NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN

EDITORIAL p. 3

KLINISCHE AANPAK p. 4

MOLECULAIRE BEELDVORMING p. 7

MORFOLOGISCHE BEELDVORMING p. 14

DRIEMAANDELIJKS | Jan. > april 2018 | Nummer 13

Onze kennis van de epidemiologie, de pathofy-siologie en de genetica van neurodegeneratieve aandoeningen is er sterk op vooruitgegaan. De therapeutische aanwinsten laten echter op zich wachten. Eén van de grootste problemen is dat je de diagnose niet met zekerheid kunt stellen als de patiënt nog leeft. De ontwikkeling, de laatste jaren, van specifieke beeldvormingson-derzoeken die in vivo hersenletsels in beeld kunnen brengen, is dan ook een belangrijke vooruitgang. We kunnen nu ook een positieve diagnose van neurodegeneratieve dementie stellen door middel van biomarkers, wat zeer nuttig is voor de lopende klinische studies. Niets weerhoudt er ons nog van om vooruit te kijken naar innovatieve biologische methoden die het neurodegeneratieve proces zouden kunnen vertragen en de ziekte van Alzheimer op termijn zouden kunnen helpen behandelen.

Adrian Ivanoiu, neuroloogCliniques universitaires St-Luc,

Brussel

3

EDITORIAL

Geheugenstoornissen zijn lang beschouwd als een normaal verouderingsproces. Sinds de negentien-de eeuw spreken we echter ook van “ziekte” in geval van letsels aan het zenuwstelsel. Dementie komt weliswaar vaker voor bij het verouderen, maar wordt nu niet meer beschouwd als een onvermijdelijk gevolg van ouder worden, wel als een echte hersenziekte.

Een recente peiling van de Alzheimer Association wijst uit dat de Amerikanen nu meer beducht zijn voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer dan voor kanker. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie lijden wereldwijd 50 miljoen mensen aan dementie. In de overgrote meerderheid van de gevallen gaat het om de ziekte van Alzheimer.1 De jaar-lijkse kosten voor dementie worden wereldwijd geraamd op 818 miljard dollar, dus meer dan 1% van het bruto binnenlands product van alle landen samen.2 Dat stemt toch tot nadenken.

In België zouden meer dan 100.000 mensen aan de ziekte van Alzheimer lijden. Gezien de vergrijzing van de bevolking zal dat cijfer tegen 2030 allicht verdubbelen en tegen 2050 ver-drievoudigen. De kosten voor de behandeling van die patiënten worden hoofdzakelijk gedragen door de familie en de naaste omgeving, maar dreigen op lange termijn voor nog grotere tekorten in de sociale zekerheid te zorgen dan nu al het geval is.

1. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/dementia-triple-affected/en/

2. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/dementia-triple-affected/en/

Publicatie van de vzw. Focus on Medical ImagingHoofdzetel

c/o Service de Médecine Nucléaire Avenue Hippocrate, 10

1200 Woluwé-St-Lambert

RedactiecomitéJ. Verschakelen (hoofdredacteur)

P. DielemanA. Hendlisz R. Hustinx

M. KeyaertsM. LambertJ. PringotP. Smeets

Contactinfo@focusonmedicalimaging.be

Verantwoordelijke uitgeverJean-Paul Joris, Drève de la Ferme, 13, 5310 Eghezée

Graphic designLN - Hélène Taquet - www.ln-graphics.be

4 5

BELEID BIJ VERMOEDEN VAN EEN NEURODEGENERATIEVE

AANDOENING

B. Hanseeuw, neuroloog,

Cliniques universitaires St-Luc, Brussel

Geheugenklachten behoren tot de frequentste klachten bij bejaarden. Met de ziektespecifie-ke markers tau en amyloïd kan nu vroegtijdig een diagnose van ziekte van Alzheimer gesteld worden. Een belangrijke vraag is echter: welke patiënten moet je verwijzen naar een gespe-cialiseerde geheugenkliniek? En meer in het algemeen: welke geheugenklachten moeten bij de omgeving en de gezondheidswerkers een belletje doen rinkelen?

De ziekte van Alzheimer wordt typisch geken-merkt door het vergeten van recente feiten. Er wordt een verandering met vroeger opgemerkt en de omgeving bevestigt dat. De ziekte begint sluipend en evolueert over maanden tot jaren. Verstrooidheid (sleutels vergeten, het licht vergeten uit te doen), namen van personen vergeten en geheugenklachten die in de loop der jaren niet verergeren, zijn niet verontrustend. Maar wanneer iemand steeds vaker recente feiten lijkt te vergeten, is het aangewezen om een gespecialiseerde neuroloog te raadplegen.

Er bestaan meerdere oorzaken van vergetelheid. De neuroloog zal eerst de klacht bevestigen en moet dan proberen om zo snel mogelijk de oorzaak van de geheugenstoornis te achterhalen. Daartoe zal hij aanvullende onderzoeken aanvra-

gen afhankelijk van de leeftijd en de ernst van de stoornis bij de eerste consultatie.

