Neil DEMEY - Universiteit Gent...Ondanks de hoge effectiviteit van cocaïne als lokaal anestheticum...
71
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2010 - 2011 Allergische reacties op lokale anesthetica Neil DEMEY Promotor: Prof. dr. Peter De Paepe Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot TANDARTS
Transcript of Neil DEMEY - Universiteit Gent...Ondanks de hoge effectiviteit van cocaïne als lokaal anestheticum...
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2010 - 2011
Allergische reacties op lokale anesthetica
Neil DEMEY
Promotor: Prof. dr. Peter De Paepe
Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot
TANDARTS
De auteur en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder
de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze Masterproef.
29/04/2011
Neil Demey Prof. Dr. Peter De Paepe
Voorwoord
In de eerste plaats wil ik hier mijn promotor, Prof. Dr. Peter De Paepe, bedanken. Ondanks
zijn functie als adjunct kliniekhoofd van de spoedgevallendienst van het Universitair
Ziekenhuis Gent vond hij toch de tijd om mijn werk door te nemen en te verbeteren. Zonder
hem zou deze thesis er vandaag niet zijn. Ik wens ook mijn ouders te bedanken, die me de
kans hebben gegeven om verder te studeren en me gedurende de ganse opleiding hebben
gesteund. Verder wil ik nog mijn zus bedanken voor het lezen en verbeteren van de thesis. Tot
slot gaat mijn dank ook uit naar Emilie, voor het tekenen van de verschillende
structuurformules.
INHOUDSTABEL
Abstract ................................................................................................................................. - 1 -
1. Inleiding ........................................................................................................................ - 2 -
1.1 Geschiedenis van de lokale anesthesie ................................................................... - 2 -
1.2 Farmacologie .......................................................................................................... - 4 -
1.2.1 Molecuulstructuur van lokale anesthetica ....................................................... - 4 -
1.2.2 Klinische implicaties van de chemische eigenschappen ................................. - 6 -
1.2.3 Farmacodynamiek ........................................................................................... - 7 -
1.2.4 Farmacokinetiek .............................................................................................. - 9 -
1.3 Commerciële preparaten ....................................................................................... - 10 -
1.4 Pathofysiologie van een allergische reactie .......................................................... - 12 -
1.4.1 Type I overgevoeligheid ................................................................................ - 14 -
1.4.2 Type IV overgevoeligheid ............................................................................. - 19 -
2. Doelstelling ................................................................................................................. - 21 -
3. Methodologie .............................................................................................................. - 22 -
4. Resultaten .................................................................................................................... - 23 -
4.1 Prevalentie ............................................................................................................ - 23 -
4.1.1 Predisponerende factoren .............................................................................. - 25 -
4.2 Incidentie .............................................................................................................. - 26 -
4.3 Symptomatologie .................................................................................................. - 27 -
4.3.1 Type I ............................................................................................................ - 28 -
4.3.2 Type IV ......................................................................................................... - 32 -
4.4 Behandeling .......................................................................................................... - 34 -
4.4.1 Type I ............................................................................................................ - 34 -
4.4.2 Type IV ......................................................................................................... - 37 -
4.5 Diagnose ............................................................................................................... - 38 -
4.5.1 In vivo ........................................................................................................... - 39 -
4.5.2 In vitro ........................................................................................................... - 46 -
4.5.3 Relevantie ...................................................................................................... - 48 -
4.6 Alternatieven ........................................................................................................ - 50 -
5. Besluit en Perspectieven .............................................................................................. - 52 -
6. Referenties ................................................................................................................... - 54 -
7. Bijlagen ............................................................................................................................... i
7.1 Toestemmingen ............................................................................................................ i
7.1.1 Figuur 1 ................................................................................................................. i
7.1.2 Figuur 4 ................................................................................................................ ii
7.1.3 Figuur 5 ............................................................................................................... iii
- 1 -
ABSTRACT
Lokale anesthesie wordt sinds lang toegepast in de tandheelkunde en het blijken
veilige geneesmiddelen te zijn. Alhoewel allergische reacties op lokale anesthetica zeer
weinig voorkomen zijn er twee argumenten die de grote klinisch betekenis van deze
pathologie staven. Ten eerste beweren patiënten vaak „allergisch‟ te zijn aan lokale
anesthetica, en ten tweede kunnen de gevolgen zeer ernstig zijn als een echte
overgevoeligheidsreactie optreedt.
De literatuur aangaande dit onderwerp wordt onderzocht in de Pubmed-Medline database,
relevante artikels worden weerhouden niet enkel uit tandheelkundige maar ook uit algemeen
geneeskundige tijdschriften.
Allergische reacties op lokale anesthetica zijn ofwel onmiddellijke ofwel vertraagde
overgevoeligheidsreacties. In overeenkomst met wat algemeen aanvaard is, is de conclusie dat
allergische reacties op lokale anesthetica zeldzaam zijn. De symptomen komen vooral lokaal
voor op de huid, maar gegeneraliseerde cutane en zelfs extra-cutane symptomen zijn
beschreven.
Een onmiddellijke overgevoeligheidsreactie wordt het best behandeld met adrenaline en
antihistaminica. In het geval van een vertraagde allergie zijn corticosteroïden het
geneesmiddel bij uitstek.
Verschillende in vivo allergologische tests zijn beschreven voor het vaststellen van
overgevoeligheid. Hiervan is geweten dat ze vaak vals positieve resultaten opleveren. Vals
negatieve resultaten kunnen echter ook voorkomen. Er bestaat geen consensus over een te
volgen diagnostisch stroomschema. Ook in vivo onderzoek is beschreven, maar door een
beperkte pathofysiologische kennis van de aandoening is het niet duidelijk wanneer deze
testen aangewezen zijn.
Een aantal alternatieve technieken voor het bekomen van dentale analgesie zijn beschreven.
Hun toepassing voor allergische patiënten is beperkt, omdat steeds zal worden gezocht naar
een alternatief lokaal anestheticum waar de patiënt niet overgevoelig voor is.
- 2 -
1. INLEIDING
Lokale anesthetica zijn in een tandartskabinet veruit de meest gebruikte farmaca. Hoewel
de literatuur aantoont dat ze zeer veilig zijn, kunnen er zich in ongeveer 1% van de gevallen
bijwerkingen voordoen. Deze bijwerkingen kunnen in twee groepen worden onderverdeeld.
De type A bijwerkingen zijn dosisgebonden en voorspelbaar aan de hand van de
farmacodynamiek en -kinetiek. Ze kunnen vermeden worden door correcte toediening en
dosering; 80% van de bijwerkingen zijn van dit type. De overige 20% zijn van het type B.
Deze bijwerkingen kunnen niet worden voorzien en zijn mede hierdoor mogelijks ernstiger,
ze worden ook idiosyncratische bijwerkingen genoemd. Deze thesis handelt over een van de
minst voorkomende maar erg belangrijke type B bijwerking namelijk de
overgevoeligheidsreacties.
Tabel 1. Gebruikte afkortingen
PABA Para-aminobenzoëzuur
EDTA ethyleendiaminetetra-azijnzuur
Ig Immunoglobuline
IL interleukine
HR histamine receptor
PAF plateled activating factor
TNF tumor necrosis factor
ACE angiotensine conversie enzym
COX cyclooxigenase
APC antigeen presenterende cellen
MHC major histocompatibility complex
FN interferon
p-i pharmacological interaction
RAST radioallergosorbent test
1.1 Geschiedenis van de lokale anesthesie
De ontwikkeling van lokale anesthetica is voor de tandheelkunde een van de
belangrijkste vooruitgangen van de voorbije eeuw1. Het stelt de practicus in staat een
behandeling uit te voeren met minimale last voor de patiënt, en is onmisbaar voor het
bekomen van een goed behandelresultaat.
- 3 -
Het eerste lokale anestheticum was cocaïne. Hoewel de cocaplant (Erythroxylum coca) al in
1530 werd beschreven bij de ontdekking van Peru2 liet het medische gebruik van cocaïne nog
zo‟n 300 jaar op zich wachten. Karl Coller was in 1884 de eerste die de mogelijkheden van
deze stof als lokaal anestheticum onderzocht3. Daarnaast beschreven Bennett et al. omstreeks
de jaren 1860 de gevoelloosheid in de tong die gevolgd werd door stuipen en respiratoir falen,
bij toenemende dosis. In de tandheelkunde was Nash de eerste om cocaïne te gebruiken als
lokaal anestheticum, zoals beschreven door Hall et al.4
Ondanks de hoge effectiviteit van cocaïne als lokaal anestheticum zorgden de systemische
toxiciteit en afhankelijkheid –veel van de pioniers raakten eraan verslaafd- ervoor dat snel
naar synthetische alternatieven werd gezocht. Dit kwam er in 1905, onder de vorm van
procaïne, een eerste lokaal anestheticum van het ester type. Patiënten kenden na het uitwerken
van deze molecule geen dervingverschijnselen meer en ook de systemische bijwerkingen
waren veel beperkter4. Hierdoor werden nog verschillende andere ester-lokale anesthetica
ontwikkeld. Het nadeel met deze klasse van lokale anesthetica is hun afbraakproduct,
namelijk para-aminobenzoëzuur (PABA)5; deze stof zorgde namelijk voor een hoge incidentie
van overgevoeligheidsreacties, waar later nog op wordt teruggekomen6.
In 1948 werd een nieuwe klasse van lokale anesthetica geïntroduceerd, namelijk de amide-
lokale anesthetica7. Bij het katabolisme van deze stoffen wordt geen PABA gevormd. Een
andere ontwikkeling in de lokale anesthetica was het vervangen van grote carpules, waar
verschillende dosissen mee konden worden toegediend, door „single-dose‟ carpules van
1,8ml. Dit om redenen van hygiëne en overgevoeligheid. Bij deze kleine doseringen is
namelijk geen bewaarmiddel meer toegevoegd. Van de gebruikte preservativa, die structureel
gerelateerd zijn PABA, is immers geweten dat het potente allergenen zijn8.
Hoewel bepaalde bijwerkingen nog steeds voorkomen, zij het in erg beperkte mate, kunnen
we in het algemeen stellen dat lokale anesthetica veel veiliger en efficiënter zijn dan 150 jaar
terug. Deze veiligheid vertaalt zich in het uitgebreide gebruik van de lokale anesthetica. Zo
wordt geschat dat zo‟n 500.000 tot 1.000.000 carpules lokaal anestheticum worden
toegediend per dag in de Verenigde Staten en Canada samen en dat zo‟n 6.000.000 patiënten
dagelijks lokaal worden verdoofd in tandartspraktijken overal ter wereld6.
- 4 -
Hoewel patiënten vaak verklaren allergisch te zijn aan lokale anesthetica, word de incidentie
van echte overgevoeligheidsreacties tegen farmacologische formuleringen voor lokale
anesthesie geschat op minder dan 1% van alle bijwerkingen9. De producten die nu op de
markt zijn voldoen aan de meeste van de eigenschappen van een „ideaal lokaal anestheticum‟
zoals ze zijn beschreven in tabel 2.
Tabel 2. Eigenschappen van een ideaal lokaal anestheticum1
Geen irritatie bij toediening
Weinig of geen allergische reacties
Snelle anesthesie voor een lange tijd
Voldoende diepe lokale anesthesie
Volledig omkeerbaar effect
Minimale systemische toxiciteit
Selectieve werkzaamheid op pijnprikkels
1.2 Farmacologie
1.2.1 Molecuulstructuur van lokale anesthetica
Chemisch gezien worden lokale anesthetica opgebouwd uit 3 delen10
. Enerzijds is er
een hydrofobe groep, deze bepaalt de vetoplosbaarheid en is doorgaans een aromatische
verbinding. Anderzijds is er de hydrofiele groep, die een secundair of tertiair amine bevat en
bepalend is voor het water oplosbare karakter van de molecule. Deze twee groepen worden
verbonden door of een ester- of een amidegroep en een koolwaterstofketen, dit is het
intermediair gedeelte. Het is dit verbindingsgedeelte van de molecule die de basis vormt voor
de onderverdeling van lokale anesthetica in twee groepen, namelijk de esters en de amides.
Dit wordt geïllustreerd in tabel 3.
Lokale anesthetica zijn op zich zwakke basen die slechts weinig oplossen in water. Door het
toevoegen van zoutzuur (HCl) wordt het amine omgezet tot chloridezout en krijgt het lokaal
anestheticum dus een positieve lading11
. Het is deze vorm die goed oplosbaar is in water en
die verantwoordelijk is voor het blokkeren van de prikkelgeleiding12
. Er heerst dus steeds een
evenwicht tussen de geladen en ongeladen vorm. Dit wordt hieronder schematisch
weergegeven:
1. Toevoegen van HCl R3N + HCl R3NH+ + Cl
-
2. Instellen van het evenwicht R3NH+ + H2O R3N + H3O
+
- 5 -
Tabel 3. Structuurformules van enkele lokale anesthetica
Esters Amides
Cocaïne Lidocaïne
Procaïne Mepivacaïne
Tetracaïne Prilocaïne
Etidocaïne
Articaïne
- 6 -
1.2.2 Klinische implicaties van de chemische eigenschappen
Als gevolg van de moleculestructuur hebben de lokale anesthetica bepaalde chemische
eigenschappen, die bepalend zijn voor het effect van deze stoffen in het lichaam. Het is dus
niet verwonderlijk dat zowel tussen de 2 klassen als binnen dezelfde klasse de lokale
anesthetica soms erg verschillende eigenschappen hebben wat betreft tijd van onset, duur van
de anesthesie en efficiëntie, we vinden deze gegevens terug voor een aantal lokale anesthetica
in tabel 4.
Tabel 4. Eigenschappen van enkele lokale anesthetica
pKa (bij 25°C) Start anesthesie na*
Duur*
Relatieve sterkte
Procaïne 8,9 14-18 min. 1-1,5uur 1
Tetracaïne 8,5 † † 10
Lidocaïne 7,7 5 min. 0,5-1 uur 4
Mepivacaïne 7,9 3 min. 2-2,5 uur 4
Prilocaïne 7,7 2 min. 0,5-1 uur 4
Articaïne 7,8 5 min. 1-3 uur 5
Bupivacaïne 8,1 8 min. 3-7 uur 16 * Geschat
† gegevens niet teruggevonden
De Pka waarde is cruciaal voor de werkzaamheid van het lokale anestheticum, ze bepaalt
namelijk het gemak waarmee deze moleculen gaan diffunderen. De pKa is dus bepalend voor
de tijd die nodig is voor het optreden van het effect van een lokaal anestheticum13
. Algemeen
gesteld hebben lokale anesthetica met hogere pKa waarden, een langere tijd nodig om
werkzaam te worden12
.
Een andere determinant is de vetoplosbaarheid, deze is bepalend voor de sterkte van het
effect. In de literatuur wordt veel gebruik gemaakt van de relatieve sterkte waarbij
verschillende lokale anesthetica met elkaar vergeleken1. Uit de bovenstaande tabel blijkt dat
de ester lokale anesthetica een minder uitgesproken anesthesie geven. De duur van de
anesthesie wordt dan weer bepaald door de eiwitbinding, want een hogere eiwitbinding
impliceert minder diffusie en dus minder kans om opgenomen te worden in de systemische
circulatie14
.
Naast de zopas beschreven chemisch-biologische karakteristieken van de verschillende lokale
anesthetica zijn ook nog andere factoren van belang voor het klinische gedrag van de lokale
- 7 -
anesthetica. Dit zijn factoren als de plaats van injectie, de concentratie van het anestheticum
en van een eventuele vasoconstrictor en het geïnjecteerde volume1;15
.
1.2.3 Farmacodynamiek
Lokale analgesie wordt bekomen door het tijdelijk veranderen van de conductiviteit
van de celmembraan van sensoriële neuronen, aldus wordt de propagatie van een
actiepotentiaal over deze neuronen verhinderd. Dit is mogelijk dankzij de combinatie van
membraanexpansie en het blokkeren van spanningsgevoelige natriumkanalen aan de
binnenzijde van de neuronen, waarvan deze tweede component veruit de belangrijkste is11
.
Voor we kunnen begrijpen hoe een actiepotentiaal verhinderd wordt, moet een inzicht bestaan
in prikkelgeleiding onder fysiologische condities. In rust heerst dankzij verschillende actieve
en passieve processen een elektrochemische spanning over het celmembraan, waarbij
bepaalde ionen in het cytoplasma dan wel in het extracellulaire vocht terecht komt. Deze
spanning heet de rust membraan potentiaal, ze bedraagt -50 tot -100 mV, en komt tot stand
door een evenwicht tussen de spanningsgradiënt en chemische gradiënt van elk van deze
ionen16
.
Hoewel deze rust potentiaal bestaat over alle cellen in levende organismen zijn het slechts
bepaalde cellen waarvan hun potentiaal drastisch kan veranderen. Dit heet een actiepotentiaal
en is het gevolg van een verandering in de celmembraanconductiviteit, zoals geïllustreerd
door figuur 1. Een actiepotentiaal begint steeds met een trage depolarisatie fase, als de
membraanpotentiaal op die manier een bepaalde waarde, de drempelwaarde, overschrijdt
worden de ‟voltage-gated‟ ionenkanalen in de buurt geopend. Dit resulteert in de instroom
van Na+ ionen gevolgd door een uitstroom van K
+ ionen. Deze bewegingen zijn
respectievelijk verantwoordelijk voor de snelle depolarisatie- en de repolarisatie fase17
.
figuur 1. De actiepotentiaal11
- 8 -
Het onderbreken van de nociceptive geleiding door een lokaal anestheticum is een gevolg van
een proces dat membraanstabilisering of geleidingsblokkade wordt genoemd. Dit is
voornamelijk het gevolg van de inwerking op de spanningsgevoelige Na+ ionenkanalen.
Gezien de lokale anesthetica deze kanalen blokkeren aan de intracellulaire zijde moeten ze
voor ze hun functie kunnen uitoefenen enkele barrières overwinnen. Hiervoor zal steeds het
evenwicht tussen de geladen en ongeladen vorm van de molecule van cruciaal belang zijn. In
het axoplasma kan de kationische vorm van de lokale anesthetica een interactie aangaan met
de natriumkanalen, waardoor de prikkelgeleiding verstoord is. De manier waarop dit gebeurt
is nog niet helemaal begrepen. Deze interactie zou plaatsvinden in het D4-S6 eiwitsegment*
van de α-subeenheid18
en de affiniteit ervan is afhankelijk van de toestand van het kanaal19
.
Een schematische voorstelling vinden we hieronder.
Figuur 2. Schematische weergave van een spanningsgevoelig Na+Kanaal
17
Omwille van cellulaire anatomie en fysiologie is het effect niet gelijk voor de verschillende
componenten van het perifere zenuwstelsel. Dit is de oorzaak van de vasodilatie die optreedt
in de injectieregio. De autonome post-ganglionaire C vezels zijn erg sterk beïnvloed door de
lokale anesthetica omdat zijn niet over een myelineschede beschikken. Deze neuronen
bezenuwen onder andere het glad spierweefsel rond bloedvaten. Door het overwicht van de
orthosympatische component in de vagale tonus krijgen we een aldus ongewenste vasodilatie
in de injectieregio13
. Dit heeft verschillende nadelen zoals snellere afvoer van het lokale
anestheticum naar de systemische circulatie en aldus een kortere werkingsduur en hogere
toxiciteit, bloeding tijdens een ingreep of nabloeding. Om deze redenen wordt vaak een
vasoconstrictor zoals epinefrine of felypressine toegevoegd aan een carpule lokaal
anestheticum20
.
