REGULATIE EN DYSREGULATIE VAN HET ENDOCANNABINOÏD …

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2009

REGULATIE EN DYSREGULATIE VAN HET ENDOCANNABINOÏD SYSTEEM IN DE CONTROLE

VAN VOEDSELINNAME EN ENERGIEBALANS: EEN NIEUW THERAPEUTISCH DOELWIT BIJ

OBESITAS?

Veerle VAN RENTERGHEM

Promotor: Prof. Dr. R. Lefebvre

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met

betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van

resultaten uit deze scriptie.”

Datum

(handtekening student) (handtekening promotor)

(Naam student) (Naam promotor)

Abstract………………………………………………………………………….…………………………………

Inleiding……………………………………………………………………………………………………………

Gebruikte afkortingen………………………………………………………..………………………………

Methodologie…………………………………………………………………….………………………………

Resultaten…………………………………………………………………………………………………………

1. Fysiologie van het endocannabinoïdsysteem.…………………..………………………………

1.1. Endocannabinoïd-receptoren……………………………………….………………………………

1.2. Endocannabinoïden…………………………………………………..…………………………………

1.2.1. Synthese……………………………………………………………………..……………………..…

1.2.2. Vrijstelling……………………………………………………………………………………………

1.2.3. Afbraak………………………………………………………………………...………………………

1.2.4. Werking……………………………………………………………………….………………………

1.3. Endocannabinoïd-activiteit………………………………………………….………………………

1.3.1. Centraal………………………………………………………………………..………………………

1.3.2. Perifeer…………………………………………………………………………..……………………

1.3.2.1. Vetweefsel………………………………………………………………..……………………

1.3.2.2. Lever…………………………………………………………………………..…………………

1.3.2.3. Pancreas………………………………………………………………………..………………

1.3.2.4. Skeletspierweefsel…………………………………………………………………………

1.3.2.5. Gastro-intestinale tractus……………………………………………….………………

1.3.3. Het ECS in relatie tot andere hormonen…………………………………………………

1.3.3.1. Leptine………………………………………………………………………….………………

1.3.3.2. Glucocorticoïden……………………………………………………………………………

1.3.3.3. Insuline…………………………………………………………………………………………

1.3.3.4. Adiponectine…………………………………………………………………………………

1.3.3.5. Ghreline…………………………………………………………………………...……………

1

2

3

5

5

5

5

6

6

6

8

8

8

9

11

13

14

14

15

16

17

17

17

18

19

20

Inhoudstafel

2. De rol van het ECS in zwaarlijvigheid…………………………………………………....…………

2.1. Obesitas………………………………………………………………………………………………………

2.1.1. Prevalentie…………………………….……………………………………………………..………

2.1.2. Risicofactoren………………………………………………………………………………………

2.2. Overmatige activering van het ECS bij obesitas……………………………………..………

3. Antagonisering van het ECS: rimonabant, een kritische evaluatie………………..……

3.1. Rimonabant in obesitas: de RIO-studies……………………………………………………..…

3.1.1. Resultaten met rimonabant…………………………………………………………………...

3.1.1.1. Lichaamsgewicht…………………………………………………………………………...

3.1.1.2. Taille-omtrek…………………………………………………………………………………

3.1.1.3. Cardiometabole risicofactoren………………………………………………………..

3.1.2. Effectiviteit…………………………………………………………………………………………..

3.1.3. Veiligheid……………………………………………………………………………………………..

3.1.3.1. Volgens de RIO-studies…………………………………………………………………..

3.1.3.2. Volgens andere onderzoeken………………………………………………………….

3.1.4. Beperkingen en bedenkingen………………………………………………………………..

3.1.5. Besluit………………………………………………………………………………………………….

3.1.5.1. Volgens de RIO-studies…………………………………………………………………..

3.1.5.2. Volgens andere onderzoeken………………………………………………………….

3.1.6. In de praktijk………………………………………………………………………………………..

Discussie…………………………………………………………………………………………………………...

Referenties ……………………………………………………………………………………………………….

21

21

21

22

24

26

26

27

27

28

29

31

33

33

34

36

37

37

38

39

40

45

1

Abstract

In het laatste decennium werd intensief onderzoek gevoerd naar de werking van

het endocannabinoïd systeem (ECS). Endocannabinoïden, 2-arachidonoylglycerol

en anandamide, binden op twee types G-eiwit gekoppelde receptoren, CB1 en CB2.

CB2 wordt voornamelijk tot expressie gebracht op immuuncellen en in de

pancreas. CB1 echter, is abundant aanwezig in de hersenen en vooral in de

hypothalamus, maar wordt ook tot expressie gebracht in de perifere weefsels,

zoals in het vetweefsel, de lever, de skeletspiercellen en het gastro-intestinaal

systeem. Centraal zorgen zij voor een orexigene stimulans, met voedselinname tot

gevolg, en perifeer spelen ze een rol in onder meer de lipogenese, glucoseopname

en insulineresistentie. Door deze werking, zowel op centraal als perifeer niveau,

leek blokkering van dit ECS veelbelovend in de behandeling van obesitas. De

ontwikkeling van rimonabant, de eerste CB1-receptorantagonist, zorgde ten eerste

voor een grote vooruitgang in het experimenteel onderzoek naar het ECS, maar

bleek ook een krachtig middel in de behandeling van obesitas. In vier uitgebreide,

gerandomiseerde klinische trials, de RIO-studies, werd de effectiviteit en de

veiligheid van rimonabant onderzocht. Men constateerde dat het geneesmiddel het

gewicht verlaagde en bovendien ook een verbetering induceerde van

cardiometabole risicofactoren zoals HDL-cholesterol, insulineresistentie en

triglyceriden. Echter, de bijwerkingen van deze therapie bleken niet onbelangrijk.

Angstgevoelens en depressieve neigingen werden gerapporteerd, en hoewel ze

niet zo doorslaggevend leken in de vier RIO-studies, bleken ze toch meer frequent

en ernstiger in andere meta-analyses. Rimonabant werd twee jaar nadat het op de

markt werd gebracht, weer uit de rekken gehaald, wegens te groot risico op

bijwerkingen. Tot op heden blijft men het ECS onderzoeken en probeert men een

nieuwe CB1-receptorantagonist te synthetiseren met dezelfde effecten, maar met

een gunstiger veiligheidsprofiel dan rimonabant.

2

Inleiding

Al duizenden jaren zijn de psychotrope effecten van Cannabis sativa bekend en

sinds enkele eeuwen weet men ook dat de plant een hongerstimulerend effect

heeft. (Cota et al., 2003; Despres et al., 2005)

Door het toenemende recreatieve gebruik van marihuana in de afgelopen decennia

werd de publieke bezorgdheid gewekt voor eventuele negatieve gevolgen van deze

drug. Evenredig hiermee steeg ook de interesse in wetenschappelijk onderzoek

naar de actieve component ervan. Halverwege de jaren ‘60 slaagde men erin om

het werkzame bestanddeel, Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), te isoleren waardoor

de werking van cannabis verder onderzocht kon worden. Dit leidde decennia later

tot de ontdekking van de endocannabinoïden en het endocannabinoïd systeem. Dit

endocannabinoïd systeem, met receptoren voor endo- en exocannabinoïden, blijkt

een veel grotere rol te spelen in de menselijke fysiologie dan enkel de psychotrope

en voedingsstimulerende effecten die al zo lang bekend waren. Reeds lange tijd

wordt de hongerstimulerende werking van THC gebruikt in de behandeling van

cachexie bij patiënten met AIDS of met maligne tumoren, maar er bleek meer

mogelijk. (Engeli et al., 2005; Pagotto et al., 2006a)

De obesitas-epidemie en het daarmee geassocieerde hoge cardiovasculaire risico

waar de Westerse wereld meer en meer mee geconfronteerd wordt, resulteerde

nogmaals in een toenemende interesse naar de werking van het endocannabinoïd

systeem en meer bepaald naar de rol ervan in verzadiging, voedselinname en

energiebalans. (Van Gaal et al., 2005) De mogelijkheid om dit systeem te blokkeren

en het daaruit volgende gunstige effect op metabole risicofactoren, stemde

onderzoekers hoopvol dat er een adequate therapie zou kunnen worden

ontwikkeld die zowel obesitas behandelt alsook deze geassocieerde risicofactoren

met een daling van het cardiovasculaire risico als gevolg.

In deze literatuurstudie wordt eerst het endocannabinoïd systeem besproken met

zijn rol bij de regeling van voedselinname en energiebalans, vervolgens worden de

vier voornaamste studies met rimonabant samengevat en afgewogen tegenover

elkaar en tegenover andere literatuur, en tenslotte wordt geëindigd met een

kritisch besluit.

3

Gebruikte afkortingen

2-AG: 2-arachidonoylglycerol

AC: adenylaat cyclase

ACC1: acetyl-CoA carboxylase-1

Acrp30: adipocyte complement related protein of 30 kD

AEA: N-arachidonoyl-ethanolamide of anandamide

AgRP: Agouti related peptide

AMPK: AMP-geactiveerd proteïne kinase

ARC: arcuate nucleus

BMI: body mass index

cAMP: cyclisch adenosinemonofosfaat

CART: cocaine-amphetamine-regulated transcript

CB1 en CB2: cannabinoïd-receptor 1 en 2

CCK: cholecystokinine

CHMP: committee for medicinal products for human use

CRH: corticotropine releasing hormone

DBD: diastolische bloeddruk

DMN: dorsomediale nucleus

DSE: depolarisation-induced suppression of excitation

DSI: depolarisation-induced suppression of inhibition

ECS: endocannabinoïd systeem

ECT: endocannabinoïd transporter

EMEA: European medicine agency

FAAH: fatty acid amidohydrolase

FAS: fatty acid synthase

FDA: food and drug administration

GC: glucocorticoïden

GLUT-1 en GLUT-4: glucose transporter 1 en 4

GSE: GC-induced, EC-mediated suppression of synaptic excitation

HAD scale: hospital anxiety and depression scale

HDL-C: HDL-cholesterol

HHA as: hypothalamo-hypofysaire-adrenale as

4

HHT as: hypothalamo-hypofysaire-thyroïdale as

HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance

HsCRP: high sensitive C-reactive protein

LDL-C: LDL-cholesterol

LH: laterale hypothalamus

MAGL: monoacylglycerol lipase

MC4R: melanocortine 4-receptoren

MCH: melanin-concentrating hormone

MSH: melanocyt-stimulerend hormoon

NAPE: N-arachidonoyl fosfatidylethanolamine

NCEP ATP III: national cholesterol education program adult treatment panel III

NPY: neuropeptide Y

ns: niet-significant

OEA: oleoethylanandamide

PI3-kinase: fosfatidylinositol-3-kinase

PKA: fosfokinase A

PLD: fosfolipase D

POMC: pro-opiomelanocortine

PPAR-γ: proliferator activated receptor γ

PVN: paraventriculaire nucleus

RIO: rimonabant in obesity

SBD: systolische bloeddruk

SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein

TC: totaal cholesterol

TG: triglyceriden

TNFα: tumor necrosis factor α

THC: Δ9-tetrahydrocannabinol

VVZ: vrije vetzuren

5

Methodologie

Via de database van Pubmed heb ik artikels opgezocht beginnende in oktober 2007

tot en met juli 2009. Gezien het actueel aspect van deze scriptie heb ik me

voornamelijk geconcentreerd op recente artikels die in de afgelopen vijf jaar ter

beschikking zijn gesteld op Pubmed. De zoektermen die ik gebruikt heb, zijn:

“endocannabinoid system” AND “energy balance”, “CB1-receptor” AND “food

intake”, “rimonabant” AND “obesity”, “rimonabant AND adverse effects”,

“rimonabant AND tolerability”. Met de optie ‘aanverwante artikels’ heb ik mijn

zoekvraag uitgebreid. Ik beperkte me tot het doornemen van Engelstalige artikels,

maar verder in het opzoeken van publicaties gebruikte ik geen andere limieten.

Achteraf in de selectie ervan, gaf ik wel de voorkeur aan tijdschriften met een

hogere impactfactor bij wijze van kwaliteitscriterium. Vervolgens heb ik ook

gezocht in de referentielijsten van de reeds bekomen artikels, met de bedoeling

aanvullende, relevante literatuur te bekomen.

Resultaten

1. Fysiologie van het endocannabinoïd systeem

1.1. Endocannabinoïd-receptoren

Endocannabinoïden binden op twee types zeven-transmembranaire G-eiwit

gekoppelde receptoren, met name cannabinoïd-receptor 1 en 2, CB1 en CB2. CB1

wordt zowel centraal als perifeer tot expressie gebracht. In de hersenen is deze

receptor abundant aanwezig onder meer in de hypothalamus, de hypofyse en het

mesolimbisch systeem. Perifeer wordt CB1 tot expressie gebracht in verschillende

organen relevant in het energiemetabolisme zoals in het vetweefsel, het

skeletspierweefsel, de lever, de darm en de pancreas. Ook werd deze receptor

teruggevonden op de endotheelcel, de sympathische ganglia, endocriene organen

zoals de bijnieren en de schildklier, het hart, de longen, de urineblaas en in de

voortplantingsorganen. In tegenstelling tot de alomtegenwoordigheid van CB1,

6

bevindt CB2 zich voornamelijk op perifere immuuncellen en in de pancreas. (Engeli

et al., 2005; Bluher et al., 2006; Juan-Pico et al., 2006; Pagotto et al., 2006b)

1.2. Endocannabinoïden

1.2.1. Synthese

Endocannabinoïden zijn lipidemediatoren afgeleid van membraanfosfolipiden

zoals arachidonzuur. (Engeli et al., 2005) Uit deze precursor worden

respectievelijk 2-arachidonoylglycerol (2-AG) en anandamide (N-arachidonoyl-

ethanolamide, AEA) gesynthetiseerd (zie figuur 1). Endocannabinoïden zijn lipofiel

en kunnen dus niet worden opgeslagen in vesikels. Ze worden onder invloed van

cellulaire depolarisatie en Ca2+-influx onmiddellijk gesynthetiseerd in het

postsynaptische neuron. Deze ‘on-demand’-synthese (en degradatie) van de

endocannabinoïden is afhankelijk van externe stimuli zoals cellulaire stress,

weefselschade en metabole veranderingen. (Bluher et al., 2006) Glucocorticoïden,

die de stressrespons mediëren, stimuleren de biosynthese van 2-AG en AEA via een

Gαs – cAMP – PKA pathway. Deze biosynthese wordt geblokkeerd door een daling

in de cAMP-concentratie via de activiteit van leptine. Glucocorticoïden en leptine

zijn twee hormonen die in nauw contact staan met elkaar wat betreft de regulatie

van de endocannabinoïdsynthese.

