21-11-2017

1

Nieuwe orale anticoagulantia Werking, toepassing en risico’s in de dagelijkse

klinische praktijk

Martini Ziekenhuis Groningen

Dr. René van Hulst, ziekenhuisapothekerMartini ZiekenhuisConflicts of interest: Bayer / Boehringer Ingelheim

Inhoud• Bloedstolling

• Risico op trombose

• Wie gebruiken er antistolling?

• Vitamine K antagonisten (VKA)

• NOACs– Werkingsmechanisme– Doseringen– Farmacokinetiek– Interacties– Combinaties– Bloedingen / antidotum– Spiegels– Operaties en ingrepen

• Keuze NOAC

• NOACs vs VKA

• Casussen

21-11-2017

2

Bloedstolling, stappen

Stap 1. vaatvernauwing

Stap 2. bloedplaatjes binden aan blootgestelde collageenvezels(“trombocytenvaatwandadhesie” )

Stap 3. Plaatjes laten stoffen vrij waardoor andere plaatjes gaan plakken; bloedplaatjes plug wordt gevormd (“trombocytenaggregatie”)

Stap 4. Stolling, fibrinedraden vangen rode bloedcellen en bloedplaatjes, waardoor trombus gevormd wordt

Stollingscascade

Trombine /

21-11-2017

3

Waarom willen we de stolling beïnvloeden?

Verhoogd risico op trombose – trias van Virchow

RISICO OP

TROMBOSE

Onderbroken bloedstroom

• Chirurgie

• Immobilisatie

• Veneuze insufficiëntie / spataderen

• Hartfalen

• Verlamming

Stollingstoornissen

• Leeftijd (ouderen)

• Obesitas

• Kanker

• Ontstekingen / infecties

• Trombofilie (ATIII-, proteïne C-,

proteïne S deficiëntie, Factor V

Leiden)

• Hormoon therapieBeschadiging bloedvatwand

• Chirurgie

• Trauma

• Infectie

• Roken

• Hypertensie

• Lijnen / KathetersVirchow R. 1856; Frankfurt: StaatsdruckereiRosendaal FR. Lancet 1999;353:1167-73

21-11-2017

4

Trombose en longembolie

Wie gebruiken er antistolling

• mensen met een trombosebeen of een longembolie

• mensen met een hoge kans op trombose

• mensen met een kunsthartklep

• mensen met hartritmestoornis, met name atriumfibrilleren

• mensen met een doorgemaakte arteriële trombose

• mensen met hart- en vaatproblemen

21-11-2017

5

Optimale antistolling:

Complicaties door te weinig werking(stolsels)

Complicatiesdoor werking(bloedingen)

Antistolling

Antistolling

Aantal gebruikers orale antistolling

• Ca. 500.000 patiënten

• Cumarines (acenocoumarol / fenprocoumon)

• NOAC (dabigatran / rivaroxaban)

• Ca. 28 per 1.000 inwoners

• excl. acetysalicylzuur / carbasalaatca / clopidogrel etc(> 1 miljoen gebruikers in NL)

21-11-2017

6

Vitamine K antagonisten

• 1922: Bloedingsziekte bij rundvee ontdekt

• 1940: bis-hydroxycoumarin bleek het te veroorzaken

• 1948: Warfarine ontwikkeld als rodenticide

• 1954: eerste klinische studies met warfarine

• NL: acenocoumarol 80% fenprocoumon 20%

Vitamine K antagonisten

VKASynthese NietFunctionele

Stollingsfactoren

Antagonismevan

Vitamine K

Vitamine K

VII

IX

X

II

21-11-2017

7

Vitamine K antagonisten – tijd tot werking

• VKA geeft antistolling bij 80% daling

II, VII, IX en X, dus onder - - - - - -

dit duurt rond 5 dagen

• Proteïne C en S (lichaamseigen

antistolling) minder werkzaam bij

20% daling, dus onder - - - - - -

• Bij behandeling trombose en

longembolie VKA altijd combineren

met direct werkzaam middel zoals

heparine of laagmoleculair

gewichtsheparines (LMWH, zoals

nadroparine)

• Combinatie LMWH + VKA tenminste

vijf dagen en “INR” op twee

opeenvolgende dagen 2 of hoger

Bloeding vs Effect: instellen op INR

21-11-2017

8

Lage intensiteit (uit “Kunst van het doseren”)

Hoge intensiteit (uit “Kunst van het doseren”)

21-11-2017

9

Therapie met acenocoumarol / fenprocoumon

• Vele interacties (zie www.fnt.nl), berucht: cotrimoxazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, rifampicine….