D4-S6*
- 9 -
1.2.4 Farmacokinetiek
Het metabolisme van een lokaal anestheticum, maar ook alle andere farmaca verloopt
in verschillende stappen. Eerst moet de stof worden opgenomen in de circulatie, daarna volgt
een verdeling over zo goed als alle weefsels. Nu wordt de stof indien nodig gemetaboliseerd,
om deze uiteindelijk te kunnen uitscheiden
Deze topics hebben vooral implicaties voor de toxiciteit en effect duur van een lokaal
anestheticum en zijn hier dus niet zozeer aan de orde21
. Het is voldoende te weten dat de
opname in het bloedplasma niet enkel afhankelijk is van de lokale doorbloeding maar ook van
verschillende andere parameters zoals de vetoplosbaarheid en eiwitbinding van het
anestheticum, de snelheid van injecteren, eventuele accidentele intravasculaire injectie, de
intrinsieke vasodilatatie en de eventuele aanwezigheid van een vasoconstrictor11
.
Eens opgenomen in de circulatie binden de lokale anesthetica reversibel met bepaalde
plasmaproteïnen, vooral met α1-zure glycoproteïnen, maar ook met albumine. De redistributie
verloopt met een initiële snelle fase α-fase naar de goed doorbloede organen. Deze wordt
gevolgd door de trage β-fase naar de minder goed doorbloede weefsels. Het metabolisme is
afhankelijk van de klasse van het lokale anestheticum.
De producten van het katabolisme vinden we terug in de urine, naast de 1 tot 5% van de
oorspronkelijke dosis lokaal anestheticum die onveranderd renaal wordt geëxcreteerd22
.
1.2.4.1 Esters
Het aromatische deel van de oudste groep van de lokale anesthetica is gerelateerd aan
para-aminobenzoëzuur (PABA). De initiële afbraak van deze moleculen gebeurt in het
bloedplasma onder invloed van het enzym pseudocholine-esterase21
. Hierbij ontstaat een
amino alcohol en PABA analogen, dit geldt voor elk van de lokale anesthetica van dit type.
Het amino alcohol wordt in de lever gemetaboliseerd, het PABA wordt renaal
uitgescheiden22
.
Van PABA en zijn analogen is geweten dat ze een grote allergeniciteit bezitten23
. Dit is dus
één van de redenen waarom de ester anesthetica zijn vervangen door deze van het amide type.
Vanwege het gemeenschappelijk afbraakproduct bestaat kruisgevoeligheid voor de
verschillende ester lokale anesthetica, dit wil zeggen dat indien een patiënt overgevoelig is
- 10 -
voor een bepaald ester lokaal anestheticum dan zal hij of zij dit ook zijn voor andere
anesthetica van dit type7.
1.2.4.2 Amides
De afbraak van deze klasse anesthetica vindt bijna uitsluitend plaats in de lever; door
de lage onveranderde excretie kan dus worden gesteld dat de klaring gelijk is aan de snelheid
van het metabolisme in dit orgaan. Het metabolisme van dit type lokaal anestheticum geeft
aanleiding tot verschillende afbraakproducten die in de urine kunnen worden
teruggevonden24
.
Uit tabel 3 blijkt dat articaïne een iets afwijkende moleculestructuur heeft; deze stof bevat
namelijk een thiofeenring met een ester zijketen. Voor deze thesis is het belangrijk te
vermelden dat de afbraak van deze estergroep geen aanleiding geeft tot een PABA analoog,
hierdoor is dit lokaal anestheticum niet geassocieerd met een hogere incidentie aan
overgevoeligheidsreacties in vergelijking met andere amide anesthetica5.
De incidentie aan overgevoeligheid tegen dit type lokaal anestheticum is veel lager in
vergelijking met de ester anesthetica, en doordat iedere molecule haar eigen typische
afbraakproducten heeft achtte men kruisgevoeligheid tussen verschillende amide lokale
anesthetica onmogelijk. Recente literatuur toont aan dat kruisgevoeligheid toch kan
voorkomen.
1.3 Commerciële preparaten
Tabel 5. 2 voorbeelden van commerciële formuleringen*
Septodont- Lignospan 2% Septodont- Scandonest 3%
Lidocaïnehydrochloride 36,000 mg Mepivacaïnehydrochloride 54,00 mg
Adrenalinetartraat 0,0225 mg Natriumchloride
Natriumchloride 11,700 mg Oplossing natriumhydroxyde
Kaliummetabisulfiet 2,1600 mg Aqua 1,8 ml
Natriumedetaat 0,4500 mg
Oplossing natriumhydroxyde 35% pH 4,8-5,2 * Bron: Wetenschappelijke bijsluiters Septodont
Aqua 1,8 ml
Aan de preparaten voor lokale anesthesie moeten verschillende hulpstoffen
toegevoegd worden. Zeker de aanwezigheid van een vasoconstrictor heeft belangrijke
- 11 -
implicaties voor de formulering van de carpules lokaal anestheticum. Tabel 5 bevat een
voorbeeld van een lokaal anestheticum met en zonder vasoconstrictor.
Het natriumchloride heeft als functie het bekomen van een isotone vloeistof, dit wil zeggen,
met dezelfde osmolariteit als weefsel.
Het toevoegen van een natriumhydroxide buffer is noodzakelijk om een pH van de
injectievloeistof te bekomen die enerzijds zorgt voor stabiliteit van het anestheticum en de
eventuele vasoconstrictor zolang ze in de carpule zitten, en die anderzijds een goede
verschuiving van het evenwicht garandeert om, eens geïnjecteerd, functioneel te zijn28
.
Zoals hoger vermeld wordt een vasoconstrictor toegevoegd om de werking van het lokaal
anestheticum ten goede te komen, om de toxiciteit te beperken en de lokale bloeding te
beperken25;26
. Epinefrine kan haar werkzaamheid verliezen door te oxideren onder invloed
van licht of warmte27
. Dit is ook de reden waarom aangeraden wordt om lokale anesthetica in
de koelkast te bewaren. Omdat in de tandheelkunde glazen carpules gebruikt worden moet
dus een stof worden toegevoegd om deze reactie te voorkomen. Deze anti-oxidantia zijn
meestal sulfide zouten, zoals natriummetabisulfiet, maar ook natriumedetaat wordt gebruikt.
Ze hebben een lager oxidatie potentiaal dan de vasoconstrictor en het aanwezige moleculaire
zuurstof reageert dus voornamelijk met deze hulpstof28
.
Zoals bij PABA is overgevoeligheid tegen sulfieten in de literatuur beschreven. Eén van de
predisponerende factoren voor een allergische reactie is een vermoeden van overgevoeligheid
voor sulfieten, die naast in de geneeskunde ook toepassing vinden in de voedingsindustrie
waar ze worden gebruikt als conserverend agens.
Natriumedetaat of ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) wordt in de tandheelkunde
dagelijks gebruikt als spoelmiddel tijdens wortelkanaalbehandelingen. Het leent zich hier
goed voor, omwille van zijn Ca2+
-chelerende eigenschappen. Hoewel EDTA in de
voedingsindustrie gebruikt wordt als preservativum29
, vindt deze stof zijn toepassing in lokale
anesthetica vanwege zijn anti-oxiderende karakter28
.
De lokale anesthetica zelf zijn bij een lage pH voldoende stabiel30
, zodat verschillende
toevoegingen overbodig zijn als geen vasoconstrictor aanwezig is, hierdoor zijn die
- 12 -
formuleringen veel minder complex. Dit blijkt ook uit tabel 3. Hoewel de toegevoegde stoffen
in dat geval als „inactief‟ worden gelabeld kan je niet spreken over een zuiver lokaal
anestheticum.
Vroeger waren naast de voorgaande anti-oxidantia ook preservativa aanwezig in de
formuleringen. Ze hadden tot doel de groei van micro organismen in de carpules te
voorkomen of beperken. De meest gebruikte stof was methylparabeen. Deze toevoeging was
vooral noodzakelijk in carpules voor meerdere dosissen. Methylparabeen is structureel
gelijkend aan PABA, wat zelfs een metaboliet kan zijn van dit preservativum. De literatuur
beschrijft naast verschillende gevallen van overgevoeligheid tegen methylparabeen ook
kruisreactiviteit met bepaalde ester lokale anesthetica31
. Het is dan ook niet verwonderlijk dat
de stof sinds de jaren 1980 niet meer in de preparaten kan worden teruggevonden20
, door de
introductie van de carpules voor enkelvoudig gebruik.
De verschillende formuleringen worden aangeboden in doorzichtige glazen carpules, die
worden afgesloten door een stopper en een diafragma, beiden kunnen latex bevatten. Van de
latexproteïne is geweten dat ze overgevoeligheid kan veroorzaken. Sporen kunnen uitlogen in
de vloeistof tijdens de opslag, of belangrijker, erin terechtkomen bij het doorboren van het
diafragma met de injectienaald. Deze hoeveelheden zijn erg beperkt en er is geen evidentie
dat dit aanleiding kan geven tot allergische reacties32
, er is nog nooit een bewezen geval
beschreven van een allergische reactie tegen latex als gevolg van een injectie met lokale
anesthetica. De meeste gebruikte stoppers en diafragma‟s zijn tegenwoordig latexvrij33
.
1.4 Pathofysiologie van een allergische reactie
De goede werking van het immuunsysteem, die erin bestaat pathogenen als dusdanig
te herkennen en te verwijderen uit het lichaam, stelt een organisme in staat te overleven in een
omgeving waar schadelijke agentia en infectieuze micro-organismen weelderig tieren. Soms
echter wordt een immunologische reactie uitgelokt door een lichaamsvreemde maar
onschuldige molecule, een zogenaamd allergeen. Deze reactie induceert weefselschade en de
klinische gevolgen hiervan zijn erg variabel.
- 13 -
Er bestaan vier mechanismen waarmee een dergelijke allergische reactie kan plaatsgrijpen
(Gell & Coombs, 1963) (zie tabel 6). De type I reacties zijn een gevolg van specifieke IgE
antilichamen die voornamelijk inwerken op mastcellen; een type II reactie is een vorm van
complement geassocieerde cytotoxiciteit; de type III reacties ontstaan nadat
immuuncomplexen ontstaan. Ze kunnen neerslaan in bloedvaten of longalveolen en daar een
ontstekingsreactie uitlokken; de type IV reacties treden op nadat een T cel in contact komt
met zijn specifieke antigeen. Dit geeft aanleiding tot een latente overgevoeligheidsreactie.
Waar de eerste 3 types door immuunoglobulines gemedieerd worden, is het laatste type
celgemedieerd34
.
Afhankelijk van de omstandigheden kan een allergeen onder verschillende omstandigheden
verschillende types van hypersensitiviteitsreacties uitlokken, zo reageren patiënten na
toediening van een lokaal anestheticum met een type I of type IV reactie. Naast de klassieke
mechanismen achter deze overgevoeligheidsreacties, worden ook alternatieve mechanismen
beschreven.
Tabel 6. Mechanismen van overgevoeligheidsreacties
Lokale anesthetica op zichzelf zijn te klein zijn om een allergische reactie uit te lokken. Dat
dit toch gebeurt wordt verklaard met de hapteen-hypothese: kleine moleculen of hun afbraak
producten binden covalent met lichaamseigen proteïne, deze complexen zijn wel in staat om
op te treden als allergeen. Zo‟n kleine molecule noemen we een hapteen en het resulterende
complex heet het hapteen-carrier-complex35
.
Type Mechanisme Fysiologie Symptomen
Type I- Anafylaxie IgE gemedieerde vrijstelling
van mediatoren uit mastcellen.
Bestrijden van parasitaire
reacties
Urticaria, anafylaxie
Type II- Cytotoxisch Inductie van apoptose bij IgG
of IgM gemerkte cellen
Primaire en secundaire
immuunrespons
Erytrocytopenie
Type III- Immuun complex geactiveerd complement door
antigeen-antilichaam binding
trekt leukocyten aan en
veroorzaken een
ontstekingsreactie
Fagocytose van
pathogenen, voornamelijk
extracellulaire bacteriën
vasculitis
Type IV- Cel gemedieerd Specifieke T lymfocyten
stellen lymfokines vrij na
contact met het antigeen, dit
veroorzaakt inflammatie
Activatie van weefsel-
macrofagen en B cellen;
blijvende immuniteit
Eczeem, erytheem,
papels, bulla
- 14 -
1.4.1 Type I overgevoeligheid
Deze immunologische reactie is afhankelijk van specifieke IgE antilichamen die
voorkomen op bepaalde cellen in weefsels. Het fysiologisch nut van dit mechanisme is
gelegen in de bestrijding van parasitaire infecties. Door de lage prevalentie van dergelijke
infecties in onze westerse maatschappij heeft deze vorm van afweer hier aan belang verloren.
Daardoor is eigenlijk meer geweten over het aandeel van IgE in allergische reacties dan over
de rol van IgE in het bestrijden van infecties36
.
Een antigenisch proteïne wordt, eens in de mucosa, verwerkt door antigeen presenterende
cellen zoals weefselmacrofagen of dendritische cellen. Deze cellen verwerken het proteïne
zodanig dat het kan gepresenteerd worden aan een T lymfocyt die hierdoor differentieert tot
een TH2 cel en vervolgens, onder invloed van IL-4, B lymfocyten gaat aanzetten tot de
productie van specifieke IgE eiwitten. Dit is de zogenaamde sensitisatie die optreedt na een
eerste contact37
.
Zoals alle antilichamen bestaat het IgE ook uit een uniek antigeen bindend gedeelte en een
constant gedeelte (zie figuur 3). Dit constante gedeelte bindt met een receptor -FcεRI-
aanwezig op het membraan van mastcellen en basofielen en geactiveerde eosinofielen. Deze
binding is de sterkste onder de antilichaam-Fc receptor interacties, en komt al tot stand zonder
de aanwezigheid van het antigeen36
.
Figuur 3. Immunoglobuline
Mastcellen, basofielen en eosinofielen zijn zogenaamde granulocyten, ze bevatten granules
met vasoactieve en inflammatoire mediatoren37
. Waar de basofielen in de bloedsomloop
- 15 -
worden gevonden en worden gerekruteerd naar geïnfecteerde sites via chemotaxie, komen de
mastcellen en eosinofielen vooral voor in bindweefsels en epithelia van
lichaamsoppervlakken en bloedvaten. Ze houden er de wacht en brengen indien nodig het
immuun systeem op de hoogte van lokaal trauma of infectie. Deze cellen spelen dus naast
allergie, ook een rol in verschillende fysiologische en pathologische processen36
.
Bij een hernieuwd contact met het allergeen worden de mastcellen aangezet tot degranulatie
en de novo synthese van mediatoren. Hierbij worden verschillende IgE receptoren via het
allergeen aan elkaar verbonden38
. De synthese van mediatoren kan bifasisch verlopen. In een
eerste fase die na enkele minuten optreedt worden bepaalde arachidonzuurmetabolieten
gesynthetiseerd, enkele uren later, in een tweede fase zijn het voornamelijk inflammatoire
cytokines en chemokines die geproduceerd worden. Hierdoor kan een type I
hypersensitiviteitsreactie ook klinisch een bifasisch verloop vertonen, met in de late fase
gelijkaardige symptomen als minuten na blootstelling. Deze tweede fase kan optreden 1 tot 72
uur na de initiële reactie. Dit heeft ernstige implicaties voor het klinische handelen. Volgens
de literatuur is er slechts in 1-20% sprake van een bifasisch verloop, de reden hiervoor is
onbekend. Veelal is het zo dat naarmate de initiële reactie heftiger was, er meer kans is op een
uitgestelde reactie39
.
Alhoewel IgE gemedieerde activatie van mastcellen het meest voorkomt, kan het ook anders.
Zo is complement afhankelijke anafylaxie beschreven in muizen zonder B- of T cellen 40
.
1.4.1.1 Mediatoren van een type I overgevoeligheidsreactie
De mediatoren die de specifieke symptomatologie uitlokken bij deze
overgevoeligheidsreactie worden onderverdeeld in 3 categorieën zoals geordend in tabel 7.
Voorgevormde granule geassocieerde mediatoren worden minuten na blootstelling vrijgesteld
door exocytose. De synthese van membraan afgeleide lipiden begint onmiddellijk, maar ook
in de uitgestelde fase worden deze mediatoren gesynthetiseerd. Cytokines zijn belangrijk voor
intercellulaire communicatie, chemokines zijn een soort cytokines die chemotaxis kunnen
uitlokken bij bepaalde cellen. Deze mediatoren worden bij een type I allergische reactie
vooral in de tweede fase gezien44
.
- 16 -
Tabel 7. De mediatoren van een Type I hypersensitiviteitsreactie
Klasse Mediator Target Effect Symptoom Granule geassocieerd-
onmiddellijk Histamine Endotheel Vasodilatatie Lokale ontstekingsreactie
flushing, hoofdpijn,
hypotensie Grotere vasculaire
permeabiliteit Lokale ontstekingsreactie
Urticaria, angioeodeem
Vasculair glad
spierweefsel Ontspanning,
vasodilatatie
Lokale ontstekingsreactie
flushing, hoofdpijn,
hypotensie
Myocard Gestegen ino- &
chronotropie Tachycardie
Glad spierweefsel Contractie Bronchiaal: Wheezing,
Dyspnoe
Gastro-intestinaal:
Misselijkheid, krampen,
overgeven, diarree Centraal zenuwstelsel Binding met HR3 Pruritus
Glandulair weefsel Gestegen productie en
viscositeit van mucus
Coronaire vaten Vasospasme Myocardischemie of infarct
Neutrale proteasen-
Tryptase
Mastcel Degranulatie kallekreine-kinine
systeem Vasodilatatie
(Bradykinine ) Angioeodeem
Coagulatie systeem Activatie fibrinolyse,
inactivatie coagulantie anticoagulatie
Matrix
metalloproteasen Afbraak van de
extracellulaire matrix
Neutrale proteasen-
Chymase
angiotensine systeem Vasoconstrictie Gedeeltelijke compensatie
van de hypotensie
Heparine Coagulatie systeem Inactivatie coagulantie
Arachidonzuur
metabolisme Inhibitie productie
chemotaxtische
mediatoren voor
eosinofielen
Inhibitie ontstekingsreactie
Cytokines Inhibitie van de functie
kallekreine-kinine
systeem Inhibitie Gedeeltelijke compensatie
van de hypotensie Membraan-afgeleide
lipide mediatoren-
onmiddellijk &
vertraagd
Prostaglandines Endotheel Vasodilatatie Lokale ontstekingsreactie
Flushing, hoofdpijn,
hypotensie Bronchiaal glad
spierweefsel Contractie Wheezing, dyspnoe
Coronaire vaten Vasospasme Myocardischemie of infarct
Basofielen,
eosinofielen,
dendritische & Th2
cellen
Chemotaxie Onderhoud t de
ontstekingsreactie
Leukotrienes Gelijkaardige effecten als histamine
Luchtwegen Structurele
veranderingen
Neuronen Modulatie van de
neurotransmissie
PAF Bronchiaal glad
spierweefsel Contractie Wheezing, dyspnoe
- 17 -
Endotheel Grotere vasculaire
permeabiliteit Lokale ontstekingsreactie
Urticaria, angioeodeem Eosinofien &
neutrofielen Chemotaxie en
degranulatie Onderhoudt de
ontstekingsreactie Chemokines/cytokines-
vertraagd TNF-α Monocyten Chemotaxie Onderhoudt de
ontstekingsreactie Neutrofielen activatie
T-lymfocyten Stimulatie productie
cytokines IL-4 Th2-lymfocyten Stimulatie van
proliferatie
IL-4 & IL-13 Mastcellen Expressie van de FcεRI
receptor Latente fase van de
overgevoeligheidsreactie B-lymfocyten Stimulatie IgE productie
Verschillende
targetcellen Verhoogde gevoeligheid
voor vasoactieve
mediatoren
Van alle granule geassocieerde mediatoren is histamine al het langst bekend. Histamine met
zijn halfwaardetijd van 30 minuten is de belangrijkste mediator van de initiële fase. Deze stof
lokt een breed spectrum van symptomen uit via de inwerking op 4 receptoren, HR1 tot HR4
(“histamine receptor”), die op verschillende celtypes terug worden gevonden. De
microbiologische cascades die in werking treden na activatie van deze receptoren zijn nog niet
volledig ontrafeld, algemeen gesteld lijkt HR1 pro-inflammatoir, HR2 anti-inflammatoir44
.
