Mendeliaanse overerving

Trinucleotide repeats

Begrippenkader

• Monogeen – Polygeen• Genotype – fenotype• Homozygoot – heterozygoot – hemizygoot• Autosomaal – geslachtsgebonden• Dominant – recessief• Penetrantie

Mendeliaanse overerving: monogene aandoeningen

• Monogene aandoeningen = ?

• Dominante mendeliaanse aandoening– Aanwezigheid van één allel is voldoende om de

aandoening (= het fenotype) te vertonen (dus ook de heterozygoten tonen de aandoening)

• Recessieve mendeliaanse aandoening– Aanwezigheid van twee allelen (op beide homologe

chromosomen) nodig om de aandoening te vertonen.– Heterozygoten vertonen de ziekte niet maar zijn wel

drager van de ziekte

man

vrouwkoppelOuders en 2 kinderen(zoon en dochter, in volgorde van geboorte

Dizygote 2-ling

Monozygote 2-ling

Geslacht niet gekend

Aantal kinderen met bepaald geslacht

Aangetaste personen

heterozygoot voor ARecessief

draagster X-gebonden

overleden

Abortus of miskraam - geslacht =?

Index patient / proband

Nummering in een stamboom :hier is de index patient II;2 of het tweede kind in detweede generatie

Consanguiniteit(bloedverwantschap)

SYMBOLEN IN EEN STAMBOOM

Autosomaal dominant

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          

Bij een autosomaal dominante ziekte heeft een patient een mutant gen H en een normaal gen h, en kan dus zowel het mutante gen H als het Bij een autosomaal dominante ziekte heeft een patient een mutant gen H en een normaal gen h, en kan dus zowel het mutante gen H als het normale gen h doorgeven normale gen h doorgeven

                                                                                  

Een genetische eigenschap is dominant aanwezig als bij

Tong oprollen

• Pieter wordt opgenomen in de kinderpsychiatrie van een algemeen ziekenhuis met uitgesproken gedragsmoeilijkheden aldus mama.

1ste consult

• Wat bedeesde vriendelijke jongen• Schuchter, zoekt steun bij mama • Hyperactief kind• Agressief taalgebruik t.a.v. mama• Grensaftastend

• Klinische kenmerken: mimiek arm gezicht, hypotoom kind

MYOTONEDYSTROFIE

(adulte vorm)

• Spierziekte van Steinert =• Myotone dystrofie

• Frequentie; 1/10000• Genetische basis: chromosoom 19, triplet• Vier types• Orgaancomplicaties• Medische gevolgen• Psycho-sociale gevolgen

Dozens of genes associated with heritable diseases are located on chromosome 19q13.3.

An example of a normal CTG repeat expansion in the DMPK gene (5-50 repeats). An example of an altered CTG expansion in the DMPK gene (50-2000 repeats).

Genetisch:

• Chromosoom 19• Normal alleles: 5-35 CTG repeats. • Mutable normal alleles: premutation: 35-49 CTG

repeats. (Individuals with CTG expansions in the premutation range

have not been reported to have symptoms, but their children are at increased risk of inheriting a larger repeat size and thus having symptoms.)

• Full penetrance alleles: Alleles >50 CTG repeats are associated with disease manifestations

Kenmerken• Polyhydramnios• Haarverlies• Buikkrampen• Constipatie• Cataract• Mimiek arm gelaat• Spierproblemen

(handontsluiting - stap)• Initiatiefarmoede• Beperkte alertheid

• Laag werktempo• Onduidelijke spraak• Slikproblemen• Slaapdrang• Depressie• Apathie• Verminderd affectief gedrag• Plotse dood• Overlijden kort na geboorte

Psychische kenmerken/gedragsfenotype:

• Onderschatting van het cognitief vermogen• Gebrek aan initiatief• Slaapdrang• Beperkte alertheid• Apathie• Verminderd affectief gedrag

Medische behandeling

• Pacemaker voor hartritmestoornissen• Operatie cataract• Voetheffers (dropvoet)• slikprobleem: voeding, ingreep• Narcose-alertheid