Wanneer bij een bejaarde patiënt een diagnose van dementie wordt gesteld op grond van een MMSE < 24/30 (Mini–mental state exami-nation, een meetinstrument om de cognitieve functies te evalueren), moet je minstens een bloedonderzoek en een beeldvormingsonderzoek aanvragen om een geneeslijke oorzaak van de-mentie uit te sluiten (hydrocefalie, tumor, subdu-raal hematoom, vitaminetekort, hypothyreoïdie). Als er geen duidelijke oorzaak wordt gevonden bij beeldvormings- en bloedonderzoek, is de ziekte van Alzheimer de meest waarschijnlijke diagnose. Maar eigenlijk zijn er nog andere aandoeningen die zo’n beeld kunnen veroorzaken, waaronder vasculaire dementie en gemengde, vasculaire en neurodegeneratieve dementie. Daarom is een MRI van de hersenen beter dan een CT-scan.

Het is ook raadzaam een neuropsychologisch onderzoek uit te voeren om de cognitieve stoor-nissen te karakteriseren. Sinds 2013 wordt zo’n onderzoek één keer terugbetaald als de aanvraag door de huisarts en de neuroloog is ondertekend. De geheugenstoornis bij de ziekte van Alzheimer is van het “hippocampische” type, d.w.z. proble-men bij het coderen van nieuwe informatie, die maar weinig verbeteren als je wat aanwijzingen geeft, in tegenstelling tot wat je ziet bij een vasculaire, frontale of subcorticale aantasting. Bij een lichte dementie gaat de geheugenstoor-nis meestal samen met desoriëntatie in tijd en ruimte, executieve problemen en semantische

problemen (bijvoorbeeld te achterhalen door het aantal dieren dat de patiënt in twee minuten kan opsommen). Visueel-constructieve dyspraxie, met als gevolg daarvan problemen o.a. bij het zich aankleden en het autorijden, komt meestal niet vóór het stadium van matige dementie (MMSE < 20/30) voor. Anosognosie (niet-herkennen van de stoornis) komt frequent voor bij demente patiënten, maar niet altijd.

Aanvullend onderzoek is gewettigd bij alle pati-enten bij wie er een vermoeden van prodromale ziekte van Alzheimer (MMSE ≥ 24/30) bestaat, net als bij jongdemente patiënten (<65 jaar) en patiënten bij wie de oorzaak niet duidelijk is na beeldvormingsonderzoek en een neuropsy-chologische evaluatie. Die evaluatie omvat een 18F-FDG-PET-scan voor onderzoek van het hersenmetabolisme. Het gaat om een onderzoek dat sinds 2016 in die indicatie wordt terugbetaald. Verder kun je ook een lumbale punctie uitvoeren om de hoeveelheid tauproteïne en amyloïd in het cerebrospinale vocht te meten, of een tau- of amyloïdspecifieke PET-scan in het kader van een onderzoeksprotocol. Tracers van amyloïdplaten zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik, maar worden in België niet terugbetaald.

Met die biomarkers, tau en amyloïd, kun je nu de oorzaak van lichte cognitieve stoornissen (MMSE ≥ 24, normaal 27/30) bevestigen. Lichte cognitieve stoornissen (MCI voor Mild Cognitive Impairment) worden gekenmerkt door een subjectieve geheugenstoornis (= klacht), geobjectiveerd door de omgeving, de arts en/of een neuropsychologisch onderzoek. Het gaat om stoornissen die de activiteiten van het dagelijkse leven niet hinderen en dus niet beantwoorden aan de diagnostische criteria voor dementie. Patiënten met een MCI lopen een hoog risico om Alzheimer te ontwikkelen: ongeveer 60% zal binnen de vijf jaar dement worden, bij 20% blijft de geheugenstoornis stabiel en bij 20% zal het geheugen weer normaal worden. Patiënten met een MCI die evolueren naar dementie, zijn vooral patiënten met amyloïdose van de hersenen. De nieuwe diagnostische criteria voor de ziekte van Alzheimer, die in 2011 zijn gepubliceerd, erkennen een prodromale fase (lichte cognitieve stoornissen met aanwezigheid van amyloïdose,

wat de oorzaak bevestigt). Het is nu dus mogelijk om al vóór het stadium van dementie de diag-nose te stellen. Dat houdt voor de artsen twee veranderingen in: erkenning van het langzaam progressieve karakter van de preklinische fasen van de ziekte, en noodzaak tot het uitvoeren van aanvullende onderzoeken om de klinische en neuropsychologische diagnose bij te treden. Daarbij moet een onderscheid worden gemaakt tussen onderzoeken die de diagnose bevestigen (lumbale punctie, amyloïd-PET-scan, tau-PET-scan [in ontwikkeling]) en onderzoeken die wijzen op structurele en functionele aantasting van de hersenen (MRI, 18F-FDG-PET-scan). In geval van comorbiditeit, bijvoorbeeld vaatlijden, of als het moeilijk is de cognitieve functies te testen wegens taal-, educatieve of psychiatrische problemen (depressie, angst, alcohol) moet je biomarkers bepalen om de diagnose te bevestigen.

