Jaargang Epilepsie · vinden wij het voldoende dat het SISCOM hyperperfusie cluster en het fokaal...

Periodiek voor professionals

Epilepsie

Jaargangnum

mer

7maart 2009

1

Periodiek voor professionals

Epilepsie

Jaargangnum

mer

9december 2011

4

| 3

| 6

| 7

| 9

| 13

| 15

| 18

| 20

| 21

| 23

| 24

Casuïstiek

Wim van Paesschen – Ictale SPECT bij refractaire focale epilepsie

Wetenschappelijk onderzoek

Frans Leijten – Het gamma aan EEG-signalen

Maeike Zijlmans – Wat gebeurt er achter de schermen van het EEG bij epilepsie?

Maryse van ’t Klooster – Single Pulse elektrische stimulatie

Michel van Putten – Hoogfrequente oscillaties: dierexperimenteel onderzoek

Historische wetenswaardigheden

Willy Renier en Paul Eling – Uit de geschiedenis van de maligne kinderepilepsieën: het ohtahara syndroom

Verantwoorde epilepsiezorg

Hans Strooker – Orale implantologie en epilepsie

Proefschriftbesprekingen

Willem Alpherts – Stress en cognitie bij Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallen

Frans Leijten – Nieuwe technieken om het focus van epilepsie te vinden

Ingezonden berichten

Frans Leijten – Het ‘European Network for Epilepsy Research’

Agenda

Door: Geert Thoonen, GZ-psycholoog, Onderwijscentrum De Berkenschutse en

John van de Corput, landelijk coördinator Steunpunten, Landelijk Werkverband Onderwijs & Epilepsie.

Casuïstiek

Epilepsie en Leerling Gebonden Financiering: de rol

2 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 Titel

Nederlandse Liga tegen Epilepsie De vereniging van professionals werkzaam in de epilepsiezorg en op aanverwante terreinen

Inspiratie Netwerk Kennis

De inbreng van de overheid en de medische en

maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg

vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak

goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk

werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neuro-

logen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en

andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de

weg naar de Liga inmiddels gevonden.

Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van

en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar

epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen weten-

schap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie

Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als

Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert

een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventari-

seert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod.

De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform

dat zich richt op de professionalisering van een relatief

nieuwe beroepsgroep.

Maar het lidmaatschap biedt meer:

- Het vakblad ‘Epilepsie’

- Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium

- Korting op diverse internationale vakbladen

Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg?

Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student

of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom.

Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

Colofon‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy.

Redactie:Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Willem AlphertsCyrille FerrierGovert HooglandRobert ten HoutenKees Braun Odile van Iersel, bladmanager

Redactieraad:Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Hans Carpay, Peter Edelbroek, Paul Eling, Kitty Harrison, Theo Heisen, Jos Hendriksen, Loretta van Iterson, Vivianne van Kranen-Mastenbroek, Richard Lazeron, Marian Majoie, Willy Renier, Tineke van Rijn, Olaf Schijns, Ton Tempels, Roland Thijs, Geert Thoonen, Christian Vader, Rob Voskuyl.

Aan dit nummer werkten verder mee:Maryse van ’t Klooster, Frans Leijten, Wim van Paesschen, Michel van Putten, Hans Strooker, Maeike Zijlmans.

Projectredactie:Nationaal Epilepsie Fonds, Houten

Lay-out:Duotone grafisch ontwerp, Utrecht

Drukwerk: Roto Smeets GrafiServices Utrecht

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen in Nederland en Vlaanderen. Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar. Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50.

Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand ná verschijning weten aan het redactie-secretariaat. Ingezonden kopij wordt beoordeeld door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om deze te weigeren of in te korten.

De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen.

Secretariaat:Nederlandse Liga tegen Epilepsie Joke van den BoogaardPostbus 270, 3990 GB HoutenTelefoon 030 63 440 63 E-mail [email protected]

U kunt indien u meer informatie wenst rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het secretariaat.

Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf gaande, schriftelijke toestemming van de uitgever worden overgenomen of vermenigvuldigd.

ISSN 1571 - 0408

Van de redactie

Is er een revolutie gaande in de elektro-

encefalografie, dat als fenomeen

steeds meer in de verdrukking leek te

komen? De opmars begon door de ont-

wikkeling en combinatie van vooral

EEG, MEG en functionele MRI, die de

hersenactiviteit in veel meer detail

weergeven. Op basis hiervan kan bij-

voorbeeld de precieze bron van de epi-

lepsie in de hersenen worden bere-

kend. Hierdoor zijn de mogelijkheden

van vooral de epilepsiechirurgie sterk

verbeterd. Een resterend probleem is

de discrepantie tussen interictale en

ictale epileptische ontladingen. Daar

lijkt nu verandering in te komen: de

hoogfrequente ontladingen die in het

elektrocorticogram worden gezien,

‘slaan een brug’ tussen de niet aan

aanvallen gerelateerde hersenactiviteit

en de aanvalsactiviteit. Leidt dit tot een

betere diagnostiek en behandeling van

epilepsie? Dat is nog de vraag, maar de

verwachtingen zijn hooggespannen.

Lees hierover meer in dit nummer van

‘Epilepsie’.

Pauly Ossenblok

[email protected]

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 3

Principes van ictale SPECTSingle Photon Emission Computed Tomography (SPECT) is een

functionele nucleaire beeldvormingtechniek, die de studie

en visualisatie toelaat van de cerebrale perfusie gedurende

de ictale en interictale toestand (Kapucu et al., 2009).

Hersenperfusie tracers zijn 99mTc-gemerkte stoffen,

zoals 99mTc hexamethyl-propyleneamine oxime (99mTc-

HMPAO) of 99mTc ethyl cysteinate dimer (99mTc-ECD).

Deze lipofiele amines passeren de bloedhersenbarrière

en worden in zenuwcellen opgenomen en omgezet tot

Ictale ‘Single Photon Emission Computed Tomography’ oftewel SPECT is een functionele nucleaire beeldvorming-

techniek, die een niet-invasieve prechirurgische evaluatie toelaat in een toenemend aantal patiënten met refractaire

focale epilepsie. Ictale SPECT is voornamelijk nuttig bij een normale MRI-scan van de hersenen en bij focale dysplas-

tische letsels, duale pathologie en discordante gegevens. Ictale SPECT laat een nauwkeurige planning toe van invasie-

ve EEG studies.

Casuïstiek

Door: Wim van Paesschen ([email protected]), Neurologie en Referentiecentrum voor Epilepsie, Universitair

Ziekenhuis Leuven, België.

Casuïstiek

Ictale SPECT bij refractaire focale epilepsie

hydrofiele stoffen, die niet meer uit de zenuwcellen kun-

nen ontsnappen gedurende de volgende vier uur. De lo-

kaliserende waarde van ictale SPECT is gebaseerd op de

koppeling tussen cerebraal metabolisme en perfusie, dat

wil zeggen, een toename in neuronale metabole activiteit

is geassocieerd met een toename in cerebrale bloed per-

fusie en een hogere opname van de hersenperfusie tracer

(Goffin et al., 2008; Van Paesschen, 2004). Deze techniek

levert een unieke mogelijkheid om de interictale en ictale

Figuur 1 Multimodale beeldvorming in focale corticale dysplasie.

A. T1-gewogen MPRAGE; B. FLAIR; C. Interictale FDG-PET; D. Ictale SPECT-scan; E. Interictale SPECT-scan; deze beelden werden

geregistreerd en genormaliseerd. F. SISCOM met een drempel van z> +2 toonde een hyperperfusie cluster (oranje vlek).

4 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 Casuïstiek

Casuïstiek

Figuur 2 Ictale SPECT in duale pathologie.

SISCOM toonde een gelokaliseerde hyperperfusiecluster zonder pro-

pagatie (rode vlek) ter hoogte van de linker hippocampale sclerose.

De Ictale SPECT werd verkregen tijdens een habituele complex par-

tiële aanval die 41 seconden duurde met begin van de injectie elf

seconden na het begin van de aanval. Anatomopathologisch

onderzoek bevestigde de diagnose van hippocampale sclerose.

cerebrale perfusie te visualiseren tot drie á vier uur na

tracerinjectie. De patiënt kan dus een ictale SPECT-scan

ondergaan na herstel van de epileptische aanval tijdens

welke de tracer geïnjecteerd werd, zonder storende ictale

bewegingsartefacten.

Verwerking van ictale SPECT beeldenIctale SPECT beelden kunnen geanalyseerd worden door

visuele analyse van interictale en ictale beelden. In de

praktijk blijkt dat substractie van ictale SPECT die is ge-

coregistreerd met MRI (SISCOM) de gevoeligste methode

is (Van Paesschen et al. 2007). Een voorbeeld hiervan is

weergegeven in figuur 1 (pagina 3). Voor een patiënt met

een focale corticale dysplasie links posterieur (A,B) en

links posterieur een regio van hypometabolisme op de

interictale PET (C) toonde de ictale (D) en interictale (E)

SPECT-scan een hyperperfusie ter hoogte van de focale

corticale dysplasie. SISCOM toonde een hyperperfusie

cluster (oranje vlek) bestaande uit drie clusters met elkaar

verbonden door fijnere zones van hyperperfusie, zoals

drie parels op een snoer (F). Epilepsiechirurgie was voor

deze patiënt niet mogelijk omdat de taalzone overlapte

met het dysplastische letsel.

Interpretatie van ictale SPECTEr zijn twee perfusiepatronen die zich kunnen voordoen

bij ictale SPECT (Dupont et al., 2006). Het eerste patroon

bestaat uit één groot hyperperfusiecluster met hoge z-

waarde: dit is een patroon zonder propagatie en laat toe

dat de zone van ictaal begin met grote nauwkeurigheid

wordt bepaald (figuur 2 en 3, pagina 4 en 5). Dit patroon

ziet men meest frequent na vroegtijdige injecties tijdens

enkelvoudig of complex partiële aanvallen of in cerebrale

gebieden waar propagatie traag optreedt, zoals bijvoor-

beeld in de temporaalkwab. Het tweede patroon bestaat

uit verschillende hyperperfusieclusters van verschillende

grootte en z-waarde, die dikwijls met elkaar verbonden

zijn door fijnere zones van hyperperfusie, met het uitzicht

van een zandloper of parels op een snoer (figuur 1, pagina

3). Deze propagatie-patronen ziet men meest frequent in

gebieden van de hersenen waar propagatie snel optreedt,

zoals bijvoorbeeld de frontaalkwabben, bij laattijdig

ictale injecties of bij secundair gegeneraliseerde tonisch-

clonische aanvallen. Bij de interpretatie van ictale SPECT

is het dan ook belangrijk te weten welk aanvalstype ge-

injecteerd werd, de tijd van de injectie, de duur van de

aanval, en data van de prechirurgische evaluatie, zoals

aanvalssemiologie en interictale en ictale EEG bevindin-

gen. In ongeveer 40 procent van enkelvoudig partiele

aanvallen is er geen hyperperfusie zichtbaar. Complex

partiële aanvallen geven de beste resultaten, en secundair

gegeneraliseerde aanvallen geven dikwijls meerdere ge-

bieden van gepropageerde ictale activiteit.

Indicaties voor ictale SPECTPlannen invasief EEG onderzoek: SISCOM kan gebruikt worden

om plaatsing van invasieve EEG elektroden te bepalen.

