Kraakbeendefecten in het kniegewricht verhelpen aan de hand van ... · 2012. 12. 5. · Meer...

Academiejaar 2011 - 2012

Kraakbeendefecten in het kniegewricht

verhelpen aan de hand van kraakbeenceltransplantaties - klinische

outcome en medische beeldvorming

Michiel Cromheecke

Promotor: Prof. Dr. Karl Fredrik Almqvist Co-promotor: Dr. Aad Dhollander

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

G

Academiejaar 2011 - 2012

Kraakbeendefecten in het kniegewricht verhelpen aan de hand van

kraakbeenceltransplantaties - klinische outcome en medische beeldvorming

Michiel Cromheecke

Promotor: Prof. Dr. Karl Fredrik Almqvist Co-promotor: Dr. Aad Dhollander

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE


G


G

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen

en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van

het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden

bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

Handtekening student Handtekening promotor

Michiel Cromheecke Prof. Dr. K. F. Almqvist

Voorwoord

Vooraleerst wil ik de dienst orthopedie danken voor de toelating voor het

afleggen van deze masterproef. Aanvankelijk onder leiding van Prof. Dr. R.

Verdonk en tenslotte onder leiding van Prof. Dr. J. Victor.

Het schrijven van deze thesis was onmogelijk geweest zonder de steun van een

aantal mensen en de kansen die deze mij gegeven hebben. In de eerste plaats wil

ik uiteraard mijn promotor, Prof. Dr. K. F. Almqvist bedanken. Een bijzonder

woord van dank gaat ook uit naar dr. Aad Dhollander voor de uitstekende

begeleiding, advies en sturing.

Juri Planckaert had een belangrijke inbreng bij de organisatie en planning van

deze masterproef, waarvoor dank. En ook de hulp van study nurses orthopedie

Birgit Donck en Patricia Geirnaert bij onder meer het aanvragen van de

toestemming voor van het ethisch comité was meer dan welkom, waarvoor

dank.

Ook wil ik Prof. Dr. K. Verstraeten en Dr. W. Huysse danken voor het ter

beschikking stellen van de MRI apparatuur.

Ik excuseer mij bij voorbaat voor de onvolledigheid van deze lijst.

Michiel Cromheecke

Inhoudsopgave

A. Abstract ................................................................................................................................................... 1

B. Inleiding ................................................................................................................................................... 2

1. HYALIEN KRAAKBEEN IN HET KNIEGEWRICHT ......................................................................................................... 2

1.1. Soorten kraakbeen ............................................................................................................................ 2

1.2. Wisselwerking tussen het hyalien kraakbeen en het subchondrale bot ........................................... 2

1.3. Hyalien kraakbeen: samenstelling ..................................................................................................... 3 1.3.1. Chondrocyten ................................................................................................................................................ 4 1.3.2. De extracellulaire matrix (ECM) .................................................................................................................... 5

1.4. Biomechanische functie ................................................................................................................... 10

1.5. Lubrificatiemechanismen van kraakbeen ....................................................................................... 11

2. KRAAKBEENDEFECTEN .................................................................................................................................... 12

2.1. Epidemiologie van kraakbeenletsels ............................................................................................... 12

2.2. Etiologie van kraakbeendefecten .................................................................................................... 12

2.3. Slijtagemechanismen en risicofactoren voor kraakbeenschade ...................................................... 13

2.4. Waarom herstellen kraakbeenletsels niet? ..................................................................................... 16

2.5. Diagnose van kraakbeenletsels ....................................................................................................... 17 2.5.1. Symptomatologie ........................................................................................................................................ 17 2.5.2. Radiologische evaluatie ............................................................................................................................... 17

3. COURANTE BEHANDELINGSTECHNIEKEN ............................................................................................................. 20

3.1. Conservatieve behandelmogelijkheden ........................................................................................... 20

3.2. Operatieve behandelingen .............................................................................................................. 21 3.2.1. Arthroscopische lavage en debridement..................................................................................................... 21 3.2.2. Abrasie arthroplastiek ................................................................................................................................. 22 3.2.3. Pridie drilling ............................................................................................................................................... 23 3.2.4. Microfractuur (MF) ...................................................................................................................................... 24 3.2.5. Autologe matrix-geinduceerde chondrogenese (AMIC) .............................................................................. 26 3.2.6. Mozaïekplastiek (Osteochondral Autograft Transplant System (OATS)) ..................................................... 27 3.2.7. Autologe chondrocyten transplantatie/implantatie (ACI) ........................................................................... 28 3.2.8. Matrix-assisted chondrocyte implantation (MACI) ..................................................................................... 37 3.2.9. Meer ingrijpende chirurgische technieken .................................................................................................. 37

C. Allogene Chondrocyten/Alginaat Implantatie ........................................................................................ 38

1. TECHNIEK .................................................................................................................................................... 38

1.1. Oogsten van de kraakbeencellen. ................................................................................................... 38

1.2. De chondrocyten in cultuur ............................................................................................................. 38

1.3. Chirurgische techniek ...................................................................................................................... 39

2. MATERIALEN & METHODEN ............................................................................................................................ 40

2.1. Studiepopulatie ............................................................................................................................... 40

2.2. Evaluatie van het herstel ................................................................................................................. 42 2.2.1. Evaluatie aan de hand van pijnscores ......................................................................................................... 42 2.2.2. Evaluatie aan de hand van MRI ................................................................................................................... 42 2.2.3. MRI techniek ............................................................................................................................................... 44

3. RESULTATEN ................................................................................................................................................ 45

3.1. Klinische outcome ............................................................................................................................ 45

3.2. Evaluatie van het herstelweefsel met het originele en gemodificeerde MOCART system .............. 48

D. Discussie ................................................................................................................................................ 50

E. Referentielijst ........................................................................................................................................ 56

1

A. Abstract

Kraakbeenletsels in de knie zijn een frequent voorkomend probleem. Hoewel velen van deze

kraakbeenletsels niet symptomatisch zijn, is de behandeling van het symptomatische kraakbeenletsel

nog steeds een belangrijke uitdaging. Kraakbeen speelt een belangrijke rol in het gewricht. Het

kraakbeen staat in wisselwerking met het subchondrale bot. Kraakbeen en subchondraal bot hebben

een aanvullende functie waardoor beweging en belasting van het gewricht vlot en pijnvrij kunnen

doorgaan. Geweten is dat bij het ontstaan van een kraakbeenletsel deze functie verstoord wordt. Ook is

geweten dat kraakbeenletsels niet spontaan herstellen met volwaardig kraakbeenweefsel.

Kraakbeenletsels kunnen verder evolueren tot een volledige artrose van het gewricht.

Reeds vele technieken zijn ontwikkeld om deze letsels te genezen en de progressie ervan te

voorkomen. Geen enkele techniek lijkt tot nu toe dé oplossing te zijn. Verder wordt een overzicht

gegeven van courant gebruikte kraakbeenherstellende technieken.

Wij bieden een nieuwe techniek aan voor de behandeling van kraakbeenletsels. Hierbij maken we

gebruik van allogene kraakbeencellen die geplaatst zijn in biologisch afbreekbare biocompatibele

alginaatkralen. Het doel van de studie was om deze techniek klinisch te evalueren op een midterm

follow-up. Ook werd er geprobeerd om met behulp van MRI beeldvorming de morfologische evaluatie

van het herstelweefsel te maken.

Hiervoor werden 21 patiënten geëvalueerd die kraakbeenherstellende chirurgie met allogene

kraakbeencellen in een alginaatparel scaffold ondergaan hebben. De klinische evaluatie gebeurde met

behulp van de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) en de

Visual Analog Scale (VAS). Klinische evaluatie gebeurde jaarlijks tot en met acht jaar follow-up. De

gemiddelde follow-up periode was 6,3 jaar (vijf tot acht jaar). De MRI data werden geëvalueerd met

het Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue (MOCART) systeem. Deze

beeldvorming werd één jaar postoperatief en na een periode van 6,1 jaar (vijf tot zeven jaar) genomen.

Gedurende de follow-up periode verbeterden de WOMAC en VAS scores significant. Er konden ook

geen klinische tekenen waargenomen worden van achteruitgang. Wel werden vier falingen

waargenomen tijdens de follow-up (19,05%). De MOCART scores waren matig. Ze bleven echter wel

stabiel gedurende de follow-up.

We kunnen besluiten dat het gebruik van allogene kraakbeencelimplantaties een veilige techniek is die

ook op midterm gunstige klinische resultaten oplevert. Deze goede klinische resultaten zijn echter niet

te correleren met de bevindingen die op MRI beeldvorming gesteld werden.

2

B. Inleiding

1. Hyalien kraakbeen in het kniegewricht

1.1. Soorten kraakbeen

Kraakbeen wordt bevolkt door slechts 1 celtype: de chondrocyte. De rest van het kraakbeen bestaat uit

organische matrix. Deze matrix wordt geproduceerd door de chondrocyten. Verschillende types

kraakbeen worden onderscheiden: het hyalien kraakbeen, het elastische kraakbeen (gevonden in het

oor) en het fibrocartilago (gevonden in onder andere de menisci).

In deze masterproef gaan we dieper in op het hyalien kraakbeen. Dit kraakbeen wordt gevonden in de

gewrichten op het einde van de botten. Het bedekt het subchondrale bot. Het kraakbeen heeft meerdere

functies waarvan het evenredig verdelen van de gewrichtsbelasting over een groter oppervlak en het

toelaten van gewrichtsbewegingen met minimale wrijving de belangrijkste zijn.

Kraakbeen is hypocellulair, aneuronaal, alymfatisch en avasculair (1). Dit heeft zijn weerslag op de

herstelmogelijkheden van een kraakbeendefect (zie later).

1.2. Wisselwerking tussen het hyalien kraakbeen en het subchondrale bot

Hoewel de focus in deze masterproef op het hyalien kraakbeen ligt, mag de wisselwerking met het

subchondrale bot niet uit het oog verloren worden. Het kraakbeen fungeert in essentie als de

krachtenverdeler op het subchondrale bot. Door vervorming van het kraakbeen worden de inwerkende

krachten over een groter oppervlak overgedragen aan het bot.

Het subchondrale bot daarentegen fungeert eerder als schokdemper voor de impact op het gewricht.

Het subchondrale bot bezit plasticiteit en is geen rigide structuur. Aangezien het subchondrale bot een

veel groter volume bezit dan het kraakbeen is dit bot meer geschikt om schokken op te vangen. Het

mechanisme hiervan bestaat uit microfracturatie van de bottrabekels, gevolgd door callusvorming en

remodellering. Na herstel van deze microfracturaties kan het subchondraal bot opnieuw zijn functie

uitoefenen (2).

Dit is belangrijk omdat bij plasticiteitverlies van het subchondrale bot (zoals bij botsclerose) de impact

op het kraakbeen zal verhogen. Functieverlies van het subchondrale bot leidt secundair tot

kraakbeenschade. Ook omgekeerd is dit geldig, kraakbeenschade leidt secundair tot schade aan het

subchondrale bot. Het bot en bedekkende kraakbeen vormen één entiteit, met elk een eigen functie in

het opvangen van krachten (2).

3

1.3. Hyalien kraakbeen: samenstelling

Zoals eerder gezegd, bestaat het hyalien kraakbeen uit chondrocyten en een organische matrix. Het

aantal chondrocyten in dit volume is vrij laag en wisselt in aantal, grootte en vorm volgens de laag

waarin zij zich bevinden (3, 4).

De oppervlakkige of superficiële zone is resistent tegen verschillende krachten die tangentieel het vlak

raken, ook vormt deze laag een soort van ondoordringbare barrière tegen grotere moleculen uit het

synoviaal vocht. De chondrocyten in deze laag hebben een plattere vorm. Deze laag heeft de hoogste

concentratie aan water en de laagste concentratie proteoglycanen. Deze laag heeft een lage metabole

activiteit en dus een lage regeneratiecapaciteit. De middelste zone of transitionele is eerder resistent

tegen compressie en heeft hoge concentraties collageen, die at random georganiseerd liggen. De

chondrocyten in deze laag zijn rond van vorm. De radiale of diepe zone is resistent tegen compressie

en heeft collageen fibrillen met grote diameter, die georiënteerd liggen loodrecht op het oppervlak.

Deze laag heeft de hoogste concentratie proteoglycanen en de laagste concentratie water. De

chondrocyten liggen georganiseerd in kolommen (1, 5). Tussen deze radiale laag en de gecalcifieërde

laag ligt een dun laagje die we in het Engels de ‘tide mark’ noemen. Deze laag bevat fibrillen die de

niet-gecalcifieërde laag toelaat zich vast te hechten aan de gecalcifieërde laag. Ook bevinden er zich

poriën in die nutriënten doorlaten (6). De gecalcifieërde laag fungeert vooral als het anker tussen het

articulaire kraakbeen en het subchondrale bot (5).

Figuur 1 De verschillende lagen binnen de kraakbeenmatrix. (uit Alford et al. (4))

4

1.3.1. Chondrocyten

Chondrocyten zijn sterk gedifferentieerde mesenchymale cellen. Zij maken minder dan 10% van het

volledige matrix volume uit en secreteren de verschillende bestanddelen van de organische

kraakbeenmatrix (7). Ze zorgen ook voor de organisatie van het collageen, de proteoglycanen en de

niet-collageneuze proteïnen in een welgeordende structuur (1, 7). Zoals eerder reeds vermeld,

verschillen deze chondrocyten in aantal, vorm en grootte naargelang de laag waarin zij zich bevinden

(2, Figuur 2A). Hiernaast verschillen zij naargelang de laag waarin zij zich bevinden ook in metabole

functie (1). Chondrocyten halen hun voeding algemeen uit het synoviale vocht. Hierdoor moeten de

chondrocyten het stellen met lage concentraties aan zuurstof en werken zij grotendeels op een

anaeroob metabolisme (5).

Chondrocyten staan zoals eerder gezegd in voor de aanmaak van de extracellulaire matrix en staan

onder controle van meerdere cytokines (waaronder interleukines, interferon, tumor necrosis factor en

groeifactoren) en hormonen die via deze chondrocyten katabole en anabole effecten op het kraakbeen

uitoefenen (1). Vele cytokines worden door de chondrocyten zelf geproduceerd als reactie op stimuli

en hebben effect op de opbouw of afbraak van de extracellulaire matrix. Zo weet men dat mobilisatie

van het gewricht leidt tot een gestegen activiteit van de chondrocyten, terwijl immobilisatie leidt tot

een gedaalde productie van proteoglycanen en verlies van kraakbeen (8-10). Gewichtsbelasting leidt

binnen de chondrocyten tot een wijziging in compositie, celvolume, zuurtegraad en ionenconcentraties

(1).

Belangrijke katabole cytokines die leiden tot afbraak van de extracellulaire matrix zijn onder andere

interleukine-1, tumor necrosis factor-α en γ-interferon. Cytokines zullen proteolytische enzymen

activeren zoals collagenase en proteoglycanase (1). Interleukine-1 is gekend als het meest potente

katabole cytokine. Het bindt op een membraangebonden Il-1 receptor (IL-1RI) en medieert zo een

katabole cascade. Er is nog een tweede Il-1 receptor bekend namelijk de type 2 Il-1 decoy receptor (Il-

1RII), die een belangrijke controlerende functie van de Il-1 activiteit heeft. Deze receptor bevindt zich

ook op de plasma membraan, maar geeft geen signalen door (11). Il-1 wordt zowel door de

chondrocyten zelf (autocriene regulatie) als door andere cellen zoals synoviocyten of leukocyten

(paracriene regulatie) losgelaten. Deze paracriene regulatie speelt een belangrijke rol in bijvoorbeeld

reumatoïde artritis. Deze loslating van Il-1 zal leiden tot de expressie van matrix metalloproteïnase,

wat resulteert in de afbraak van de aggrecanen en type IX collageen (12-14).

Belangrijke anabole cytokines zijn de groeifactoren. Zo kennen we de platelet-derived growth factor,

de fibroblast growth factor, de insuline-like growth factor-1 (IGF-1) en de transforming growth factor-

b (1). Hiervan wordt IGF-1 als de belangrijkste groeifactor gezien, deze bindt aan een specifieke

receptor (IGFR1) (15). Deze receptor bindt ook met insuline en IGF-2, maar met lagere affiniteit (11).

Er is voor IGF-1 aangetoond dat het de synthese van aggrecan en type II collageen stimuleert en de

5

basale en cytokine gestimuleerde degradatie van proteoglycanen inhibeert (11). De biologische functie

van IGF-1 wordt geïnhibeerd door interacties met IGF-bindende proteïnes (IGFBP). Er zijn 6 IGBP’s

bekend. Een accumulatie van IGFBP-3 speelt bijvoorbeeld een rol bij veroudering van het kraakbeen

(15).

Ook de effecten van hormonen op de chondrocyten zijn beschreven. Insuline, calcitonine, somatropine

en androgenen stimuleren de proliferatie van chondrocyten en de synthese van collageen type II en

proteoglycanen, terwijl glucocorticoïden dit tegenwerken (16). Bovengenoemd somatropine is het

belangrijkste stimulerende hormoon voor het kraakbeen. Het is afkomstig uit de hypofyse en medieert

zijn effecten via de lever, waar het zorgt voor productie van IGF-1, wat de belangrijkste groeifactor is

voor het kraakbeen.

Zoals hierboven gezegd reageren de chondrocyten ook op mechanische stimuli uit de omgeving (1).

Hiernaast zijn er ook belangrijke interacties tussen de extracellulaire matrix en de chondrocyten

beschreven. Deze interacties worden gemedieerd door een familie van extracellulaire matrix

receptoren die men de integrines noemt (15). Het cytoplasmatische domein van deze integrines is

verbonden met het cytoskelet van de chondrocyten. De transmissie is gereguleerd in 2 richtingen: een

‘inside-out’ transmissie waarbij het extracellulaire domein van de integrines beter gebonden wordt aan

de ECM en een ‘outside-in’ signalisatie waarbij de binding van de integrines met het ligand resulteert

in cel activatie (15). Dit is zeer belangrijk in het ontwikkelen van goede scaffolds, die fungeren als

matrix voor de chondrocyten bij chondrocyte implantatietechnieken (zie verder).

1.3.2. De extracellulaire matrix (ECM)

De ECM vormt het grootste volume van het articulaire kraakbeen (zie hierboven, chondrocyten maken

maximaal 10% uit van het articulaire kraakbeen). Deze extracellulaire matrix kan je weer opdelen in

vloeistof, en de macromolecules, waaronder het collageen, de proteoglycanen en de niet-collageneuze

proteïnen. Net zoals men voor de chondrocyten een verdelingsverschil ziet, vind je ook verschillen in

de inhoud en verdeling van de ECM volgens de locatie in het gewricht en de leeftijd van de patiënt (1).

Zoals hierboven reeds besproken wordt de ECM gevormd en onderhouden door de chondrocyten en

bestaat er een wisselwerking, waarin de chondrocyten ook beïnvloed worden door interacties met de

ECM.

Men kan de matrix indelen in een pericellulaire, territoriale en interterritoriale regio rond elke

chondrocyte, gaande van dichtbij tot verder weg van de chondrocyte (15). Deze regio’s zijn

verschillend in hun specifieke samenstelling met proteoglycanen, verbindingsproteïnen en

hyaluronzuur. Ze werken samen om een hydroelastische suspensie te vormen die beschermt tegen

6

compressie (1). De pericellulaire regio vormt een soort microklimaat rond de chondrocyte. Het geheel

van de pericellulaire regio en de chondrocyte noemt met het chondron. Het zorgt voor een

hydrodynamische protectie van de chondrocyte. De territoriale regio is goed gedefinieerd in de diepe,

transitionele en superficiële zones. De collageenbundels hebben een grote diameter en de

proteoglycanen bevatten veel chondroïtinesulfaat in deze regio. Dit in tegenstelling tot de

interterritoriale regio, waar de proteoglycanen hogere concentraties keratansulfaat bevatten. De

collageenbundels met de grootste diameter bevinden zich in deze zones (1).

Als volgt worden de verschillende componenten van de extracellulaire matrix verder besproken.