Als je een diagnose van ziekte van Alzheimer stelt vóór het stadium van dementie, kun je vroeg een behandeling (medicatie, gedragsthe-rapie) instellen. De geheugenklinieken bieden individuele sessies met een neuropsycholoog en/of ergotherapeut aan, die tot doel hebben de problemen aan te pakken die de patiënt in zijn dagelijkse leven ervaart als gevolg van zijn falende geheugen. In het stadium van MCI zijn veel cognitieve vermogens nog gevrijwaard. Daardoor wordt het mogelijk de geheugen-stoornis te compenseren door een agenda bij te houden, door mnemotechnische middelen en compensatoire strategieën. Zo kun je het optreden van grotere problemen en uiteindelijk opname in een instelling uitstellen. Als de diag-nose vroeg is gesteld, kan ook tijdig een sympto-matische behandeling gestart worden, meestal een cholinesteraseremmer, om de problemen te verlichten. Als de diagnose bevestigd is, kun je ook meer gerichte geneesmiddelen overwegen in het kader van klinische studies. De kansen op succes zijn groter als je dergelijke geneesmid-delen vroeg toedient aan goed geselecteerde patiënten. Een bevestiging van de diagnose wordt tot slot aanbevolen om met de patiënt en zijn omgeving te kunnen praten over de toekomst, om het levenskader en erfeniskwesties te kunnen plannen en eventuele genetische aspecten van de ziekte in beschouwing te nemen.

6 7

Als een diagnose van ziekte van Alzheimer wordt gesteld vóór de leeftijd van 65 jaar, is een genetisch onderzoek geïndiceerd om autosomaal dominante mutaties (APP, pre-seniline 1 en 2) op te sporen en het gen van apolipoproteïne E (apoE) te evalueren. Je kunt het ε4-allel van het apoE-gen ook opsporen bij oudere patiënten bij wie de familiaire ge-schiedenis doet denken aan een predispositie, of om de resultaten van een amyloïd-PET-scan of een lumbale punctie beter te kunnen in-terpreteren. Driekwart van de mensen met een ε4-allel vertoont amyloïdose van de hersenen op de leeftijd van 75 jaar, maar de meesten vertonen geen symptomen. Slechts een kwart vertoont tekenen van de ziekte van Alzheimer. Het ε4-allel is dus alleen een risi-cofactor voor amyloïdose van de hersenen en bevestigt de diagnose van ziekte van Alzheimer niet. Het komt voor bij 25% van de blanken, verdrievoudigt het risico op ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer en bij patiënten met een ε4-allel zullen de symptomen gemiddeld ongeveer 7 jaar vroeger beginnen (het risico is 10 maal hoger en de symptomen treden 15 jaar vroeger op bij patiënten die homozygoot zijn voor het ε4-allel). Bepaling van biomarkers en genetisch onderzoek zijn in Europa enkel toegestaan in het kader van een medische diagnose bij een patiënt met (lichte) cognitieve stoornissen.

Op dit ogenblik kunnen enkel tau- en amy-loïdaandoeningen worden opgespoord. Er zijn echter nog veel andere ziektes die neurode-generatieve afwijkingen kunnen veroorzaken. De helft van de gevallen van frontotemporale dementie is een tauopathie, de andere helft wordt veroorzaakt door TDP-43-inclusies, een aandoening die niet in vivo kan worden gedetec-teerd. Die inclusies kunnen ook mesiotemporale sclerose veroorzaken bij hoogbejaarde mensen en geven een beeld dat lijkt op dat van de ziekte van Alzheimer. Progressieve supranucleaire paralyse (PSP) en corticobasale degeneratie (CBD) zijn ook tauopathieën, ook al veroorzaken de overwegend subcorticale aantasting (bij PSP) of unilaterale pariëtale aantasting (bij CBD) een rigiditeit die kan doen denken aan een ziekte van Parkinson.

De ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door α-synucleïne-inclusies in de substantia nigra van de hersenstam. Als die pathologie zich uitbreidt naar de neocortex, ontstaat er lewylichaam-pjesdementie met cognitieve stoornissen en hallucinaties boven op de gangstoornissen en de parkinsonsymptomen. α-synucleïne kan niet in vivo worden gedetecteerd, maar het gevolg ervan, zijnde het verlies van presynaptische dopaminerge receptoren, kan wel met een DaTSCAN™ (123I-ioflupaan) in beeld worden gebracht. Dat onderzoek wordt in België één keer terugbetaald als het wordt aangevraagd door een neuroloog. Als een DaTSCAN™ negatief is, kan een idiopathische ziekte van Parkinson redelijkerwijze uitgesloten worden, maar dat geldt niet voor parkinsonsyndromen (PSP, CBD): de resultaten zijn niet constant bij die aandoeningen. Een 18F-FDG-PET-scan wordt soms gecombineerd met een DaTSCAN™ om een lewylichaampjesdementie te bevestigen (hypometabolisme in de pariëtale en de occipitale kwab en positieve DaTSCAN™) en vooral om die te onderscheiden van een ziekte van Alzheimer en een ziekte van Parkinson (lewylichaampjes-dementie lijkt er klinisch op.)

Tot besluit: sinds vijf jaar worden een neuropsy-chologisch onderzoek en een 18F-FDG-PET-scan in België terugbetaald bij patiënten bij wie een neurodegeneratieve aandoening wordt vermoed. Met biomarkers (lumbale punctie, amyloïd-PET-scan) kun je nu een ziekte van Alzheimer diagnosticeren vóór het stadium van dementie. Die aanwinsten leiden tot nieuwe therapeutische onderzoeken en een snellere gedragstherapie op maat. Er wordt ook in-tensief onderzoek verricht om in vivo andere neurodegeneratieve aandoeningen op te sporen, waaronder α-synucleïne, dat verantwoordelijk is voor de ziekte van Parkinson. In afwachting kun je met een DaTSCAN™ die diagnose bevestigen (positief in geval van verlies van presynaptische dopaminerge neuronen).

