Stolling en Anesthesie - uzleuven.be · –Dabigatran (Pradaxa®) (t1/2=12-17 u, Tmax=2-4 u)...

Anticoagulantia en regionale anesthesie

prof. dr. Erik Vandermeulen

anesthesiologie

Anticoagulantia en LRA

– Orale-anticoagulantia

– Acetyl-salicylzuur, NSAIDS en Coxibs

– Directe Glycoproteïne IIb/IIIa antagonisten

– Ongefractioneerd heparine

– Laag-moleculair gewicht heparine

– Selectieve factor-Xa inhibitoren

– Directe trombine inhibitoren

Ongefractioneerd Heparine

• Heparine-antithrombine III complex

• Inhibitie van thrombine (=IIa), Xa, IXa, XIa,

en XIIa

• Xa /IIa inhibitie= 1:1

• Onderbreking van positieve feedback loops

via factor Va en VIIIa

Laag Moleculair Gewicht Heparine

(LMGH)

• Fragmenten van ongefractioneerd heparine

• LMGH/antithrombine III complex

• Xa /IIa inhibitie= 3/1 - 5/1

• Antistollend effect wordt uitgedrukt als anti-Xa activiteit (Choay-units)

Vitamine K-Antagonisten

• Vorming van deficiënte factoren II, VII, IX,

and X

– Complexeren van Ca2+ onmogelijk

• binding aan phospholipiden membraan wordt

bemoeilijkt

– Rechtstreeks effect op prothrombine activering

Incidentie van Bloeding in Aanwezigheid van

Risico Factoren

• Anticoagulantia/Stollingsstoornissen: 60-80%

• Bloederige punctie: 10-40%

– “Normale” incidentie: • 1-10% (Niet-zwanger)

• 18% (Zwanger)

– Invloed van ervaring, handigheid: • 0.5% in opleidingsziekenhuizen

• Moeilijke punctie: 27-36%

• Verwijdering van de epidurale catheter: 57%

Risico Factoren

• In 55 van de 64 gevallen (85%): minstens 1

• In 29 gevallen (37%):

minstens 2

• In 13 gevallen, spinaal hematoom ondanks

volgen van “accepted guidelines”

Diagnose van Spinale Bloedingen

• Eerste symptoom:

– Spierzwakte: 51%

– Rugpijn (gordelvormig): 39%

– Sensorisch deficiet: 22%

– Urinaire retentie: 6%

• Paraplegie in de volgende 15 ± 7h

• Diagnose:

– CT ± Myelografie

– NMR

Outcome and Surgery

Time of surgery

Good (n=17)

Partial (n=14)

Poor (n=39)

Died (n=3)

8 h (n=13) 6 (2 died) 4 3 (1 died) 0

> 8 h to 24 h (n=9) 1 2 6 (1 died) 0

> 24 h (n=19) 2 1 16 (5 died) 0

None (n=20) 5 2 10 (6 died) 3

Not reported (n=11) 2 5 4 0

Modified from Vandermeulen, Van Aken, and Vermylen.

Anesthesia & Analgesia 1994,79:1165-1177.

Essentieel

• Strikte patiënten selectie

• Tijdsinterval punctie-anticoagulans

• Atraumatische techniek??

• Ervaren anesthetist

• Minimaal motor block

• Neurologische monitoring

• Waakzaamheid en achterdocht

• Agressieve diagnostische en therapeutische

benadering

Bloedingsneiging?

• Steeds bloedingsanamnese

– Nabloeden bij tandarts, mineure traumata,

vorige ingrepen

– Spontane ecchymosen

• Klinisch onderzoek

– Petechiae, ecchymosen

Richtlijnen

• Preoperatief gebruik van orale anticoagulantia, thrombolytica en therapeutische heparinisering – Alternatieve anesthesie techniek (AA?)