1.2.2. Vrijstelling

CB1 bevindt zich op het presynaptische uiteinde van het axon en wordt geactiveerd

door endocannabinoïden die postsynaptisch gesecreteerd worden, een

Figuur 1: structuurformule endocannabinoïden. Uit Kano et al., 2009.

7

mechanisme dat bekend staat als retrograde signalisatie. (Kola et al., 2008)

Depolarisatie van het postsynaptische neuron veroorzaakt een postsynaptische

Ca2+-influx waardoor de synthese van AEA uit zijn precursor gestimuleerd wordt.

AEA wordt in de synaptische spleet vrijgesteld en bindt met de CB1-receptor op het

presynaptische celmembraan. Activering van CB1, een G-eiwit gekoppelde receptor

die verbonden is aan een inhibitorisch transductiemechanisme, veroorzaakt

onderdrukking van adenylaat cyclase, openen van K+-kanalen en inhibitie van Ca2+-

kanalen, wat uiteindelijk resulteert in de inhibitie van GABA- of

glutamaatvrijstelling. (zie figuur 2) (Benarroch, 2007) Afhankelijk van de

betrokken neurotransmitter spreekt men van depolarisation-induced suppression

of excitation (DSE) ingeval van glutamaat, of analoog aan deze term depolarisation-

induced suppression of inhibition (DSI) indien het om GABA-erge neuronen gaat.

(Wilson et al., 2002)

Figuur 2: Endocannabinoïd-signalisatie, specifiek voor anandamide. Ca2+-influx in de postsynaptische cel activeert fosfolipase D (PLD) dat de precursor van anandamide (AEA), N-arachidonoyl fosfatidylethanolamine (NAPE), omzet in anandamide. AEA wordt vrijgesteld in de synaptische spleet waar het bindt op de presynaptische CB1–receptor. Deze laatste staat in verbinding met een inhibitorisch Gi/o-transductiemechanisme. Activering van de CB1-receptor veroorzaakt inhibitie van adenylaat cyclase (AC), openen van presynaptische K+-kanalen en inhibitie van presynaptische Ca2+-kanalen. Dit resulteert uiteindelijk in de inhibitie van GABA- of glutamaatvrijstelling. Via de endocannabinoïd transporter (ECT) wordt AEA terug in de cel gebracht alwaar het gedegradeerd wordt door fatty acid amide hydrolase (FAAH) tot arachidonzuur en ethanolamine. Uit Benarroch, 2007.

8

1.2.3. Afbraak

Na hun activiteit op de presynaptische CB1-receptor worden endocannabinoïden

terug in de postsynaptische cel opgenomen door middel van gefaciliteerd

transport (Pagotto et al., 2006b) via de endocannabinoïd transporter (ECT).

(Benarroch, 2007) In het postsynaptische neuron worden ze onmiddellijk

gedegradeerd wat hun activiteit limiteert. Verschillende enzymen zijn betrokken in

de afbraak van de endocannabinoïden, maar de belangrijkste zijn fatty acid amide

hydrolase (FAAH), dat instaat voor de intracellulaire degradatie van AEA en 2-AG,

en monoacylglycerol-lipase (MAGL), dat een belangrijke rol speelt in de degradatie

van 2-AG, maar niet van AEA.

1.2.4. Werking

Endocannabinoïden werken centraal in op CB1-receptoren in de hypothalamus en

beïnvloeden er de regulatie van verschillende mechanismen zoals beweging,

geheugen, verzadiging, pijn en verslaving. (Engeli et al., 2005) Ze spelen ook een

essentiële rol in de regeling van energiehomeostase, vochtbalans, cardiovasculaire

functie en stress-respons. (Malcher-Lopes et al., 2006) Perifeer mediëren CB2-

receptoren de inflammatoire respons en CB1-receptoren spelen een rol in de

voedselinname, de lipogenese en in de regeling van de glycemie en

insulineresistentie. (Engeli et al., 2005)

1.3. Endocannabinoïd-activiteit

Inzichten in het ECS werden enerzijds verworven door middel van deletie van CB1.

Dit resulteert in een mager fenotype, resistentie tegen dieet-geïnduceerde

obesitas en verbetering van geassocieerde insulineresistentie na een vetrijk dieet.

Anderzijds leidt ook farmacologische blokkering met de CB1-receptorantagonist

rimonabant (SR141716A) tot gewichtsverlies en verbetering van metabole

risicofactoren bij obese muizen. (Van Gaal et al., 2005)

In de regeling van voedselinname zijn verschillende neuro-endocriene factoren

betrokken. De rol van het ECS is echter van groot belang, zo blijkt uit een

9

experiment van Cota et al. (2003). Ondanks de gelijktijdige deletie van

neuropeptide Y (NPY) en Agouti related peptide (AgRP), tot op heden de twee

krachtigste orexigene factoren, kon er geen mager fenotype worden voortgebracht.

Er bestaat dus een groot aantal andere orexigene factoren die instaan voor

voedselinname. Bovendien leidt stamceldeletie van CB1 wel tot een fenotype met

hypofagie, verlaagd lichaamsgewicht en verminderde vetmassa. De overvloed aan

andere orexigene factoren is hier dus niet in staat het gebrek aan

endocannabinoïd-activiteit te compenseren, wat de cruciale rol van het ECS

weerspiegelt.

1.3.1. Centraal

In de hersenen is de CB1-receptor overvloedig aanwezig, het is in feite een van de

meest abundante G-eiwit gekoppelde receptoren in het brein van zoogdieren.

Zowel corticaal (in de neocortex, de hippocampus en de amygdala) als subcorticaal

(in de basale ganglia, het cerebellum, de hersenstam en in de thalame en

hypothalame nuclei) alsook in het mesolimbisch systeem (het dopaminerg

beloningscircuit van de hersenen) zijn CB1-receptoren gelokaliseerd. De expressie

van CB1 varieert sterk tussen de verschillende locaties in de hersenen, zij het dat de

receptordensiteit niet noodzakelijk een maat is voor de activiteit van de

endocannabinoïden in die regio. In de hypothalamus bijvoorbeeld is de CB1-

densiteit vrij laag, maar oefenen endocannabinoïden een belangrijk effect uit op de

modulatie van de voedselinname. Wellicht heeft dit te maken met een grotere

receptorkoppelingsefficiëntie. (Pagotto et al., 2006a; Pagotto et al., 2006b)

Binnen het onderwerp van deze scriptie, zijnde de regeling van voedselinname, is

hoofdzakelijk de hypothalamus van groot belang en beperk ik me vooral tot de

beschrijving van deze regio.

Verschillende studies objectiveerden reeds de orexigene werking van het

exocannabinoïd THC. Centrale injectie ervan in de ventromediale of laterale

hypothalamus resulteert in een sterke voedselinname. De hongerstimulerende

werking van THC wordt reeds gebruikt in de behandeling van cachexie bij

patiënten met AIDS of met maligne tumoren. (Engeli et al., 2005; Pagotto et al.,

10

2006a) Analoog hieraan bleken ook endocannabinoïden zoals AEA ter hoogte van

de ventromediale hypothalamus een orexigeen effect te hebben. Anderzijds

resulteerde toediening van de CB1-receptorantagonist rimonabant vóór de

behandeling met AEA in een vermindering van het effect van laatstgenoemde. Deze

experimenten tonen aan dat de CB1-receptoren in de hypothalamus

verantwoordelijk zijn voor de wijziging van de voedselinname onder invloed van

AEA en rimonabant. Het ECS oefent dus via de hypothalamus een centraal

orexigeen effect uit. (Pagotto et al., 2006a) In de hypothalamus zijn de

paraventriculaire nucleus (PVN), de arcuate nucleus (ARC), de dorsomediale

nucleus (DMN) en de laterale hypothalamus (LH) betrokken in de regeling van

voedselinname.

Figuur 3: Hypothalame circuits in de regeling van de energiebalans. Via zijn receptor (ObRb) beïnvloedt leptine rechtstreeks de neuronen van de nucleus arcuatus die enerzijds NPY en AgRP en anderzijds pro-opiomelanocortine (POMC) en CART tot co-expressie brengen. Het eerste paar stimuleert anabole en orexigene effecten en wordt door leptine onderdrukt. Het laatste koppel resulteert in een katabole en anorexigene activiteit (minder voedselinname en verhoogd energieverbruik), wordt door leptine gestimuleerd en leidt dus tot gewichtsverlies. Een belangrijk doelwit van deze neuronen zijn de neuronen in de ventromediale hypothalamus die melanocortine 4-receptoren (MC4R) tot expressie brengen. Deze worden geactiveerd door melanocyt-stimulerend hormoon (MSH), product van POMC (wat ook resulteert in katabole werking) en geïnhibeerd door AgRP. Ook de laterale hypothalamus, waar melanine concentrating hormone (MCH) tot expressie wordt gebracht, ontvangt projecterende vezels van de nucleus arcuatus. Activering van deze MCH-neuronen stimuleert voedselinname en beperkt het energieverbruik wat aanleiding geeft tot gewichtstoename. Uit Flier, 2004.

11

Verschillende neuropeptiden en hormonen (ghreline en leptine) alsmede de

endocannabinoïden bepalen via een complexe regeling de voedselinname. (Kola et

al., 2008) Hypothalaam CB1-mRNA wordt tot co-expressie gebracht zowel met

anorexigene neuropeptiden zoals cocaine-amphetamine-regulated transcript

(CART) en corticotropine-releasing hormone (CRH), als met orexigene

neuropeptiden: melanin-concentrating hormone (MCH) en prepro-orexine. (zie

figuur 3) CRH reguleert bovendien de energiebalans via de hypothalamo-

hypofysaire as (HHA). Dit wijst erop dat CB1-receptoren een rol hebben in de

centrale regulatie van hongergevoel en voedselinname en deel uitmaken van de

groeiende familie aan orexigene mediatoren. (Cota et al., 2003) Het verband tussen

deze neuropeptiden en endocannabinoïden werd onder meer aangetoond door

middel van muizen met een stamceldeletie in CB1. CART, dat positief gereguleerd

wordt door leptine, zou een belangrijke rol spelen in de hypothalame regulatie van

endocannabinoïd-activiteit. Ook CRH medieert gedeeltelijk de werking van de

endocannabinoïden via de hypothalamus. MCH en prepro-orexine daarentegen

spelen, ondanks de gelijktijdige expressie, geen rol in de centrale

endocannabinoïd-regulatie.

CB1-activering in de hypothalamus veroorzaakt de inductie van de lipogene

transcriptiefactor sterol regulatory element binding protein (SREBP-1c) en

activering van zijn doelenzymen ACC1 (acetyl-CoA carboxylase-1) en FAS (fatty

acid synthase). Inhibitie van FAS resulteerde in een ernstige anorexie. Gezien de

activiteit van het ECS in vetweefsel ook gemedieerd wordt door deze

transcriptiefactor inclusief zijn doelenzymen, lijkt het dat dezelfde moleculaire

pathway instaat voor zowel de regeling van het centraal orexigeen als het perifeer

anabool effect van het ECS. (Engeli et al., 2005; Osei-Hyiaman et al., 2005) (zie ook

1.3.2.2. Lever)

1.3.2. Perifeer

Studies met jonge en volwassen CB1-/- muizen tonen aan dat het gepaard voederen

van de beide groepen bij de jonge muizen leidt tot een mager fenotype en een

vermindering van de voedselinname, terwijl ook de oudere muizen een mager

12

Figuur 4: Verschillende organen waar CB1 tot expressie wordt gebracht en effect van CB1-antagonisme op het metabolisme. Uit Woods, 2007

fenotype vertonen, maar zonder de verwachte daling in voedselinname.

Gelijkaardig aan deze bevindingen bleek het resultaat na toediening van

rimonabant aan dieetgeïnduceerde obese muizen. Er werd alleen gedurende de

eerste week een vermindering van voedselinname vastgesteld, terwijl daling in

lichaamsgewicht gedurende de volledige vijf weken-durende behandelperiode

werd geconstateerd. (Cota et al., 2003; Bluher et al., 2006) Bovendien induceerde

blokkering van CB1 met rimonabant een wijziging in metabole risicofactoren die

niet alleen kon worden verklaard door het gewichtsverlies als resultaat van

verminderde voedselinname. (Duffy and Rader, 2007) Al deze bevindingen wijzen

erop dat er naast het centraal orexigeen effect nog een ander perifeer mechanisme

bestaat dat de daling in lichaamsgewicht en het effect op metabole parameters

verklaart.

Het ECS blijkt perifeer abundant aanwezig te zijn in de verschillende

orgaansystemen (zie 1.1. Endocannabinoïd-receptoren). In deze scriptie beperk ik

me tot de bespreking van de organen die relevant zijn in de voedselinname en in

de homeostase van de energiebalans, zoals het vetweefsel, de lever, de pancreas,

de skeletspieren en de gastro-intestinale tractus. (zie figuur 4)

13

1.3.2.1. Vetweefsel

Twee bevindingen deden vermoeden dat het vetweefsel een rol speelt in de

endocannabinoïd-beschikbaarheid. Ten eerste het feit dat vetweefsel over de

mogelijkheid beschikt om endocannabinoïden, die sterk lipofiel zijn, gedurende

een tweetal weken op te slaan. Ten tweede wordt in het vetweefsel FAAH tot

expressie gebracht en blijkt ook het enzym MAGL aanwezig te zijn, beide

beschouwd als de belangrijkste degraderende enzymen van de

endocannabinoïden. (Engeli et al., 2005) Cota et al. (2003) toonden vervolgens aan

dat er mRNA coderend voor CB1 tot expressie wordt gebracht in epididymaal

vetweefsel en dat specifieke stimulatie van dit mRNA leidt tot lipogenese, wat de

functionaliteit van dit mRNA bevestigt. (Bluher et al., 2006)

Dit lipogeen effect wordt rechtstreeks veroorzaakt door het enzym lipoproteïne

lipase, maar ook onrechtstreeks via de verhoogde expressie van peroxisome

proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ), een centrale regulator in adipogenese.

Men constateerde evenwel dat deze verhoogde expressie van PPAR-γ enkel te zien

was na CB1-stimulatie in vroeg gedifferentieerde adipocyten en niet meer in de

mature adipocyt. Het ECS zou dus een cruciale rol spelen in de vroege lipogenese.