Gunstige resultaten werden enkel geobserveerd wanneer

SISCOM en intracranieel EEG concordant waren (Ahnlide

et al., 2007). In vergelijking met MRI, FDG-PET, MEG en

EEG is ictale SPECT waarschijnlijk de meest gevoelige

techniek om de zone van ictaal begin te bepalen in ex-

tratemporale epilepsie, en aanvalsvrijheid te voorspellen na

epilepsiechirurgie bij patiënten bij wie invasief EEG nood-

zakelijk werd geacht (Knowlton et al., 2008).

Focale dysplastische letsels: Ictale SPECT is in staat de zone

van ictaal begin nauwkeurig te bepalen in focale dysplasti-

sche letsels (figuur 1 en 3, pagina 3 en 5). In refractaire

focale epilepsie te wijten aan één fokaal dysplastisch letsel,

vinden wij het voldoende dat het SISCOM hyperperfusie

cluster en het fokaal dysplastisch letsel overlappen, om de

indicatie tot epilepsiechirurgie te stellen met als doel het

fokaal dysplastisch letsel plus het deel van de hyperper-

fusie cluster in en onmiddellijk rond het dysplastische

letsel te verwijderen, op voorwaarde dat alle gegevens van

de prechirurgische evaluatie concordant zijn (Dupont et al.,

2006).

Duale pathologie: In patiënten met duale pathologie is ver-

wijderen van de twee letsels dikwijls de beste chirurgische

optie. Nochtans, patiënten met mesiale temporaalkwab

epilepsie en hippocampale sclerose plus een extratem-

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 5Casuïstiek

Casuïstiek

porale porencefale cyste kunnen aanvalsvrij worden na

een temporaalkwab resectie. In onze ervaring kan ictale

SPECT accuraat hippocampale sclerose aanwijzen als

epileptisch letsel en zone van ictaal begin bij patiënten

met duale pathologie. In figuur 2 (pagina 4) is het resul-

taat van de ictale SPECT weergegeven voor een patiënte

van 35 jaar die op zevenjarige leeftijd een linker tem-

poraalkwab epilepsie ontwikkelde ten gevolge van een

pilocytair astrocytoom. Dit letsel werd neurochirurgisch

verwijderd en ze bleef zestien jaar aanvalsvrij. De linker

temporaalkwab epilepsie recidiveerde en kwam niet

onder controle met anti-epileptica. Er waren geen aan-

wijzingen voor een recidief van de tumor. MRI toonde

beperkte gliose rondom de resectie (witte pijl) en hip-

pocampale sclerose in het residuele deel van de linker

hippocampus. Patiënte onderging een resectie van de

linker hippocampus en de aanliggende gyrus parahippo-

campalis achter de vroegere resectie, en werd aanvalsvrij.

Bij patiënten met meerdere focale corticale dysplasieën,

zoals tubereuze sclerose, of multipele caverneuze angio-

men, kan ictale SPECT een indicatie geven welk letsel het

epileptische is.

MR-negatieve epilepsie: Ongeveer 25 procent van de patiën-

ten met refractaire focale epilepsie hebben geen epilep-

tisch letsel dat zichtbaar is op MRI. Ongeveer 40 procent

van de patiënten met MR-negatieve focale epilepsie

worden aanvalsvrij na epilepsiechirurgie, wat slechter is

vergeleken met patiënten die een epileptisch letsel hebben

op MRI. In ongeveer 15 procent van deze patiënten von-

den we een kleine focale dysplasie op de plaats van de

Figuur 3 SISCOM in ‘MR-negatieve’ focale epilepsie.

SISCOM (A) toonde een hyperperfusiecluster rechts frontaal. Een

ictale SPECT werd bekomen tijdens een focale aanval die 20 secon-

den duurde, met begin van de injectie drie seconden na het begin

van de aanval. Herevaluatie van de MRI-scan (B) op geleide van

de subtractie ictale SPECT toonde een ‘bottom-of-sulcus’ corticale

dysplasie.

ictale hyperperfusie (Van Paesschen, 2004 en 2007), wat

de prognose om aanvalsvrij te worden na epilepsiechi-

rurgie aanzienlijk verhoogt. MR-negatieve PET-positieve

temporaalkwab epilepsie vormt een indicatie voor epilep-

siechirurgie, en wordt gekenmerkt door een focaal hypo-

metabolisme van voornamelijk laterale neocortex eerder

dan mesiale temporaalkwab. In figuur 3 is het resultaat

weergegeven voor een 34-jarige vrouw met een refractaire

rechter frontaalkwab epilepsie sinds de leeftijd van vijf-

tien jaar. Ze had minimaal tien focale aanvallen per dag,

die begonnen met paraesthesieën en clonieën in de linker

arm. De MRI-scan werd als normaal geprotocolleerd. In

onze ervaring is ictale SPECT eveneens een goede tech-

niek om deze groep van patiënten correct te lokaliseren

en lateraliseren.

ConclusieIctale SPECT is een unieke techniek die op een niet-inva-

sieve manier een fokaal epileptische aanval in beeld kan

brengen. Het is de gevoeligste beeldvormingstechniek

om de plaats van ictaal begin te lokaliseren in extratem-

poraalkwab epilepsie. Ictale SPECT laat toe patiënten te

selecteren met een goede prognose na epilepsiechirurgie.

Indien na een niet-invasieve preheelkundige evaluatie van

patiënten met een unifocale epilepsie de epileptogene

zone onvoldoende nauwkeurig bepaald kan worden, is

een verwijzing naar een centrum met expertise in ictale

SPECT te overwegen.

ReferentiesAhnlide JA, Rosen I, Linden-Mickelsson TP (2007) Does

SISCOM contribute to favorable seizure outcome after

epilepsy surgery? Epilepsia 48:579-588.

Dupont P, Van Paesschen W, Palmini A (2006) Ictal per-

fusion patterns associated with single MRI-visible focal

dysplastic lesions: implications for the noninvasive

delineation of the epileptogenic zone. Epilepsia

47:1550-1557.

Goffin K, Dedeurwaerdere S, Van Laere KJ et al. (2008)

Neuronuclear assessment of patients with epilepsy.

Semin Nucl Med 38:227-239.

Kapucu OL, Nobili F, Varrone A et al. (2009) EANM pro-

cedure guideline for brain perfusion SPECT using

99mTc-labelled radiopharmaceuticals, version 2. Eur J

Nucl Med Mol Imaging 36:2093-2102.

Knowlton RC, Elgavish RA, Bartolucci A, et al. (2008)

Functional imaging: II. Prediction of epilepsy surgery

outcome. Ann Neurol 64:35-41.

Van Paesschen W (2004) Ictal SPECT. Epilepsia 45 Suppl

4:35-40.

Van Paesschen W, Dupont P, Sunaert S et al. (2007) The

use of SPECT and PET in routine clinical practice in

epilepsy. Curr Opin Neurol 20:194-202.

6 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

Door: Frans Leijten ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor neurowetenschappen, Universitair Medisch

Centrum, Utrecht.

Het gamma aan EEG-signalen



Er voltrekt zich een stille revolutie in het EEG-onderzoek door de ontdekking van de betekenis van hoogfrequente

signalen voor informatie-uitwisseling tussen neuronale netwerken en voor het ontstaan van epileptische aanvallen.

Deze revolutie beperkt zich vooralsnog tot het meten van EEG op het hersenoppervlak of in diepe hersenstructuren,

hoewel het niet ondenkbeeldig is dat deze revolutie zich zal uitbreiden naar het gewone oppervlakte EEG.

Het is niet verwonderlijk dat hoogfrequente oscillaties,

zoals de zogenaamde gamma oscillaties (30-500 Hz),

tot voor kort niet veel aandacht kregen. EEG-signalen

worden lager van amplitude naarmate hun frequentie

stijgt, waarschijnlijk omdat deze signalen in een klein

fokaal gebied in de cortex worden gegenereerd. Ze zijn

moeilijker van allerlei (spier, apparatuur)artefacten te

onderscheiden. En de signalen moeten met hoge fre-

quentie (1000-2000 Hz) worden bemonsterd om ze te

kunnen meten. Voorts is het een enorme klus om ze

te detecteren als het gaat om spontaan optredende

oscillaties. Met hoogdoorlaatfilters van bijvoorbeeld

50 Hz, na opschroeven van de versterking, in een

artefactvrij stuk corticogram, kan slechts met een halve

seconde EEG als een epoch worden afgebeeld. Dat

moedigt niet aan om meer dan enkele minuten van dit

EEG op deze wijze te beoordelen.

Toch, het beoordelen van intracranieel EEG, het privilege

van enkele academische ziekenhuizen in den lande die

zich met epilepsiechirurgie bezighouden, kan niet

meer zonder beschouwing van hoogfrequente (gamma)

oscillaties. De bijdrage van Maeike Zijlmans, recent

(cum laude) gepromoveerd op nieuwe diagnostische

technieken bij epilepsiechirurgie, legt uit waarom hoog-

frequente oscillaties belangrijk zijn voor ons begrip van

epilepsie. Ze kunnen een nieuw licht werpen op het ver-

schijnsel interictale pieken, wat van belang is voor iedere

neuroloog die het EEG van epilepsiepatiënten beoor-

deelt. Maeike Zijlmans is inmiddels een autoriteit wat

betreft de interpretatie van deze signalen en de betekenis

voor het ontstaan van epileptische aanvallen (Zijlmans

et al., 2011). Een andere toepassing die van betekenis

kan zijn voor epilepsiechirurgie is het opwekken van

hoogfrequente oscillaties door de single pulse techniek,

waarover Maryse van ’t Klooster, technisch geneeskun-

dige afgestudeerd aan de Universiteit Twente, schrijft.

Het grote voordeel hiervan is dat de oscillaties voorspel-

baar optreden in plaats van willekeurig, en toch dezelfde

epileptische betekenis lijken te hebben (Van ’t Klooster

et al., 2011).

Zullen gamma-oscillaties ook de wereld van het gewone

EEG veroveren? Dat is niet ondenkbeeldig gezien enkele

recente publicaties van de groep van het Montreal Neuro-

logical Institute (Andrade-Valenca et al., 2011). Dit is een

ontwikkeling die er mogelijk toe gaat leiden om nadere

analyse te doen van EEG en interictale pieken. Dan wordt

de stille revolutie er een die iedereen die EEGs beoor-

deelt, niet meer kan ontgaan (Leijten, 2011).

ReferentiesAndrade-Valenca LP, Dubeau F, Mari F et al. (2011)

Interictal scalp fast oscillations as a marker of the

seizure onset zone. Neurology 77:524-531.

Leijten FS (2011) EEG in the 21st century: Moving into

the fast lane? Clin Neurophysiol Sep 20. [Epub ahead of

print].

Van ‘t Klooster MA, Zijlmans M, Leijten FS et al. (2011)

Time-frequency analysis of single pulse electrical

stimulation to assist delineation of epileptogenic

cortex. Brain 134:2855-2866.

Zijlmans M, Jiruska P, Zelman R et al. (2011) High

Frequency Oscillations as a new biomarker for epilep-

togenic tissue: pathophysiology and clinical relevance.

Ann Neurol [in press]

www.epilepsieliga.nlVoor meer informatie over verschillende aspecten van de epilepsiezorg.

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 7Wetenschappelijk onderzoek


Wat gebeurt er achter de scherm-en van het EEG bij epilepsie?1

Het EEG bij patiënten met (focale) epilepsie toont elektrografische verschijnselen in de vorm van interictale pieken

en aanvallen. Sinds een aantal jaren is er een nieuw epileptiform verschijnsel ‘bij’ gekomen, zichbaar na filteren van

het EEG: de hoogfrequente oscillaties. De vragen die hier aan de orde komen zijn: wát bekijken we nu eigenlijk,

wat gebeurt er en wat is de relatie tussen de verschillende verschijnselen in het EEG? Studies met EEG in combinatie

met functionele MRI, MEG en diepte-EEG leren ons steeds meer hierover.

