Ictale hartritmeveranderingen als voorspellende waarde...

Ictale hartritmeveranderingen als

voorspellende waarde voor respons

op nervus vagus stimulatie bij

refractaire epilepsiepatiënten

Femke NACHTERGAELE

Verhandeling ingediend tot

het verkrijgen van de graad van

Master in de Biomedische Wetenschappen

Promotor: Dr. Stephanie HÖDL

Vakgroep INWENDIGE ZIEKTEN – Neurologie

Academiejaar 2015-2016

Voorwoord

Voor u ligt het resultaat van 2 jaar vruchtbare samenwerking tussen de promotor van deze

scriptie, dr. Stephanie Hödl; begeleider, Sofie Carrette; en mezelf.

Een speciale dank gaat uit naar dr. Hödl, omdat ze me de kans gaf kennis te maken met de

wereld van epilepsie, mijn capaciteiten als kritisch wetenschapper stimuleerde en bijstuurde

waar nodig. Ook Sofie wil ik graag extra bedanken, gezien de uitmuntende begeleiding die ze

me bood gedurende het ganse proces waarin deze scriptie tot stand kwam.

Verder wil ik graag iedereen betrokken bij het RCRE (referentiecentrum voor refractaire

epilepsie) bedanken, omdat ik er steeds vriendelijk onthaald werd en er in alle rust mocht

werken. Een speciaal woordje van dank gaat daarbij naar Ine Dauwe, die meehielp met het

analyseren van de EEG-data en me steeds up-to-date hield als dr. Hödl niet aanwezig was.

Natuurlijk wil ik ook van de gelegenheid gebruik maken om iedereen uit mijn directe

omgeving te bedanken die me door dik en dun gesteund heeft, mijn ouders in het bijzonder. Zij

waren er steeds om te luisteren hoe het gesteld was met de vorderingen en me aan te

moedigen wanneer het even wat minder ging. In de eerste plaats ben ik hen echter vooral

dankbaar omdat zij me de kans gaven deze studies te verwezenlijken in de best mogelijke

omstandigheden. Dankjewel, mama & papa. Mieke en Ben, ook jullie bedankt omdat ik altijd

met alles bij jullie terechtkon en -kan. Tot slot gaat een dikke merci uit naar mijn vrienden die

deelden in mijn ergernissen, momenten van glorie en bovenal, de onmisbare momenten van

ontspanning.

INHOUDSTAFEL

1. SAMENVATTING ............................................................................................................. 1

2. SUMMARY ........................................................................................................................ 2

3. INLEIDING ........................................................................................................................ 3

3.1. Epilepsie: definitie en prevalentie. .............................................................................. 3

3.2. Hartritmeveranderingen ............................................................................................... 4

3.3. Prognose en behandeling ............................................................................................. 4

3.4. Nervus vagus stimulatie ............................................................................................... 5

Technische aspecten ............................................................................................. 5 3.4.1.

Werkingsmechanisme .......................................................................................... 5 3.4.2.

Voor- en nadelen .................................................................................................. 6 3.4.3.

3.5. Hypothese .................................................................................................................... 7

3.6. Doelstelling .................................................................................................................. 7

4. MATERIAAL EN METHODEN ....................................................................................... 8

4.1. Studiedesign ................................................................................................................. 8

4.2. Studiepopulatie ............................................................................................................ 8

4.3. Video-EEG en -ECG protocol ..................................................................................... 8

4.4. Datacollectie ................................................................................................................ 8

Hartritme data ....................................................................................................... 9 4.4.1.

Video-analyse ....................................................................................................... 9 4.4.2.

Responsclassificatie ............................................................................................. 9 4.4.3.

4.5. Dataverwerking ......................................................................................................... 10

Baseline HR ........................................................................................................ 10 4.5.1.

Kwantitatieve analyse: HR veranderingen ......................................................... 10 4.5.2.

4.5.2.1. Discrete variabelen ...................................................................................... 10

4.5.2.2. Continue variabelen .................................................................................... 11

Kwalitatieve analyse: HR veranderingsprofielen ............................................... 11 4.5.3.