(Pagano et al., 2007) Ook Matias et al. (2006) constateren dat het ECS

opgereguleerd is onmiddellijk voor de differentiatie van de adipocyt en

concluderen hieruit dat het inderdaad een rol kan spelen in lipogenese, maar ook

in vetceldifferentiatie.

Daarenboven blijkt de blokkering van CB1 een stijging te veroorzaken van de

adiponectineconcentratie. Gezien adiponectine door de vetcel gesecreteerd wordt,

toont dit tevens de betrokkenheid van het vetweefsel in endocannabinoïdactiviteit.

(Bluher et al., 2006) Omtrent deze adiponectinesecretie is echter nog veel

onduidelijkheid in de literatuur (zie 1.3.3.4. Adiponectine).

Recent onderzoek toonde ook aan dat endocannabinoïden van belang zijn in de

glucose-opname ter hoogte van de adipocyt. Deze bedraagt 50% van de glucose-

opname door insuline gemedieerd en bleek het resultaat te zijn van een

toegenomen translocatie van GLUT-4 naar het celmembraan. Men stelt dat insuline

14

en endocannabinoïden dezelfde intracellulaire pathway delen, namelijk via

fosfatidylinositol-3-kinase (PI3-kinase) en intracellulair calcium. Dit PI3-kinase is

ook in de skeletspiercel verantwoordelijk voor een verhoogde glucose-opname, zij

het onafhankelijk van GLUT-1 of GLUT-4 translocatie. (Esposito et al., 2008) AEA

blijkt bovendien de insuline-gemedieerde glucoseopname te bevorderen,

waardoor het insulin-like effect van de endocannabinoïden hier experimenteel

aangetoond wordt. (Pagano et al., 2007)

Dus, ter hoogte van het vetweefsel veroorzaakt activering van het ECS de inductie

van perifere lipogenese via activering van lipoproteine lipase en via verhoogde

PPAR-γ-expressie, tevens resulteert het in een toename van adiponectine-

genexpressie en bovendien leidt het tot een stijging van de glucose-opname.

1.3.2.2. Lever

In de lever stimuleert CB1-activering de de novo-synthese van vetzuren met ook

hier lipogenese als gevolg. Deze activering door een stijging in AEA-concentratie is

een gevolg van downregulatie van de FAAH-activiteit na een vetrijk dieet en wordt

gemedieerd door de transcriptiefactor SREBP-1c. Het mechanisme en de

betrokken enzymen (ACC1 en FAS) zouden dezelfde zijn als deze die ook instaan

voor het centraal orexigeen effect, zoals vermeld bij de centrale werking van de

endocannabinoïden (zie 1.3.1. Centraal). (Engeli et al., 2005) De activering van dit

mechanisme speelt een essentiële rol in de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde

obesitas en hepatosteatose. (Osei-Hyiaman et al., 2005) Blokkering van CB1 bleek

muizen te beschermen tegen hepatosteatose na een vetrijk dieet en waarschijnlijk

is de downregulatie van SREBP-1c een verklaring hiervoor. In overeenstemming

met deze bevinding werd een significante correlatie gevonden tussen de mRNA-

expressie van CB1 en SREBP-1c in humaan visceraal vetweefsel. (Bluher et al.,

2006) Een uitgebreidere studie van de lipogene enzymen en triglyceridesynthese

moet de rol van het ECS ter hoogte van de lever verder uitdiepen.

1.3.2.3. Pancreas

Door middel van real-time PCR en immuuncytochemie kon men de aanwezigheid

van de beide endocannabinoïd-receptoren aantonen in de pancreas. CB2-

15

receptoren worden overvloedig tot expressie gebracht in de β-cellen van de

eilandjes van Langerhans, CB1-receptoren daarentegen bevinden zich vooral op de

α-cellen. Activering van CB2 zou via 2-AG een daling in de insulinesecretie

bewerkstelligen (zie 1.3.3.3. Insuline). CB1 daarentegen, lijkt weinig actief te zijn op

de β-cellen, maar is toch van invloed op de insulinesecretie. Een paracriene

werking van de α-cellen op de β-celfunctie kan een mogelijke verklaring geven

voor de verbeterde insulineresistentie na blokkering van CB1. (Juan-Pico et al.,

2006) In de pancreas zorgt insuline voor een beperking van de

endocannabinoïdconcentratie. In situaties van hyperglycemie, zoals bij obesitas en

diabetes, is dit mechanisme echter ontregeld. (Matias et al., 2006) Verder

onderzoek omtrent de rol van het ECS in de pancreas is echter nodig, tot nog toe is

weinig informatie bekend hierover.

1.3.2.4. Skeletspierweefsel

In leptinedeficiënte muizen veroorzaakte langdurige behandeling met rimonabant

een stijging in de basale zuurstofconsumptie, dit is een indicator voor

thermogenese en dus voor energieverbruik. Onder meer deze gestegen

energieconsumptie zou het perifere effect van rimonabant, onafhankelijk van de

voedselinname, kunnen verklaren. Het mechanisme van de thermogenese is tot

nog toe onbekend, maar men constateert dat blokkering door rimonabant een

dosisafhankelijke adrenaline-outflow ter hoogte van de hypothalamus tot gevolg

heeft. Dit kan betekenen dat centrale stimulatie met rimonabant een activering van

het efferent adrenerg systeem veroorzaakt. (Liu et al., 2005)

De skeletspiercel speelt ook een belangrijke rol in glucosehomeostase, om die

reden onderzocht men de glucose-opname in de geïsoleerde skeletspiercel van de

M. soleus in leptinedeficiënte muizen. Rimonabant veroorzaakte een dosis- en

tijdsdependente stijging van de glucose-opname in de skeletspiercel, een gunstig

effect dat kan bijdragen tot verbetering van de hyperglycemie. Gezien rimonabant

een verhoogde adiponectine-genexpressie (zie 1.3.3.4. Adiponectine) tot gevolg

heeft en zo door middel van vetzuuroxidatie een daling in de vrije vetzuren (VVZ)

veroorzaakt, suggereert men dat de daling in VVZ via de glucose-vetzuurcyclus

verantwoordelijk kan zijn voor de gestegen glucose-opname. (Liu et al., 2005)

16

Wijzigingen in glucose-opname zouden dus niet te wijten zijn aan veranderingen in

beschikbaarheid van GLUT-1 en GLUT-4, de belangrijkste glucose transporters in

de cel. Het intracellulaire mechanisme van de verhoogde glucose-opname gebeurt,

zoals in de adipocyt, door middel van het PI3-kinase dat op zijn beurt onder

invloed staat van cAMP en PKA. (Esposito et al., 2008)

Deze resultaten bevestigen de aanwezigheid van CB1 op de skeletspiercel en tonen

aan dat het ECS een rol kan spelen in het gewijzigd glycemisch profiel bij

individuen met obesitas.

1.3.2.5. Gastro-intestinale tractus

Ter hoogte van gastro-intestinale vagale zenuwuiteinden werd, door middel van

vagale deafferentiatie, ook de aanwezigheid van CB1 aangetoond (Gomez et al.,

2002). Deze zenuwen projecteren naar de maag en het duodenum en brengen

onder meer ook het verzadigingshormoon cholecystokinine (CCK) en het

orexigene ghreline en orexine tot expressie. CB1-expressie op deze vagale

zenuwuiteinden wordt gereguleerd door de verzadigingstoestand, ze stijgt bij

voedseldeprivatie en daalt na een periode van voedselinname. (Pagotto et al.,

2006a) Ook AEA-concentratie in de dunne darm stijgt sterk na voedseldeprivatie.

En gezien de perifere toediening van AEA leidt tot voedselinname (Gomez et al.,

2002), zou deze endogene stijging kunnen dienen als een kortstondig

hongersignaal om voedselinname te induceren. Bovendien daalde de CB1-expressie

ook in respons op de toediening van CCK. CB1-activering kan dus een rol spelen in

de voortgeleiding van verzadigingssignalen, met name CCK-secretie, uit de darm.

(Pagotto et al., 2006a) Daarenboven is het lokaal geproduceerd AEA, via de N.

vagus en vervolgens via de dorsale motore nucleus van de N. vagus in de

hersenstam, betrokken in de inhibitie van gastrische en intestinale motiliteit, de

maaglediging en de zuursecretie. (Gomez et al., 2002; Storr and Sharkey, 2007)

Ook werd CB1-expressie aangetoond in de mucosa van de maagfundus, waar

eveneens ghreline gesecreteerd wordt. De ghrelineconcentratie stijgt in periodes

van vasten en stimuleert zo de voedselinname. Bovendien vermindert de

toediening van rimonabant de plasmaconcentratie van ghreline, wat betekent dat

17

ook het ECS in interactie staat met dit hormoon. Al deze gegevens wijzen erop dat

de voedselinname op z’n minst gedeeltelijk gestuurd wordt door een complexe

interactie van perifere signalen uit de maag en de darm die convergeren ter

hoogte van de N. vagus. (Storr and Sharkey, 2007)

1.3.3. Het ECS in relatie tot andere hormonen

1.3.3.1. Leptine

Leptine wordt gesecreteerd door de adipocyten en is in de hypothalamus het

primaire signaal dat de nutritionele status van het lichaam aangeeft. Perifeer

reguleert het de verdeling van energie-opslag door stimulering van lipide-oxidatie

en eiwitsynthese en door inhibitie van lipogenese. Dit resulteert in een selectieve

vermindering van adipositeit zonder verlies van spiermassa. (Buettner et al., 2008)

Centraal is het een verzadigingshormoon en vermindert het de voedselinname

door in de hypothalamus de werking van anorexigene neuropeptiden (α-MSH) te

stimuleren en orexigene factoren (NPY) te inhiberen. Analoog hieraan reduceert

het ook de hypothalame concentratie van endocannabinoïden en omgekeerd,

ingeval van leptinedeficiëntie, stijgt de 2-AG-concentratie. (Di Marzo et al., 2001)

Het mechanisme waarop leptine betrekking heeft situeert zich in de PVN. Het

hongerstimulerende effect van de endocannabinoïden gebeurt via inhibitie van

excitatie van de PVN in de hypothalamus. Excitatie van de PVN zorgt voor een

gevoel van verzadiging, waartegen inhibitie van deze excitatie resulteert in een

hongergevoel en voedselinname. In dit mechanisme spelen ook glucocorticoïden

(GC) een belangrijke endocannabinoïd-stimulerende rol (zie 1.3.3.2.

Glucocorticoïden). Leptine daarentegen inhibeert de GC-geïnduceerde synthese

van de endocannabinoïden en verhindert zo de inhibitie van excitatie in de PVN

met een verzadigingsgevoel als gevolg. (Malcher-Lopes et al., 2006)

1.3.3.2. Glucocorticoïden

Neurosecretorische cellen in de hypothalame PVN controleren verschillende

endocriene systemen die een grote rol spelen in het behoud van

energiehomeostase, vochtbalans en stressrespons. Parvocellulaire neuronale

subpopulaties in de PVN staan in voor de controle van de hypothalame-

18

hypofysaire-adrenale as (HHA) en de hypothalame-hypofysaire-thyroïdale as

(HHT).

Zoals reeds vermeld, spelen endocannabinoïden een cruciale rol in de synaptische

excitatie in de hypothalamus, meerbepaald in de inhibitie van deze excitatie. Hun

synthese en vrijlating wordt hierbij enerzijds gestimuleerd door de GC, mediatoren

in de stressrespons en gecontroleerd via de HHA as, wat resulteert in hyperfagie.

Anderzijds zorgt leptine voor een daling van de concentratie van

endocannabinoïden in de hypothalamus, met als resultaat een suppressie van de

endocannabinoïd-gemedieerde hyperfagie. Het mechanisme waarmee GC de PVN

beïnvloeden staat bekend als glucocorticoid-induced endocannabinoid-mediated

suppression of synaptic excitation (GSE). De endocannabinoïden, wiens synthese

door GC gestimuleerd wordt, inhiberen vervolgens de presynaptische

glutamaatvrijlating. Deze inhibitie van excitatie in de PVN stimuleert het

hongergevoel en induceert daarmee gewichtstoename. Leptine op zijn beurt

blokkeert deze inhibitie van excitatie volledig. De twee hormonen zijn dus nauw

betrokken in de GSE via de synthese van endocannabinoïden of via de blokkering

ervan.

Dysregulatie van de GC-leptine-interactie in de PVN als gevolg van verhoogde GC-

concentratie (chronische stress, depressie, syndroom van Cushing), gestegen

leptine-concentratie (obesitas) of GC-deficiëntie (ziekte van Addison) kan

resulteren in eetstoornissen en metabole en cardiovasculaire aandoeningen.

(Malcher-Lopes et al., 2006)

1.3.3.3. Insuline

De aanwezigheid van CB1- en CB2-receptoren werd ook aangetoond in de eilandjes

van Langerhans in de pancreas. CB1-receptoren vindt men voornamelijk terug op

α-cellen die glucagon secreteren, terwijl CB2 tot expressie wordt gebracht op

zowel insuline producerende β- als α-cellen. Normaal lokt toediening van glucose

synchrone en homogene Ca2+-pulsen uit. Dit oscillatoir patroon geeft aanleiding tot

een pulsatiele secretie van insuline uit de β-cellen. Door toediening van 2AG en

AEA blijkt de amplitude gereduceerd te zijn van deze geïnduceerde Ca2+-oscillaties,

19

waardoor een daling in de insulinesecretie tot stand wordt gebracht. (Juan-Pico et

al., 2006) Men voegt hieraan toe dat het effect van AEA gemedieerd wordt via CB1-

receptoren en het effect van 2AG via CB2-receptoren.

In een studie naar de regulatie van het ECS in abdominale obesitas observeerde

men een significant negatieve relatie tussen 2-AG en insulinesensitiviteit. Hoewel

men stelt dat er een duidelijke correlatie bestaat tussen circulerende 2-AG-

concentratie en viscerale vetmassa, bleek de insulinesensitiviteit onafhankelijk van

de vetmassa. Hierdoor vermoedt men een additioneel perifeer effect van het ECS,

waarin onder meer adiponectine een belangrijke rol speelt. (Bluher et al., 2006)

1.3.3.4. Adiponectine

Adiponectine of Acrp30 (adipocyte complement related protein of 30 kD ) is een

adipokine geproduceerd door het vetweefsel. In het vetweefsel is adiponectine een

laattijdige merker van vetceldifferentiatie. In de lever vermindert het de glucose-

productie en reguleert het het vetzuurmetabolisme door de lipogenese te

onderdrukken en vetzuuroxidatie te stimuleren. Samen met zijn positief effect op

insulinesensitiviteit (Engeli et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pagotto et al., 2006a)

beschikt het bijgevolg over een antidiabetische en een anti-atherosclerotische

werking. Hoewel het insulinesensitizerende mechanisme nog niet bekend is,

vermoedt men dat adiponectine een biomerker kan zijn voor in vivo activiteit de

peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ). Dit wordt gestaafd doordat

veel van de metabole veranderingen die rimonabant teweegbrengt, dezelfde zijn

als deze na therapie met PPARγ-agonisten in patiënten met diabetes of met het

metabool syndroom. (Duffy and Rader, 2007)

CB1-blokkering doet Acrp30-genexpressie toenemen en verhoogt circulerende

adiponectineconcentratie in obese Zucker-ratten. (Engeli et al., 2005) Dit effect, dat

los staat van het gewichtsverlies, kan verklaard worden op niveau van de adipocyt.