De lokale ontstekingsreactie is een gevolg van de vasodilatatie en verhoogde vasculaire
permeabiliteit. HR1 op endotheelcellen activeert de productie van NO, dit zorgt indirect voor
vasodilatatie. Directe vasodilatatie ontstaat na inwerking van histamine op HR2 van vasculair
glad spierweefsel. De vertraagde doorstroomsnelheid, door de vasodilatatie, gecombineerd
met gestegen permeabiliteit creëert een optimale gelegenheid voor ontstekingscellen om de
bloedbaan te verlaten en een inflammatiereactie te starten of te onderhouden. Door
systemische vasodilatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit kan een patiënt een hypotone
shock ontwikkelen, dit effect wordt gedeeltelijk opgevangen door de gestegen ino- en
chronotropie van het hart. De inwerking van histamine op HR1van bronciaal en gastro-
intestinaal glad spierweefsel zorgen voor contractie44
.
De aanwezigheid van neutrale proteasen is niet voor alle mastcellen gelijk. De mucosale
mastcellen bevatten enkel tryptase, terwijl deze aanwezig in bindweefsels ook andere
proteasen bevat46
. Tryptase geeft het degranulatie signaal door van mastcel naar mastcel. In
vitro werden al verschillende andere functies aan tryptase toegeschreven zoals fibrinolyse en
anti-coagulatie47
. Het kan door zijn hogere moleculaire gewicht slechts lokaal een effect
hebben en wordt pas bij systemische reacties in de circulatie teruggevonden. Zijn lange
- 18 -
halfwaardetijd van 1,5 tot 2,5 uur maakt deze molecule geschikt als labomerker in een
dergelijk geval. Chymase bewerkstelligt de omzetting van angiotensine I tot angiotensine II
door ACE (“angiotensine converting enzyme”). Angiotensine II is een sterke vasoconstrictor
en zorgt voor een hogere tubulaire reabsorpitie van natrium, dit zorgt voor een hogere
bloeddruk en hoger circulerend bloedvolume. Inderdaad, chymase biedt bescherming tegen
de hypotensie die ontstaat als gevolg van de vasodilatatie en na verlaging van het
bloedvolume door de gestegen vasculaire permeabiliteit. Hierdoor kunnen anafylactische
insulten ernstiger zijn bij patiënten die ACE inhibitoren gebruiken48
.
Heparine is aanwezig in de granules ter stabilisatie van de proteasen, maar heeft eens
vrijgesteld ook verschillende andere functies, zoals blijkt uit de tabel44
.
De membraan afgeleide mediatoren zijn een product van arachidonzuur dat uit de
celmembraan fosfolipiden wordt gewonnen. Verschillende enzymsystemen zetten het
arachidonzuur vervolgens om tot de mediatoren die vermeld worden in de tabel. Ook de
productie van deze mediatoren verloopt bifasisch. In de initiële fase wordt leukotriëne C4 en
prostagladine D2 geproduceerd door COX-1 (“cyclooxigenase”) een enzym dat constant
aanwezig is. In de latente fase blijft de productie beperkt tot prostagladine D2, geproduceerd
door geïnduceerd COX-2. Van alle prostaglandines zijn de belangrijkste effecten
voornamelijk toe te schrijven aan prostaglandine D2, die trouwens niet voorkomt in
basofielen. Leukotriënes werden oorspronkelijk beschreven als de traag werkende mediatoren
van een type I overgevoeligheidsreactie. Ze hebben een erg breed spectrum aan effecten. PAF
(“platelet activating factor”) is een belangrijke pro-inflammatoire merker, en heeft ook
verschillende fysiologische functies41
. De aggregatie van trombocyten is onder deze het meest
bekend. Trombocyten, macrofagen, monocyten en neutrofielen dragen receptoren voor PAF.
Serumconcentraties van PAF correleren recht evenredig met de ernst van een anafylactische
reactie49
.
Verschillende chemokines en cytokines door mastcellen en basofielen vrijgesteld. Deze
mediatoren spelen zowel een rol bij de initiële reactie maar vooral ook bij een eventuele
uitgestelde reactie. Het zijn vooral IL 4 (“inter leukine”), IL 13 en TNF-α (“tumor necrosis
factor”). Deze laatste is de belangrijkste mediator van de groepr41
.
- 19 -
Algemeen kunnen we stellen dat het verloop van een type I hypersensitiviteitsreactie
afhankelijk is van een groot aantal mediatoren, die evenals hun interacties, nog niet allemaal
bekend zijn44
. Soms is de werking van verschillende mediatoren tegengesteld. Waar de
mediatoren potentiële labomerkers zijn, kunnen hun receptoren targets zijn voor een
medicamenteuze behandeling van een overgevoeligheidsreactie, ook hier zijn nog veel
mogelijkheden onontdekt. Dit wordt later nog besproken in het onderdeel over diagnose en
behandelingswijzen.
1.4.2 Type IV overgevoeligheid
We spreken hier over vertraagde overgevoeligheid want de klinische symptomen, die
worden teweeg gebracht door specifieke T cellen, zijn pas na 24 tot 72 uur zichtbaar.
Afhankelijk van de betrokken T cellen en de vrijgestelde cytokines onderscheiden we 4
verschillende type IV overgevoeligheidsreacties. Ze kennen een min of meer verschillend
klinisch verloop45
.
Macrofagen, dendritische cellen en B cellen kunnen lichaamsvreemd materiaal opnemen en
presenteren aan T cellen die vervolgens een immuunreactie kunnen initiëren. Dit fysiologisch
mechanisme is nodig voor het bestrijden van allerlei infectieziekten. Soms echter kan dit
mechanisme ook aanleiding geven tot allergische reacties37
.
Als een patiënt voor het eerst blootgesteld wordt aan het allergeen nemen APC (“antigen
presenting cel”) deze stof op, verwerken het en presenteren het in een MHC (“major
histocompatibility complex”) molecule. Ondertussen draineert de cel naar een regionale
lymfeklier, hier gaat ze naïeve T cellen stimuleren tot CD4+ (“cluster differentiation”)
geheugen T cellen of CD8+ effector T cellen. Om dit te laten doorgaan moet eerst het
aangeboren immuunsysteem geactiveerd worden. De manier waarop dit gebeurt is nog niet
geheel begrepen, maar zowel directe als indirecte pathways worden onderzocht43
.
Deze sensitisatie, dit is het ontstaan van specifieke T cellen, duurt zo‟n 10 tot 14 dagen50
. In
principe kunnen de CD8+ cellen dus al symptomen veroorzaken bij een eerste contact, maar
meestal zijn deze subklinisch.
- 20 -
De geheugen T cellen kunnen gedurende een lange tijd overleven in de circulatie en worden
bij hernieuwd contact geactiveerd. Lokale APC nemen het allergeen door fagocytose op. Hier
worden ze net zoals bij het initiële contact verwerkt en gepresenteerd in HLA klasse II.
Circulerende geheugen T cellen zullen na herkenning van het allergeen differentiëren tot Th1
cellen en CD8+ cytotoxische T cellen. Dit gebeurt op een gelijkaardige manier als bij de
initiële reactie, maar sneller en minder afhankelijk van costimulatie51
. De cytotoxische T
cellen spelen de grootste rol bij de vertraagde overgevoeligheid, ze produceren IFN- γ en
TNF-α. De Th1 cellen produceren vooral IFN-γ en IL-252
. IFN-γ en TNF-α spelen een rol in
het tot stand brengen van de inflammatoire reactie ter hoogte van de huid en activeren
macrofagen; IL-2 induceert T cel proliferatie. Door de lage concentratie van de geheugen T
cellen, en door het ontbreken van een inflammatoir chemotactisch mechanisme verloopt enige
tijd tussen het contact met het allergeen en de generatie van Th1 cellen. Het contact tussen de
geheugen T cellen en de APC kan zoals bij de initiële reactie ook plaatsgrijpen in regionale
lymfeknopen53
.
Volgens het nieuwe p-i (“pharmacological interaction”) concept kan een antigeen ook
rechtstreeks een niet-covalente interactie aangaan met de receptoren van T cellen die in het
verleden zijn gestimuleerd, eventueel niet door het allergeen zelf maar door een structureel
gerelateerde molecule. Dit kan een reden zijn voor allergische reacties die zich voordoen bij
een eerste blootstelling aan het allergeen43
.
De geactiveerde Th1 cellen stellen cytokines vrij, hierop volgt een vasculaire respons; vocht,
proteïnen en leukocyten worden aangetrokken tot de site en initiëren een inflammatoire
reactie.
Een geheugen T cel draagt een heterogene groep T cel receptoren op zijn oppervlak, die
reageren met verschillende epitopen van een allergeen45
. De mogelijkheid van verschillende T
cel receptoren om te reageren met structureel gelijkaardige moleculen vormt de basis voor
kruisreacties zoals onder andere beschreven voor lidocaïne met bupivacaïne en mepivacaïne.
- 21 -
2. DOELSTELLING
Patiënten rapporteren vaak allergische reacties tegen lokale anesthetica. Hoewel dit uiterst
zeldzaam is, kan je nooit uitsluiten dat een patiënt allergisch is voor één van de componenten
van lokale anesthetica. Vele auteurs stellen dat een patiënt die beweert allergisch te zijn als
allergisch moet worden beschouwd tot het tegendeel bewezen is. Er wordt nagegaan wat de
implicaties zijn van het mogelijke risico op een overgevoeligheidsreactie voor het klinische
handelen. Dit gebeurt aan de hand van een aantal gerichte onderwerpen.
Het is algemeen aanvaard dat een echte overgevoeligheidsreactie uiterst zeldzaam is, in de
literatuur wordt achterhaald wat de prevalentie van hypersensitiviteitsreacties is. Binnen deze
groep met allergische patiënten wordt dan geprobeerd om risicofactoren in kaart te brengen
om potentieel allergische patiënten te identificeren.
Over de symptomatologie van allergische reacties is geweten dat ze niet constant is. Vaak is
het niet eenvoudig een onderscheid te maken tussen overgevoeligheidsreacties onderling, ook
de differentiaaldiagnose tussen dergelijke reacties en andere reacties die optreden na het
toedienen van een lokaal anestheticum kan moeilijk zijn. Via de literatuurstudie wordt
gezocht naar de meest voorkomende symptomen. We maken aanbevelingen voor
diagnosestelling en behandeling.
Een patiënt die vermoedelijk een allergische reactie heeft doorgemaakt, moet worden
doorverwezen om een veilig anestheticum te vinden. Hiervoor bestaan verschillende in vivo
en in vitro tests. Deze beschikbare tests worden geanalyseerd. De keuze van alternatieve
lokale anesthetica voor een allergische patiënt wordt onderzocht.
- 22 -
3. METHODOLOGIE
De literatuur wordt onderzocht aan de hand van Pubmed-medline en de „guideline‟
databank NICE. Volgende “mesh terms” worden gebruikt in verschillende combinaties:
dentistry; hypersensitivity; drug hypersensitivity; delayed hypersensitivity; immediate
hypersensitivity; anaphylaxis; type I immune reaction; type IV immune reaction; local
anesthetics; local anesthesia; dental anesthesia; allergy skin testing.
De resultaten worden gepresenteerd in tabel 8. Voor het eerste deel van de tabel werden de
respectievelijke MeSH termen gebruikt in combinatie met de term “Dentistery”; het tweede
deel van de tabel toont de resultaten als deze term achterwege werd gelaten. De eerste waarde
is het totaal aantal resultaten, de tweede is het aantal reviews.
Tabel 8. Resultaten van de basis zoekactie met MeSH terms
+ Dentistery Drug Hypersensitivity Hypersensitivity Hypersensitivity, Immediate Hypersensitivity, Delayed
Anesthetics, Local 136/17 157/21 33/2 6/1
Anesthesia, Local 61/7 74/8 19/2 2/0
Anesthesia, Dental 199/15 274/27 87/13 10/1
-Dentistry Drug Hypersensitivity Hypersensitivity Hypersensitivity, Immediate Hypersensitivity, Delayed
Anesthetics, Local 476/73 680/101 211/33 103/9
Anesthesia, Local 129/19 208/31 82/13 5/1
Anesthesia, Dental 199/15 247/27 87/13 10/1
Bijkomend wordt gebruik gemaakt van de „related articles tool‟ en van bepaalde referenties
van de gevonden artikels.
Gezien de lage incidentie van hypersensitiviteitsreacties worden artikels niet weerhouden op
basis van datum van publicatie. Het toelichten van de werking van lokale anesthetica en de
pathofysiologie van overgevoeligheidsreacties gebeurt aan de hand van verschillende
handboeken.
- 23 -
4. RESULTATEN
4.1 Prevalentie
Bijwerkingen van lokale anesthetica zijn van autonome, toxische, allergische of
idiosyncratische aard63,20
. Elke patiënt is gedeeltelijk onderhevig aan vasovagale effecten van
een tandheelkundige anesthesie en behandeling83
. Een toxische bijwerking is het gevolg van
het toedienen van een te grote dosis, een metabool probleem, of een accidentele
intravasculaire toediening61,14
.
Om te verhinderen dat vasovagale reacties voorkomen moet de (tand)arts rekening houden
met naaldfobie of andere angsten, en een stressreductie protocol handhaven. Door de
maximale dosis niet te overschrijden, rekening te houdend met eventueel lever- of nierfalen,
en door te aspireren om accidentele intravasculaire injectie te voorkomen146
kan een toxische
reactie vermeden worden.
Lokale anesthetica zijn veilige geneesmiddelen, met een lage prevalentie aan bijwerkingen,
minder dan 1 op 100 verdoofde patiënten ondervindt een neveneffect van de lokale
anesthesie. Dit besloten Baluga et al. in 2002 ook. In een prospectieve studie vonden ze bij
5.018 patiënten die lokale verdoving hadden toegediend gekregen slechts 25 bijwerkingen
(0,5%)62
. Hoewel in het Verenigd Koninkrijk jaarlijks 70 miljoen lokale tandheelkundige
verdovingen worden toegediend werden nog maar 249 bijwerkingen gerapporteerd6. Anderen
stellen dan weer dat dit zou kunnen een onderschatting zijn, omdat slechts 10 à 15% van de
ernstige bijwerkingen worden gerapporteerd54
.
Er wordt geschat dat slechts maximaal 1% van alle bijwerkingen een immunologische basis
hebben14,8
. Dit is in tegenstelling tot geneesmiddelenbijwerkingen in het algemeen, waar 1
van de 7 bijwerkingen een gevolg is van overgevoeligheid45
. Het is niet eenvoudig om
gerandomiseerd prospectief klinisch onderzoek te doen naar het voorkomen van allergische
reacties tegen lokale anesthetica in de algemene bevolking. Door de zeldzaamheid van de
reacties zouden de studiegroepen van immense omvang moeten zijn. Zo was geen enkele
bijwerking in het onderzoek van Baluga et al. van allergische aard62
. Maar zelfs in groepen
- 24 -
patiënten die verwezen worden voor allergologisch onderzoek is het een minderheid die
uiteindelijk allergisch blijkt. Gall et al. onderzochten 177 patiënten die waren verwezen voor
allergologisch onderzoek. Ze maakten gebruik van prik-, intradermale- en provocatietesten, ze
voerden ook een aantal RAST testen uit voor het vaststellen van specifiek IgE. De
provocatietesten waren positief voor 3 (1,7%) patiënten, bij een ervan betrof het een
vertraagde reactie. Ze besloten dat immunologische reacties zeer zeldzaam zijn147
. Boren et al.
publiceerden in 2007 een literatuuroverzicht van een aantal experimentele onderzoeken naar
de prevalentie van allergische bijwerkingen van lokale anesthesie. Ook hier was het algemene
besluit dat allergische reacties zeldzaam zijn8.
Over de het relatieve aandeel type I en type IV reacties bestaat geen consensus. Mackley et
al.129
; Sanchez-Morillas et al.90
en Fuzier et al.148
zijn van mening dat de onmiddellijke
overgevoeligheid meer voorkomt. Deze laatste studie onderzocht de FFV-(French
pharmacovigilance-) en de GERAP (groupe d'etude des reactions anaphylactoides
peranesthesiques) database. Ze vonden 16 gevallen van overgevoeligheid tegen lokale
anesthetica, waarvan het bij ongeveer 70% een type I reactie betrof. Ball et al.54
en Johnson et
al.102
postuleren dan weer dat de prevalentie van de type IV reacties hoger is. Een probleem
om een goede schatting te doen over het voorkomen van type IV reacties is dat slechts 15-
38% van de personen met een contact allergie medische hulp zoeken149
. Vertraagde
overgevoeligheid zou meer voorkomen bij topisch geappliceerde lokale anesthetica.
Over de overgevoeligheid tegen de afzonderlijke componenten van lokale anesthetica is de
literatuur schaars en onduidelijk. Enkele resultaten zijn weergegeven in tabel 9.