4.6. Statistiek .................................................................................................................... 12

5. RESULTATEN ................................................................................................................. 13

5.1. Patiënten .................................................................................................................... 13

5.2. Responsclassificatie ................................................................................................... 15

5.3. Kwantitatieve analyse: HR veranderingen ................................................................ 15

Algemeen ........................................................................................................... 16 5.3.1.

Correlatie met VNS respons ............................................................................... 16 5.3.2.

Karakterisatie per patiëntgroep .......................................................................... 19 5.3.3.

5.3.3.1. Algemeen .................................................................................................... 20

5.3.3.2. Tachycardiepatiënten .................................................................................. 22

5.3.3.3. Bradycardiepatiënten .................................................................................. 22

5.4. Kwalitatieve analyse: HR veranderingsprofielen ...................................................... 24

Aanvallen ........................................................................................................... 24 5.4.1.

5.4.1.1. Profilering ................................................................................................... 24

5.4.1.2. Timing ......................................................................................................... 28

Profilering van patiënten .................................................................................... 30 5.4.2.

6. BESPREKING .................................................................................................................. 34

6.1. Rationale .................................................................................................................... 34

6.2. Analyseperiode .......................................................................................................... 35

6.3. Hartritmeveranderingen: kwantitatieve benadering .................................................. 35

Relevante hartritmeverandering: definitie .......................................................... 35 6.3.1.

Correlatie met VNS respons ............................................................................... 36 6.3.2.

Beschrijving ....................................................................................................... 38 6.3.3.

6.3.3.1. Variabiliteit ................................................................................................. 38

6.3.3.2. Tachy- en bradycardiepatiënten .................................................................. 39

6.3.3.3. Intensiteit ..................................................................................................... 40

6.4. Hartritmeveranderingen: profielen en timing ............................................................ 41

Pre-ictale HR veranderingen .............................................................................. 42 6.4.1.

Semiologie .......................................................................................................... 43 6.4.2.

7. ALGEMEEN BESLUIT ................................................................................................... 46

8. REFERENTIELIJST ......................................................................................................... 47

ADDENDUM ............................................................................................................................. 1

1. Case report form ................................................................................................................ 2

2. VNS respons – HR (veranderingen) ................................................................................... 7

3. Aanvalspercentage per type HR (verandering) .................................................................. 9

1

1. SAMENVATTING

Deze retrospectieve studie onderzocht het mogelijke verband tussen ictale

hartritmeveranderingen en de respons op nervus vagus stimulatie (vagus nerve stimulation,

VNS) ter behandeling van refractaire epilepsie. Hiermee werd nagegaan of het ictale hartritme

zou kunnen voorspellen bij welke patiënten een therapie met VNS succesvol zou zijn, om zo

de effectiviteit en efficiëntie van de behandeling mogelijkerwijs te kunnen optimaliseren.

Hiertoe werden video-encefalografische en elektrocardiografische gegevens geanalyseerd

bij 25 patiënten met refractaire epilepsie die in een latere fase geïmplanteerd zouden worden

met een nervus vagus stimulator. In een periode van 3 minuten voor (de pre-ictale fase) tot 3

minuten na het effectieve aanvalsbegin (de ictale fase) werd gepeild naar de aanwezigheid,

intensiteit en het verloop van hartritmeveranderingen en hun mogelijk verband met VNS

respons. Relevante hartritmeveranderingen werden gedefinieerd als een hartritmestijging of

hartritmedaling van respectievelijk meer dan 20% boven of onder het baseline hartritme.

Hoewel er geen significante correlatie aangetoond kon worden, was het toch opmerkelijk

dat pre-ictale hartritmeveranderingen een specifiek verloop leken te kennen. Wanneer het

hartritme reeds in de pre-ictale periode begon af te wijken van baseline, gebeurde dit namelijk

steeds met een (volgens de toegepaste definitie) niet-relevante intensiteit, om dan geleidelijk

toe te nemen en zich vervolgens in de ictale periode door te zetten, waar meestal een

bijkomende, meer abrupte verandering werd geregistreerd. Deze bevinding zou erop kunnen

wijzen dat de toegepaste definiëring van “relevante hartritmeveranderingen” mogelijk

ontoereikend was in de pre-ictale periode, waardoor sommige klinisch relevante

hartritmeveranderingen misschien niet opgepikt werden en er dus heel wat power verloren

ging. Dit laat de deur op een kier voor uitgebreider en meer verfijnd onderzoek omtrent de

exacte oorsprong van dergelijke pre-ictale hartritmeveranderingen en hun mogelijke relatie

met de respons op VNS therapie.