Het lijkt zo eenvoudig: er is een ziek stukje hersenen van

waaruit epileptische aanvallen ontstaan: een soort kort-

sluiting. En in datzelfde weefsel vinden soms ook kort-

stondige ontladingen plaats die niet altijd zichtbaar zijn in

iemands gedrag of als aanval: de epileptiforme pieken. In

de metafoor van de kortsluiting zijn de pieken de vonkjes

die ervoor waarschuwen dat de stop door kan gaan slaan.

Toch is deze voor de hand liggende verklaring niet slui-

tend: als de pieken korte ontladingen zijn en de aanvallen

ontladingen die doorzetten, is het logisch dat hoe vaker

de pieken optreden, des te groter de kans op een aanval.

En niets blijkt minder waar: vooruitlopend op een aanval

nemen de pieken juist enigszins af. En waar pieken zitten

hoeft de aanval niet te ontstaan. We moeten dus verder

kijken.

Hoogfrequente oscillaties Recent is het belang ontdekt van EEG signalen met fre-

quenties hoger dan we gewend zijn om naar te kijken in

een EEG (0,5-30 Hz), namelijk tussen de 80 en 500 Hz.

Door het (diepte)EEG met hogere samplefrequentie te me-

ten, de lagere frequenties weg te filteren en de amplitude

te verdertigvoudigen, kunnen we ontladingen zien in de

vorm van hoogfrequente oscillaties (HFOs), die voorko-

men in het gebied waar de aanvallen vandaan komen en

die juist wél toenemen voorafgaand aan aanvallen. Echter,

er zijn ook verschillen in het voorkomen van HFOs en aan-

vallen en bovendien valt het op dat HFOs en pieken vaak

samen voorkomen. Is er een causaal verband tussen deze

drie signalen (pieken, HFOs en aanvallen) en zo ja, wat is

dan de kip en wat is het ei? Of zijn het drie verschillende,

los van elkaar staande uitingen van epileptogeen weefsel?

In figuur 1 (pagina 8) wordt schematisch de relatie samen-

gevat tussen de verschillende ontladingen op het niveau

van hersenweefsel, van een neuronaal netwerk en als ge-

volg van externe invloeden en de volgorde van optreden.

Hieronder volgt een beschrijving.

HersenweefselPieken en aanvallen kunnen beiden spreide naar normaal

hersenweefsel. Dit lijkt anders voor epileptische HFOs,

die (ook tijdens aanvallen) beperkt blijven tot één bepaald

gebied. De fast ripples (boven 250 Hz) komen niet voor in

gezond hersenweefsel en zijn een teken van een structurele

verandering met abnormaal functionerende neuronen-

groepen. De frequenties van HFOs zijn vaak hoger dan

de frequentie waarmee een neuron vuurt. Het is mogelijk

dat HFOs niet allen het gevolg zijn van hypersynchroon

vurende neuronen (welke gelijk kunnen vuren door bijvoor-

beeld gap junctions), maar juist ook van niet in fase of zelfs

asynchroon vurende neuronen. Pieken en aanvallen zijn

daarentegen het gevolg van synchroon vurende neuronen

en gaan over een groter gebied van de hersenschors. Dus

op het niveau van netwerken in de hersenen is er meer

overeenkomst tussen pieken en aanvallen. Echter, als we de

gebieden waar pieken en HFOs voorkomen vergelijken met

het ‘zieke’ gebied waarin aanvallen beginnen, dan is er een

grotere overlap tussen HFOs en aanvalsbegin dan tussen

pieken (irritatieve zone) en aanvalsbegin. Tevens zijn de ge-

bieden waar HFOs voorkomen en het aanvalsbegin betere

voorspellers voor uitkomst na chirurgie dan de irritatieve

zone van pieken. Dit suggereert een verschillende patho-

fysiologie van pieken en HFOs, waarbij er overeenkomst

lijkt tussen de pathofysiologie van HFOs en aanvallen.

Epileptogeen netwerkBij het ontstaan van een aanval is naast lokaal ziek weefsel

waarschijnlijk een epileptogeen netwerk betrokken.

Door: Maeike Zijlmans ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair

Medisch Centrum, Utrecht.

1 Deze bijdrage is gebaseerd op de discussie van het proefschrift ‘new presurgical techniques to characterize the focus of epilepsy’ en het

symposium ‘what lies beyond the epileptic EEG’.

8 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 Wetenschappelijk onderzoek


Studies waarin simultaan EEG en functionele MRI

(EEG-fMRI) wordt gemeten tonen betrokkenheid van de

thalamus en epileptogene netwerken bij zowel interictale

pieken als aanvallen. HFOs lijken eerder een marker van

lokaal ziek weefsel. Niet alleen bij aanvallen, maar ook bij

pieken kunnen klinische verschijnselen gezien worden.

Dit is voor geïsoleerde HFOs (nog) niet gevonden. Wat

betreft hun neuronale netwerken hebben pieken en aan-

vallen wellicht meer gemeen dan dat HFOs gemeen heb-

ben met een van beide verschijnselen.

Externe invloedenDe drie verschijnselen, pieken, HFOs en aanvallen, kun-

nen met elektrocorticale stimulatie opgewekt worden.

Ze verschillen echter wat betreft hun reactie op anti-

epileptica en propofol: de aanvallen en HFOs nemen

onder invloed van deze medicatie af, terwijl pieken juist

toenemen. Wat anti-epileptische medicatie betreft is de

overeenkomst tussen aanvallen en HFOs het grootst.

Volgorde van optredenIn ratten waarin spontane epileptische aanvallen op-

treden nadat eerst een status epilepticus is uitgelokt,

blijken HFOs aan de eerste spontane aanval vooraf te

gaan. HFOs nemen bij patiënten ook toe in de dagen en

seconden voor aanvallen en ook tijdens het aanvalsbegin.

Pieken nemen voor een aanval juist licht af, alhoewel

sommige aanvallen beginnen met of na een piek(golf ).

Andersom nemen pieken toe na aanvallen, terwijl het

aantal HFOs niet verandert na aanvallen. Om de cirkel

rond te maken: pieken en HFOs komen tegelijk voor,

maar de piek begint vaak vóór de HFO en HFOs die

samen met pieken voorkomen, vertonen een reactie op

medicatie die anders is dan HFOs zonder pieken (en ver-

gelijkbaar met pieken zonder HFOs). Als er een causaal

verband bestaat, dan lijkt het meer voor de hand te liggen

dat pieken HFOs uitlokken dan andersom. Anderzijds

worden er vrijwel geen HFOs gezien vlak na een piek

(tijdens de golf ).

Figuur 1 De epileptische puzzel. Schematische weergave van de relatie tussen epileptiforme interictale pieken, epileptische hoogfrequente

oscillaties en epileptische aanvallen. De overeenkomsten worden weerggeven op het niveau van hersenweefsel, neuronale netwerken en

omgevingsfactoren, tesamen met de volgorde van optreden van de verschillende ontladingen.



DiscussiePieken, HFOs en aanvallen zijn aan elkaar gerelateerd,

maar vertonen een verschillend gedrag. Gezien vanuit het

perspectief van de hersenen, lijken pieken en aanvallen

meer overeen te komen dan HFOs. Dit past in de hypothe-

se dat pieken en aanvallen een soort eindproduct zijn van

een instabiel netwerk, terwijl HFOs een teken van lokaal

veranderd weefsel zijn. Als anti-epileptica worden vermin-

derd, nemen het aantal HFOs en aanvallen toe, wat gezien

kan worden als een gevolg van instabiliteit van het weefsel

en het epileptogene netwerk. In termen van netwerk ana-

lyse is bekend dat een hoge synchronisatie interictaal een

voorspeller is voor de kans op aanvallen. De toename van

HFOs voorafgaand aan aanvallen kan gezien worden als

teken van instabiliteit van het weefsel waardoor de kans

op aanvallen toeneemt. Het is moeilijker om te begrijpen

dat onder deze omstandigheden de pieken juist afnemen.

Door: Maryse van ’t Klooster ([email protected]), neurologie en neurochirurgie, Rudolf Magnus Instituut voor

Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Single Pulse elektrische stimu-latie: analyse van uitgelokte responsies om de epileptogene zone af te grenzenIn de wereld van de epilepsiechirurgie is men continu op zoek naar betere pre-operatieve markers van de epileptogene

zone. Bij voorkeur is deze marker non-invasief te bepalen, echter in geval van voorafgaande intracraniële EEG moni-

toring ligt de vraag iets anders. Hoe kunnen we de monitoringsperiode zo kort mogelijk houden en toch zo veel

mogelijk informatie over het epileptische focus verzamelen, zelfs wanneer er geen aanvallen optreden? Hiervoor kan

‘Single Pulse’ elektische stimulatie worden gebruikt.1

Patiënten met medicamenteus onbehandelbare focale

epilepsie komen in aanmerking voor epilepsiechirurgie.

In geval van een complexe casus, wanneer er onvoldoen-

de congruentie is tussen de verschillende pre-operatieve

onderzoeken, zoals video-EEG, MRI, MEG, PET en (icta-

le) SPECT (Carreño et al., 2008), vindt voorafgaand aan

de operatie langdurige invasieve monitoring met behulp

van EEG plaats (elektrocorticogram, ECoG). Hierbij

worden er intracraniele elektroden geplaatst om de oor-

sprong van spontane aanvallen (seizure onset zone, SOZ) te

bepalen. Tevens worden de aangrenzende functioneel

belangrijke gebieden zoals die voor taal en motoriek in

1 Dit onderzoek is recentelijk gepubliceerd als ‘Time-frequency analysis of single pulse electrical stimulation to assist delineation of

epileptogenic cortex’ door Maryse A. van ’t Klooster, Maeike Zijlmans, Frans S. S. Leijten, Cyrille H. Ferrier, Michel J. A. M. van Putten,

Geertjan J. M. Huiskamp, Brain 2011 (online beschikbaar via DOI: 10.1093/brain/awr211).

Het is mogelijk dat pieken een inhiberende rol hebben

en dat de inhibitie afneemt voor het optreden van een

aanval. Pieken nemen toe na aanvallen. Dit kan een uit-

was zijn van de ritmisch voorkomende pieken tijdens

aanvallen, maar het is ook mogelijk dat pieken de aanval

helpen beëindigen. Als laatste: HFOs en pieken komen

samen voor, waarbij de piek de HFO uit lijkt te lokken.

Na de piek is er juist een afname van HFOs. Wederom

een teken van inhibitie? Of moeten we de relatie piek en

HFO zien als de good cop – bad cop van het epileptogene

weefsel?

Tot slotDe onderlinge relatie tussen pieken, HFOs en aanvallen

is een complexe puzzel en veel vragen zijn nog onbeant-

woord. Meer kennis over deze relatie opent een deur naar

een beter begrip van de pathofysiologie van epilepsie.



kaart gebracht, zodat deze gebieden bij operatie

gespaard kunnen worden. Er bestaat tijdens de regis-

tratie van het ECoG een zekere tijdsdruk, aangezien

langdurige implantatie van elektroden behalve een

hoge belasting voor de patiënt ook een toenemende

kans op complicaties (infectie, bloeding) met zich mee

brengt (Leijten et al., 2006). De vraag is of de duur van

de registratie korter kan door de inzet van een diag-

nostische methode die onafhankelijk is van spontane

aanvallen en toch informatie verschaft over de locatie

van de epilepto-gene zone.