– Alternatief: • Stop anticoagulantia

– Wacht tot normalisering betrokken stollingsparameters

• Therapeutische heparinisering na EA of SA – Punctie minstens 60 min voor heparine

– Volgen stollingstijden (ACT, aPTT max. X 2)

– Catheter uit: slechts na gedocumenteerde normalisering van ACT/aPTT

Aspirine en NSAIDs, Coxibs

• Geneesmiddel- bloedingsanamnese

– Geen bijzondere voorzorgen

Thiënopyridines

• Indirecte glycoproteine IIb-IIIa

antagonisten (via ADP)

– Clopidogrel (Plavix®): 7 dagen STOP

– Ticlopidine (Ticlid®): 10 dagen STOP

LMWH in Hip Replacement Surgery

1. Geerts WH, et al. Chest 2001;119 Suppl 1:132–75S 4. Leyvraz PF, et al. BMJ 1991;303:543–8

2. Freedman KB et al. J Bone Joint Surg Am 2000;82:929–38 5. Fragmin® US package insert. April 2001

3. Lovenox® US package insert. April 2001

38 then 57

IU/kg/d

0

5

10

15

20

25

30

35

Low dose1

heparin

Warfarin1 Enoxaparin 2

40 mg

od

Enoxaparin3

30 mg

bid

Nadroparin 4 Dalteparin 5

5,000 IU

od

% of DVT

% of major bleeds

od = once daily

bid = twice daily

Percentage

of patients

Biologische Activiteit van LMGH:

Injectie van Enoxaparine (75 mg) SC

Modified from Aiach et al., Thromb Res 1983;31:611-621.

0 2 4 6 8 10 12 24

Hours

0.02

0.05

0.1

0.2

0.5

1 20

30

50

Anti-Factor Xa

(units/ml)

aPTT (sec)

LMGH: Anti-Factor Xa plasmaspiegels

12 h na injectie

Modified from Levine et al.., Thromb Haemost 1989;62:940-944.

0 1 2 3 4 5 6

Anti-Factor Xa

(units/ml)

0

0 . 0 5

0 . 1

0 . 1 5

0 . 2

0 . 2 5

Days

Thrombosis

Therapeutic

Bleeding

Enoxaparine in de V.S.

• Op de markt sinds Mei 1993

• 16 spinale hematomen na EA en/of SA in 44

maanden

• R/ Enoxaparine 30 mg SC 1 h postop.,

Enoxaparine 30 mg SC / 12 h

(Data from Horlocker and Heit. Anesth

Analg 1997: 85, 874-885.)

Enoxaparine in Europe

• Op de markt sinds 1987

• 7 spinal hematomen na EA en/of SA in 10

jaren

• R/ Enoxaparine 20-40 mg SC 12 h preop.,

Enoxaparine 20-40 mg SC / 24 h

(Data from Horlocker and Heit. Anesth

Analg 1997: 85,874-885.)

Laag-moleculair gewicht heparine

Profylactisch - SC Therapeutisch - SC

Clexane®

(enoxaparin) 1 x 20-40 mg/24 h

2 x 40-80 mg/24 h (2 x 0.5-1 mg/kg/24 h) of 1 x 1.5 mg/kg/24 h

Fragmin®

(dalteparin) 1 x 2500-5000 IE/24 h

2 x 5000-7500 IE/24 h

(2 x 100-120 IE/kg/24 h) of 1 x 200 IE/kg/24 h

Fraxiparine®

(nadroparin) 1 x 2850-5700 IE PE/24 h

(1 x 0.3-0.6 ml/24 h) 2 x 7500 IE PE/24 h

(2 x 85 IE PE/kg/24 h)

Fraxodi®

(nadroparin)

1 x 11400-19000 IE PE/24 h (1 X 171 IE PE/KG/24 h)

Innohep®

(tinzaparin) 1 x 50-75 IE/kg/24 h 1 x 175 IE/kg/24 h

• Patienten met een voorgeschiedenis van:

– Chronische voorkamerfibrillatie

– Cardiale klep prothesen

– Diepe veneuze trombose/longembool

• Patienten behandeld met orale anticoagualantia:

LMWH doses:

Prophylactisch gebruik van LMWH

• Plaatsen of verwijderen van epidurale

en/of spinale naald/catheter • 10 - 12 h na de laatste dosis (=avond

voorafgaand aan de operatie)

• volgende dosis =>4 h na verwijderen van

catheter

(Half)Therapeutisch gebruik van

LMWH – Plaatsen of verwijderen van epidurale en/of

spinale naald/catheter

• => 24h na de laatste dosis (=laatste dosis op

ochtend van dag voorafgaand aan de

operatiedag)

• voor de volgende dosis =>4 h na verwijderen van

catheter

Hemostatic Variables

Parameter Without problem After individual

evaluation

Prothrombin time (PT)

50% (INR < 1.5) 40 - 50% (INR 1.5-1.75)

Activated partial thromboplastin time (aPTT)

Upper limit of normal

Exceeding upper limit of normal by 1-4 s.