1.3.2.1. Collageen

Ongeveer twee derde van het droge gewicht van het gewrichtskraakbeen bestaat uit collageen (17). Er

bestaan verschillende soorten collageen. Het meest frequent voorkomende is het collageen II (80-90%),

maar ook collageen type VI, IX, X en XI komen voor in articulair kraakbeen.

De grootste kwantitatieve verschillen in samenstelling van het articulair kraakbeen komen voort uit het

verschil in maturatie van het kraakbeen: zo kan men in jong kraakbeen vooral fijnere fibrillen

(samenstelling: >10% collageen IX, >10% collageen XI en <80% collageen II) vinden, terwijl men in

het mature kraakbeen dikkere en meer gevarieerde fibrillen vindt (samenstelling: 1% collageen IX, 3%

collageen XI en > 90% collageen II) (17).

Het type II collageen bestaat uit 3 α1-kettingen die verweven zijn tot een soort helix vorm (12). Dit

type II collageen vormt dan samen met type IX en type XI een heteropolymeer. Type II, IX en XI zijn

kraakbeen-specifiek en worden gecross-linked in een netwerk dat het extracellulaire skelet vormt en

het weefsel zijn vorm geeft. Het draagt op deze manier bij tot zijn stevigheid (1).

De oriëntatie van de collageenfibrillen verschilt sterk naargelang de laag van het kraakbeen. In de

diepere radiale zone hebben de collageenfibrillen een orthogonale oriëntatie op het gewrichtsoppervlak.

In de intermediaire lagen is deze oriëntatie meer at random in verschillende richtingen en naar het

oppervlak (superficiële laag) toe is deze oriëntatie eerder horizontaal (17-19).

7

1.3.2.2. Proteoglycanen

De proteoglycanen zijn de belangrijkste niet-fibrillaire componenten van het kraakbeenweefsel (20).

De proteoglycanen bevatten een proteïne kern en één of meerdere glycosaminoglycanen (=

carbohydraten). De belangrijkste gesulfateerde glycosaminoglycanen (GAG’s) zijn het

chondroïtinesulfaat en het keratansulfaat. Zij aggregeren met hyaluronzuur, een niet-gesulfateerd

glycosaminoglycan. Hyaluronzuur fungeert als een soort van ruggengraat (1). Zie ook figuur 3 ter

illustratie.

Figuur 3 Illustratie van het proteoglycan. A. het proteoglycan van een jong kalf, B. het proteoglycan van een oudere

stier. Het proteoglycan aggregaat bestaat uit een centrale hyaluronzuurketen waarop meerdere aggrecanen

vastgehecht zitten. (Uit Buckwalter et al. (5).

Figuur 2 (A) Schematische illustratie van de opbouw van de organisatie van de chondrocyten in de verschillende

kraakbeenzones (B) Schematisch overzicht van de oriëntatie van de collageenfibrillen naargelang de laag waarin zij

zich bevinden. Uit Buckwalter et al. (19).

8

De glycosaminoglycanen zijn lange, onvertakte polysacharide kettingen die bestaan uit zich

repeterende disachariden die een aminosuiker bevatten (5). Chondroïtinesulfaat bestaat uit repeterende

dissachariden van β-glucuronzuur en N-acetylgalactosamine. Elk disacharide draagt een sulfaatgroep

op C4 of C6. Een chondroïtinesulfaat keten bestaat gemiddeld uit 25-30 disacharide eenheden (20).

Keratansulfaat bestaat uit repeterende disachariden van galactose en N-acetylglucosamine. Het

keratansulfaat is meer wisselend in lengte en sulfaatgroepen dan het chondroïtinesulfaat (20). Zie ter

illustratie ook figuur 4 en 5.

Figuur 4 Chondroïtine-4-sulfaat (a) en chondroïtine-6-sulfaat (b) uit Muir et al. (20).

Elke disacharide heeft op zijn minst één negatief geladen carboxyl- of sulfaatgroep. Op deze manier

vormen de glycosaminoglycanen lange negatieve structuren die andere negatieve structuren afstoten

en kationen aantrekken (5). In kraakbeen kent men trouwens twee groepen van proteoglycanen: de

grote ketens of aggrecanen en de kleinere ketens, waaronder decorin, biglycaan, en fibromoduline (5).

Deze grote proteoglycanen of aggrecanen maken aggregaten van meer dan 100 moleculen.

Aggrecanen zijn elastische macromoleculen die in de aanwezigheid van water uitzetten. Ze geven het

kraakbeenweefsel resistentie tegen compressie en dragen ook bij tot de duurzaamheid ervan (1).

Hyaluronzuur heeft niet enkel een ruggengraatfunctie voor de aggrecanen, het zorgt er ook voor dat de

aggrecanen gevangen blijven in het fibreuze netwerk van collageen, door ervoor te zorgen dat deze

aggrecanen een groot volume gaan innemen (1).

Doordat de aggrecanen gevangen zitten in het fibreuze netwerk van collageen, kunnen ze hun functie

uitoefenen. Wanneer de druk op het kraakbeen toeneemt, stijgt ook de waterdruk in het kraakbeen,

zodat het water weggedreven wordt uit de belaste regio. De proteoglycanen verhinderen dit

wegvloeien van water en macromoleculen, waardoor de belaste regio slechts licht vervormd wordt (1).

Figuur 5 Keratansulfaat, uit Muir et al. (20).

9

De kleinere proteoglycanen (decorin, biglycaan en fibromoduline), ongeveer 3% van alle

proteoglycanen, spelen een rol in het stabiliseren van andere macromoleculen in de matrix. Zij zijn het

meest geconcentreerd in de oppervlakkige lagen van het kraakbeen en het minst in de diepere lagen (1).

Ze spelen ook een rol in de regulatie van TGF-β activiteit, door het sekwestreren van TGF-β in de

ECM (15).

1.3.2.3. Glycoproteïnen

Er zijn een aantal glycoproteïnen bekend in kraakbeen, waaronder anchorine CII, fibronectine,

tenascine en Cartilage Oligomeric Matrix Proteine (COMP). Anchorine CII is een niet collageneus

proteïne, dat zich op het oppervlak van de chondrocyte bevindt. Dit proteïne bindt collageen en helpt

chondrocyten om zich vast te ankeren in de matrix (1, 5).

Tenascine en fibronectine beïnvloeden belangrijke ECM-chondrocyte interacties, wat een belangrijke

rol speelt bij artritis en osteoartritis (1) Ze binden met bovengenoemde integrine receptoren die zich op

de chondrocyte bevinden (15).

COMP is een zure proteïne en is vooral geconcentreerd in de territoriale matrix van de chondrocyte.

Deze molecule is betrokken bij de groeiregulatie van het kraakbeen en zou van waarde zijn als een

marker van kraakbeenturnover en de progressie van osteoartrose (5).

1.3.2.4. Water

De kraakbeenmatrix bestaat voor ongeveer 60 à 80 % uit water. In dit water zijn voedingstoffen voor

het kraakbeen opgelost. Ook anorganische zouten en proteïnen zitten hierin opgelost. Het kraakbeen

dat geen bloedvaten, lymfevaten of zenuwen bevat, is voor zijn voeding afhankelijk van het synoviale

vocht. Het synoviale vocht wordt aangemaakt door het synovium. De diffusie van de voedingsstoffen

en metabolieten van het kraakbeen verloopt vlotter door de afwisselende belasting en ontlasting van

het kraakbeen, daardoor worden water en voedingsstoffen uitgeperst en worden nieuwe

voedingsstoffen aangetrokken. Hieruit kan men afleiden dat bij volledige immobilisatie van het

gewricht, de voeding van de chondrocyten minder goed verloopt (1, 5). De waterconcentratie in de

kraakbeenmatrix neemt trouwens af als men zich in een diepere kraakbeen laag bevindt.

10

1.4. Biomechanische functie

Zoals reeds vermeld zorgt fysiologische belasting voor een anabole stimulus van het kraakbeen (8-10).

Kraakbeen heeft een unieke samenstelling om optimaal met drukverandering om te kunnen gaan. De

voornaamste functie van het kraakbeen is zich aanpassen aan de drukverandering en het gelijk

verdelen van deze drukbelasting, terwijl het subchondrale bot zorgt voor het opvangen van krachten

via compressie. Het kraakbeen fungeert dus als een krachtenverdeler.

De proteoglycanen die zich in de kraakbeenmatrix bevinden zijn polyanionisch. De negatieve ladingen

van de geaggregeerd proteoglycanen duwen elkaar weg, waardoor de molecule een maximaal volume

in gaat nemen. Deze volumetoename wordt gelimiteerd door het collageennetwerk waarin de

aggrecanen zich bevinden. Wanneer het kraakbeen echter samengedrukt wordt, gaan de negatieve

ladingen van het aggrecan naar elkaar toegeduwd worden. Dit doet de afstootkrachten tussen de

negatieve groepen toenemen. Het gevolg is een compressieve stijfheid van het kraakbeen. Ook het

water dat aan de aggrecanen gebonden is zal zeer moeilijk de matrix kunnen verlaten.

Dit alles zou niet zo effectief zijn indien de aggrecanen kleiner waren (en dus niet gevangen werden in

het collageen netwerk) of als er collageenschade zou zijn (21). De collageenvezels zijn ook van belang

bij de weerstand tegen schuifkrachten op het kraakbeen.

De vloeistofstroom in het kraakbeen hangt ook sterk af van de duur van belasting. Bij een korte impact

gedraagt het kraakbeen zich zuiver elastisch en blijft het water gebonden aan het kraakbeen. Bij een

langdurige stress op het kraakbeen zal er een flow van het water zijn. Dit gaat verder tot er een nieuwe

evenwichtssituatie bereikt wordt. Hier gedraagt het kraakbeen zich dus eerder visco-elastisch en dit is

van belang voor de functie als krachtenverdeler (22). De flow van water is ook belangrijk voor de

voeding van het kraakbeen. Bij relaxatie van het kraakbeen, komt deze vloeistof terug, samen met

nieuwe nutriënten.

De vaststelling dat vloeistofstroom en vervorming afhankelijk zijn van elkaar heeft geleid tot een

model van kraakbeen als mengsel van vaste en vloeibare bestanddelen, ook wel het bifasische model

van kraakbeen (7, 21). De drukvastheid van het kraakbeen is mogelijk door de proteoglycanen en de

stroming van de interstitiële vloeistof, terwijl het de mogelijkheid tot schuiven van het kraakbeen te

danken is aan de beweging van collageen vezels en proteoglycanen (7).

11

Figuur 4 Illustratie van de mechanische functie van het kraakbeen bij compressiekrachten en bij schuifkrachten (23).

1.5. Lubrificatiemechanismen van kraakbeen

Het synoviaal vocht is een ultrafiltraat uit de synoviale capillairen van het synovium. Het synoviaal

vocht bevat nutriënten voor het kraakbeen (dat geen bloedvaten, lymfe of zenuwen bevat). In het

synoviaal vocht kan je verschillende nutriënten terugvinden zoals elektrolyten, glucose, zuurstof en

CO2.

Ook kunnen de synoviocyten moleculen synthetiseren zoals hyaluron, proteasen en

inflammatiemediatoren (1).

Het synoviale vocht zorgt ook voor een minimale wrijving tussen de gewrichtsoppervlakken wat leidt

tot een minimale slijtage. De frictiecoëfficiënt is een cijfer dat aangeeft hoe makkelijk oppervlakken

over elkaar glijden. Hoe lager deze coëfficiënt, hoe minder energie er verloren gaat door wrijving.

Waar de frictiecoëfficiënt van plastic op plastic ongeveer 0,3 bedraagt is en de coëfficiënt van metaal

over metaal ongeveer 0,8, is de coëfficiënt van kraakbeen over kraakbeen ongeveer gelijk aan 0,001

(24). Deze lage coëfficiënt is ondermeer te danken aan de verschillende lubrificatiemechanismen van

het kraakbeen.

In 1972 schreven Radin et al. (25) een review over de verschillende mechanismen waarmee het

synoviale vocht deze wrijving tot een minimum herleidt. Men erkende 4 mechanismen: het ‘boundary

effect’, ‘fluid film’, ‘mixed lubrication’ en ‘self lubrication’.

12

2. Kraakbeendefecten

2.1. Epidemiologie van kraakbeenletsels

Kraakbeenletsels zijn frequent. In een retrospectief onderzoek van Curl et al. op 31.516 arthroscopieën

bleek dat 63% van de patiënten een kraakbeendefect had, hiervan waren 41% graad III defecten en 19%

graad IV defecten (volgens de modified Outerbridge scale). Als men een subgroep van patiënten onder

40 jaar onderzocht, vond men graad IV defecten in slechts 5% van de patiënten (26). Het grootste deel

van de graad IV letsels bleek voor te komen op de mediale femorale condyl (32%), gevolgd door de

patella en daarna door de laterale femorale condyl (20-22%) (26). Hjelle et al. vonden in een review

van 1000 arthroscopieën een incidentie van 5% voor ICRS graad III en graad IV kraakbeendefecten in

de populatie onder de 40 jaar (27). Gelijkaardige resultaten werden gevonden in een retrospectieve

studie op 25,124 arthroscopieën. Hier vond men in 7 % graad III of IV defecten (Outerbridge score)

bij patiënten onder de 40 jaar en in 9 % bij patiënten onder de 50 jaar (28). Dit is belangrijk, want de

ideale kandidaten voor kraakbeenherstellende chirurgie zijn de patiënten in deze jongere

leeftijdscategorieën (28).

2.2. Etiologie van kraakbeendefecten

Falah et al (29) beschrijft twee verschillende fenotypen van kraakbeendefecten: aan de ene kant focale

letsels en aan de andere kant degeneratieve letsels. Focale letsels zijn goed afgelijnde letsels, die over

het algemeen veroorzaakt worden door trauma, osteochondritits dissecans of osteonecrose.

Degeneratieve letsels zijn minder goed afgelijnd en zijn meestal ten gevolge van ligamentaire

instabiliteit, slechte alignatie van het gewricht, meniscusletsels of algemene osteoartritis.

Trauma’s zijn de meest voorkomende oorzaak van kraakbeenletsels. Deze worden meestal veroorzaakt

door het beoefenen van sport of door ongevallen. De mechanische stress op het kraakbeen zorgt voor

matrix schade (zie hieronder). Dislocatie van de patella leidt tot osteochondrale fracturen, dit

mechanisme is verantwoordelijk voor 40-50% van de kraakbeendefecten op de femorale condylen (29).

Osteochondritis dissecans wordt in 60% van de gevallen veroorzaakt door recurrent microtrauma op

de femorale condylen, het bevindt zich in 85% op het laterale deel van de mediale femorale condyl

(29).

Osteonecrose kan primair het gevolg zijn van avascularisatie of secondair ten gevolge van multipele

risicofactoren zoals corticosteroïd therapie, na meniscectomie of bij alcoholisme.

13

Osteoartrose is de meest frequente oorzaak van kraakbeendefecten boven de 40 jaar. Men gaat er van

uit dat kleinere defecten kunnen leiden tot veralgemeende osteoartrose wanneer deze onbehandeld

blijven.

2.3. Slijtagemechanismen en risicofactoren voor kraakbeenschade

Mechanische (over)belasting van het gewricht door acute hevige impact, repetitieve impact en

torsionele krachten bij het uitoefenen van bijvoorbeeld sport, kan leiden tot kraakbeenslijtage en

schade (10, 30, 31). Aan de andere kant moet men ook bedenken dat het niet belasten van het gewricht

kan leiden tot afbraak van de kraakbeenmatrix (10). Zoals reeds vermeld is fysiologische belasting van

het kraakbeen een anabole stimulus voor de chondrocyte (1, 10).

Onder slijtage verstaat men het verdwijnen van materiaal van het oppervlak en dit wordt veroorzaakt

door de mechanische werking van twee oppervlakken die met elkaar in contact staan.

Men onderscheidt twee belangrijke mechanismen voor slijtage: ‘interfaceslijtage’ en

‘vermoeidheidsslijtage’. De gebruikte indeling werd voorgesteld door Skinner et al. (7).

Interfaceslijtage treedt op wanneer de oppervlakken elkaar rechtstreeks raken zonder lubrificatie

ertussen. Deze vorm van slijtage kan worden gevonden bij een degeneratie van het synovium. Bij het

ontstaan van defecten aan het oppervlak van het kraakbeen wordt het kraakbeen zachter. Zachter

kraakbeen bezit een hogere permeabiliteit, waardoor synoviumvloeistof gaat lekken door het

oppervlak van het kraakbeen. Hierdoor neemt de kans op rechtstreeks contact tussen oneffenheden van

het kraakbeen toe.

Er zijn twee vormen van interface slijtage: Ten eerste kennen we ‘adhesieve slijtage’. Deze treedt op

wanneer stukken van het oppervlak afscheuren doordat zij aan elkaar blijven kleven. Ten tweede

bestaat er ‘abrasieve slijtage’. Dit treedt op wanneer een zacht stuk kraakbeen beschadigd wordt door

een harder stuk.

Slijtage ten gevolge van vermoeidheid van het kraakbeen is het gevolg van de accumulatie van

microscopische schade in de kraakbeenmatrix door repetitieve stress. In het kraakbeen zijn drie

mechanismen primair verantwoordelijk voor deze vermoeidheidschade.

De eerste is een zich herhalende belasting van de collageen-proteoglycan matrix met het verstoren van

de collageen vezels, de proteoglycanen moleculen, of de connectie tussen de twee. In dit geval faalt de

trekkracht van het collageennetwerk, en de proteoglycan veranderingen kunnen worden beschouwd als

onderdeel van de geaccumuleerde weefselschade.

14

Ten tweede, kan een herhaalde massale exsudatie van interstitiële vloeistof leiden tot een

‘proteoglycanen wash-out’. Dit resulteert in een verminderde stijfheid en verhoogde permeabiliteit van

het weefsel.

Ten derde, tijdens een acute hevige belasting van het kraakbeen, kan er onvoldoende tijd zijn voor de

interstitiële vloeistof om zich te herverdelen. Dit leidt tot een hogere stress op het matrix netwerk en

wanneer deze stress hoog genoeg is, kan dit resulteren in directe weefselbeschadiging (30).

Een groot aantal structurele gebreken in het kraakbeen komen voort uit kleine defecten die progressief

erger worden. Zo is aangetoond dat repetitieve impact de kraakbeenmatrix geleidelijk aan kan splitsen

en verder kan leiden tot progressieve kraakbeenschade (30). In bijna elke vorm van beschadiging van

kraakbeen zijn meerdere mechanismen werkzaam en het is niet duidelijk vanaf welk punt

kraakbeenschade als irreversibel te beschouwen valt (30).

Factoren die samenhangen met progressief falen van het weefsel zijn onder meer de omvang van de

opgelegde stress, het totale aantal van aanhoudende stresspieken, veranderingen in de intrinsieke

moleculaire en microscopische structuur van de proteoglycanen en veranderingen in de intrinsieke

mechanische eigenschappen van het weefsel. Een versoepeling van het collageennetwerk zorgt voor

een abnormale uitbreiding van de proteoglycanen matrix en zwelling van het weefsel met een afname

in stijfheid van het kraakbeen. Dit gaat gepaard met een toename van de permeabiliteit van het weefsel.

Soms spreekt men over een viskeuze cirkel (4): wanneer stress de chondrocyten beschadigt, verlaagt

hun metabole capaciteit. Dit leidt tot een verlies van proteoglycanen en ordening van de collageen

fibrillen met als gevolg een stijging van de permeabiliteit en het watergehalte. Hierdoor worden meer

krachten overgebracht op het subchondrale bot. Dit bot zal dan harden en stijver worden. Het gevolg is

dat de krachten op het reeds licht beschadigde kraakbeen verder toenemen.

Biomechanisch gezien kunnen bepaalde situaties verhoogde stress op het kraakbeen veroorzaken en zo

leiden tot schade. Voorbeelden hiervan zijn varus- en valgusstand van het kniegewricht,

patellofemorale malalignatie, instabiliteit van de ligamenten en meniscusschade (31). Ook werd een

snellere progressie van kraakbeendefecten gezien bij associatie met meniscusscheuren of voorste

kruisbandschade (32). Men vindt bijvoorbeeld bij meer dan 50% van de atleten die een reconstructie

van de voorste kruisband nodig hebben geassocieerde kraakbeenschade (10). Een literatuurstudie over

het samengaan van kraakbeenschade met een voorste kruisbandscheur vond een incidentie tussen de

16% and 46% (33).