Tabel 9. Prevalentie van overgevoeligheid tegen lokale anesthetica en hun toevoegingen
Allergeen Auteur Jaar Conclusie
Parabenen Cashman et al.132
2005 Prevalentie van type IV overgevoeligheid tussen de 0 en 4,2%
Johnson et al.102
1983 3% van 1200 NASDG geteste personen was vertraagd
overgevoelig
Metabisulfiet Vally et al.150
2009 Prevalentie van type IV overgevoeligheid tussen de 1 en5%
Madan et al.131
2007 4,1% van 1751 geteste personen was vertraagd overgevoelig
Lokale anesthetica Tudela et al.151
2008 Vertraagde overgevoeligheid tegen ester lokale anesthetica
komt vaak voor.
Mackley et al.129
2003 overgevoeligheid wordt het meest beschreven tegen lidocaïne.
Nettis et al.119
2001 IgE gemedieerde allergische reacties tegen amide lokale
anesthetica zijn zeldzaam
- 25 -
Zoals blijkt uit de tabel zou de vertraagde overgevoeligheid tegen parabenen laag zijn.
Gegevens over type I reacties voor deze producten zijn niet teruggevonden. Bij het testen van
vertraagde overgevoeligheid tegen metabisulfiet worden hoge prevalenties gemeld. Er wordt
geschat dat zo‟n 500.000 Amerikanen allergisch zijn voor sulfiet houdende geneesmiddelen23
,
toch stelt Riemersma et al. dat er tot 2004 slechts 20 casussen van relevante vertraagde
overgevoeligheid tegen metabisulfiet gerapporteerd zijn93
. Over de incidentiecijfers van
overgevoeligheid voor de lokale anesthetica zelf is niets gepubliceerd. Lidocaïne is het lokaal
anestheticum waartegen het meeste overgevoeligheid wordt gerapporteerd, waarschijnlijk
omdat deze stof ook het meest gebruikt wordt129
. Articaïne wordt gewezen als hypoallergeen
lokaal anestheticum vanwege zijn afwijkende molecuulstructuur152
.
4.1.1 Predisponerende factoren
Bepaalde patiënten hebben een grotere kans om allergisch te zijn aan producten gebruikt
bij lokale anesthesie. Dergelijke informatie kan van betekenis zijn bij de differentiaal-
diagnose van een bijwerking.
Contact allergie komt meer voor bij oudere mensen, waarschijnlijk doordat ze potentieel al
meer in contact kwamen met allergenen153
.
Atopie is een toestand die een gevolg is van een verhoogde neiging om IgE te produceren, en
wordt aanzien als een verhoogd risico op allergische reacties. Ziektes die hiermee gepaard
gaan zijn astma, hooikoorts, eczeem en allergische rhinoconjunctivitis. In meer dan 70% van
de gevallen zien we een familiale geschiedenis van deze aandoening, die in de laatste 10 jaar
een sterke opmars kende. Hoewel atopische patiënten als gepredisponeerd worden
beschouwd, is niet geweten of binnen deze groep meer allergieën voor lokale anesthetica
voorkomen146
.
Astma patiënten kunnen als gevolg van toediening van sulfieten een bronchospasme
ontwikkelen. Dit zou het geval zijn bij 3-10% van de volwassen astma patiënten150
. Het
betreft hier voornamelijk oraal ingenomen, dus via voedsel, dranken of geneesmiddelen; of
ingeademde sulfieten74
. Over hoe deze reactie ontstaat bestaat geen duidelijkheid, maar er
bestaan verschillende theorieën150
.
- 26 -
Hoewel de relevantie van latex allergie bij het toedienen van lokale anesthesie zoals hoger
vermeld te betwijfelen valt, wordt hier voor de volledigheid vermeld dat bij spina bifida
patiënten veel meer latex allergie voorkomt. Waar dit in een willekeurige groep mensen
ongeveer 1% bedraagt kan dit bij patiënten met neuraalbuisdefecten oplopen tussen 28 tot
67%154
.
4.2 Incidentie
De laatste jaren komen allergieën in het algemeen155
en allergische aandoeningen zoals
atopische dermatitis, allergische rhinitis en astma steeds meer voor. Ondertussen treedt ook
een forse daling op van het aantal infectieziekten. Dit is het gevolg van doordachte
vaccinatiestrategieën, weelderig gebruik van antibiotica en hoge hygiënische standaarden.
Deze omgekeerd evenredige relatie verklaarden Strachan et al. in 1989 aan de hand van de
“hygiëne-hypothese”. Strachan beweerde dat individuen die in de eerste levensjaren meer in
contact kwamen met pathogene micro-organismen of virussen minder kans hadden op het
ontwikkelen van allergische ziekten. Veel epidemiologisch onderzoek treedt deze hypothese
bij, maar toch is ze niet algemeen aanvaard onder wetenschappers156
. Dus, alhoewel deze
pathologieën een genetische grondslag hebben zou de invloed van externe factoren niet te
onderschatten zijn157
.
Een stijging in incidentie van overgevoeligheid tegen lokale anesthetica is niet beschreven.
Ter illustratie toont figuur 4 het relatieve aandeel van de artikels over allergische reacties op
lokale anesthetica, ten opzichte van het totaal aantal artikels in de pubmed-medline database.
Hiervoor werden 3 zoekacties met een groot aantal hits gebruikt.
- 27 -
Figuur 4. Numerieke resultaten van de zoekacties
158
De initiële stijging van het aandeel artikels die voldoen aan de ingevoerde zoektermen is
waarschijnlijk te wijten aan het feit dat er met de tijd gewoon meer artikels werden
gepubliceerd.
De lichte daling van het aandeel artikels rond de jaren 1970 zou een gevolg kunnen zijn van
het verwijderen van de preservativa uit de formuleringen voor lokale anesthetica. Dit was,
zoals hoger reeds vermeld, verplicht vanaf 1983.
Het tellen van het aantal artikels geeft een erg ruwe schatting, en moeten erg voorzichtig
geïnterpreteerd worden.
4.3 Symptomatologie
Verschillende in de literatuur beschreven casussen tonen aan dat allergische reacties een
brede waaier aan symptomen kunnen produceren, een overzicht hiervan is terug te vinden in
de tabellen 8 en 9. Hiervan zijn de cutane symptomen het meest voorkomend, maar ook
atypische symptomen zijn beschreven zoals griepachtige symptomen54
of een wazig zicht55
.
Soms kan het moeilijk zijn een type I van een type IV reactie te onderscheiden, omdat een
duidelijke tijdsgrens nog moet worden bepaald6. Ball et al. beschreven in 1999 de casus van
een patiënt die 12 uur na injectie met lidocaïne een diffuus verspreid jeukend erytheem
ontwikkelde. Daarnaast had ze ook abdominale klachten. De symptomen verdwenen 7 dagen
- 28 -
later. Aan de hand van een huidprik- en intradermale test stelden de auteurs een
onmiddellijke overgevoeligheidsreactie vast56
.
Psychogene, toxische of idiosyncratische bijwerkingen kunnen verward worden met
overgevoeligheidsreacties. Zeker angst speelt een almaar grotere rol, dit is de meest frequente
oorzaak van bijwerkingen23
en kan een klinisch beeld geven gelijkaardig aan dat van een
allergische reactie. Zo kan een vasovagale reactie na toediening van een lokaal anestheticum
bij de patiënt urticaria, oedeem, bronchospasme en bewusteloosheid uitlokken57,58
. Daarnaast
zijn er ook idiosyncratische bijwerkingen beschreven met een gelijkaardige
symptomatologie59,60
.
4.3.1 Type I
De symptomen van een IgE gemedieerde reactie kunnen voorkomen ter hoogte van
verschillende systemen. Hun ernst kan op korte tijd dramatisch toenemen en potentieel lethaal
worden.
Een eerste uiting is soms een onaangenaam gevoel ter hoogte van de borst en jeuk in het
gelaat. Hierna volgen milde cutane symptomen zoals urticaria met lokaal oedeem en meer
jeuk4. Als gevolg van de gestegen vasculaire permeabiliteit en vasodilatie kan de patiënt
gegeneraliseerd oedeem vertonen. Hypotensie is een andere consequentie van deze vasculaire
veranderingen. Naast de hypotensie kunnen andere cardiovasculaire symptomen voorkomen
zoals palpitaties, tachycardie en aritmie. In ernstige gevallen kan ook hartstilstand onstaan.
Een allergische reactie staat echter niet hoog op de lijst met differentiaal-diagnosen als
tachycardie in combinatie met zweten en syncope voorkomt direct na toediening van een
lokaal anestheticum. De oorzaak moet in zo‟n geval meestal gezocht worden bij een
vasovagaal mechanisme. Dit zijn veruit de meest voorkomende onder de reacties die optreden
na toediening van lokale anesthesie61
, zo vonden Bagula et al. in 2002 dat 88% van de reacties
een vasovagale achtergrond had62
. De symptomen verdwijnen binnen enkele minuten7.
De mediatoren induceren ook contracties van gladde spieren. Als dit voorkomt in de gastro-
intestinale tractus kan de patiënt geconfronteerd worden met buikpijn, braken, incontinentie
en diarree. Wheezing en dyspnoe zijn een gevolg van contracties ter hoogte van de bronchus.
- 29 -
Patiënten met bronchospasme zullen willen rechtzitten in de behandelstoel. Oedeemvorming
van de larynx- en farynx kan ook luchtwegobstructie veroorzaken63
.
De huid, de gastro-intestinale- en respiratoire tractus en het cardiovasculair systeem zijn dus
locaties waar symptomen kunnen voorkomen. Belangrijk is te weten dat dit niet voor iedere
type I overgevoeligheidsreactie ook zo zal zijn. Symptomen kunnen optreden op één of
verschillende van bovengenoemde locaties64
. De variatie in symptomatologie blijkt ook uit
onderstaande tabellen.
In bepaalde gevallen kunnen we spreken van een anafylactische reactie, dit wil zeggen, bij
bepaalde arbitrair vastgelegde combinaties van de hierboven beschreven symptomen.
Anafylaxie is een levensbedreigende toestand die een urgente interventie vereist. De
overlevingskansen zijn goed mits een juiste en tijdige behandeling65
. Hoewel anafylactische
reacties reeds lang beschreven worden bestaat nog geen eensgezindheid de voornoemde
diagnostische criteria. Dit bemoeilijkt onderzoek naar deze aandoening.
In 2008 definieerden het National Institute of Allergy and Infectios disease (NIAID) en het
Food Allergy and Anaphylaxis network (FAAN) anafylaxie als “een ernstige allergische
reactie die snel opkomt en dodelijk kan zijn”39
.
Ze legden ook de symptomen vast waarmee 95% van de anafylactische reacties zich zouden
presenteren. Dit wordt weergegeven in figuur 566
. Om de functionaliteit en praktische
toepasbaarheid te kunnen onderzoeken zijn prospectieve klinische ondervragingen bij
zorgverstrekkers in de eerstelijnsgezondheidszorg en allergie centra nodig.
- 30 -
Figuur 5. Visuele voorstelling van de criteria voor het diagnosticeren van anafylaxie
Omdat cutane symptomen het meest voorkomen, stelden ze dat 80% van de cases zich zouden
presenteren zoals voorgesteld door het eerste criterium. Belangrijk hierbij is dat de auteurs
“acuut” beschrijven als “minuten tot enkele uren” na expositie aan een allergeen. Omdat in
20% van de gevallen cutane symptomen afwezig blijven moet het 2de
criterium een
anafylactische reactie kunnen diagnosticeren bij patiënten met een voorgeschiedenis van
allergie. Het laatste criterium heeft betrekking tot de zeldzame patiënt die hypotensie
ontwikkelt na contact met een gekend allergeen.
Gezien de potentiële ernst van zo‟n insult is de diagnose cruciaal, opdat een adequate
behandeling kan worden ingesteld65
. Preventie, door oorzakelijk agens niet meer toe te dienen
is uiteraard ook zeer belangrijk. Hier wordt later op teruggekomen.
Tabel 10a. Betrouwbare casussen van type I allergische reacties
Auteurs Jaar Allergeen Symptomen Onset Diagnostische test(s)
A Vu; R Lockey67
2006 Benzocaïne* Flushing, vertigo,
bewustenloosheid,
dyspnoe
2 min Prik-test, intradermale test
P Gonzáles- 2006 Mepivacaïne† Veralgemeende urticaria, 15 min Serum IgE, prik-test,
- 31 -
Delgado; R Antón68
pruritus intradermale testen
D El-Qutob;
C Morales69
2005 Articaïne Erytheem, lip en ooglid
oedeem
„direct‟ prik-test
A Noormalin;
M Shahnaz70
2005 Lidocaïne Zwelling linker bovenste
aangezicht
„direct‟ prik-test
RAST
K Ismail;
P Simpson71
1997 Lidocaïne ** Tachycardie; hypotentie;
urticaria op de borst en
nek; dyspnoe
„onmiddellijk‟ prik-test, Intradermale test
K Malanin;
K Kalimo72
1996 Articaïne Pruritus; gegeneraliseerd
erytheem met papels
15 min Prik-test, intradermale
test, provocatietest,
passieve overdrachtstest,
RAST
S Malamed;
C Quinn73
1988 Lidocaïne†† Gegeneraliseerd urticaria
en erytheem; pruritus
1 uur Intradermale test
H Schwartz;
T Sher74
1985 Natrium bisulfiet Flushing; pruritus; diffuse
uriticaria; dyspneo; angst
5 min Intradermale test,
uitlokkingstest
C Yeoman75
1982 Prilocaïne Nausea; vertigo; malaise;
verlies van kracht in de
armen
5 min Nasale mucosale test,
intradermale test
N Ravindranathan76
1975 Lidocaïne Pruritus, bilateraal
aangezichts oedeem,
milde dyspnoe
10 min Intradermale test
R Latronica;
A Goldberg77
1969 Methylparabeen Urticaria; pruritus; Niet vermeld Intradermale test
Tabel 10b. Dubieuze casussen van type I allergische reacties
M Morais-Almeida;
A Gaspar78
2003 Lidocaïne ††† „anafylaxtische reactie‟ niet vermeld prik-test, intradermale
test, uitlokkingstest
I Ball54
1999 Lidocaïne Diffuse uritcaria; pruritus 12 uur prik-test, intradermale test
C Ogunsalu79
1998 Lidocaïne Aangezichts oedeem;
urticaria
24 uur Geen testen uitgevoerd
R Harris80
1972 Lidocaïne Cyanos; hypopneu;
brachycardie
„onmiddellijk‟ Krab test
N Ross81
1966 Mepivacaïne Lokale zwelling;
misselijkheid; hoofpijn;
koorts; artralgie
10 min Geen testen uitgevoerd
* Topische toediening (Hurricane)
** Intraveneuze toediening
†kruisreacties met lidocaïne; ropivacaïne
†† kruisreacties met mepivacaïne; tetracaïne; procaïne
†††kruisreacties met ropivacaïne (S-enanthiomeer van bupivacaïne)
Uit dit literatuuronderzoek blijkt ook dat symptomen het meest voorkomen ter hoogte van de
huid. Deze kunnen zowel lokaal, op en rond de plaats van het contact als gegeneraliseerd
voorkomen. Een aantal reacties kunnen volgens de hierboven vermelde criteria als anafylaxie
worden omschreven, ook de auteurs deden dit zo. De reactie begon meestal zeer snel, binnen
het kwartier na toediening van het lokale anestheticum. Slechts 2 auteurs rapporteert type I
overgevoeligheid waar de initiële symptomen optraden na meer dan 12 uur.
- 32 -
De tabel is opgesplitst in 2 delen, het tweede deel bevat casussen die vanwege zwak
bewijsmateriaal, atypische kliniek van de symptomatologie of een combinatie van de twee als
dubieus worden beschouwd.
4.3.2 Type IV
Deze reacties geven meestal een beeld overeenstemmend met dat van contactdermatitis54
,
met jeuk, roodheid, urticaria en oedeem82
, soms ontstaan papels en vesikels. Dit komt dus
overeen met de cutane symptomen van een type I reactie. Alhoewel dit gegeneraliseerd kan
voorkomen zoals veel het geval is bij de onmiddellijke overgevoeligheid, zijn de symptomen
bij de type IV reacties meestal beperkt tot de locatie waar het lokaal anestheticum werd
toegediend83
. Toch zien we ook hier atypische symptomen, zo beschreef Petitpain et al. in
2008 een patiënt die verschillende episodes van koortsachtige symptomen na de toediening
van articaïne met adrenaline. Een vertraagde overgevoeligheid tegen natrium metabisulfiet
werd vastgesteld54
.
Tabel 11. Casussen van type IV allergische reacties
Auteurs Jaar Allergeen Kruisreacties Symtomen Onset Diagnostische test(s)
M Timmermans;
D.Bruynzeel84
2009 Lidocaïne/
Prilocaïne*
/ Erytheem; ontsteking 10 dagen Patch test
W Yuen;
M Schuttelaar85
2009 Lidocaïne Bupivacaïne;
mepivacaïne;
prilocaïne
Bulleus eczeem „enkele
dagen‟
Patch test;
provocatietest
T Gunson;
D Greig86
2008 Lidocaïne Prilocaïne;
mepivacaïne;
cinochocaïne;
ropivacaïne;
benzocaïne
Lokale vhesicobulleus erytheem 5 uur Patch test;
intradermale test
N Petitpain;
L Goffinet54
2008 Natrium metabisulfiet / Koorts, rillingen, artralgie 5 uur Prik-test; patch test;
provocatietest
F García87 2007 Prilocaïne Bupivacaïne;
pramocaïne
Pruritus; vhesiculeus eczeem Niet vermeld Patch test
A Amado;
A Sood88
2007 Lidocaïne Mepivacaïne Lokaal erytheem met bullae; prutitus 48 uur Patch test;
intradermale test;
prik-test
/ Gegeneraliseerde contact dermatitis Niet vermeld Patch test
J Hickey;
S Cook89
2006 Lidocaïne** / Brandend gevoel; diffuus erytheem 36 uur Patch test;
intradermale test;
serum IgE; RAST
L Sanchez-
Morillas;
J Martinez90
2005 Mepivacaïne lidocaïne Uitslag met papels; pruritus 48 uur prik-test; patch test;
biopt
- 33 -
S Duque;
L Fernández91
2004 Lidocaïne mepivacaïne,
bupivacaïne,
prilocaïne
Zwelling; eczemateuze reactie 48 uur Patch test
H Kohase;
M Umino92
2004 Exogeen epinefrine
bitartraat
(D-isomeer)
/ Oedeem thv het zygoma 2 uur Intradermale test;
lymfocyten
transformatie test
/ Palpitatie; dysforie „onmiddellijk‟ Intradermale test;
lymfocyten
transformatie test
W Riemersma;
M Schuttelaar93
2004 Natrium metabisulfiet / Brandend gevoel; pruritus; oedeem
en erytheem
7 uur Patch test; prik-test;
subcutane
provocatietest
C Mackley;
J Marks96
2003 Lidocaïne / Aangezichtszwelling; erytheem;
pruritus
2 uur Patch test;
intradermale testen
/ Lokale zwelling; erytheem en papels 2 dagen Patch test;
provocatietest
L Evans;
J Pointing94
2002 Lidocaïne prilocaine (citanest) Aangezichts zwelling 12 uur prik-testen
Huidbiopt met
immunohistochemie
J Campbell;
C Maestrello95
2001 Natrium metabisulfiet Articaïne
(thiofeenring)
Unilaterale aangezichtszwelling 30 uur prik-testen ;
subcutane challange
test
R Suhonen;
L Kaerva97
1997 Prilocaïne articaïne Erytheem, oedeem, pruritus 72 uur Patch test
A Bircher;
S Messmer98
1996 Lidocaïne Mepivacaïne;
bupivacaïne;
prilocaïne
Lokaal angioedeem; eczeem 24 uur prik-test; intradermale
test; patch test;
Lymfocyt
transformatie test;
provocatiestest
J Whalen99 1996 Lidocaïne Mepivacaïne;
benzocaïne (ester!)