MOLECULAIRE BEELDVORMING VAN NEURODEGENERATIEVE

AANDOENINGEN

Th. Vander Borght, Nucleaire Geneeskunde,

CHU-UCL Namur, Mont-Godinne (Yvoir)

Inleiding

Dankzij moleculaire beeldvorming, en meer bepaald positronemissietomografie (PET-scan) en SPECT (computertomografie met behulp van uitstraling van enkelvoudige fotonen) kunnen neurodegeneratieve aandoeningen steeds beter gediagnosticeerd worden. Dat geldt in het bij-zonder voor dementie en parkinsonsyndromen.

Er bestaat nog geen behandeling die het ziek-teverloop tegengaat. Bij de meeste patiënten wordt de diagnose daarom klinisch gesteld, zonder moleculaire beeldvorming. Dat verklaart waarom PET en SPECT (met uitzondering van een SPECT om de hersendoorbloeding te meten) alleen worden aangevraagd door specialisten (neurologen, neuropsychiaters en geriaters). Moleculaire-beeldvormingsonderzoeken hebben een hoge positieve en negatieve voorspellende waarde, die kan helpen in moeilijke gevallen.

Dementie

De ziekte van Alzheimer is de frequentste oorzaak van dementie. De diagnose wordt meestal gesteld bij een patiënt die een geleidelijke aftakeling van zijn cognitieve functies vertoont, na uitsluiting van andere ziektes. Met klinische criteria plus een

MRI van de hersenen kan de diagnose vaak in een verder gevorderd ziektestadium worden gesteld. In de beginstadia is het moeilijk een diagnose van ziekte van Alzheimer te stellen doordat de symp-tomen weinig uitgesproken en weinig specifiek zijn. Zelfs in gespecialiseerde geheugenklinieken en na confrontatie met de gegevens van postmortaal onderzoek bedraagt de sensitiviteit van MRI maar 70,9% tot 87,3% en de specificiteit 44,3% tot 70,8%. Omgekeerd vertoont een derde van de patiënten met een andere vorm van dementie een extracellulaire ophoping van amyloïd en een intracellulaire neurofibrillaire degeneratie, twee vaststellingen die ook kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer (1).

Een correcte diagnose is evenwel essentieel, want die bepaalt de behandeling. Zo vermijd je ook onnodige kosten en kunnen de patiënt en zijn familie beter maatregelen treffen die aangepast zijn aan zijn situatie. En met de ontwikkeling van neuroprotectieve geneesmiddelen die de progressie van de ziekte in een preklinisch sta-dium zouden kunnen afremmen, is een correcte diagnose een noodzaak.

De biomarkers die bij beeldvormingsonderzoek het vaakst worden gebruikt om cognitieve deficits zichtbaar te maken, betreffen de perfusie, het glucosemetabolisme, abnormale eiwitafzettingen en neurotransmitters. Bij chronische aandoenin-gen, inclusief dementie, zijn de afwijkingen van de regionale distributie van het metabolisme en die van de hersenperfusie vergelijkbaar: een fluorodeoxyglucose (18F-FDG)-PET-CT-scan en een perfusie-SPECT vertonen dan ook een soort-gelijke distributie bij de ziekte van Alzheimer. De

8 9sensitiviteit van een PET-CT-scan is evenwel hoger (ongeveer 80-90%). De andere vormen van dementie (lewylichaampjesdementie, fron-totemporale dementie en vasculaire dementie) vertonen ook een kenmerkende distributie (Tabel 1). Met statistische technieken om de deficits te meten, kun je de diagnostische waarde van 18F-FDG-PET/CT-scan en een perfusie-SPECT nog verbeteren, zeker als de arts die de beelden moet interpreteren, minder ervaren is.

Dementie gaat meestal gepaard met een abnor-male ophoping van eiwitaggregaten in de hersenen. Met amyloïdbeeldvorming kun je een diagnose van ziekte van Alzheimer stellen met een sensitiviteit van meer dan 90% en een specificiteit die ver-mindert met de leeftijd. Er zijn meerdere tracers geschikt om de ziekte aan te tonen. Voor kool-stof-11 PIB1 heb je een cyclotron nodig. Daarnaast bestaan er ook fluor-18-markers (18F-florbetapir, 18F-florbetaben, 18F-flutemetamol).

1.PIB : Pittsburg compound B

Die tracers hopen zich in vivo niet alleen op in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer, maar ook in die van patiënten met lewylichaampjesdementie. Amyloïdbeeldvor-ming is geïndiceerd in geval van symptomen die ongewoon zijn voor een ziekte van Alzheimer, zoals wanneer afasie de voornaamste klacht is of bij frontale afwijkingen, of als de symptomen op jonge leeftijd optreden. Accumulatie van bèta-amyloïd komt echter niet voor bij fronto-temporale dementie. De klinische diagnose van die vorm van dementie kan bijzonder moeilijk zijn.

Er is een algoritme opgesteld voor de moleculaire diagnose van dementie in vivo. De eerste stap is een 18F-FDG-PET/CT-scan, naargelang van de distributie van het metabolisme, gevolgd door amyloïdbeeldvorming of beeldvorming van de dopaminerge presynaptische bezenuwing (Fig. 1).

