L Typisch probleem: »Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ? DIAGNOSE.
-
Upload
frieda-bos -
Category
Documents
-
view
216 -
download
0
Transcript of L Typisch probleem: »Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ? DIAGNOSE.
Typisch probleem:» Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ?
DIAGNOSE
Typisch probleem:» Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ?
DIAGNOSE
sarcoma (n=75)
hyperploidie:
minimum: 0.000maximum: 57.917gemiddelde: 7.331mediaan: 1.759variantie: 147.051Std. Dev.: 12.126Standard Error: 1.400
niet-sarcoma (n=24)
hyperploidie:
minimum: 0.000maximum: 2.344gemiddelde: 0.560mediaan: 0.000variantie: 0.728Std. Dev.: 0.853Standard Error: 0.174
Niet-parametrische test (Mann-Whitney U):p<0.05
Typisch probleem:
DIAGNOSE
±1.96*Std. Err.
±1.00*Std. Err.
Mean
Box & Whisker Plot: hyperploidy and sarcoma
SARCOMA
Hyp
erp
loid
y
0
2
4
6
8
10
no yes
Kan de cytometrische beschrijving van morphonucleaire karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose van weke delen sarcomas?
bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie?
DIAGNOSE
Typisch probleem:
DIAGNOSE
Histogram: HYPPLOID
No
of
ob
s
SARCOMA: 0
0
10
20
30
40
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
SARCOMA: 1
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Min-Max25%-75%Median value
Box & Whisker Plot: HYPPLOID
SARCOMA
HY
PP
LOID
-5
5
15
25
35
45
55
65
0 1
DIAGNOSE
GRADE vs. HYPPLOID
GRADE
HY
PP
LOID
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2
DIAGNOSE
Diagnose: omgaan met onzekerheid (Traditioneel) Klinische epidemiologie Dichotomiseren van test resultaten Validiteit: sensitiviteit, specificiteit, ROC curven Predictieve waarde, likelihood ratio en het theorema van
Bayes Beperkingen De diagnostische onderzoeksvraag Prevalentie functie Logistische regressie
DIAGNOSE
Patient: klachten diagnose behandeling ‘geschikt ?’
‘onderzoek, selectie’ arbeidsgeneeskunde verzekeringsgeneeskunde
‘Algemene bevolking’ overheid: prioriteiten
‘Occurrence research’ (epidemiologie) gezondheidsstatus als ‘afhankelijke variabele’
DIAGNOSIS
Overgang gezond - ziek onzeker
wat is ziek ?illnessdiseasesickness
DIAGNOSE
determinanten
biologische start
pathologischeveranderingen
eindpunt
vroegtijdige detectie ofdetectie vanpre-klinische stadia
gewoonlijk moment van diagnose enbehandeling
DIAGNOSE
Overgang gezond - ziek onzeker
Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?
DIAGNOSE
Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker
Gebaseerd op distributie (statistiek, gemiddelde, standaard deviatie) ?
DIAGNOSE
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?
Gebaseerd op distributie (statistiek) ?
DIAGNOSE
FOSFAAT
160,0
150,0
140,0
130,0
120,0
110,0
100,0
90,0
80,0
Histogram
For GROEP= ,00
Fre
qu
en
cy
6
5
4
3
2
1
0
Std. Dev = 20,40
Mean = 115,5
N = 24,00
Tests of Normality
,063 24 ,200* ,989 24 ,995
*
GROEP,00FOSFAAT
Statistic df Sig. Statistic df Sig.
Kolmogorov-Smirnova
Shapiro-Wilk
This is a lower bound of the true significance.*.
Lilliefors Significance Correctiona.
DIAGNOSE
Phosfate
170,0
160,0
150,0
140,0
130,0
120,0
110,0
100,0
90,0
80,0
Histogram
Fre
qu
en
cy
7
6
5
4
3
2
1
0
Std. Dev = 21,72
Mean = 120,3
N = 33,00
Tests of Normality
,063 33 ,200* ,987 33 ,960FOSFAATStatistic df Sig. Statistic df Sig.
