Myomen:Epidemiologie en Pathogenese

Paul van Kesteren

No Disclosures

Myomen

Myoma nascens

Giant leiomyoma

Sonoo et al, BMJ Case Rep. 2015 Nov 20;2015

30x35x30 cm, 17,4 kg.

Degeneratie

myxoide degeneratieRode degeneratie

Caclificaties

00 maand 0000 Titel van de presentatiePagina 7

Extra uteriene leiomyomen: Parasitaire myomen

Iatrogeen

Primair

Extra uteriene leiomyomen: Cutane myomen

Reed’s syndroom / Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma (HLRCC)

Extra uteriene myomen: Benigne (pulmonaal) metastaserende

leiomyomen

Extra uteriene myomen: Intraveneuze leiomyomatosus

Myomen

Epidemiologie

20-40% vrouwen vruchtbare levensfase

77% bij zorgvuldig PA onderzoek (84% meerdere myomen) (Am J Clin Pathol 1990:94:94-9)

NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences) uterine fibroid study

At rondom echoscopie 1364 vrouwen 35-49 jaar (AJOG 2003; 188:100-7)

Estimated life time risk 70 %

Pathogenese: risicofactoren

- Hypertensie (OR 4.90 (2.31–10.38))

- Soyamelk (OR 2.52 (1.89–3.35))

- Dieet: (geconserveerd en gezoet voedsel: OR 3.17 (2.25–4.46))

Stewart et al, BJOG. 2017 Sep;124(10):1501-1512

Pathogenese: risicofactoren

- Pariteit: (≥3 vs 0; OR 0.17 (0.08–0.36))

- OAC: (Current vs never; OR, 0.3 (0.2–0.6)

- DMPA: (Ever vs never; OR 0.42 (0.34–0.53))

- Roken: (bij lage BMI, current vs never; OR 0.3 (0.2–0.5))

Stewart et al, BJOG. 2017 Sep;124(10):1501-1512

Pathogenese: genetische invloed

Raciale verschillen

Negroïd vs kaukasisch OR 2,9 (95% CI 2,5-3,2)

• Leeftijd diagnose myomen 37,5 vs 41,6 jr• Leeftijd hysterectomie 41,7 vs 44,6 jr

It’s all in the family?

Incidentie 1e graads familieleden 31,5% vs 15,2 % controlegroep• 144 Japanse vrouwen 45-54 jaar met OK voor myomen vs 288 controles (J Epidemiol 2002;12(3):249-

53)

Relatief risico voor positieve familie anamnese (Ann Epidemiol 2013; 23: 286-290)

• 660 Afro-amerikanen (RR, 1.2; 95% CI, 1.1-1.3)

• 412 Blanken (RR, 1.3; 95% CI, 1.1-1.6)

Gendefect

• Reed’s syndroom / Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma (HLRCC)

• Multipele uterine en dermalemyomen

• Verhoogde kans op niercelcarcinoom

• Heterozygoot gendefect dat codeert voor fumaraat hydratase

• 1q42.3-43

Genetica

Finding genes for Fibroids Study(Am J Hum Genet. 2012 Oct 5;91(4):621-8)

• 385 zusterparen (beiden myomen, blank) en familieleden zonder myomen

• Whole-genome Single Nucleotide Polymorfisme linkage scan

LOD score: (Logarithmof the odds score) Statische schatting of 2 genen geërfd zijn

Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):457-466.e9.

Human genome studies:

Genetische heterogeniteit

Verschillende genen spelen een (bescheiden) rol

Inzoomen op celniveau

Myoom neemt in volume toe door:

- Vorming van extracellulaire matrix (collageen, proteoglycanen, fibronectine)

- Groei myometrium/myoom cellen

Waaruit ontstaan myomen?

Myoom = monoclonale tumor: • alle cellen van dat myoom komen

voort uit 1 enkele cel

Mutatie somatische stamcel van myometrium• N Eng J Med 2013; 369:1344-55

Verschillende biochemische pathways aangedaan

Let7-HMGA2-p14Arf pathway: • invloed op cel vernieuwing en veroudering

MED12 - WNT-β-cathenine - TGF-β pathway: • Stimuleert:

• stamcel vernieuwing

• cel proliferatie

• vorming van extracellulaire matrix.