Platelets 80,000/ml 50,000-80,000/ml

Bleeding time

(Ivy – Simplate II) < 8 min 8-10 min

Modified from Vandermeulen, Van Aken, and Vermylen. Anesthesia & Analgesia 1994,79:1165-1177.

Selectieve Factor Xa Inhibitoren

Fondaparinux (Arixtra®):

1. Adapted from Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344:619–25

2. Olson ST, et al. J Biol Chem. 1992; 267:12528–38

IIa II

Fibrinogen Fibrin clot

Extrinsic

pathway

Intrinsic

pathway

3

ATIII Xa

1

ATIII ATIII

2

Fondaparinux

Xa

Fondaparinux: Werkingsmechanisme

Antithrombin

Selectieve Factor Xa Inhibitoren

• Fondaparinux

– Anti-thrombin gemedieerde inhibitie van factor Xa vorming

• Gebruikt in H.I.T. – maar recent 1 case report van HIT door fondaparinux

• t1/2: 18 h

• Dosering

– Start 6 – 12 h postoperatief

– Dosis interval: 24 h

– Preventie en behandeling van DVT en LE

• Superieur tov. LMWH, maar duurder +++

• Niet terugbetaald in België

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

Concentration

(µg/ml)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Donat F, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41 Suppl 2:1–9

Time (h)

100% bioavailable

Cmax = 0.34 µg/mL (SD: 0.04)

Tmax = 1.7 h (SD: 0.4)

Cmax/2 = 25 minutes

T1/2 = 17.2 h (SD: 3.2)

Arixtra®: Farmacokinetisch profiel

Hip replacement

n = 3,411

Hip fracture

n = 1,250

Knee

replacement

n = 724

Common odds

reduction

n = 5,385

% odds reduction

Fondaparinux better Enoxaparin better

-100 -80 -60 -40 -20 20 0 40 60 80 10

0

-45.3%

-63.1%

-55.2%

[-59.0 to -27.4]

[-73.4 to -45.0]

[-75.5 to -44.8]

[-63.1 to -45.8]

-61.6%

Exact 95% CI

p < 0.001

Fondaparinux vs Enoxaparin: Odds Reduction

Consistent benefit in all surgical groups

Homogeneity test: :- p = 0.06 for all studies; p = 0.07 for elective hip replacement studies; p = 0.16 for the 3 types of surgery 1. Turpie AGG. et al. Arch Int Med 2002;162:1833–40

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

Concentration

(µg/ml)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Donat F, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41 Suppl 2:1–9

Time (h)

100% bioavailable

Cmax = 0.34 µg/mL (SD: 0.04)

Tmax = 1.7 h (SD: 0.4)

Cmax/2 = 25 minutes

T1/2 = 17.2 h (SD: 3.2)

Arixtra® Pharmacokinetic Profile

Fondaparinux en LRA

• Belgische guidelines

– Stop fondaparinux 36h voor punctie/catheter verwijderen

– Volgende dosis => 12 h na verwijdering van catheter

Directe Glycoproteïne IIb/IIIa

antagonisten • Indicatie: Acuut coronair syndroom

– Abciximab (Réopro®)

• Enkel IV

• Trombocytopenie (0.3-1%)

• 48 h (2 weken?)

– Eptifibatide (Integrilin®)

• Enkel IV

• Trombocytopenie mogelijk

• 24 h

– Tirofiban (Aggragstat®)

• Enkel IV

• Trombocytopenie mogelijk

• 24 h

Nieuwere producten

• Directe trombine inhibitoren

– Lepuridine (Refludan®)

• Geïndiceerd bij aan LMWH en bij HIT

– Min. 8-10 h na laatse dosis

– Min. 2-4 h voor de volgende dosis

– Anticoagualerend effect is meetbaar via ECT (Ecarin

Clotting Time) of aPTT (minder goed)

Nieuwe antitrombotica

• Directe trombine inhibitoren

– Dabigatran (Pradaxa®) (t1/2=12-17 u, Tmax=2-4 u)