Obesiteit is een logische risicofactor, die de biomechanische belasting van het kniegewricht sterk

verhoogt. De Framingham studie toonde aan dat als een vrouw gemiddeld 5 kg gewicht verloor, haar

risico op osteoarthritis daalde met 50% (34). Biomechanisch gezien, veroorzaakt elke 0.5 kg toename

in lichaamsgewicht een krachtstoename in het kniegewricht vergelijkbaar met 0.9 - 1.4 kg (35). Dit

15

wetende kan makkelijk afgeleid worden dat dergelijke krachttoenames op het kniegewricht snel

kunnen leiden tot een overbelasting van het kniegewricht met kraakbeenschade tot gevolg.

Ook veroudering is een risicofactor voor kraakbeenschade. Een consistent terug gevonden

biochemische wijziging is dat de hydratatie in het kraakbeen afneemt bij het ouder worden. Deze

vermindering in hydratatie is gerelateerd aan leeftijdsgebonden veranderingen in de proteoglycanen

(die verantwoordelijk zijn voor de binding van het water). Het zou niet de hoeveelheid proteoglycanen

zijn die afneemt, maar eerder de grootte van deze proteoglycanen (36).

Er konden geen leeftijdsgerelateerde veranderingen gevonden worden in de lengte van nieuw

gesynthetiseerd hyaluron, maar men kon wel aantonen dat het moleculaire gewicht van hyaluron

gestaag afneemt tussen een leeftijd van 25 en 86 jaar (37). Het zou zo zijn dat de at random splitsing

door zuurstofradicalen van hyaluronzuur toeneemt bij het ouder worden. Ook zou de affiniteit van

aggrecanmonomeren voor het hyaluron afnemen (37). Hieruit kun je afleiden dat de

aggrecanpolymeren inderdaad kleiner worden bij het verouderen, wat een aanduiding kan zijn voor

een voorbeschikking voor progressieve kraakbeenschade.

Net als voor de proteoglycanen, lijkt er geen aanzienlijke leeftijd gerelateerde vermindering van de

totale hoeveelheid collageen te zijn in het kraakbeen. Er worden echter belangrijke veranderingen in

collageen structuur en functie waargenomen. Het collageen netwerk lijkt stijver te worden met de

leeftijd. Men vermoedt dat dit een gevolg is van de toegenomen collageen crossslinking. Er werd

gesproken van een niet-enzymatische glycosylering in het kraakbeen van oudere personen welke

resulteert in de vorming van pentosidine residuen die kunnen crosslinken met de collageenmoleculen.

Hiernaast neemt de diameter van de collageenfibrillen ook toe met de leeftijd, dit draagt ook bij tot

toegenomen stijfheid. Een verhoogde collageenstijfheid veroorzaakt een daling van de hydratatie,

omdat ze meer proteoglycan compressie veroorzaken. Biomechanische studies tonen aan dat een

stijver kraakbeen meer vatbaar is voor vermoeidheidschade.

Veroudering heeft ook zijn effecten op de functie van de chondrocyten. Met stijgende leeftijd wordt

een gedaald proliferatief en synthetisch vermogen geconstateerd. Een gedaalde proteoglycan synthese

is een gevolg. Ook zou er met de leeftijd een toename zijn van katabole factoren zoals IL-1. Wat een

anabole-katabole balanswijziging veroorzaakt.

16

2.4. Waarom herstellen kraakbeenletsels niet?

Kraakbeen is hypocellulair, aneuronaal, alymfatisch en avasculair (1). Dit alles heeft zijn weerslag op

de herstelmogelijkheden van een kraakbeendefect.

De respons van het kraakbeen hangt samen met de diepte van het letsel (4, 10, 30, 31). Er zijn drie

verschillende klassen gekend afhankelijk van de diepte van het kraakbeenletsel (30, 31):

1. Schade aan de matrix of chondrocyten

2. Kraakbeendefecten, zoals scheuren of flapjes. Dit is met andere woorden reeds zichtbare schade

3. Osteochondrale letsels, met zichtbare schade van het kraakbeen en het subchondrale bot

Bij schade aan de kraakbeenmatrix of kraakbeencellen zonder zichtbare schade, heeft men zelden

symptomatische last van het kraakbeendefect. Men zit hier in een stadium waarbij er ofwel herstel,

ofwel verdere progressieve schade optreedt. Door de avasculaire aard van het kraakbeen, zal men bij

een letsel van de kraakbeenmatrix of cellen geen respons krijgen met een bloeding, de vorming van

een fibrineprop en vrijstelling van inflammatoire mediatoren (4). De enige mogelijk respons, is een

toename van de proliferatie van de chondrocyte en van het anabole metabolisme van de chondrocyte

om de matrix te herstellen (4). Een respons die veelal onvoldoende is. Belangrijke redenen waarom

deze respons onvoldoende is, zijn hierboven al aangehaald. Lichte schade interfereert met de

opvangcapaciteit van het kraakbeen, wat nog leidt tot verdere schade. De snelheid van herstel en de

snelheid van toename van schade zijn in onevenwicht. Zoals eerder vermeld, is het echter nog niet

duidelijk vanaf welk punt deze kraakbeenschade irreversibel wordt. Buckwalter stelde dat het verlies

aan proteoglycanen de productiecapaciteit niet mag overschrijden. Dit gaat onvermijdbaar samen met

het intact zijn van het collageennetwerk en het viabel blijven van de resterende chondrocyten (30).

Bij duidelijk zichtbare kraakbeenschade (fissuren, scheuren, loskomende flapjes,..), speelt hetzelfde

principe, het gebrek aan bloedvaten voor herstel, mee. De chondrocyten zullen eveneens reageren met

proliferatie en synthese van extracellulaire matrix, maar deze respons zal zeer waarschijnlijk tekort

schieten om het kraakbeendefect te herstellen. Bij dergelijke schade is er wel vaker sprake van

symptomen zoals synovitis, pijn en zwelling (30).

Bij osteochondrale letsels ligt het anders. Deze letsels veroorzaken net zoals de zichtbare

kraakbeendefecten ook symptomen. Dit letsel beschadigt niet enkel het kraakbeen, maar ook het

subchondrale bot. Door de penetratie van dit subchondrale bot, krijgt men een bloeding en een

fibrineprop met een inflammatoire reactie tot gevolg. De fibrineprop breidt zich uit over het defect en

laat allerlei vasoactieve mediatoren en groeifactoren los. Ongedifferentieerde mesenchymcellen

invaderen het letsel en proliferen met aanmaak van een nieuwe matrix. Deze matrix is een

hyalienachtige matrix. Het bestaat uit type II collageen, proteoglycanen, maar ook een belangrijke

17

proportie type I collageen. Het gevolg is dat een mengeling van hyalien kraakbeen en fibrocartilago

het defect vult. Het fibrocartilago heeft andere eigenschappen dan het hyalien kraakbeen. Het is meer

doorlaatbaar en minder stijf dan het normale gewrichtskraakbeen. Deze vulling is dan ook slechts een

tijdelijke oplossing en progressieve afbraak is het gevolg (30). Penetratie van het subchondrale bot

heeft ook zijn klinische toepassing. Ondermeer de microfractuur techniek berust op dit principe. Dit is

een frequent gebruikte techniek voor het behandelen van focale kraakbeenletsels (zie verder).

Er kan besloten worden dat kraakbeen vaak geen passend antwoord heeft op verschillende vormen van

schade. De letsels zijn progressief en herstellen zich niet. Een evoluerend focaal kraakbeenletsel kan

op termijn, indien onbehandeld, eventueel leiden tot algemene osteoartrose.

2.5. Diagnose van kraakbeenletsels

2.5.1. Symptomatologie

Patiënten ervaren pijn met of zonder zwelling, synovitis en moeilijkheden bij gebruik van het gewricht

(30). De symptomen hangen ook af van de etiologie van het letsel. De voornaamste gerapporteerde

klachten zijn mechanische pijn, zwelling en blokkage van de knie. Het is belangrijk een volledig

routine fysisch onderzoek te doen om malalignatie, meniscusscheuren, instabiliteit van ligamenten en

kruisbandletsels uit te sluiten (29).

2.5.2. Radiologische evaluatie

2.5.2.1. Rx

Op gewone radiografie is kraakbeen niet zichtbaar. Toch kan zij essentiële info verschaffen over

eventuele losliggende fragmenten, gevorderde artrose of statiekafwijkingen. De foto is dus belangrijk

voor de differentiaaldiagnose met osteochondritis dissecans en veralgemeende artrose. Routine

radiografie houdt in dat er een AP, profiel en belaste PA flexie foto (Schüss opname) genomen wordt.

Deze foto’s kunnen verschillende bevindingen weergeven naargelang de etiologie van het letsel.

Vernauwing van de gewrichtsspleet, subchondrale sclerose en cysten zijn suggestief voor osteoartritis.

Terwijl osteochondritis dissecans gezien kan worden met of zonder los fragmentje in de

gewrichtsspleet. Soms is de radiografie volledig negatief, ook al is er een ‘full-thickness’

kraakbeendefect (27, 29). Wanneer er twijfel is, is er MR nodig, omdat deze veel sensitiever is voor

kraakbeenschade.

18

2.5.2.2. NMR

NMR biedt de beste niet-invasieve evaluatiemogelijkheden voor het kraakbeen en de weefsels er rond.

Op NMR zijn ook geassocieerde kruisbandletsels, meniscusletsels of andere ligamentaire letsels te

evalueren.

2.5.2.3. Arthro-CT

Arthro-CT biedt nog betere evaluatiemogelijkheden voor het defect zelf. De weke delen zijn wel niet

goed zichtbaar. Voordelen van de CT zijn de goede aflijning van bot, kraakbeen en defect. Ook is de

beschikbaarheid en snelheid van de CT een voordeel. Nadelen zijn de stralenbelasting en het minder

goed zichtbaar zijn van de weke delen. Arthro-CT is ideaal om de grootte van het defect te meten.

2.5.2.4. Macroscopische evaluatiesystemen

Er bestaan vele verschillende classificatie- en indelingssystemen voor kraakbeenletsels. Je kan een

onderscheid maken tussen descriptieve classificatiesystemen en numerieke classificatiesystemen. De

descriptieve zijn gebaseerd op de macroscopische morfologie van het kraakbeenletsel. De numerieke

brengen andere factoren in rekening zoals de diepte en uitgebreidheid van het defect. Hieronder is een

overzicht van de meest courant gebruikte classificaties gegeven.

Tabel 1 Morfologische classificatie volgens Bauer en

Jackson (38).

Tabel 2 Veel gebruikte klassificaties voor kraakbeenletsels volgens ernst (numerieke classificaties: Outerbridge,

Modified Outerbridge en ICRS) (26) (27)

19

Figuur 7 Illustratie van de ICRS score

20

3. Courante behandelingstechnieken

3.1. Conservatieve behandelmogelijkheden

Het doel van een conservatieve behandeling is het reduceren van symptomen en vertragen van

progressie. Het structureel genezen van een kraakbeendefect met behulp van conservatieve therapie is

niet bewezen.

Het fragiele evenwicht tussen de draagcapaciteit van het reeds aangetaste kraakbeen, de beperkte

herstelmogelijkheden van de matrix en de verdere belasting moet in gedachten gehouden worden.

Conservatieve behandelingen voor kraakbeenschade zijn orale medicatie, fysische therapie,

gewichtsverlies, een unloader brace en injecties met corticosteroïden of hyaluronzuur derivaten. De

traditionele behandelingen bestaan uit orale therapie zoals NSAID’s (niet-steroïdale anti-

inflammatoire drugs) en chondroprotectieve agentia zoals glucosamine of chondroïtine sulfaat. Het

reduceren van de belasting is een niet te onderschatten stap in de behandeling van het kraakbeenletsel.

Dit kan zoals reeds aangehaald door gewichtsverlies, het verbeteren van de algemene conditie en door

het gebruik van een unloader brace. Ook activiteitsmodificatie is belangrijk om de belasting van het

aangetaste gewricht te verlagen.

Conservatieve therapie is voor veel patiënten met een kraakbeendefect reeds een voldoende therapie.

Men moet stellen dat niet alle kraakbeenletsels symptomatisch zijn en dat niet alle symptomatische

letsels geopereerd moeten worden. Bij zeer symptomatische patiënten kan deze conservatieve therapie

wel ontoereikend zijn. Dan is verdere conservatieve therapie enkel nuttig bij mensen die chirurgie niet

wensen, die een operatie willen uitstellen of mensen met diffuse osteoartritis.

Een belangrijke opmerking is dat er veel vooruitgang zou kunnen geboekt worden op het vlak van

kraakbeenletsels door een meer efficiënte preventie van kraakbeenletsels. Takeda et al. publiceerden

recent (in 2012) een review over de preventie van kraakbeenletsels en algemene artrose in de knie bij

sporters (39). Zoals reeds vermeld is een goede preventie belangrijk, omdat kleine kraakbeenletsels tot

veralgemeende artrose kunnen leiden. Tevens haalden we reeds meerdere risicofactoren aan voor het

ontwikkelen van kraakbeenletsels. Door reductie van deze risicofactoren kunnen we het aantal letsels

reduceren. Takeda et al. onderkenden in de literatuur een aantal preventieve maatregelen: 1. Reductie

van overbelasting, 2. Reductie van het BMI (bij voorkeur onder de 25) en 3. Preventie- en

rehabilitatieprogramma’s voor sporters met vroegere meniscus en kruisbandletsels.

21

3.2. Operatieve behandelingen

De keuze aan operatieve behandelingen voor kraakbeendefecten is groot en blijft groeien. De beste

behandeling voor een kraakbeendefect moet gekozen worden rekening houdend met de eigenschappen

van het defect en de patiënt: defect-grootte, diepte, lokalisatie, duur van de symptomen, voorgaande

therapie, andere concomitante pathologie, leeftijd van de patiënt, activiteitsniveau dat de patiënt

beoogt en verwachtingen van de patiënt. De technieken kunnen ingedeeld worden in drie groepen:

1. Palliatieve ingrepen: Lavage, debridement

2. Reparatieve ingrepen: Beenmerg stimulerende technieken

3. Restauratieve ingrepen: Kraakbeencel gebaseerde therapieën en mozaïekplastiek.

Chirurgische ingrepen op kraakbeen zijn tegenaangewezen bij inflammatoire arthropathie, onstabiele

of verkeerd gealigneerde gewrichten, ‘kissing lesions’, infectie en obesiteit (29).

3.2.1. Arthroscopische lavage en debridement

3.2.1.1. Chirurgische techniek

Arthroscopische lavage werd voor het eerst vermeld door Burman in 1935 (29). Het doel van een

lavage is om alle inflammatoire mediatoren, losse kraakbeenfragmenten en collageen debris weg te

spoelen. Debridement brengt daarbij dat het oppervlak van het kraakbeen en meniscussen weer glad

gemaakt wordt, dat de bewegingsbeperkende osteofyten verwijderd worden en dat het ontstoken

synovium ook verwijderd wordt (29, 40). Deze techniek wordt ook gebruikt om het kraakbeenletsel te

prepareren voor andere technieken (zie verder).

3.2.1.2. Klinische effectiviteit

Livesley et al (41) stelden dat er na lavage op osteoartrotische knieën gedurende drie maand

verbetering was van inflammatie en dat na één jaar nog steeds enige symptomatische verbetering te

merken was.

Jackson et al. voerden een retrospectieve case studie uit op 121 knieën. Hierbij werden de knieën in

vier groepen ingedeeld volgens de ernst van de symptomen. Ze stelden dat een debridement een goede

symptomatische verbetering kan geven, vooral bij patiënten in een vroeg stadium. Ze deelden 71

patiënten in als gemiddeld tot gevorderd symptomatisch en stelden bij 87% van hen een

symptomatische verbetering vast met een gemiddelde follow-up van vier tot zes jaar (29). Uit een

ander onderzoek concludeerden Jackson et al. dat lavage en debridement vooral hun toepassing

22

hebben wanneer patiënten in een vroeg symptomatisch stadium van osteoartrose zitten en majeure

chirurgie nog niet zien zitten. Lavage en debridement zouden dus een tijdelijke symptomatische

verbetering geven (42).

In een gerandomiseerde klinische studie van Moseley et al. werden 180 knieën met osteoartrose at

random toegewezen aan een therapie met lavage en debridement of placebo chirurgie (43). Met een

follow-up tot 24 maanden bleek uit de resultaten dat er tussen de lavage en debridement groep en de

controle groep geen significant verschil in klinische verbetering gevonden kon worden. Men wijst dan

ook op een niet te onderschatten placebo effect van dergelijke chirurgische ingrepen.

Wanneer de biomechanische functie van de knie in gedachten houden wordt, kan de vraag gesteld

worden of een debridement (van bijvoorbeeld meniscus) geen negatieve lange termijnseffecten op de

knie heeft. Er is zo in experimenteel en klinisch onderzoek aangetoond dat een meniscectomie op

lange termijn de toestand van osteoartrose enkel maar erger maakt (44). We kunnen besluiten dat

lavage en debridement technieken zijn die vooral hun toepassing hebben om kortdurende klinische

verbetering te geven bij licht symptomatische patiënten.

3.2.2. Abrasie arthroplastiek


Abrasie arthroplastiek is een techniek, die net zoals Pridie drilling en microfractuur (zie verder), werkt

door het maken van een toegang naar de beenmergruimte. Hierdoor vormt zich een klonter waaruit

herstelweefsel kan ontstaan. Abrasie arthroplastiek wordt arthroscopisch uitgevoerd met een ‘shaver’

of ‘burr’ waarmee het kraakbeendefect gedebrideerd wordt (31). Het werd in de jaren ’80

gepopulariseerd door Johnson. Het is vooral aangewezen bij sclerotische degeneratief arthrotische

letsels, zonder de aanwezigheid van femoro-tibiale malalignatie of hoge belastingseisen. Het doel is

om de randen van het defect vrij te maken tot men een uniforme rand krijgt van intact collageen welke

in staat is om een fibrineprop vast te klitten. Hierna wordt het subchondrale bot doorbroken waardoor

zich een fibrineprop in het defect vormt (29). Het reparatieweefsel dat zich vormt heeft een andere

samenstelling dan de normale gewrichtskraakbeenmatrix (zie 2.4). Dit weefsel gaat vlugger degeneren.

Om deze reden wordt abrasie arthroplastiek gezien als een palliatieve en niet als een curatieve ingreep.


De eerste resultaten van abrasie arthroplastiek werden in 1984 gepubliceerd door Friedman et al. (45).

Men rapporteerde dat, over een periode van één jaar bij 60 % van de patiënten een verbetering optrad.

Bij 34 % werd geen verandering opgemerkt en bij 6 % rapporteerde men een verminderde functie

postoperatief.

23

Singh et al. rapporteerden in een retrospectieve studie op 44 patiënten gelijkaardige resultaten (46). Er

werd over een follow-up periode van 3 tot 27 maanden een verbetering gevonden in 51 % van de

patiënten, geen verandering in 23 % van de patiënten en een verminderde functie in 26% van de

patiënten. Wanneer men de verbetering bekeek bij patiënten die een normale alignatie van het

gewricht hadden, werd een verbetering van 74 % gevonden.

In een langere follow-up studie met vijf jaar follow-up rapporteerde men in 51 % van de gevallen

excellente resultaten, in 16 % matige resultaten en in 33% zwakke resultaten (47). De kanttekening die

hierbij gesteld werd, was dat de resultaten in de loop van de tijd minder goed werden. Deze

vermindering van de resultaten werd geweten aan het minder kwaliteitsvolle herstelweefsel en het

verlies aan belastbaarheid van het herstelweefsel

3.2.3. Pridie drilling


Het idee om gaten te boren in het subchondrale bot tot in het beenmerg onder kraakbeendefecten

kwam van een Engelse atleet en orthopedisch chirurg Pridie in 1959 (48). Na een debridement van het

letsel, wordt een gat in het subchondrale bot geboord. Hierbij worden gaten geboord met een diameter

van 2,0 – 2,5 diameter. Dit is vrij veel, zodat er mogelijk interferentie is met de biomechaniek (44).