Psycho-pedagogisch luik

• Onderschat mogelijkheden• Apathie – reageert daar niet tegen• Slaapprobleem – contactprobleem• Werktempo – arbeidssituatie• Beperkte alertheid – ongevalsrisico• Mimiekarm en emotie- en affectie uitdrukking

beperkt ---- sociaal isolement

Ziekte van Huntington (1)

A. Korte beschrijvingProgressieve aantasting van de hersenen(start 35-40j)Onwillekeurige en ongecoördineerde bewegingen - choreaVerstoring van emoties + verstandelijke mogelijkheden

B. Diagnose Genetisch advies – psycho-sociale problematiek

Ziekte van Huntington (2 )

C. BehandelingOngeneeslijke ziekte ! De behandeling = beperken van de bewegingsonrust- Medicatie : antidepressiva en antipsychotica- ergo, kiné, logo en psychosociale ondersteuningToekomst : gentherapie - stamceltherapie

D. VoorkomenZelden – incidentie van 1/20000.Het gen ligt op de korte arm chromosoom 4. Fout = amplificatie van codon CAG – triplet

• Genetische testen bij ziekte van Huntington– Diagnostisch

• Zijn mijn symptomen te wijten aan ziekte van Huntington• Test heeft grote implicaties voor de rest van de familie!

– Presymptomatisch• Kinderen hebben 50% kans om ook ziekte te hebben waarvan ze

hun ouder hebben zien aftakelen en uiteindelijk sterven

– Prenataal • Wanneer kinderwens aanwezig

• zeldzaam: ongeveer 1/20000

Wat bij kinderwens?

1. Risico nemen2. Kinderloos blijven3. Adoptie4. KID (man)5. IVF: eiceldonatie6. Prenatale (chorion)7. IVF en PGD

Neurofribomatose (NF)• de vorming van bindweefselgezwelletjes (fibromen)

in het zenuwweefsel. • NF1 (chrom 17): 1/3500 (NF2 (chromos 22 -1 op 50 000)

• Fenotypisch heel divers (pleiotropie)– Café au lait vlekken (altijd)– Goedaardige gezwellen (neurofibromen): aantal kan sterk

variëren• Vanuit zenuwuiteinden huid• Sommige types neurofibromen kunnen kwaadaardig worden en

aanleiding geven tot een tumor (kanker)– Lisch nodules: specifieke vlekjes thv regenboogvlies oog – leerstoornissen en epilepsie– bewegingspbeperkingen

Erfelijkheid en kanker

• Kanker= overmatige celdeling en niet aangepaste invasie in het omliggend weefseloorzaak : opeenstapeling van fouten o.a.in het erfelijk materiaal

• Erfelijke kankers= potentieel kankerverwekkende mutatie in bevruchte eicel aanwezig

Kanker

• Multifactorieel• Susceptibilitietsgenen• Soms dominant

Borstkanker

• Proto-oncogenen

• Tumorsuppressor gen: BRCA1 of BRCA2

BRCA borstkanker

• BRCA genen:- BRCA1 gen op chr 17- BRCA2 gen op chr 13

• BRCA genen = tumorsuppressor genen• Two-hit hypothese

BRCA mutaties en verhoogd kankerrisico

• 60% - 85% kans op borstkanker voor 80ste jaar• Grote kans om op vroege leeftijd borstkanker te krijgen• Groot risico om in beide borsten borstkanker te krijgen• 10% - 40% kans op ovariumkanker

• predispositietest

Preventie van BRCA borstkanker

• Vanaf 30 j : medische follow up- maandelijks zelfonderzoek- 6m klin. onderzoek door arts- 6m echo- jaarl. mammografie + NMR borsten

• Chirurgisch verwijderen van beide borsten( met nodige lichamelijke, psychologisch en relationele weerslag )