2

2. SUMMARY

This retrospective study investigated the possible correlation between ictal heart rate

changes and the clinical outcome of vagus nerve stimulation (VNS) as a treatment for

refractory epilepsy, in order to examine the possible use of ictal heart rate changes as a

predictor of clinical response. If so, the effectiveness and efficiency of this treatment could

easily be optimized.

Therefore, encephalographic and electrocardiographic data combined with video footage

from 25 patients diagnosed with refractory epilepsy were analysed in a period ranging from 3

minutes before seizure onset (pre-ictal phase) to 3 minutes afterwards (ictal phase). The

presence, intensity and progress of heart rate changes were explored and linked to VNS

response to find a possible correlation.

Although no significance could be discovered, a remarkable profile could be assigned to

pre-ictal heart rate changes. Indeed, every pre-ictal heart rate change began at an intensity that

was defined as non-relevant (< 20% of baseline heart rate), then gradually grew bigger and

continued into ictal phase, where an additional and generally more sudden change was

observed. This finding could imply that the definition of “relevant changes” used in this study

was inadequate regarding the pre-ictal phase, thereby sacrificing a great deal of statistical

power, which, in turn, could be a possible cause for not discovering any significance.

Therefore, additional and more sophisticated research concerning the exact origin of pre-ictal

heart rate changes and their possible connection with clinical response to VNS could be

meaningful.

3

3. INLEIDING

3.1. Epilepsie: definitie en prevalentie.

Met een prevalentie van 0.5 tot 1% is epilepsie de meest voorkomende chronische

hersenaandoening wereldwijd. De ziekte wordt gekarakteriseerd door het herhaaldelijk

optreden van plotse abnormale en ongecontroleerde neuronale activiteit in de hersenen, wat

zich uit in een zogenaamde “epileptische aanval”. De klinische manifestatie van zo’n aanval

is afhankelijk van de locatie van de epileptogene zone – de plaats in de hersenen die

verantwoordelijk is voor het optreden van de klinische aanvallen – en tal van andere factoren,

zoals het propagatiepatroon van de epileptische activiteit, hersenmaturiteit, beïnvloedende

ziekteprocessen, enzovoort. Dat maakt de symptomen ook zeer divers; gaande van korte

periodes van staren, aura’s of bewustzijnsverlies, tot de typische gegeneraliseerde tonisch-

clonische aanvallen die het meest bekend zijn in de buitenwereld [1].

Een patiënt wordt gediagnosticeerd met epilepsie wanneer er zich op zijn minst 1 aanval

heeft voorgedaan en er door een blijvende verandering in de hersenen een sterk verhoogde

kans is dat er in de toekomst nog aanvallen zullen volgen [2]. Afhankelijk van de

epileptogene zone en de verspreiding van de epileptische activiteit, worden deze aanvallen

opgedeeld in twee grote subtypes. Enerzijds zijn er partiële aanvallen, dewelke ontstaan in een

neuronaal netwerk dat beperkt is tot een specifiek gedeelte van de hersenen. Wanneer de

epileptische activiteit uitbreidt naar de andere hersenhelft, spreekt men van een secundair

gegeneraliseerde aanval. Daartegenover staan de primair gegeneraliseerde aanvallen, waarbij

abnormale activiteit ontstaat en zich snel verspreidt in een netwerk dat de hele hersenen

omvat. De ziekte zelf wordt geclassificeerd op basis van de etiologie (genetisch,

structureel/metabool en onbekend). Classificatie is namelijk van groot belang om een goede

diagnose te kunnen stellen en de behandeling en prognose te bepalen [3].