Hierna wordt een bloedklonter gevormd, waaruit reparatieweefsel kan ontstaan. Een ongewenst

neveneffect van de Pridie drilling is de thermische schade aan de omgeving van het geboorde gat.


Er zijn niet veel klinische data beschikbaar over de effectiviteit van de Pridie drilling. Bij labo

onderzoek op knieën van konijnen bleek dat er na subchondrale drilling reparatieweefsel ontstond, dat

echter degenereerde na een 12-tal maanden De procedure blijkt inferieur reparatieweefsel te geven dat

slechts op korte termijn voordeel biedt (44, 49). Verder zijn technieken als abrasie arthroplastiek en

Pridie drilling meer en meer in onbruik geraakt en zijn zij vervangen door microfractuur technieken

(50).

24

3.2.4. Microfractuur (MF)


Microfractuur is een arthroscopische procedure die voor het eerst beschreven werd door Steadman et

al (51). De eerste stap bestaat uit het debrideren van het kraakbeendefect tot men aan de randen een

intacte kraakbeenmatrix verkrijgt. Hierna worden met behulp van speciale priemen kleine gaatjes

geboord in het subchondrale bot. Men poogt een gaatje te boren om de 3 – 4 mm met een diepte van

ongeveer 4 mm. Zo verkrijgt men 3 – 4 gaatjes per cm2 (40, 51). De gaatjes hebben een veel kleinere

diameter dan de gaatjes bij de Pridie drilling techniek en hebben zo minder negatief effect op de

biomechaniek (44). Net zoals bij abrasie arthroplastiek en Pridie drilling beoogt men het verkrijgen

van een bloedklonter in het defect, maar zonder het negatieve thermische effect van een boor.

Figuur 8 Microfractuur techniek in 4 stappen. (A) Debridement tot men een gezonde kraakbeenrand verkrijgt, (B)

Verwijdering van de gecalcifieërde kraakbeenlaag, (C) Microfractuur, (D) Vorming van een mesemchymale

bloedklonter, Uit Mithoefer K. et al. (52).


Verschillende studies beschrijven de klinische effectiviteit van microfractuur. Het is een veel gebruikte

en goed gedocumenteerde techniek. Steadman et al. beschreven de techniek als eerste en publiceerden

ondertussen resultaten met een follow-up van gemiddeld 11,3 jaar op een groep van 71 patiënten (53).

De resultaten, geëvalueerd via de Lysholm, Tegner, WOMAC en SF-36 scores, waren goed tot zeer

goed. Bij een follow-up van zeven jaar verklaarde 80 % van de patiënten zichzelf als ‘verbeterd’. Een

kanttekening die gemaakt moet worden is dat de patiëntengroep een lage gemiddelde leeftijd had (30,4

25

jaar) en dat de gemiddelde defect-grootte vrij laag was (2,7 cm²). Ook Gill et al. liet in 2000 goede

midterm termijnresultaten optekenen bij 103 patiënten. Hierbij kon 86% van de patiënten opnieuw

sportbeoefening hervatten (54).

Knutsen et al. voerden een level 1 gerandomiseerde klinische studie uit op 80 patiënten. Microfractuur

werd vergeleken met autologe chondrocyte implantatie (zie verder) aan de hand van de ICRS,

Lysholm, SF-36 en Tegner score. De gemiddelde follow-up bedroeg 24 maanden (55). Men merkte bij

beide groepen op 24 maanden een significante verbetering op. Er was weinig verschil tussen beide

groepen, maar volgens de SF-36 score deed de microfractuur groep het iets beter dan de ACI groep.

Ook deed men een histologische evaluatie van het reparatieweefsel. Men vond geen significant

verschil tussen histologie van beide groepen en men vond ook geen correlatie tussen de histologische

kwaliteit en de klinische uitkomst. Knutsen et al. herevalueerden deze patiënten in 2007 opnieuw met

een follow-up van vijf jaar (56). De resultaten lagen in dezelfde lijn en waren goed in 77 % van de

patiënten in beide groepen. Het significante verschil dat op twee jaar follow-up gevonden werd tussen

beide groepen in de SF-36 score, was niet meer waarneembaar na vijf jaar follow-up.

Meer kritische resultaten op de durabiliteit van microfractuur vinden we in de studie van Kreuz et al.

uit 2006 (57). Men volgde 85 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 39,5 jaar op gedurende 6, 18

en 36 maanden postoperatief. De evaluatie gebeurde aan de hand van de modified Cincinnati en de

ICRS score. Opvallend was dat beide scores een significante verbetering toonden in de periode tot 18

maanden na de ingreep. Na 18 maanden werd een een daling van het effect gezien, geëvalueerd met de

ICRS score. Men stelde ook dat de vulling van het defect op 36 maanden follow-up de beste resultaten

gaf bij femorale letsels. Men besloot dat microfractuur een techniek was, die vooral zijn nut kende

voor jongere patiënten met kleine defecten op de femorale condylen.

Ook Mithoefer et al. publiceerden in 2005 reeds gelijkaardige resultaten op een cohorte van 48

patiënten met femorale kraakbeenletsels (52). Men stelde dat zowel de IKDC, SF-36 en ADL zoals in

bovenvernoemde studies significant verbeterden tot 24 maanden postoperatief, maar dat er hierna een

vermindering van de IKDC score waargenomen werd. Op 48 maanden was er zelf geen significant

verschil meer te merken tussen de preoperatieve en postoperatieve IKDC scores.

Later concludeerden Mithoefer et al. in een recentere systematische review uit 2009 (52) dat

microfractuur over het algemeen een goede therapie is voor kleinere kraakbeendefecten. De klinische

functie betert voor ten minste drie tot vijf jaar, met als nadeel dat de biomechanische kwaliteit van het

herstelweefsel mogelijk lager is. Ook wordt de techniek beter niet gebruikt op de patella, omdat daar

onvoldoende beenmerg is om het defect degelijk te vullen. Voordelen van de microfractuurtechniek

zijn de lage kostprijs, het feit dat de ingreep in één tijd uit te voeren is en de mogelijkheid tot het

herhalen van de ingreep.

26

3.2.5. Autologe matrix-geinduceerde chondrogenese (AMIC)


Deze techniek betreft een combinatie van de microfractuur techniek (zoals hierboven beschreven) met

een ‘collageen scaffold’ en fibrinelijm (58). Bij deze techniek worden na het verwijderen van het

beschadigde kraakbeen en het voorbereiden van het letsel microfractuur perforaties gemaakt in het bot.

Hierboven wordt dan een collageen type III/I membraan geplaatst. Dit collageen membraan is op reeds

op maat van het letsel afgesneden.

Figuur 9 AMIC techniek illustratie volgens Gille et al. (58)


Gille et al. publiceerden in 2010 resultaten van de AMIC techniek waarbij 23 patiënten geëvalueerd

werden na een follow-up periode tussen de 24 en 62 maanden met een gemiddelde van 37 maanden.

De mediane leeftijd van de patiënten groep was 39 jaar en de gemiddelde grootte van het defect was

4,2 cm². Subjectief gezien verklaarden 87 % van de patiënten tevreden te zijn en verklaarden zij dat ze

de operatie opnieuw zouden ondergaan, als ze de keuze opnieuw konden maken.

De patiënten werden geëvalueerd met behulp van vijf scoresystemen (Lysholm, Tegner, Cincinnati,

IKDC en ICRS). Algemeen werd een significante verbetering gezien alle scores bij een follow-up van

12 en 24 maanden. Na deze 24 maanden merkte men een stagnering of daling in de scores op. Deze

daling in score was echter niet significant, maar dit kan ten gevolge van de kleine studiegroep zijn.

Wel significant was de gedaalde score na 36 maanden follow-up bij patiënten met retropatellaire

27

defecten. Interessant is dat Gille et al. ook een evaluatie deden aan de hand van de MOCART score.

Ze gebruikten echter wel een gemodificeerde MOCART score. De meerderheid van de patiënten

vertoonde een vullingsgraad van meer dan 50 % op MR.

Deze techniek is dus vooral nuttig voor grotere kraakbeendefecten wanneer chondrocyte implantaties

te duur of niet geïndiceerd zijn. Ook voor retropatellaire kraakbeendefecten biedt het gebruik van een

membraan een voordeel, omdat deze letsels niet altijd even makkelijk te behandelen zijn met klassieke

microfractuur techniek (50). Voordelen van de techniek zijn de relatieve makkelijke uitvoering, de

lage kostprijs en de snelheid van de procedure (58). Ook zou het gebruik van een collageen membraan

voordeel bieden omdat beenmergcellen rechtstreeks naar het kraakbeendefect geleid worden (58).

3.2.6. Mozaïekplastiek (Osteochondral Autograft Transplant System (OATS))


De techniek werd voor het eerst beschreven in 1993 door Matsusue et al. (49). Het principe van de

techniek is het creëren van een oppervlak dat mooi bedekt is met intact hyalien kraakbeen (59). Bij

mozaïekplastiek maakt men gebruik van één plug of verschillende kleinere pluggen die zowel bot als

kraakbeen bevatten. De pluggen worden gepreleveerd ter hoogte van plaatsen in de knie die weinig of

geen gewicht dragen. Meestal maakt men gebruik van de periferie van de femorale condylen.

De grootte van defecten die men kan behandelen wordt gelimiteerd door de grootte van de graft.

Daarom worden vooral traumatische focale letsels van 1 - 3 cm2, met beperkte schade aan het

subchondrale bot als een indicatie gezien (31).


Hangody et al. stelden dat met behulp van multipele kleine pluggen, defecten van 1 - 4 cm2 gevuld

kunnen worden (59). Door het combineren van verschillende pluggen kan je het defect voor 90 tot 100%

vullen. De overige vulling en de vulling tussen de pluggen gebeurt met fibrocartilago (60).

De femorale condylen zijn goed te behandelen, maar mozaïekplastiek lijkt niet aangewezen voor

letsels op de patella (61). De nadelen van deze techniek zijn de technische moeilijkheden (zoals het

bekomen van een glad oppervlak), het falen van de plug, gelimiteerde hoeveelheden donormateriaal en

morbiditeit ter hoogte van de donor plaats, welke toeneemt bij het gebruik van grotere pluggen.

Postoperatief wordt de rehabilitatie toch gestart met op zijn minst 3 tot 6 weken vermijden van

belasting, afhankelijk van de plaats en grootte van het defect (29). Enkele klinische resultaten van de

mozaïekplastiek techniek zijn te vinden in de vergelijking tussen ACI en mozaïekplastiek (zie 3.7.2.2.).

28

3.2.7. Autologe chondrocyten transplantatie/implantatie (ACI)


Deze techniek werd voor het eerst klinisch beschreven door Brittberg et al. in 1994 (62). Het doel was

tegemoetkomen aan de beperking bij toegenomen defect-grootte die ervaren werd met microfractuur

en mozaïekplastiek. De chirurgische techniek voor ACI werd reeds in verschillende artikels

beschreven en heeft een grote evolutie gekend. Het is belangrijk te vermelden dat dit een ‘two-stage

procedure’ is. De patiënt moet met andere woorden tweemaal geopereerd worden, wat niet meteen een

voordeel is.

Figuur 10 Illustratie van de autologe chondrocyte implantatie techniek volgens Brittberg in 1994 (62).

Zoals reeds gezegd kende deze techniek een grote evolutie op verschillende vlakken. Zo waren er

aanpassingen in de chirurgische techniek, alsook in techniek om de chondrocyten te kweken. De

onderstaande beschreven techniek, is de techniek die in 2008 door Brittberg et al. beschreven werd in

een artikel handelend over de techniek en lange termijn follow-up van ACI (63).

De eerste stap bestaat uit het oogsten van de kraakbeencellen. Deze worden meestal gehaald van de

superomediale egde van de femorale condyl en de laterale intercondylaire notch of van de

superolaterale edge van de femorale condyl. Met behulp van een arthroscopische ‘gauge’ of curretage

ring worden 2 of 3 schilfers kraakbeen afgenomen. Deze schilfers bestaan uit de partiële of volledige

dikte van het kraakbeen. Tevens wordt er veneus bloed afgenomen (10 x 10 ml). Dit veneus bloed

wordt samen met het cultuurmedium gebruikt.

In een tweede stap moeten de cellen in vitro toenemen in aantal. Uit onderzoek blijkt dat het aantal

cellen/mg kraakbeen gemiddeld 2600 cellen/mg is. Het gewicht van een gemiddeld biopt blijkt rond

de 280 mg te schommelen. De chondrocyten worden dan geisoleerd door een enzymatische digestie.

Hierna worden ze in cultuur gebracht in DMEM/F12 met 10% eigen serum in flessen van 25 cm2. Na

29

1 week in cultuur worden deze met trypsine behandeld en verplaatst naar flessen van 75 cm2 met een

celdensiteit van 8000 cellen/cm2. Na twee weken in cultuur worden de kraakbeencellen opnieuw met

trypsine behandeld en geresuspenseerd naar een behandelingsconcentratie van 30 miljoen cellen/ml.

Een chirurgische ingreep om de chondrocyten in het defect te plaatsen vormt de laatste stap. Eerst

wordt het defect bloot gelegd om hierbij het defect volledig vrij te maken van ziek en beschadigd

kraakbeen. Alle fibrocartilago wordt verwijderd en men bekomt zo gezonde kraakbeenranden. Daarna

wordt het defect gevuld met de kraakbeencellen.

Er zijn echter verschillende manieren beschikbaar om deze cellen in het defect te brengen. Men kan

deze cellen als losse cellen in suspensie terugplaatsen met een afdekking door een periostflap (ACI-P).

Het gebruik van een periostflap is de eerst beschreven techniek (62). Hierna werd een techniek met

gebruik van een collageenmembraan (ACI-C) geïntroduceerd. Nog later werd het gebruik van een 3-D

dragende matrix, wat men ook wel een ‘scaffold’ noemt geïntroduceerd. Dit leidde tot het ontstaan van

een ware tissue engineering op het vlak van kraakbeenherstel. Chiang et al. stelden zo de ‘tissue

engineering triad’ voor.

Figuur 11 De tissue ingeneering triad, naar chiang et al. (64).

Bij het gebruik van een periostflap wordt met behulp van aluminium of steriel papier een template van

het defect gemaakt. Met behulp van de afmetingen van deze template kan dan een passende periostflap

afgenomen worden. Men moet er rekening mee houden dat periost de neiging heeft om te krimpen. De

periostflap wordt van de niet-belaste proximale tibia of distale femur gehaald, en dit kan via een

afzonderlijke insnede. Als het periost flapje verkregen is, wordt dit met een 5-0 / 6-0 vicryl sutuur over

het defect gehecht. Het flapje wordt getest op waterdichtheid en wordt over de sutuur lijn gesloten met

fibrinelijm. Het flapje, dat bovenaan nog niet gesloten is, wordt gevuld met de kraakbeencelsuspensie.

Hierna sluit men bovenaan het flapje volledig met suturen en fibrinelijm.

30

De verschillende manieren hebben hun eigen voor- en nadelen. Het gebruik van een periostflap, welke

gehaald moet worden van regio’s op de proximale tibia of distale femur, biedt logische nadelen. Er is

een grotere arthrotomie nodig, wat de procedure technisch bemoeilijkt. Ook werd hypertrofie en

calcificatie van de flap beschreven. Het gebruik van een collageen flap biedt hierbij voordelen. Zowel

bij het gebruik van een collageen membraan als bij het gebruik van een periostflap, kan het probleem

zich voordoen dat er veel cellen verloren gaan ten gevolge van een lek. Ook wordt vaak een ongelijke

verdeling van de kraakbeencellen in het defect beschreven (65). Een oplossing voor dit probleem is

mogelijk door gebruik te maken van MACI of matrix-assisted autologous chondrocyte implantation

(66). MACI is een tweede generatie ACI techniek en hiervoor verwijzen we naar een volgend

hoofdstuk handelend over tweede generatie technieken.

Steinwachs et al. stelde dat ook de MACI techniek het mogelijke nadeel heeft dat er kraakbeencellen

verloren gaan wanneer de scaffold na in vitro incubatie tot op de juiste maat gesneden wordt (65). Men

stelde een nieuwe techniek voor genaamd ‘ACI-collagen membrane seeding’ of ‘ACI-Cs’. Bij deze

techniek worden kraakbeencellen die reeds in vitro geïncubeerd zijn rechtstreeks op collageenmatrix

gedruppeld, welke reeds op maat gesneden is.

Bij concomitante knieschade zoals bijvoorbeeld voorste kruisband schade, wordt er een reconstructie

uitgevoerd voorafgaand aan de implantatie tijdens de zelfde operatie (67).

3.2.7.2. Klinisch effectiviteit

Voor we de klinische effectiviteit van ACI bespreken, willen we vermelden dat we bewust dieper op

de effectiviteit van deze techniek ingaan. Dit omdat het principe van de techniek dezelfde is als de

techniek die in deze studie gebruikt werd, met dat niet onbelangrijk verschil dat onze techniek gebruik

maakt van allogene cellen.

Brittberg et al. stelden in het artikel waarin zij de techniek voor het eerst beschreven, dat de perfecte

knie voor een ACI een knie is met een ‘full-thickness’ osteochondraal letsel dat omringd is met

normaal kraakbeen in een anders gezonde knie (62). Algemeen stelt men dat ACI de 2e keuze voor

defecten < 2 cm2 en eerste keuze voor defecten > 2 cm

2.

Reeds verschillende studies toonden positieve resultaten aan van de ACI-P (periostflap) techniek.

Brittberg et al. zelf publiceerden in 1994 een follow-up studie met gemiddeld 39 maanden follow-up

bij 23 patiënten (62). De resultaten waren positief. Van de 16 femorale ingrepen, werden er zes als

excellent geklasseerd en acht als goed. Van de zeven patellaire ingrepen werden er twee als goed tot

excellent geklasseerd en drie als aanvaardbaar. Ook de histologische resultaten waren bemoedigend

voor deze techniek. Van de 16 biopten bleken er 11 een hyalien-achtige structuur te hebben met

chondrocyten in de lacunae. Brittberg et al. besloten in 1994 dus dat ACI-P een veilige en bruikbare

techniek was om kraakbeenletsels te behandelen. Bij voorkeur worden tibiofemorale letsels behandeld.

31

Peterson et al. voerden in 2002 reeds een studie met gemiddelde follow-up van 7,4 jaar bij 61

patiënten. Na twee jaar haalden 80% van deze patiënten goede tot excellente resultaten. Na een follow-

up van 5 tot 11 jaar haalden zelfs 84% van de patiënten goede tot excellente resultaten (67).

Moseley et al. publiceerden in 2010 een level 4 observationele studie over de durabiliteit van ACI

(68). Hiervoor werden 72 patiënten op twee momenten in de follow-up geëvalueerd. Een eerste maal

op korte termijn (tussen één en vijf jaar) en een tweede maal op lange termijn (tussen zes en tien jaar).

De gevolgde populatie was bij het begin van de follow-up gemiddeld 37 jaar en had een gemiddeld

defect van 5.2 cm². Enkel femorale letsels werden geïncludeerd. Na de korte follow-up periode waren

54 van de 72 patiënten duidelijk beter. Hiervan behield op lange termijn 87% van de patiënten deze

verbetering. Met 13 % ging het minder goed. Hiermee werd de duurbaarheid van ACI, althans voor

femorale letsels, bevestigd.

Ook in 2010 publiceerden Peterson et al. een level 4 studie (69). Men volgde een groep van 224

patiënten op voor een periode van 10-20 jaar (met een gemiddelde van 12.8 jaar). De gemiddelde

defect-grootte bij deze patiënten was 5,3 cm². 74 % van de patiënten gaven aan dat zij hun situatie

beter of ten minste gelijk vonden aan de situatie van de jaren ervoor. 92 % van hen was tevreden over

de operatie en zou deze opnieuw ondergaan. De patiënten werden ook met behulp van verschillende

scoresystemen geëvalueerd. Deze gaven allen een verbetering aan van de score op lange termijn

vergeleken met de preoperatieve score.