Deze bevindingen worden inderdaad bevestigd door een experiment naar de

mRNA-expressie en de intracellulaire adiponectineconcentratie ter hoogte van de

preadipocyt in muizen. (Gary-Bobo et al., 2006; Duffy and Rader, 2007) Echter,

recent onderzoek op humaan vetweefsel toont aan dat er helemaal geen verband

20

bestaat tussen endocannabinoïd-stimulatie en adiponectine-expressie, wat

duidelijk in contrast staat met de voorgaande experimenten op ratten. (Pagano et

al., 2007) Tevens bracht een studie naar het verband tussen 2-AG en

adiponectineconcentratie geen verder bewijs. (Bluher et al., 2006) Er is dus meer

vergelijkend onderzoek nodig tussen in vitro en in vivo studies naar

endocannabinoïden en CB1-blokkering op metabole regulatie, fysiologie en

pathofysiologie van de verschillende weefsels. Dit zou de pleiotrope effecten van

rimonabant beter in beeld moeten brengen. (Bluher et al., 2006)

1.3.3.5. Ghreline

Ghreline, een peptidehormoon geproduceerd in de maag en de dunne darm,

stimuleert centraal de voedselinname en reguleert perifeer de energiebalans. In de

hypothalamus oefent het zijn werking uit via de NA en de PVN. Ghreline stimuleert

centraal de orexigene NPY/AgRP-neuronen en inhibeert de anorexigene

POMC/CART-neuronen wat finaal resulteert in voedselinname. Een belangrijke

mediator van het effect van ghreline is het AMP-geactiveerd proteïne kinase

(AMPK), een sleutelenzym in de regeling van energiehomeostase zowel centraal

als perifeer, zo blijkt uit de verschillende hongerregulerende hormonen die

eveneens via AMPK werkzaam zijn. AMPK wordt onder meer geïnhibeerd door

leptine en α-MSH en gestimuleerd door ghreline en endocannabinoïden. Locale

injectie van rimonabant in de PVN blokkeert het orexigene effect van ghreline, wat

erop wijst dat het hongerstimulerend effect van ghreline gemedieerd wordt door

het ECS. (Engeli et al., 2005; Pagotto et al., 2006a) Daarenboven had toediening van

ghreline in CB1-/--muizen geen effect op de voedselinname. De CB1-receptor speelt

dus een fundamentele rol in de werking van ghreline, meer bepaald in de ghreline-

AMPK-interactie. Men vermoedt dat ghreline inwerkt op de PVN, er de EC-

concentratie (voornamelijk 2-AG) doet stijgen met CB1-stimulatie tot gevolg om

vervolgens het AMPK te stimuleren met als resultaat een hongergevoel en

voedselinname.

Het werkingsmechanisme van ghreline in de PVN is analoog aan dat van de

glucocorticoïden. Ghreline inhibeert de excitatorische glutamaterge input van

parvocellulaire neuronen naar de PVN en is daarbij afhankelijk van 2-AG en CB1.

De rol van de endocannabinoïden is hierin cruciaal zoals blijkt uit blokkering van

21

dit effect na co-administratie van rimonabant. Conclusie is bijgevolg dat de

interactie tussen ghreline en het ECS onontbeerlijk is voor het orexigene effect van

het hormoon. (Kola et al., 2008)

Recent werd bovendien ontdekt dat vagale afferente neuronen samen met CB1- en

CCK-receptoren ook receptoren voor ghreline tot expressie brengen. Activering

van de ghreline-receptor hier verhindert de CCK-afhankelijke downregulatie van

CB1 en inhibeert daardoor de werking van CCK. Dit toont dat ghreline een rol

speelt in de perifere receptorregulatie van orexigenen ter hoogte van de N. vagus.

(Storr and Sharkey, 2007)

2. De rol van het ECS in zwaarlijvigheid.

2.1. Obesitas

2.1.1. Prevalentie

Meer dan 50% van de Europese bevolking heeft overgewicht en tot 30% van de

populatie lijdt aan obesitas. In de Verenigde Staten loopt dit aantal op tot

respectievelijk 65% en 35%. (Van Gaal et al., 2005; Duffy and Rader, 2007) De

prevalentie blijft stijgen en de gevolgen van overgewicht op de algemene

volksgezondheid nemen enorme proporties aan. De

Wereldgezondheidsorganisatie schat dat jaarlijks een kwart miljoen doden in

Europa (op de 700 miljoen inwoners een 0,04%) en meer dan 2,5 miljoen doden

wereldwijd gewichtsgerelateerd zijn. De hoofdoorzaak van deze sterfte zijn

cardiovasculaire aandoeningen die rechtstreeks verband houden met

(abdominale) obesitas en diabetes, twee aandoeningen te wijten aan een

chronische positieve energiebalans en belangrijke parameters in het metabool

syndroom. (Van Gaal et al., 2005) De verstoring van deze energiebalans, als gevolg

van een te hoge voedselinname en een te laag energieverbruik, kan gecorrigeerd

worden door veranderingen in levensstijl zoals wijziging van voedselinname en

een verbetering van het bewegingspatroon. Echter, de aanhoudende stijging van

de prevalentie van obesitas maakt duidelijk dat enkel deze maatregelen niet

22

voldoende zijn om de epidemie in te perken en noopt tot een doortastender

aanpak, bij voorkeur farmacologisch. (Horvath, 2003)

2.1.2. Risicofactoren

Obesitas is een progressieve, inflammatoire aandoening gekenmerkt door een

hoog lichaamsgewicht en een toegenomen aanmaak van vetweefsel met een

excessieve vetopslag. (Gary-Bobo et al., 2007) De aandoening wordt geassocieerd

met verschillende comorbiditeiten zoals coronaire hartziekte, hypertensie en

diabetes mellitus type II.

Overgewicht wordt nog steeds uitgedrukt door middel van de Body Mass Index

(BMI), hoewel men suggereert dat de taille-omtrek, die de accumulatie van

abdominaal vet weergeeft, een betere maat is voor het kwantificeren van

gewichtsgerelateerde risico’s. De taille-omtrek is één van de cardiovasculaire

risicofactoren in de ontwikkeling van het metabool syndroom zoals het

gedefinieerd wordt door het National Cholesterol Education Program Adult

Treatment Panel III (NCEP ATP III). (Duffy and Rader, 2007) Het metabool

syndroom is het geheel van parameters die verbonden zijn met obesitas en een

significant verhoogd cardiovasculair risico met zich meebrengen. Het zijn vijf

determinerende risicofactoren: abdominale obesitas, gestegen

triglyceridenconcentratie, laag HDL-cholesterolgehalte, verhoogde bloeddruk en

een gestegen nuchtere glycemie. Uit epidemiologische studies blijkt dat samen met

de toenemende prevalentie van obesitas ook het aantal patiënten met het

metabool syndroom stijgt. Een lage concentratie van HDL-cholesterol, een van de

vijf risicofactoren, wordt als een van de sterkste predictoren voor coronaire

hartziekte beschouwd. Samen met een gestegen triglyceridenconcentratie wordt

deze lage HDL-cholesterolwaarde, veroorzaakt door een laag adiponectinegehalte

(Despres et al., 2005), een merker van atherogene dyslipidemie. Omgekeerd stelde

men vast dat een hoge adiponectineconcentratie een predictieve factor is voor een

verminderd risico op ontwikkeling van diabetes en cardiovasculaire incidenten.

Men suggereert dat dit risicoprofiel van atherogene dyslipidemie een rechtstreeks

gevolg is van een toegenomen intra-abdominale vetmassa. (Duffy and Rader, 2007)

23

Ook gaat obesitas gepaard met een sterke ontregeling van de cytokines zoals het

bovenvermelde anti-inflammatoire adiponectine, maar ook het pro-inflammatoire

TNFα. Dit TNFα speelt een centrale rol in de ontwikkeling van hepatosteatose, de

primaire complicatie van obesitas ter hoogte van de lever, de evolutie naar

hepatofibrose en vervolgens cirrose. Verhoogde concentratie van TNFα bij

hepatosteatose (en de daaraan gekoppelde steatohepatitis) in diermodellen zou

medeverantwoordelijk kunnen zijn voor de ontwikkeling van het metabool

syndroom en de insulineresistentie ter hoogte van de lever. (Gary-Bobo et al.,

2007)

Alles bij elkaar beschouwd is het van groot belang om individuen met abdominale

obesitas, en daardoor met een verhoogd risico op het metabool syndroom, op te

sporen om deze vroegtijdig te kunnen behandelen ter preventie van

cardiovasculaire ziekte. (Despres et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Duffy and

Rader, 2007) Een matig gewichtsverlies, van 5 à 10%, of meer specifiek een

vermindering van de taille-omtrek, is voldoende om reeds een verbetering te

bewerkstelligen in dit cardiovasculair risico, met name in de atherotrombotische

en inflammatoire stoornissen. Ook helpt het de incidentie van diabetes type II

verminderen (Pi-Sunyer et al., 2006; Christensen et al., 2007) of als men reeds

diabeet is dan heeft het een verbetering van de glycemische controle tot gevolg.

De kern van de behandeling van obesitas blijft een verandering in levensstijl. Dit

kan effectief zijn, maar zoals gebleken, is deze conservatieve aanpak op lange

termijn vaak moeilijk vol te houden. Richtlijnen in de behandeling van obesitas

adviseren daarom een additionele, farmacologische behandeling indien de BMI

groter is dan 30 kg/m². (Christensen et al., 2007; Duffy and Rader, 2007) Vooral

obese diabetespatiënten ervaren moeilijkheden om te vermageren en bovendien

veroorzaken sommige antiglycemiërende farmaca vaak een gewichtstoename.

Obesitas is bij hen een bijkomende, onafhankelijke risicofactor. Deze groep zou dus

extra gebaat zijn bij een farmacologische behandeling om te vermageren. (Scheen

et al., 2006)

24

2.2. Overmatige activering van het ECS bij obesitas.

Obesitas wordt geassocieerd met een overmatige activering van het ECS, de

concentratie van circulerende endocannabinoïden is dus verhoogd in het bloed. De

mechanismen die aanleiding geven tot deze stijging zijn slechts in beperkte mate

bekend. Onderzoek op postmenopauzale vrouwen met ongecompliceerde obesitas

toont aan dat de concentratie van systemische endocannabinoïden in het bloed

gestegen zijn. Hiermee geassocieerd constateerde men een gedaalde CB1-receptor-

en FAAH-genexpressie in vetweefsel. (Engeli et al., 2005)

De stijging in systemische concentratie van endocannabinoïden kan ten eerste een

resultaat zijn van verminderde enzymatische degradatie door downregulatie van

de FAAH-genexpressie. In hun onderzoek naar endocannabinoïdactiviteit op de

hepatocyt in muizen, constateerden Osei-Hyiaman et al. (2005) een sterke reductie

in de degradatie van AEA ter hoogte van de levercel, wellicht als gevolg van de

verminderde activiteit van FAAH. Engeli et al. (2005) onderzochten de FAAH-

mRNA-expressie in de humane adipocyt en kwamen tot dezelfde conclusie. Hoewel

er andere perifere organen zijn die meer FAAH-mRNA tot expressie brengen, is de

rol van vetweefsel niet te onderschatten gezien de grote massa ervan in

vergelijking met ander orgaanweefsel.

Ten tweede kan een grote hoeveelheid vetzuren in het dieet voor een verhoogde

toevoer van endocannabinoïd-precursoren zorgen, met een gestegen systemische

concentratie als gevolg. Hoewel er geen verband aangetoond is tussen verhoogde

arachidonzuurconcentratie en maat van adipositeit.

Ten derde kan een verhoogde activiteit van enzymen betrokken in de biosynthese

van de endocannabinoïden ook bijdragen tot een toename van de concentratie.

(Bluher et al., 2006) Deze gestegen endocannabinoïdsynthese kan ook het gevolg

zijn van het ontbreken van limiterende mechanismen zoals het geval is bij

hypothalame leptineresistentie. Leptineresistentie wordt vaak geassocieerd met

obesitas en kan leiden tot een overdreven endocannabinoïdsynthese, gezien de

hypothalamus ongevoelig is geworden voor de inhiberende werking van het

hormoon. (Pagotto et al., 2006a)

25

De voornoemde daling van de CB1-receptorexpressie in het vetweefsel in

combinatie met een hoge systemische 2-AG-concentratie suggereert dat CB1-

expressie gereguleerd wordt via een mechanisme van negatieve feedback. (Engeli

et al., 2005; Bluher et al., 2006) Meer onderzoek omtrent de opheldering van dit

ECS-regulatiesysteem is echter nodig.

Een andere oorzaak voor de hoge EC-concentratie is volgens Matias et al. (2OO6)

te wijten aan insuline. Door de continue aanwezigheid van insuline, zoals typisch is

bij obesitas, worden adipocyten hypertrofisch en bevatten ze grote hoeveelheden

CB1 en 2-AG. Op deze manier wordt CB1 excessief gestimuleerd en inhibeert zo de

expressie van adiponectine, wat aanleiding geeft tot de metabole gevolgen van

obesitas.