Kolmogorov-Smirnova
Shapiro-Wilk
This is a lower bound of the true significance.*.
Lilliefors Significance Correctiona.
Gebaseerd op distributie (statistiek) ?
DIAGNOSE
FOSFAAT
160,0
150,0
140,0
130,0
120,0
110,0
100,0
90,0
80,0
Histogram
For GROEP= ,00
Fre
qu
en
cy
6
5
4
3
2
1
0
Std. Dev = 20,40
Mean = 115,5
N = 24,00
Tests of Normality
,063 24 ,200* ,989 24 ,995
,129 9 ,200* ,982 9 ,972
GROEP,00
1,00
FOSFAATStatistic df Sig. Statistic df Sig.
Kolmogorov-Smirnova
Shapiro-Wilk
This is a lower bound of the true significance.*.
Lilliefors Significance Correctiona.
FOSFAAT
170,0
160,0
150,0
140,0
130,0
120,0
110,0
100,0
Histogram
For GROEP= 1,00
Fre
qu
en
cy
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
,5
0,0
Std. Dev = 21,00
Mean = 133,0
N = 9,00
Gebaseerd op distributie (statistiek) ?
Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker
Wat is de gebruikelijke praktijk ?
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?
DIAGNOSE
Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker
Klinische Epidemiologie !
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?
DIAGNOSE
Voorbeeld:
Kan de cytometrische bepaling van morphonucleaire karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose van weke deel sarcoma?
Bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie?
Traditionele vraag:
Waar zou ik een afkappunt moeten plaatsen teneinde een goed diagnostisch instrument te ontwikkelen?
Erboven is waarschijnlijk sarcomaEronder is waarschijnlijk geen sarcoma
DIAGNOSE
Aantal ogen
14
17
20
23
26
29
32
35
38
41
44
Intraoculaire druk in mm Hg
Verdeling van intra-oculaire druk in de 'totale bevolking'
DIAGNOSEVoorbeeld: diagnose van glaucoom gebaseerd o intra-oculaire druk
Number of eyes
14
17
20
23
26
29
32
35
38
41
44
Intraocular pressure in mm Hg
Normal eyes
Glaucoma eyes
DIAGNOSE
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44
Intraocular pressure in mm Hg
Number of eyes
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44
Intraocular pressure in mm Hg
Normal eyes
Glaucoma eyes
Afkappunt: goede sensitiviteit slechte specificiteit
Afkappunt: slechte sensitiviteit goede specificiteit
DIAGNOSE
aanwezig
a
c
a + c
posTEST neg
totaal
afwezig
b
d
b + d
totaal
a + b
c + d
a + b + c + d
Aandoening
DIAGNOSE
+++
+=idaccuraathe
+=eitspecificit
+=eitsensitivit
dcba
dadb
dca
a
dcba
cadc
dba
a
++++
=aandoening de van eprevalenti
+=(-) waarde epredictiev
+=(+) waarde epredictiev
DIAGNOSE
positief
104
2
106
posdruk >23 mm Hg neg
totaal
negatief
20
543
563
totaal
124
545
669
glaucoom
VOORBEELD: Waarde van intra-oculaire druk > 23 mm Hg als test voor de aanwezigheid van glaucoom
DIAGNOSE
Intra-ocular pressure in mm Hg No glaucoma Glaucoma Total15 5 0 516 10 0 1517 45 0 4518 78 0 7819 92 0 9220 93 0 9321 92 0 9222 78 0 7823 45 2 4724 15 3 1825 5 5 1026 0 7 727 0 9 928 0 10 1029 0 11 1130 0 12 1231 0 11 1132 0 10 1033 0 9 934 0 7 735 0 5 536 0 3 337 0 2 2
Total 563 106 669
Voorbeeld: glaucoom
Afkappunt:
ROC-curve
sensitiviteit
1-specificiteit
DIAGNOSE ROC- curve:
receiver-operator characteristic curve
ideaal afkappunt ?beste afkappunt ?