Pruritus; lokale vesicobulleuze
eruptie
12 uur Intradermale test;
patch test
C Klein;
H Gall100
1991 Mepivacaïne lidocaïne Erytheem; pruritus 24 uur Patch test;
intradermalee test;
subcutane challenge
test
A Dooms-
Goossens;
H Degreef101
1989 Natrium metabisulfiet / Zwelling van aangezicht en nek 5 uur Patch test
W Johnson;
T De Stigter102
1983 Methylparabeen Mepivacaïne;
procaïne; tetracaïne
pruritus; papels op de rug en borst 1 uur prik-test; intradermale
test
H Waldman;
G Binkley103
1967 Lidocaïne Propitocaïne Urticaria op voorarmen, borst en
abdomen
15 uur Patch test,
intradermale test
R Baumstark;
R Seldin104
1967 Lidocaïne Mepivacaïne Zwelling in het aangezicht
(allergisch angioneurotisch oedeem)
2 uur Geen testen
uitgevoerd
* EMLA crème
**intraveneuze toediening
Hier komen de symptomen uitsluitend voor op de huid, behalve in de casus beschreven door
Petitpain et al.54
. Deze symptomen komen meestal lokaal voor, dit is in overeenstemming met
wat andere literatuur zegt. Hoewel het soms niet expliciet vermeld wordt, rapporteren slecht 4
casussen gegeneraliseerde symptomen. Nogmaals dient hier vermeld dat vasovagale reacties
zich kunnen presenteren als reacties van allergische aard. Zoals onder meer de casus van
Milan en Giovannitti in 1983 die een patiënt beschrijft die 1 uur na het toedienen van
- 34 -
lidocaïne gegeneraliseerd urticaria ziet verschijnen. Een provocatietest sloot een immuun
gemedieerde reactie uit, en bevestigde uiteindelijk een psychogene reactie58
.
Opvallend is hier de brede verspreiding van het moment waarop de symptomen begonnen,
namelijk tussen de 1 en 72 uur. De differentiaal diagnose tussen een type I en IV
overgevoeligheidsreactie wordt natuurlijk bemoeilijkt door het feit dat deze laatste al kunnen
ontstaan na 1 of 2 uur.
Uit tabel 10 en 11 blijkt verder dat lidocaïne het meest voorkomend allergeen is, articaïne
komt toch vier keer voor, hoewel deze stof als hypoallergeen anestheticum wordt gewezen.
Dit literatuuronderzoek wijst op een overgewicht van vertraagde overgevoeligheidsreacties
ten opzichte van de onmiddellijke variant. De informatie met betrekking tot comorbititeiten
die als predisponerende factoren kunnen optreden werd niet weerhouden in de tabellen.
Meestal behoorden de patiënten niet tot een gepredisponeerde groep, als er al vermelding van
werd gemaakt.
4.4 Behandeling
4.4.1 Type I
Gezien de potentiële ernst van de reactie is het tijdig instellen van een goede behandeling
zeer belangrijk.
Als de symptomen uitsluitend lokaal voorkomen op de huid, zoals vaak het geval is, bestaat
de behandeling uit het toedienen van oraal antihistaminicum20,23
. De toepassing van topische
antihistaminica is beperkt wegens het gevaar voor overgevoeligheid of fotosensibilisatie105
.
Ook als de symptomen veralgemeend op de huid voorkomen, worden antihistaminica per os
toegediend. Naast de antihistaminica zijn hier ook perorale glucocorticoïden aangewezen.
In het geval van anafylaxie zijn de eerste vijf minuten cruciaal63
. Voor deze thesis is vooral de
eerstelijnszorg aan de orde, dit zijn namelijk de medische handelingen die de tandarts kan
stellen als zich een dergelijk noodgeval voordoet.
- 35 -
De behandeling bestaat vooreerst uit de basic life support (BLS). Deze start met het
waarschuwen van de hulpdiensten. De grootste zorg bij een anafactische reactie is de
ademnood die kan optreden door larynxoedeem en/of bronchospasme. De luchtweg wordt
open gehouden aan de hand van het head-tilt chin-lift manoeuvre. Soms zal dit niet voldoende
zijn. Bepaalde auteurs raden aan de behandelstoel in trendlenburg positie te plaatsen, dit
verhoogt het slagvolume en het hartminuutvolume39
.
Het medicament bij uitstek voor het behandelen van een ernstige anafylactisch reactie is
adrenaline. Dit sympaticomimeticum is werkzaam tegen larynxoedeem en gaat hypotentie
tegen door vasoconstrictie. Het induceert ook bronchodilatatie wat nuttig is bij
bronchospasme, en vermindert de vrijstelling van histamine door de basofielen. De
aangeraden posologie bedraagt 0,5 ml intra musculair toegediend, in een 1/1000 oplossing61
.
Als binnen vijf minuten geen verbetering van de symptomen optreed, kan er een nieuwe dosis
worden toegediend105
.
Het is commercieel beschikbaar als onder andere de EpiPen®. Deze wegwerpbare
automatische injector wordt soms aangeraden aan allergische patiënten met een geschiedenis
van ernstige reacties op allergenen waar ze vaak mee geconfronteerd kunnen worden. Ze
bevat 0,3 mg epinephrine in een 2 ml oplossing, gestabiliseerd met 0,5mg natrium
metabisulfiet. De voorkeurslocatie van de injectie is lateraal op het bovenbeen61
. Applicatie
kan doorheen de kleren die een patiënt aanheeft. Dit wordt hieronder weergegeven in een
afbeelding afkomstig van de bijsluiter van de EpiPen®. Figuur 6 toont hoe gebruiksvriendelijk
deze automatische injector is.
- 36 -
Figuur 6. Gebruiksaanwijzing van de EpiPen®
Een medische urgentie groep beschik over een groter arsenaal om de reactie onder controle te
krijgen. Ze kunnen verschillende technieken gebruiken om de oxygenatie op pijl te houden.
Naast het veilig stellen van de ventilatie moet zo snel mogelijk een intraveneuze toegang
verkregen worden. Via deze weg kan gemakkelijk adrenaline en glucocorticoïden worden
toegediend63
. Glucocorticoïden verminderen oedeem en stabiliseren het membraan van
mastcellen61
, daarnaast verbeteren ze de perifere doorbloeding63
. Antihistaminica zijn niet
aangewezen voor intraveneus gebruik, wegens het gevaar voor hypotentie. Ze worden
intramusculair toegediend. Geïnhaleerde β2-mimetica zijn aangewezen bij een persisterend
bronchospasme, . Een anafylactische shock komt ook gedeeltelijk neer op een
hypovolemische schock, doordat vocht uit de bloedbaan treed en aanleiding geeft tot massief
oedeem is het circulerend volume niet meer afdoende. Hierdoor ontstaat een ernstige
hypotentie, om dit te behandelen kan dopamine intraveneus worden toegediend. Daarnaast
kan ook gebruik worden gemaakt van volume expantie63
. Een overzicht van de behandeling
van een onmiddellijke allergische reactie vinden we in tabel 12.
Als de patiënt voldoende is gestabiliseerd kan deze onder stricte monitoring worden
overgebracht naar een ziekenhuis. De patiënt moet worden opgenomen voor het opvangen van
een eventuele 2de
fase van de anafylactische reactie61
.
- 37 -
Nu moet allergologisch onderzoek uitwijzen waarvoor de patiënt precies allergisch is, om dit
product in het vervolg te kunnen vermijden23
.
Tabel 12. Therapie van een type I allergische reactie
Symptomatologie Therapie
Lokale dermale
symptomen
Antihistaminica per os
Gegeneraliseerde dermale
symptomen
Antihistmainica per os
Corticosteroïd per os
Anafylactie 1ste
lijn
Trendlenburg positie
BLS
Adrenaline
intra musculair
2de
lijn
100% zuurstof
Adrenaline
intraveneus
Antihistaminica
intramusculair
β2-agonist geïnhaleerd
Corticosteroïden
intraveneus
Dopamine intraveneus
Volume expantie
4.4.2 Type IV
De behandeling van deze allergische reactie is minder kritisch en eenvoudiger. Afhankelijk
van de ernst van de symptomen worden lokale of systemische glucocorticoïden
voorgeschreven106
. Kleine gelokaliseerde letsels worden behandeld met matig tot zeer sterke
glucocorticoïden. Op het gelaat en zeker rond de oogleden is een zwakkere variant meer
aangewezen vanwege de dunne huid hier. Een van de bijwerkingen van de glucocorticoïden is
namelijk huidatrofie105
. Het laten weken van de huid alvorens lokale corticoïden te appliceren
zou de absorptie verbeteren. Hiernaast kunnen koude kompressen de symptomen verlichten.
Als meer dan 20% van het huidoppervlak aangetast is wordt het geneesmiddel best per oraal
toegediend107
.
Zoals voor alle contact-allergieën is het vermijden van het allergeen zeer belangrijk, daarom
is ook in het geval van een vertraagde allergische reactie het uitvoeren van dermatologische
tests aangewezen.
- 38 -
4.5 Diagnose
Enkele weken na een allergische reactie dient een grondige diagnostische uitwerking plaats
te vinden. De differentiaal-diagnose tussen een allergische reactie en andere bijwerkingen is
gebaseerd op klinische symptomen tijdens de reactie. Dit moet de clinicus in staat stellen om
een goede behandeling op te starten. De hieronder beschreven in vivo en in vitro tests hebben
andere doeleinden. Ten eerste moeten deze testen bevestigen dat de reactie er wel degelijk één
van allergische aard was, verder stellen ze op een veilige manier vast voor welke stoffen de
patiënt allergisch is en tot slot wordt een lokaal anestheticum gezocht dat de patiënt wel kan
tolereren.
Het afnemen van een grondige anamnese is cruciaal vooraleer met de tests wordt gestart.
Gedetailleerde informatie over potentiële allergenen waar de patiënt mee in contact kwam is
onmisbaar. De geneesmiddelen en hun dosering die de patiënt op het moment van de reactie
gebruikte moeten gekend zijn. Als het een lokaal anestheticum betreft is het belangrijk te
weten of vasoconstrictoren of preservativa toegevoegd waren. Indien een allergische reactie
voorkwam tijdens of na een tandheelkundige behandeling, moet de aard van deze behandeling
en de gebruikte materialen nagevraagd worden108
. Veel in de tandheelkunde gebruikte
materialen zijn immers potentiële allergenen23
. Allergische reacties zijn beschreven tegen
tandheelkundige amalgamen en composieten; tegen kunstharsprothesen; maar ook tegen
substructuren gebruikt in kroon- en brugwerk; tegen orthodontische beugels en zelfs tegen
tandheelkundige titanium implantaten109,110
. Ook materialen gebruikt tijdens de behandeling
kunnen allergische reacties uitlokken. Zo beschreven Wilson et al. in 2000 de casus van een
patiënt die zich 8 uur na een endodontische behandeling presenteerde met een forse
lipzwelling. Men vermoedde een vertraagde overgevoeligheidsreactie tegen het gebruikte
lokale anestheticum. Huidprik-testen en intradermale testen waren negatief, de auteurs
besloten dat de patiënt overgevoelig was voor natriumhypochloriet, wat gebruik was om het
wortelkanaal tijdens de behandeling te spoelen83
.
De patiënt zal worden gevraagd het verloop en de symptomen van de reactie te beschrijven.
Deze informatie kan indicatief zijn, maar om redenen zoals hierboven beschreven, zal men
nooit een definitieve diagnose kunnen stellen op basis van de kliniek van de symptomen. Een
reactie die snel optreedt, dit is binnen het uur, zal steeds wijzen op een type I reactie. Als er
naast de huid ook andere systemen geaffecteerd zijn zal in eerste instantie aan onmiddellijke
- 39 -
overgevoeligheid gedacht worden. Een reactie die meerdere uren na het toedienen van de
lokale anesthesie begint, met symptomen die vooral lokaal de huid aandoen is indicatief voor
een type IV reactie.
Verder moet de patiënt voldoende worden ingelicht over de diagnostische procedure en de
daaraan verbonden gevaren die hij of zij nu zal doorlopen.
4.5.1 In vivo
Voor het vaststellen van een vertraagde overgevoeligheidsreactie zijn in eerste instantie
patch testen aangewezen. Verschillende zuivere lokale anesthetica, vasoconstrictor,
methylparabeen, en metabisulfiet worden afzonderlijk getest7. De klassieke patches bestaan
uit inerte polyethylenen of aluminium kamers vastgemaakt op een hypoallergene adhesive
strip. De allergenen worden hierop aangebracht en vervolgens geplakt op de bovenrug van de
patiënt111
. Er bestaan ook kant en klare commerciële systemen zoals de T.R.U.E-test (thin-
layer rapid-use epicutaneous test)112
. Een week voor de test mogen op de testzone geen
topische corticosteroïden worden gebruikt, omdat ze een positief resultaat kunnen
onderdrukken. Hetzelfde geldt voor perorale corticosteroiden; ciclosporines en cytostatica.
Ook mag de huid gedurende een week voor de test niet bestraald worden met natuurlijk of
artificieel ultraviolet licht112
.
De strips worden 48 uur later verwijderd, de resultaten worden na twintig minuten
geïnterpreteerd en nog twee keer, op dag drie en vier. De resultaten worden gescoord volgens
het systeem zoals aangeraden door de International Contact Dermatitis Research Group
(ICDG) (zie tabel 13, figuur 7)
Tabel 13. Score van patch test111
Figuur 7. Score van patch test
Score Symptomen Relevantie
- Geen symptomen ~ 0%
?+ Mild erytheem 1-5%
1+ Mild erytheem, infiltratie en mogelijke papels 20-50%
2+ Erytheem, infiltratie en vhesikels 80-90%
3+ Zeer ernstig erytheem met bulla en exsudaat ~ 100%
IR Irritatie reactie, niet allergisch gemedieerd /
NT Niet getest /
+++ ++
+ +
- 40 -
Soms komen zoals uit de tabel al blijkt ook vals positieve resultaten voor, op basis van een
irritatiereactie. Ook vals negatieve resultaten kunnen voorkomen, door bijvoorbeeld een te
lage concentratie of vrijstelling van het allergeen. De relevantie van een positief resultaat
varieert afhankelijk van het lokaal anestheticum, want bepaalde anesthetica zijn meer
irriterend dan andere113
. Naast vals positieve resultaten kunnen ook vals negatieve resultaten
voorkomen. Daarom zijn steeds bijkomende testen nodig om een definitieve diagnose te
stellen. Patch testen zijn niet bruikbaar voor het vaststellen van een type I allergie, in dit geval
geven deze testen namelijk steeds een negatief resultaat en zijn ze aldus niet bruikbaar114
.
Huidprik-testen worden gebruikt voor het vaststellen van type I reacties. Hierbij wordt een
kleine hoeveelheid van het allergeen op de huid van de voorarm geplaatst. Met een steriele
naald wordt doorheen de testoplossing in de epidermis geprikt, onder een hoek van 90°7. Het
volume dat op deze wijze wordt geïnjecteerd bedraagt ongeveer 3*10-6
mL115
. Verschillende
testoplossingen kunnen zo worden aangebracht, met een interval van twintig minuten en ten
minste 3 cm afstand. Naast de te testen allergenen moet ook een positieve histamine en een
negatieve controle met een fysiologische zoutoplossing aanwezig zijn. De resultaten worden
na twintig minuten afgelezen. Dat priktesten niet bruikbaar zijn voor vertraagde
overgevoeligheid werd onder andere bevestigd door Ruzica et al., zij voerden priktesten uit
bij 104 patiënten met een type IV allergie voor bepaalde lokale anesthetica. Geen enkele test
was positief114
. Over het scoren van de priktest resultaten bestaan verschillende opinies. Het
belangrijkste criterium is de diameter van de erythemateuze zone, de ernst ervan zou een niet
specifieke reactie zijn op het trauma van de injectie. Algemeen zou de test positief zijn bij een
oppervlakte van de zone van 7 mm2, dit komt neer op een gemiddelde diameter van 3 mm.
Kwantitatieve scoring is wegens de grote inter-waarnemer variabiliteit niet meer aan de
orde116
. Hoewel vals positieve resultaten vaak voorkomen zou de negatieve voorspellende
waarde meer dan 95% bedragen. Vals negatieve resultaten kunnen voorkomen bij niet IgE
gemedieerde reacties, of bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen. Naast de lokale
corticosteroïden kunnen antihistaminica en tricyclische antidepressiva de reactiviteit van de
huid veranderen. Een korte kuur van systemische corticosteroïden zou niet interfereren met de
validiteit van de test.
Over de prik- of intradermale testen, uitgevoerd voor het vaststellen van allergieën tegen
lokale anesthetica kan worden gesteld dat ze vals positieve resultaten geven in 10 tot 36% van
- 41 -
de gevallen35
. Ze zouden het gevolg zijn van activatie van mastcellen in de huid door de hoge
osmolariteit van de oplossingen.
Zoals verder besproken moeten steeds een aantal voorzorgen worden genomen om bij de
priktesten, maar ook de intradermale- en provoctietesten, eventuele allergische reacties te
behandelen. De priktesten blijken zeer veilig te zijn, met een risico op anafylactische reacties
van minder dan 0,02%116
.
Voor de volledigheid worden hier de krabtesten vermeld, deze zijn verlaten vanwege het
ongemak voor de patiënt en de lage reproduceerbaarheid116
. Ook testen die bestonden uit het
toedienen van al dan niet verdunde oplossingen van een allergeen op de neusmucosa of op de
conjunctiva worden niet meer toegepast117
.
Een test die kan gebruikt worden zowel bij vermoedelijke type I als type IV reacties is de
intradermale test. Hierbij wordt 0,1mL een oplossing van een allergeen in de dermis van een
patiënt geïnjecteerd. Dit creëert een papel van 2 à 5mm117
. Verdunde oplossingen kunnen niet
gebruikt worden voor het vaststellen van vertraagde overgevoeligheid vanwege de te lage
sensitiviteit. Voor de type I reacties mogen dan weer geen onverdunde lokale anesthetica
worden gebruikt, enerzijds omdat dan steeds een positief resultaat zou worden afgelezen114
,
anderzijds natuurlijk voor de veiligheid van de patiënt108
. Voor de onmiddellijke
overgevoeligheid wordt gestart met een verdunningsgraad van 1/100, bij het uitblijven een
positieve reactie kan 15 minuten later een 1/10 verdunde oplossing worden toegediend. Bij
een vermoeden van een zeer ernstige reactie kan gestart worden met een 1/1000 verdunde
oplossing7, anderen beschrijven het aanleggen van een tourniquet als voorzorgsmaatregel
108.