In 2002 beschrijven Valentín et al. (2002) voor het

eerst een nieuw stimulatie protocol, Single Pulse electri-

cal stimulation (SPES). SPES is een stimulatiemethode

die gebaseerd is op de onderliggende hypothese van

epilepsie: de veranderde corticale exciteerbaarheid en

overmatige synchronisatie van neuronen. Met SPES

kunnen verlate responsies (pieken met een duur langer

dan 200ms na stimulatie) worden uitgelokt. Deze late

pieken komen juist voor in de SOZ. Het protocol dat

in dit onderzoek werd toegepast bestaat uit stimulatie

over twee naburige electroden met tien achtereenvol-

gende zeer korte elektrische pulsen van 1 ms, met een

intensiteit van 4-8 mA en een interval van 5 s (Valentín

et al., 2002). De late responsies worden visueel gede-

tecteerd in de typische EEG frequentierange van 1-80

Hz. Het vermoeden bestaat dat deze late responsies

ook hoogfrequente eigenschappen met een frequen-

tie groter dan 80 Hz zouden kunnen bevatten. In een

muismodel zijn dergelijke uitgeloke hoogfrequente

oscillaties (HFOs, 80-520 Hz) namelijk al eerder beschre-

ven (Rolston et al., 2010). Daarnaast zijn bij patiënten

met epilepsie spontane HFOs (Ripples (R) 80-250 Hz,

Fast Ripples (FR) 250-500 Hz) in het ECoG uitgebreid be-

schreven (Bragin et al., 2010). Deze blijken in hoge mate

gerelateerd aan de SOZ. De door SPES uitgelokte HFO

responsies zouden zoals de spontane HFOs visueel be-

oordeeld moeten kunnen worden. Visuele beoordeling is

echter zeer tijdrovend en vereist specifieke expertise. In dit

onderzoek werd nagegaan of de klinische bruikbaarheid

en specificiteit van SPES voor het afgrenzen van de epilep-

togene zone verbeterd kon worden door: 1) het toevoegen

van de HFO-component aan de analyse en 2) het toepas-

sen van een gecomputeriseerde tijd-frequentie analyse.

Het onderzoekEr werd in de periode 2008 tot 2010 bij dertien patiënten

(leeftijd gemiddeld 21 jaar) langduringe monitoring met

elektocorticografie uitgevoerd op de Intensieve Epilepsie

Monitoring Unit van het Universitair Medisch Centrum

Utrecht (UMCU). Bij deze patiënten werd volgens de

klinische standaard het SPES protocol (10x, 1 ms, 4-8 mA,

0.2 Hz over paren van twee naburige elektroden, systema-

tisch alle grid elektroden (gemiddeld 46 paren) afgaand)

uitgevoerd en visueel geanalyseerd. Daarnaast werd sys-

tematisch een tweede sessie met hoge sample-frequentie

(2048 Hz) uitgevoerd ter bevestiging van de resultaten.

Vervolgens werd voor alle patiënten zowel de SOZ die

werd bepaald op basis van het ECoG en de resectie uitge-

drukt in (verwijderde) ECoG elektroden. Voor patiënten

met een post-operatief vervolgonderzoek van meer dan

Figuur 1 Uitgelokte responsies in de drie frequentiebanden Spikes (S), Ripples (R) en Fast Ripples (FR) weergegeven in het ‘Event Related

Spectral Pertubation’ (ERSP) figuur (A) en het corresponderende visuele ECoG signaal in de drie frequentie banden (B, en C). Het ERSP is

gedefinieerd voor een tijdsinterval (x-as) van [-1:1s ms] rondom stimulatie en een frequentie-interval (y-as) van [10:520 Hz]; het toont

een responsie als significant (p=0.05) verschil in vermogen na stimulatie ten opzichte van de periode voor stimulatie (baseline). Het toe-

genomen vermogen van het signaal is zichtbaar als oranje/rood, geen verandering als groen, afname hiervan als blauw.



twaalf maanden werd de uitkomst na operatie bepaald

volgens de Engel classificatie (I- IV).

Na voorbewerking van de ECoG signalen werd een tijd-

frequentie (TF) analyse gebaseerd op Morelet Wavelets

uitgevoerd (Delorme & Makeig, 2004). Dit resulteerde in

een Event Related Spectral Pertubation (ERSP) figuur

(figuur 1, pagina 10). Deze ERSP figuren werden vervol-

gens beoordeeld door twee onafhankelijk beoordelaars

op de aanwezigheid van uitgelokte responsies in de

S(spike)-band (10-80Hz), R(ripple)-band (80-250Hz) en

FR(fast ripple)-band (250-520 Hz). De consensus tussen de

beoordeelaars werd bepaald, met een kappawaarde k. Bij

een k kleiner dan 0.4 werden de betreffende datasets niet

meegnomen in het vervolg van de analyse. De op basis van

de consensus geselecteerde uitgelokte responsies in de

S-, R- en FR-band werden gebruikt voor de analyse. Als

resultaat van deze analyse werd de relatie tussen de in

de S-, R- en FR-band uitgelokte responsies en de SOZ

uitgedrukt in sensitiviteit, specificiteit and positief voor-

spellende waarde. Ook werd de relatie tussen de in de

S-, R- en FR-band uitgelokte responsies en de relatie met

de uitkomst (wel/niet aanvalsvrij) naar aanleiding van het

tijdens de operatie verwijderde hersenweefsel geanaly-

seerd. Voor dit laatste werden de patiënten met bekende

uitkomst verdeeld in twee groepen; patiënten met een

goede uitkomst (Engel I, geen epileptische aanvallen

meer) versus patiënten met een slechte uitkomst (Engel

II-IV, er zijn nog aanvallen tot en met de epilepsie is

verergerd).

Resultaten In figuur 2 is de relatie tussen de in de S-, R- en FR-band

uitgelokte responsies en de SOZ en de resectie weergegeven

voor een patiënt met temporaalkwabepilepsie. De resul-

taten van de dertien patiënten die deelnamen aan dit on-

derzoek voor wie S, R en FR werden opgewekt door SPES

zijn weergegeven in tabel 1 (pagina 12). De resultaten van

de relatie tussen de SOZ en de door TF-SPES uitgelokte

S, R en FR zijn weergeven in tabel 1A. De resultaten van

de analyse van de relatie tussen de SOZ, de uitgelokte FR

en de uitkomst na operatie zijn weergegeven in tabel 1B

(pagina 12).

DiscussieOndanks dat het hier een een kleine, zeer heterogene,

patiëntenpopulatie, betrof (zowel kinderen als volwassen,

verschillende anatomische locaties en oorzaken van de

epilepsie) is de trend dat uitgelokte FR een potentiele

marker is voor de SOZ duidelijk waarneembaar. Ook

wordt dit type onderzoek beperkt door de gedeeltelijke be-

dekking van het brein door de geïmplanteerde elektroden

en door het feit dat patiënten jaren na hun operatie nog

Figuur 2 Resultaat van tijd-frequentie single pulse electrical

stimulation voor Spikes (S), Ripples (R) en Fast Ripples (FR) van

een patiënt met temporaakwabepilepsie, met goede uitkomst na

operatie.



anti-epileptica gebruiken. Een belangrijk aandachtspunt

voor routinematige klinische implementatie van deze ana-

lyse methode is volledige automatisering van de detectie

van de S, R and FR in de ERSP figuren met de hoop dat in

de toekomst het gebruik van TF-SPES tijdens acute cor-

ticografie op de operatiekamer mogelijk wordt. Hiermee

zou de noodzaak van intensieve invasieve monitoring in

bepaalde gevallen beperkt kunnen worden.

ConclusieEr werd aangetoond dat de tijd-frequentie analyse van SPES

kan helpen bij het afgrenzen van de epileptogene zone

met de uitgelokte FR als een potentiële specifieke nieuwe

marker. De mate van congruentie tussen de resultaten

van de tijd-frequentie analyse en SPES met de overige

onderzoeken kan een belangrijke bijdrage leveren aan de

voorspelling van de locatie van de epileptogene zone en

daarmee de uitkomst van de operatie.

ReferentiesBragin A, Engel J (Jr), Staba RJ (2010) High-frequency

oscillations in epileptic brain. Current opinion in

Neurology 23(2):151–156.

Carreño M, Lüders HO (2008) General principles of pre-

surgical evaluations, in Textbook of Epilepsy Surgery.

Editor: H.O. Lüders. Informa Healthcare, London, UK,

409-420.

Delorme A, Makeig S (2004) EEGLAB: an open source tool-

box for analysis of single-trial EEG dynamics including

independent component analysis. Journal of Neuroscience

Methods 134:9-21.

Leijten, FSS et al. (2006) Intracranieel eeg-onderzoek met

elektrodematjes ten behoeve van epilepsiechirurgie;

resultaten bij de eerste 22 patiënten. Nederlands Tijdschrift

voor Geneeskunde 150(43):2378-2385.

Rolston JD et al. (2010) Spontaneous and evoked high-

frequency oscillations in the tetanus toxin model of epi-

lepsy. Epilepsia 51(11):2289-2296.

Valentín A, Anderson M, Alarcón G et al. (2002)

Responses to single pulse electrical stimulation identify

epileptogenesis in the human brain in vivo. Brain

125(8):1709-1718.

HARRy MEINARDI PRoEfSCHRIfTPRIjSop voorspraak van haar Wetenschappelijke Adviesraad stelt het Nationaal Epilepsie fonds een proefschriftprijs in voor het beste proefschrift. De naam van deze proefschriftprijs is verbonden aan een bekendheid die toonaange-vend is geweest in de epilepsiewereld: prof. dr. Harry Meinardi. De prijs wordt om het jaar uitgereikt aan een promovendus die een baanbrekend proefschrift heeft gepubliceerd, waarmee mensen met epilepsie verder komen.

Proefschriften (uit 2010 en 2011) kunnen in drievoud worden ingediend door de promotoren van de promovendi en vóór 1 januari 2012 worden verstuurd naar: Directiesecretariaat Nationaal Epilepsie Fonds, Postbus 270, 3990 GB HOUTEN.

Kijk op www.epilepsiefonds.nl voor meer informatie.

* Van één patiënt kon de SOZ niet worden bepaald.

A

SOZ

(n=11)*

S

R

fR

Mediane

Sensitiviteit

100%

100%

67%

Mediane

Specificiteit

17%

41%

79%

Mediane

PPV

17%

26%

37%

B

Uitkomst

(n=9)

Complete ver-

wijdering SoZ

fR <50%

verwijderd

Engel I

(n=4)

2

2

Engel II-IV

(n=5)

4

5

Totaal

4

7

Tabel 1A (links) Relatie van door tijd-frequentie single pulse electrical stimulatian (TF-SPES) uitgelokte responsies Spikes (S), Ripples (R)

en Fast Ripples (FR) met de seizure onset zone (SOZ), uitgedrukt in de mediaan van de sensitiviteit, specificiteit en de positief voorspellende

waarde (PPV).

Tabel 1B (rechts) Relatie tussen de SOZ, en door TF-SPES uitgelokte FR met uitkomst na operatie.


Door: Michel van Putten ([email protected]), neurologie, Medisch Spectrum Twente en klinische neurofysiologie, MIRA-Institute for

Biomedical Engineering and Technical Medicine, Universiteit Twente, Enschede.