Let7-HMGA2-p14Arf pathway

7,5% myomen verandering chromosoom 12q14-15

Dit geeft HMGA2 gen overexpressie (High-MobilityGroup AT-hook 2)

HMGA2 overexpressie- geassocieerd met grote myomen- Onderdrukt p14Arf

- positief effect op cel vernieuwing- negatief effect op cel veroudering

MED12 - WNT-β-catenin - TGF-β pathway

70 % myoomcellen: MED12 mutation (Xq13.1) (Science 2011;334:252-4.

80 patients, 225 fibroids)

Mediator Complex Subunit 12

MED12 - WNT-β-catenin - TGF-β pathway

Mediator complex reguleert gen transcriptie

• Bindt transcriptie factoren aan RNA

polymerase II

MED12 mutatie → verstoring van DNA transcriptie

Gemuteerd MED12 geeft:

+ β-catenine- stimuleert weefselgroei

+ TGF-β receptor expressie- celproliferatie- vorming extracellulaire matrix

MED12 - WNT-β-catenine - TGF-β pathway

Verschil fenotype myoom- MED 12

- Kleinere myomen- Meer ECM- Bestaat uit gladde spiercellen en fibroblasten

- HMGA2- Bestaat grotendeels uit gladde spiercellen

- Gladde spiercellen vooral progesteron afhankelijk- Fibroblasten vooral oestrogeen afhankelijk

Laughlin-Tommaso and Stewart, Obstet Gynecol 2018;132:961–71

Epigenetica

Cellulaire variaties niet veroorzaaktdoor veranderingen in DNA sequentie, maar door expressie

- DNA methylering

- Histon modificatie

Epigenetica

• In myomen 55 genen gevonden met

afwijkende promotor methylering en mRNA

transcriptie (PLoS One 2012;7(3):e33284)

• Meestal (62%) hypermethylering

promotorlokatie, waardoor het betreffende

gen niet tot expressie werd gebracht

(silencing)

• Aantal genen betreft tumorsuppressor genen

Leiomyoom vs Leiomyosarcoom

Morcellatie debat

Verschilt het DNA?

Leiomyoom vs Leiomyosarcoom

Scherp begrensde noduli, stevig, witgrijs aspect, met elkaar kruisende spiervezels en wit fibreus weefsel

Irregulaire noduli, necrose

Leiomyoom vs Leiomyosarcoom

Tumorcellen lijken op normale cellen (uniform, langgerekt, spoelvormig met langgerekte kern) en vormt bundels in verschillende richtingen

Meer cellulair pleomorfisme, mitosen, necrose

Leiomyoom vs leiomyosarcoom

DNA verschillend?

Genoom profiel

DNA vergelijken: leiomyoom vsleiomyosarcoomMod Pathol. 2015 Jul;28(7):1001-10

Comparative Genomic Hybridization (GCH)- Deleties en duplicaties

STUMP

Smooth muscle Tumours with Uncertain Malignant Potential

Histologie: tussen myoom en sarcoom

Genoom index• Met array-CGH aantal en type (duplicatie of deletie) genoom

veranderingen weergegeven

• ‘DNA profiel’

• <10 en >10

• Goede voorspeller van recidief tumor

Metastasis Free Survival Multivariate analysis Genomic index P= 0.036, HR 17.40 [1.17–2509]

Genoom Index

Laat het verschil in DNA zien tussen myoom en sarcoom

Differentieert ‘benigne’ van ‘maligne’ STUMP

Voorspelt klinische prognose STUMP waardoor passende behandeling kan worden ingezet

:Take Home Messages

Ondanks raciale en familiaire predispositie: pathogenese van myomen niet eenduidig gereflecteerd in DNA veranderingen

Myoom ontstaat na mutatie stamcel van het myometrium

2 belangrijkste afwijkende biochemische pathways bekend in myomen: HMGA2 en MED12

Epigenetica speelt mogelijk een belangrijke rol

Genoom index behulpzaam in onderscheid benigne/maligne STUMP