Ook hier moet een positieve histamine controle een verminderde werking van het
immuunsysteem uitsluiten. De negatieve controle zorgt dat vals positieve resultaten niet mis
geïnterpreteerd worden. Zo‟n vals positieve reactie komt vaak voor, zo geeft de negatieve
controle met de fysiologische zoutoplossing in 8-41% van de gevallen een positief beeld6.
Voor het vaststellen van een type IV reactie hebben intradermale tests een hogere sensitiviteit
dan de patch test 6,118
.
De test die sinds lange tijd geldt als de gouden standaard voor het vaststellen van
overgevoeligheid is de zogenaamde provocatietest. In de Engelse literatuur vinden we
verschillende benamingen zoals “drug provocation test”; “subcutaneous challenge test” of
- 42 -
“incremental challenge test”. Deze test, waarmee 4 weken na een allergische reactie mag
worden gestart, moet worden uitgevoerd met een ander anestheticum dan hetgeen waartegen
de patiënt vermoedelijk allergisch is. Het doel is het bepalen van een veilig lokaal
anestheticum119
. Vanwege de voornoemde hoge prevalentie vals positieve reacties is al
voorgesteld om de intradermale testen te laten vallen120
. De wijze van toediening moet in
principe dezelfde zijn als toen de reactie voor het eerst optrad121
, op deze manier worden niet
alleen allergische reacties beoordeeld, maar ook andere bijwerkingsreacties6. In het geval van
een immediate reactie moet de initiele dosis tussen 1/10.000 en 1/10 van de therapeutische
dosis bedragen, bij een vertraagde overgevoeligheid mag ze maximaal 1/100 hiervan
bedragen. Voor een type I reactie mogen de dosissen elkaar met ten minste een half uur
latentie opvolgen. Bij een vermoeden van een psychogeen mechanisme achter de
oorspronkelijke reactie kan een enkel blinde placebo provocatietest duidelijkheid scheppen35
.
Een andere in vivo test die omwille van gevaar voor infectieziektes verlaten is de passieve
overdrachtstest. Hierbij werd serum van een vermoedelijk overgevoelige patiënt subcutaan
geïnjecteerd in een niet overgevoelige patiënt. De volgende dag werd dan op dezelfde plaats,
meestal ook de voorarm, het allergeen toegediend. Hetzelfde allergeen werd ter controle aan
de contralaterale zijde ook geïnjecteerd. Bij een positief resultaat zagen we een erythemateuze
reactie enkel op de plaats waar de dag ervoor het donor serum werd geplaatst122
.
4.5.1.1 Voorzorgsmaatregelen
Het uitvoeren van dergelijke testen moet steeds in een gespecialiseerd centrum
doorgaan, waar het personeel voorbereid is om alle morbiditeit die gepaard gaat met een
allergische reactie te behandelen. In dat kader zijn bij het uitvoeren van priktesten en
intradermale testen, en zeker bij de provocatietesten waar een onmiddellijke reactie verwacht
kan worden een aantal voorzorgsmaatregelen aan de orde. Zo zal aan de patiënt gevraagd
worden om vanaf 6 uur op voorhand niets meer te eten of drinken115
, om aspiratie te
voorkomen als de patiënt moet overgeven. Er moet een stressreductie protocol worden
gevolgd. Dit kan met psychologische therapie, zoals gedragsmodificatie, eventueel in
combinatie met een medicamenteuze therapie, hiervoor worden meestal benzodiazepines
gebruikt123
. Het is belangrijk dat de patiënt zo rustig mogelijk is om de kans op een
vasovagale reactie te beperken, deze kan immers de diagnostiek in de war sturen. Tijdens de
testen worden de vitale waarden van patiënt nauwgezet gevolgd (bloeddruk, oxygenatie,
- 43 -
ademhaling, EKG)114
. Ook wordt preventief een intraveneus infuus aangelegd waardoor de
patiënt medicatie kan toegediend krijgen als dit nodig zou zijn. De contralaterale arm wordt
gebruikt voor de huidtesten.
Bij de fysiopathologie was al vermeld dat door toedoen van ACE inhibitoren een type I
reactie ernstiger kan worden. Hoewel het logisch lijkt om dergelijke medicatie te stoppen voor
de huidtesten is niet iedereen het hiermee eens.
Verder dient ook vermeld dat een provocatie test enkel ethisch verantwoord is als het gebruik
van het geteste geneesmiddel voor de patiënt in de toekomst is aangewezen121
Uit het literatuuronderzoek weergegeven in tabel 10 en 11 blijkt dat de prik testen het meest
worden gebruikt, zowel voor vermoedelijke type I als type IV allergische reacties. Hoewel
meestal andere testen nog gebruikt worden om de diagnose te bevestigen, stelt D. El-Qutob in
2005 zijn diagnose toch uitsluitend op basis van dit resultaat.
Patch testen worden uitsluitend gebruikt bij het vaststellen van vertraagde overgevoeligheid,
toch worden ze in dit geval niet altijd uitgevoerd. Intradermale testen worden gebruikt voor
het opsporen van de twee types overgevoeligheid.
Algemeen valt een afwezigheid van consensus betreffende de te gebruiken testen en de
volgorde ervan op. Zeer opvallend is dat slechts zelden een provocatietest, die geld als de
gouden standaard, wordt uitgevoerd. Soms wordt deze test dan weer verkeerd gebruikt, met
een vermoedelijk schuldige agens, om een allergische reactie vast te stellen.
4.5.1.2 Voorgesteld diagnostisch algoritme
In de literatuur worden verschillende stroomschema‟s voorgesteld. Het algoritme dat hier
volgt is specifiek bedoeld voor overgevoeligheid tegen lokale anesthetica en is ontwikkeld op
basis van de verschillende review artikels en de in de literatuur beschreven casussen. Het
algoritme wordt schematisch voorgesteld in figuur 8.
De verschillende testen moeten worden uitgevoerd met zuivere stoffen, dus de lokale
anesthetica, vasoconstrictoren, anti-oxidantia en preservativa afzonderlijk. Deze kunnen, zoals
- 44 -
beschreven in menig casus, meestal van de fabrikanten worden bekomen in de concentraties
zoals ze aanwezig zijn in de commerciële preparaten. Enkel bij de provocatietest is het
aangewezen een commercieel beschikbaar preparaat te gebruiken.
We willen zo weinig mogelijk patiënten ten onrechte als allergisch labelen op basis van een
vals positief resultaat. Hiervoor moet het aantal cutane testen beperkt blijven, omdat deze
vaak vals positieve resultaten opleveren. Het algemene principe van dit algoritme is dat de
gebruikte tests afhankelijk moeten zijn van het gevaar voor de patiënt. Zo wordt geprobeerd
om een evenwicht te vinden tussen veiligheid en de kans op vals positieve resultaten.
Figuur 8. Visuele weergave van het diagnostisch algoritme
Initiële allergische reactie: de overgevoeligheidsreactie waarvoor de patiënt is doorverwezen.
uitlokkend agens; alternatieven: de bovenstaande test mag worden uitgevoerd met het anestheticum waar de
patiënt vermoedelijk allergisch voor is. Ook alternatieve lokale anesthetica worden getest.
neg. resultaten; anamnese duidt op type I: als alle resultaten van de patch test negatief waren, gecombineerd met
een anamnese die op een type I reactie kan duiden, moet aan een onmiddellijke overgevoeligheid worden
gedacht.
…-test neg. prod.: …-test negatieve producten; de bovenstaande test mag enkel worden uitgevoerd met lokale
anesthetica waar de patiënt bij de voorgaande test niet overgevoelig op reageerde.
Als de symptomen van de allergische reactie enkel lokaal ter hoogte van de huid voorkwamen
(cf. A) zijn intradermale testen niet geïndiceerd vanwege de betwistbare diagnostische
betekenis. Aangezien een allergische reactie op lokale anesthetica meestal gepaard gaat met
uitsluitend lokale dermale symptomen, zal de diagnostische procedure voor een groot aantal
- 45 -
patiënten eenvoudiger worden. Bij gegeneraliseerde symptomen (cf. B), zeker in het geval
van een type I reactie met betrekking van het cardiovasculaire of pulmonaire systeem moet de
intradermale test wel nog worden gebruikt.
In het geval van vertraagde overgevoeligheid (cf. 1) beginnen we met het patch testen van het
vermoedelijke oorzakelijk anestheticum en alternatieven. Voor de patiënten met lokale type
IV symptomen volgt na een patch test direct een intraorale provocatietest. We gebruiken
hiervoor steeds een anestheticum met een negatief resultaat van de patch test. We starten met
0,1 ml onverdund lokaal anestheticum, om in het geval van een negatief resultaat twee dagen
later een therapeutische dosis van 1,6ml toe te dienen (cf. 1A).
Patiënten die verwezen zijn na een reactie met een systemische type IV symptomen zullen na
negatieve patch testen eerst intradermaal worden getest. Dit mag zowel met het oorzakelijk
agens als met eventuele alternatieven gebeuren, op voorwaarde dat de patch test negatief was
natuurlijk (cf. 1B). Hierbij wordt zoals hoger beschreven 0,1ml van het onverdunde product
intradermaal geïnjecteerd. Een negatief resultaat wordt vervolgd door een provocatietest,
maar gezien de zeer hoge negatieve voorspellende waarde mag direct een therapeutische dosis
worden gegeven. Als de intradermale testen positief waren moet opnieuw begonnen worden
met patch tests met andere lokale anesthetica.
Het is reeds beschreven hoe type I en type IV reacties soms moeilijk uit elkaar te houden zijn
op basis van de symptomen of hun tijdstip van optreden. Als dit het geval is lijkt het optimaal
om te beginnen met patch testen, vanwege hun veiligheid en de vermoedelijke hogere
prevalentie van type IV reacties. We voeren deze tests uit voor het verdachte anestheticum en
alternatieven (cf. 2). Als alle resultaten negatief zijn, gecombineerd met een anamnese
indicatief voor een onmiddellijke overgevoeligheidsreactie (cf. 2α) moeten we gaan denken
aan een type I allergie.
Het allergologisch onderzoek van een type I reactie (cf. 3) start met huidprik-testen. Hiervoor
maken we gebruik van het onverdunde verdachte anestheticum en alternatieven.
Negatieve resultaten kunnen direct bevestigd worden aan de hand van een provocatie test, als
de patiënt verwezen is voor een milde allergische reactie met uitsluitend dermale symptomen
- 46 -
(cf. 3A). Zoals hierboven is de initiële dosis 0,1ml van het onverdunde product, en ten
vroegste twee uur later volgt een therapeutische onverdunde dosis.
Soms is oorspronkelijke reactie ernstiger, met systemische dermale symptomen of met
cardiovasculaire of pulmonaire symptomen. In dat geval wordt de voorkeur gegeven aan het
nog steeds toepassen van de intradermale tests na negatieve huidprik-testen (cf. 3B). De
initiële posologie bedraagt 0,1ml van een 1/1000 oplossing en indien negatief eenzelfde
hoeveelheid van een 1/100 oplossing van zowel het te testen allergeen als eventuele
alternatieven. Hogere concentraties zijn niet nuttig wegens het te hoge aantal vals positieve
resultaten.
Als de intradermale test negatief was kan de patiënt een provocatietest ondergaan. Nu volgt
ook een provocatietest in twee fasen, zoals eerder al het geval was voor een type I reactie.
4.5.2 In vitro
Een voordeel van een test die in vitro uitgevoerd wordt, is dat er geen enkel gevaar voor de
patiënt bestaat. Een algemeen nadeel is dat ze meestal duur zijn en de resultaten soms lang op
zich kunnen laten wachten.
Specifiek zijn er aan in vitro allergologisch onderzoek voor lokale anesthetica een aantal
problemen verbonden. Zoals vroeger al vermeld zijn lokale anesthetica te klein om zelf
allergische reacties uit te lokken, allergenen kunnen dit pas bij een moleculair gewicht van 10
tot 20 kDa. Lokale anesthetica wegen slechts 200 tot 300 Da35
. Toch komen allergische
reacties voor omdat lokale anesthetica haptenen zijn: ze binden namelijk op lichaamseigen
eiwit, samen vormen ze het zogenaamd hapteen-carrier-complex. Voor lokale anesthetica is
dit complex niet gekend. Het kan ook dat het hapteen niet het lokale anestheticum zelf, maar
een metaboliet ervan is. Dit kan volgens sommigen in vitro niet worden getest124
. Volgens het
“pharmacological interaction” concept of p-i concept zou het echter mogelijk zijn dat
geneesmiddelen zoals lokale anesthetica op zichzelf met T cel receptoren gaan reageren om
zo een vertraagde overgevoeligheidsreactie uit te lokken. Dit wil dus zeggen zonder
metabolisatie of binding met een lichaamseigen eiwit125
. Wat betreft de type I
overgevoeligheid zijn de anafylactoïde reacties beschreven, hierbij stimuleert een allergeen de
mastcellen rechtstreeks wat aanleiding geeft tot degranulatie. In dit geval is een voorgaande
- 47 -
sensitisatie niet nodig, de patiënt reageert allergisch bij een eerste blootstelling aan het
allergeen. Een anafylactoïde reactie ontstaat ook als de oorzakelijke stof zelf histamine-
achtige eigenschappen heeft, zoals het geval is bij bijengif.
Een lymfocyt transformatie test is gebaseerd op de proliferatie van in cultuur gebrachte
lymfocyten na toevoeging van een oplossing van een anestheticum waartegen de patiënt
vermoedelijk allergisch is. Oplossingen van de metabolieten van het lokaal anestheticum
worden ook getest. Het resultaat wordt na vijf dagen bepaald aan de hand van verschillende
merkers van activatie. De bedoeling van de test is om activatie van geheugen T-cellen, zoals
die voorkomen bij type IV allergieën, te detecteren. Als geen proliferatie plaatsvond wil dit
niet noodzakelijk zeggen dat de patiënt niet allergisch is voor dit anestheticum. Onderzoek
heeft al aangewezen dat resultaten van patch testen kunnen correleren met die van lymfocyt
transformatie testen126
.
Bij een leukocyt histamine-vrijstellingstest wordt een lokaal anestheticum toegevoegd aan
leukocyten die geïsoleerd werden uit een bloedstaal. Zoals de naam doet vermoeden wordt de
histamine vrijstelling vergeleken met dat in een controle staal. Deze test kan gebruikt worden
voor type I reacties, ook kunnen zo anafylactoïde reacties opgespoord worden.
Een van de recentere technieken is de basofiel activatie test. Als een allergeen bindt op het
sIgE op het oppervlak van de basofiel leidt dit tot zijn activatie. Daardoor brengt de cel
verschillende merkers tot expressie op het oppervlak van en in de cel. Deze kunnen worden
gedetecteerd aan de hand van flow-cytometrische methoden. Deze test wordt met succes
toegepast voor het vaststellen van overgevoeligheid voor onder andere β-lactam-antibiotica,
NSAID‟s en radiocontrast materiaal127
. Een variant van deze test kan gebruikt worden als in
vitro alternatief voor de passieve overdrachtstest122
. In de literatuur is niet beschreven dat de
test al werd gebruikt voor het opsporen van allergische reacties tegen lokale anesthetica. Dit is
waarschijnlijk omwille van de beperkte kennis omtrent de precieze aard van het allergeen en
de activatie van de basofielen door lokale anesthetica.
In het geval van anafylaxie kan tot 24 uur na de reactie histamine metabolieten zoals
methylhistamine in de urine worden aangetroffen. 5 uur later kan ook een verhoogde
concentratie tryptase in het plasma worden aangetroffen44
. De plasma concentraties van IgE
kan ook worden gemeten. Normaal bedraagt deze waarde ongeveer 130ng/ml, en is na een
- 48 -
systemische type I reactie verhoogd. Bij bepaalde individuen is deze waarde onder normale
omstandigheden verhoogd. Omgekeerd kan ook dat hoewel de totale IgE concentratie
normaal is, de concentratie specifiek IgE verhoogd is, zoals het geval is bij atopie. Hoewel
deze test dus een indicatie kan geven of een anafylactische reactie zich voordeed, is het veel
belangrijker om specifiek IgE te kunnen aantonen128
.
Voor het aantonen van specifiek IgE bestaat de radioallergosorbent test (RAST). Eerst
worden de specifieke IgE uit het plasma geselecteerd aan de hand van een allergeen gebonden
aan een vaste fase. Na incubatie wordt het plasma gespoeld, hierdoor blijven enkel de
specifieke IgE antilichamen over. Vervolgens reageert het IgE met radioactief gemerkte anti-
IgE-antilichamen. Als de niet gebonden anti-IgE-antilichamen weggespoeld zijn kan het de
hoeveelheid specifiek IgE gemeten worden128
. Zoals bij de basofielen activatie test is deze test
voor wat lokale anesthetica betreft beperkt, omwille van dezelfde problematiek.
4.5.3 Relevantie
Een allergie wordt pas als “relevant” bestempeld als het oorzakelijk allergeen kan worden
geïdentificeerd, dit wil zeggen, als geweten op welke wijze de patiënt gesensitiseerd werd.
Als een patiënt allergisch wordt bevonden is het dan ook noodzakelijk om door middel van de
anamnese te zoeken of er al eerdere blootstelling was aan het allergeen in kwestie. In dat
opzicht is het van belang een kort overzicht te geven van de toepassingsgebieden van de
lokale anesthetica en hun additieven.
Lokale anesthetica zijn abundant aanwezig in topische geneesmiddelen, waarvan velen zelfs
zonder voorschrift verkrijgbaar zijn129
. Crème voor de symptomatische behandeling van
hemorroïden is de meest voorkomende oorzaak van vertraagde lidocaïne allergie88
, en
verschillende casussen zijn beschreven waar dergelijke medicatie betrokken is130
. Andere
potentiële bronnen zijn ondermeer crème ter verlichting van de pijn na zonverbranding,
vochtinbrengende producten te gebruiken bij een droge huid en topische antibiotica.
Omdat sulfieten goede antioxidanten zijn en omdat ze verkleuring voorkomen kennen ze vele
toepassingen. Ze worden weergegeven in tabel 14. Naast de hieronder opgesomde
toepassingen, vinden we ze ook terug in de chemische nijverheid, bij de behandeling van
afvalwater, en de rubberproductie. Cosmetica zijn een andere belangrijke bron van sulfieten.
- 49 -
Sulfieten zijn vaak als conserveermiddel (E223) aanwezig in voedingswaren (zie tabel 15).
Patiënten met een relevante geschiedenis van „voedselallergie‟ krijgen dus beter een zuiver
lokaal anestheticum zonder vasoconstrictor toegediend. Hiervoor moet de patiënt de schuldige
voedingswaren kunnen benoemen, en een klinisch beeld beschrijven in overeenstemming met
dat van een allergische reactie. In geval van twijfel is allergologisch onderzoek aangeraden.