Hoogfrequente oscillaties: dier-experimenteel onderzoek



Hoogfrequente oscillaties zijn meer en meer van belang bij de boordeling van de epileptogene processen die ten

grondslag liggen aan de afwijkende patronen in het (intracraniële) EEG. Zo is er een sterke associatie tussen de

resectie van die gebieden waar zeer vaak hoogfrequente oscillaties optreden en aanvalsvrijheid. Hierbij lijken met

name de netwerken die ‘fast ripples’ genereren primair verantwoordelijk te zijn voor de ictogenese. Hier wordt een

kort overzicht gegeven van de bijdragen uit het dierexperimenteel onderzoek aan deze ontwikkelingen.

Hoogfrequente oscillaties (HFOs, 100-800 Hz) zijn een

uiting van het optreden van sterke synchronisatie in re-

latief kleine neuronale netwerken (Buzsaki et al., 1992;

Jiruska et al., 2010a). Deze oscillaties kunnen als fysiolo-

gisch verschijnsel optreden, bijvoorbeeld in de sensibele

cortex bij het verwerken van input of in de hippocampus

tijdens diepe slaap. Deze fysiologische hoogfrequente

oscillaties worden ripples genoemd. Ripples worden

voornamelijk gegenereerd door piramidecellen, duren

kort (10-30 ms) en hebben frequenties van 100-200 Hz.

Ze spelen waarschijnlijk een rol bij geheugenformatie

en -consolidatie.

Er zijn verschillende mechanismen beschreven die deze

hoogfrequente oscillaties kunnen genereren. In-vivo

metingen in de hippocampus toonden dat ripples gege-

nereerd kunnen worden door snelle inhiberende post-

synaptische potentialen op piramidecellen, afkomstig

van locale interneuronen (Ylinen, 1995); anderen sug-

gereren een belangrijke rol voor axo-axonale gap-juncties

(Draguhn et al., 1998).

fast ripplesHoogfrequente oscillaties die worden geassocieerd met

pathologie worden fast ripples (FR) genoemd. Deze heb-

ben frequenties van 250-800 Hz en zijn waargenomen bij

veldpotentiaalmetingen in de hippocampus en entorhi-

nale cortex van ratten met insulten. In dierexperimentele

modellen van chronische epilepsie komen FRs ook voor

in de latente periode, voorafgaand aan het eerste spon-

tane insult, en dan specifiek in de seizure onset zone (SOZ).

Het ontstaansmechanisme van de FRs is waarschijnlijk

anders dan die van de ripples. FRs worden mogelijk ver-

oorzaakt door hypersynchroon vuren van piramidecellen

in een relatief klein gebied, ongeveer 1 kubieke mm. De

oorzaak van deze pathologische synchronisatie is nog

niet opgehelderd. Een van de hypothesen is out of phase

firing. Een individuele piramidecel heeft een maximale

vuurfrequentie van ongeveer 300 Hz. Als echter groe-

pen piramidecellen met een vast faseverschil vuren kan

bijvoorbeeld een dubbele frequentie (600 Hz) gemeten

worden. Mogelijk zijn bij de generatie van FR ook gap-

juncties of niet-synaptische effecten betrokken. Niet-

synaptische koppelingen kunnen bijvoorbeeld gereali-

seerd worden door ephaptische transmissie of door

directe elektrische beïnvloeding van neuronale popula-

ties (Jefferys, 2010).

Temporaalkwabepilepsie modelBij dierexperimentele modellen van temporaalkwab-

epilepsie kan celschade worden geïnduceerd met kai-

nate of pilocarpine, waardoor afwijkingen ontstaan die

vergelijkbaar zijn met humane hippocampale sclerose

(Bragin et al., 2004). Bij deze experimentele modellen

ontstaat eerst een status epilepticus. Vervolgens treden

na een latentieperiode van ongeveer twee weken spon-

tane insulten op. Verlies van neuronen in het pilocarpine

model kan leiden tot FR, waarbij deze vooral ontstaan

in gebieden met ripple activiteit (Foffani et al., 2007).

Bij modellen waarbij intrahippocampaal tetanus toxoid

wordt toegediend (Jiruska et al., 2010b), kunnen ook FR

optreden. Bij dit model wordt overigens geen hippo-

campale sclerose gezien. In deze studie met ratten

bleken de interictale FR een betrouwbaardere maat

voor de locatie van de primair epileptogene zone dan

de aanwezigheid van interictale ontladingen (pieken of

scherpe golven) of ripples. Analoge bevindingen werden

recent gerapporteerd bij kinderen met focale epilepsie

(Akiyama et al., 2011).

Pathofysiologische processenDe pathofysiologische processen die verantwoordelijk

zijn voor de transities van interictale naar ictale activiteit,



waarbij de netwerken die de FR genereren een essentiële

rol lijken te spelen, zijn nog niet goed begrepen. Interes-

sant in dit kader is een recente publicatie van Stead et al.

(2010). Bij elektrocorticografieën met micro-elektroden

(40 um in diameter) stelden zij vast dat bij patiënten met

epilepsie regelmatig zeer kleine neuronale populaties

werden gezien met lokaal abnormale activiteit, waar-

onder FR, maar ook micro-periodieke ontladingen en

micro-insulten. Met name in en rond de SOZ werden

deze vaak waargenomen, en veel minder vaak in andere

gebieden. In hetzelfde artikel worden metingen gepre-

senteerd van een tweetal patiënten zonder epilepsie (met

ernstige aangezichtspijn, waarbij ook corticografieën

werden verricht), waarbij ook een enkele maal deze fo-

cale afwijkingen werden gezien, echter veel minder fre-

quent. De hypothese van de auteurs is dat bij patiënten

met epilepsie er een voldoende aantal gebiedjes (‘micro-

domeinen’) aanwezig moet zijn met deze zeer focale pa-

thologische activiteit, die tijdens de ictale fase ‘fuseren’,

en zo een voldoende groot deel van de cortex patholo-

gisch laten synchroniseren zodat er daadwerkelijk klini-

sche verschijnselen ontstaan. Hier dringt zich de verge-

lijking met materiaaldefecten op: als dit er enkele zijn,

worden de eigenschappen niet significant beïnvloed,

echter bij een te groot aantal (kleinere) defecten kunnen

er daadwerkelijk scheuren ontstaan. Welke processen

bij epilepsie tot dit samengaan van de microdomeinen

leiden wordt niet beantwoord. Een mogelijke kandidaat

is het extracellulaire kalium: als cellen pathologisch vaak

vuren, neemt de extracellulaire kalium-concentratie toe,

omdat de Na/K pomp en de kalium-bufferingcapaciteit

van de gliacellen onvoldoende is. Via de extracellulaire

ruimte kunnen dan ook de kaliumgradiënten bij nabu-

rige cellen veranderen, wat dan mogelijk leidt tot patho-

logisch vuurgedrag (Fröhlich et al., 2008).

Tot slotNaast dierexperimenteel onderzoek worden ook in toe-

nemende mate computersimulaties toegepast om meer

inzicht te krijgen in de epileptogenese (Lytton, 2008;

Van Drongelen et al., 2007) en de rol van FR (Ibarz et

al., 2010). Ook op de Universtieit Twente vindt dit plaats

(Visser et al., 2010). Het is de verwachting dat een der-

gelijke multi-disciplinaire aanpak op termijn zal leiden

tot meer inzicht in de pathofysiologie van de overgang

van interictale naar ictale activiteit en de rol van HFOs,

met name FR. Vooralsnog is de vraag of FRs een epife-

nomeen zijn, of dat de mechanismen die deze genereren

essentieel zijn voor de generatie van epilepsie en ictale

activiteit. Wel mag gesteld worden dat de ontdekking van

deze hoogfrequentie oscillaties belangrijk bijdraagt aan

het inzicht in epileptogenese en de chirurgische behande-

ling van focale epilepsie.

ReferentiesAkiyama T, McCoy B, Go CY et al. (2011) Focal resection of

fast ripples on extraoperative intracranial EEG improves

seizure outcome in pediatric epilepsy. Epilepsia

52(10):1802-1811.

Bragin A, Wilson CL, Almajano J et al. (2004) High-

frequency oscillations after status epilepticus: epilepto-

genesis and seizure genesis. Epilepsia 45:1017-1023.

Buzsaki G, Horvath Z, Urioste R et al. (1992) High-

frequency network oscillation in the hippocampus.

Science 256:1025-1027.

Draguhn A, Traub RD, Schmitz D et al. (1998) Electrical

coupling underlies high-frequency oscillations in the

hippocampus in vitro. Nature 394:189-192.

Foffani G, Uzcategui YG, Gal B et al. (2007) Reduced

spike-timing reliability correlates with the emergence of

fast ripples in the rat epileptic hippocampus. Neuron

55:930-941.

Fröhlich F, Bazhenov M, Iragui-Madoz V et al. (2008)

Potassium Dynamics in the Epileptic Cortex: New

Insights on an Old Topic. Neuroscientist 14:422.

Ibarz JM, Foffani G, Cid E et al. (2010) Emergent

Dynamics of Fast Ripples in the Epileptic Hippocampus,

The Journal of Neuroscience 30(48):16249-16261.

Jefferys JG (2010) Advances in understanding basic mecha-

nisms of epilepsy and seizures. Seizure 19:638-646.

Jiruska P, Powell AD, Chang WC et al. (2010a)

Electrographic high-frequency activity and epilepsy.

Epilepsy Research 89:60-65.

Jiruska P, Finnerty GT, Powell AD et al. (2010b) Epileptic

high-frequency network activity in a model of non-lesio-

nal temporal lobe epilepsy. Brain 133:1380-1390.

Lytton WW (2008) Computer modelling of epilepsy. Nature

Rev Neuroscience 9:626-629.

Stead M, Bower M, Brinkmann BH et al. (2010)

Microseizures and the spatiotemporal scales of human

partial epilepsy. Brain 133:2789-2797.

Van Drongelen W, Lee HC, Stevens RL et al. (2007)

Propagation of seizure-like activity in a model of neocor-

tex. Journal of Clinical Neurophysiology 24(2):182-188.

Visser S, Meijer HGE, Lee HC (2010) Comparing epilepti-

form behavior of mesoscale detailed models and popu-

lation models of neocortex. Journal of Clinical

Neurophysiology 27(6):471-478.

Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z et al. (1995) Sharp wave-

associated high-frequency oscillation (200 Hz) in the

intact hippocampus: network and intracellular mecha-

nisms. J. Neurosci 15:30-46.


Door: Willy Renier ([email protected]), emeritus hoogleraar Epileptologie en Paul Eling, Donderscentrum voor Cognitie,

Radboud Universiteit Nijmegen.

Uit de geschiedenis van de maligne kinderepilepsieën: het Ohtahara syndroom



In 1976 beschreef de japanse kinderneuroloog Shunsuke ohtahara voor het eerst een van de meest dramatische

vormen van epilepsie die vroeg na de geboorte ontstaat. Met zijn klinische observatie van kinderen met de, vaak in

clusters voorkomende, typische tonische spasmen en het karakteristieke EEG toonde hij aan dat deze vorm van

epilepsie verschilde van de salaamkrampen die horen bij het syndroom van West.

Shunsuke ohtaharaShunsuke Ohtahara is geboren in 1930 in Okayama, een

stad in het zuiden van Japan. Daar studeerde hij genees-

kunde en haalde hij in 1956 zijn artsexamen. Hij zette zijn

studie voort onder leiding van professor Eiji Hamamoto

op de afdeling kindergeneeskunde van de medische facul-

teit van de universiteit van Okayama en promoveerde in

1961. In de periode 1970-1978 werkte hij daar als assistant

professor, later ook in de kindergeneeskunde (1978-1979).