• Voeding, ziekte, leverfunctie….

• Samen met Trombosedienst

• Let op intensiteitsrange: 2,0 – 3,0 of 2,5 – 3,5

• Altijd vijf dagen samen met LMWH (zoals nadroparine of enoxaparine) tot INR 2x >2 bij trombose / longembolie

– Intreden van werking duurt aantal dagen

– Verhoogde stolling tijdens het begin

• Maar… ook niet te lang samen → dubbele therapeutische antistolling = kans op bloeding

• Antidotum: vitamine K en protrombinecomplex (Cofact / Beriplex) (FII, VII, IX en X)

• Lastig in doseerdozen en “Baxter”

Waarom zijn er NOAC’s gekomen?

NOn-vitamin K Orale AntiCoagulantia (NOAC), soms ook wel Directe Orale Anticoagulantia (DOAC)

• Naast VKA’s alleen parenterale middelen (LMWH, heparines, etc) die op stollingscascade aangrijpen

• VKA’s hebben vele interacties

• VKA’s geen vaste dosering

• Metingen (INR) nodig om dosis VKA goed in te stellen

• Invloed van ziekte en voedingstoestand op werking VKA

• Op zoek naar betere verhouding bloedingen en voorkomen stolsels (?)

• Intreden werking VKA’s duurt even, behoefte aan direct werkend middel

• ….er valt geld te verdienen, oftewel investeren loont, door atriumfibrilleren populatie

21-11-2017

10

Werkingsmechanisme NOAC’s

Trombine /

Factor Xa remmers

• apixaban

(Eliquis®)

• edoxaban

(Lixiana®

• rivaroxaban

(Xarelto®)

Trombineremmers

• dabigatran

(Pradaxa®)

• argatroban

(Arganova®)

Remming

Remming

Geregistreerde indicaties / doseringen NOACs I

Indicaties Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban

Trombose-

profylaxe

1–4 uur na operatie 110 mg, 1dd

220 mg. Knie 10 dagen, heup 28–

35 dagen. Vele dosisaanpassingen

obv leeftijd /nierfunctie / verapamil.

2dd 2,5 mg; knie 10–14

dagen, heup: 32–38 dagen

Geen registratie 1dd 10mg; knie 2

weken, heup 5 weken

Atrium-

fibrilleren

2dd150 mg

2dd110 mg

- Verapamil

- GFR 30-50ml

- leeftijd ≥ 80 jaar

2dd 5 mg

2dd 2,5 mg:

twee van de volgende:

- ≥ 80 jaar

- ≤ 60 kg

- kreatinine ≥ 133

micromol/l

GFR 15-29 ml/min

1dd 60mg

1dd 30mg

- GFR 15-50ml

- ≤ 60 kg

- ciclosporine, dronedaron,

erytromycine of

ketoconazol

1dd 20mg

1dd 15mg

- GFR 15-50ml

GFR: glomulaire filtratie rate (kreatinineklaring)

21-11-2017

11

Geregistreerde indicaties / doseringen NOACs II

Indicaties Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban

Behandeling

DVT / LE

Na 5 dagen parenteraal:

2dd 150mg

2dd110 mg:

- Verapamil

- GFR 30-50ml

- leeftijd ≥ 80 jaar

2dd 10 mg gedurende 7

dagen, vervolgens 2dd 5

mg gedurende minimaal 3

maanden

Na 5 dagen parenteraal: 1dd

60mg

1dd 30mg

- GFR 15-50ml

- ≤ 60 kg

- ciclosporine, dronedaron,

erytromycine of

ketoconazol

2dd 15 mg gedurende

21 dagen, vervolgens

1dd 20 mg.