Algemeen toonden bovenstaande studies goede resultaten aan voor het gebruik van ACI met een

periostflap, allen waren echter resulaten op relatieve korte termijn. Omdat het oogsten van een

periostflap technisch toch wat moeilijkheden met zich mee kan brengen, werd gezocht naar een

alternatief voor deze periostflap. In 2006 publiceerden Gooding et al. een gerandomiseerde klinische

follow-up studie waarbij zij het gebruik van een periostflap (ACI-P) vergeleken met het gebruik van

een type I/III collageenmembraan (ACI-C) (70). Hiervoor werden 68 patiënten met een defect van

gemiddeld 4,54 cm² gerandomiseerd en twee jaar lang gevolgd na de ingreep. Beide groepen

vertoonden klinische verbetering. 74 % van de ACI-C groep, vergeleken met 66 % van de ACI-P

groep deden het goed tot uitstekend twee jaar na de ingreep. Dit verschil was niet significant. Deze

resultaten liggen tevens in de lijn van de verwachte verbetering op twee jaar, zoals gepubliceerd in

voorgaande studies (zie hoger). Het voordeel van de ACI-C groep zat hem niet in het klinisch beter

doen van de ACI-C groep, maar wel in het uitblijven van complicaties die zich voordeden in de ACI-P

groep. Zo moesten binnen het eerste jaar 36,4% van de ACI-P groep een ‘shaving’ ondergaan wegens

hypertrofie (een gekende complicatie bij het gebruik van een periostflap), terwijl dit in de ACI-C

groep 0 % bedroeg. Men kon dus besluiten dat het gebruik van een collageenmembraan klinisch dan

wel niet significant beter was, maar dat er toch voldoende voordelen waren om een

32

collageenmembraan te gaan gebruiken. Er is geen morbiditeit ten gevolge van het oogsten van de flap,

de ingreep wordt technisch makkelijker, duurt minder lang en er is minder hypertrofie.

Tweede generatie autologe chondrocyten implantatie

Zoals reeds eerder vermeld (zie hoofdstuk chirurgische techniek) kende het gebruik van ACI een

sterke evolutie. Ondertussen werden tweede generatie technieken geïntroduceerd en werden hiervan

resultaten in gerandomiseerde studies gepubliceerd. Een van deze tweede generatie technieken is de

matrix-assisted autologous chondrocyte implantation of MACI (zie ook volgend hoofdstuk). Deze

techniek biedt enkele praktische voordelen en zou een oplossing bieden voor gekende zwakke punten

van het gebruik van de ACI-C of ACI-P techniek zoals het verlies van cellen, ongelijke verdeling van

de kraakbeencellen en dedifferentiatie in een 2D omgeving (65, 66).

MACI toont net als eerste generatie ACI degelijke klinische resultaten. Enkele studies publiceerden

resultaten waarbij MACI vergeleken werd met ACI (71-74). Bartlett et al. publiceerden een

gerandomiseerde klinische studie waarbij 91 patiënten gerandomiseerd werden tot behandeling met

ACI-C of MACI (71). Men kon echter geen verschil aanduiden op vlak van klinische, histologische of

arthroscopische score. Ook in de studies van Gikas et al. (72) en Manfredini et al. (73) kon geen

verschil tussen eerste en tweede generatie technieken aangetoond worden. Zeifang et al. publiceerden

in 2010 een studie waarin zij 21 patiënten randomiseerden tot ofwel de klassieke ACI-P ofwel MACI.

Hoewel zij op 12 en 24 maanden follow-up geen significante verschillen konden aantonen in IKDC,

Tegner, SF-36 score, konden ze wel licht significante verschillen aantonen in absolute Lysholm score

in het voordeel van ACI-P.

Kon et al. besloten in een systemische review dat MACI een techniek is met goede resultaten en een

goed alternatief is voor de morbiditeit die met ACI en het oogsten van een periostflap gepaard gaat

(66).

ACI vs microfractuur

Zoals in het hoofdstuk over microfractuur reeds aangehaald voerden Knutsen et al. een level 1

gerandomiseerde klinische studie uit op 80 patiënten, waarbij men microfractuur vergeleek met

autologe chondrocyte implantatie aan de hand van de ICRS, Lysholm, SF-36 en Tegner score met

follow-up van 24 maanden (55). Men merkte bij beide groepen op 24 maanden een significante

verbetering op. Er was weinig verschil tussen beide groepen, maar volgens de SF-36 score deed de

microfractuur groep het iets beter dan de ACI groep. Ook deed men een histologische evaluatie van

het reparatieweefsel. Men vond geen significant verschil tussen histologie van beide groepen en men

vond ook geen correlatie tussen de histologische kwaliteit en de klinische uitkomst. Knutsen et al.

herevalueerden hun patiënten in 2007 opnieuw met een follow-up van vijf jaar (56). De resultaten

lagen in dezelfde lijn en waren goed in 77 % van de patiënten in beide groepen. Het significante

33

verschil dat op twee jaar follow-up gevonden werd tussen beide groepen in de SF-36 score, was niet

meer waarneembaar na vijf jaar follow-up. Hij vond een belangrijke correlatie tussen een betere

uitkomst en jongere en actieve patiënten.

Saris et al. publiceerden in 2008 en 2009 een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie

waarbij CCI vergeleken werd met MF. CCI ofwel characterized chondrocyte implantation behelsde

een evolutie in het gebruik van ACI. Door middel van een ‘marker profiel’ (genetische score) werden

chondrocyten uitgeselecteerd. Op basis van dit profiel werd verwacht dat ze de capaciteit bezaten om

hyalienachtig kraakbeen herstelweefsel te vormen. Deze evolutie zou tegemoet moeten komen aan het

feit dat chondrocyten hun differentiatie en hun chondrogene capaciteiten verliezen in cultuur (75, 76).

De patiënten werden zowel histologisch als met een klinische KOOS score geëvalueerd. De resultaten

op 12 en 18 maand toonden aan dat CCI en MF klinisch evenwaardig waren aan elkaar, maar dat CCI

histomorfometrisch significant beter was (77). Algemeen kon een verbetering in de KOOS score van

ongeveer 25% opmeten worden. De resultaten op 36 maanden wezen op een klinisch significante

superioriteit van CCI. De kwaliteit werd duidelijk beïnvloed door vroeger in te grijpen. Ook belangrijk

was dat de celpopulaties die sterker scoorden op het genetische marker profiel significant betere

resultaten gaven. Een goede selectie van de chondrocyten beïnvloedt dus de kwaliteit en uitkomst van

het herstelweefsel.

Gelijkaardige resultaten werden in 2011 door Vanlauwe et al (78). Men voerde een gerandomiseerde

studie uit op 112 patiënten waarbij men CCI vergeleek met MF. Bij een vijf jaar follow-up bleek de

KOOS score vergelijkbaar voor CCI en MF. Men kon echter aantonen dat bij een snelle behandeling

(<3 jaar na het begin van de symptomen) significant betere resultaten behaald konden worden met CCI

ten opzichte van vroege MF en eveneens ten opzichte van late CCI behandeling.

Om nog even dieper op CCI in te gaan, halen we nog de recente publicatie van Dhollander et al. aan

uit 2011 (79). Men publiceerde een piloot studie over tweede generatie CCI. Hierbij evalueerde men

de klinische uitkomst op korte termijn met behulp van de VAS en KOOS over 36 maanden en de MRI

beelden met behulp van het MOCART (80) en het gemodificeerde MOCART systeem (81). De

evaluaties waren zeer bevredigend en veel belovend naar de toekomst toe. De gemeten verbetering in

KOOS score was gemiddeld + 23%. Interessant was dat de gemeten MOCART score beduidend hoger

scoorde dan elke andere kraakbeenherstellende techniek bij eenzelfde follow-up periode.

Om verder de vergelijking te maken tussen ACI en microfractuur halen we enkele artikels aan die de

vergelijking gemaakt hebben tussen tweede generatie ACI en microfractuur.

Kon et al. voerden in 2009 een cohorte onderzoek uit waarbij 40 patiënten die MACI ondergingen

klinisch vergeleken werden met 40 patiënten die MF ondergingen (82). Deze patiënten werden vijf

jaar lang gevolgd en werden geëvalueerd aan de hand van de IKDC score. De algemene grootte van de

34

defecten lag tussen 1 en 5 cm² (gemiddeld 2,4 cm³). De patiënten die MACI ondergaan hadden bleken

klinisch duidelijk beter te scoren dan zij die MF ondergaan hadden. Ook werd de terugkeer naar

sportbeoefening geëvalueerd, wat toch een belangrijke doelstelling hoort te zijn in de behandeling van

letsels bij jongere personen. Deze return lag bij beide groepen even hoog bij een follow-up van twee

jaar. Echter, op vijf jaar, nam deze sportbeoefening af in de MF groep, terwijl dit stabiel bleef in de

MACI groep. Patiënten in de MF groep deden wel sneller aan sporthervatting. Kon et al. publiceerden

tevens een evaluatie van MRI met het MOCART systeem op vijf jaar follow-up bij 50 patiënten in

2011 (83). Hierbij vond men in 65% van de gevallen een volledige vulling van het defect op MRI.

Ook belangrijk was de significante correlatie die men vond tussen de IKDC score en de MOCART

score.

Een gerandomiseerde studie met vergelijking tussen MACI en MF werd in 2010 gepubliceerd door

Basad et al. (84). 40 patiënten werden toegewezen aan de MACI groep en 20 aan de MF groep. Hierna

gebeurde na twee jaar een evaluatie aan de hand van de Lysholm, Tegner en ICRS score. Belangrijk is

toch te vermelden dat alle defect-groottes boven de 4 cm² lagen. MACI bleek hierbij op elk

scoresysteem beter te scoren dan MF.

Algemeen kan men dus stellen dat zowel eerste als tweede generatie ACI bevredigende resultaten

halen en dat tweede generatie ACI een oplossing bieden voor bepaalde complicaties van eerste

generatie ACI. Wanneer vergeleken wordt met MF liggen alle resultaten van bovenstaande studies in

een zelfde lijn. Op een korte follow-up periode is meestal geen een significant verschil aan te tonen

vergeleken met MF (55, 77). Bij langere follow-up lijken de scores van ACI/CCI/MACI en MF toch

uit elkaar te gaan liggen, met een superioriteit in het voordeel van de celgebaseerde technieken (56, 82,

84, 85).

ACI vs mozaïekplastiek

Horas et al. voerden in 2003 een prospectieve klinische studie uit bij 40 patiënten met een

kraakbeenletsel van de femorale condylen (86). Zijn patiënten werden gerandomiseerd in twee

groepen waarvan één met ACI-P en 1 met mozaïekplastiek behandeld werd. Wanneer de patiënten

twee jaar postoperatief geëvalueerd werden, werd een verbetering in beide groepen gevonden. Men

stelde wel vast dat de verbetering in de groep van ACI-P licht achterop hinkte op deze van de

mozaïekplastiek. Het achterop hinken zou verklaard kunnen worden doordat bij het gebruik van

mozaïekplastiek reeds intact kraakbeen voorhanden is, terwijl dit bij ACI moet modelleren. Verder

stelde men bij histopathologische evaluatie vast dat er zowel plaatsen in het herstellende letsel waren

waar men fibrocartilago vond, als plaatsen waar men gemengd hyalien/fibrocartilago vond. Men stelde

dat er bij mozaïekplastiek viabel kraakbeen gevonden werd op de getransplanteerde plaatsen, ondanks

de spleten tussen de getransplanteerde vlakken.

35

Bentley et al. publiceerden een gerandomiseerde klinische studie uitgevoerd op 100 patiënten waarbij

ACI vergeleken werd met mozaïekplastiek. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 31,3 jaar. De

gemiddelde defect-grootte was 4,66 cm. Deze patiënten werden gemiddeld 19 maanden opgevolgd.

Geëvalueerd met behulp van de Cincinnati score stelde hij dat 88% van de ACI groep een excellente

score haalde vergeleken met 66% voor de mozaïekplastiek groep. De resultaten van de ACI groep

waren significant beter dan deze van de mozaïekplastiek groep.

Er werden niet echt overtuigende korte termijn studies gepubliceerd die aantoonden dat ACI beter zou

zijn dan mozaiekplastiek. Mozaïekplastiek is echter geen ideale techniek om grote defecten mee te

behandelen. De morbiditeit die gepaard gaat met het oogsten van de osteochondrale plugs is niet te

onderschatten.

Prognostische factoren

Er zijn reeds meerdere factoren onderkend die een effect hebben op de uitkomst van celgebaseerde

therapie. Men maakt meestal het onderscheid tussen patiënt-gerelateerde (leeftijd, gewicht, geslacht,

duur van de symptomen, voorgeschiedenis,…) en defect-gerelateerde factoren (grootte, locatie,..). Een

eerste belangrijke factor is de leeftijd van de patiënt. In het onderzoek van Knutsen et al. uit 2007

bleek dat patiënten die onder dertig jaar waren op het moment van behandeling significant betere

Lysholm en SF-36 scores haalden dan patiënten die ouder waren dan dertig jaar (56).

Ook de duur van de symptomen lijkt een belangrijke rol te spelen. De scores na zowel MACI en ACI

bleken significant beter te zijn bij patiënten die behandeld werden binnen de 50 maanden na het begin

van de symptomen, vergeleken met patiënten die behandeld werden na deze 50 maanden (71). In

dezelfde studie werd ook geconcludeerd dat een voorgeschiedenis van een kraakbeenherstellende

ingreep in het gewricht een negatieve prognostische factor is. Ook Vanlauwe et al. concludeerden dat

een korte duur tussen het begin van de symptomen en de behandeling een essentiële variabele is (78).

Deze studie vergeleek CCI met MF over het verloop van vijf jaar. In deze studie kon men echter geen

invloed van leeftijd aanduiden. Men moet wel bemerken dat de onderverdeling niet gemaakt was op

30 jaar zoals in bovenstaande studie, maar op 35 jaar. Uit onderzoek met CCI werd ook geconcludeerd

dat selectie van de ‘beste’ kraakbeencellen een belangrijke prognostische factor is (85).

Wat betreft de grootte van het defect zijn er enkele studies die de invloed van defect-grootte op de

genezing beschrijven. Een voorbeeld hiervan is de studie van Knutsen et al. uit 2004 met twee jaar

follow-up (55). Hier stelde men dat bij een defect-grootte < 4 cm² significant betere resultaten gehaald

werden met MF vergeleken met letsels met een defect-grootte > 4 cm². Bij een defect-grootte > 4 cm²

waren de resultaten met ACI significant beter dan deze van MF. Bij dezelfde patiëntengroep kon

dergelijke associatie na vijf jaar follow-up niet meer vastgesteld worden (56). Bij een studie waarbij

enkel patiënten met een defect > 4 cm² geïncludeerd werden, bleek MACI significant beter te scoren

36

dan MF (84). Beide studies wijzen op een sterker resultaat voor celgebaseerde technieken bij een

groter defect.

De studiegroep van Krishnan et al. ging in 2006 op zoek naar de ideale patiënt voor ACI-C (87).

Hieruit bleek de ideale patiënt een jonge patiënt te zijn met een hoge preoperatieve gemodificieerde

Cincinnati score, die minder dan twee jaar symptomatisch is, een enkel defect heeft en waarbij het

defect zich bevindt op de trochlea of laterale femorale condyl. Hiervoor analyseerde men 199

patiënten die ACI ondergaan hadden vier jaar postoperatief met de gemodificieerde Cincinnati score.

Ook kon men besluiten dat een revisie ACI ingreep na gefaalde ACI of mozaïekplastiek afgeraden

moet worden. Van de 15 patiënten die een revisie ondergingen behaalde slechts één degelijke

resultaten. Men vond geen invloed van het geslacht, noch van de grootte van het defect. Dat de grootte

van het effect geen invloed heeft op de uitkomst bij gebruik van ACI strookt met de resultaten van

Knutsen et al. waar geen invloed van defect-grootte op de uitkomst na ACI gevonden werd (55).

Omdat er algemeen falingen van ACI bekend waren variërende van 10 tot 20% voerden Jungmann et

al. een onderzoek uit naar de predictoren van reïnterventie bij ACI (88). Men publiceerde in 2012 een

follow-up studie op 500 patiënten die twee jaar lang gevolgd werden na ACI. De indicatie voor revisie

werd in elke casus individueel gesteld op klinische gronden. Gevonden risicofactoren waren een

vrouwelijk geslacht, een voorgeschiedenis van ingrepen in het gewricht, gebruik van

beenmergstimulerende technieken in de voorgeschiedenis en het gebruik van ACI-P.

Beenmergstimulerende technieken beschadigen het subchondrale bot, en mogelijks zou omwille van

deze reden ACI minder geschikt zijn na dergelijke ingreep. ACI zou daarom eerder een rol hebben als

primaire ingreep. Men kon geen significante invloed aantonen van de leeftijd van de patiënten, het

BMI, de defect-grootte, locatie van het defect, de oorzaak van het defect of tabaksusus. Men moet wel

in rekening brengen dat er geen klinische evaluatie gedaan werd, maar enkel de nood tot revisie

bekeken werd, wat mogelijks verklaart waarom sommige factoren niet significant gecorreleerd bleken

te zijn met minder goede uitkomst.

In 2010 beschreven Niemeyer et al. een nieuwe preoperatieve radiologische risicofactor, namelijk

subchondraal botoedeem (89). Men correleerde de MRI van 67 patiënten postoperatief aan een score

voor subchondraal botoedeem. Deze score werd één jaar postoperatief gecorreleerd aan de IKDC

score. Hieruit bleek een significante correlatie.

37

3.2.7.3. Algemene conclusie over ACI

Algemeen kunnen we dus besluiten dat ACI een goed alternatief is voor de andere gangbare

behandelingen bij symptomatische kraakbeenletsels. ACI is een veilige techniek en door de opkomst

van tweede generatie technieken wordt tegemoet gekomen aan mogelijke complicaties van de eerste

generatie technieken. We zouden kunnen besluiten dat ACI klinisch betere resultaten geeft dan

microfractuur. Deze resultaten zijn meer uitgesproken bij grotere letsels en bij langere follow-up. De

klinische superioriteit tegenover mosaiekplastiek is niet bewezen, maar ACI biedt wel praktische

voordelen bij grotere letsels. Verder zijn er al heel wat prognostische factoren gekend voor ACI. We

zouden kunnen afleiden dat deze factoren prognostisch zijn voor alle celgebaseerde regeneratieve

technieken, alsook voor de allogene kraakbeencelimplantaties die verder beschreven worden. Het

gebied van deze celgebaseerde technieken blijft in continue evolutie en verbeteringen van techniek en

materialen zijn te verwachten. Evoluties zijn er reeds door het gebruik van tweede generatie ACI, het

gebruik van gekarakteriseerde chondrocyten (genetische selectie), het gebruik van allogene

kraakbeencellen, het gebruik van nieuwe matrices, het gebruik van groeifactoren en zelfs het gebruik

van synthetische scaffolds.

3.2.8. Matrix-assisted chondrocyte implantation (MACI)

Deze tweede generatietechniek van ACI werd reeds uitvoerig besproken in voorgaand hoofdstuk. Bij

deze techniek wordt gebruik gemaakt van een artificiële scaffold waarin de chondrocyten ingekapseld

zitten. Meestal wordt gebruik gemaakt van een collageen membraan type I/III. De chondrocyten

worden ingekapseld op de cambium zijde van het membraan, welke vasthechting en de aanmaak van

een neomatrix toelaat. De andere zijde is een gladde zijde, die het vlot glijden van de

kraakbeenoppervlakken toelaat (29). Het voordeel van MACI is dat je deze rechtstreeks in het defect

kan plakken met behulp van fibrinelijm. Er is dus geen nood aan een sutuur of een periostflap (71).

Ook zijn er arthroscopische technieken ontwikkeld om bepaalde ‘scaffolds’ in te planten (90). De

Scaffolds bieden een 3D omgeving voor de chondrocyten, wat gunstig is voor het behoud van hun

fenotype (66)

3.2.9. Meer ingrijpende chirurgische technieken

Bij het falen van bovenstaande technieken kan in een later stadium geopteerd worden voor een

osteomie om de belasting te verlagen in het aangetaste compartiment. Ook unicompartimentele of

totale prothesen zijn een optie in latere stadia.

38

C. Allogene Chondrocyten/Alginaat Implantatie

1. Techniek

De techniek bestaat wederom uit een meerdelig proces van ‘oogsten’ en ‘in cultuur brengen’ van

chondrocyten, gevolgd door een operatieve ingreep met implantatie van deze chondrocyten.