Tabel 14. Gebruik van sulfieten131
Toepassing Functie
Voedingswaren en dranken Houdbaarheid, sterilisatie
Brouwen, wijn maken Sterilisatie bij het fermentatieproces
Fotografie Bestanddeel van de ontwikkelaar- en fixator
oplossingen
Kleurstoffen voor gebouwen, wasgoed Kleur stripper; antichloor
Leer Leerlooien
Tabel 15. Sulfiet bevattende voedingswaren
Aardappelproducten
Abrikozen
Avocado‟s
Azijn
Bier
Bietensuiker
Cider
Druiven
Gebakken producten
Gedroogd fruit
Gelatine
Groenten verpakt in cellofaan
Ongekookte garnalen
Rozijnen
Salades (zeker in restaurants)
Soep in blik
Verse vruchten
Vitamine K3 metabisulfiet
Vleessauzen
Vruchtensappen
Wijn
Zeevruchten in blik
Zoetstoffen voor granen
Net zoals de sulfieten hebben parabenen ook erg veel toepassingen omwille van hun
antimicrobiële eigenschappen. Ze zijn de meest gebruikte preservativa in cosmetische,
farmaceutische en industriële producten. Hoewel ze zo abundant voorkomen is de prevalentie
- 50 -
van vertraagde overgevoeligheid laag, dit is waarschijnlijk omdat de parabenen in cosmetica
zwak sensitiserend werken132
.
4.6 Alternatieven
Het is steeds de bedoeling om aan de hand van voornoemde testen een veilig alternatief
lokaal anestheticum te vinden. In principe zal dit steeds mogelijk zijn. Hier worden kort een
aantal behandelwijzen beschreven die het gebruik van klassieke lokale anesthetica overbodig
maken.
Bij elektronische anesthesie worden twee elektroden in de buccale omslagplooi aangebracht,
waartussen een spanning kan worden aangebracht. Deze spanning kan de patiënt zelf regelen,
afhankelijk van de gevoelde pijn73.
Het precieze mechanisme is niet gekend. Vermoedelijk
verhinderen niet pijnlijke prikkels over Aβ zenuwvezels, afkomstig van de elektrische
spanning, de geleiding van pijnlijke Aδ- en C vezel prikkels. Contra-indicaties zijn epilepsie,
cardiovasculaire pathologie. Verder is de therapie niet geschikt voor patiënten die niet in staat
zijn om mee te werken aan de behandeling. In getrainde handen kan de therapie succesvol zijn
in 95% van de gevallen133
.
Acupunctuur kan ook gebruikt worden voor analgesie tijdens tandheelkundige ingrepen. De
techniek, die afkomstig is van traditionele oosterse geneeskunde, werd grondig bestudeerd in
de jaren 1960 en 1970. Volgens de theorie werkt accupunctuur in op energiestromen die
vloeien over meridianen in het menselijk lichaam134
. Onderzoek wees uit dat kleine perifere
zenuwvezels in spieren worden door deze techniek geprikkeld, hierop volgt een opstijgend
signaal dat het mesencephalon en de hypothalamus activeert135
. De techniek is al beschreven
in de therapie of het verlichten van de symptomen van verschillende medische
pathologieën136;137;138;139
en kan naast analgesie ook voor andere toepassingen worden
gebruikt binnen de tandheelkunde134
. Hoewel de resultaten veelbelovend kunnen zijn is hier
nog veel onderzoek nodig. Wen-Long Hu et al. beschrijven de casus van een allergische
patiënt die een heelkundige tandextractie onderging waarbij als enige analgeticum
acupunctuur werd gebruikt. Ze stellen dat ook voor deze techniek de medewerking van de
patiënt cruciaal is, en dat het effect niet gelijk is bij alle patïenten140
.
- 51 -
a b
Hypnose is ook beschreven als alternatief voor lokale anesthetica. Het kan niet alleen nuttig
zijn voor vermoedelijk allergische patiënten, maar ook voor patiënten met een geschiedenis
van vasovagale reacties7. Het resultaat komt echter niet steeds overeen met wat gevonden
wordt in verschillende in de literatuur beschreven casussen en er moet een wederzijds
vertrouwen bestaan tussen de hulpverlener en patiënt141
.
Antihistaminica en benzylaclohol kunnen ook als lokaal anestheticum worden gebruikt. Ze
zijn geïndiceerd bij overgevoelige patiënten of als de maximale dosis van een lokaal
anestheticum al gegeven werd. De moleculaire structuur komt genoeg overeen, daardoor zijn
de analgetische effecten gelijkaardig, maar er is toch genoeg verschil om niet dezelfde
antigeniciteit te vertonen142
. Hieronder zien we de structuur van de stoffen in kwestie.
Figuur 9. Moleculaire structuur van benzylalcohol (a) en diphenhydramine(b)
De gebruikte antihistaminica zijn diphenhydramine of tripelenamine. Omdat de injectie
pijnlijk is, en omdat de injectiesite enkele dagen gevoelig blijven vanwege het irriterend
karakter van de stoffen, zijn ze niet geïndiceerd als standaard lokaal anestheticum143
. Ook
weefselnecrose rond de plaats van injectie kan door lokale ischemie voorkomen. De meest
beschreven bijwerking is sedatie, maar deze zou niet voorkomen bij dosissen van 40 tot 50mg
die in de tandheelkunde worden gebruikt144
. Vergleken met de anesthetica uit de amide groep
hebben deze stoffen een minder lange werkingsduur.
Een ander alternatief is het uitvoeren van behandelingen onder algemene narcose. De stoffen
die hier gebruikt worden als analgetica werken in op het centrale zenuwstelsel en zijn totaal
verschillend van de lokale anesthetica. Deze techniek is echter duur en belastend voor de
patiënt. Algemene narcose is ook niet zonder gevaar. Ernstige bijwerkingen zoals
bronchospasme, pulmonair oedeem en cardiovasculaire complicaties met onder andere hyper-
of hypotensie en hartritmestoornissen zijn beschreven145
.
- 52 -
5. BESLUIT EN PERSPECTIEVEN
Overgevoeligheid is een ingewikkeld gegeven. Er bestaan verschillende soorten
allergische reacties, en hun pathofysiologische mechanismen zijn nog niet helemaal ontrafeld.
De klinische symptomen kunnen erg variabel zijn, dit staat het vastleggen van diagnostische
criteria in de weg. Het verwerven van inzicht over allergische reacties tegen lokale anesthetica
wordt verder gehinderd door een beperkte kennis van de precieze aard van het antigeen, en de
diverse manieren waarop de verschillende allergische reacties kunnen getriggerd worden. Het
variabele karakter van de kruisreacties, die ook voorkomen onder de amide lokale anesthetica,
maakt dit alles nog complexer.
Het is duidelijk dat meer wetenschappelijk onderzoek nodig is naar de fysiopthologische
principes van deze ingewikkelde aandoening.
Deze onduidelijkheid geeft een weerslag op de verschillende casussen die in de literatuur
beschreven worden. Hoewel de symptomen meestal adequaat beschreven worden, laat de
beschrijving van het tijdsverloop toch soms te wensen over. Meer verontrustend is de
vaststelling dat eenduidigheid, betreffende de uit te voeren dermatologische tests en de
specificaties van de test methoden, totaal ontbreekt. Dit is waarschijnlijks gedeeltelijk omdat
numerieke gegevens in verband met de sensitiviteit en specificiteit van de verschillende in
vivo huidtesten niet voorhanden zijn. Wat wel is geweten dat vals positieve resultaten vaak
voorkomen, en dat de negatieve voorspellende waarde hoog is.
Om waarden als sensitiviteit en specificiteit van allergologische in vivo testen vast te leggen is
prospectief gecontroleerd onderzoek nodig. Hierbij worden deze testen uitgevoerd bij
patiënten met een objectief vastgestelde allergie en bij een niet-allergische controlegroep. Dan
pas zou een vals positief of vals negatief resultaat ondubbelzinnig kunnen worden
geïnterpreteerd. Het probleem hierbij is dubbelzijdig. Ten eerste is er nood aan goed in vitro
testen om een IgE- of T cel gemedieerde overgevoeligheid objectief vast te stellen. Hoewel
hiervoor een aantal technieken beschreven worden, zijn de resultaten erg variabel. Ook hierin
speelt het ontbreken van de kennis van de epitopen een cruciale rol. Ten tweede zou het erg
- 53 -
moeilijk zijn om, gezien de lage prevalentie van overgevoeligheid tegen lokale anesthetica,
een voldoende grote testgroep samen te stellen.
Het is hoe dan ook van belang om een vast stroomschema te volgen, zoals degene die in deze
thesis wordt voorgesteld. We wensen hier nog een keer te benadrukken dat de provocatietest,
die als gouden standaard geld en aldus eigenlijk altijd zou moeten worden uitgevoerd, enkel
gebruikt mag worden voor het vinden van een lokaal anestheticum dat de patiënt wel kan
tolereren.
Wetenschappers zijn het wel eens over de behandelmethoden van de
overgevoeligheidsreacties. Voor de onmiddellijke overgevoeligheid vormt adrenaline de
hoeksteen van de behandeling. Omdat deze behandelwijze algemeen aanvaard en toegepast
wordt, is de mortaliteit van de type I allergische reacties zeer laag. Er bestaan
gebruiksvriendelijke automatische injectoren voor het intramusculair toedienen van
adrenaline. Gezien de potentiële ernst van de reactie en het belang van de eerste vijf minuten
in de behandeling is het aangeraden om dit medicament in een tandheelkundig kabinet
voorhanden te hebben. Vertraagde overgevoeligheid wordt verzorgd aan de hand van
corticosteroïden.
De meeste patiënten zullen voor een allergische reactie al eerder bij de tandarts onder lokale
verdoving behandeld zijn. Toch is het mogelijk dat patiënten met een gaaf gebit gesensitiseerd
zijn voor lokale anesthetica. Deze thesis toonde immers aan dat lokale anesthetica en hun
additieven vele toepassingen hebben, niet alleen geneeskundig, maar ook cosmetisch,
industrieel en in de voedingsnijverheid.
Lokale analgesie kan ook bekomen worden aan de hand van enkele alternatieve technieken.
Hoewel ze een aantal voordelen kunnen inhouden is hun toepassing voor allergische patiënten
beperkt. Deze methoden hebben immers steeds ook een aantal minpunten, zoals de kostprijs,
andere bijwerkingen, variabiliteit van het effect of bepaalde contra-indicaties. Daarnaast moet
immers steeds geprobeerd worden om een lokaal anestheticum te vinden waarvoor de patiënt
niet allergisch is. Dit zal desondanks het voorkomen van kruisreacties steeds mogelijk zijn.
- 54 -
6. REFERENTIES
1. Hawkins JM en Moore PA. Local anesthesia: advances in agents and techniques. Dent Clin
North Am. 2002; 46: 719-32.
2. Ruetsch YA, Boni T en Borgeat A. From cocaine to ropivacaine: the history of local
anesthetic drugs. Curr Top Med Chem. 2001; 1: 175-82.
3. Hall M. "Coca koller". The beginning of local anesthesia. Anesth Prog. 1972; 19: 65-7.
4. Chen AH. Toxicity and allergy to local anesthesia. J Calif Dent Assoc. 1998; 26: 683-92.
5. Becker DE en Reed KL. Essentials of local anesthetic pharmacology. Anesth Prog. 2006;
53: 98-108
6. Thyssen JP, Menne T, Elberling J, Plaschke P en Johansen JD. Hypersensitivity to local
anaesthetics--update and proposal of evaluation algorithm. Contact Dermatitis. 2008; 59: 69-
78.
7. Eggleston ST en Lush LW. Understanding allergic reactions to local anesthetics. Ann
Pharmacother. 1996; 30: 851-7.
8. Boren E, Teuber SS, Naguwa SM en Gershwin ME. A critical review of local anesthetic
sensitivity. Clin Rev Allergy Immunol. 2007; 32: 119-28.
9. Malanin K en Kalimo K. Hypersensitivity to the local anesthetic articaine hydrochloride.
Anesth Prog. 1995; 42: 144-5.
10. Covino BG. Physiology and pharmacology of local anesthetic agents. Anesth Prog.
1981; 28: 98-104.
11. Brand JA. Lokale anesthesie in de tandheelkunde. Bohn Stafleu van Loghum, 2006
12. Moore PA en Hersh EV. Local anesthetics: pharmacology and toxicity. Dent Clin North
Am. 2010; 54: 587-99.
13. Lüllmann H. Color Atlas of Pharmacology. Thieme Stuttgard, 2005.
14. McLure HA en Rubin AP. Review of local anaesthetic agents. Minerva Anestesiol. 2005;
71: 59-74.
15. Haas DA. An update on local anesthetics in dentistry. J Can Dent Assoc. 2002; 68: 546-
51.
16. Silbernagl S. Color Atlas of Physiology. 6th
ed.: Thieme Stuttgard, 2009.
17. Lodish H. Molecular Cell Biology. 5th
ed.: W.H. Freeman, 2003.
- 55 -
18. Nau C en Wang GK. Interactions of local anesthetics with voltage-gated Na+ channels. J
Membr Biol. 2004; 201: 1-8.
19. Butterworth JFt en Strichartz GR. Molecular mechanisms of local anesthesia: a review.
Anesthesiology. 1990; 72: 711-34.
20. Finder RL en Moore PA. Adverse drug reactions to local anesthesia. Dent Clin North
Am. 2002; 46: 747-57.
21. Yagiela JA. Local anesthetics. Anesth Prog. 1991; 38: 128-41.
22. Tucker GT en Mather LE. Clinical pharmacokinetics of local anaesthetics. Clin
Pharmacokinet. 1979; 4: 241-78.
23. Speca SJ, Boynes SG en Cuddy MA. Allergic reactions to local anesthetic formulations.
Dent Clin North Am. 2010; 54: 655-64.
24. Boyes RN. A review of the metabolism of amide local anaesthetic agents. Br J Anaesth.
1975; 47 suppl: 225-30.
25. Sisk AL. Vasoconstrictors in local anesthesia for dentistry. Anesth Prog. 1992; 39: 187-
93.
26. Naftalin LW en Yagiela JA. Vasoconstrictors: indications and precautions. Dent Clin
North Am. 2002; 46: 733-46.
27. Brustugun J, Kristensen S en Tonnesen HH. Photostability of epinephrine - the influence
of bisulfite and degradation products. Pharmazie. 2004; 59: 457-63.
28. Butterworth MGRJ. Local anesthetic additives to increase stability and prevent organism
growth. Techniques in Regional Anesthesia & Pain Management. 2004; 8: 106-9.
29. Brul S en Coote P. Preservative agents in foods. Mode of action and microbial resistance
mechanisms. Int J Food Microbiol. 1999; 50: 1-17.
30. Hondrum SO en Ezell JH. The relationship between pH and concentrations of
antioxidants and vasoconstrictors in local anesthetic solutions. Anesth Prog. 1996; 43: 85-91.
31. Larson CE. Methylparaben--an overlooked cause of local anesthetic hypersensitivity.
Anesth Prog. 1977; 24: 72-4.
32. Shojaei AR en Haas DA. Local anesthetic cartridges and latex allergy: a literature
review. J Can Dent Assoc. 2002; 68: 622-6.
33. McKenna J. Latex allergy. Br Dent J. 1997; 183: 120.
34. Solensky R. Drug hypersensitivity. Med Clin North Am. 2006; 90: 233-60.
35. Phillips JF, Yates AB en Deshazo RD. Approach to patients with suspected
hypersensitivity to local anesthetics. Am J Med Sci. 2007; 334: 190-6.
36. Parham P. The Immune System. 2nd
ed.: Gerland Science, 2005.
- 56 -
37. Burmester G-R. Color Atlas of Immunology. Thieme Stuttgart, 2003.
38. Riede U-N. Color Atlas of Pathology. Thieme Stuttgard, 2004.
39. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the
definition and management of anaphylaxis: summary report--second National Institute of
Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. Ann
Emerg Med. 2006; 47: 373-80.
40. Hakim-Rad K, Metz M en Maurer M. Mast cells: makers and breakers of allergic
inflammation. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9: 427-30.
41. Burks AW. Factoring PAF in anaphylaxis. N Engl J Med. 2008; 358: 79-81.
42. Golden DB. What is anaphylaxis? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007; 7: 331-6.
43. Hausmann O, Schnyder B en Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions involving skin.
Handb Exp Pharmacol. 2010: 29-55.
44. Ogawa Y en Grant JA. Mediators of anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;
27: 249-60, vii.
45. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med. 2003; 139: 683-
93.
46. Puxeddu I, Piliponsky AM, Bachelet I en Levi-Schaffer F. Mast cells in allergy and
beyond. Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 1601-7.
47. Schwartz LB. Diagnostic value of tryptase in anaphylaxis and mastocytosis. Immunol
Allergy Clin North Am. 2006; 26: 451-63.
48. Triggiani M, Patella V, Staiano RI, Granata F en Marone G. Allergy and the
cardiovascular system. Clin Exp Immunol. 2008; 153 Suppl 1: 7-11.
49. Vadas P, Gold M, Perelman B, et al. Platelet-activating factor, PAF acetylhydrolase, and
severe anaphylaxis. N Engl J Med. 2008; 358: 28-35.
50. Vocanson M, Hennino A, Rozieres A, Poyet G en Nicolas JF. Effector and regulatory
mechanisms in allergic contact dermatitis. Allergy. 2009; 64: 1699-714.
51. McKinstry KK, Strutt TM en Swain SL. The potential of CD4 T-cell memory.
Immunology. 2010; 130: 1-9.
52. Lebrec H, Bachot N, Gaspard I, et al. Mechanisms of drug-induced allergic contact
dermatitis. Cell Biol Toxicol. 1999; 15: 57-62.
53. Janeway CA, Traver P. Immuno Biology. 6th
ed.: Gerland Science, 2005.
54. Ball IA. Allergic reactions to lignocaine. Br Dent J. 1999; 186: 224-6.
55. Helfman M. An unusual symptom of lidocaine allergy. Report of a case. N Y State Dent
J. 2002; 68: 24-5.
- 57 -
56. Jackson D, Chen AH en Bennett CR. Identifying true lidocaine allergy. J Am Dent
Assoc. 1994; 125: 1362-6.
57. Levy SM en Baker KA. Considerations in differential diagnosis of adverse reactions to
local anesthetic: report of case. J Am Dent Assoc. 1986; 113: 271-3.
58. Milam SB, Giovannitti JA en Bright D. Hypersensitivity to amide local anesthetics?
Report of a case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1983; 56: 593-6.
59. Petitpain N, Goffinet L, Cosserat F, Trechot P en Cuny JF. Recurrent fever, chills, and
arthralgia with local anesthetics containing epinephrine-metabisulfite. J Clin Anesth. 2008;
20: 154.
60. Tauberg JA, Nique TA en Giovannitti JA. Stress-induced urticaria associated with local
anesthetic administration. Anesth Prog. 1983; 30: 199-200.
61. Greenwood M. Medical emergencies in the dental practice. Periodontol 2000. 2008; 46:
27-41.
