Proefschriften in discussie

MartijnC.deWilde.Effectofnutritionon cognitive decline in Alzheimer’sDisease. Dietary intervention affectsrelevant parameters in Alzheimermodels. Bespreking door Ondine vande Rest. ISBN 978 90 5335 643 2

Het aantal nieuwe patiënten met dementie is deafgelopen jaren sterk gestegen, het aantal nieuweopnamen in verpleeghuizen blijft eveneensstijgen en ook de sterfte aan dementie istoegenomen. Bovendien is de verwachting opbasis van demografische ontwikkelingen dat hetaantal personen met dementie nog verder zaltoenemen. Dementie legt dan ook een grootbeslag op de gezondheidszorg en ziektelast.Dementie is in de meeste gevallen niet metmedicijnen te behandelen; medicamenteuzebehandeling van dementie is in de praktijkvooral gericht op nevensymptomen vandementie of kan slechts voor een tijdelijkeverlichting van de symptomen zorgen. De ziektevan Alzheimer is het meest voorkomende typevan dementie. Het ontstaan daarvan is eencomplex proces en de precieze oorzaak is,ondanks tientallen jaren van onderzoek, nogsteeds niet bekend. Wel zijn er een aantalrisicofactoren bekend, zoals leeftijd, geslacht,opleidingsniveau, de aanwezigheid van hetAPOE4 gen, de bekende risicofactoren voor hart-en vaatziekten en voeding. Er komt steeds meerbewijs voor de relatie tussen voeding en de ziektevan Alzheimer en/of dementie, maar dit komtvoornamelijk vanuit observationele studies. Hetrelatief beperkte aantal interventiestudies waaringesuppleerd wordt met verschillende soortennutriënten (de meest voorkomende zijn omega-3vetzuren, B-vitamines en antioxidanten) kunneneen relatie tussen de betreffende nutriënten eneen verbetering of vertraagde achteruitgang incognitief functioneren tot nu toe echter veelalniet repliceren. Het is dus nog verre vanduidelijk of en welke nutriënten nu preciesgunstig kunnen zijn voor het behoud van eengoed cognitief functioneren.Op 8 februari 2013 verdedigde Martijn de

Wilde zijn proefschrift, wat als doel had om deinconsistentie tussen de resultaten vanepidemiologische studies op het gebied vanvoeding en Alzheimer en die van klinische

studies nader te onderzoeken. Hij komt dooreigen literatuurstudie (het eerste manuscript vanhet proefschrift) tot één van de mogelijkeredenen waarom klinische studies geen positieveresultaten laten zien: voor een succesvolleinterventie moet een multi-nutriënt benaderinggebruikt worden. Of anders gezegd: interventiesmet afzonderlijke nutriënten laten geen effectzien, maar combinaties van nutriënten diesamen met elkaar een synergistische werkinghebben mogelijk wel: nutriënten hebben elkaarnodig om een effect te hebben. Deze multi-nutriënt benadering wordt in verschillendestudies die beschreven zijn in het proefschriftnader onderzocht. Bijna alle studies zijnuitgevoerd met behulp van diermodellen: metratten en later ook muizen. Er wordt ook één invitro studie beschreven. In deze studies isspecifiek gekeken naar effecten van multi-nutriënt verrijkte voeding bestaande uit omega-3vetzuren, antioxidanten, vitamines en een paarandere specifieke extra additieven op hetverbeteren van verschillende aan vasculairerisicofactor gerelateerde uitkomstmaten, zoalsverminderde hersendoorbloeding en verhoogdebloeddruk.Resultaten van deze onderzoeken lieten zien

dat bij ratten die deze multi-nutriënt verrijktevoeding gevoerd kregen, vergeleken met rattenop een controle dieet zonder deze multi-nutriëntverrijking:

– Schade aan de haarvaatjes kon wordenvoorkomen en dat het aantal mitochondriënop het endotheel lager was, wat kan duidenop een verbeterde conditie van de bloed-hersen barrière.

– Een verhoogde bindingscapaciteit vanreceptoren die betrokken zijn bij leer- engeheugenprocessen geobserveerd werd.

– Het ontwikkelen van een verhoogdebloeddruk kon worden voorkomen, devetzuursamenstelling van de hersenenverbeterde en ook de leer- engeheugenprestaties.