Ook in de pancreas waar, bij een normaal glucosegehalte, de endocannabinoïd-

concentratie in de β-cellen onderdrukt wordt door de werking van insuline, wordt

deze niet meer geïnhibeerd in het geval van hyperglycemie zoals bij obesitas en

diabetes. Dus ook hier is het ECS ontregeld en leidt dit tot overmatige stimulering

van CB1 met de vicieuze cirkel als gevolg van hoge endocannabinoïdconcentratie in

de β-cel, adipocythypertrofie en hyperactiviteit van het ECS. (Matias et al., 2006)

De dysregulatie van het ECS blijkt niet homogeen verdeeld te zijn in het vetweefsel,

maar is depot-specifiek. Dit houdt in dat overmatige activering van het ECS vooral

uitgesproken is in centraal vetweefsel, zoals abdominaal subcutaan en visceraal

vetweefsel, en bijvoorbeeld niet in gluteaal vetweefsel. (Pagano et al., 2007)

Uit bovenvermelde resultaten blijkt de overmatige activering van het ECS bij

obesitas of na exogene stimuli zoals een vetrijk dieet. Engeli et al. (2005)

constateerden echter dat deze activering niet omkeerbaar was door 5%

gewichtsverlies van de geteste proefpersonen. Dit kan te verklaren zijn doordat

enerzijds de vrijwilligers ondanks het gewichtsverlies nog steeds obees waren,

maar anderzijds rijst de hypothese dat deze activering eerder een oorzaak is dan

een gevolg van obesitas. Deze laatste verklaring wordt gesuggereerd in een

onderzoek waarin een sterk verband werd aangetoond tussen een missense-

26

mutatie in FAAH en de ontwikkeling van obesitas. (Engeli et al., 2005; Bluher et al.,

2006) Bovendien doet een vetrijke voeding snel de intrahepatische

endocannabinoïdconcentratie stijgen, wat resulteert in lipogenese nog voor de

ontwikkeling van obesitas fysiek merkbaar is. (Bluher et al., 2006)

3. Antagonisering van het ECS: rimonabant, een kritische

evaluatie.

Rimonabant is het eerste product in een reeks selectieve CB1-receptorantagonisten

dat getest werd en op de markt werd gebracht en is in Europa ook bekend onder

de merknaam Acomplia® (Zimulti® in de Verenigde Staten). Over de andere reeds

gesynthetiseerde CB1-receptorantagonisten is nog slechts weinig bekend, behalve

omtrent taranabant zijn de laatste tijd meer gegevens beschikbaar. In deze scriptie

beperk ik me tot klinische studies met rimonabant.

3.1. Rimonabant in obesitas: de RIO-studies

Vier verschillende multicentrische klinische studies onderzochten op grootschalige

wijze de effecten van rimonabant bij de behandeling van obesitas. Het zijn de

dubbelblind, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde RIO-studies (rimonabant

in obesity): RIO-Europe, RIO-North America, RIO-lipids en RIO-diabetes. Deze

studies zijn uitgevoerd met als doel de effectiviteit, de veiligheid en de

tolereerbaarheid van rimonabant te bepalen. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al.,

2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006) De bedoeling van deze scriptie is

om een gestructureerd overzicht te geven van deze eerste klinische studies met

rimonabant, maar deze ook kritisch te evalueren. Voor een overzicht van de

resultaten op de klinische eindpunten verwijs ik naar tabel 1 en 2.

27

3.1.1. Resultaten met rimonabant

3.1.1.1. Lichaamsgewicht

In de eerste RIO-studie uitgevoerd, RIO-Europe (Van Gaal et al., 2005), werd

duidelijk dat rimonabant veelbelovende resultaten opbracht. In de eerste plaats

zag men een langdurige daling van het lichaamsgewicht. 67% van de

proefpersonen verkregen een daling van meer dan 5% van het lichaamsgewicht,

terwijl 39% een vermindering van meer dan 10% lichaamsgewicht hadden. Ook de

andere RIO-studies rapporteren een significant gewichtsverlies, al merken Scheen

et al. (2006) van RIO-Diabetes op dat de daling van het lichaamsgewicht bij

diabetes type 2-patiënten minder uitgesproken is dan bij niet diabetes-patiënten.

Dit omdat diabetici, vergeleken met non-diabetici, moeilijker afvallen en

bovendien ook moeilijker het nieuwe gewicht behouden. Een feit dat nog versterkt

RIO-Europe 2 j RIO-diabetes 1 j

placebo 20 mg p-

waarde placebo 20 mg p-

waarde

gewicht (kg) -1,8 (6,4) -6,6 (7,2) <0,001 -1,4 (3,6) -5,3 (5,2) <0,0001

taille-omtrek (cm) -2,4 (6,9) -6,5 (7,4) <0,001 -1,9 (5,5) -5,2 (6,1) <0,0001

SBD (mm Hg) 0,3 (12,3) -1,0 (12,5) ns 1,6 (13,2) -0,8 (12,8) 0,02

DBD (mm Hg) 0,1 (8,5) -0,9 (8,7) ns -0,7 (8,4) -1,9 (8,2) 0,06

TC (mg/dL) 3,09 (30,12) 1,93 (27,03) ns 3,86 (33,98) 1,54 (31,66) 0,36

HDL-C (mg/dL) 5,79 (8,88) 10,04

(10,04) <0,001 2,70 (5,79) 6,65 (7,72) <0,0001

LDL-C (mg/dL) 6,56 (27,03) 3,09 (24,32) ns 5,02 (29,34) 3,47 (30,50) 0,52

TG (mg/dL) -0,39

(26,25) -7,72 (24,71) <0,001 1,54 (33,59) -13,51 (49,42) <0,0001

TC/HDL-C ratio -0,42 (0,83) -0,71 (0,78) <0,001 -0,16 (0,79) -0,51 (0,82) <0,0001

nuchter glucose (mg/dL) 1,16 (29,73) -3,47 (25,10) 0,026 12,74

(89,58) -24,71 (75,68) <0,0001

nuchter insuline (µIU/mL) 1,93 (13,96) -1,07 (9,45) <0,001 0,4 (14,8) -0,7 (9,9) 0,25

HOMA-IR (% of geen eenheid) 0,4 (3,5) % -0,3 (2,4) % 0,002 0,6 (8,9) -0,5 (5,7) 0,03

HbA1c (%) 0,1 (1,0) 0,6 (0,8) <0,0001

hsCRP (mg/L) 0,0 (10,0) -1,4 (5,2) 0,02

leptine (ng/mL) 3,1 (7,5) -0,3 (6,0) <0,0001

adiponectine (µg/mL)

Legende: gegevens zijn gemiddelden (SD). Niet significant (ns) systolische bloeddruk (SBD), diastolische

bloeddruk (DBD), totaal cholesterol (TC), HDL-cholesterol (HDL-C), LDL-cholesterol (LDL-C), triglyceriden

(TG), homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), high sensitive CRP (hsCRP)

Tabel 1: Resultaten op cardiometabole risicofactoren met rimonabant 20mg en placebo, RIO-Europe en RIO-Diabetes.

28

wordt door de antidiabetogene medicatie (zoals sulfonylureumderivaten) die

gewichtstoename in de hand werkt. (Scheen et al., 2006)

3.1.1.2. Taille-omtrek

Samen met het gewichtsverlies constateerde men in alle RIO-studies ook een

vermindering van de taille-omtrek. RIO-Europe maakt melding van een

gemiddelde daling van 4,2cm. In RIO-North America was dit cijfer, met 2,8cm, iets

minder. Beide waarden gelden voor twee jaar behandeling met 20mg rimonabant

en zijn placebo-gecorrigeerd. (Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006) Over de

drie studies bij niet-diabetespatiënten spreekt men van een gemiddelde daling van

6,4cm in de 20mg rimonabant-groep versus 2,5cm in de placebogroep. (Van Gaal et

al., 2008) Bij het percentage patiënten dat 10% van zijn gewicht verloor, ging dit

gepaard met een gemiddelde reductie van 9cm in de taille-omtrek. Samengeteld

komt dit neer op een sterke vermindering van de abdominale vetmassa met 30%.

RIO-lipids RIO-North America

1 j 1 j 2 j (zelfde behandeling)

20 mg vs. placebo

p-waarde

20 mg vs. placebo

p-waarde

20 mg vs. placebo

p-waarde

gewicht (kg) -6,9 (6,1) <0,001 -4,7 (0,3) <0,001 -3,6 (0,3) <0,001

taille-omtrek (cm) -7,1 (6,8) <0,001 -3,6 (0,3) <0,001 -2,8 (0,4) <0,001

SBP (mm Hg) -2,1 (12,3) 0,048 -0,2 (0,6) 0,75 -0,3 (0,7) 0,63

DBP (mm Hg) -1,7 (8,5) 0,11 0,2 (0,4) 0,66 0,1 (0,4) 0,86

TC (%) 1,6 (14,4) ns

HDL-C (%) 19,1 (20,9) <0,001 7,2 (0,9) <0,001 6,3 (1,0) <0,001

LDL-C (%) 7,2 (28,4) ns

TG (%) -12,6 (41,2) <0,001 -13,2 (2,3) <0,001 -8,5 (2,5) <0,001

TC/HDL-C ratio -0,72 (0,93) <0,001 -0,28 (0,04) <0,001 -0,22 (0,04) <0,001

nuchter glucose (mg/dL) -1,44 (10,45) ns -0,65 (0,59) 0,27 -0,82 (0,86) 0,23

nuchter insuline (µIU/mL) -1,5 (10,7 0,016 -2,8 (0,7) <0,001 -1,8 (0,7) 0,01

HOMA-IR -0,8 (0,2) <0,001 -0,6 (0,2) 0,01

HbA1c (%)

hsCRP (mg/L)

leptine (ng/mL) -4,1 (7,4) <0,001

adiponectine (µg/mL) 2,2 (2,5) <0,001

Legende: zie tabel 1

Tabel 2: Verschil in de resultaten op cardiometabole risicofactoren met rimonabant 20mg en placebo, RIO-Lipids en RIO-North America.

29

Gezien de hoeveelheid aan abdominale vetmassa een risicofactor is voor het

metabool syndroom, betekent dit een duidelijke reductie van het cardiovasculaire

risico verbonden aan deze aandoening. (Van Gaal et al., 2005)

3.1.1.3. Cardiometabole risicofactoren

Ook zag men dat rimonabant een verbetering gaf van verschillende

cardiometabole risicofactoren zoals HDL-cholesterol (HDL-C), triglyceriden (TG)

en insulineresistentie. Over de vier studies steeg de concentratie HDL-C significant

met 8%, TG-concentratie daalde met 14% (Van Gaal et al., 2008) en ook de

insulineresistentie verbeterde (berekend via de Homeostasis Model Assessment of

Insulin Resistance [HOMA-IR] zag men een daling van 0,76). Alle voorgaande

risicofactoren zijn parameters van het metabool syndroom, logischerwijs daalde

dus ook de prevalentie van deze aandoening gedurende de behandeling waarbij

men sprak van een reductie met de helft. (Van Gaal et al., 2005) Samen met de

verbeterde insulineresistentie, merkte men ook een betere nuchtere

insulineconcentratie.

RIO-Lipids onderzocht deze risicofactoren uitgebreider met de bedoeling het effect

van rimonabant na te gaan in een hoog-risicopopulatie gekenmerkt door obesitas

en dyslipidemie. Zij constateren ook een verbetering in de totaal cholesterol/HDL-

c-waarde (TC/HDL-C), in LDL-partikelgrootte, in glucose tolerantie en in CRP- en

insulineconcentratie. De adiponectineconcentratie was gestegen en men zag

tevens een daling in de bloeddruk, voornamelijk bij personen met hypertensie.

(Despres et al., 2005) In de RIO-Europe werd berekend dat het

placebogecontroleerd verschil tussen de eind- en de beginwaarde van HDL-C 10%

bedraagt. Dit is een belangrijk verschil, gezien een stijging van 1% in HDL-C

resulteert in een daling met 2% van het cardiovasculair risico. (Van Gaal et al.,

2005)

Rimonabant blijkt enkel effect te hebben op de LDL-partikelgrootte namelijk een

toename, maar niet op het LDL-cholesterolgehalte (LDL-C). Niettegenstaande de

concentratie van LDL-C een sterke cardiovasculaire risicofactor is, hebben

patiënten met obesitas en het metabool syndroom over het algemeen geen te hoge

30

LDL-C-waarde. Zij vertonen eerder een dyslipidemie gekenmerkt door een hoge

TG-concentratie, een laag HDL-C met kleine LDL-C-partikeltjes geassocieerd aan

insulineresistentie. Dit lipideprofiel, eigen aan abdominale obesitas, verhoogt het

risico op coronaire hartziekte onafhankelijk van de LDL-C-concentratie. Dus eerder

de gewijzigde LDL-partikelgrootte dan een daling in LDL-C betekent een

vermindering van het cardiovasculaire risico te wijten aan het metabool

syndroom. (Despres et al., 2005)

In RIO-Diabetes rapporteert men eveneens (zoals in RIO-Europe) een gedaalde

prevalentie van het metabool syndroom en (zoals in RIO-Lipids) een daling van de

(systolische) bloeddruk en van CRP (high sensitive CRP [hsCRP]). Bovendien

onderzocht men het HbA1c, een merker voor de controle van de glycemie. Een

verbetering van de glycemie is een belangrijk streefdoel in de controle van micro-

en macrovasculaire complicaties van diabetes. In de RIO-Diabetes studie achtten

veel proefpersonen het makkelijker om zich, met de combinatie van rimonabant en

ofwel metformine ofwel sulfonylureum, aan de streefwaarde van de 7% HbA1c te

houden. Men zag een klinisch relevante daling van 0.7% in het HbA1c ten opzichte

van de startwaarde. Dit betekent alweer een belangrijke winst, omdat een daling

van 1% HbA1c resulteert in een risicoreductie van 21% voor eender welk

eindpunt gerelateerd aan diabetes. (Scheen et al., 2006)

Deze verbetering in metabole risicofactoren als HDL-C, TG, insulineresistentie en

de geassocieerde daling in de prevalentie van het metabool syndroom blijken niet

alleen te wijten aan de vermindering van de abdominale vetmassa. Meer nog, men

stelt vast dat 45% van het resultaat van rimonabant op de HDL-concentratie

onafhankelijk is van het gewichtsverlies. (Van Gaal et al., 2008) In de RIO-North-

America studie, waarin de onderzoekstijd twee jaar bedraagt, ziet men dat in het

tweede jaar, wanneer de rimonabant-groep overgeschakeld wordt op placebo, de

HDL-C-concentratie blijft stijgen ondanks de stagnatie in gewichtsverlies. (Pi-

Sunyer et al., 2006) Ook in RIO-Europe is de toename in HDL-C met 10% te groot

om te kunnen toeschrijven aan het gewichtsverlies alleen. (Van Gaal et al., 2005)

Een plausibele verklaring hiervoor kan men enerzijds vinden in het feit dat

rimonabant de productie van adiponectine stimuleert via opregulatie van mRNA-

31

expressie in de adipocyt. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Bluher et al.,

2006; Scheen et al., 2006; Gary-Bobo et al., 2007) In RIO-lipids constateert men

inderdaad een correlatie tussen het adiponectinegehalte en de veranderingen van

HDL-C en apolipoproteine A-I. (Despres et al., 2005) Daarenboven bevordert

adiponectine tevens de insulinesensitiviteit, wat de rol van dit adipokine hierin

bevestigt. (Duffy and Rader, 2007)

Anderzijds kan een inhibitie van de hepatische vetzuursynthese (Osei-Hyiaman et

al., 2005; Scheen et al., 2006) en een stimulering van de glucose-opname ter hoogte

van de skeletspieren, zoals in de M. soleus van de muis ook bijdragen tot de

verbetering van insulineresistentie en dyslipidemie. (Liu et al., 2005)

3.1.2. Effectiviteit

Verschillende doses werden getest, gecombineerd met een mild hypocalorisch

dieet en al dan niet advies tot lichte fysieke activiteit. Het resultaat was dat een

behandeling met 5mg rimonabant vergeleken met 20mg eveneens een duidelijk

gewichtsverlies induceerde, maar slechts een beperkt effect had op metabole

risicofactoren, wat klinisch weinig interessant is. De voorgaande gerapporteerde

gegevens zijn dan ook allemaal bekomen onder therapie met 20mg rimonabant.