Alleen op strikte

indicatie, vanaf dag 21

1dd 15mg

- GFR 15-50ml

Preventie

recidief DVT /

LE

Als behandeling DVT / LE 2dd 2,5 mg starten na

afronden van 6 maanden

behandeling met apixaban

2dd 5 mg

Als behandeling DVT / LE Als behandeling DVT /

LE

Preventie na

ACS

Geen registratie Geen registratie Geen registratie 1dd 2,5mg

DVT: diep veneuze trombose; GFR: glomulaire filtratie rate (kreatinineklaring); LE: longembolie

Absorptie, metabolisme en uitscheiding

Uit: EHRA NOAC Guide (http://dx.doi.org/10.1093/europace/euv309)

21-11-2017

12

NOACs - nierfunctie

Middel T ½ (uur)

Nadroparine 3,5

Acenocoumarol 8 – 11 (werking 48-72u)

Fenprocoumon 160 (effect stoppen na 5-10 dagen zichtbaar)

NOACs – interactiesHogere spiegels verwacht:

• Rood: Conta-indicatie / afgeraden

• Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg

apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg

rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg

• Geel: overweg dosisreductie bij

2x geel

Lagere spiegels verwacht:

• Bruin: Conta-indicatie / afgeraden

• Blauw: niet zeker

21-11-2017

13

NOACs – interacties IIHogere spiegels verwacht:

• Rood: Conta-indicatie / afgeraden

• Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg

apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg

rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg

• Geel: overweg dosisreductie bij

2x geel

Lagere spiegels verwacht:

• Bruin: Conta-indicatie / afgeraden

• Blauw: niet zeker

NOACs – interacties IIIHogere spiegels verwacht:

• Rood: Conta-indicatie / afgeraden

• Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg

apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg

rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg

• Geel: overweg dosisreductie bij

2x geel

Lagere spiegels verwacht:

• Bruin: Conta-indicatie / afgeraden

• Blauw: niet zeker

21-11-2017

14

NOACs – interacties IV

NOACs – interacties samenvatting

• Dus uitkijken bij:

– Carbamazepine, Fenytoïne, Fenobarbital, Rifampicine, St Janskruid:sterk verminderde werking, verhoogde kans op therapiefalen = alternatieve therapie voor NOAC / bestaande therapie aanpassen

– Itra-, Keto-, Posa-, en Voriconazol, HIV Proteaseremmers, immunosuppressiva:sterke stijging spiegels, verhoogde kans bloedingen: alternatieve therapie

– Verapamil: dabigatran dosering aanpassen

– Erythromycine: edoxaban dosering aanpassen

21-11-2017

15

Farmacodynamische interacties (op effect)

NOACs en:

• AntistollingLMWH (nadroparine [Fraxiparine®]), coumarines, andere NOACCONTRA-INDICATIE (NOAC’s werken immers direct)(behalve in combinatie met VKA bij overstappen iom cardioloog / internist / longarts)

• NSAIDsVoorzichtig, niet te lang, denk aan risicopreventie (PPI, zoals omeprazol)

• PlaatjesremmersVoorzichtig, dosisreductie NOACs bij triple therapie (combinatie NOAC + 2 plaatjesremmers zoals clopidogrel en carbasalaatcalcium)

Combinatie plaatjesremmers + NOACs

Marco Roffi et al. Eur Heart J 2016;37:267-315

• Combinatie twee plaatjesremmers en NOAC

(mogelijk) nodig bij plaatsen stent (PCI) bij

patiënten met acute coronair syndromen

• Bij combinatie twee plaatjesremmers en

NOACs, NOACs alleen clopidogrel toepassen

in combinatie met acetylsalicylzuur of

carbasalaatcalcium

• Beperkte duur combinatie twee

plaatjesremmers en NOACs, maximaal 6

maanden, gedurende deze periode

dosisreductie NOAC (VKA: INR 2-2,5)