Naast het type epilepsie en de aard van aanvallen, wordt de ernst van de ziekte ook in de

hand gewerkt door de psychologische aspecten die gepaard gaan met de ziekte. Zo zorgt de

onvoorspelbaarheid van de aanvallen voor een enorme beperking in het dagelijks

functioneren. Bovendien krijgen sommige epilepsiepatiënten te maken met blijvende

cognitieve problemen en gedragsveranderingen, waardoor hun levenskwaliteit verder

achteruitgaat [2].

4

3.2. Hartritmeveranderingen

In de meeste gevallen treden er tijdens of vlak voor een aanval ook significante

hartritmeveranderingen op. Uit een review van 34 studies, besloten Eggleston en collega’s dat

er bij gemiddeld 82% van de epilepsiepatiënten minstens 1 aanval optrad die geassocieerd

was met een significante hartritmestijging [4]. Hoewel minder frequent, gaan sommige

epileptische aanvallen ook gepaard met hartritmedalingen. De prevalentie van

epilepsiepatiënten met ictale bradycardie – meestal gedefinieerd als een hartritme < 60 slagen

per minuut – varieert in de literatuur van minder dan 5% tot 50% [5].

De oorzaak van deze autonome veranderingen is complex, maar kan tot op zekere hoogte

worden toegeschreven aan de directe invloed van ictale ontladingen op sympathische en

parasympathische systemen in de hersenen. Verschillende corticale en subcorticale structuren,

zoals de prefrontale cortex, amygdala, thalamus en hypothalamus, zijn betrokken in de

regulatie van cardiovasculaire functies, waardoor ontladingen ter hoogte van deze regio’s een

impact kunnen hebben op de cardiale regulatie. Cardiovasculaire regulatie bestaat echter uit

een complexe wisselwerking tussen verschillende autonome systemen, en selectieve activatie

van sympathische of parasympathische centra in de hersenen verklaart waarschijnlijk slechts

een gedeelte van het volledige mechanisme. Door het herhaaldelijk optreden van epileptische

aanvallen zou er namelijk ook een meer langdurige invloed op autonome systemen bestaan,

zich uitend in een blijvende shift van de interictale autonome status naar een overwegend

sympathische, of eerder parasympathische status. Dit komt overeen met de vaststelling dat

patiënten met persisterende epileptische aanvallen een veranderde hartritmevariabiliteit

(HRV) vertonen. Deze veranderde autonome status kan de hartritmeveranderingen tijdens een

epileptische aanval dus extra beïnvloeden. Bovendien zijn er nog tal van cardiovasculaire en –

respiratoire reflexen die de ictale cardiale veranderingen mee bepalen [4].

3.3. Prognose en behandeling

De eerstelijnsbehandeling bij epilepsie is anti-epileptische medicatie (anti-epileptic drugs,

AED’s). Bij meer dan 30% van de patiënten is deze medicatie echter niet succesvol en blijven

de aanvallen aanhouden of veroorzaken de AED’s te veel bijwerkingen. Wanneer 2

goedgekozen eerstelijns AED’s falen, wordt de diagnose van refractaire of farmaco-resistente

epilepsie gesteld. Deze patiënten kunnen in aanmerking komen voor resectieve

epilepsiechirurgie, waarbij men de ictale onset zone – de plaats in de hersenen waar de

aanvallen ontstaan – tracht weg te nemen. Wanneer deze zone echter niet geïdentificeerd kan

worden, meerdere plaatsen omvat of zich in functioneel hersenweefsel bevindt, is resectieve

5

heelkunde geen optie meer. In dat geval wordt een behandeling met neurostimulatie

voorgesteld [6].

3.4. Nervus vagus stimulatie

Technische aspecten 3.4.1.

Neurostimulatie maakt gebruik van elektrische stimulatie om de exciteerbaarheid van de

hersenen te reduceren en zo de frequentie en duur van de aanvallen te verminderen [7]. Een

van de meest toegepaste vormen van neurostimulatie is nervus vagus stimulatie (vagus nerve

stimulation, VNS). Hierbij zendt een subcutaan geïmplanteerde pulsgenerator op een

periodieke manier elektrische pulsen naar de tiende craniale zenuw – de nervus vagus – door

middel van twee elektroden die rond de linker nervus vagus gewikkeld worden ter hoogte van

de hals [8].