De in vitrostudie liet zien dat suppletie metdocosahexaeenzuur (DHA, één van de langeketen omega-3 vetzuren) de productie van beta-amyloid (Aβ) verminderde. Deze resultatenwerden in muizen en ratten nader onderzocht enin muizen werden geen gunstige effecten vanDHA op Aβ gerelateerde maten gevonden, maarwel van de multi-nutriënt interventie (lagere Aβconcentraties, minder plaques en minderneurodegeneratie). De multi-nutriënt interventieliet bij ratten ook gunstige effecten zien op Aβ

Published Online: 23 August 2013

Tijdschr Gerontol Geriatr 2013; 44

gerelateerde maten (preventie van toxischeeffecten en minder achteruitgang van exploratiegedrag).Zoals bij elk onderzoek het geval is, heeft ook

dit onderzoek zijn eigen sterke en minder sterkepunten. Het doel van het proefschrift was metname de multi-nutriënt benadering nader teonderzoeken. Dat wordt ook gedaan, maar het isopvallend dat ondanks de multi-nutriëntbenadering en de suggestie dat individuelenutriënten geen effect hebben toch in vier van dezes experimentele hoofdstukken de gevondeneffecten enkel aan meervoudig onverzadigdeomega-3 vetzuren worden toegeschreven. Dustoch een effect van een afzonderlijk nutriënt? Bijhet lezen van in het bijzonder de inleiding enmethoden van de verschillende hoofdstukkenblijkt ook dat het bij de primaire insteek vandeze studies ging om het onderzoeken vaneffecten van omega-3 vetzuren. Het multi-nutriënt verhaal lijkt er later omheen geschrevente zijn. Daarom zijn de resultaten en conclusiesin de afzonderlijke hoofdstukken ook anders vaninhoud dan wanneer deze resultaten enconclusies herhaald worden in de samenvatting:van resultaten op omega-3 vetzuren naarresultaten die toch toe te schrijven zijn aan hetsynergistische effect van de multi-nutriëntvoeding. Dat wringt een beetje en dat is jammeren lijkt niet geheel consistent.Verder moeten we bij de implicatie van de

gevonden effecten rekening houden met het feitdat al deze effecten gevonden zijn indiermodellen van ratten en muizen en het isaltijd de vraag in welke mate deze resultatenkunnen worden door getrokken naar dehersenen van de mens. Voor het onderzoeken vanaan hersenen gerelateerde uitkomstmaten zijnratten en muizen de meest gebruiktediermodellen, maar de hersenen van een varkenlijken bijvoorbeeld eigenlijk al veel meer op dievan de mens. Vanwege praktische en ethischeredenen worden varkens echter mindermakkelijk in dit soort studies gebruikt.In vervolg op de in dit proefschrift beschreven

resultaten zijn er inmiddels ook twee grote,internationale, klinische studies inalzheimerpatiënten gedaan en gepubliceerd,1,2

die gedurende respectievelijk 12 of 24 wekendagelijks Souvenaid\ kregen. Souvenaid is eendrinkvoeding met Fortasyn\ Connect, eencombinatie van omega-3 vetzuren, uridine,choline, B-vitamines (vitamine B6, B12 enfoliumzuur) en antioxidanten (vitamine C en Een selenium), waarvan wordt gedacht dat deze deaanmaak van nieuwe membraanfosfolipiden ende formatie van nieuwe synapsen stimuleert. Desamenstelling van Souvenaid is gebaseerd op de

multi-nutriënt voeding die gebruikt is in dedierstudies van Martijn de Wilde. In beidestudies werd een gunstig effect gevonden vanSouvenaid in vergelijking met de controlegroepop het geheugen van alzheimerpatiënten in eenvroeg stadium van de ziekte, maar de gevondeneffecten zijn echter klein en vooralsnog dus nogalleen in deze specifieke groep patiënten.Momenteel lopen er verschillende vervolgstudiesmet Souvenaid die worden uitgevoerd bijpatiënten met verschillende (voor)stadia vandementie. Het is afwachten wat de resultaten vandeze studies zullen zijn. Ondanks de kleineeffecten in een selectie groep van patiënten metmilde alzheimer wordt Souvenaid al welvoorgeschreven aan alzheimerpatiënten entevens vergoed door de verzekering.Al met al is er nog veel meer onderzoek nodig,