• Totaal maximaal 12 maanden combinatie

plaatjesremmer(s) en NOACs

21-11-2017

16

Bijwerkingen NOACs

• Dabigatran: dyspepsie, maagpijn, zuurbranden, diarree (10-20%)

• Rivaroxaban: hoofdpijn, duizeligheid (1-10%)

• Allen: bloedingen…

Bloedingen en NOACs

Ernst van de bloeding

Milde bloedingBijvoorbeeld kortdurende

neusbloeding, tandvleesbloeding:

• NOAC continueren of maximaal

één dosering overslaan.

• Mechanische compressie

toepassen.

• Heroverweeg co-medicatie

(bijv. plaatjesremmers).

• Overweeg tranexaminezuur

mondspoeling 50 mg/ml, 10 ml

4x per dag gedurende 5 dagen

bij tandvlees /

slijmvliesbloedingen.

Matig ernstige bloedingenBijvoorbeeld daling van Hb ≥ 1,2

mmol/L

• NOAC staken tot nader order.

• NOAC <2 uur geleden

ingenomen: actieve kool geven.

• Indien dabigatran: beoordeel in

overleg met de cardioloog of

het antidotum idarucizumab

gegeven moet worden.

• Tranexaminezuur

Levensbedreigende en ernstige

bloedingen; bloedingen in kritisch

orgaanBijvoorbeeld, daling van Hb ≥ 3,0 mmol/L,

transfusie ≥ 4 units erytrocyten,

hypotensie/shock, bloeding in kritisch

orgaan

• NOAC staken tot nader order.

• NOAC <2 uur geleden ingenomen:

actieve kool geven.

• Indien dabigatran: geef het antidotum

idarucizumab worden, consulteer

cardioloog.

• Tranexaminezuur

• apixaban, edoxaban, rivaroxaban:

protrombinecomplex: 50IE/kg

21-11-2017

17

FDA heeft bereiding niet goedgekeurd

Monitoren spiegels NOACs

In de regel hebben de NOACs een stabiele kinetiek en effect waardoor monitoring niet nodig is

Wanneer kan bepalen van spiegels wel zinvol zijn?

• voorafgaand aan trombolyse (noodzakelijk)

• voorafgaand aan acute operaties

• om compliance te monitoren

• bij trombose bij gebruik NOACs

• bloedingen bij gebruik NOACs

Bij uitsluiten van NOAC gebruik in spoedsituaties zijn de PT en APTT ongeschikt gebleken in het sommige ziekenhuizen.

21-11-2017

18

Ingrepen en operaties*

GFR Dabigatran Apixaban, edoxaban, rivaroxaban

Laag risico op

bloedingen

Hoog risico op

bloedingen

Laag risico op

bloedingen

Hoog risico op

bloedingen

≥ 80mL/min ≥ 24 uur ≥ 48 uur ≥ 24 uur ≥ 48 uur

50–80 mL/min ≥ 36 uur ≥ 72 uur ≥ 24 uur ≥ 48 uur

30–49 mL/min ≥ 48 uur ≥ 96 uur ≥ 24 uur ≥ 48 uur

15–29 mL/min Geen indicatie ≥ 36 uur ≥ 48 uur

< 15 mL/min Geen indicatie Geen formele indicatie

Tijd tussen laatste inname en ingreep of operatie

Hoog / laag bloedingsrisico: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/perioperatief_beleid_bij_antistolling.html

* Raadpleeg lokaal protocol voor afspraken in eigen ziekenhuis (dat protocol moet er zijn…)

• Overbrugging met LMWH is niet nodig, zelfde werkingsmechanisme (FXa) en halfwaardetijd

• Herstart in ieder geval na hemostase 6 – 8 na ingreep, in de regel na tenminste 48 uur

NOACs: contra-indicaties / niet aanbevolen

• Zwangerschap / borstvoeding

• Verminderde nierfunctie: dabigatran GFR <30ml/min (contra-indicatie); andere niet aanbevolen bij GFR <15 ml/min