Amyloïdbeeldvorming kan abnormale uitkomsten geven bij bejaarden zonder cognitieve stoornissen en patiënten met geïsoleerde geheugenstoornissen (Fig. 2). Een groot percentage van die laatsten

/ Figuur 1: In vivo moleculaire differentiële diagnose bij cognitieve stoornissen (naar K. Frey EANM2014).

/ Figuur 2: Bèta-amyloïdplaat beeldvorming (Ab) met 18F-florbetaben. Sommige patiënten met geisoleërde geheugenstoornis (MCI) vertonen een abnormale afzetting van het radiofarmacon in de hersencortex, zoals gevonden in de ziekte van Alzheimer (AD). Zij evolueren regelmatig naar AD, wat niet het geval is bij patiënten die een normale distributie van de tracer tonen (met dank aan Piramal Imaging©).

Lewylichaampjesdementie Geen dementieFTDZiekte van Alzheimer

FDG-PET-scan

Beeldvorming van amyloïdafzettingen

Beeldvorming van het presynaptische

DA-uiteinde

Distributieziekte van Alzheimer

Distributielewylichaampjesdementie

Distributie FTD of andere Normaal

negatiefabnormaal positiefnormaal

Healthy volunteer(Aβ negative)

AD(Aβ positive)

MCI(Aβ negative)

MCI(Aβ positive)

9

10 11

zal evolueren naar een ziekte van Alzheimer. Dat wijst erop dat abnormale afzettingen van bèta-amyloïd de klinische expressie van de ziekte voorafgaan (Fig. 3). Bij een bestaande alzheimer kun je de evolutie niet met amyloïdbeeldvorming visualiseren. Dat kan wel met een 18F-FDG-PET/CT-scan: de omvang en de ernst van het vermin-derde glucosemetabolisme nemen toe naarmate de alzheimer verergert (Fig. 4).

Tracers van de tauproteïne blijken het interessantst te zijn om de omvang en de progressie van de ziekte van Alzheimer te evalueren. De accumulatie van tauproteïne neemt toe naarmate de cognitieve aftakeling en het verlies van neuronen vorderen. Op grond van een specifieke distributie kun je ook zeldzamere neurodegeneratieve aandoeningen diagnosticeren, zoals progressieve supranucleaire paralyse (PSP) en corticobasale degeneratie (CBD).

Parkinsonsyndromen

De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door een ophoping van aggregaten van a-synucleïne in

de lewylichaampjes. Die verschijnen eerst in de hersenstam en de bulbus olfactorius en daarna in de substantia nigra en de neocorticale zones. Aggregaten in de hele neocortex zijn kenmerkend voor lewylichaampjesdementie.

Een diagnose van ziekte van Parkinson wordt vooral klinisch gesteld op grond van rusttremor, rigiditeit en akinesie (langzaam op gang komen van de beweging). In het begin zijn de verschijn-selen vaak asymmetrisch en reageren ze op een dopaminerge behandeling.

De meeste initiële verschijnselen van de ziekte van Parkinson zijn te wijten aan een degeneratie van de neuronen in het corpus striatum en de substantia nigra. Er zijn meerdere presynaptische tracers ontwikkeld om die dopaminerge neuronen te evalueren. De tracers die het vaakst in de kliniek worden gebruikt, zijn 18F-fluorodopa (FDOPA), een tracer voor PET-scan, en met jodium-123 gemarkeerd ioflupaan (DaTSCAN™), een tracer voor SPECT-scan. Met een FDOPA-PET-scan onderzoek je de dopamineturnover en met iof-lupaan de membraantransporter van dopamine.

/ Figuur 3: Evolutie van biomarkers van de ziekte van Alzheimer volgens het klinische stadium (naar CR. Jack et al. Lancet Neurol 2010;9:119-28).

/ Figuur 4: Evolutie van het glucosemetabolisme (CMRglc) in de ziekte van Alzheimer als gevolg van de cognitieve achteruitgang gemeten door de MMSE (Mini-Mental State Examination). RT LAT: rechts laterale projecties, RT MED: rechts mediale projecties . Z score: aantal standaard deviaties tov. een referentiebevolking (aangepast naar S. Minoshima et al. Ann Neurol 1997;42:85-94).

11

12 13

Beide wijzen klassiek op een asymmetrische aan-tasting van het striatum, waarbij het heterolaterale striatum ten opzichte van de meest aangetaste lichaamshelft het meest afwijkend is. Er is ook een voorachterwaartse gradiënt: het achterste gedeelte van het putamen is meer aangetast dan het voorste gedeelte van de nucleus caudatus. Als gevolg van autoregulatiefenomenen zou de fixatie van ioflupaan in het striatum 29-44% van de normale waarde zijn en die van FDOPA 48-62% bij de eerste klinische verschijnselen van de ziekte. Er is dus een preklinische fase die de symptomatische ziekte met meerdere jaren kan voorafgaan.

In het begin staat de gebrekkige fixatie van FDOPA en ioflupaan in verhouding tot de ernst van de ziekte. Bovendien zou de aantasting van de nucleus caudatus een eventuele cognitieve aftakeling kunnen voorspellen. Parkinsonpati-enten worden 4 tot 6 maal vaker dement dan de referentiepopulatie.