Een vermindering van 5% tot 10% van het lichaamsgewicht wordt als

standaardcriterium beschouwd in de conventionele behandeling van obesitas.

Therapie met rimonabant voldoet dus aan de vereiste norm en zou een waardevol

alternatief kunnen zijn voor de reeds bestaande therapieën. (Van Gaal et al., 2005)

Als deze beter zou zijn, is echter nog de vraag. Vergelijking van de resultaten met

rimonabant met deze van sibutramine en orlistat moeten voorzichtig

geïnterpreteerd worden. Desalniettemin toont RIO-Diabetes aan dat bij diabetici

rimonabant op het eerste zicht een beter resultaat geeft in gewichtsverlies en

HbA1c-concentratie dan sibutramine en orlistat, zoals bleek uit een recente meta-

analyse van deze twee geneesmiddelen. (Scheen et al., 2006) Ook voor non-

diabetici blijkt dit te gelden. Deze resultaten dienen echter voorzichtig

geïnterpreteerd te worden gezien enerzijds de verschillende werking van de

32

producten en anderzijds de methodologie van de RIO-studies. Voor de verklaring

van laatstgenoemde verwijs ik naar punt 3.1.4. Beperkingen en bedenkingen.

Het bekomen gewichtsverlies bleek 36 tot 60 weken aan te houden, wat erop zou

wijzen dat men met rimonabant een langdurig resultaat bekomt. (Van Gaal et al.,

2005) Echter, in de RIO-North America studie, die over een periode van twee jaar

liep, kreeg een groep gedurende het eerste jaar de behandeling met 20mg

rimonabant terwijl ze het tweede jaar een placebo toegediend kreeg. Men zag dat

deze groep met een significant gewichtsverlies in het eerste jaar, er het tweede jaar

een groot deel van zijn verloren gewicht weer bij kreeg. Daarenboven werden

uitvallers niet opgevolgd waardoor men niet kon bepalen of men na onderbreking

van de therapie opnieuw een toename van het gewicht ondervond. Conclusie

hierbij is dat een continue, levenslange therapie met rimonabant nodig is, wil men

het gewichtsverlies en de verbetering in cardiometabole risicofactoren behouden.

(Scheen et al., 2006; Christensen et al., 2007)

RIO-Diabetes besluit dat rimonabant een verbetering van de

gezondheidsafhankelijke levenskwaliteit tot gevolg heeft, voornamelijk op het vlak

van fysieke functie. Naast vermagering en een verbetering van het risicoprofiel,

zou rimonabant dus ook het persoonlijk welbevinden stimuleren. (Scheen et al.,

2006)

Het klinisch belang om het metabool syndroom als doelwit van therapie te nemen

bovenop de therapie van de klassieke risicofactoren, is in vraag gesteld geweest.

De reductie van de populatie patiënten die voldoen aan de criteria van het

metabool syndroom is slechts relevant als de therapie effect heeft op parameters

die insulineresistentie en abdominale obesitas beïnvloeden (glucosetolerantie,

insulineconcentratie, adiponectine- en CRP niveaus). De bevindingen in de RIO-

lipids studie zijn consistent met deze voorwaarde, dit impliceert bijgevolg dat

rimonabant ook effectief is als therapie voor het metabool syndroom. (Despres et

al., 2005) Als dit resultaat additief of synergistisch is met het resultaat van fibraten

en statines moet nog verder onderzocht worden.

33

3.1.3. Veiligheid

3.1.3.1. Volgens de RIO-studies

De algemene tendens in alle vier de RIO-studies luidt dat de bijwerkingen mild tot

matig waren en goed getolereerd werden door de proefpersonen.

Volgens RIO-Europe waren de meest voorkomende bijwerkingen gastro-

intestinale klachten als nausea en diarree en kwamen deze voor in minder dan 5%

van de studiepopulatie. Ook werden duizeligheid, vermoeidheid en hypoglycemie

gerapporteerd. Deze ongemakken kwamen vooral in de eerste maanden van

behandeling tot uiting en waren mild van intensiteit. Daarnaast werden ook

stemmingsstoornissen gemeld zoals depressieve neigingen en angstgevoelens. In

de 20mg-groep beweerde 7% van de proefpersonen last te hebben van deze

bijwerkingen, maar deze gaven niet meer aanleiding tot stopzetten van de studie

dan in de placebo-groep. (Van Gaal et al., 2005)

RIO-Lipids stelt vast dat het percentage van milde bijwerkingen, zoals hoofdpijn,

nausea, duizeligheid, infecties, slechts een weinig hoger ligt bij de 20mg-

rimonabantgroep (86,7%), vergeleken met placebo (81,6%). Wat ernstige

bijwerkingen betreft, onder andere psychiatrische en neurologische aandoeningen,

rapporteert men in de 20mg-groep dubbel zoveel (5,2%) klachten als in de

placebogroep (2,3%). De meest frequente bijwerkingen (nausea, duizeligheid,

griep, angstgevoelens, diarree en slapeloosheid) die in meer dan 5% van de

populatie onder rimonabant opgegeven werden, kwamen vooral vroegtijdig voor

in de behandeling. Tenslotte was het uitvalsaantal omwille van bijwerkingen in de

20mg-groep iets groter dan in de andere twee groepen en men gaf als voornaamste

redenen: depressie, angst en nausea. (Despres et al., 2005)

In de RIO-Diabetes-studie bleek depressie wel de meest frequente reden tot

onderbreking van de studie te zijn. Echter, de stemmingsstoornissen,

gekwantificeerd door de hospital anxiety and depression (HAD) scale, bleken slechts

miniem te verschillen tussen de 20mg- en de placebogroep, waaruit men

concludeerde dat deze wellicht weinig klinisch relevant zijn. (Scheen et al., 2006)

34

Volgens RIO-North-America is het discontinuatie-aantal dat te wijten is aan de

secundaire effecten in het algemeen (depressie, angst, slapeloosheid, hoofdpijn,

duizeligheid en nausea of gastro-intestinale bijwerkingen) iets hoger (4.2%) in de

20mg-groep dan bij placebo (4.0%). Deze zouden ook vooral vroegtijdig in de

behandeling optreden. Het percentage dat (eender welke) bijwerkingen

ondervindt is vergelijkbaar met dat van RIO-Europe en bedraagt 85.5% bij de

20mg-groep en 82% bij de placebogroep. (Pi-Sunyer et al., 2006)

De vier RIO-studies bevestigen bijgevolg allemaal dezelfde conclusie dat de

bijwerkingen mild en vroegtijdig zijn. In het algemeen zijn de secundaire effecten

frequenter bij behandeling met rimonabant dan met placebo, hoewel ze in duur en

ernst vergelijkbaar zijn. Samengeteld over de vier studies kende de

rimonabantgroep een uitval van 13,8% omwille van de bijwerkingen, tegenover

7,2% in de placebogroep. (Van Gaal et al., 2008) In elk van deze studies echter,

werd een strenge selectie gehanteerd waarbij patiënten uit de studie geweerd

werden indien zij ernstige psychiatrische aandoeningen hadden of onder therapie

met antidepressiva stonden. In deze groep moeten de bijwerkingen dus nog

worden bestudeerd. (Scheen et al., 2006)

3.1.3.2. Volgens andere onderzoeken

In de algemene bevolking is obesitas echter vaak geassocieerd met depressie en dit

zeker in die specifieke groep die beroep doet op farmacotherapie om te

vermageren. Christensen et al. (2007) voerden mede om die reden een meta-

analyse uit op alle bestaande gerandomiseerde, gecontroleerde trials, in het

bijzonder de RIO-studies. Zij wilden onderzoeken hoe veilig rimonabant is en wat

het belang is van de bijwerkingen zoals angst en depressieve stoornissen, klachten

die potentieel aanleiding kunnen geven tot suïcide.

Gezien de beperkte opzet van de RIO-studies kon men deze bijwerkingen enkel

kwantificeren aan de hand van de HAD-score en door de stopzetting van

behandeling als gevolg van stemmingsstoornissen en angst. Daarenboven werden

de symptomen door de patiënten zelf gerapporteerd, wat aanleiding kan geven tot

35

under-reporting bias. Een uitgebreidere evaluatie van de stemmingsstoornissen is

dus aanbevolen.

In deze meta-analyse (Christensen et al., 2007) concludeerde men dat meer

proefpersonen in de groep met 20mg rimonabant dan proefpersonen in de

placebogroep de studie moesten verlaten omwille van stemmingsstoornissen, in

tegenstelling tot wat men beweert in RIO-Diabetes. (Scheen et al., 2006) Deze

studie liet echter niet toe te onderzoeken op andere bijwerkingen dan angst en

depressie. Het Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA, 2007) maakte

daarbij nog melding van irriteerbaarheid, slapeloosheid, stress en nervositeit in

1% van de behandelde groep. Ook paniekaanvallen, agitatie en nachtmerries

werden met rimonabant meer geregistreerd dan met placebo. Daarenboven kan de

discrepantie tussen het hoge algemene uitvalscijfer (40% tot 50%) en het

uitvalscijfer als gevolg van ongewenste effecten (10%) betekenen dat er nog

bijwerkingen zijn die ook leiden tot stopzetten van de behandeling, maar die niet

werden gerapporteerd in de evaluatie. (Curioni and Andre, 2006)

Christensen et al. (2007) concluderen dat er in de klinische trials een strenge

selectie werd gehanteerd die men in de eerstelijns gezondheidzorg niet gebruikt

en dat dit als gevolg kan hebben dat het number needed to harm in realiteit veel

lager ligt dan in de studies. In de STRADIVARIUS-studie, waarin het resultaat van

rimonabant op cardiovasculaire risicoreductie onderzocht werd, werden

proefpersonen met depressieve klachten wel toegelaten tot de studie en beweerde

43% van de rimonabantgroep last te hebben van stemmingsstoornissen, een sterk

contrast met de 7% in RIO-Europe. Van de uitvallers gaf 17,5% deze bijwerkingen

op als reden om de studie stop te zetten. (Nissen et al., 2008)

Het is dus van groot belang dat de arts die rimonabant voorschrijft, zijn patiënten

screent op stemmingsstoornissen, zoals depressie en angstgevoelens, om ernstige

bijwerkingen te vermijden. Aansluitend hierop benadrukt men het belang van

onderzoek naar biomerkers die het risico op depressie zouden kunnen

kwantificeren. Men denkt hierbij aan triglyceridenconcentratie en hogere leeftijd

36

als pretherapeutische parameters. Meer onderzoek hieromtrent is echter vereist.

(Christensen et al., 2007)

3.1.4. Beperkingen en bedenkingen

Verschillende bedenkingen bij de RIO-studies kunnen worden geformuleerd.

Eerst en vooral is er het lage aantal proefpersonen dat de studie tot het einde

volbracht hebben. Over het algemeen zag men een uitval van 40% tot 50% in de

drie RIO-studies behalve in RIO-Diabetes, waar men een retentiepercentage van

66% vaststelde. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006;

Scheen et al., 2006) Dit blijkt nochtans gelijkaardig te zijn aan andere onderzoeken

naar obesitas, maar maakt data-analyse en -interpretatie moeilijk. Het is daardoor

mogelijk dat de gegevens van de personen die de studie vervolmaakt hebben,

weinig representatief zijn voor de algemene studiepopulatie. In de verschillende

studie-armen (5mg, 20mg en placebo) bleek het uitvalscijfer zo goed als hetzelfde

te zijn. Uit de 20mg-groep trokken proefpersonen zich voornamelijk terug omwille

van de bijwerkingen zoals angststoornissen en depressieve gevoelens,

duizeligheid, nausea en diarree. Uit de placebogroep en uit de 5mg-groep stopte

men de studie eerder door gebrek aan effect of op vraag van de patiënt.

Ook bestond de studiepopulatie voornamelijk uit blanke vrouwen, wat de

generaliseerbaarheid vermindert omwille van een te lage diversiteit in ras en

sekse.

Bovendien zijn meer uitgebreide en langduriger onderzoeken nodig om de

veiligheid en de effectiviteit op lange termijn te onderzoeken. Te meer omdat de

behandeling levenslang moet worden gevolgd voor een duurzaam resultaat en

bovendien omdat het aantal obesitaspatiënten zo hoog is. (Pi-Sunyer et al., 2006)

Het is ook interessant om na te gaan welke subpopulatie meer baat heeft bij de

therapie dan andere. (Curioni and Andre, 2006) In ADAGIO-Lipids, waar men het

effect van rimonabant onderzoekt op de hoog TG/lage HDL-C dyslipidemie en op

abdominale en hepatische adipositeit, besluit men op basis van de voordeel/risico-

37

balans van rimonabant dat het geneesmiddel beter niet uitsluitend als anti-

obesitasmiddel wordt gepromoot. Het dient eerder gebruikt te worden in die

doelgroep die er het meest baat bij heeft, namelijk die subpopulatie met een

excessieve viscerale en/of hepatische vetmassa. (Despres et al., 2009)

Verder, zoals hogerop reeds vermeld, is het moeilijk de resultaten van rimonabant

te vergelijken met deze van orlistat of sibutramine. Dit komt door het verschillende

werkingsmechanisme van de farmaca, maar ook door de beperkte intensiteit van

de calorische restrictie in de RIO-studies waardoor slechts een bescheiden

gewichtsverlies in de placebogroep wordt veroorzaakt. Hoe intenser echter deze

calorische beperking en hoe meer ze wordt versterkt, des te groter zal het

gewichtsverlies zijn in beide groepen en des te minder effect zal een

hongeronderdukkend middel hebben op het eindresultaat. Indien men een meer

effectieve diëtetische aanpak had gebruikt, was het additionele gewichtsverlies

door rimonabant wellicht kleiner geweest. (Christensen et al., 2007)

Tenslotte dient men zich ook te realiseren dat een belangenconflict niet uitgesloten

kan worden uitgesloten, gezien alle RIO-studies, maar ook STRADIVARIUS,

ARPEGGIO, SERENADE en ADAGIO-Lipids gesponsord werden door het

farmaceutisch bedrijf dat rimonabant op de markt wil brengen (gebracht heeft).

(Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al.,

2006; Woods, 2007; Nissen et al., 2008; Rosenstock et al., 2008; Despres et al.,

2009)

3.1.5. Besluit

3.1.5.1. Volgens de RIO-studies

Het opzet van deze studies was om een reëel beeld te geven van de effectiviteit en

de veiligheid van rimonabant in een subpopulatie met verschillende risicofactoren,

zoals obesitas en/of dyslipidemie en/of hypertensie, waarin parameters van het

metabool syndroom en relevante klinische eindpunten (vb. taille-omtrek) konden

worden bestudeerd.

38

De conclusie uit deze 1 jaar-durende behandeling met 20mg rimonabant is dat

farmacologische CB1-blokkering verschillende oorzaken van cardiovasculair risico

aanpakt zoals obesitas en het metabool syndroom met de daaraan geassocieerde

parameters zoals taille-omtrek, HDL-cholesterol en insuline-resistentie. De

proefpersonen behandeld met rimonabant tonen een duidelijke verbetering in de

voornaamste cardiovasculaire risicofactoren bepaald door de wereldwijde

INTERHEART-studie. Hierdoor mag het, in combinatie met aanpassing van het

dieet en een matige fysieke activiteit, als een waardevolle bijkomende therapie

beschouwd worden voor gewichtsverlies en reductie van de taille-omtrek bij

patiënten met een hoog cardiovasculair risico (zoals de combinatie van

dyslipidemie en obesitas). Daarenboven lijkt rimonabant een gunstig

veiligheidsprofiel te hebben. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer

et al., 2006; Scheen et al., 2006)

3.1.5.2. Volgens andere onderzoeken

De resultaten van rimonabant op het lichaamsgewicht en de taille-omtrek, maar

ook de verbetering in HDL-C, TG en HbA1c worden bevestigd door verschillende

meta-analyses van de vier RIO-studies. (Curioni and Andre, 2006; Christensen et

al., 2007) Ook verdere onderzoeken naar rimonabant bij diabetici onder

insulinebehandeling (Woods, 2007) of zonder behandeling (Rosenstock et al.,

2008), respectievelijk de ARPEGGIO- en de SERENADE-studie genaamd, bevestigen

deze resultaten. De ADAGIO-Lipids studie stelt zelfs dat de verbetering van de

HDL-C- en de TG-concentratie in de RIO-studies onderschat wordt, aangezien de

proefpersonen al vanaf de screeningsperiode aan het afvallen waren en de

startwaarde van het HDL-C dus reeds beïnvloed was voor men de behandeling met

rimonabant begon. (Despres et al., 2009)

Lange termijnstudies naar de harde eindpunten, die gewichtsverlies en de

behandeling van het metabool syndroom in verband brengen met de prevalentie

van cardiovasculaire incidenten en mortaliteit zijn echter nog nodig. In de

STRADIVARIUS-studie onderzoekt men het resultaat van rimonabant op

effectiviteitsparameters bij atherosclerose, zoals het percentage van

atheromadikte. Hoewel in deze studie de verbetering bevestigd wordt van de

39

cardiometabole risicofactoren ziet men geen vermindering van de atheromadikte.

Het totale atheromavolume daarentegen, blijkt wel gereduceerd te zijn. Op het

eerste zicht verandert rimonabant dus niet zo veel op vlak van de harde

eindpunten in cardiovasculair risico, maar gezien de korte duur en de specifieke

onderzoekspopulatie in deze studie, zouden lange termijnonderzoeken wel meer

kunnen opbrengen. (Nissen et al., 2008)

Het is echter van groot belang om de bijwerkingen, vooral de

stemmingsstoornissen, verder te onderzoeken, eveneens in lange termijnstudies.

Al de RIO-studies evenals ADAGIO en SERENADE melden een vrij lage incidentie

van bijwerkingen, die bovendien mild zijn en van tijdelijke aard. (Rosenstock et al.,

2008; Despres et al., 2009) In voornoemde studies werden proefpersonen met

angststoornissen en depressieve gevoelens geweerd, terwijl in een reële populatie

van obese patiënten deze stemmingsstoornissen frequenter zijn dan in de

algemene bevolking. Obese vrouwen lopen bijvoorbeeld 20% meer risico op

suïcidale gedachten of pogingen, dan niet-obese vrouwen. (Christensen et al.,

2007) Dit wordt bevestigd in de STRADIVARIUS-studie, waarin proefpersonen met

depressieve klachten wel werden opgenomen in de studie en waar de incidentie

van bijwerkingen dan ook veel hoger ligt dan bij de andere studies. (Nissen et al.,

2008)

3.1.6. In de praktijk

In juni 2006 werd rimonabant door het European Medicine Agency (EMEA)

goedgekeurd en beschikbaar gesteld op de markt in verschillende Europese

landen. Het FDA echter, voerde in juni 2007 een studie uit naar de veiligheid van

rimonabant en de effectiviteit ervan, op lange termijn en in grote

patiëntenpopulaties, en stelde vast dat men het product in de Verenigde Staten nog

niet kon goedkeuren bij gebrek aan meer gedetailleerde informatie. (FDA, 2007;

Christensen et al., 2007)

In overeenstemming met het besluit van het FDA en in tegenstelling tot de gunstige

resultaten uit de RIO-studies werd rimonabant in oktober 2008 uit de rekken

gehaald omwille van de beperkte werkzaamheid en een te hoog risico op

40

depressie. Het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) van de

EMEA meldde in een persmededeling dat rimonabant naar schatting een

verdubbeling van het risico op psychiatrische bijwerkingen met zich meebrengt.

Daaraan voegde men toe dat deze bijwerkingen niet konden worden

geminimaliseerd met risicobeperkende maatregelen. Bovendien bleek ook de

effectiviteit van rimonabant in realiteit lager te zijn dan wat verwacht werd uit de

klinische trials. Dit komt wellicht omdat de behandelingsduur van te korte termijn

was.

Discussie.

De laatste jaren werd er intensief onderzoek gevoerd naar de werking van het ECS.

Men komt stap voor stap verder in de bestudering van dit alomtegenwoordige

systeem, dat zowel op centraal als op perifeer niveau de voedselinname en

energiebalans moduleert, maar de complexiteit ervan blijft een grote uitdaging

voor onderzoekers. De ontwikkeling van rimonabant en de mogelijkheden die deze

CB1-receptorantagonist bood in in vitro-onderzoek, gaf een enorme stimulans aan

deze research.

Synthese van endocannabinoïden uit het lipidemembraan en in het

postsynaptische neuron gebeurt ‘on demand’, onder invloed van depolarisatie van

het celmembraan en Ca2+-influx. Glucocorticoïden en leptine, die vrijkomen

respectievelijk bij stress en verzadiging, beïnvloeden de biosynthese via Gαs, cAMP

en PKA. (Bluher et al., 2006) Secretie in de synaptische spleet zorgt er vervolgens

voor dat endocannabinoïden binden op de presynaptisch gelegen CB1-receptor,

een mechanisme dat retrograde signalisatie genoemd wordt (Kola et al., 2008), en

daar de vrijstelling van glutamaat of GABA inhiberen, wat resulteert in excitatie of

inhibitie van het postsynaptische neuron. (Benarroch, 2007) Activering van CB1

veroorzaakt ook inductie van SREBP-1c, een lipogene transcriptiefactor die zowel

in de hypothalamus als in de lever werkzaam is in de vetweefselvorming.

Onmiddellijk na hun activiteit worden ze terug opgenomen en gedegradeerd door

41

FAAH of MAGL, wat hun werking zowel in tijd als in plaats beperkt. (Engeli et al.,

2005; Osei-Hyiaman et al., 2005)

Het centrale effect van de endocannabinoïden was reeds langer bekend. In de

hypothalamus veroorzaken ze een orexigene stimulus die gevolgd wordt door

voedselinname. Het zijn belangrijke orexigene neuromodulatorische lipiden en

werken gecoördineerd met andere neuropeptiden zoals CART en CRH en

hormonen zoals leptine en ghreline. (Pagotto et al., 2006a; Kola et al., 2008)

Meer recent ontdekte men ook een additioneel perifeer effect van de

endocannabinoïden in onder meer vetweefsel. Via het enzym lipoproteïne lipase

en door verhoogde expressie van PPAR-γ stimuleren ze de adipogenese. (Pagano et

al., 2007) Ze bevorderen ook de glucose-opname in de vetcel onafhankelijk van

insuline en overmatige activering van het ECS vermindert de adiponectine-

genexpressie. (Bluher et al., 2006; Esposito et al., 2008) Evenals in de adipocyt

induceren endocannabinoïden ook in de lever lipogenese, eveneens via SREBP-1c,

wat aanleiding geeft tot hepatosteatose (Engeli et al., 2005; Osei-Hyiaman et al.,

2005) In de pancreas zijn zowel de CB1- als de CB2-receptoren actief in de

insulinesecretie. (Juan-Pico et al., 2006) Vervolgens zijn endocannabinoïden ook in

de skeletspiercellen werkzaam in de glucose-opname, het mechanisme hiervan is

vergelijkbaar met de glucose-opname in de vetcel en gebeurt via PI3-kinase, cAMP

en fosfokinase. (Esposito et al., 2008) Daarenboven spelen ze een rol in

thermogenese en dientengevolge ook in het energieverbruik. (Liu et al., 2005)

Tenslotte worden CB1-receptoren ook tot expressie gebracht op vagale

zenuwuiteinden van het gastro-inestinaal stelsel. (Gomez et al., 2002) Daar staan

ze in contact met hormonen als CCK, ghreline en orexine en via deze

samenwerking beïnvloeden ze het honger- en verzadigingsgevoel en de gastro-

intestinale motiliteit. (Pagotto et al., 2006a; Storr and Sharkey, 2007)

De werking van het ECS is onlosmakelijk verbonden met deze van andere

hormonen die werkzaam zijn in het honger- en verzadigingsgevoel. Leptine,

indicator voor de nutritionele staat van het lichaam, is een belangrijk

verzadigingshormoon dat de werking van orexigene mediatoren zoals de

42

endocannabinoïden inhibeert. (Di Marzo et al., 2001) Dit gebeurt via blokkering

van de glucocorticoïd-gestimuleerde endocannabinoïdsynthese in de PVN van de

hypothalamus. Dus ook glucocorticoïden, van belang in de stressrespons, bepalen

mede de endocannabinoidconcentratie. (Malcher-Lopes et al., 2006) Het ECS is ook

van invloed op de insulinesecretie- en sensitiviteit. (Juan-Pico et al., 2006) Hoge

concentraties aan circulerende endocannabinoïden doen de insulinesecretie dalen

en blijken te correleren met een lagere insulinesensitiviteit. Dit laatste wordt

wellicht gemedieerd door de gedaalde mRNA-expressie van adiponectine, een

adipokine dat over een antidiabetische en een anti-atherosclerotische werking

beschikt. De adiponectineconcentratie stijgt bij blokkering van de CB1-receptor,

(Engeli et al., 2005) doch in de literatuur is veel onenigheid te vinden wat betreft

de interactie tussen endocannabinoïden en adiponectine. (Van Gaal et al., 2005;

Pagotto et al., 2006a) Ten laatste zijn endocannabinoïden ook cruciaal in de

werking van ghreline, een hormoon met orexigene werking. Dit zowel op niveau

van de hypothalamus als ter hoogte van de vagale afferenten in het gastro-

intestinaal systeem. (Storr and Sharkey, 2007)

De klinische relevantie van bovenstaande gegevens vindt men in de hoge

prevalentie van obesitas en van het metabool syndroom met daardoor een

beduidende toename van het geassocieerde cardiovasculaire risico. (Van Gaal et

al., 2005; Duffy and Rader, 2007) Bij obesitas is het ECS overmatig geactiveerd, dit

wordt gekenmerkt door een verhoogde concentratie van endocannabinoïden in

het bloed met daardoor een overmatige stimulatie van de CB1-receptor. (Matias et

al., 2006) Mogelijk komt dit door hetzij een verminderde degradatie door

downregulatie van FAAH, ofwel kan de synthese gestegen zijn door een verhoogd

aantal precursoren of door gedaalde inhibitie van biosynthese. (Engeli et al., 2005)

Als deze overmatige activering van het ECS nu het gevolg of eerder de oorzaak is

van obesitas, is echter nog een vraagteken.

Al deze recent verworven inzichten in de -excessieve- werking van het ECS tonen

aan dat de blokkering van dit systeem met rimonabant, de eerste gesynthetiseerde

selectieve CB1-receptorantagonist, een positief effect kan hebben op het

verzadigingsgevoel, het lichaamsgewicht en de geassocieerde risicofactoren aan

43

obesitas. Na jaren van onderzoek ‘in vitro’ en op knaagdieren, werden tenslotte

vier grootschalige studies gestart die de effectiviteit en de tolerantie van

rimonabant moesten nagaan in een specifiek uitgekozen patiëntenpopulatie. RIO-

Europe en RIO-North America bestudeerden de doorsnee obese populatie. RIO-

Lipids en RIO-Diabetes daarentegen concentreerden de onderzoeken op

hoogrisicopopulaties van respectievelijk obese patiënten met dyslipidemie en

zwaarlijvige diabetes type II-patiënten.

De eerste bevindingen zagen er veelbelovend uit. Met rimonabant verkreeg

respectievelijk 70% en 40% van de studiepopulatie een verlaging van het

lichaamsgewicht van 5% en 10%. (Scheen et al., 2006) Ook de taille-omtrek daalde

met gemiddeld 6,4cm in de studies met niet-diabetogene patiënten. (Van Gaal et

al., 2005) De combinatie van de twee betekent een sterke reductie van het

abdominaal vet en daarmee ook van het daaraan verbonden cardiovasculaire

risico. Daarenboven was rimonabant significant van invloed op metabole

risicofactoren zoals HDL-C, TG, HbA1c en insulineresistentie. En eveneens bleken

de glucosetolerantie en de CRP- en de adiponectineconcentratie verbeterd te zijn.

(Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al.,

2006)

Aan de effectiviteit van het geneesmiddel kan echter getwijfeld worden. Met een

vermindering van 5 tot 10% van het lichaamsgewicht die geconstateerd werd in de

RIO-studies, mag rimonabant als waardevolle therapie bij obesitas beschouwd

worden. (Van Gaal et al., 2005) In de realiteit blijkt echter dat vele patiënten het

gewenste gewichtsverlies niet bereiken en dit wellicht omdat men het

geneesmiddel voor een te korte termijn inneemt, aldus het EMEA. Rimonabant is

wel degelijk een product dat levenslang moet worden ingenomen om een

duurzaam resultaat te bekomen. (Pi-Sunyer et al., 2006) Vergelijkingen met de

effectiviteit van andere farmaca is bovendien moeilijk, gezien onder andere het

verschillende werkingsmechanisme. (Scheen et al., 2006)

Wat de veiligheid betreft, concludeerde men in de RIO-studies unaniem dat de

bijwerkingen slechts mild waren en van korte duur. Als bijwerkingen maakte men

44

melding van duizeligheid, nausea en diarree, maar ook van psychiatrische klachten

zoals angstgevoelens en depressieve neigingen. (Despres et al., 2005; Van Gaal et

al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006) Volgens andere meta-analyses

echter, waren net deze psychiatrische klachten, die frequenter bleken dan in de

RIO-studies, reden genoeg om rimonabant en vooral deze bijwerkingen eerst

grondiger te onderzoeken en het geneesmiddel dus nog niet op de markt te

brengen. (Christensen et al., 2007)

Ondanks dit negatief advies, werd in juni 2006 groen licht gegeven voor de

productie en de verspreiding van rimonabant. Twee jaar na de introductie ervan

op de farmaceutische markt, stelt men echter vast dat behandeling met

rimonabant inderdaad een significant verhoogd risico geeft op depressieve

klachten en zelfs zelfmoordneigingen tot gevolg kan hebben. Men komt terug op

het besluit en rimonabant wordt in oktober 2008 uit de rekken gehaald.

Als conclusie kan men stellen dat het ECS door complexe mechanismen

gecontroleerd wordt en nog verre van ontraadseld is. Men is nu op zoek naar

andere CB1-receptorantagonisten die dezelfde veelbelovende resultaten kunnen

voorleggen als rimonabant, maar met een beduidend beter veiligheidsprofiel. Om

dit ECS beter te doorgronden is onderzoek nodig waarbij verschillende variabele

aspecten ook in rekening gebracht worden zoals: klinische toestand, concomitante

medicatie (statines, fibraten en PPARγ-agonisten), vasten/niet-vastentoestand en

waarschijnlijk ook geslachtsverschillen. Verder kan een gedetailleerde studie naar

lipogene enzymen en triglyceridensynthese in humane adipocyten de rol van de

endocannabinoïden verder uitdiepen. (Bluher et al., 2006) Er moet ook verder

onderzocht worden wat de veiligheid is op lange termijn en hoe significant de

bijwerkingen en dan vooral de stemmingsstoornissen zijn. Om die reden zou het

interessant zijn, mocht de mogelijkheid bestaan enkel het perifere systeem

specifiek te blokkeren, met de bedoeling de centrale secundaire effecten, zoals

angst en depressie, te voorkomen. Het zou ook interessant zijn om die

subpopulaties te kunnen uitselecteren die het meeste voordeel halen uit de

behandeling met rimonabant. (Curioni and Andre, 2006; Despres et al., 2009) Ook

moet onderzocht worden of de therapie uiteindelijk ook resultaat brengt op de

45

harde eindpunten zoals vermindering van atherosclerose en de preventie van de

eigenlijke cardiovasculaire accidenten. (Duffy and Rader, 2007)

Referenties

BENARROCH E. : Endocannabinoids in basal ganglia circuits: implications for

Parkinson disease. Neurology, 2007, 69, 306-309.

BLUHER M., ENGELI S., KLOTING N., BERNDT J., FASSHAUER M., BATKAI S.,

PACHER P., SCHON M.R., JORDAN J., STUMVOLL M. : Dysregulation of the

peripheral and adipose tissue endocannabinoid system in human abdominal

obesity. Diabetes, 2006, 55, 3053-3060.

BUETTNER C., MUSE E.D., CHENG A., CHEN L., SCHERER T., POCAI A., SU K., CHENG

B., LI X., HARVEY-WHITE S., SCHWARTZ G.J., KUNOS G., ROSSETTI L. : Leptin

controls adipose tissue lipogenesis via central, STAT3-independent

mechanisms. Nat. Med., 2008, 14, 667-675.

CHRISTENSEN R., KRISTENSEN P.K., BARTELS E.M., BLIDDAL H., ASTRUP A. :

Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of

randomised trials. Lancet, 2007, 370, 1706-1713.

COTA D., MARSICANO G., TSCHOP M., GRUBLER Y., FLACHSKAMM C., SCHUBERT

M., AUER D., YASSOURIDIS A., THONE-REINEKE C., ORTMANN S., TOMASSONI F.,

CERVINO C., NISOLI E., LINTHORST A.C.E., PASQUALI R., LUTZ B., STALLA G.K.,

CURIONI C., ANDRE C. : Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database

Syst. Rev., 2006, CD006162.

DESPRES J-P., GOLAY A., SJOSTROM L. : Effects of rimonabant on metabolic risk

factors in overweight patients with dyslipidemia. N. Engl. J. Med., 2005, 353,

2121-2134.

DESPRES J-P., ROSS R., BOKA G., ALMERAS N., LEMIEUX I. : Effect of rimonabant on

the high-triglyceride/ low-HDL-cholesterol dyslipidemia, intraabdominal

adiposity, and liver fat: the ADAGIO-Lipids trial. Arterioscler. Thromb. Vasc.

Biol., 2009, 29, 416-423.

DI MARZO V., GOPARAJU S.K., WANG L., LIU J., BATKAI S., JARAI Z., FEZZA F.,

MIURA G.I., PALMITER R.D., SUGIURA T., KUNOS G. : Leptin-regulated

46

endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature, 2001, 410,

822-825.

DUFFY D., RADER D. : Endocannabinoid antagonism: blocking the excess in the

treatment of high-risk abdominal obesity. Trends Cardiovasc. Med., 2007, 17,

35-43.

ENGELI S., BOHNKE J., FELDPAUSCH M., GORZELNIAK K., JANKE J., BATKAI S.,

PACHER P., HARVEY-WHITE J., LUFT F.C., SHARMA A.M., JORDAN J. : Activation

of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes, 2005, 54,

2838-2843.

ESPOSITO I., PROTO M.C., GAZZERRO P., LAEZZA C., MIELE C., ALBEROBELLO A.T.,

D’ESPOSITO V., BEGUINOT F., FORMISANO P., BIFULCO M. : The cannabinoid

CB1 receptor antagonist rimonabant stimulates 2-deoxyglucose uptake in

skeletal muscle cells by regulating the expression of phosphatidylinositol-3-

kinase. Mol. Pharmacol., 2008, 74, 1678-1686.

FLIER J.S. : Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic.

Cell, 2004, 116, 337-350.

FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ADVISORY COMMITTEE. FDA briefing

document : Zimulti (rimonabant) tablets, 20mg. Rockville, FDA, 2007, opgehaald

op 4 maart 2009, van http://www.fda. gov/ohrms/dockets/AC

/07/briefing/2007-4306b1-fda-backgrounder.pdf

GARY-BOBO M., ELACHOURI G., GALLAS J.F., JANIAK P., MARINI P., RAVINET-

TRILLOU C., CHABBERT M., CRUCCIOLI N., PFERSDORFF C., ROQUE C., ARNONE

M., CROCI T., SOUBRIE P., OURY-DONAT F., MAFFRAND J.P., SCATTON B.,

LACHERETZ F., LE FUR G., HERBERT J.M., BENSAID M. : Rimonabant reduces

obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in

obese Zucker fa/fa rats. Hepatology, 2007, 46, 122-129.

GARY-BOBO M., ELACHOURI G., SCATTON B., LE F.G., OURY-DONAT F., BENSAID M.

: The cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant (SR141716) inhibits cell

proliferation and increases markers of adipocyte maturation in cultured mouse

3T3 F442A preadipocytes. Mol. Pharmacol., 2006, 69, 471-478.

GOMEZ R., NAVARRO M., FERRER B., TRIGO J.M., BILBAO A., DEL ARCO I.,

CIPPITELLI A., NAVA F., PIOMELLI D., DE FONSECA F.R. : A peripheral

http://www.fda/

47

mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J.

Neurosci., 2002, 22, 9612-9617.

HORVATH T.L. : Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is

clearing. J. Clin. Invest., 2003, 112, 323-326.

JUAN-PICO P., FUENTES E., BERMUDEZ-SILVA F.J., DIAZ-MOLINA F.J., RIPOLL C., DE

FONSECA F.R., NADAL A. : Cannabinoid receptors regulate Ca(2+) signals and

insulin secretion in pancreatic beta-cell. Cell Calcium, 2006, 39, 155-162.

KANO M., OHNO-SHOSAKU T., HASHIMOTODANI Y., UCHIGASHIMA M.,

WATANABE M. : Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission.

Physiol. Rev., 2009, 89, 309-380.

KOLA B., FARKAS I., CHRIST-CRAIN M., WITTMANN G., LOLLI F., AMIN F., HARVEY-

WHITE J., LIPOSITS Z., KUNOS G., GROSSMAN A.B., FEKETE C., KORBONITS M. :

The orexigenic effect of ghrelin is mediated through central activation of the

endogenous cannabinoid system. PLoS ONE, 2008, 3, e1797.

LIU Y.L., CONNOLEY I.P., WILSON C.A., STOCK M.J. : Effects of the cannabinoid CB1

receptor antagonist SR141716 on oxygen consumption and soleus muscle

glucose uptake in Lep(ob)/Lep(ob) mice. Int. J. Obes. (Lond.), 2005, 29, 183-187.

MALCHER-LOPES R., DI S., MARCHESELLI V.S., WENG F-J., STUART C.T., BAZAN

N.G, TASKER J.G. : Opposing crosstalk between leptin and glucocorticoids

rapidly modulates synaptic excitation via endocannabinoid release. J. Neurosc.,

2006, 26, 6643-6650.

MATIAS I., GONTHIER M.P., ORLANDO P., MARTIADIS V., DE PETROCELLIS L.,

CERVINO C., PETROSINO S., HOAREAU L., FESTY F., PASQUALI R., ROCHE R., MAJ

M., PAGOTTO U., MONTELEONE P., DI MARZO V. : Regulation, function, and

dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic

cells and in obesity and hyperglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91,

3171-3180.

NISSEN S.E., NICHOLLS S.J., WOLSKI K., RODES-CABAU J., CANNON C.P.,

DEANFIELD J.E., DESPRES J-P., KASTELEIN J.J.P., STEINHUBL S.R., KAPADIA S.,

YASIN M., RUZYLLO W., GAUDIN C., JOB B., HU B., BHATT. D.L., LINCOFF A.M.,

TUZCU E.M. : Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients

with abdominal obesity and coronary artery disease: the STRADIVARIUS

randomized controlled trial. JAMA, 2008, 299, 1547-1560.

48

OSEI-HYIAMAN D., DEPETRILLO M., PACHER P., LIU J., RADEAVA S., BATKAI S.,

HARVEY-WHITE J., MACKIE K., OFFERTALER L., WANG L., KUNOS G. :

Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid

synthesis and contributes to diet-induced obesity. J. Clin. Invest., 2005, 115,

1298-1305.

PAGANO C., PILON C., CALCAGNO A., URBANET R., ROSSATO M., MILAN G.,

BIANCHI K., RIZZUTO R., BERNANTE P., FEDERSPIL G., VETTOR R. : The

endogenous cannabinoid system stimulates glucose uptake in human fat cells

via phosphatidylinositol 3-kinase and calcium-dependent mechanisms. J. Clin.

Endocrinol. Metab., 2007, 92, 4810-4819.

PAGOTTO U., CERVINO C., VICENNATI V., MARSICANO G., LUTZ B., PASQUALI R. :

How many sites of action for endocannabinoids to control energy metabolism?

Int. J. Obes. (Lond.), 2006a, 30, Suppl 1, S39-S43.

PAGOTTO U., MARSICANO G., COTA D., LUTZ B., PASQUALI R. : The emerging role

of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance.

Endocr. Rev., 2006b, 27, 73-100.

PI-SUNYER F.X., ARONNE L.J., HESHMATI H.M., DEVIN J., ROSENSTOCK J. : Effect of

rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic

risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized

controlled trial. JAMA, 2006, 295, 761-775.

ROSENSTOCK J., HOLLANDER P., CHEVALIER S., IRANMANESH A. : SERENADE: the

Study Evaluating Rimonabant Efficacy in Drug-naive Diabetic Patients: effects of

monotherapy with rimonabant, the first selective CB1 receptor antagonist, on

glycemic control, body weight, and lipid profile in drug-naive type 2 diabetes.

Diabetes Care, 2008, 31, 2169-2176.

SCHEEN A.J., FINER N., HOLLANDER P., JENSEN M.D., VAN GAAL L.F. : Efficacy and

tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes:

a randomised controlled study. Lancet, 2006, 368, 1660-1672.

STORR M.A., SHARKEY K.A. : The endocannabinoid system and gut-brain signalling.

Curr. Opin. Pharmacol., 2007, 7, 575-582.

VAN GAAL L.F., PI-SUNYER X., DESPRES J-P., MCCARTHY C., SCHEEN A. : Efficacy

and safety of rimonabant for improvement of multiple cardiometabolic risk

49

factors in overweight/obese patients: pooled 1-year data from the Rimonabant

in Obesity (RIO) program. Diabetes Care, 2008, 31, Suppl 2, S229-S240.

VAN GAAL L.F., RISSANEN A.M., SCHEEN A.J., ZIEGLER O., ROSSNER S. : Effects of

the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and

cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the

RIO-Europe study. Lancet, 2005, 365, 1389-1397.

WILSON R.I., NICOLL R.A. : Endocannabinoid signaling in the brain. Science, 2002,

296, 678-682.

WOODS S.C. : Role of the endocannabinoid system in regulating cardiovascular and

metabolic risk factors. Am. J. Med., 2007, 120, S19-S25

REGULATIE EN DYSREGULATIE VAN HET ENDOCANNABINOÏD …

Documents

Transcript of REGULATIE EN DYSREGULATIE VAN HET ENDOCANNABINOÏD …