Samenvatting

• Verticaal patroon – elke generatie• 50% overerving• Niet aangetasten kunnen het niet meer

doorgeven• Zowel mannen als vrouwen

Co dominantie• Bloedgroepen• 3 verschillende allelen :

allel 1 : Aallel 2 : Ballel 3 : O

• AB = universele acceptorO = universele donor

• RhesusfactorA = rhesus +a = rhesus -

• Bloedgroep AB-gen dat codeert voor bloedgroep chr 9-A – B - O

Genetica van de bloedgroepen (p.141 e.v.) ABO-systeem

• De bloedgroeplocus:• A-allel

– Enzyme dat A suiker bindt op eiwit thv celmembraan RBC

– Dominant tov O– Codominant tov B

• B-allel– Analoog maar nu B suiker…– Dominant tov O– Codominant tov A

• O-allel– Niet functioneel tgv nonsense

mutatie– Recessief tov A en B

• A-suikers zijn antigenen voor mensen van bloedgroep B en O

• B-suikers zijn antigenen voor mensen van bloedgroep A en O

• Mensen met bloedgroep AB bezitten zowel A en B suikers thv hun RBC– Codominanite: zowel A als B

• Cfr. eerder: wie mag aan wie bloed geven?• Zie tabel 6.2 en tabel 6.3: verband tussen

bloedgroepen ouders en kinderen• Bijkomend: de rhesusfactor

– Rhesus + (D) is dominant tov rhesus – (d)– Rhesus eiwit op membraan RBC als Dd of DD– Rhesus eiwit is antigen voor de mensen met dd. – Ter info: man DD met vrouw dd: gevaar op

rhesusincompatibiliteit

Autosomaal recessief overervingspatroon

* *

* * **

AUTOSOMAAL RECESSIEF

Congenitale doofheid

• DFNB: autosomaal recessieve overerving– Vraag: is het mogelijk dat twee dove ouders

horende kinderen kunnen krijgen? • Zie fig. 9.1: de kinderen van de vierde generatie kunnen

allemaal horen, terwijl hun ouders beide doof zijn. Verklaring?

Congenitale doofheid

Mucoviscidose

• Taaislijmziekte• Drager 1 op 20

• Cystic Fibrosis= De Engelse benaming van mucoviscidose. Deze benaming verwijst naar de toename van bindweefsel (fibrose) in de slijmvliezen die bezet worden door met kleverig vocht gevulde holten (cysten).

• CFTR= Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator. Het CFTR-gen (vaak muco-gen genoemd) op chromosoom 7 is verantwoordelijk voor de ziekte, doordat er drie van de 250.000 nucleotiden of 'letters', waaruit het gen gewoonlijk bestaat, ontbreken. Dit CFTR-gen bepaalt de werking van het CFTR-eiwit; dit eiwit is op zijn beurt een chloridekanaal dat instaat voor het zout-watertransport in de cellen.

Meest voorkomend ‘zieke’ allel bij autosomaal recessieve aandoeningen:

Mucoviscidose

Mucoviscidose• Kinderen met deze ziekte hebben een stoornis in het zout- en

waterverkeer in de cellen van het lichaam. De slijmen worden taai en veroorzaken verstoppingen in de afvoerkanalen van volgende organen: de luchtwegen, het maagdarmstelsel, de lever, de zweetklieren en de geslachtsorganen.

• De hersenen, het zenuwstelsel, de spieren, het hart en de

nieren zijn niet beschadigd. Kinderen met mucoviscidose hebben dus geen vertraagde neurologische of motorische ontwikkeling

Klinisch:

• aanslepende luchtwegproblemen• slechte gewichtsevolutie ondanks eerder goede

eetlust • afwijkend stoelgangspatroon met frequente en

overvloedige ontlasting (soms met zichtbare vetdruppels)

• sommige kinderen worden geboren met een verstopping van het darmkanaal. (meconiumileus)

Mucoviscidose• Relatief frequent: 1 op 20 dragers, elke week wordt 1

kind met muco geboren• Fenotype

– Mucoviscidose = taaislijmziekte• Visceus=taai slijm thv luchtwegen en spijsverteringskanaal