ROC Curve
Diagonal segments are produced by ties.
1 - Specificity
1,00,75,50,250,00
Se
nsi
tivity
1,00
,75
,50
,25
0,00
DIAGNOSE ROC- curve:
– Hyperploidie en sarcomaROC Curve
Diagonal segments are produced by ties.
1 - Specificity
1,0,8,5,30,0
Se
nsi
tivity
1,0
,8
,5
,3
0,0
DIAGNOSE
Voorbeeld:In een gynecologische kliniek: patienten met symptomenIn deze setting: 5% prevalentieTest:
sensitiviteit: 90%specificiteit: 97%
PW(+) : 45/73 = 62%PW(-) : 922/927 = 99.5%
aanwezig
45
5
50
pos test neg
totaal
afwezig
28
922
950
totaal
73
927
1000
cervix kanker
DIAGNOSE
Bij pil-gebruiksters in een algemene praktijk (case finding): patienten zonder symptomenIn deze setting: 0.5% prevalence
Test:sensitiviteit: 90%specificiteit: 97%
PW(+) : 4/34 = 12%PW(-) : 965/966 = 99,9%
aanwezig
4
1
5
pos test neg
totaal
afwezig
30
965
995
totaal
34
966
1000
cervix kanker
DIAGNOSE
In de tweede setting:88% ‘onnodige’ diagnostische op punt stellingen
Predictieve waarde van pos. test is uitermate belangrijk voor de practicus
Invloed op het bespreken met de patient
Aangezien de predictieve waarde ook afhangt van de prevalentie van de aandoening, hoe gaan we hiermee om?
Theorema van Bayes
eitspecificiteitsensitivit- 1
=
+
+ = (-) ratio likelihood
eitspecificit- 1eitsensitivit
=
+
+ = (+) ratio likelihood
dbdcac
dbbcaa
Likelihood Ratiosaannemelijkheidsquotiënten
DIAGNOSE
aanwezig
a
c
a + c
posTEST neg
totaal
afwezig
b
d
b + d
totaal
a + b
c + d
a + b + c + d
Aandoening
LR( )
LR( )
LR( )
aa cbb d
aa c
b db
ab
a cb d
Anders gezegd:
‘posterior odds’ = LR(+) x ‘prior odds’
DIAGNOSE
Likelihood Ratios
DIAGNOSE
PW(+)
PW(-)
Relatie tussen prevalentie van aandoening
en predictieve waarden(sensitiviteit én specificiteit = 0.95)
Prevalentie
Po
sitie
f p
red
ictie
ve w
aa
rde
Ne
ga
tief
pre
dic
tieve
wa
ard
e
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Prevaletice en predictieve waarden bij constante sensitiviteit en specificiteit
e)prevalenti-eit)(1specificit-(1+e)prevalenti x teit(sensitivie)prevalenti x teit(sensitivi
= PW(+)
Theorema van BAYES
a
a b
a a ca c
a a ca c
b b db d
a a ca c a b c d
a a ca c a b c d
b b db d a b c d
aa c
a ca b c d
aa c
a ca b c d
bb d
b da b c d
( )( )
( )( )
( )( )
( )( )( )
( )( )( )
( )( )( )
Bewijs:
DIAGNOSE
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
• Sensitiviteit van mammografie hangt ook af van:
• leeftijd vrouw
• stadium van de aandoening (onbekend)
• ...
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar? Welke prevalentie?
• Bvb. Retrosternale pijn als indicator voor MI
• Prevalentie specifiek voor
• Geslacht
• BMI (huidge en verleden)
• Rookgedrag (huidig en verleden)
• Lichaamsactiviteit (huidige en verleden)
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?• Dichotomie ?
• RECAP: PW(+) intra-oculaire druk (iop) (84%)
• Hoeveel van de 100 patiënten met iop >23mm HG hebben glaucoom ?
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?• Dichotomie ?
• RECAP: PW(+) intra-oculaire druk (iop) (84%)
• Hoeveel van de 100 patiënten met iop >23mm HG hebben glaucoom ?