Klassieke VNS is een zogenaamde open-loop stimulatietechniek, waarbij het

zenuwweefsel volgens een vast tijdsschema gestimuleerd wordt. Typisch gebeurt dit volgens

een permanente cyclus waarin het toestel 30 seconden stimuleert (“on” periode) en de

generator vervolgens 5 minuten uitgeschakeld wordt (“off” periode). Sinds kort (mei 2015) is

er ook een closed-loop VNS toestel (AspireSR

) op de markt en door de FDA (Food and

Drug Administration, het Amerikaans agentschap dat waakt over de kwaliteit van voedsel en

medicijnen) goedgekeurd als behandeling voor refractaire epilepsie. Deze stimulator werkt

zoals de klassieke open-loop toestellen met een vastgestelde inschakelingscyclus, maar bezit

daarnaast ook een aanvalsdetectie-algoritme op basis van hartritmemonitoring. Zoals hoger

vermeld zijn hartritmeveranderingen vaak geassocieerd met epileptische aanvallen, wat een

mogelijkheid biedt tot eenvoudige detectie van een (aankomende) aanval. Closed-loop

activatie laat dus acute stimulatie van de nervus vagus toe wanneer een abnormale

hartritmestijging gedetecteerd wordt, waardoor een aanval mogelijkerwijs vroegtijdig

afgebroken of zelfs volledig verhinderd wordt [9].

Werkingsmechanisme 3.4.2.

Het eerste gerapporteerde gebruik van een nervus vagus stimulator voor de behandeling

van refractaire epilepsie dateert al uit 1988 en werd in 1994 officieel goedgekeurd als therapie

in Europa [8]. Eigenaardig genoeg kwam het onderzoek naar het werkingsmechanisme van

VNS pas nadien echt op gang, toen dus al heel wat patiënten op deze manier behandeld

werden. Tot op heden is het werkingsmechanisme echter nog steeds niet volledig

opgehelderd. De basishypothese steunt op de stimulatie van de afferente vezels van de nervus

6

vagus, dewelke ongeveer 80% uitmaken van deze gemengde zenuw. Deze axonen projecteren

hoofdzakelijk naar de nucleus tractus solitarius (NTS) in het verlengde merg, dewelke op zijn

beurt projecties zendt naar andere gebieden in de hersenstam, zoals de locus coeruleus (LC),

de belangrijkste noradrenerge nucleus in de hersenen. Verder projecteert de NTS naar talrijke

gebieden in de voorhersenen, waaronder belangrijke epileptogene gebieden zoals de amygdala

en thalamus. Tot slot vertrekken er vanuit deze centrale kern ook nog heel wat wijdverspreide

connecties diffuus in de hersenen [6]. Het is dus aannemelijk dat VNS werkzaam is in

patiënten waarbij de ictale onset zone gelokaliseerd is in een van deze structuren of beïnvloed

wordt via de talrijke connecties vanuit deze kernen.

Voor- en nadelen 3.4.3.

VNS is een therapie die heel wat voordelen kent ten opzichte van de klassieke benadering

met medicatie. Doordat de stimulatieparameters (stroomintensiteit, pulsduur, pulsfrequentie

en duur van de “on” en “off” periode) aangepast kunnen worden, kan de behandeling voor

elke patiënt afzonderlijk geoptimaliseerd worden [10]. Verder zijn de belangrijkste

bijwerkingen van VNS – een prikkelende keel, heesheid en hoesten – van geringe ernst. Deze

ontstaan waarschijnlijk door ongewilde stimulatie van de efferente vezels, die naast heel wat

viscerale organen ook de willekeurige spiervezels van het strottenhoofd en keelholte

innerveren. Door aanpassing van de stimulatie-intensiteit kunnen sommige neveneffecten dus

eenvoudig geminimaliseerd worden [8]. Bovendien is een van de grootste voordelen van VNS

het feit dat de effectiviteit van de behandeling lijkt te verbeteren met de tijd, hetgeen

verklaard zou kunnen worden door lange-termijnmodulatie van de epileptogene netwerken bij

een langdurige VNS behandeling [7].