Er zijn nog andere aandoeningen die worden gekenmerkt door een daling van de dopaminerge bezenuwing, zoals lewylichaampjesdementie en parkinson-plus-syndromen: PSP, CBD en multisystemische atrofie (Tabel 2). Een gerin-gere fixatie in het striatum op een DaTSCAN™ bij een patiënt met cognitieve stoornissen is kenmerkend voor lewylichaampjesdementie. In België wordt de DaTSCAN™ in die indicatie helaas niet terugbetaald. In het begin kan het zeer moeilijk zijn om een parkinson-plus-syndroom te onderscheiden van een idiopathische ziekte van Parkinson. Parkinson-plus-syndromen ko-men tien keer minder vaak voor, worden anders behandeld en hun prognose is slechter. Beeld-vorming met een presynaptische dopaminerge tracer is weinig nuttig: het onderzoek zal immers altijd abnormale uitkomsten geven. Bij parkins-on-plus-syndromen worden de postsynaptische neuronen van het striatum aangetast, wat niet zo is bij een beginnende ziekte van Parkinson.

Een 18F-FDG-PET/CT-scan toont een hypome-tabolisme in het striatum bij parkinson-plus-syn-dromen, wat niet het geval is bij de ziekte van Parkinson. Patiënten met een PSP vertonen een hypometabolisme in de frontale kwab en de

thalamus. Bij CBD is het hypometabolisme in het striatum vaak asymmetrisch en gaat gepaard met een hypometabolisme in de frontale en pariëtale cortex (contralateraal ten opzichte van het aan-getaste ledemaat). Bij multisystemische atrofie is het hypometabolisme meer verspreid en worden vooral de cerebellaire hemisferen aangetast.

De fixatie in het striatum van de postsynapti-sche D2-receptoren 123I-jodobenzamide (IBZM) (SPECT-scan) en met 11C (raclopride) of 18F (fallypride en dimethoxyfallypride) gemarkeerde tracers (PET-scan) is verminderd bij patiënten met een parkinson plus en niet bij patiënten met de ziekte van Parkinson. De SPECT-scan is minder sensitief dan een 18F-FDG-PET/CT-scan. De 18F -PET-PET/CT heeft een sensitiviteit van meer dan 95% bij kwantitatieve meting van de fixatie in het striatum. Omgekeerd is de cardiale noradrenerge bezenuwing gemeten met 123I-metajodobenzyl-guanidine (MIBG) vaak verminderd bij de ziekte van Parkinson en bij lewylichaampjesdementie, maar gevrijwaard bij parkinson-plus-syndromen.

Conclusie

Door middel van moleculaire beeldvorming kun-nen we nu in vivo de disfunctie van de hersenen in beeld brengen, wat bijdraagt tot een positieve diagnose van steeds meer neurodegeneratieve aandoeningen. Beeldvorming van de amyloïd-platen en beeldvorming van de presynaptische dopaminerge bezenuwing zullen positief zijn nog voor er klinische tekenen van de ziekte verschijnen. Moleculaire beeldvorming is dus niet alleen bijzonder sensitief bij het stellen van de diagnose, maar kan ook zeer waardevol blijken bij de ontwikkeling van geneesmiddelen die de ziekte-evolutie afremmen.

Referentie

[1] Beach TG, Monsell SE, Phillips LE, Kukull W. Accuracy of the clinical diagnosis of Alzheimer disease at National Institute on Aging Alzheimer Disease Centers, 2005-2010. J Neuropathol Exp Neurol. 2012;71:266-73.

Tabel 1. Moleculaire beeldvorming bij dementie

Tracer Ziekte van Alzheimer

Frontotemporale dementie Lewylichaampjesdementie

18F-FDG: hypometabolisme

Achterste associatieve zones (gyrus cingularis posterior, pariëtale en temporale kwab)

Voorste associatieve zones (frontale kwab en voorste gedeelte van de temporale kwab)

Achterste associatieve zones en occipitale cortex

b-amyloïd +++ - ++Ioflupaan (DaTSCAN™) Normaal Normaal Verminderd

Tabel 2. Presynaptische dopaminerge beeldvorming (DaTSCAN™, FDOPA)

Verminderde opname in het striatum Normale opname in het striatumDegeneratieve parkinsonsyndromen:

• ziekte van Parkinson• multisystemische atrofie• progressieve supranucleaire paralyse• corticobasale degeneratie

Parkinsonisme:• psychogeen• medicamenteus

Lewylichaampjesdementie

Tremor:• essentieel• psychogeen• medicamenteus• cerebrovasculair

14 15

MEDISCHE BEELDVORMING BIJ DE DIAGNOSE VAN

NEURODEGENERATIEVE AANDOENINGEN

J-F. Tshibanda, Neuroradioloog,

CHU Sart Tilman, ULg, Liège

De pathofysiologische mechanismen van neuro-degeneratieve aandoeningen zijn nog maar gedeel-telijk bekend: abnormale ophoping van eiwitten, disfunctie van de mitochondria, oxidatieve stress, neuro-ontsteking … Dergelijke verschijnselen tasten specifiek een gedeelte van het zenuwstelsel aan, wat resulteert in uiteenlopende symptomen zoals cognitieve, gedrags- en evenwichtsstoornis-sen en stoornissen van de motoriek. Daar komen dan nog de effecten van het verouderen bij als de ziekte op late leeftijd optreedt. Deze symp-tomen kunnen worden herkend door de naaste familieleden of door gezondheidswerkers, met name de huisarts en verpleegkundigen.

