multidisciplinaire therapie nieuwe ontwikkelingen therapie nieuwe ontwikkelingen Roy Lalisang,...

Het gevorderd ovariumcarcinoom multidisciplinaire therapie

nieuwe ontwikkelingen

Roy Lalisang, internist-oncoloog

Het ovariumcarcinoom, 10 november 2016 1

(potentiële) belangenverstrengeling Geen

Voor bijeenkomst mogelijk relevante

relaties met bedrijven Geen

Sponsoring of onderzoeksgeld

Honorarium of andere (financiële)

vergoeding

Aandeelhouder

Andere relatie, namelijk …

Astra Zeneca

Merck, Roche

Geen

Geen

Disclosure belangen

Onderwerpen

• Primaire behandeling

– De standaard: Primaire debulking chirurgie (PDS) + CT

– Controverse:

• Primaire debulking chirurgie (PDS) + CT

• Neo-adjuvante chemotherapie (NACT) + Interval debulking chirurgie (IDS)

• Behandeling van het recidief

– Onderhouds PARPi en angiogenese remmers


Focus op gevorderde stadia III en IV


http://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&ved=0ahUKEwjr-eHbjZrQAhVCCBoKHUEdBvsQjRwIBw&url=http://www.keyword-suggestions.com/b21lbnR1bSBjYW5jZXI/&psig=AFQjCNHxRH6WfryX_n9k4TwYkqlI9_cm3A&ust=1478726992393259

http://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiz64Owj5rQAhVEOBoKHUebCBsQjRwIBw&url=http://www.wjgnet.com/1948-9366/full/v1/i1/WJGS-1-38-g001.htm&bvm=bv.138169073,d.d2s&psig=AFQjCNEH5lN7RP5rxzwd9XTOrlDDPygjIQ&ust=1478727445486864

Prognose van FIGO stadia III en IV


• FIGO-stage at diagnosis 5-year survival

– stage I 25% 90%

– stage II 10% 80%

– stage III 47% 15-20%

– stage IV 17% 5%

Ozols RF, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;1510-1511.

Behandeling van het gevorderd ovariumcarcinoom tot 200…

Laparotomie: histologie/debulking/staging

• Mediane incisie

• Abdominale vocht cytologie

• Inspection/palpation

• Uterus/adnex extirpation

• Omentectomie

• Stagerings biopten

• Para-aortale/Iliacale lymfklierdissectie

• Verwijderen van alle macroscopische tumor (maximale chirurgische effort)

Adjuvante chemotherapie

• Van 6 -12 kuren chemotherapie naar 6 kuren CP


Prognostische factoren

• FIGO stadium

• Patients leeftijd

• Residuale tumorvolume na debulking (“de chirurg”)

• Postoperatief CA-125

• Histologisch tumorsubtype

• Histologisch tumorgradering

• Performance score

• Soort chemotherapie


Adjuvante chemotherapie na optimale debulking progress since 1950 ……..


Adjuvante chemotherapie na primaire debulking chirurgie

McGuire ‘96 GOG #111

CC vs CP Stage III – IV residual mass Med DFS 13 vs 18 mths Med OS 24 vs 38 mths

Cisplatinum/Paclitaxel

Carboplatin/Paclitaxel


EORTC 559711 CHORUS2

Design of the two phase III trials addressing NACT

1. Vergote, et al. NEJM 2010; 2. Kehoe, et al. Lancet 2015 *Definition of successful surgery: maximum effort for complete resection of visible tumour

Randomise

Clinical FIGO stage III/IV ovarian cancer

+ CA125:CEA ratio >25

Primary surgery* followed by

chemotherapy

Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery then chemotherapy

Biopsy/cytology PROVEN

Clinical FIGO stage III/IV ovarian cancer

+ CA125:CEA ratio >25

Primary surgery* followed by

chemotherapy

Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery then chemotherapy

Biopsy/cytology

Randomise

Intention-to-treat analysis

Years 0 8 6 4 2 10

Overa

ll surv

ival (

%)

100

90

80

70

60

40

30

20

10

0

50

Primary debulking surgery (PDS) Neoadjuvant chemo-therapy (NACT)

253 245

14 13

62 46

189 195

336 334

2 2

No. of events PDS

NACT

Number of patients at risk

HR=0.87 (95% CI 0.72–1.05) (p value not given because this Is a non-inferiority outcome)

0 24 18 12 6 Pro

portio

n aliv

e (%)

100

90

80

70

60

40

30

20

10

0

50

Primary surgery Primary chemotherapy

Primary surgery Primary chemotherapy

Number at risk

30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

276 274

128 137

153 161

189 205

225 239

83 88

51 59

22 31

17 21

6 14

3 3

Months

Can this be called “maximum surgical effort”?