VNS heeft dus vele pluspunten, maar er blijft een invasieve ingreep nodig om de

stimulator te plaatsen. Er zijn dus steeds risico’s op infecties of andere chirurgische

complicaties verbonden aan de behandeling. Bovendien is er elke 2-10 jaar een kleine

operatie nodig om de batterij te vervangen, waardoor deze risico’s blijven terugkeren [7].

Aangezien VNS therapie daarenboven in slechts een derde van de patiënten tot een duidelijke

aanvalsreductie leidt [6], wordt bijgevolg een vrij omvangrijke groep patiënten blootgesteld

aan de risico’s en neveneffecten van de behandeling zonder hierbij voldoende of zelfs maar

enige baat te ondervinden.

7

3.5. Hypothese

In deze studie werd onderzocht of pre-ictale (vóór het effectieve aanvalsbegin) en/of ictale

hartritmeveranderingen (vanaf het aanvalsbegin) een voorspellende waarde kunnen hebben

voor de respons op VNS therapie. De rationale hierin ligt in het potentiële

werkingsmechanisme van VNS. Zoals hoger reeds vermeld, zorgt stimulatie van de afferente

vezels van de nervus vagus voor modulatie van de NTS, van waaruit vervolgens een gans

netwerk dieper in de hersenen beïnvloed wordt. Heel wat van die structuren, zoals de

amygdala, thalamus en prefrontale cortex, hebben een belangrijke invloed op de autonome

regulatie van het hart. Daarenboven spelen de projecties naar de LC en diens noradrenerge

output naar diezelfde structuren een zeer prominente rol in cardiovasculaire regulatie [11].

Epileptische activiteit in een van deze met VNS gunstig te beïnvloeden structuren, kan dus

aanleiding geven tot zichtbare hartritmeveranderingen nog vooraleer de typische symptomen

die gepaard gaan met de verdere verspreiding van die ictale activiteit zich manifesteren. Ictale

hartritmeveranderingen, en in het bijzonder pre-ictale veranderingen, zouden dus op die

manier een predictor kunnen zijn voor een goede respons op VNS therapie.

3.6. Doelstelling

Deze studie onderzocht of er een significant verschil in aanwezigheid van (pre-)ictale

hartritmeveranderingen tussen VNS responders en non-responders kon worden aangetoond.

Een eerste luik van het onderzoek spitste zich toe op de aanwezigheid en intensiteit van deze

hartritmeveranderingen, terwijl daarnaast ook het verloop en de timing ervan op een meer

kwalitatieve manier werden beschreven. Hiermee werd nagegaan of het (pre-)ictale hartritme

in de toekomst mogelijkerwijs als een eenvoudige predictor gebruikt kan worden om

patiënten te identificeren waarbij VNS therapie succesvol zal zijn. Op die manier zou het

aantal patiënten dat niet voldoende gebaat is met VNS therapie aanzienlijk verkleinen,

waardoor de doeltreffendheid en kosteneffectiviteit van de behandeling geoptimaliseerd

zouden kunnen worden.

Dit onderzoek kadert binnen de onderzoeksprojecten rond neuromodulatie en elektro-

encefalografische/magneto-encefalografische signaalanalyse in het laboratorium voor

klinische en experimentele neurofysiologie, neurobiologie en neuropsychologie (LCEN3) op

de Universiteit Gent.

8

4. MATERIAAL EN METHODEN

4.1. Studiedesign

Er werd een retrospectieve studie opgezet waarbij elektrocardiografische (ECG) en elektro-

encefalografische (EEG) data in combinatie met videobeelden blind werden geanalyseerd, dus

zonder voorafgaande kennis over de respons op VNS therapie. Hiertoe werden de patiënten

genummerd en in een aparte file geclassificeerd als responder of non-responder [zie 4.4.3.

voor details over de responsclassificatie]. Pas op het einde van de dataverwerking werd de

blindering opgeheven. Deze studie werd goedgekeurd door de Commissie voor Medische

Ethiek van het UZ Gent.