Hij richtte daarna een nieuwe afdeling ‘Ontwikkelings-

neurowetenschap en Kinderneurologie’ op binnen het

Instituut voor Neurobiologie van dezelfde universiteit,

waar hij tevens hoofd en hoogleraar werd. Hij was een

groot voorstander van de scheiding tussen kindergenees-

kunde en kinderneurologie en heeft zich daar zeer voor

ingezet. Dit resulteerde in 1992 in de oprichting van de

eerste kinderneurologische afdeling in Japan in Okay-

ama. In 1995 gaf hij zijn leerstoel op en vertrok naar de

Kibi International University in Takahashi, niet ver van

Okayama. Daar werd hij hoogleraar Kindergeneeskunde

en Kinderneurologie. In 1961 was hij een van de oprich-

ters van de Japanse Vereniging voor Kinderneurologie.

Voor zijn werk heeft hij vele onderscheidingen gekregen,

zoals de Taro Kimura Prijs (1995) van de Japanse Epilep-

sie Associatie. Zie voor een beschrijving van het belang

van Ohtahara voor de kinderneurologie de publicatie van

Nihei (2004).

De nadruk op neurofysiologieOhtahara heeft zich in zijn onderzoek vooral gericht op

het normale neurofysiologische ontwikkelingsproces

en de stoornissen daarin zoals die tot uiting komen bij

epilepsie bij kinderen. De neurofysiologische technieken

heeft hij zichzelf eigen gemaakt. Zijn oorspronkelijke

strategie was om het ontwikkelingspatroon in het EEG

van normale pasgeborene tot oudere kinderen in de tijd

vast te leggen, waarvoor hij soms jaarlijks registreerde,

soms zelfs maandelijks. Later voegde hij voor het bestu-

deren van de cross-sectionele en longitudinale ontwik-

keling nieuwe technieken toe, zoals coherentie analyse

en topografische mapping en bestudeerde verschillende

vormen van evoked potentials. De data en de inzichten die

hij in deze studies van normale kinderen opdeed, werden

gebruikt als normatieve basis voor de bestudering van

kinderen met epilepsie.

Shunsuke Ohtahara

16 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 Historische wetenswaardigheden


Ohtahara startte een nieuwe lijn van denken in de

epileptologie van kinderen door een relatie te leggen

tussen de aard van de epileptische verschijnselen en de

staat van de neurofysiologische ontwikkeling van de

hersenen. Hij was ervan overtuigd dat de expressie van

de epilepsiesyndromen het resultaat moest zijn van een

interactie tussen de neurofysiologische rijping van de

hersenen enerzijds en exogene factoren anderzijds. De

overgang tussen de syndromen van Ohtahara, West en

Lennox-Gastaut die hij in longitudinale studies obser-

veerde, brachten hem er toe om dit omvattende idee

van leeftijdsafhankelijke epileptische encefalopatieën te

beschrijven. Deze ontwikkelingsbenadering heeft een

grote invloed gehad op de bestudering van de kinder-

epilepsieën.

Figuur 1 Suppression burst EEG patroon.

League against Epilepsy (ILAE). In 1978 beschreven

Ohtahara (Ohtahara, 1978) en, onafhankelijk van hem,

Aicardi & Goutières (1978) een epilepsiesyndroom dat

gekenmerkt werd door een begin op vroeginfantiele

leeftijd, een ernstige encefalopathie, frequente aanval-

letjes, soms in clusters, en een typisch interictaal EEG

met het suppression bursts fenomeen (figuur 1).

Ohtahara noemde dit ziektebeeld vroeginfantiele epi-

leptische encefalopathie (early infantile epileptic encephalo-

pathy, EIEE). Alle kinderen die hij bestudeerde, hadden

een ernstige hersenaandoe ning, korte tonische aanval-

len (die op krachtige salaamkrampen lijken) en in een

latere fase vaak ook nog andere aanvalletjes (focale mo-

torische, myoclonische of complex partiële aanvallen).

Aicardi & Goutières (1978) legden meer de nadruk op de

myoclonische aanvalletjes en noemden het ziektebeeld

de vroege myoclonische epilepsie (early myoclonic epi-

lepsy, EME). Beide klinische beelden hebben eenzelfde

interictale EEG, gekenmerkt door een suppression bursts

tracee. De suppressie bestaat uit een vlak tracee met

een duur van 3-15 seconden, de bursts worden gevormd

door gegeneraliseerde onregelmatige pieken, scherpe

golven en piekgolfcomplexen. Het ictale EEG toont

diffuse desynchronisatie. Ook kunnen locale scherpe

golfontladingen of paroxysmale ritmische activiteit

gezien worden, die kunnen passen bij fout aangelegde

hersenschorsgebieden. Overeenkomsten en verschillen

Het ohtahara syndroom Ohtahara ontdekte dat bij enkele heel jonge kinderen

(binnen tien dagen na de geboorte) aanvallen van ‘spas-

men’ voorkwamen, die klinisch en electro-encefalo-

grafisch verschilden van de infantiele spasmen bij

kinderen met het syndroom van West. Zijn originele

publicatie in 1976 van een klein aantal kinderen verscheen

in een Japans medisch tijdschrift en kreeg daardoor aan-

vankelijk niet de internationale aandacht die het verdien-

de. In 1978 kwam er een Engelse publicatie (Ohtahara,

1978), maar pas in 1989 werd het syndroom als nieuwe

entiteit opgenomen in de classificatie van de International

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 17Historische wetenswaardigheden


Tabel 1 Overeenkomsten en verschillen tussen early infantile epileptic encephalopathy (EIEE) en early myoclonic epilepsy (EME).

tussen EIEE en EME zijn samengevat in tabel 1 (Renier,

1995 en 2003).

Ohtahara toonde aan dat EIEE de eerste fase kan zijn

van een verdere ontwikkeling van de epilepsie naar een

syndroom van West of (minder frequent) naar een infan-

tiele myoclonische epilepsie. Vanaf drie maanden ver-

andert dan het waak-EEG geleidelijk in een hypsaritmie

tracee of een multifocaal epileptisch tracee, terwijl in de

slaap het suppression bursts tracee nog kan worden gezien.

Ohtahara vond naast bovengenoemde afwijkingen ook

locale afwijkingen in de vorm van epileptische pieken

in het EEG.

Prognose en behandelingIn de serie van Aicardi en Goutières (1978) komen en-

kele gevallen voor met meerdere kinderen in eenzelfde

familie, wat een genetische component suggereert. De

ontdekking in de laatste decennia van associaties van

epilepsie met genetische mutaties (Kato et al., 2007) is

wetenschappelijk interessant maar is voorlopig voor de

prognose en behandeling van deze zeer ernstige kinder-

epilepsieën van ondergeschikt belang. De behandeling

bestaat meestal uit valproaat, soms fenobarbital, al dan

niet met een benzodiazepine (nitrazepam of clonazepam)

als breedspectrum behandeling, maar het resultaat valt

vaak tegen. De behandeling met pyridoxalfosfaat wordt

buiten Japan weinig toegepast. ACTH en corticosteroïden

hebben geen effect en langdurig gebruik kan zelfs

negatief uitpakken op de reeds beperkte ontwikkeling.

Bij een duidelijke myoclonische component kan een

trial met levetiracetam zinvol zijn. De prognose is

somber. Sommige kinderen overlijden in de eerste

levensmaanden.

ReferentiesAicardi J, Goutières F (1978) Encéphalopathie myoclo-

nique néonatale. Rev EEG Neurophysiol 8: 99-101.

Kato M, Saitoh S, Kamei A et al. (2007) A longer polya-

lanine expansion mutation in the ARX gene causes

early infantile epileptic encephalopathy with suppres-

sion-burst pattern (Ohtahara syndrome). Am J Hum

Genet 81:361-366.

Nihei K (2004) Founders of Child Neurology in Japan-

Shunsuke Ohtahara. Brain and Development 26:71-72.

Ohtahara S (1978) Clinico-electrical delineation of epi-

leptic encephalopathies in childhood. Asian Med J

21:499-509.

Renier WO (1995) The malignant epilepsies of child-

hood and adolescence. In: A.P. Aldenkamp, F.E.

Dreifuss, W.O. Renier, Th.P.B.M. Suurmeijer, eds.

CRC Press, Florida. Chapter 4, pp. 43-58.

Renier WO (2003) Kinderepilepsie Handboek. Een

beknopte leidraad voor de praktijk. Academic

Pharmaceutical Productions BV. Hoofdstuk 3:

Maligne kinderepilepsieën, pp. 41-126.

Kenmerken

Begin

Aanvalstype

EEG

Verloop

Etiologie

Therapie

EIEE

< 28 d - 25 m >

repetitieve tonische spasmen

sporadische verspreide myoclonieën

partiële aanvallen

periodische suppression-bursts

fataal of ernstige retardatie

overgang naar West-syndroom

of multifocale epilepsie

onbekend;

cerebrale malformatie van diverse

origine

resistent

EME

< 12 d - 3 m >

frequente myoclonische aanvallen

(massieve, fragmentaire, verspreide)

late tonische spasmen

partiële aanvallen

periodische suppression-bursts

fataal of ernstige retardatie met

cerebral palsy en verworven micro-

cefalie

onbekend;

cerebrale spongio se of atrofie

genetische/metabole stoornissen

resistent

Casuïstiek


Door: Hans Strooker ([email protected]), tandheelkunde, Universitair Medisch Centrum Groningen en Stichting Epilepsie

Instellingen Nederland, Heemstede.

Orale implantologie en epilepsieBij aanvallen komt het regelmatig voor dat patiënten tanden of kiezen verliezen. orale implantologie is een snel

groeiend en dynamisch vakgebied in de tandheelkunde en kaakchirurgie. Het gebruik van orale implantaten (kunst-

wortels, meestal van titanium) heeft in de afgelopen twintig jaar een enorme vlucht genomen en is van grote waarde

bij de behandeling van patiënten met epilepsie.



Bij Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) in

Heemstede worden we regelmatig geconfronteerd met

mensen die vooral bij atone aanvallen voortanden en

kiezen verliezen door de extreme krachten die hierbij

ontstaan. Deze moeten worden vervangen met goed vast-

zittende prothetische voorzieningen zoals implantaten.

Toch blijft ook dan het risico; patiënten kunnen opnieuw

vallen met als gevolg beschadiging van de implantaten

(figuur 1). Daarnaast is er de invloed van de vele anti-epi-

leptica op het tandvlees en bot. Een ander groot probleem

is wanneer mensen een volledige gebitsprothese hebben

en door een sialorroe en spastische mondbewegingen

deze gebitsprothese op de grond valt en er daarna bijvoor-

beeld met de rolstoel over heen gereden wordt. Ook hier

zijn implantaten ter fixatie gewenst. Als pijlers voor kroon

en brugwerk en als houvast onder uitneembare gebitspro-

thesen (drukknop kliksysteem) zijn deze onmisbaar ge-

worden voor het herstel van de functie, de stabiliteit en de

esthetiek van de menselijke dentitie. Overige risicofactoren

zijn de multifactoriële aandoeningen zoals parodontitis

en peri-implantitis (ontsteking rondom implantaat met

progressief botverlies) waarbij bacteriën essentieel zijn.

De mondhygiëne is meestal niet optimaal bij onze cliën-

ten; dit betekent dat wanneer er sprake is van een paro-

dontitis dit een contra-indicatie is voor implantologie.