• Hoeveel van de 100 patiënten met iop = 25 mm Hg hebben glaucoom ?
Theorema van BAYES
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44
Intraocular pressure in mm Hg
Number of eyes
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44
Intraocular pressure in mm Hg
Normal eyes
Glaucoma eyes
DIAGNOSE
DIAGNOSE
• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?• Dichotomie ?• Alternatieven ?
Prevalentie als een functie van...
Theorema van BAYES
DIAGNOSE
Streptococcen infectie
Ja Neen totaal
inspectie + hoge koorts 104 45 149
geen hoge koorts 270 330 600
inspectie - hoge koorts 177 435 612
geen hoge koorts 3 72 75
totaal 554 882 1436
Validiteit koorts ?
Predictieve waarde ?
Predictieve waarde geschat a.h.v. theorema van Bayes, d.w.z. gebruik makend vansensitiviteit en specificiteit berekend bij inspectie - en van de prevalentie bij inspectie + ?
Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische bevindingen
DIAGNOSE
Prevalentie als een functie van diagnostische karakteristieke (profiel) ?
Streptococcen infectie
Ja Neen totaal
inspectie + hoge koorts 104 45 149
geen hoge koorts 270 330 600
inspectie - hoge koorts 177 435 612
geen hoge koorts 3 72 75
totaal 554 882 1436
Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische bevindingen
DIAGNOSE
Inspectie - Inspectie +
0
20
40
60
80
100
Geen hoge koorts
Hoge koorts
Prevalentie als een functie van het diagnostisch profiel
Prev= 0.04 + 0.25(koorts) + 0.41(inspectie)
multiple linear regression
Streptococcen infectie
Ja Neen totaal
inspectie + hoge koorts 104 45 149
geen hoge koorts 270 330 600
inspectie - hoge koorts 177 435 612
geen hoge koorts 3 72 75
totaal 554 882 1436
Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische bevindingen
DIAGNOSE
Intra-ocular pressure in mm Hg No glaucoma Glaucoma Total15 5 0 516 10 0 1517 45 0 4518 78 0 7819 92 0 9220 93 0 9321 92 0 9222 78 0 7823 45 2 4724 15 3 1825 5 5 1026 0 7 727 0 9 928 0 10 1029 0 11 1130 0 12 1231 0 11 1132 0 10 1033 0 9 934 0 7 735 0 5 536 0 3 337 0 2 2
Total 563 106 669
Voorbeeld: glaucoom
Prevalentie:
Functie vanintra-oculaire druk
DIAGNOSEVoorbeeld: glaucoma
INTRA-OCULAR PRESSURE
PR
EV
AL
EN
CE
GL
AU
CO
MA
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
DIAGNOSEVoorbeeld: glaucoom
Data: glaucprev.STA 4v * 35c
INTRAOC
PR
EV
AL
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
12 16 20 24 28 32 36 40
Lineaire regressie ?
DIAGNOSEVoorbeeld: glaucoom
Data: glaucprev.STA 4v * 35c
INTRAOC
PR
EV
AL
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
12 16 20 24 28 32 36 40
DIAGNOSE
Prevalentie functies, multipele regressie
Vorm, model van een prevalentie functie:
– lineair ?
– logistisch !