4.2. Studiepopulatie

De gegevens werden opgehaald uit een databank met patiënten gerekruteerd op de afdeling

neurologie van het UZ Gent die een video-EEG monitoring ondergingen en later een nervus

vagus stimulator ingeplant kregen ter behandeling van refractaire epilepsie. De volgende

inclusiecriteria werden gehanteerd:

- opgenomen voor VNS implantatie in de periode 03/2012-11/2013;

- leeftijd ≥ 18 jaar;

- geen voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen.

Verder werd de analyse gelimiteerd tot maximaal 10 aanvallen per patiënt om selectiebias

veroorzaakt door patiënten met een groot aantal aanvallen te vermijden.

4.3. Video-EEG en -ECG protocol

Het EEG werd opgenomen met een sampling rate van 256 Hz, waarbij 27 elektrodes op de

schedel werden gekleefd volgens het internationaal 10-20 systeem. Een 1-kanaals ECG werd

afgeleid van 2 elektroden die onder het linker en het rechter sleutelbeen werden geplaatst.

Deze monitoring gebeurde onder continue videobewaking met een gewone en een infrarood

camera, zodat elke mogelijke aanval zowel overdag als ‘s nachts goed in beeld gebracht kon

worden.

4.4. Datacollectie

Voor elke aanval werd een case report formulier (CRF) opgemaakt waarin alle verzamelde

gegevens werden genoteerd [zie addendum 1]. Het CRF bestaat uit 3 delen:

basiskarakteristieken van patiënt en aanval, hartritmedata in combinatie met belangrijke

9

momenten uit het video-EEG en VNS responsclassificatie. Zoals hierboven vermeld, werd het

derde luik pas op het einde van de dataverwerking ingevuld om detectiebias te vermijden.

Hartritme data 4.4.1.

Het hartritme (HR) werd berekend over een periode van 4 minuten voor tot 3 minuten na

het effectieve aanvalsbegin (seizure onset, SO). Dit moment werd bepaald op basis van

klinische en/of elektro-encefalografische ictale veranderingen, afhankelijk van wat eerst

waarneembaar was. Om het HR te berekenen, werd het aantal R-toppen per 10-seconden

interval geteld, waarna deze waarde werd vermenigvuldigd met 6 om het aantal slagen per

minuut (beats per minute, bpm) te bepalen. Het interval van 4 tot 3 minuten voor SO werd

gebruikt ter bepaling van het baseline HR [zie 4.5.1], terwijl de effectieve analyse van het HR

gebeurde op basis van de periode daarop volgend.

Video-analyse 4.4.2.

Om te vermijden dat fysieke activiteit een confounder kon zijn bij de analyse van eventuele

HR veranderingen, werd voor elke aanval de bijhorende video nauwgezet geanalyseerd.

Gebeurtenissen die het HR konden beïnvloeden, zoals hevige bewegingen, plotse emoties en

dergelijke meer, werden genoteerd en in rekening gebracht tijdens de HR analyse. Op die

manier werd vermeden dat de oorzaak van een plotse HR verandering verkeerdelijk werd

toegeschreven aan epileptogene invloeden alleen, terwijl bijvoorbeeld ook bewegingen van de

patiënt (deels) aan de basis konden liggen. Aanvallen die zich klinisch uitten in duidelijke

motormanifestaties werden echter niet buiten beschouwing gelaten, omdat voornamelijk de

pre-ictale HR veranderingen van belang zijn met betrekking tot de hypothese. Hetzelfde geldt

voor primair of secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.

Responsclassificatie 4.4.3.