Technieken voor het oogsten van kraakbeencellen zijn reeds hoger beschreven bij de autologe

kraakbeencelimplantaties. Het grote verschil en voordeel met deze allogene implantaties zit hem in het

feit dat de kraakbeencellen hier afkomstig zijn van een donor, waardoor er geen voorafgaande ingreep

moet gebeuren om de kraakbeencellen te oogsten. De procedure is met andere woorden een ‘one-

stage’ ingreep, wat het gemak van de patiënt ten goede komt.

1.1. Oogsten van de kraakbeencellen.

Zoals hierboven gezegd, werden alle kraakbeencellen geoogst bij donoren. De allogene

kraakbeencellen werden allen gehaald uit de Gentse weefselbank. Deze kraakbeencellen werden

gepreleveerd van de femorale condylen van verschillende donoren binnen de 24 uur na overlijden. Er

werd geen kraakbeen genomen van donoren die corticosteroïden of cytostatica genomen hadden of

ouder waren dan 40 jaar. Het verkregen kraakbeen van de femorcondylen werd in fragmenten verdeeld

en hierna werden de chondrocyten geïsoleerd door sequentiële enzymatische reacties die de

extracellulaire matrix afbreken. Deze techniek werd ook besproken in een artikel van Cornelissen et al.

(91). Het gaat om een opeenvolging van hyaluronidase, pronase en collagenase.

Na isolatie van de cellen, werden deze gedurende 10 minuten gecentrifugeerd aan 800 rpm en drie

maal gewassen in Dublecco’s modified eagle medium (Gibco BRL, Grand Island, New York). Hierna

werden de cellen getest op viabiliteit (met een tryptaan blue exclusion test) en geteld. Meer dan 95%

van de cellen waren viabel na isolatie.

1.2. De chondrocyten in cultuur

De chondrocyte culturen in de alginaatparels werden voorbereid zoals elders beschreven mits enkele

modificaties (92). De donor chondrocyten werden verdeeld in één volume van dubbel geconcenctreerd

Hanks Balanced Salt Solution zonder calcium magnesium (Gibco BRL) en werden voorzichtig

gemixed met eenzelfde volume van 2% alginaat (met lage viscociteit, sterk gezuiverd alginaat van

39

Macrocysttis Pyrifera; Sigma, St Louis, Missouri) in Hanks’ Balanced Salt Solution. De uiteindelijke

concentratie chondrocyten was 20 × 106/mL in 1% alginaat. Hierna werd de alginaatsupsensie traagjes

door een 23-gauge naald in een 102-mM calcium-chloride-oplossing in een fosfaat-gebalanceerde

buffer (Ph 7.3) gedruppeld. De alginaatparels kregen hierna 10 minuten de tijd om te polymeriseren

aan kamertemperatuur. Hierna werd het calciumchloride verwijderd en werden de alginaatparels drie

maal gewassen met 0.15 M Natriumchloride. De chondrocyten in de alginaatparels werden in cultuur

gebracht gedurende twee weken in een 6-well plaat in een incubator op 37° celcius onder een

concentratie van 5% CO2. Drie milliliter van Dulbecco’s gemodifieerde Eagle medium

gesupplementeerd met 10% acceptors serum en 50 μg vers opgelost ascorbaat per milliliter werden

dan toegevoegd en drie maal per week vervangen.

1.3. Chirurgische techniek

De volledige ingreep bestaat uit verschillende stadia: het defect moet proper gemaakt worden, er wordt

een periostflap geoogst en het defect moet gevuld en gesloten worden.

Om het kraakbeendefect te bereiken, werd gebruik gemaakt van een mini-arthrotomie. Er werd met

een tourniquet een bloedeloos chirurgisch veld bekomen. Eerst en vooral werd het defect opgekuist:

De bodem werd vrij gemaakt, zonder puntbloedingen van het subchondrale bot te veroorzaken. De

randen van het defect werden getrimd tot men stabiele randen met gezond kraakbeen bekwam. Hierna

werd het defect exact gemeten.

Wanneer het defect proper en klaar was om gevuld te worden met alginaatparels, werd het eerst

gesloten met een periostflap met de cambiumlaag in de richting van het defect. Voor het defect

volledig gesloten werd met de periostflap, werd een klein stuk open gelaten, hierdoor konden de

alginaatparels manueel in het defect gebracht worden. Nadat de alginaatparels op een uniforme wijze

ingebracht waren, werd het flapje gesloten. Om de hechtingen waterdicht te maken, werd gebruik

gemaakt van een fibrinelijm, die over de hechtingen aangebracht werd. De periostflap werd

vastgehecht met een resorbeerbare vicryl 6/0 draad.

De periostflap werd gehaald van de proximale tibia. Hiervoor werd een insnede gemaakt in het

centrum van het mediale tibia oppervlak. De grootte van de flap werd logischerwijze aangepast aan de

grootte van het te vullen defect. Men weet dat een flap over het algemeen de neiging heeft om 2mm te

krimpen in elke richting, dus de flap moet lichtjes groter dan het defect zijn.

Postoperatief werden de patiënten op een revalidatieprogramma gezet. Dit programma hield in dat de

patiënten zeker drie weken niet mochten steunen en dat het kniegewricht reeds onmiddellijk na de

operatie passief in beweging gebracht moest worden.

40

2. Materialen & methoden

2.1. Studiepopulatie

De patiënten met focale kraakbeen defecten op de femorale condylen, patella en trochlea met tevens

klinische symptomen zoals pijn, zwelling en blokkage gevoel werden geselecteerd voor de

behandeling met de allogene chondrocyten transplant. Uitsluitingscriteria waren een leeftijd onder de

10 of boven de 60 jaar, onbehandelbare tibiofemorale of patellofemorale malalignatie of instabiliteit,

gegeneraliseerde osteoartritis, ‘bipolaire kissing’ defecten, belangrijke meniscusletsels of algemene

interne aandoeningen zoals diabetes mellitus en reumatoïde artritis.

Het klinisch onderzoek werd goedgekeurd door het ethisch comité van het UZ Gent en alle patiënten

tekenden hiervoor een informed consent.

Er werden 21 patiënten (waarvan 13 mannen, 8 vrouwen) behandeld sinds oktober 2002. De

gemiddelde follow-up van deze patiënten bedroeg 6.3 jaar (5-8 jaar). De rechts/links ratio van de

letsels was 12/9 en in alle gevallen waren de kraakbeendefecten focaal gelokaliseerd. 15 defecten

bevonden zich op de mediale femorale condyl, vier op de laterale femorale condyl, één retropatellair

en één op de trochlea. Alle defecten werden geclassificeerd volgens het ICRS (international cartilage

repair society) als graad III-IV defecten (zie ook hoger, (27)). De grootte van de defecten varieerde

van 1 cm² tot 9,25 cm² met een gemiddelde van 2,6 cm². De etiologie van de letsels was in 12 gevallen

traumatisch van aard en in negen gevallen ten gevolge van degeneratie. De gemiddelde leeftijd van de

patiënten bedroeg 33 jaar met een spreiding tussen 12 en 47 jaar. De gemiddelde duur van de

symptomen voorafgaand aan chirurgie was 33,2 maand, met een spreiding tussen zes en 73 maand.

Bij tien van de patiënten (47.62%) was er reeds vooraf een operatieve ingreep gebeurd. Het ging over

zes partiële meniscectomieën, twee voorste kruisband reconstructies (VKB), één meniscus sutuur en

vijf kraakbeenoperaties (waarvan één shaving, twee debridementen en twee microfracturaties). Bij vijf

patiënten werd geassocieerd aan de kraakbeencel implantatie een andere procedure uitgevoerd. Het

ging over één voorste kruisband reconstructie, één Fulkerson osteotomie, één hoge tibiale osteotomie,

één laterale en één mediale allogene meniscustransplantatie.

41

De cohorte bestond oorspronkelijk uit 21 patiënten. Deze werden prospectief opgevolgd en jaarlijks

geëvalueerd. Na drie jaar follow-up werden twee patiënten verloren (9.52%) en na vier jaar follow-up

nogmaals twee patiënten (9.52%) door wijziging van hun woonplaats.

De klinische data waren van 18 patiënten beschikbaar na drie jaar, van 15 patiënten na vier jaar, van

14 patiënten na vijf jaar, van negen patiënten na zes jaar, van zeven patiënten na zeven jaar en van één

patiënt na acht jaar follow-up.

Tabel 3 Overzicht van de patiënten. LFC = laterale femorale condyl, MFC = mediale femorale condyl, MF =

microfractuur, VKB = voorste kruisbandherstel, part men= partiële meniscectomie, men sut = meniscus sutuur, lat

men tx = laterale meniscus transplantatie, med men tx = mediale meniscus transplantatie, HTO = hoge tibiale

osteotomie, FO, Fulkerson osteotomie

42

2.2. Evaluatie van het herstel

2.2.1. Evaluatie aan de hand van pijnscores

Voor de evaluatie van pijn en klinische functie bestaan verschillende gevalideerde scoresystemen.

Hiermee kunnen de pijn en klinische functie preoperatief en postoperatief opgevolgd en vergeleken

worden. In deze studie werd gebruik gemaakt van de Western Ontario and McMaster Universities

Osteoarthritis Index (WOMAC) en de Visual Analog Scale (VAS). Deze scores werden gebruikt voor

het evalueren van de preoperatieve pijnscores en de jaarlijkse postoperatieve pijnscores na het

uitvoeren van de procedure (zie ook Materialen en Methoden).

2.2.2. Evaluatie aan de hand van MRI

Voor het evalueren van het herstel van het articulaire kraakbeen hebben we gebruik gemaakt van het

MOCART (Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue) systeem, voorgesteld door

Marlovits et al. (80, 93). In figuur 12 is ook een overzicht te vinden met de gescoorde variabelen bij

het gebruik van de MOCART score.

Het MOCART systeem werd gebruikt omdat het een bewezen gevalideerd, accuraat en

reproduceerbaar systeem is voor het evalueren van herstelweefsel op MRI (93). Ook werd gebruik

gemaakt van een aangepast MOCART systeem voorgesteld door Dhollander et al. (81).

43

Figuur 12 Het originele MOCART systeem (93)

Figuur 13 Het gemodificeerde MOCART systeem (81)

44

2.2.3. MRI techniek

De MRI onderzoeken werden uitgevoerd op een 1.5 T of een 3 T MR toestel.

Van de 21 patiënten hebben er 12 (57,14%) een informed consent getekend om via MRI opgevolgd te

worden één jaar postoperatief. Negen van de 17 patiënten (52.94%) die een gemiddelde follow-up van

6.1 jaar hadden tekenden ook dergelijk informed consent. We maakten een standaard knie MRI

protocol inclusief de protondensiteit en de T2-gewogen turbo spin echo (TSE) overnames waarbij

gebruik gemaakt werd van een zenderontvanger knie coil met acht kanalen.

Figuur 14 Sagittale 3D protondensiteit SPACE afbeelding met vet saturatie. Er is een verdunning van het kraakbeen

zichtbaar met de vorming van subchondrale cystes en oedeem onder het letsels 6 maand postoperatief.

45

3. Resultaten

3.1. Klinische uitkomst

De VAS scores voor pijn verbeterden significant gedurende de volledige follow-up periode (zie figuur

15). De verschillen in preoperatieve en postoperatieve waarden waren statistisch significant (p < .05)

en de VAS pijnscores bleven postoperatief redelijk constant in de tijd.

Figuur 15 VAS tot acht jaar follow-up postoperatief

Zoals op de figuur te zien, was de gemiddelde waarde en standaarddeviatie van de Visual Analog

Scale (VAS) voor pijn preoperatief 89.40 ± 35.51 gerapporteerd op 21 patiënten. Na één jaar follow-

up postoperatief was de VAS score 8.65 ± 12.95 (N=20) (0→1 jaar: P = .001), na twee jaar 15.65 ±

17.84 (N= 20) (0→2 jaar: P = .001), na drie jaar 17.06 ± 14.71 (N = 18) (0→3 jaar: P = .001), na vier

jaar 13.33 ± 12.81 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 12.79 ± 11.18 (N = 14) (0→5 jaar: P

= .001), na zes jaar 6.67 ± 7.60 (N = 9) (0→6 jaar: P = .008), na zeven jaar 15.43 ± 26.73 (N = 7) (0

→7 jaar: P = .028) en na acht jaar 9.00 (N = 1). De waarden werden uitgedrukt in mm.

Alle gemiddelde totale WOMAC scores verbeterden bij vergelijking tussen de preoperatieve en

postoperatieve scores. Het verschil tussen de preoperatieve en de postoperatieve scores bleek

statistisch significant (P < .05) (zie ook figuur 16).

46

Figuur 16 WOMAC scores tot acht jaar follow-up postoperatief

Zoals op de figuur te zien, was de gemiddelde waarde en standaarddeviatie voor de totale WOMAC

score preoperatief 46.40 ± 25.86 gerapporteerd op 21 patiënten. Na één jaar postoperatief bedroeg de

de gemiddelde waarde met standaarddeviatie 6.25 ± 8.64 (N = 20) (0→1 jaar: P = .001), na twee jaar

14.42 ± 20.04 (N= 20) (0→2 jaar: P = .001), na drie jaar 15.28 ± 16.19 (N = 18) (0→3 jaar: P

= .001), na vier jaar 11.93 ± 13.86 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 13.86 ± 14.59 (N = 14)

(0→5 jaar: P = .001), na zes jaar 8.56 ± 9.08 (N = 9) (0→6 jaar: P = .008), na zeven jaar 12.14 ±

14.48 (N = 7) (0→7 jaar: P = .018) en na acht jaar 8.00 (N = 1).

De onderverdelingen van de WOMAC score (lichamelijke functie, pijn en stijfheid) verbeterenden

allemaal bij het vergelijken van preoperatieve en postoperatieve scores (Zie figuur 17). De WOMAC

scores voor lichamelijke functie en pijn kenden een significante verbetering gedurende de volledige

follow-up periode (P < .05). De WOMAC scores voor stijfheid waren significant beter tot zes jaar

follow-up (P < .05). Deze verbetering in stijfheid van het gewricht was niet meer significant hoger na

zeven jaar follow-up (P > .05).

47

Figuur 17 Onderverdelingen van de WOMAC scores tot acht jaar follow-up postoperatief

Zoals op bovenstaande figuur te zien, was de gemiddelde waarde en standaarddeviatie voor de

WOMAC score voor lichamelijke functie preoperatief 32.90 ± 19.20 gerapporteerd op 21 patiënten.

Postoperatief noteerden we volgende waarden: na één jaar 4.20 ± 6.20 (N = 20) (0→1 jaar: P = .001),

na twee jaar 9.95 ± 15.38 (N = 20) (0→2 jaar: P = .001), drie jaar 10.61 ± 12.66 (N = 18) (0→3 jaar:

P = .001), na vier jaar 8.07 ± 10.29 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 9.57 ± 10.85 (N = 14)

(0→5 jaar: P = .001), na zes jaar 6.78 ± 7.38 (N = 9) (0→6 jaar: P = .008), na zeven jaar 8.57 ± 9.69

(N = 7) (0→6 jaar: P = .018) en na acht jaar 6.00 (N = 1).

Voor de WOMAC score voor pijn rapporteerden we preoperatief de waarde 9.90 ± 5.21 op 21

patiënten. En postoperatief de volgende waarden: na één jaar 1.50 ± 1.79 (N = 20) (0→1 jaar: P

= .001), na twee jaar 3.11 ± 3.83 (N = 20) (0→2 jaar: P = .001), na drie jaar 3.22 ± 2.82 (N = 18) (0

→3 jaar: P = .001), na vier jaar 2.60 ± 2.61 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 2.93 ± 2.59

(N = 14) (0→5jaar: P = .001), na zes jaar 1.33 ± 1.58 (N = 9 )(0→6jaar: P = .008), na zeven jaar 2.43

± 3.41 (N = 7) (0→7jaar: P = .028) en na acht jaar 2.00 (N = 1).

Wat betreft stijfheid van het gewricht rapporteerden we preoperatief de waarde 3.60 ± 2.50 op 21

patiënten. Postoperatief noteerden we volgende waarden: na één jaar 0.55 ± 0.94 (N = 20) (0→1 jaar:

P = .001), na twee jaar 1.37 ± 1.42 (N = 20) (0→2 jaar: P = .003), na drie jaar 1.44 ± 1.29 (N = 18)

(0→3 jaar: P = .003), na vier jaar 1.27 ± 1.53 (N = 15) (0→4 jaar: P = .005), na vijf jaar 1.36 ± 1.65

(N = 14) (0→5 jaar: P = .008), na zes jaar 0.44 ± 0.73 (N = 9) (0→6 jaar: P = .011), na zeven jaar

1.14 ± 1.46 (N = 7) (0→6 jaar: P = .075) en na acht jaar 0.00 (N = 1).

48

Van de 21 patiënten werden er in totaal vier gefaalde procedures gerapporteerd (19.05%). Van de vier

gefaalde procedures was er één vrij vroeg te wijten aan het loskomen van de periostflap. Later werd

nog één faling gerapporteerd ten gevolge van een trauma drie jaar postoperatief. Nog later (de eerste

op vijf jaar en de tweede op zes jaar postoperatief) werden nog twee falingen gezien ten gevolge van

een progressieve vermindering van klinische functie en reparatieweefsel in de laatste twee patiënten,

waarvoor prothesechirurgie uitgevoerd werd.

3.2. Evaluatie van het herstelweefsel met het originele en gemodificeerde

MOCART system

De MRI evaluatie van het herstelweefsel werd uitgevoerd op een follow-up van twee jaar en op een

gemiddelde midterm follow-up op 6.1 jaar (5 tot zeven jaar). De originele MOCART scores daalden

gedurende follow-up met 13,68%. Maar het verschil tussen de score op één jaar en de score op

midterm bleek niet significant te zijn (p= .233). Net zoals dit het geval is bij de originele MOCART

score, wijst een hogere gemodificeerde MOCART score op een meer kraakbeenachtig aspect van het

herstelweefsel. De gemodificeerde MOCART scores namen bij langere follow-up af met 12,46%. Ook

hier waren de verschillen tussen de score op één jaar en de score op midterm follow-up niet significant

(p= .262). Beide MOCART score systemen wijzen op een vermindering in kwaliteit van het

herstelweefsel met de tijd (zie ook figuur 18).

Bij evaluatie met het originele MOCART systeem werd een volledige vulling van het defect gevonden

bij één patiënt (8,3%) op één jaar en bij twee patiënten (22,2%) op midterm follow-up. Hypertrofie

van het herstelweefsel werd in vier gevallen gezien (25,0%) op één jaar follow-up en slechts in één

geval (11,1%) bij een follow-up op midterm. Op één jaar werd een complete integratie van de rand

met het omringende kraakbeen waargenomen bij vijf patiënten (41,7%). Dit werd maar in één geval

(11,1%) waargenomen op 72 maanden. Het oppervlak van het herstelweefsel was intact bij twee

patiënten (16,7%) en had eveneens een homogene structuur bij twee patiënten (16,7%) bij 12 maanden

follow-up. Bij midterm follow-up werd bij alle patiënten een beschadigd oppervlak waargenomen en

werd slechts bij één patiënt (11,1%) een homogene structuur waargenomen. Adhesies werden

waargenomen bij één patiënt (16,7%) na één jaar follow-up, maar bij geen enkele patiënt na midterm

follow-up. Vier patiënten (25%) toonden op één jaar effusie. Dit was het geval bij zes patiënten

(66,7%) bij midterm evaluatie. Wat betreft de signaal intensiteiten van het herstelweefsel werden er

toenames gezien in het aantal hypo-intense of hyper-intense herstelweefsels op MRI. De subchondrale

lamina was in alle gevallen beschadigd, zowel op één jaar als op midterm follow-up. Een intact

subchondraal bot werd gevonden bij zeven patiënten (58,3%) op één jaar follow-up. Bij alle patiënten

49

werd op midterm follow-up echter een verandering van het subchondrale bot waargenomen. Bij vier

patiënten (44,5%) werden osteofieten gevonden in het letsel.

