La Farmacovigilancia Como Modo de Reforzamiento de Regulaciones

Gilberto Castañeda-Hernández

Declaración de posibles conflictos de intereses

• Investigador Titular en el Centro de Investigación y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional de México.

• He participado en estudios patrocinados, en consultorías e impartido conferencias para:

Abbott, Abbvie, Astra Zéneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Concordia, Epirus, Grünenthal,Janssen-Cilag, Liomont, Lilly, Medix, Merck-Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi-Aventis, Senosiain, Silanes y Sophía.

• No estoy en la nómina de ninguna de estas compañías ni poseo acciones de ninguna de ellas.

¿Por qué Farmacovigilancia? Porque no somos todos iguales

¿Por qué Farmacovigilancia?Porque no todos reaccionamos a un fármaco de la misma manera

¡Tener Cuidado!

Farmacovigilancia

Definición según la Organización Mundial de la Salud (OMS):

Farmacovigilancia es la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema de salud relacionado con ellos.

WHO. Pharmacovigilance. Available at: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/[Accessed September 2017]

http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18625es/s18625es.pdf

http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/docs/Guia_BPF.pdf

Objetivos de la Farmacovigilancia

Pan American Health Organization. Good Pharmacovigilance Practices for the Americas. Available at: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18625en/s18625en.pdf [Accessed September 2017]

Terminología Según la OMS

• Evento Adverso: Incidente médico temporalmente asociado con el uso de un producto medicinal, pero que no necesariamente implica una relación causal.

• Reacción Adversa: Reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar alguna función biológica.

• Reacción Adversa Inesperada: Que no es consistente con la información del producto ni con las características del fármaco.

• Efecto Colateral: Efecto no intencional que ocurre a las dosis normales relacionado con las propiedades farmacológicas del producto.

WHO. Definitions. Available at: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/trainingcourses/definitions.pdf[Accessed September 2017]

Clasificación de las Reacciones Adversas de Acuerdo a la OMS

FRECUENCIA CAUSALIDAD GRAVEDAD

Muy Frecuente: Superior a 1/10 Definitiva Leve

Frecuente: 1/100 to 1/10 Probable Moderada

Poco Frecuente: 1/1000 to 1/100 Posible Grave

Rara: 1/10000 to 1/1000 Dudosa Letal

Muy rara: Menor a 1/10000 No clasificable

WHO. Definitions. Available at: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/trainingcourses/definitions.pdf[Accessed September 2017]

Pan American Health Organization. Good Pharmacovigilance Practices for the Americas. Available at: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18625en/s18625en.pdf [Accessed September 2017]

Farmacovigilancia: Metodología

a) Sistema de notificaciones espontáneas: Se basa en la identificación y detección de las sospechas de reacciones adversas de medicamentos por parte de los profesionales de la salud en su práctica diaria y el envío de esta información a un organismo que la centraliza. Este es el utilizado por los centros de farmacovigilancia participantes del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS.

b) Sistemas de Farmacovigilancia Intensiva: Se fundamentan en la recolección de datos en forma sistemática y detallada de todos los efectos perjudiciales, que pueden concebirse como inducidos por los medicamentos, en grupos bien definidos de la población. Se dividen en dos grandes grupos:

• sistemas centrados en el medicamento,

• sistemas centrados en el paciente.

c) Estudios epidemiológicos: Tienen la finalidad de comprobar una hipótesis, es decir, establecer una causalidad entre la presencia de reacciones adversas a los medicamentos y el uso de un medicamento. Pueden ser:

• estudios de cohorte.

• estudios de casos y control.

Los biológicos requieren de FV.

Incluso los anticuerpos mono-clonales, que son altamente específicos.

Se creía que tendrían una tasa muy baja de RA.

Pero ¡LA VIDA TE DA SORPRESAS, SORPRESAS DE DA LA VIDA!

Hansel et al. Nat Rev Drug Dis 2010;9:325-38.

J Clin Oncol 2010; 28:3910-3916

Insuficiencia Cardiaca por Trastuzumab

Una Reacción Adversa Inesperada: Tuberculosis con Agentes Anti-TNF

Gomez-Reino et al. Arth Rheum 2003;48(8):2122-7.

Variabilidad Interétnica con Biológicos en Eficacia

Takeuchi & Kameda. Nat Rev Rheumatol 2010;6:644–52.

The unique genetic, environmental and medical backgrounds of people in Japan might influence the effectiveness and safety of biologic agents in patients with rheumatoid arthritis (RA). Indeed, clinical trials revealed higher response rates to some biologic agents (including infliximab, etanercept and tocilizumab) in patients with RA in Japan than patients treated with the same agents in Western countries, although response rates to adalimumab were comparable in both populations.