• Interacties…

• Kunstkleppen voor contra-indicatie dabigatran (anderen NOACs ook maar niet…)

21-11-2017

19

Keuze NOAC

Regionaal NOAC protocol Nijmegen eo, februari 2016

NOACs vs VKA

VKA NOACs

Interacties Vele, zie www.fnt.nl Minder, maar toch een aantal

relevante

Vaste dosering Neen, obv INR Ja, maar.....: interacties /

nierfunctie

Bloedingen Mogelijk minder intracraniële

bloedingen, dabigatran gastro-

intestinale bloedingen

Effect op ”events” Redelijk vergelijkbaar

Effect nierfunctie op spiegels Weinig Dabigatran>>Edoxaban>Riva

roxaban>Apixaban

Antidotum Vitamine K +

protrombinecomplex

Alleen dabigatran

(idarucizumab)

Effect voedsel Aanwezig Rivaroxaban met voedsel

innemen

21-11-2017

20

Casus “Osteomyelitis”

Patiënt vrouw, 72 jaar, 4 weken geleden heupvervangende chirurgie. Op 10 november 2017

wordt patiënt opgenomen. Orthopedisch chirurg start 2dd450mg rifamicine + 1dd400mg

moxifloxacine ivm osteomyelitis. GFR op 10 november: 15ml/min. Hieronder treft u de

thuismedicatie aan.

Dabigatran 2 dd 150mg

Amiodaron 1 dd 100mg

Simvastatine 1 dd 40mg

Perindopril 1 dd 4mg

U voert medicatieverificatie en –bewaking uit. Welk advies geeft u aan de orthopedisch chirurg?

Casus “Trombose I”

Patiënt, 95 jaar, GFR 55 ml/min, gewicht 75kg krijgt op 29 oktober 2017 de diagnose trombose.

Apixaban 2 dd 5mg gedurende 6 maanden, start 29-10-2017

Nadroparine 1dd 15.200ie subcutaan (Fraxodi), start 29-10-2017

Metoprolol RET 1dd 100mg

Simvastatine 1 dd 40mg

Calci Chew 3 dd 1000mg bij de maaltijd

Welke acties neemt je wanneer je bovenstaande medicatie wordt aangevraagd?

21-11-2017

21

Casus “Trombose II”

Patiënt, 95 jaar, GFR 55 ml/min, gewicht 75kg krijgt op 29 oktober 2017 de diagnose trombose.

Acenocoumarol Start 29-10-2017: 6 – 4 – 2 mg, INR

Metoprolol RET 1dd 100mg

Simvastatine 1 dd 40mg

Calci Chew 3 dd 1000mg bij de maaltijd

Welke acties neemt je wanneer je bovenstaande medicatie wordt aangevraagd?

Conclusie

• NOACs zijn geen wondermiddelen die de VKAs komen vervangen

• Artsen / specialisten (nu ook huisartsen) hebben soms moeite met het juist voorschrijven door:

– vele indicatie afhankelijke doseringen

– nierfunctie afhankelijke doseringen

– combinatie met andere antistolling / plaatjesremming

– interacties

– gebrekkige medicatieoverdracht

• Bij twijfel even overleg met (ziekenhuis)apotheker

21-11-2017

22

Literatuur / leesvoer

• VKAs: www.fnt.nl voor interacties en “Kunst van het doseren”

• Farmacotherapeutisch kompas

• https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_-_korte_beschrijving.html

• Europese vereniging voor cardiologie: https://www.escardio.org/Guidelines/Recommended-Reading/Heart-Rhythm/Novel-Oral-Anticoagulants-for-Atrial-Fibrillation

• Achtergrond stolling en antistolling: http://thrombosiscanada.ca/bloody-easy-coagulation-simplified/

• Echte liefhebbers: ACCP Anticoagulation guidelines in Chest: http://www.chestnet.org/Guidelines-and-Resources/CHEST-Guideline-Topic-Areas/Pulmonary-Vascular