Figuur 18 (A) De gemiddelde waarde en standaarddeviatie van de evaluatie met het originele MOCART systeem op

12 maand en op midterm follow-up uitgedrukt als het percentage van de totaalscore. (B) De gemiddelde waarde en de

standaarddeviatie van de evaluatie met het gemodificeerde MOCART systeem op 12 maand en midterm follow-up,

eveneens uitgedrukt als het percentage van de totaalscore.

50

D. Discussie

Het doel van chirurgisch kraakbeenherstel moet gericht zijn op het bekomen van een pijnvrije knie met

herstelde functionaliteit. Dit herstel moet duurzaam zijn op langere termijn. Het bekomen van

kraakbeenachtig herstelweefsel biedt de beste garanties op deze duurzaamheid.

Het is geweten dat indien men faalt in het herstellen van een kraakbeendefect, men naast het risico op

blijvend functieverlies, ook een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van een veralgemeende

artrose in het kniegewricht.

Verschillende conservatieve en chirurgische behandelingsopties voor de behandeling van

kraakbeenletsels werden reeds voorgesteld (zie hiervoor 3. Courante behandelingstechnieken). Hierbij

moet in gedachte houden worden dat niet elk kraakbeenletsel chirurgische behandeling behoeft. Vele

patiënten zijn goed geholpen met een conservatieve therapie. Een van de belangrijkste vragen die zich

blijft stellen, is welke patiënten (het meest) voordeel halen uit een kraakbeenherstellende therapie. Nog

steeds is er te weinig onderzoek gedaan naar het natuurlijke verloop van kraakbeenletsels. Wel werd

reeds aangetoond dat het behandelen van asymptomatische kraakbeenletsels zinloos is (94).

De belangrijkste indicaties om een kraakbeenherstellende behandeling uit te voeren zijn: de

aanwezigheid van een focaal kraakbeendefect dat symptomen van pijn, functieverlies, blokkage gevoel

en zwelling geeft (59, 62, 95). Contra-indicaties voor kraakbeenherstellende therapie zijn extreem

jonge en extreem oude patiënten, onherstelbare malalignatie of instabiliteit, algemene osteoartritis,

‘bipolaire kissing’ defecten, belangrijke meniscusletsels of systemische aandoeningen zoals diabetes

mellitus en reumatoïde artritis. Deze indicaties en contra-indicaties werden ook gebruikt voor de

selectie van onze patiëntenpopulatie.

Naast de noodzaak voor een correcte indicatiestelling, wil ik ook de nadruk leggen op de noodzaak om

verder onderzoek te verrichten naar de ideale kandidaten voor kraakbeenherstellende therapie. Er werd

reeds enig onderzoek verricht naar prognostische factoren bij het gebruik van kraakbeencel gebaseerde

therapieën (zie ook hoofdstuk 3.2.7.). Een goede indicatiestelling en een goede kennis van

prognostische factoren zullen de klinische uitkomsten en kosteneffectiviteit van kraakbeenherstellende

behandelingen enkel ten goede komen.

De keuze van de best passende therapie moet gemaakt worden rekening houdende met de grootte van

het defect, de graad van het letsel, de locatie van het letsel, de duur van de symptomen, voorgaande

therapieën, de leeftijd van de patiënt en de verwachtingen van de patiënt. De verschillende

kraakbeenherstellende therapieën zijn daarom niet altijd concurrent van elkaar, maar kunnen een

aanvullende waarde hebben.

51

De techniek die door ons bestudeerd werd is de behandeling met implantatie van allogene

kraakbeencellen ingebed in alginaatparels. Dit is een celgebaseerde therapie, net als de autologe

chondrocyte implantatie, welke courant gebruikt wordt. Het implanteren van kraakbeencellen wordt

geacht restauratief te zijn, met bijgevolg een hogere duurzaamheid (56, 82, 84, 85). De klinische

resultaten en de MRI resultaten van ACI bleken bevredigend te zijn op langere termijn. Evoluties naar

tweede generatie en derde generatie celgebaseerde therapieën trachten deze celgebaseerde techniek te

optimaliseren.

Door gebruik te maken van allogene chondrocyte implantatie werden oplossingen gezocht voor enkele

nadelen bij het gebruik van autologe chondrocyte implantatie. Gekende problemen bij het gebruik van

ACI zijn het lekken van de kraakbeencellen uit het defect en de nood aan een waterdichte sutuur. Dit is

een probleem dat verholpen wordt door het gebruik van de alginaatparels als ‘scaffold’ voor de

allogene kraakbeencellen. Ook is er dedifferentiatie beschreven van autologe chondrocyten bij het in

cultuur brengen van deze cellen. Het gebruik van direct leverbare, grote hoeveelheden allogene

chondrocyten komt aan dit laatste probleem tegemoet. Voorgaand onderzoek wees uit dat

chondrocyten hun fenotype behouden in een alginaat matrix (96). Hiervoor zou ook de techniek van

gekarakteriseerde chondrocyte implantatie, met selectie van de cellen met beste genetische markers,

gebruikt kunnen worden. Een belangrijk praktisch voordeel van allogene kraakbeencelimplantaties is

dat er geen noodzaak meer is om vooraf bij patiënt kraakbeencellen te oogsten. De patiënt dient dus

slechts één ingreep te ondergaan in plaats van twee.

De patiënten die allogene chondrocyte implantatie ondergingen toonden een sterke klinische

verbetering na chirurgie. Zowel de VAS als de WOMAC score verbeterden significant en bleven

stabiel gedurende de follow-up periode (zie figuur 15 en 16). Zoals eerder beschreven (zie 3.2.

operatieve behandelingen) hebben technieken zoals microfractuur, mozaïekplastiek en autologe

chondrocyte implantaties eveneens goede resultaten behaald die in dezelfde lijn lagen als onze

resultaten (53, 55, 56, 59, 63, 69, 86). Microfractuur blijkt echter over verloop van tijd een

vermindering van uitkomst te vertonen, daar waar onze resultaten stabiel bleven over de follow-up

periode. Wij beschrijven bij een follow-up van twee jaar een verbetering van de VAS score van 82,5%

vergeleken met de preoperatieve VAS score. Na zeven jaar follow-up is dit niet verminderd en

beschrijven we een verbetering van 82,7%. Na acht jaar follow-up beschrijven we een verbetering van

89,9%, maar hierbij moet opgemerkt worden dat slechts één patiënt deze follow-up haalde. Wat de

WOMAC score betreft, beschrijven we een verbetering van 68,9% procent na twee jaar follow-up, van

73,8% na zeven jaar follow-up en van 82,7% na acht jaar (weer op slechts 1 patiënt).

In de literatuur werden door Knutsen et al. ook VAS scores gepubliceerd na MF en ACI met een

follow-up van twee en vijf jaar (55, 56). De preoperatieve VAS scores lagen lager dan deze in onze

studie (± 55 versus 89,4) en ook de postoperatieve scores lagen hoger dan in onze studie: op twee jaar

52

bedroegen deze ± 35 voor de ACI groep en ± 30 voor de MF groep (vergeleken met een VAS score

van 15,65 in onze studie) wat wijst op een verbetering van 36% en 45%. Op vijf jaar bedroegen hun

VAS scores ± 26 in de ACI groep en ± 25 in de MF groep (vergeleken met 12,79 in onze

patiëntengroep). Dit wijst erop dat onze patiëntengroep meer symptomatisch was preoperatief en

minder symptomatisch was postoperatief. Vergelijking is echter niet altijd makkelijk, omdat in de

verschillende studies gebruik gemaakt wordt van andere evaluatietechnieken. Hierdoor is objectieve

vergelijking niet altijd mogelijk. Andere onderzoeken met microfractuur toonden onder meer aan dat

80% van de patiënten verbeterd was na 11,3 jaar (53) en dat 86% van de patiënten opnieuw kon gaan

sporten na een midterm follow-up (54)

Bij vergelijking met andere onderzoeken waarbij ACI gebruikt werd kunnen we het onderzoek van

Minas et al. aanhalen. Hier werd ook gebruik gemaakt van de WOMAC score. Hun WOMAC scores

bedroegen 33 preoperatief en 23 na een follow-up van twee jaar. Dit is een daling van 30%. Dit is

minder dan de daling van 65% die wij konden waarnemen in onze studie na twee jaar. Op langere

termijn werden geen studies gevonden die dezelfde scoresystemen gebruiken als de scoresystemen

gebruikt in deze studie. Algemeen werden in de literatuur rond ACI resultaten gevonden die binnen

dezelfde lijn lagen. Moseley et al. gaven aan dat 87% van hun patiënten het beter deed na ACI op

midterm follow-up. Dit lag in de lijn van de resultaten van Peterson et al. uit 2002 waar 80% van de

patiënten goede tot excellente resultaten haalden op twee jaar en 84% van de patiënten op vijf tot elf

jaar (67). Deze resultaten tonen net zoals onze resultaten aan dat celgebaseerde technieken met

allogene en autologe duurzaam zijn bij over langere perioden.

Een kanttekening die wel gemaakt moet worden bij deze resultaten is dat ook bij een eenvoudig

debridement 87% van de patiënten minder symptomen rapporteerde na een follow-up van vier tot zes

jaar (42). Deze resultaten werden wel gehaald in een patiëntengroep met zware symptomen. In een

ander onderzoek was er zelfs geen significant klinisch verschil aan te tonen tussen een debridement

behandeling en een placebo behandeling (43). Dit alles wijst toch nogmaals op het belang van een

goede indicatiestelling voor een chirurgische ingreep en eveneens de noodzaak voor het uitvoeren van

gerandomiseerde studies die ook de vergelijking maken met placebo of debridement.

Zoals eerder gezegd werden er tijdens de follow-up periode vier falingen gerapporteerd (19,05%). Er

werden eveneens vier lost-to-follow-up gerapporteerd (19,05%), wegens wijziging van adres. Ter

vergelijking rapporteerden Peterson et al. 6,93% procent falingen bij midterm follow-up na ACI (95).

Knutsen et al. rapporteerden na vijf jaar falingen in 23% van de patiënten en dit zowel in de

microfractuur als in de ACI groep (56). Moseley et al rapporteerden 17¨% falingen na ACI bij een

follow-up van gemiddeld van 9,2 jaar (68). Onze failure-rate is dus niet laag in vergelijking met de

literatuur rond ACI. Er moet echter ook rekening houden met de grote hoeveelheid aan comorbiditeit

in onze patiëntengroep. Dit maakt onze patiëntengroep een moeilijke maar uitdagende cohorte.

53

In de tot nu toe beschikbare literatuur wordt het grootste deel van de aandacht vooral geschonken aan

het evalueren van de klinische uitkomst van kraakbeenherstellende therapie. Zelden gebeurt echter

morfologische evaluatie en follow-up aan de hand van beeldvorming. Wij voerden een morfologische

evaluatie uit met behulp van het MOCART systeem. We deden dit op één jaar na de ingreep na een

midterm follow-up van gemiddeld 6,1 jaar. Drie andere studies evalueerden eveneens hun patiënten

met behulp van het MOCART systeem (80, 83, 97). Een overzicht van de geobserveerde parameters in

deze drie studies en in onze follow-up op één jaar en midterm follow-up wordt gegeven in tabel 4.

Tabel 4 Overzicht van enkele belangrijke parameters bij de evaluatie met behulp van het MOCART systeem. Studies:

Marlovits et al. uit 2006 met MACI techniek op 13 patiënten en follow-up van twee jaar (80), Filardo et al. uit 2011

met 2e generatie ACI op 42 knieën en gemiddelde follow-up van 5,5 jaar (97), Kon et al. uit 2011 met 2e generatie ACI

op 40 knieën en minimum follow-up van vijf jaar (83), resultaten van de huidige studie met gebruik van allogene

chondrocyte implantatie en een follow-up van één jaar bij 12 patiënten en een follow-up van gemiddeld 6,1 jaar bij 9

patiënten. Alle resultaten werden uitgedrukt in percentages van het totaal aantal patiënten.

Zoals eerder vermeld evalueerden we onze MRI beelden zowel met het originele MOCART systeem

als met een gemodificeerd MOCART systeem (zie C.2. materialen en methoden). We drukten de

scores uit als een percentage van de maximaal haalbare score zoals te zien is op figuur 18. Beide

scores waren matig en blijven over de tijd stabiel. De gemodificeerde MOCART scores waren lager

dan de originele MOCART scores, maar dit is mogelijk omdat de veranderingen van het subchondrale

bot en de subchondrale lamina zwaarder doorwegen bij de gemodificeerde MOCART score.

Na één jaar follow-up vonden we een complete vulling van het defect in 8,3% van de defecten. Na een

follow-up van 6,1 jaar vonden we een complete vulling in 22,2% van de defecten. Marlovits et al.

rapporteerden een complete vulling in 61,5% van de gevallen na twee jaar follow-up, Filardo et al.

rapporteerden een complete vulling in 57,0% van de gevallen met gemiddelde follow-up van 5,5 jaar

en Kon et al. rapporteerden een complete vulling in 65,0% van de gevallen na minimum vijf jaar

follow-up. De vulling van de defecten in onze studie was dus lager dan deze beschreven in andere

studies. Patiënten behandeld met allogene kraakbeencel implantatie scoorden algemeen slechter op

verschillende parameters (volledige integratie van het herstelweefsel tot de rand, volledig intact

oppervlak van het herstelweefsel, homogene structuur van het herstelweefsel) dan de patiënten

54

beschreven in studies met MACI en 2e generatie ACI technieken (80, 83, 97). Zeer opvallend was dat

bij geen enkele patiënt behandeld met allogene kraakbeencelimplantaties een intacte subchondrale

lamina gevonden kon worden. Ook de resultaten van het subchondrale bot toonden duidelijke

veranderingen. Waar nog bij 41,7% van de patiënten het subchondrale bot intact was na één jaar, was

dit na midterm follow-up bij geen enkele patiënt nog het geval. Deze resultaten staan in contrast tot de

resultaten gevonden in andere studies (zie tabel 4). Algemeen kan men besluiten dat de resultaten van

allogene kraakbeencelimplantaties bij evaluatie met de originele MOCART score inferieur zijn aan

deze van 2e generatie en MACI technieken in andere studies.

Deze studie toont grote discrepanties tussen de eerder goede tot zeer goede klinische resultaten op

korte termijn en midterm follow-up en de minder gunstige resultaten gevonden op MRI evaluatie. Een

mogelijke reden voor deze discrepantie zou kunnen zijn dat patiënten zich aanpassen aan het

functieverlies van hun knie doorheen de tijd. Dit benadrukt nogmaals de nood aan sterk opgebouwde

studies die het natuurlijke verloop van kraakbeenletsels beschrijven. Ook is de klinische uitkomst niet

altijd gecorreleerd met de MOCART score. Dit werd in andere studies beschreven (80, 83). Kon et al.

vonden een correlatie tussen de MOCART score en de subjectieve IKDC score (83). Zij stelden dat

vooral de parameter ‘iso-intesiteit van het herstelweefsel’ gecorreleerd was met een betere klinische

uitkomst. Tevens stelden zij vast dat een actieve levensstijl gecorreleerd kon worden met een hogere

iso-intensiteit van het herstelweefsel en met een intact oppervlak van het herstelweefsel. Marlovits et

al. stelden dat een homogeen herstelweefsel en een intact subchondraal bot positief correleerden met

betere KOOS subscores en betere VAS scores. Ook hier correleerde een iso-intens herstelweefsel

positief met meerdere KOOS subscores. Eigenaardig genoeg correleerde een volledige vulling van het

kraakbeenletsel positief met de KOOS scores, maar correleerde dit omgekeerd met de VAS score. Als

conclusie is verder onderzoek naar correlatie tussen MRI parameters en klinische uitkomst dus zeker

nog nodig.

Er werden geen ernstige bijwerkingen van het gebruik van deze techniek waargenomen. We maakten

gebruik van alginaatparels als scaffold voor deze allogene kraakbeencellen om dedifferentiatie van het

fenotype tegen te gaan. Het gebruik van donor kraakbeencellen biedt ook het voordeel dat er geen

nood is om eerst kraakbeencellen te oogsten bij de patiënt. Er werd berekend dat ongeveer 10 tot 20

patiënten in theorie gebruik zouden kunnen maken van de kraakbeencellen van één donor.

Deze techniek zou geoptimaliseerd kunnen worden door gebruik te maken van een selectie van de

donoren. Deze selectie zou kunnen gebeuren op basis van leeftijd en fysieke conditie van de donor.

Ook de plaats vanwaar de kraakbeencellen geoogst worden kan invloed hebben. Ook kan de

chondrogene capaciteit van de alginaatparels verhoogd worden door het wijzigen van de chemische

structuur en het toevoegen van groeifactoren.

55

Het gebruik van allogene kraakbeencellen in biocompatibele alginaatparels is een nieuwe techniek.

Als algemene conclusie van allogene kraakbeencelimplantaties kan men stellen dat het gebruik van

deze techniek veilig is en goede klinische resultaten op korte en midterm follow-up geeft. Deze

resultaten blijven stabiel gedurende de volledige follow-up periode. De structurele uitkomsten

geëvalueerd op MRI beeldvorming, waren echter minder gunstig en zijn discrepant met de goede

klinische resultaten.

Zwakheden van de studie waren de niet-gerandomiseerde selectie van de patiënten en het ontbreken

van een controlegroep. Ook betreft het een vrij kleine studiepopulatie. Dit onderzoek toont ons echter

wel dat evolutie in het onderzoek naar kraakbeenherstellende technieken nuttig en hoopvol is.

Conclusies na het schrijven van deze thesis zijn dat er nood is aan goed opgestelde studies rond het

natuurlijke verloop van kraakbeenletsels op korte en lange termijn. Ook de indicatiestelling tot het

gebruik van chirurgie als therapie dient verder onderzocht te worden. Onderzoek naar prognostische

factoren voor de uitkomst na kraakbeenherstellende therapie kan hierin een belangrijke stap zijn. Het

is eveneens noodzakelijk om sterke gerandomiseerde klinische studies uit te voeren die verschillende

kraakbeenherstellende technieken vergelijken met elkaar en met een placebo procedure. Belangrijke

beperkingen van de literatuur rond kraakbeenherstellende therapieën zijn de publicatie van de enorme

hoeveelheid onderzoeken met het gebruik van de vele verschillende klinische scoresystemen.

Onderlinge vergelijking van resultaten wordt hierdoor bemoeilijkt en verwarrend.

56

E. Referentielijst

1. Huber M, Trattnig S, Lintner F. Anatomy, biochemistry, and physiology of articular cartilage. Investigative radiology. [Review]. 2000 Oct;35(10):573-80. 2. Brandt KD, Dieppe P, Radin EL. Etiopathogenesis of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2008 Aug;34(3):531-59. 3. Aydelotte MB, Kuettner KE. Differences between Sub-Populations of Cultured Bovine Articular Chondrocytes .1. Morphology and Cartilage Matrix Production. Connect Tissue Res. 1988;18(3):205-22. 4. Alford JW, Cole BJ. Cartilage restoration, part 1: basic science, historical perspective, patient evaluation, and treatment options. The American journal of sports medicine. [Review]. 2005 Feb;33(2):295-306. 5. Buckwalter JA, Mankin HJ. Articular cartilage: tissue design and chondrocyte-matrix interactions. Instructional course lectures. [Review]. 1998;47:477-86. 6. Redler I, Mow VC, Zimny ML, Mansell J. The ultrastructure and biomechanical significance of the tidemark of articular cartilage. Clinical orthopaedics and related research. [Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.]. 1975 Oct(112):357-62. 7. Ranjan Gupta M, Vincent Caiozzo, PhD, Stephen D. Cook, PhD, Robert L. Barrack, MD, & Harry B. Skinner, MD, PhD. Basic Science in Orthopedic Surgery. In: Harry B. Skinner M, PhD, editor. Current Diagnosis & Treatment in Orthopedics 4th edition: McGraw-Hill; 2006. 8. Palmoski M, Perricone E, Brandt KD. Development and reversal of a proteoglycan aggregation defect in normal canine knee cartilage after immobilization. Arthritis and rheumatism. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. 1979 May;22(5):508-17. 9. Lee DA, Bader DL. Compressive strains at physiological frequencies influence the metabolism of chondrocytes seeded in agarose. Journal of Orthopaedic Research. 1997 Mar;15(2):181-8. 10. Sun HB. Mechanical loading, cartilage degradation, and arthritis. Ann Ny Acad Sci. 2010;1211:37-50. 11. Wang J, Verdonk P, Elewaut D, Veys EM, Verbruggen G. Homeostasis of the extracellular matrix of normal and osteoarthritic human articular cartilage chondrocytes in vitro. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2003 Nov;11(11):801-9. 12. Eyre DR, Wu JJ, Woods PE. The cartilage collagens: structural and metabolic studies. The Journal of rheumatology Supplement. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. 1991 Feb;27:49-51. 13. Roughley PJ, Nguyen Q, Mort JS. Mechanisms of proteoglycan degradation in human articular cartilage. The Journal of rheumatology Supplement. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1991 Feb;27:52-4. 14. McGuire-Goldring MB, Meats JE, Wood DD, Ihrie EJ, Ebsworth NM, Russell RG. In vitro activation of human chondrocytes and synoviocytes by a human interleukin-1-like factor. Arthritis and rheumatism. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1984 Jun;27(6):654-62. 15. van der Kraan PM, Buma P, van Kuppevelt T, van den Berg WB. Interaction of chondrocytes, extracellular matrix and growth factors: relevance for articular cartilage tissue engineering. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. [Review]. 2002 Aug;10(8):631-7. 16. Franchimont P, Bassleer C. Effects of hormones and local growth factors on articular chondrocyte metabolism. The Journal of rheumatology Supplement. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1991 Feb;27:68-70. 17. Eyre D. Collagen of articular cartilage. Arthritis research. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review]. 2002;4(1):30-5. 18. Becerra J, Andrades JA, Guerado E, Zamora-Navas P, Lopez-Puertas JM, Reddi AH. Articular Cartilage: Structure and Regeneration. Tissue Eng Part B-Re. 2010 Dec;16(6):617-27.