(pancreaswegen)• Verdikte, taaie slijmlaag is ideale voedingsbodem voor bacteriën• Steeds maar weerkerende infecties tasten het longweefsel

dermate aan dat• de zieke dodelijk is: longfalen

– indien geen geschikte transplantlongen gevonden worden– gemiddelde levensverwachting vandaag de dag: 35 à 40j

– Andere symptomen: onvruchtbaarheid (vooral bij mannen), veel zout in het zweet (de zweettest)

• Therapie: Gericht op de symptomen

– Proberen dik slijm te verwijderen uit luchtwegen• Aërosols, kinesitherapie

– Toedienen van spijsverteringsenzymes– Calorierijk eten, mucopatiënt heeft hogere

energiebehoefte• Goede voedingstoestand is belangrijk voor gezondheid longen

– Veelvuldige antibioticakuren– Longtransplantatie

• Afstotingsverschijnselen (cortisone)• Te weinig orgaandonaties (minder ongevallen): patiënten sterven

omdat niet op tijd geschikte longen beschikbaar

• Oorzaak: mutatie in het CFTR gen• CFTR eiwit• Pathogene mutaties veroorzaken LOF (loss of

function) van het CFTR eiwit– 70 % van de mutaties: deletie 3 letters waardoor

één aminozuur (F 508) verdwijnt– In totaal al duizend mutaties beschreven– Beide allelen moeten gemuteerd zijn om de ziekte

te hebben• 50% goede CFTR eiwitten is OK, geen ziekte

Wat is de hielprik

• Bij alle pasgeborenen wordt tussen de 3e en 5e dageen test uitgevoerd,

• Door middel van een prik in de hiel worden er enkele bloeddruppeltjes op een bloedkaartje gebracht.

• Het bloedkaartje wordt in de centra voor metabole screening onderzocht .

• De baby wordt onderzocht op 11 behandelbare metabole aandoeningen.

• De aandoeningen die opgespoord worden zijn:

Stofwisselingsziektes = metabole aandoeningen via hielprik

– fenylketonurie (PKU), – hypothyreoïdie, – bijnierschorshyperplasie, – biotinidasedeficiëntie, – mediumchain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie(MCAD), – multipele acyl-CoA dehydrogenasedeficiëntie (MAD), – isovaleriaanacidemie (IVA), – propionacidemie (PA), – methylmalonacidemie(MMA), – maple syrup urine ziekte (MSUD) – glutaaracidemie (GA).

Fenylketonurie• Stofwisselingsziekte

– Meest voorkomende: gemiddeld 1/10000 geboorten in West-Europa

• Enzyme dat het AZ fenylalanine moet afbreken is niet functioneel door mutatie vh overeenkomstige gen

• Te hoge Phe concentratie in het bloed leidt tot hersenbeschadiging en mentale achterstand

• Wanneer vroegtijdige diagnose (hielprik) en aangepast dieet doorgaans geen afwijkingen– Dieet levenslang: belastend– Continu meten van Phe concentratie bloed en als nodig

aanpassen van dieet

San Filippo

• Medisch luik:– Stofwisselingsziekte= stapelingsziekte– Ophoping, stapeling van de chemische stof:

heparaan-sulfaat

San Filippo

• Ontwikkeling– Aanvankelijk normale ontwikkeling: 0-6jaar– Achteruitgang: woordverlies, fijne motoriek:

» Liedjes worden door elkaar gehaald» Tekenen wordt krassen» Actieve als passieve taal verdwijnen

– Gedragsproblemen:• Onrustig, opgewonden prikkelbaar• Agressief, vernielingsdrang• Chaotisch, contactverlies

San Filippo

• Sociaal:– Omgevingsdruk – onbegrip:

• Omschrijvende gedragsverhalen worden betwijfeld• Negatief gedrag wordt niet getolereerd

– Probleemverwerking– Adequate zorgverstrekking in correlatie met de

draagkracht van de ouders– Verliesverwerking

Albinisme:1 op 17000

recessief

Besluit

• Horizontaal voorkomen• Zowel bij jongens als meisjes• 1 op 4 kinderen is aangetast• 2 op 3 kinderen symptoomloze dragers• Bloedverwantschap verhoogd risico