Gezien de diversiteit en de complexiteit van neurodegeneratieve aandoeningen moeten er richtlijnen zijn voor de diagnose en de thera-peutische expertise. Die verschillen immers van de ene aandoening tot de andere. Het beleid bij de ziekte van Alzheimer is niet hetzelfde als bij de ziekte van Parkinson, bij amyotrofe laterale sclerose of bij de ziekte van Huntington.

Bij deze en andere verwante aandoeningen, nemen beeldvormingsonderzoeken een almaar belangrij-

kere plaats in om de diagnose te kunnen stellen en de evolutie van de ziekte te kunnen opvolgen. Dankzij de aanwinsten in de neurobeeldvorming de laatste dertig jaar (beeldvorming door magnetische resonantie (MRI), multimodale beeldvorming met PET-CT-scan, een combinatie van positronemis-sietomografie en een CT-scan) is het niet-invasieve onderzoek van neurodegeneratieve aandoeningen sterk verbeterd. Die twee technieken, MRI en PET-CT, zijn veel beter geschikt dan een CT-scan om neurodegeneratieve aandoeningen te evalueren. Een CT-scan blijft wel geïndiceerd wanneer er niet snel een MRI kan worden gemaakt en er sprake is van acute cognitieve of motorische stoornissen, om een acute hydrocefalie of een pericerebrale collectie waarvoor een dringende chirurgische drainage vereist is, uit te sluiten…

De PET-scan wordt in een ander deel van deze brochure besproken. Hier gaan we in op beeldvor-ming door magnetische resonantie, een niet-in-vasieve techniek die gebaseerd is op excitatie van de waterstofkernen van water- en vetmoleculen, waarvan de hoeveelheden verschillen van weefsel tot weefsel. Met een MRI kun je de weefsels van het menselijk lichaam zeer precies onderscheiden en bepaalde afwijkingen in beeld brengen die in een vroeg stadium nog niet te zien zijn op een CT-scan.

Beeldvorming van neurodegeneratieve aan-doeningen wordt uitgevoerd door een neuro-

radioloog die voldoende expertise heeft om de juiste sequenties te kiezen om een antwoord te kunnen geven op de vraag die de arts op het aanvraagformulier heeft gesteld. Dat laatste moet relevante klinische informatie bevatten. Het onderzoeksprotocol dat je toepast bij het zoeken naar een organisch substraat voor een klinisch symptoom (cognitieve stoornis), is immers niet hetzelfde als het protocol dat je toepast om de diagnose van de arts te bevestigen. In het eerste geval moet je een onderzoek uitvoeren waarmee je alle aandoeningen die dat symptoom kunnen veroorzaken, in beeld kunt brengen en moet je dus een standaard-MRI uitvoeren. In het tweede geval wordt het protocol meer gericht op de aan-doening die de arts vermeldt. Die twee schema’s

omvatten niet hetzelfde type en niet hetzelfde aantal sequenties, zoals we verder nog zullen zien.

Een standaard-MRI van de hersenen bij cognitie-ve of motorische stoornissen dient om oorzaken van een secundaire, “geneeslijke” dementie uit te sluiten (expansief proces, pericerebrale col-lectie, hydrocefalie…), alsook om oorzaken van vasculaire dementie (CVA, CADASIL, cerebrale amyloïdangiopathie ….) uit te sluiten. De MRI moet minstens de volgende sequenties omvatten:• Een T1-gewogen 3D-volumesequentie met een

goed contrast tussen de witte en de grijze stof om hersenatrofie (totale of segmentale) te evalueren. Die sequentie is essentieel bij de diagnose van dementie.

/ Figuur 1: Ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium: bilaterale matige atrofie van de hippocampus (A) en de pariëtale kwab (B). Geen periventriculaire leukoaraiose (C).

A

B C

16 17• Een T2-gewogen axiale FLAIR-sequentie om afwijkingen van de witte stof die niet te zien zijn op een CT-scan of op T1-gewogen beel-den, in beeld te brengen. De afwijkingen zien eruit als hyperintense zones van wisselende ernst (schaal van Fazekas) in de witte stof. 95% van de 60-plussers vertoont dergelijke hyperintense zones, maar ze zijn uitgebreider bij bejaarden met cognitieve stoornissen. Hy-perintense zones worden vaak beschreven met de term leuko-encefalopathie of leukoaraiose.

• Een coronale T2-TSE-sequentie (optioneel)• Een axiale sequentie van susceptibility weighted

imaging (SWI) of T2* om stigmata van mi-crobloedinkjes (hemosiderine) op te sporen. Die kun je zien bij een cerebrale amyloïdan-giopathie bij patiënten zonder symptomen, patiënten met cognitieve stoornissen of demente patiënten.

• Diffusiegewogen beeldvorming (DWI) om een acute ischemie te detecteren, om de diffe-rentiaaldiagnose te stellen tussen abces en tumor, om een ziekte van Creutzfeldt-Jakob te diagnosticeren …

• Een vasculaire sequentie van de cirkel van Willis van het TOF-type (time of flight) zonder contraststof, om eventuele arteriële stenosen in beeld te brengen.

Een “gericht” protocol bij vermoeden van een bepaalde neurodegeneratieve aandoening heeft tot doel parenchymletsels, een patroon van atrofie en functionele afwijkingen die compatibel zijn met de vermoedelijke diagnose, in beeld te brengen. Dat protocol omvat een aantal of alle sequenties van het standaardprotocol aangevuld met speciale sequenties, waarvan een aantal enkel worden gebruikt in gespecialiseerde centra.