)(1
1Xe
Y
XY
DIAGNOSE
Beste keuze voor het modelleren van een probabiliteit
Probabiliteit is de gemidelde waarde van een dichotomoom kenmerk in een populatie (= individueel risiko)
Z = index van de combinatie van diagnostische indicatoren (diagnostisch profiel)
Logistisch model:
Z
F(Z
)
0,0
0,5
1,0
-inf 0 inf
burden
DIAGNOSE
Voorspellig van de kans op glaucoom gebaseerd op intra-oculaire druk :
Y = f(X1), Y is de prevalentie van glaucoom en X is de intra-oculaire druk (in mm Hg)
Ye
Ye
X
X
11
11 48 2150 1936880
( )
( . . )
Vervanging van X door de gemeten waarde van intra-oculaire druk geeft de probabiliteit voor de aanwezigheid van glaucoom gegeven die waarde van intra-oculaire druk
DIAGNOSE
Y = f(X1), Y is de prevalentie van glaucoom en X is het test resultaat
Ye
Ye
X
X
11
11 5 6039 7 252621
( )
( . . )
Vervanging van X door 1 geeft PV+
positief
104
2
106
posdruk >23 mm Hg neg
totaal
negatief
20
543
563
totaal
124
545
669
glaucoom
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
Logistische functie:
ZeZf
1
1)(
Z
F(Z
)
0,0
0,5
1,0
-inf 0 inf
01
1)(
)(
e
f 11
1)(
)(
e
f
5.01
1)0(
)0(
e
f
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
Teneinde het logistisch model te bekomen :
Het logistisch model:
kkXXXZ ...2211
Vervangen we deze lineaire term in de logistische functie:
)(1
1)(
11
)(
iiX
Z
eZf
eZf
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
Korter:
Definitie van het logistische model:
)(211
1),...,,1(
iiXke
XXXYP
)(1
1)(
iiXeXP
Onbekende parameters
DIAGNOSE
Voorbeeld:
Kan de cytometrische bepaling van morphonucleaire karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose van weke deel sarcoma?
Bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie ?
Voorspelt die sarcoma?
Schat de functionele relatie tussen graad van hyperploidy en de prevalentie van sarcoma
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
‘FIT’: gebaseerd op de beschikbare data, worden de onbekende parameters geschat door het statistisch programma.
logistisch model:
)( 3211
1)(
DIAMHYPPLDEGDIAMHYPPLDEGeXP
451.13
291.12
112.01
283.0
)451,1291,1112,0283,0(1
1)(
DIAMHYPPLDEGDIAMHYPPLDEGeXP
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
Variables in the Equation
-2,191 3,092 ,502 1 ,479 ,112
,255 ,513 ,247 1 ,619 1,291
,373 ,450 ,685 1 ,408 1,451
-1,261 3,402 ,137 1 ,711 ,283
HYPPLDEG
NUCLDIAM
HYPPLDEGby NUCLDIAM
Constant
Step1
a
B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Variable(s) entered on step 1: HYPPLDEG, NUCLDIAM, HYPPLDEG * NUCLDIAM .a.
SPSS-output
Classification Tablea
3 21 12,5
4 71 94,7
74,7
1 23 4,2
2 73 97,3
74,7
0 24 ,0
0 75 100,0
75,8
Observed0
1
SARCOMA
Overall Percentage
0
1
SARCOMA
Overall Percentage
0
1
SARCOMA
Overall Percentage
Step 1
Step 2
Step 3
0 1
SARCOMA PercentageCorrect
Predicted
The cut value is ,500a.
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
SPSS-output
Variables in the Equation
,564 ,473 1,423 1 ,233 1,758
-,039 ,049 ,638 1 ,424 ,962
,441 ,234 3,559 1 ,059 1,555
-2,997 3,041 ,972 1 ,324 ,050
,480 ,453 1,120 1 ,290 1,616
,409 ,224 3,316 1 ,069 1,505
-2,767 2,986 ,859 1 ,354 ,063
,497 ,217 5,275 1 ,022 1,644
,388 ,294 1,743 1 ,187 1,474
NUCLDIAM
PROLIND
HYPPLDEG
Constant
Step1
a
NUCLDIAM
HYPPLDEG
Constant
Step2
a
HYPPLDEG
Constant
Step3
a
B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Variable(s) entered on step 1: NUCLDIAM, PROLIND, HYPPLDEG.a.
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
Study design
– CAVE: Representatief (relevant) sample : correcte schatting van alpha
)(1
1)(
iiXeXP
DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:
Discussie
– Shift van de klemtoon op een probabiliteit op populatie niveau naar een probabiliteit op het individuele niveau
– Aanvaardbaarheid (voor de practicus) ?