CHORUS trial

Surgery in 64 centres, recruitment period 5 yrs 5 months 1.35 OP / year / centre

Complete resection rate 17%*

Excluding 19 pts. w/o extrapelvic disease (19 x FIGO IIA–

IIIA):

(probable) complete resection rate FIGO IIIB-IV

8.5%*

Median duration of surgery (minutes) 120 (30–450)

Bowel resection rate 11%

Lymphadenectomy <10%

Infragastric omentectomy 48%

Median OS (months) 23

Post-op mortality (28 days) 5.6%

Kehoe, et al. Lancet 2015 *The mechanism of action of surgery is complete tumour resection

Surgical outcome, morbidity and mortality in published series of specialised gynecologic cancer centres

Du Bois et al. Cancer 2009

70% no gross resid. disease

70% no gross resid. disease

20% 1–10mm res.-disease

20% 1–10mm res.-disease 10% >10mm 10% >10mm

% O

ve

rall

su

rviv

al

100

75

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 130 144

0mm

1–10mm

>10mm

Months

Mayo Aletti 2006 (n=194)

MSKCC Chi 2010 (n=141)

IEO Milan Peiretti 2010

(n=259)

UKE Wölber 2010

(n=174)

HSK Harter 2011

(n=287)

Charite Fotopol.

2011 (n=332)

Anastomotic-insufficiency n.a. 2.1% 5% 2% 5% 5.6%

Bleeding n.a. 2.1% 3% 5% 3% 3.1%

Thrombosis/embolism n.a. n.a. 2.3% 5% n.a. 7.2%

Relaparotomy n.a. n.a. n.a. 10% 12% n.a.

30 day mortality 1.5% 1.4% n.a. 2% 2.3% 3.1%

Multivisceral en-bloc resection in advanced ovarian cancer

Uterus

Rectosigmoid

Adnexae

Pelvic peritoneum Peritoneum right paracolic region

Peritoneum right diaphragm

Peritoneum left diaphragm

Gallbladder

Partial resection of the diaphragm

Partial liver resection

Omentum

Spleen

Peritoneum left paracolic region

0

10

20

30

40

50

60

70

PFS (median; months) OS (median; months)

After primary debulking surgery (PDS) and NACT+IDS

1st line trials w/o bevacizumab

AGO-OVAR 3 779 pts 40% Tu >1cm

AGO-OVAR 5 1,253 pts 33% Tu >1cm



EORTC 718 pts PDS: 54% Tu >1cm NACT: 18% Tu >1cm

CHORUS 550 pts PDS: 61% Tu >1cm NACT: 25% Tu >1cm

Survival (months) of “suboptimal subgroups” of the

past decade‘s

first-line phase 3 trials

Survival after NACT+IDS is similar to survival after unsuccessful surgery in the past decade’s first-line trials

0

10

20

30

40

50

60 GOG-182 30% with Tu >1cm

AGO-OVAR 9 29% with Tu >1cm

GOG-218 65% with Tu >1cm

AGO-OVAR 11 ICON 7 31% with Tu >1cm

EORTC NACT: all pts. only 18% Tu >1cm

CHORUS NACT: all pts. Only 25% Tu >1cm

All neoadjuvant patients

What we should aim for in a trial if we would like to answer this question…

Totaal aantal ovariumcarcinomen NL (12.054) en Limburg (784)

Figuur 2: Incidentie van ovariumcarcinoom patiënten gecorrigeerd voor leeftijd tussen 2005 en 2014, voor

zowel de gehele populatie (n=12.054) als de Limburgse populatie (n=784)

0

2

4

6

8

10

12

14

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Aan

tal p

er 1

00

.00

0

Incidentie gecorrigeerd voor leeftijd (ASR)

Nederland

Limburg

FIGO III zonder standaard behandeling (n=5.612)

Figuur 4: Aantal FIGO III ovariumcarcinoom patiënten die geen chemotherapie, operatie of beiden

ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=5.612)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Per

cen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Geen therapie

Geen chemotherapie

Geen operatie

FIGO IV zonder “standaard behandeling” (n=2.411)

Figuur 5: Aantal FIGO IV ovariumcarcinoom patiënten die geen chemotherapie, operatie of beiden


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Geen therapie

Geen chemotherapie

Geen operatie

FIGO III met een vorm van behandeling (n=5.612)

Figuur 7: Aantal FIGO III ovariumcarcinoom patiënten die chemotherapie, een operatie of beiden ondergingen

tussen 2005 en 2014 (n=5.612)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Operatie en chemotherapie

Alleen chemotherapie

Alleen chirurgie

FIGO IV met een vorm van behandeling (n=2.411)

Figuur 8: Aantal FIGO IV ovariumcarcinoom patiënten die chemotherapie, een operatie of beiden ondergingen

tussen 2005 en 2014 (n=2.411)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Operatie en chemotherapie

Alleen chemotherapie

Alleen chirurgie

PDS + CT vs NACT + IDS

Figuur 9: Aantal ovariumcarcinoom patiënten die primaire debulking of neoadjuvante chemotherapie met

intervaldebulking ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=5.782)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Primaire debulking