zowel naar de effecten van individuele nutriëntenals de mogelijk synergistische effecten van multi-nutriënt interventies. Als de in dit proefschriftgevonden resultaten in meerdere humane studiesgerepliceerd kunnen worden en ook uitgevoerdworden door niet direct belanghebbendefinanciers, dan zou dit voor de volksgezondheidwel heel goed nieuws zijn: het vertragen van deaanvang van dementie van één jaar zou deprevalentie van dementie al met 25% reduceren eneen vertraging van vijf jaar met 50%. Dit is zowelvan grote invloed op de kosten voor degezondheidszorg alsook op de kwaliteit van levenvan de populatie. Zolang er nog geen medicijn iswat alzheimer kan voorkomen of genezen helpenalle beetjes in dezen.Dr. Ondine van de Rest, Wageningen

Literatuur

1. Scheltens P, Kamphuis PJ, Verhey FR, Olde RikkertMG, Wurtman RJ, Wilkinson D, Twisk JW, Kurz A.Efficacy of a medical food in mild Alzheimer’sdisease: A randomized, controlled trial. AlzheimersDement. 2010;6:1–10 e1.

2. Scheltens P, Twisk JW, Blesa R, Scarpini E, vonArnim CA, Bongers A, Harrison J, Swinkels SH,Stam CJ, et al. Efficacy of Souvenaid in mildAlzheimer’s disease: results from a randomized,controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31:225–36.

Reactie van de auteurGraag wil ik reageren op de bespreking van

mijn proefschrift door dr. O. van de Rest.Allereerst ben ik blij te zien dat de essentie vanhet proefschrift is overgekomen, namelijk dateen effectieve nutritionele interventie voor ziektevan Alzheimer (AD) moet bestaan uit eencombinatie van nutriënten en niet uit een singleingrediënt benadering.De ontwikkeling van een dieetvoeding voor

patiënten in het beginstadium van Alzheimer is

Proefschriften in discussie 195

gestart in 1998. Zoals in alle langlopende studieshebben ook hier de verkregen resultaten geleid totnieuwe inzichten. Dit voortschrijdend inzicht isook terug te zien inmijn proefschrift waarbij in dehoofdstukken drie tot zes de focus ligt op deomega-3 vetzuren en in de latere hoofdstukkenjuist de multi-nutriënt benadering wordtbenadrukt. De resultaten die hebben geleid totdeze nieuwe inzichten betreffend de multi-nutriënt benadering zijn later gepubliceerd doorSavelkoul et al.1 Deze studie beschrijft dat degevonden effecten inde verschillendediermodellenzijn toe te schrijven aan de synergetische werkingvan de multi-nutriënt combinatie en niet aan deindividuele nutriënten hiervan.Het in mijn proefschrift beschreven werk is

onderdeel van een uitgebreidonderzoeksprogramma ten behoeve van het totstand komen van de nutriëntencombinatieFortasyn\ Connect, de actieve bestandsdelen inde medische voeding Souvenaid\. In haarcommentaar beschrijft dr. Van de Rest hoopvol tezijn over Souvenaid op basis van de positieveresultaten in twee grote klinische studies, maardat meer onderzoek nodig is om deze resultaten

te bevestigen. Naast deze twee reeds afgerondestudies in patiënten in het beginstadium van deziekte van Alzheimer is er momenteel een groteonafhankelijke EU-studie gaande naar deeffecten van twee jaar interventie met Souvenaidin mensen in het voorstadium van AD onderleiding van professor Soininen in Finland, deLipiDiDiet studie (NTR1705, EU FP7 GrantAgreement N- 211696).2 De rekrutering voor dezestudie is recentelijk afgerond en de eersteresultaten zullen op zijn vroegst eind 2015bekend worden.Dr. Martijn de Wilde

Literatuur

1. Savelkoul PJM, Merkes MMP, Janíèková H, KuipersAAM, Hageman RJJ, Kamphuis PJ, Dolezal V andBroersen LM (2012) A specific multi-nutrientformulation enhances M1 muscarinic acetylcholinerecep tor re sponses in v i t ro . J Neurochem2012;120:631–40

2. LipiDiDiet (2009) Medical Nutrition in prodromalAlzheimer’s Disease, a double-blind controlled24-month study. NTR1705, Netherlands TrialRegister

196 Tijdschr Gerontol Geriatr 2013; 44