Variabilidad Interétnica con Biológicos en Seguridad

Arrendondo-Garza et al. Archives of Medical Research 2013;44:549–54.

FV de Biológicos. El Mundo RealIntentos de copia: EPOs en Tailandia y Rituximab en México

Importancia del Vehículo: El Caso Eprex

• En 1998, la EMA ordena retirar componentes humanos de medicamentos inyectables.

• Propósito: evitar contaminación con VIH y enfermedad de Creutzfeld-Jakob.

• Se reportaron 250 casos graves de anemia en Europa (Aplasia Pura de Células Rojas) que pusieron en riesgo la vida de los pacientes.

Luët S. Lessons from Eprex for biogeneric firms. Nature Biotechnology 2003; 21: 956 – 957.

Una vez conocido y resuelto el problema del vehículo de la eritropoyetina, se han desarrollado varios biosimilares aprobados por EMA/FDA. Tras 10 años de uso, la FV intensiva ha demostrado su seguridad.

Mikhail & Farouk. Adv Ther 2013;30(1):28–40.

Intentos de Copia de Eritropoyetina en Tailandia y el Retorno de la PRCA

As it is not known whether various r-HuEpo products can be safely interchanged, we

studied 30 patients with chronic kidney disease treated by subcutaneous injection with

biosimilar r-HuEpo and who developed a sudden loss of efficacy. Sera from 23 of these

patients were positive for rHuEpo-neutralizing antibodies, and their bone marrow biopsies

indicated pure red-cell aplasia, indicating the loss of erythroblasts.

Praditpornsilpa et al. Kidney International 2011;80:88–92.

Riesgo con Intento de Copia de Rituximab en México

Comunicado 04/04/2012 http://www.cofepris.gob.mx/AZ/Paginas/Farmacovigilancia/Comunicados.aspx [Accessed April 2017]

Datos correspondientes solamente al innovador

Arredondo-Garza et al. Archives of Medical Research 2013;44:549–54.

En consecuencia, la Comisión de Autorización Sanitaria revocó el registro sanitario número 123M2010 SSA del medicamento KIKUZUBAM (solución) con principio activo RITUXIBAM, indicado para el tratamiento del Linfoma No Hodgkin de grado bajo, fabricado por Probiomed, S.A. de C.V., lo que comunicó a la Comisión de Operación Sanitaria mediante oficio número CAS/1/UR/929/2014, para efectos de notificación a la empresa fabricante del medicamento, distribuidores y comercializadores del mismo.

Cofepris. Alerta Sanitaria. Available from:

https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/127522/2_Alerta_sanitaria_KIKUZUBAM_28032014.pdf [Accessed April 2017]

La Dispensación de Innovadores y Biosimilares Debe Permitir la FV

Adapted from Dörner T, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:322–328

InnovadorBiosimilar

Paciente D

BiosimilarInnovador

Paciente C

?

Biosimilar

Paciente B

Innovador

Paciente A

OK

Si los switches son automáticos y no hay una nomenclatura adecuada, es imposible hacer

farmacovigilancia

Dispensación de Biológicos en México. ¿Trazabilidad?

Huerta-Sanchez et al. J Pharmacovigil 2015;3:4.

Conclusiones (1)

• No todos reaccionamos de la misma manera a un fármaco. Muchos pueden beneficiarse, pero algunos pueden presentar daños. Primum non nocere.

• Estos pocos pacientes pueden no ser detectados en ensayos clínicos convencionales de Fase III. Por eso se necesita la Farmacovigilancia.

• Variaciones interétnicas en farmacocinética y farmacodinámica, que producen un impacto en la eficacia y/o la seguridad, han sido documentadas. Por eso se requieren de estudios locales de FV.

• Las reacciones adversas pueden deberse no solamente al principio activo, si no también a una mala formulación (¡cuidado con las copias!).

• Los biológicos, y en particular Cepts and mABs, no están libres de reacciones adversas. Por lo tanto, estudios de FV intensiva de biológicos innovadores y biosimilares deben ser obligatorios.

Conclusiones (2)

• Los intentos de copia representan un riesgo de reacciones adversas inesperadas (como la PRCA) o de un incremento en eventos adversos conocidos (como reacciones anafilácticas).

• Una adecuada Farmacovigilancia permite identificar eventos y reacciones adversos y tomar las medidas adecuadas, incluyendo retiro del mercado.

• El no contar con un adecuado sistema de Farmacovigilancia y permitir la comercialización de intentos de copia representa un riesgo inaceptable para los pacientes.

• La nomenclatura y dispensación de biológicos (innovadores y biosimilares) debe realizarse de tal manera que permita la Farmacovigilancia.