties

een een enkel aspect belicht

Meer vals-positieve testen bij CT

Rotterdam: indicatie invasieve met SNP array

Detectie (sub)microsopische afwijkingen

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

total number of fetuseswithout ultrasound anomalies

tested (in thousands)1,176 1,102 1,078 1,051 0,763 0,795 0,846

% of abnormal cases 2,64 3,54 3,25 3,33 6,3 5,3 3,55

0

1

2

3

4

5

6

7

Srebniak et al. Hum Mut 2017

Meer chromosoomafwijkingen

door NT meting bij combinatietest?

Lichtenbelt et al, Prenat Diagn 2015

25.057

combitest

225

NT > 3,5 mm

49 %

chromosoomafw

N=24

22,3%

anders dan T21,13,18

Klinische relevante chromosoomafwijkingen niet gevonden door NIPT (mbv

karyotypering): 0,01%

24 foetus met verdikte NT niet met targeted NIPT detecteerbaar

n=11 spontane miskraam

n=10 afwijkingen 20 weken echo

n=3 relevante afwijkingen

NIPT: minder invasieve ingrepen

minder microdeleties

een een enkel aspect belicht

NIPT: meer deelname, meer chromosoomafwijkingen

NIPT TRIDENT-2:

n=137 trisomieën in 5 maanden 2017

Combinatietest:

n=150 trisomieën in 2017

Weegt detectie totale aantal chromosoomafwijkingen na NIPT op tegen

detectie chromosoom afwijkingen na vals positieve CT en NT meting?

Microdeleties NIPT: lagere PVW’s

Sc re e n fo r a b ro ad e r ra ng e

o f a ne up lo id ie sBased on the trusted foundation of the Verifi Prenatal Test, the Verifi Plus Prenatal Test allows you more

insights with an expanded elective panel that includes rare autosomal trisomies as well as clinically significant

microdeletions. Experience better overall performance, including a low false positive rate compared to other

NIPTs, and the lowest test failure rate in the industry.*

Incidence

22q11.2 deletion syndrome

(DiGeorge syndrome,

velocardiolfacial syndrome)1

1 in 4000

1p36 deletion

syndrome1

1 in 4000 to

1 in 10,000

Angelman syndrome

(15q11.2 microdeletion)1,2†

1 in 12,000

Prader-Willi syndrome

(15q11.2 microdeletion)1,2†

1 in 10,000 to

1 in 25,000

Cri du chat syndrome

(5p- syndrome)1,2

1 in 20,000 to

1 in 50,000

Wolf-Hirschhorn syndrome

(4p- syndrome)1,2

1 in 50,000

• The same accurate answers you have come to rely

on from the Verifi Prenatal Test—without the risks of

invasive procedures

• Thorough and responsible test expansion—

recommended in conjunction with clinical context

such as abnormal ultrasound and family history †

• Proven technology for confident results—takes

advantage of Illumina next-generation sequencing

technology—the most widely used in the industry

• Available as elective choices—not as mandatory

components of the Verifi Prenatal Test

Martin K et al. Clinical Genetics 2017, Schwartz S et al. Pren Diag 2018

Uitbreiden NIPT: 5 microdeleties

Additionele bevindingen: benefit or burden?

Meer testen is geassocieerd met meer vals-positieve NIPT’s: van 0.09% tot

~1 % als 5 microdeletie syndromen worden getest. Meer

vruchtwaterpuncties

Vrouwen postitief als ze maar duidelijke actionable uitslagen krijgen

Agatisa P. et al., Helgeson J. et al.,Prenatal Diagnosis 2015, Martin K et al. Clinical Genetics 2017

De TRIDENT studie wordt mede mogelijk gemaakt door

NIPT Consortium

Erik Sistermans

Robert-Jan Galjaard

Lidewij Henneman

Merryn MacVille/Hans Scheffer

Caroline Bax

Mireille Bekker

Jeanine van der Ven

Mijntje Pieters

Baas Lumeij

NIPT Consortium leden

• NIPT-laboratoria

• (Vumc (Weiss), ErasmusMC (van Opstal), MUMC+

(Stevens))

• Regionale Centra voor Prenatale Screening

• RIVM Erfocentrum

• VSOP

Voorzitters Werkgroepen

Francine IJpelaar

René van der Hilst

Nico Ooms

NIPT consortium