Neoadjuvante chemotherapie

FIGO III: PDS + CT vs NACT + IDS

Figuur 10: Aantal FIGO III ovariumcarcinoom patiënten die primaire debulking of neoadjuvante chemotherapie

met intervaldebulking ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=4.184)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Primaire debulking


FIGO IV: PDS + CT vs NACT + IDS

Figuur 11: Aantal FIGO IV ovariumcarcinoom patiënten die primaire debulking of neoadjuvante chemotherapie

met intervaldebulking ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=1.197)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Primaire debulking


Uitkomst PDS/NACT + IDS

Figuur 12: Uitkomst van de debulking van patiënten die een primaire debulking of neoadjuvante

chemotherapie met intervaldebulking ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=5.782)

Compleet/optimaal <1 cm Inadequaat >1 cm Onbekend = niet geregistreerd

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Compleet/optimaal

Inadequaat

Onbekend

Uitkomst PDS

Figuur 13: Uitkomst van de debulking van patiënten die een primaire debulking ondergingen tussen 2005 en

2014 (n=2.749)


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Compleet/optimaal

Inadequaat

Onbekend

Uitkomst NACT en IDS

Figuur 14: Uitkomst van de debulking van patiënten die neoadjuvante chemotherapie gevolgd door een

intervaldebulking ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=3.033)


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Pe

rcen

tage

pat

iën

ten

Incidentiejaar

Compleet/optimaal

Inadequaat

Onbekend

Overall survival PDS + CT vs NACT + IDS N= 5.782

Figuur 15: Overall survival voor patiënten die primaire debulking of neoadjuvante chemotherapie gevolgd door

een intervaldebulking ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=5.782)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ove

rall

surv

ival

Follow-up (jaren)

Primaire debulking


Overall survival na primaire debulking N=2.749

Figuur 16: Overall survival per uitslag van de debulking voor patiënten die een primaire debulking


Compleet/optimaal <1 cm Inadequaat >1 cm

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ove

rall

surv

ival

Follow-up (jaren)

Compleet/Optimaal

Inadequaat

Overall survival na NACT en IDS N= 3.033

Figuur 17: Overall survival per uitslag van de debulking voor patiënten die neoadjuvante chemotherapie

gevolgd door een intervaldebulking ondergingen tussen 2005 en 2014 (n=3.033)

Compleet/optimaal <1 cm Inadequaat >1 cm

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ove

rall

surv

ival

Years after diagnosis

Compleet/optimaal

Inadequaat

Overgrote deel van de gevorderde ovariumcarcinoom recidiveert !!!

• Platinum gevoelig: >6 maanden ziektevrij

• Platinum resistent: <6 maanden ziektevrij


Angiogeneseremmer: Platinum gevoelig recidief



Median PFS

(months)

Baseline risk factor No. of

patients CG + PL

(n=242)

CG + BV

(n=242) HR (95% CI)

Platinum-free interval,

months 6–12 202 8.0 11.9 0.41 (0.29–0.58)

>12 282 9.7 12.4 0.55 (0.41–0.73)

Geen OS winst: Cross-over

Angiogeneseremmer: Platinum resistent recidief

Aurelia studie

Weekly paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin or topotecan ± bevacizumab


PARP-remmers platinum gevoelig recidief ovariumcarcinoom



http://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&ved=0ahUKEwi219Pi6JzQAhXHDRoKHXeiDngQjRwIBw&url=http://www.intechopen.com/books/ovarian-cancer-a-clinical-and-translational-update/parp-inhibitors-in-ovarian-cancer&psig=AFQjCNHIvzermjMXEVKyFnHNDUtTlagcvg&ust=1478820202127174

Conclusions Niraparib studie

• Niraparib geeft een verbeterde PFS in platinumgevoelig recidief ovariumcarcinoom ongeacht de BRCA of HRD mutatiestatus (HR 0.27 – 0.45)

• Iedere patiënt met platinum gevoelig recidief van hooggradig sereus ovarium die reageert op platinum chemotherapie is een potentiele kandidaat voor niraparib


Algemene conclusies

• Primaire complete debulking, indien mogelijk, geeft de beste overlevingsresultaten!

• Hoe selecteer je de patiënten die in aanmerking komen voor primaire complete debulking?

• NACT en IDS is geen standaard behandeling!

• Onderhoudsbehandeling met targeted therapie (angiogeneseremmers of PARP remmers) geeft overlevingswinst, wie komt ervoor in aanmerking (selectie)?

• Immunotherapie met checkpoint inhibitors is in de onderzoekfase.

• De juiste selectie is de kwestie!


Bronvermeldingen: • IKNL, NKR, Maite Timmermans

• Astra Zeneca

• Roche

• ASCO 2016, ESMO 2016, IGCS 2016


multidisciplinaire therapie nieuwe ontwikkelingen therapie nieuwe ontwikkelingen Roy Lalisang,...

Documents

Transcript of multidisciplinaire therapie nieuwe ontwikkelingen therapie nieuwe ontwikkelingen Roy Lalisang,...