Om praktische redenen zullen we het in dit artikel alleen hebben over de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Bij vermoeden van een ziekte van Alzheimer omvat het protocol naast de T2-FLAIR- en SWI-sequenties:• Een T1-gewogen volumesequentie om atrofie in

het volledige hersengebied, de hippocampus en de pariëtale kwab te evalueren) (Fig. 1). De atrofie kan kwalitatief (schaal van Scheltens) of

kwantitatief worden geëvalueerd met een pro-gramma dat automatische segmentatie toepast, voor een preciezere en meer reproduceerbare volumetrie dan bij manuele aflijning van de zones. De patiënten met lichte cognitieve stoornissen (MCI) die bij MRI een kleinere hippocampus of een kleinere entorinale cortex hebben, blijken de patiënten te zijn die zullen evolueren naar een ziekte van Alzheimer. De discriminatieve waarde van die parameter blijkt te verschillen van studie tot studie (1). Atrofie van de hippocampus is dus een diagnostische marker van de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium. De atrofie bedraagt 3-6% per jaar bij patiënten met een ziekte van Alzheimer tegenover 0,3-2,2% bij normale bejaarden.

• Een functionele MRI-sequentie (fMRI) met activering van de cortex en/of in rust gebaseerd op analyse van het BOLD-signaal (blood-oxy-gen-level dependent) als gevolg van veranderin-gen van de deoxihemoglobineconcentratie in het bloed. Bij de ziekte van Alzheimer toont een fMRI bij activering een geringere activering van de hippocampus en een compensatoire rekrutering van de frontale zones. De fMRI in rust toont afwijkingen van de functionele connectiviteit (disconnectie) tussen de hip-pocampus en de gyrus cingularis posterior.

• Diffusion tensor imaging (DTI), gebaseerd op de diffusie-eigenschappen van de watermo-leculen. Daarmee kun je de integriteit van de vezels in de witte stof onderzoeken, en dus de structurele connectiviteit van de hersenzones die ze met elkaar verbinden.Bij een ziekte van Alzheimer toont DTI net zoals een fMRI in rust een structurele disconnectie tussen de hippocampus en de gyrus cingularis posterior.

Bij vermoeden van ziekte van Parkinson omvat het acquisitieprotocol naast de T1-gewogen 3D- en T2-gewogen FLAIR-sequenties:• Een T1-gewogen axiale TSE-sequentie met

dunne coupes en in hoge resolutie van de hersenstam: toont een duidelijke vermin-dering en zelfs afwezigheid van het spon-taan hyperintense T1-gewogen signaal van

neuromelanine in de locus coeruleus (2) en het mesencefalon (Fig. 2).

• Een T2-gewogen coronale TSE-sequentie met dunne coupes van de basale grijze kernen: kan de subthalamische kernen goed in beeld brengen.

• Een functionele MRI met activering van de cortex en/of in rust: toont een geringere functionele connectiviteit tussen de grijze kernen en de supplementaire motorische zone en tussen het striatum en de hersenstam.

• Een ASL-sequentie (arterial spin labeling), een niet-invasieve perfusietechniek zonder injec-tie van contraststof: toont een verminderde doorbloeding van de achterste hersenschors bij de ziekte van Parkinson (3).

Morfologisch MRI-onderzoek wordt almaar belangrijker bij het stellen van een diagnose van neurodegeneratieve aandoeningen, vooral die van de ziekte van Alzheimer, zelfs in een vroeg stadium. Functionele MRI is mogelijk even goed als een 18F-FDG-PET-scan om de diagnose van een ziekte van Alzheimer te stellen en bovendien vlotter toegankelijk, niet invasief en minder duur. Toch wordt dat onderzoek maar weinig aangevraagd wegens de arbeidsintensieve nabe-handeling. Morfologische MRI kan ons een beter inzicht geven in de afwijkingen van de functionele connectiviteit bij de ziekte, maar is ook nuttig om vroege diagnostische markers op te sporen.

De diagnose van neurodegeneratieve aandoenin-gen kan nog niet louter en alleen op grond van het beeldvormingsonderzoek gesteld worden, maar het staat buiten kijf dat het belang van beeldvormingsonderzoek met de komst van artificiële intelligentie nog zal toenemen.

Referenties:

1. Fouquet M. et al. Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2007

2. Keren et al. Neuroimage 20093. Kamagata K. et al. J Magn Reson Imaging 2011

/ Figuur 2: Ziekte van Parkinson: spontaan hyperintense zones van neuromelanine in het mesencefalon op de T1-gewogen beelden bij een gezonde persoon (A); die hyperintense zones ontbreken bij de ziekte van Parkinson (B).

A B

MEDISCHE BEELDEN ZIJN GEEN VAKANTIEKIEKJES

WEES ER ZUINIG MEE

Volg ons ook op de website van de FOD Volksgezondheid!

www.zuinigmetstraling.be

Waarschuwing : De inhoud van deze brochure is louter informatief. Neem geen belangrijke beslissingen die uitsluitend gebaseerd zijn op deze informatie. Aarzel niet gespecialiseerd advies in te winnen bij de spe-cialist medische beeldvorming. De vzw. Focus on Medical Imaging kan niet aansprakelijk gesteld worden voor medische beslissingen of praktijken die zich uitsluitend baseren op de hierin aangeboden informatie, zonder advies van de specialist medische beeldvorming betreffende de gestelde problematiek.