– ESA-guidelines 2010 • “Very limited experience with neuraxial blockade”

• “Extreme caution is recommended

• LRA gecontraindiceerd volgens fabrikant – In geval van “accidenteel” neuraxiaal block

» Verwijderen ≥ 34 u (36 u?) na laatste dosis

» Volgende dosis ≥ 4-6 u na verwijderen katheter

Direct thrombin inhibitors

• Dabigatran (Pradaxa®) in high dose – 220-300 mg oncedaily

• t1/2 =12-17 h

• Observe a 2 day delay between last dose and surgery with mild-moderate bleeding risk

• Observe a 3-4 day delay between last dose and surgery with high bleeding risk

• Substitution with LMWH?

• PT, anti- Xa assay for specific agent (under development)

• Next dose of rivaroxaban ≥6 h after CNB or manipulation/withdrawal of catheter

• Only applicable in patients with normal renal function

• CNB is contraindicated

BARA Guidelines 3rd Ed.


• Factor Xa-inhibitoren

– Rivaroxaban (Xarelto®) (t1/2=7-11 u,

Tmax=1-2 u)

– ESA-guidelines 2010

• “Very limited experience with neuraxial blockade”

• “Extreme caution is recommended

– Geval van “accidenteel” neuraxiaal block

» Verwijderen ≥ 22 u (24 u?) na laatste dosis

» Volgende dosis ≥ 4-6 u na verwijderen katheter

Anti Xa agents

• Rivaroxaban (Xarelto®) in high dose – 1*20 mg once daily

• t1/2 =11-13 h


• Observe a 3 day delay between last dose and surgery with high bleeding risk






Anti Xa agents

• Apixaban (Eliquis®) in prophylactic dose – 2.5 mg twice daily (started postoperatively)

• t1/2=10-15 h

• Observe a ≥26-30 h between last dose of apixaban and CNB or manipulation/withdrawal of catheter


• Next dose of apixaban ≥6 h after CNB or manipulation/withdrawal of catheter

• Extreme caution is warranted as experience with NB is very limited


Anti Xa agents

• Apixaban (Eliquis®) in high dose – 5 mg twice daily

• t1/2 =10-15 h


• Observe a 3 day delay between last dose and surgery with high bleeding risk






Prasugrel (Efient® - Eli Lilly)

(Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol 2009:103 (suppl);40A-51A)


• Thiënopyridines

– Prasugrel (Efient®) (t1/2=7.4 u, Tmax= < 60 min)

• Geen gegevens ivm. LRA gekend

• Antiplaatjes effect duurt 7-10 d

• Bijsluiter: Stop R/ ≥ 7d voor HK

• ESA guidelines 2010

» Punctie/insertie/verwijderen ≥ 7-10 d na laatste dosis

» Volgende dosis ≥ 6 u na verwijderen katheter



• Pyrimidines

– Ticagrelor (Brilique®) (t1/2=7-8 u, Tmax=60

min)

• Geen gegevens ivm. LRA gekend

• Antiplaatjes effect duurt 4.5-5 d

• Bijsluiter: Stop R/ ≥ 7d voor HK

• BARA guidelines 2011

» Punctie/insertie/verwijderen ≥ 7 d na laatste dosis

» Volgende dosis ≥ 6 u na verwijderen katheter


Andere

• Stop 7d voor operatie

– Planten- kruidengeneeskunde

• Ginseng

• Ginkgo Biloba

• Look

• …

– Vitaminesupplementen

• Vitamine E

Aanbevolen Literatuur

• Vandermeulen E et al. Belgian guidelines concerning central

neural blockade in patients with drug-induced alteration of

coagulation: An Update. Acta Anaesthesiol Belg 2005:56;139-

146.

• Vandermeulen E, et al. Anticoagulants and Spinal-Epidural Anesthesia. Anesth Analg 1994;79:1165-1177.

Stolling en Anesthesie - uzleuven.be · –Dabigatran (Pradaxa®) (t1/2=12-17 u, Tmax=2-4 u)...

Documents

Transcript of Stolling en Anesthesie - uzleuven.be · –Dabigatran (Pradaxa®) (t1/2=12-17 u, Tmax=2-4 u)...