Anti-epileptica als risicofactorDe gingivale overgroei bij het gebruik van fenytoïne is

bij ongeveer de helft van de gebruikers bekend. Is dit een

contra-indicatie voor implantaten? In samenwerking met

ACTA (Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam)

hebben wij een onderzoek gedaan met 100 patiënten naar

de invloed op de parodontale gezondheid van carbama-

zepine, fenytoïne en valproïnezuur. Patiënten met een

Figuur 1 Implantaat met opbouw welke verzwakt is door een

inkeping.

Tabel 1 Correlatie tussen soort medicatie en botafbraak.

Parodontaal botverlies en aed’s

Fenytoïne (PHT)

Valproïnezuur (VPA)

arbamazepine (CBZ)

Hoe hoger de dosis, hoe meer

röntgen botafbraak

Doseringsrange

200-400 mg

300-1200 mg

400-2000 mg

Correlatiecoëfficient

-0.35

0.12

0.80


In Nederland worden op dit moment jaarlijks meer dan

125.000 implantaten geplaatst. De succespercentages

liggen na tien jaar boven de 90 procent (Cune et al.,

2009). Toch zijn er een aantal risicofactoren waarbij

deze implantaten in de mond verloren gaan. Risico-

factoren zijn: een parodontitis (ontstoken tandvlees

met botafbraak rondom tanden), roken, mensen met

een pro-inflammatoire genetica (il-1a en il-1b genen)

of een ongecontroleerde diabetes mellitus (Ferreira

et al., 2006). Door extreme kauwkrachten die vooral

‘s nachts op kunnen treden bij mensen die klemmen

en knarsen.



monomedicatiegebruik van minstens vijftien jaar met

deze middelen werden onderzocht op bloedend tandvlees,

mate van tandsteenvorming en parodontale botafbraak.

De uitkomst was zeer verassend. Het voor het tandvlees

zo ‘veilige’ carbamazepine bleek juist bij hoge doseringen

een significante botafbraak te geven (tabel 1, pagina 18).

Fenytoïne juist niet! Dit geeft wel de bekende gingivale

overgroei met een verhoogde kans op tandvleesbloeding,

maar juist geen verhoogde parodontale botafbraak. Uit

tabel 1 volgt dat bij hogere dagelijkse doseringen van car-

bamazepine de orale implantologie niet is geïndiceerd.

Osteopenie en osteoporose en zelfs osteomalacie door het

gebruik van anti-epileptica zijn bekend, maar uit de lit-

teratuur blijkt (Dvorak et al., 2011) dat osteopenie en zelfs

een lichte vorm van osteoporose geen contra-indicatie

hoeft te zijn voor orale implantologie. Bij het gebruik

van bifosfonaten is voorzichtigheid geboden vanwege

een verhoogde kans op een osteonecrose na extracties en

implantaten. Wanneer een tandheelkundig implantaat

met een kroon ter vervanging van een voortand gebruikt

wordt, blijft mogelijk het gevaar voor een tweede val op

deze constructie. Door het aanbrengen van een breukzone

is het mogelijk het implantaat en het onderliggende bot te

beschermen.

Resultaat implantologie In totaal zijn 85 patiënten behandeld tussen 1991 en 2008

met in totaal 164 implantaten. De functionele survival is

94.6 procent (se 1.4 procent). Dit is een redelijk hoog

succespercentage, dat kan worden verklaard door de

strenge selectie vooraf en een intensieve begeleiding van

de mondhygiëne door mondhygiënisten, verplegend

personeel en ouders. Een voorbeeld van de plaatsing van

implantaten na het verlies van tanden tijdens een aanval

is weergegeven in figuur 2.

Figuur 2 Van links boven, met de klok mee: door een aanval zijn vijf voortanden verloren gegaan. Als oplossing werden er vijf kronen

geplaatst op de implanaten tijdens de pasfase.

ConclusieOrale implantologie is een goede behandeloptie bij men-

sen met een therapieresistente vorm van epilepsie mits

men zich bewust is van de contra-indicaties.

Met dank aan: Bea Poelstra, Dick Deutekom, Liesbeth Ketting en

verplegend personeel.

ReferentiesCune MS, Strooker H, Van der Reijden WA et al. (2009)

Dental implants in persons with severe epilepsy and

multiple disabilities: a long-term retrospective study. Int

J Oral Maxillofac Implants 24:534-540.

Dvorak G, Arnhart C, Heuberer S et al. (2011) Peri-

implantitis and late implant failures in postmenopausal

women: a cross-sectional study. J Clin Periodontol

38:950-955.

Ferreira SD, Silva GL, Cortelli JR et al. (2006) Prevalence

and risk variables for peri-implant disease in Brazilian

subjects. J Clin Periodontol 33:929-935.


Door: Willem Alpherts ([email protected]), klinisch neuropsycholoog, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.

Stress en cognitie bij Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallenop 15 juni 2011 promoveerde Patricia Bakvis op het proefschrift ‘Psychogenic Non Epileptic Seizures’. Voor 20 procent

van de patiënten die zich aanmeldt bij de epilepsiecentra kan geen organische oorzaak worden gevonden voor de aan-

vallen. Bij een groot deel van deze patiënten is er sprake van Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallen. Dit proef-

schrift gaat over de effecten van psychologische en neurobiologische stress op psychologische aspecten van emotio-

nele informatieverwerking bij deze patiënten.



Naar schatting wordt voor 20 procent van de patiënten

die zich bij gespecialiseerde epilepsieklinieken aanmeldt

geen organische oorzaak gevonden voor de aanvallen

en bij een groot deel van deze patiënten is er sprake van

Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallen (PPEA’s),

aanvallen die lijken op epileptische aanvallen, maar het

klinisch niet zijn. Ondanks de hoge frequentie en de ern-

stige beperkingen die deze stoornis met zich meebrengt,

is er weinig bekend over de aard en de etiologie van deze

stoornis. Hoewel PPEA’s van oudsher worden geassoci-

eerd met psychologische trauma’s en stress, wat ook uit

zelfrapportage blijkt, is de relatie tussen trauma, stress

en cognitieve functies nog niet systematisch onderzocht.

Op jonge leeftijd doorgemaakte trauma’s kunnen gepaard

gaan met langdurige verhoging van stressgevoeligheid

in belangrijke biologische stresssytemen zoals het

autonome zenuwstelsel en met name de hypothalamus-

hypofyse-bijnier-as. De verhoogde sensitiviteit in deze

stresssystemen wordt ook in verband gebracht met

verstoring van complexe cognitieve functies, zoals

werkgeheugen en het kunnen inhiberen van irrelevante

informatie.

Cognitieve dreigingsgevoeligheidOm te onderzoeken of patiënten met PPEA’s een cogni-

tieve bias voor (sociaal) dreigende informatie vertonen,

werden subliminaal gezichten aangeboden in rust en

onder stress. Bij de patiënten was er in rust een aan-

dachtsbias (langere responstijd) voor boze gezichten.

Deze aandachtsbias correleerde bovendien positief met

de rapportage van een sexueel trauma. Bakvis conclu-

deerde hieruit dat patiënten met PPEA’s een verhoogde

cognitieve dreigingsgevoeligheid hebben.

Cognitieve integratieve functiesHebben deze verhoogde cognitieve dreigingsgevoeligheid

en de verhoogde neurobiologische stressgevoeligheid

nu ook invloed op meer complexe, integratieve cogni-

tieve functies? Daar lijkt het wel op. Patiënten maken

meer fouten, speciaal bij trials met een afleidende ach-

tergrond (boos of blij gezicht). Na een fysiologische

stress-inductie (hand in ijswater) verbeterden de werk-

geheugenprestaties van de gezonde controles, maar niet

van de patiënten. Er zijn dus aanwijzingen dat stress-

inductie en de gerelateerde cortisol stress-respons sa-

menhangen met een relatieve verstoring van integratieve

cognitieve functies van patiënten met PPEA’s.

StressgevoeligheidPatiënten met PPEA’s zouden een verhoogde (neuro)

biologische stressgevoeligheid kunnen hebben. Dit kan

tot uiting komen in verschillen in cortisolwaarden op de

hypothalamus-hypofyse-bijnier-as. Van patiënten met

PPEA’s en gezonde controles werden op twee opeen-

volgende en relatief stressvrije dagen speekselmonsters

verzameld, waaruit cortisol werd verzameld. De resulta-

ten toonden aan dat de basale diurnale cortisolwaardes

van patiënten met PPEA’s verhoogd zijn in vergelijking

met de gezonde controles en dat PPEA patiënten dus een

meetbaar verhoogde neurobiologische stressgevoelig-

heid vertoonden.

VermijdingsgedragIn een computergestuurde approach-avoidance (AA)

taak moesten de deelnemers foto’s evalueren van blije

en boze gezichten, door het maken van een toenade-

rende (arm flexie) of een vermijdende (arm extensie)

armbeweging. Patiënten vertoonden voor de boze ge-

zichten een beduidend sterkere vermijdingsgeneigdheid

en juist niet in de toenaderingsconditie, dan gezonde

controles. Bakvis concludeert hieruit dat dit wordt ver-

oorzaakt door een sterkere vermijdingsgeneigheid bij

PPEA patiënten.

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 21Proefschriftbesprekingen


Het modelInteressant is dat Bakvis in haar proefschrift tracht een

model op te stellen voor een partieel experimenteel mo-

del (voor één cognitieve component) van het fenomeen

PPEA’s. Dit model beschrijft hoe het induceren van stress

kan leiden tot een paroxysmale desintegratie van cogni-

tieve integratieve functies.

Niet de stress-inductie zelf leidt tot een desintegratie van

cognitieve functies: een normale stress-respons én de

reeds verhoogde cognitieve dreigingsgevoeligheid en ver-

hoogde basale activatie van het neurobiologische stress-

systeem schept de condities waarin cognitieve functie

kunnen desintegreren. Dit maakt een PPEA-patiënt met

verhoogde stress systemen kwetsbaar.

De huidige onderzoeksresultaten wijzen erop, dat het voor

de psychologische en farmacologische behandeling van

PPEA’s mogelijk lonend zou zijn om strategieën te include-

ren die de verhoogde basale cognitieve dreigingsgevoelig-

heid en neurobiologische stressgevoeligheid normaliseren,

additioneel aan het aanleren van adequate coping strategieën

om beter met stress en dreiging om te gaan.

Tot slotDe groep patiënten met PPEA’s is zeer heterogeen, waar-

door het ontstaansmechanisme zeker niet eenduidig is. Dit

betekent dat de behandeling ervan meestal op het individu

moet worden toegesneden. Het hiervoor besproken model

kan een belangrijk en veelbelovend uitgangspunt zijn voor

nieuwe kansrijke therapieën.

Door: Frans Leijten ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch

Centrum Utrecht.

Nieuwe technieken om het focus van epilepsie te vindenop 26 mei 2011 promoveerde Maeike Zijlmans cum laude op het proefschrift ‘New presurgical techniques to characte-

rize the focus of epilepsy’.1 Dit werd daags erop gevolgd door een drukbezocht internationaal symposium over hoog-

frequente oscillaties in het EEG en de klinische waarde ervan, een van de belangrijke thema’s van haar proefschrift.

Het proefschrift is gebaseerd op zeventien internationale

publicaties, waaronder Brain, Neurology en Annals of Neuro-

logy, en gaat voornamelijk over nieuwe ontwikkelingen in

neuroimaging technieken zoals MEG en EEG-gecorreleer-

de functionele MRI, en ontdekkingen in oude technieken

als MRI, elektrocorticografie en stereo-EEG. Verrassen-

derwijs eindigt het proefschrift met twee psychologische

artikelen over de kwaliteit van leven van patiënten die zijn

afgewezen voor epilepsiechirurgie en van verzorgers van

mensen met ernstige epilepsie.