62. Baluga JC, Casamayou R, Carozzi E, et al. Allergy to local anaesthetics in dentistry.
Myth or reality? Allergol Immunopathol (Madr). 2002; 30: 14-9.
63. Niwa H, Hirota Y, Shibutani T en Matsuura H. Systemic emergencies and their
management in dentistry: complications independent of underlying disease. Anesth Prog.
1996; 43: 29-35.
64. Ismail K en Simpson PJ. Anaphylactic shock following intravenous administration of
lignocaine. Acta Anaesthesiol Scand. 1997; 41: 1071-2.
65. Peavy RD en Metcalfe DD. Understanding the mechanisms of anaphylaxis. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. 2008; 8: 310-5.
66. Manivannan V, Decker WW, Stead LG, Li JT en Campbell RL. Visual representation of
National Institute of Allergy and Infectious Disease and Food Allergy and Anaphylaxis
Network criteria for anaphylaxis. Int J Emerg Med. 2009; 2: 3-5.
67. Vu AT en Lockey RF. Benzocaine anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 534-
5.
68. Gonzalez-Delgado P, Anton R, Soriano V, Zapater P en Niveiro E. Cross-reactivity
among amide-type local anesthetics in a case of allergy to mepivacaine. J Investig Allergol
Clin Immunol. 2006; 16: 311-3.
69. El-Qutob D, Morales C en Pelaez A. Allergic reaction caused by articaine. Allergol
Immunopathol (Madr). 2005; 33: 115-6.
70. Noormalin A, Shahnaz M, Rosmilah M, Mujahid SH en Gendeh BS. IgE-mediated
hypersensitivity reaction to lignocaine - a case report. Trop Biomed. 2005; 22: 179-83.
- 58 -
71. Ismail K en Simpson PJ. Anaphylactic shock following intravenous administration of
lignocaine. Acta Anaesthesiol Scand. 1997; 41: 1071-2.
72. Malanin K en Kalimo K. Hypersensitivity to the local anesthetic articaine hydrochloride.
Anesth Prog. 1995; 42: 144-5.
73. Malamed SF en Quinn CL. Electronic dental anesthesia in a patient with suspected
allergy to local anesthetics: report of case. J Am Dent Assoc. 1988; 116: 53-5.
74. Schwartz HJ en Sher TH. Bisulfite sensitivity manifesting as allergy to local dental
anesthesia. J Allergy Clin Immunol. 1985; 75: 525-7.
75. Yeoman CM. Hypersensitivity to prilocaine. Br Dent J. 1982; 153: 69-70.
76. Ravindranathan N. Allergic reaction to lignocaine. A case report. Br Dent J. 1975; 138:
101-2.
77. Latronica RJ, Goldberg AF en Wightman JR. Local anesthetic sensitivity. Report of a
case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1969; 28: 439-41.
78. Morais-Almeida M, Gaspar A, Marinho S en Rosado-Pinto J. Allergy to local anesthetics
of the amide group with tolerance to procaine. Allergy. 2003; 58: 827-8.
79. Ogunsalu CO. Anaphylactic reaction following administration of lignocaine
hydrochloride infiltration. Case report. Aust Dent J. 1998; 43: 170-1.
80. Harris R. Sensitivity to local anaesthetic. Aust Dent J. 1972; 17: 333-4.
81. Ross NM. Serum-type allergic reactions to local anesthetic injections--report of two
cases. Anesth Prog. 1966; 13: 139-40.
82. Campbell JR, Maestrello CL en Campbell RL. Allergic response to metabisulfite in
lidocaine anesthetic solution. Anesth Prog. 2001; 48: 21-6.
83. Wilson AW, Deacock S, Downie IP en Zaki G. Allergy to local anaesthetic: the
importance of thorough investigation. Br Dent J. 2000; 188: 120-2.
84. Timmermans MW, Bruynzeel DP en Rustemeyer T. Allergic contact dermatitis from
EMLA cream: concomitant sensitization to both local anesthetics lidocaine and prilocaine. J
Dtsch Dermatol Ges. 2009; 7: 237-8.
85. Yuen WY, Schuttelaar ML, Barkema LW en Coenraads PJ. Bullous allergic contact
dermatitis to lidocaine. Contact Dermatitis. 2009; 61: 300-1.
86. Gunson TH en Greig DE. Allergic contact dermatitis to all three classes of local
anaesthetic. Contact Dermatitis. 2008; 59: 126-7.
87. Garcia F, Iparraguirre A, Blanco J, et al. Contact dermatitis from prilocaine with cross-
sensitivity to pramocaine and bupivacaine. Contact Dermatitis. 2007; 56: 120-1.
- 59 -
88. Amado A, Sood A en Taylor JS. Contact allergy to lidocaine: a report of sixteen cases.
Dermatitis. 2007; 18: 215-20.
89. Hickey JR, Cook SD, Gutteridge G en Sansom JE. Delayed hypersensitivity following
intravenous lidocaine. Contact Dermatitis. 2006; 54: 215-6.
90. Sanchez-Morillas L, Martinez JJ, Martos MR, Gomez-Tembleque P en Andres ER.
Delayed-type hypersensitivity to mepivacaine with cross-reaction to lidocaine. Contact
Dermatitis. 2005; 53: 352-3.
91. Duque S en Fernandez L. Delayed-type hypersensitivity to amide local anesthetics.
Allergol Immunopathol (Madr). 2004; 32: 233-4.
92. Kohase H en Umino M. Allergic reaction to epinephrine preparation in 2% lidocaine:
two case reports. Anesth Prog. 2004; 51: 134-7.
93. Riemersma WA, Schuttelaar ML en Coenraads PJ. Type IV hypersensitivity to sodium
metabisulfite in local anaesthetic. Contact Dermatitis. 2004; 51: 148.
94. Evans LA, Pointing J, Wills EJ, Michalopoulos J en Adelstein S. Recurrent facial
swelling following dental procedures. Med J Aust. 2002; 177: 522.
95. Campbell JR, Maestrello CL en Campbell RL. Allergic response to metabisulfite in
lidocaine anesthetic solution. Anesth Prog. 2001; 48: 21-6.
96. Mackley CL en Marks JG, Jr. Lidocaine hydrochloride. Am J Contact Dermat. 2003; 14:
221-3.
97. Suhonen R en Kanerva L. Contact allergy and cross-reactions caused by prilocaine. Am J
Contact Dermat. 1997; 8: 231-5.
98. Bircher AJ, Messmer SL, Surber C en Rufli T. Delayed-type hypersensitivity to
subcutaneous lidocaine with tolerance to articaine: confirmation by in vivo and in vitro tests.
Contact Dermatitis. 1996; 34: 387-9.
99. Whalen JD en Dufresne RG, Jr. Delayed-type hypersensitivity after subcutaneous
administration of amide anesthetic. Arch Dermatol. 1996; 132: 1256-7.
100. Klein CE en Gall H. Type IV allergy to amide-type local anesthetics. Contact
Dermatitis. 1991; 25: 45-8.
101. Dooms-Goossens A, de Alam AG, Degreef H en Kochuyt A. Local anesthetic
intolerance due to metabisulfite. Contact Dermatitis. 1989; 20: 124-6.
102. Johnson WT en DeStigter T. Hypersensitivity to procaine, tetracaine, mepivacaine, and
methylparaben: report of a case. J Am Dent Assoc. 1983; 106: 53-6.
103. Waldman HB en Binkley G. Lidocaine hypersensitivity: report of a case. J Am Dent
Assoc. 1967; 74: 747-9.
- 60 -
104. Baumstark RJ en Seldin R. Angioneurotic edema. Report of a case of the allergic type
caused by sensitivity to mepivacaine hydrochloride. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1967;
23: 433-7.
105. Maloteaux JM. Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium. BCFI. 2011.
106. Pigatto P, Martelli A, Marsili C en Fiocchi A. Contact dermatitis in children. Ital J
Pediatr. 2010; 36: 2.
107. Usatine RP en Riojas M. Diagnosis and management of contact dermatitis. Am Fam
Physician. 2010; 82: 249-55.
108. Canfield DW en Gage TW. A guideline to local anesthetic allergy testing. Anesth Prog.
1987; 34: 157-63.
109. Mallo Perez L en Diaz Donado C. Intraoral contact allergy to materials used in dental
practice. A critical review. Med Oral. 2003; 8: 334-47.
110. Hosoki M, Bando E, Asaoka K, Takeuchi H en Nishigawa K. Assessment of allergic
hypersensitivity to dental materials. Biomed Mater Eng. 2009; 19: 53-61.
111. Devos SA en Van Der Valk PG. Epicutaneous patch testing. Eur J Dermatol. 2002; 12:
506-13.
112. Jerajani HR en Melkote S. Thin-layer rapid-use epicutaneous test (TRUE test). Indian J
Dermatol Venereol Leprol. 2007; 73: 292-5.
113. Warshaw EM, Schram SE, Belsito DV, et al. Patch-test reactions to topical anesthetics:
retrospective analysis of cross-sectional data, 2001 to 2004. Dermatitis. 2008; 19: 81-5.
114. Ruzicka T, Gerstmeier M, Przybilla B en Ring J. Allergy to local anesthetics:
comparison of patch test with prick and intradermal test results. J Am Acad Dermatol. 1987;
16: 1202-8.
115. Canfield DW en Gage TW. A guideline to local anesthetic allergy testing. Anesth Prog.
1987; 34: 157-63.
116. Antunes J, Borrego L, Romeira A en Pinto P. Skin prick tests and allergy diagnosis.
Allergol Immunopathol (Madr). 2009; 37: 155-64.
117. Giglio JA en Campbell RL. Dermal-nasal-ocular test for allergy to local anesthesia.
Anesth Prog. 1983; 30: 37-9, 43.
118. Spiewak R. Patch Testing for Contact Allergy and Allergic Contact Dermatitis. The
Open Allergy Journal. 2008; 1: 42-51.
119. Nettis E, Napoli G, Ferrannini A en Tursi A. The incremental challenge test in the
diagnosis of adverse reactions to local anesthetics. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. 2001; 91: 402-5.
- 61 -
120. Chandler MJ, Grammer LC en Patterson R. Provocative challenge with local
anesthetics in patients with a prior history of reaction. J Allergy Clin Immunol. 1987; 79: 883-
6.
121. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Drug provocation testing in the diagnosis of
drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy. 2003; 58: 854-63.
122. Hausmann OV, Gentinetta T, Bridts CH en Ebo DG. The basophil activation test in
immediate-type drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2009; 29: 555-66.
123. Alder B en Porter M. Psychology and Sociology Applied to Medicine 2nd
ed.: Elsevier,
2004.
124. Shapira J en Rubinow A. Evaluation and management of hypersensitivity to local
anesthetics in pediatric dentistry. Anesth Prog. 1987; 34: 191-4.
125. Pichler WJ en Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug
hypersensitivity. Allergy. 2004; 59: 809-20.
126. Zanni MP, von Greyerz S, Hari Y, Schnyder B en Pichler WJ. Recognition of local
anesthetics by alphabeta+ T cells. J Invest Dermatol. 1999; 112: 197-204.
127. Sanz ML, Gamboa PM en Mayorga C. Basophil activation tests in the evaluation of
immediate drug hypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9: 298-304.
128. Wood GP. Radioallergosorbent Test (RAST) Methods for Allergen-Specific
Immunoglobulin E (IgE) 510(k)s; Final Guidance for Industry and FDA. US Food and Drug
Administration. 2001.
129. Mackley CL, Marks JG, Jr. en Anderson BE. Delayed-type hypersensitivity to
lidocaine. Arch Dermatol. 2003; 139: 343-6.
130. Ramirez P, Sendagorta E, Floristan U, Feltes RA en Vidaurrazaga C. Allergic contact
dermatitis from antihemorrhoidal ointments: concomitant sensitization to both amide and
ester local anesthetics. Dermatitis. 2010; 21: 176-7.
131. Madan V, Walker SL en Beck MH. Sodium metabisulfite allergy is common but is it
relevant? Contact Dermatitis. 2007; 57: 173-6.
132. Cashman AL en Warshaw EM. Parabens: a review of epidemiology, structure,
allergenicity, and hormonal properties. Dermatitis. 2005; 16: 57-66; quiz 55-6.
133. Quarnstrom F. Electronic dental anesthesia. Anesth Prog. 1992; 39: 162-77.
134. Vachiramon A, Wang WC en Vachiramon T. The use of acupuncture in implant
dentistry. Implant Dent. 2004; 13: 58-64.
135. Rosted P. Use of acupuncture in dentistry. Aust Dent J. 1998; 43: 437.
- 62 -
136. Yu L, Zhang Y, Chen C, Cui HF en Yan XK. [Meta-analysis on randomized controlled
clinical trials of acupuncture for asthma]. Zhongguo Zhen Jiu. 2010; 30: 787-92.
137. Zheng H, Chen M, Wu X, Li Y en Liang FR. Manage migraine with acupuncture: a
review of acupuncture protocols in randomized controlled trials. Am J Chin Med. 2010; 38:
639-50.
138. Zheng S, Du J, Lu X, Zhang Y, Hu L en Wang W. Quality of randomized controlled
trials in acupuncture treatment of hepatitis B virus infection--a systematic review. Acupunct
Electrother Res. 2010; 35: 119-31.
139. Wang J en Zou W. Recent advances of HIV/AIDS treatment with traditional Chinese
medicine in China. J Tradit Chin Med. 2010; 30: 305-8.
140. Hu WL, Chang CH, Hung YC en Shieh TY. Acupuncture anesthesia for complicated
dental extractions in patients with lidocaine allergy. J Altern Complement Med. 2009; 15:
1149-52.
141. Stoelb BL, Molton IR, Jensen MP en Patterson DR. The Efficacy of Hypnotic
Analgesia in Adults: A Review of the Literature. Contemp Hypn. 2009; 26: 24-39.
142. Bartfield JM, Jandreau SW en Raccio-Robak N. Randomized trial of diphenhydramine
versus benzyl alcohol with epinephrine as an alternative to lidocaine local anesthesia. Ann
Emerg Med. 1998; 32: 650-4.
143. Green SM. What is the role of diphenhydramine in local anesthesia? Acad Emerg Med.
1996; 3: 198-200.
144. Uckan S, Guler N, Sumer M en Ungor M. Local anesthetic efficacy for oral surgery:
Comparison of diphenhydramine and prilocaine. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. 1998; 86: 26-30.
145. Rosenberg M en Weaver J. General anesthesia. Anesth Prog. 1991; 38: 172-86.
146. Cetinkaya F. Sensitivity to local anaesthetics among asthmatic children. Int J Paediatr
Dent. 2001; 11: 405-8.
147. Gall H, Kaufmann R en Kalveram CM. Adverse reactions to local anesthetics: analysis
of 197 cases. J Allergy Clin Immunol. 1996; 97: 933-7.
148. Fuzier R, Lapeyre-Mestre M, Mertes PM, et al. Immediate- and delayed-type allergic
reactions to amide local anesthetics: clinical features and skin testing. Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2009; 18: 595-601.
149. de Padua CA, Uter W en Schnuch A. Contact allergy to topical drugs: prevalence in a
clinical setting and estimation of frequency at the population level. Pharmacoepidemiol Drug
Saf. 2007; 16: 377-84.
- 63 -
150. Vally H, Misso NL en Madan V. Clinical effects of sulphite additives. Clin Exp
Allergy. 2009; 39: 1643-51.
151. Tudela E, MacPherson C en Maibach HI. Long-term trend in patch test reactions: a 32-
year statistical overview (1970-2002), part II. Cutan Ocul Toxicol. 2008; 27: 187-202.
152. Jacob SE en Patel AR. Is articaine the hypoallergenic anesthetic? Dermatol Surg. 2007;
33: 256-7.
153. Green CM, Holden CR en Gawkrodger DJ. Contact allergy to topical medicaments
becomes more common with advancing age: an age-stratified study. Contact Dermatitis.
2007; 56: 229-31.
154. Hudson ME. Dental surgery in pediatric patients with spina bifida and latex allergy.
Aorn J. 2001; 74: 57-63, 5-6, 9-70.
155. Martinez FD. The coming-of-age of the hygiene hypothesis. Respir Res. 2001; 2: 129-
32.
156. van Schayck CP. [The hygiene hypothesis is invalid]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;
150: 2597.
157. Garn H en Renz H. Epidemiological and immunological evidence for the hygiene
hypothesis. Immunobiology. 2007; 212: 441-52.
158. Corlan D. Medline Trend. http://dan.corlan.net/medline-trend.html.
i
7. BIJLAGEN
7.1 Toestemmingen
7.1.1 Figuur 1
(29/03/2011)
Geachte heer Demey,
Uw mail waarin u vraagt om toestemming voor het gebruik van afbeelding 1.6 op pg 9, "de
actiepotentiaal" uit het boek "Lokale
anesthesie in de tandheelkunde" door Baart, J en Brand, H (ISBN: 9031346942) heb ik in
goede orde ontvangen.
Ik heb inmiddels toestemming van de uitgever, Gina Doedens, en van de auteurs van het boek
de heer Baart en Brand,mits er aan twee voorwaarden wordt voldaan, namelijk:
- Volledige bronvermelding
- het toesturen van 2 'bewijs'exemplaren;
1 naar de auteurs van het boek:
J.A. Baart
Leidsegracht 37
1017 NB AMSTERDAM
En 1 exemplaar naar mij. Zie onderstaand voor het adres.
In de bijlage treft u de figuur aan.
Hopende u hiermee van dienst te zijn geweest en ik wens u succes met het afronden van uw
thesis.
Met vriendelijke groet,
José Huijden
Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media
Uitgeefassistent
Het Spoor 2, 3994 AK Houten
Postbus 246, 3990 GA Houten
Telefoon: (030) 63 83 924
www.bsl.nl
www.springermedia.nl
iii
7.1.3 Figuur 5
Title: Visual representation of National Institute of Allergy and Infectious Disease and Food Allergy and Anaphylaxis Network criteria for anaphylaxis
Author: Veena Manivannan
Publication: International Journal of Emergency Medicine
Publisher: Springer
Date: Jan 1, 2009
Copyright © 2009, Springer
Order Completed
Thank you very much for your order. This is a License Agreement between Neil D Demey ("You") and Springer ("Springer"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Springer, and the payment terms and conditions.
License number Reference confirmation email for license number
License date Mar 30, 2011
Licensed content
publisher
Springer
Licensed content
publication
International Journal of Emergency Medicine
Licensed content
title
Visual representation of National Institute of Allergy and Infectious Disease and Food Allergy and Anaphylaxis
Network criteria for anaphylaxis
Licensed content
author
Veena Manivannan
Licensed content date
Jan 1, 2009
Volume number 2
Issue number 1
Type of Use Thesis/Dissertation
Portion Figures
Author of this
Springer article
No
Title of your thesis
/ dissertation
Allergic reactions to local anesthetics
Expected
completion date
Apr 2011
Estimated
size(pages)
50
Billing Type Invoice
Billing address Verlaatstraat 7
oostende, other 8400
Belgium
Customer reference info
Total 0.00 USD