57

19. Buckwalter JA, Mow VC, Ratcliffe A. Restoration of Injured or Degenerated Articular Cartilage. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. 1994 Jul;2(4):192-201. 20. Muir H. Proteoglycans of cartilage. Journal of clinical pathology Supplement. [Review]. 1978;12:67-81. 21. JOSEPH M. MANSOUR PD. Biomechanics of Cartilage. 22. Maroudas A, Bullough P. Permeability of articular cartilage. Nature. 1968 Sep 21;219(5160):1260-1. 23. Grodzinsky AJ, Levenston ME, Jin M, Frank EH. Cartilage tissue remodeling in response to mechanical forces. Annual review of biomedical engineering. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review]. 2000;2:691-713. 24. Radin EL, Paul IL. Response of joints to impact loading. I. In vitro wear. Arthritis and rheumatism. [In Vitro]. 1971 May-Jun;14(3):356-62. 25. Radin EL, Paul IL. A consolidated concept of joint lubrication. The Journal of bone and joint surgery American volume. 1972 Apr;54(3):607-13. 26. Curl WW, Krome J, Gordon ES, Rushing J, Smith BP, Poehling GG. Cartilage injuries: a review of 31,516 knee arthroscopies. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1997 Aug;13(4):456-60. 27. Hjelle K, Solheim E, Strand T, Muri R, Brittberg M. Articular cartilage defects in 1,000 knee arthroscopies. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2002 Sep;18(7):730-4. 28. Widuchowski W, Widuchowski J, Trzaska T. Articular cartilage defects: study of 25,124 knee arthroscopies. The Knee. [Multicenter Study]. 2007 Jun;14(3):177-82. 29. Falah M, Nierenberg G, Soudry M, Hayden M, Volpin G. Treatment of articular cartilage lesions of the knee. International orthopaedics. [Review]. 2010 Jun;34(5):621-30. 30. Buckwalter JA. Articular cartilage injuries. Clinical orthopaedics and related research. [Review]. 2002 Sep(402):21-37. 31. Sellards RA, Nho SJ, Cole BJ. Chondral injuries. Current opinion in rheumatology. [Review]. 2002 Mar;14(2):134-41. 32. Biswal S, Hastie T, Andriacchi TP, Bergman GA, Dillingham MF, Lang P. Risk factors for progressive cartilage loss in the knee: a longitudinal magnetic resonance imaging study in forty-three patients. Arthritis and rheumatism. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2002 Nov;46(11):2884-92. 33. Brophy RH, Zeltser D, Wright RW, Flanigan D. Anterior cruciate ligament reconstruction and concomitant articular cartilage injury: incidence and treatment. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. [Review]. 2010 Jan;26(1):112-20. 34. Felson DT, Zhang Y, Anthony JM, Naimark A, Anderson JJ. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Annals of internal medicine. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. 1992 Apr 1;116(7):535-9. 35. Jones DG. Articular cartilage degeneration: etiologic association with obesity. The Ochsner journal. 2009 Fall;9(3):137-9. 36. Richard F. Loeser J, Osvaldo Delbono. AGE-RELATED CHANGES IN CARTILAGE. In: Jeffrey B. Halter JGO, Mary E. Tinetti, Stephanie Studenski, Kevin P. High, Sanjay Asthana, editor. Chapter 112 Aging of the Muscles and Joints: McGraw-HIill; 2009. 37. Verbruggen G, Cornelissen M, Almqvist KF, Wang L, Elewaut D, Broddelez C, et al. Influence of aging on the synthesis and morphology of the aggrecans synthesized by differentiated human articular chondrocytes. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. 2000 May;8(3):170-9.

58

38. Bauer M, Jackson RW. Chondral lesions of the femoral condyles: a system of arthroscopic classification. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1988;4(2):97-102. 39. Takeda H, Nakagawa T, Nakamura K, Engebretsen L. Prevention and management of knee osteoarthritis and knee cartilage injury in sports. Br J Sports Med. 2011 Apr;45(4):304-9. 40. Lewis PB, McCarty LP, 3rd, Kang RW, Cole BJ. Basic science and treatment options for articular cartilage injuries. The Journal of orthopaedic and sports physical therapy. [Review]. 2006 Oct;36(10):717-27. 41. Livesley PJ, Doherty M, Needoff M, Moulton A. Arthroscopic lavage of osteoarthritic knees. The Journal of bone and joint surgery British volume. [Clinical Trial Controlled Clinical Trial]. 1991 Nov;73(6):922-6. 42. Jackson RW, Dieterichs C. The results of arthroscopic lavage and debridement of osteoarthritic knees based on the severity of degeneration: a 4- to 6-year symptomatic follow-up. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2003 Jan;19(1):13-20. 43. Moseley JB, O'Malley K, Petersen NJ, Menke TJ, Brody BA, Kuykendall DH, et al. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. The New England journal of medicine. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.]. 2002 Jul 11;347(2):81-8. 44. Hunziker EB. Articular cartilage repair: basic science and clinical progress. A review of the current status and prospects. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. 2002 Jun;10(6):432-63. 45. Friedman MJ, Berasi CC, Fox JM, Del Pizzo W, Snyder SJ, Ferkel RD. Preliminary results with abrasion arthroplasty in the osteoarthritic knee. Clinical orthopaedics and related research. 1984 Jan-Feb(182):200-5. 46. Singh S, Lee CC, Tay BK. Results of arthroscopic abrasion arthroplasty in osteoarthritis of the knee joint. Singapore Med J. 1991 Feb;32(1):34-7. 47. Bert JM, Maschka K. The arthroscopic treatment of unicompartmental gonarthrosis: a five-year follow-up study of abrasion arthroplasty plus arthroscopic debridement and arthroscopic debridement alone. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 1989;5(1):25-32. 48. Pridie KH, Gordon G. A Method of Resurfacing Osteoarthritic Knee Joints. Journal of Bone and Joint Surgery-British Volume. 1959;41(3):618-9. 49. Vijayan S, Bentley G, Briggs T, Skinner J, Carrington R, Pollock R, et al. Cartilage repair: A review of Stanmore experience in the treatment of osteochondral defects in the knee with various surgical techniques. Indian journal of orthopaedics. 2010 Jul;44(3):238-45. 50. Steinwachs MR, Guggi T, Kreuz PC. Marrow stimulation techniques. Injury. 2008 Apr;39 Suppl 1:S26-31. 51. Steadman JR, Rodkey WG, Rodrigo JJ. Microfracture: surgical technique and rehabilitation to treat chondral defects. Clinical orthopaedics and related research. [Review]. 2001 Oct(391 Suppl):S362-9. 52. Mithoefer K, McAdams T, Williams RJ, Kreuz PC, Mandelbaum BR. Clinical efficacy of the microfracture technique for articular cartilage repair in the knee: an evidence-based systematic analysis. The American journal of sports medicine. 2009 Oct;37(10):2053-63. 53. Steadman JR, Briggs KK, Rodrigo JJ, Kocher MS, Gill TJ, Rodkey WG. Outcomes of microfracture for traumatic chondral defects of the knee: average 11-year follow-up. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2003 May-Jun;19(5):477-84.

59

54. Gill TJ. The treatment of articular cartilage defects using microfracture and debridement. Am J Knee Surg. 2000 Winter;13(1):33-40. 55. Knutsen G, Engebretsen L, Ludvigsen TC, Drogset JO, Grontvedt T, Solheim E, et al. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee. A randomized trial. The Journal of bone and joint surgery American volume. 2004 Mar;86-A(3):455-64. 56. Knutsen G, Drogset JO, Engebretsen L, Grontvedt T, Isaksen V, Ludvigsen TC, et al. A randomized trial comparing autologous chondrocyte implantation with microfracture. Findings at five years. The Journal of bone and joint surgery American volume. 2007 Oct;89(10):2105-12. 57. Kreuz PC, Steinwachs MR, Erggelet C, Krause SJ, Konrad G, Uhl M, et al. Results after microfracture of full-thickness chondral defects in different compartments in the knee. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. 2006 Nov;14(11):1119-25. 58. Gille J, Schuseil E, Wimmer J, Gellissen J, Schulz AP, Behrens P. Mid-term results of Autologous Matrix-Induced Chondrogenesis for treatment of focal cartilage defects in the knee. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA. 2010 Nov;18(11):1456-64. 59. Hangody L, Vasarhelyi G, Hangody LR, Sukosd Z, Tibay G, Bartha L, et al. Autologous osteochondral grafting--technique and long-term results. Injury. 2008 Apr;39 Suppl 1:S32-9. 60. Szerb I, Hangody L, Duska Z, Kaposi NP. Mosaicplasty: long-term follow-up. Bulletin. 2005;63(1-2):54-62. 61. Bentley G, Biant LC, Carrington RW, Akmal M, Goldberg A, Williams AM, et al. A prospective, randomised comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteochondral defects in the knee. The Journal of bone and joint surgery British volume. [Clinical Trial Comparative Study Randomized Controlled Trial]. 2003 Mar;85(2):223-30. 62. Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. The New England journal of medicine. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1994 Oct 6;331(14):889-95. 63. Brittberg M. Autologous chondrocyte implantation--technique and long-term follow-up. Injury. 2008 Apr;39 Suppl 1:S40-9. 64. Chiang H, Jiang CC. Repair of articular cartilage defects: review and perspectives. J Formos Med Assoc. 2009 Feb;108(2):87-101. 65. Steinwachs M. New technique for cell-seeded collagen-matrix-supported autologous chondrocyte transplantation. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2009 Feb;25(2):208-11. 66. Kon E, Verdonk P, Condello V, Delcogliano M, Dhollander A, Filardo G, et al. Matrix-assisted autologous chondrocyte transplantation for the repair of cartilage defects of the knee: systematic clinical data review and study quality analysis. The American journal of sports medicine. [Review]. 2009 Nov;37 Suppl 1:156S-66S. 67. Peterson L, Brittberg M, Kiviranta I, Akerlund EL, Lindahl A. Autologous chondrocyte transplantation. Biomechanics and long-term durability. The American journal of sports medicine. [Evaluation Studies Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2002 Jan-Feb;30(1):2-12. 68. Moseley JB, Anderson AF, Browne JE, Mandelbaum BR, Micheli LJ, Fu F, et al. Long-Term Durability of Autologous Chondrocyte Implantation A Multicenter, Observational Study in US Patients. Am J Sport Med. 2010 Feb;38(2):238-46. 69. Peterson L, Vasiliadis HS, Brittberg M, Lindahl A. Autologous Chondrocyte Implantation A Long-term Follow-up. Am J Sport Med. 2010 Jun;38(6):1117-24. 70. Gooding CR, Bartlett W, Bentley G, Skinner JA, Carrington R, Flanagan A. A prospective, randomised study comparing two techniques of autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects in the knee: Periosteum covered versus type I/III collagen covered. The Knee. [Comparative Study Randomized Controlled Trial]. 2006 Jun;13(3):203-10.

60

71. Bartlett W, Skinner JA, Gooding CR, Carrington RW, Flanagan AM, Briggs TW, et al. Autologous chondrocyte implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects of the knee: a prospective, randomised study. The Journal of bone and joint surgery British volume. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial]. 2005 May;87(5):640-5. 72. Gikas PD, Bayliss L, Bentley G, Briggs TW. An overview of autologous chondrocyte implantation. The Journal of bone and joint surgery British volume. 2009 Aug;91(8):997-1006. 73. Manfredini M, Zerbinati F, Gildone A, Faccini R. Autologous chondrocyte implantation: a comparison between an open periosteal-covered and an arthroscopic matrix-guided technique. Acta Orthop Belg. 2007 Apr;73(2):207-18. 74. Zeifang F, Oberle D, Nierhoff C, Richter W, Moradi B, Schmitt H. Autologous chondrocyte implantation using the original periosteum-cover technique versus matrix-associated autologous chondrocyte implantation: a randomized clinical trial. The American journal of sports medicine. 2010 May;38(5):924-33. 75. Dell'Accio F, Vanlauwe J, Bellemans J, Neys J, De Bari C, Luyten FP. Expanded phenotypically stable chondrocytes persist in the repair tissue and contribute to cartilage matrix formation and structural integration in a goat model of autologous chondrocyte implantation. Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society. 2003 Jan;21(1):123-31. 76. Dell'Accio F, De Bari C, Luyten FP. Microenvironment and phenotypic stability specify tissue formation by human articular cartilage-derived cells in vivo. Exp Cell Res. 2003 Jul 1;287(1):16-27. 77. Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Haspl M, Bohnsack M, Fortems Y, et al. Characterized chondrocyte implantation results in better structural repair when treating symptomatic cartilage defects of the knee in a randomized controlled trial versus microfracture. The American journal of sports medicine. 2008 Feb;36(2):235-46. 78. Vanlauwe J, Saris DB, Victor J, Almqvist KF, Bellemans J, Luyten FP. Five-year outcome of characterized chondrocyte implantation versus microfracture for symptomatic cartilage defects of the knee: early treatment matters. The American journal of sports medicine. 2011 Dec;39(12):2566-74. 79. Dhollander AA, Verdonk PC, Lambrecht S, Verdonk R, Elewaut D, Verbruggen G, et al. Short-term outcome of the second generation characterized chondrocyte implantation for the treatment of cartilage lesions in the knee. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA. 2011 Nov 8. 80. Marlovits S, Singer P, Zeller P, Mandl I, Haller J, Trattnig S. Magnetic resonance observation of cartilage repair tissue (MOCART) for the evaluation of autologous chondrocyte transplantation: determination of interobserver variability and correlation to clinical outcome after 2 years. European journal of radiology. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2006 Jan;57(1):16-23. 81. Dhollander AA, Huysse WC, Verdonk PC, Verstraete KL, Verdonk R, Verbruggen G, et al. MRI evaluation of a new scaffold-based allogenic chondrocyte implantation for cartilage repair. European journal of radiology. [Clinical Trial]. 2010 Jul;75(1):72-81. 82. Kon E, Gobbi A, Filardo G, Delcogliano M, Zaffagnini S, Marcacci M. Arthroscopic second-generation autologous chondrocyte implantation compared with microfracture for chondral lesions of the knee: prospective nonrandomized study at 5 years. The American journal of sports medicine. 2009 Jan;37(1):33-41. 83. Kon E, Di Martino A, Filardo G, Tetta C, Busacca M, Iacono F, et al. Second-generation autologous chondrocyte transplantation: MRI findings and clinical correlations at a minimum 5-year follow-up. European journal of radiology. 2011 Sep;79(3):382-8. 84. Basad E, Ishaque B, Bachmann G, Sturz H, Steinmeyer J. Matrix-induced autologous chondrocyte implantation versus microfracture in the treatment of cartilage defects of the knee: a 2-year randomised study. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA. 2010 Apr;18(4):519-27.

61

85. Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Almqvist KF, Verdonk R, Bellemans J, et al. Treatment of symptomatic cartilage defects of the knee: characterized chondrocyte implantation results in better clinical outcome at 36 months in a randomized trial compared to microfracture. The American journal of sports medicine. 2009 Nov;37 Suppl 1:10S-9S. 86. Horas U, Pelinkovic D, Herr G, Aigner T, Schnettler R. Autologous chondrocyte implantation and osteochondral cylinder transplantation in cartilage repair of the knee joint - A prospective, comparative trial. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume. 2003 Feb;85A(2):185-92. 87. Krishnan SP, Skinner JA, Bartlett W, Carrington RW, Flanagan AM, Briggs TW, et al. Who is the ideal candidate for autologous chondrocyte implantation? The Journal of bone and joint surgery British volume. 2006 Jan;88(1):61-4. 88. Jungmann PM, Salzmann GM, Schmal H, Pestka JM, Sudkamp NP, Niemeyer P. Autologous chondrocyte implantation for treatment of cartilage defects of the knee: what predicts the need for reintervention? The American journal of sports medicine. 2012 Jan;40(1):58-67. 89. Niemeyer P, Salzmann G, Steinwachs M, Sudkamp NP, Schmal H, Lenz P, et al. Presence of subchondral bone marrow edema at the time of treatment represents a negative prognostic factor for early outcome after autologous chondrocyte implantation. Archives of orthopaedic and trauma surgery. 2010 Aug;130(8):977-83. 90. Erggelet C, Sittinger M, Lahm A. The arthroscopic implantation of autologous chondrocytes for the treatment of full-thickness cartilage defects of the knee joint. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2003 Jan;19(1):108-10. 91. Cornelissen M, Verbruggen G, Malfait A, Veys E, Broddelez C, De Ridder L. The study of representative populations of native aggrecan aggregates synthesized by human chondrocytes in vitro. Methods in Cell Science. 1993;15(3):139-45. 92. Almqvist KF, Dhollander AA, Verdonk PC, Forsyth R, Verdonk R, Verbruggen G. Treatment of cartilage defects in the knee using alginate beads containing human mature allogenic chondrocytes. The American journal of sports medicine. 2009 Oct;37(10):1920-9. 93. Marlovits S, Striessnig G, Resinger CT, Aldrian SM, Vecsei V, Imhof H, et al. Definition of pertinent parameters for the evaluation of articular cartilage repair tissue with high-resolution magnetic resonance imaging. European journal of radiology. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2004 Dec;52(3):310-9. 94. Shelbourne KD, Jari S, Gray T. Outcome of untreated traumatic articular cartilage defects of the knee: a natural history study. The Journal of bone and joint surgery American volume. 2003;85-A Suppl 2:8-16. 95. Peterson L, Minas T, Brittberg M, Nilsson A, Sjogren-Jansson E, Lindahl A. Two- to 9-year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee. Clinical orthopaedics and related research. 2000 May(374):212-34. 96. Almqvist KF, Wang L, Wang J, Baeten D, Cornelissen M, Verdonk R, et al. Culture of chondrocytes in alginate surrounded by fibrin gel: characteristics of the cells over a period of eight weeks. Annals of the rheumatic diseases. 2001 Aug;60(8):781-90. 97. Filardo G, Kon E, Di Martino A, Iacono F, Marcacci M. Arthroscopic second-generation autologous chondrocyte implantation: a prospective 7-year follow-up study. The American journal of sports medicine. 2011 Oct;39(10):2153-60.

Kraakbeendefecten in het kniegewricht verhelpen aan de hand van ... · 2012. 12. 5. · Meer...

Documents

Transcript of Kraakbeendefecten in het kniegewricht verhelpen aan de hand van ... · 2012. 12. 5. · Meer...