Wat alle artikelen verbindt, is de achterliggende gedachte:

wat is het nut van nieuwe ontwikkelingen voor de patiënt?

Die patiënt is telkens de lijder aan focale epilepsie die niet

op medicamenteuze behandeling reageert en hoopt op

genezing door epilepsiechirurgie. Hier worden enkele

voorbeelden besproken.

1 Frans Leijten trad op als begeleider en co-promotor van dit onderzoek.

Simultaan EEG en fMRIHet meten van EEG in de MRI-scanner is lang voor onmo-

gelijk gehouden, en de technische ontwikkeling heeft vele

hobbels gekend. De idee is dat interictale pieken in het

EEG gebruikt kunnen worden om een ‘actieve’ toestand te

herkennen in een functionele MRI-scan. De vergelijking

tussen deze actieve toestand en een toestand van rust als

er geen epileptische pieken zijn te zien in het EEG maakt

min of meer gelijktijdige bloeddoorstromingsveranderin-

gen zichtbaar dat de BOLD (Blood Oxygen Level Dependent)

response wordt genoemd. Dit is een vorm van bronlokali-

satie die onafhankelijk is van inverse modellen, zoals

dipoolmodellen. Het revolutionaire van het artikel hier-

over van Zijlmans is, dat zij deze nieuwe techniek niet

testte bij patiënten met bekende foci, maar bij afgewezen

patiënten voor epilepsiechirurgie. Het nut van een nieuwe,

maar ingewikkelde techniek moet zich immers bewijzen

22 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 Proefschriftbesprekingen


bij de patiënten waar we niet uitkomen, was de achterlig-

gende klinische redenering. Een probleem van EEG-fMRI

is de opbrengst: het aantal epileptische pieken dat ge-

meten kan worden in het relatief korte tijdsbestek dat de

patiënt in de MRI-scanner ligt. In het onderzoek van Zijl-

mans werd slechts voor 60 procent van de onderzoeken

voldoende pieken gevonden waarover consensus bestond

bij de drie beoordeelaars van het EEG dat in de scanner

werd gemeten. Hoewel de techniek nog voor verbetering

vatbaar is, was de opbrengst hoog wanneer het lukte. Bij

driekwart van de patiënten met een succesvol resultaat gaf

dit onderzoek een nieuwe richting aan de mogelijkheden

voor operatieve behandeling.

MRIZijlmans vergeleek ook de opbrengst van 3 T MRI versus

1,5 T MRI voor patiënten die kandidaat waren voor epilep-

siechirurgie. Het resultaat toont aan dat het onderkennen

van een focale corticale dysplasie gemakkelijker is op

een 3 T MRI, maar er waren ook verrassingen. Zo bleek

herbeoordeling van een 1,5 T MRI door een andere

neuroradioloog de succes rate te verhogen. Dit effect was

zo groot, dat het advies luidt om bij een MRI-scan die

als ‘negatief ’ wordt afgegeven, eerst herbeoordeling

door een tweede neuroradioloog uit te laten voeren,

alvorens een MRI bij hogere veldsterkte aan te vragen.

HfosZijlmans’ recentste ontdekkingen dankt zij aan een

jaar verblijf in het Montreal Neurological Institute

bij Jean Gotman, waar zij gewerkt heeft aan hoog-

frequente oscillaties (HFOs) in intracraniële EEGs.

Deze interictale verschijnselen hebben een complexe

relatie met hun bekende tegenhangers, de interictale

pieken die we als EEG-isten allemaal kennen. HFOs

laten zich niet gemakkelijk vinden en vereisen hoge

sample frequenties. De verdienste van Zijlmans is dat

zij laat zien dat HFOs waarschijnlijk een betere marker

zijn voor epileptogenisiteit dan epileptische pieken.

HFOs nemen toe voordat er een aanval optreedt

(pieken nemen juist af ), en HFOs verminderen bij

goede medicamenteuze behandeling (pieken bij focale

epilepsie niet of nauwelijks). Belangrijker nog: HFOs

in het hoogste frequentiebereik treden op waar de

aanvallen ontstaan, terwijl pieken zich in een veel groter

netwerk manifesteren. Er lijkt daarom voor HFOs een

belangrijke toekomst weggelegd als instrument voor

preoperatief onderzoek.


Door: Frans Leijten ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch

Centrum Utrecht.

Het ‘European Network for Epilepsy Research’ Een nieuw initiatief wil klinische onderzoekers steunen in het verbeteren van Europese samenwerking en het doen

van grootschaliger onderzoek naar epilepsie.



In november 2010 is een Europees Netwerk voor Epilep-

sieonderzoek opgericht, het European Network for Epilepsy

Research (ENER). Het doel van dit netwerk is om het

klinisch wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie te

stimuleren door Europese samenwerking te bevorderen.

Dit kan gaan om randomized controlled trials (RCTs), maar

ook bijvoorbeeld om het opzetten van gemeenschappe-

lijke databases.

Bij RCTs kan ENER eigen initiatieven ontplooien.

Bovenal echter wil ENER de mogelijkheid bieden om

initiatieven te bediscussiëren van iedereen met plannen

voor grootschaliger klinisch epilepsieonderzoek. ENER

kan dan suggesties doen, de kwaliteit van de aanvraag

verbeteren, het netwerk van de onderzoeker vergroten,

toegang bieden tot instanties, invloed laten gelden, een

extern review systeem of expert panel bieden, et cetera.

Bij de tweede ENER vergadering, juni 2011 in Badhoeve-

dorp, is nagedacht over RCTs die geen hoog budget zou-

den vereisen. Hierbij is een medicatietrial voorgesteld

bij kinderen met continuous spike-and-wake during sleep.

Personen die geïnteresseerd zijn kunnen zich melden bij

Alexis Arzimanoglu ([email protected]). Verder

initieert Margitta Seeck ([email protected]) een

RCT over extratemporale epilepsiechirurgie en Stefano

Francione ([email protected])

een RCT over lesional epilepsy in children. Geïnteresseerden

kunnen zich bij hen melden.

Er is een groeiende noodzaak tot het scheppen van

gemeenschappelijke databases. EURAP is daarbij het

voorbeeld. Torbjörn Tomson gaf uitleg over de totstand-

koming van deze database, lang geleden. Inmiddels zijn

belangrijke publicaties het gevolg (zie recente Lancet Neu-

rology, Tomson et al., 2011) met directe gevolgen voor de

praktijk en counselling van jonge vrouwen met epilepsie.

Er zijn inmiddels andere cohorten gestart, zoals Epigen,

EpiCure, de European Epilepsy Brain Bank, en de Liverpool,

Glasgow en Geneva cohorten.

Bij de eerste brainstorm bijeenkomst zijn er enkele initia-

tieven genomen. Er wordt gewerkt aan een overzicht van

alle Europese databases met doelstellingen en kenmer-

ken. Er wordt gekeken naar de mogelijkheden voor het ge-

zamenlijk gebruik van EEG-registraties en neuroimaging

data. Op het epilepsiecongres in Rome is inmiddels de

European Epilepsy Monitoring Association (EEMA) opgericht.

Een Europees web-based database initiatief lijkt er te komen

voor video-EEG registraties, wat in Frankrijk al actief is

en gecoördineerd wordt door Philippe Ryvlin (ryvlin@

cermep.fr).

Er is uitvoerig gediscussieerd over de samenstelling van de

ENER en de vraag of er ook basale onderzoekers moe-

ten worden uitgenodigd. Uiteindelijk is besloten om de

grootte maximaal 35 te houden, en de groep te beperken

tot academische klinische onderzoekers. Vooralsnog ver-

gadert de ENER tweemaal per jaar. ENER heeft geen vaste

inkomsten en stelt zich onafhankelijk op. Er zijn enkele

unrestricted grants van farmaceutische firma’s verkregen om

de eerste vergaderingen mogelijk te maken. Voorlopig zal

ik als Nederlandse vertegenwoordiger optreden. Prof. Paul

Boon is vertegenwoordiger namens België.

Europese samenwerking is de toekomst voor wie belang-

rijke vragen wil beantwoorden op het gebied van klinische

epileptologie. Binnen het Zevende Kaderprogramma

(KP7) van de Europese Gemeenschap is epilepsie er karig

vanaf gekomen. Willen we in volgende kaderprogramma’s

epilepsie op de agenda hebben, dan is ook een krach-

tige politieke lobby nodig en daaraan wordt gewerkt. De

ENER rekent erop dat in het Europese subsidiespel ook

epilepsie vroeg of laat zijn plek zal veroveren. Er liggen

dus kansen voor ambitieuze onderzoekers, en de ENER

wil hen daarbij van dienst zijn. Ik wil daarom vooral de

nieuwe generatie klinische onderzoekers, zij die net hun

promotieonderzoek hebben afgerond, alle drempelvrees

ontnemen om voorstellen te doen, ideeën te ontvouwen en

zich in contact te laten stellen met de Europese toponder-

zoekers op hun gebied.

Agenda

De productie van dit blad is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van:

Agenda

6 - 10 mei 2012Eleventh Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs

(Eilat XI)

Locatie: Eilat, Israël

Informatie: www.eilat-aeds.com

8 juni 2012Nationaal Epilepsie Symposium

‘Epilepsiebehandeling: aanzien of doorpakken?’

Locatie: Spant, Bussum

Informatie: [email protected]

21 - 23 juni 2012 1st African Epilepsy Congress

Locatie: Nairobi, Kenia

Informatie: www.ibe-epilepsy.org/congresses/

1st-african-epilepsy-congress

30 september - 4 oktober 201210th European Congress on Epileptology

Locatie: Londen, Verenigd Koninkrijk

Informatie: www.epilepsylondon2012.org

6 - 7 oktober 201145th Annual Congress of the Japan Epilepsy Society

Locatie: Niigata, Japan

Informatie: http://square.umin.ac.jp/jes/en/index.html

14 - 17 november 2012 7th LACE

Locatie: Quito, Ecuador

Informatie: www.epilepsiaquito2012.org

30 november - 4 december 201266th American Epilepsy Society Annual Meeting

Locatie: San Diego, VS

Informatie: www.aesnet.org/meetings-and-events

26 - 28 January, 2012 2nd Course on Epilepsy Surgery

Locatie: Brno, Tsjechië

Informatie: www.sinapsa.org/enevron

18 - 19 februari, 201214th Annual Meeting of the International Symposium on

Surgery for Catastrophic Epilepsy in Infants

Locatie: Tokio, Japan

Informatie: www.iss-jpn.info

29 februari - 3 maart 201251. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für

Epileptologie

Locatie: Stuttgart, Duitsland

Informatie: www.epilepsie2012.de

22 - 23 maart 2012Epilepsy&Sleep [email protected]

Locatie: Kempenhaeghe, Heeze

Informatie: www.kempenhaeghe.nl

22 - 25 maart 20129th Asian and Oceanian Epilepsy Congress

Locatie: Manila, Philippines

Informatie: www.epilepsymanila2012.org

28 - 31 maart 20122nd International Congress on Epilepsy, Brain & Mind

Locatie: Praag, Tsjechië

Informatie: www.epilepsy-brain-mind2012.eu/en/welcome

3 - 5 mei 2012Gemeinsame Jahrestagung von SGKN/SNG/SLgE

Locatie: Lugano, Zwitserland

Informatie: [email protected]

Jaargang Epilepsie · vinden wij het voldoende dat het SISCOM hyperperfusie cluster en het fokaal...

Documents

Transcript of Jaargang Epilepsie · vinden wij het voldoende dat het SISCOM hyperperfusie cluster en het fokaal...