De respons op VNS therapie werd bepaald op basis van de aanvalsreductie na 1 jaar

stimulatie ten opzichte van de oorspronkelijke aanvalsfrequentie vóór implantatie van de

stimulator. Deze aanvalsfrequentie werd bepaald op basis van informatie in het elektronisch

patiëntendossier. Voor de bepaling van de aanvalsreductie werd gekozen voor de

aanvalsgegevens na 1 jaar therapie, omdat de optimale instelling van de stimulatieparameters

na die periode meestal vastgesteld is. Bijkomend werd nagekeken of de anti-epileptische

medicatie onveranderd bleef sinds VNS therapie, om confounding met de respons op VNS te

vermijden.

10

Responders werden gedefinieerd als patiënten met een minimale aanvalsreductie van 50%,

terwijl patiënten met een kleinere aanvalsreductie beschouwd werden als non-responders.

4.5. Dataverwerking

Baseline HR 4.5.1.

Om het baseline HR te bepalen, werd voor elke aanval de mediaan van het HR berekend

over een standaard interval van -4 tot -3 minuten ten opzichte van SO. De mediaan werd

gebruikt eerder dan het gemiddelde, omdat deze waarde ongevoelig is aan uitschieters.

Kortdurende HR veranderingen door bijvoorbeeld fysieke activiteit of plotse emoties werden

hierdoor niet mee in rekening gebracht. Door gebruik te maken van een periode ver genoeg

voor SO werd verhinderd dat een mogelijke HR verandering onder invloed van een

aankomende aanval verkeerdelijk meegerekend werd als baseline HR.

Ondanks het feit dat de mediaan een robuustere waarde is, kunnen langdurige bewegingen

of bepaalde gebeurtenissen het baseline HR toch nog aanzienlijk verstoren of het niet-

representatief maken voor de periode waarin het HR geanalyseerd wordt. Wanneer dit het

geval was of wanneer ECG artefacten een correcte berekening verhinderden, werd afgeweken

van het standaard [-4:00; -3:00[ interval. Hierbij werd preferentieel teruggekeerd in de tijd om

mogelijke invloeden van een aankomende aanval niet in het baseline HR op te nemen.

Wanneer ook dit niet mogelijk was door bijvoorbeeld veelvuldige ECG artefacten, werd het

baseline HR bepaald op basis van een tijdsinterval dichter bij SO, tot maximaal 2'10" voor

SO. Om een idee te krijgen over de stabiliteit van het baseline HR werd ook de standaard

deviatie als percentage van het baseline HR berekend.

Kwantitatieve analyse: HR veranderingen 4.5.2.

4.5.2.1. Discrete variabelen

Voor elke aanval werd het maximale en minimale HR bepaald in de pre-ictale en ictale

periode, respectievelijk in de tijdsintervallen [-3:00; 0:00[ en [0:00; 3:00[ ten opzichte van

SO. Deze werden vergeleken met het baseline HR, waarbij het verschil werd uitgedrukt als

percentage stijging of daling ten opzichte van het baseline HR.

Om te kunnen definiëren welke HR veranderingen klinisch relevant waren, werden in

eerste instantie de aanvallen met HR veranderingen groter dan 10% en 20% beschouwd.

Hieruit bleek de 20% grens het meest klinisch relevant [zie 6.3.1]. Omdat dit bovendien in

overeenstemming is met de laagste grens voor detectie van HR veranderingen bij closed-loop

stimulatie, [12] werden “relevante HR veranderingen” in deze studie gedefinieerd als HR

11

stijgingen of HR dalingen die meer dan 20% van het baseline HR afweken. Vervolgens werd

nagegaan of er zich een relevante HR stijging, daling of verandering in het algemeen

voordeed in de pre-ictale en/of ictale periode. Voor de volledigheid werd een parallelle

analyse uitgevoerd voor de aanwezigheid van tachycardie (HR > 100 bpm) en bradycardie

(HR < 60 bpm) [13, 14].

Daarnaast werden de HR veranderingen ook opgedeeld op basis van hun intensiteit. Naar

analogie met de detectiegrenzen bij closed-loop stimulatie [zie 6.3.3.2] werden de HR

veranderingen verder opgedeeld op basis van een 30%, 40%, 50%, 60% of 70% grens.

4.5.2.2. Continue variabelen

Omdat er bij een categorische opdeling heel wat ruwe data verloren gaat, werd voor elke

patiënt ook bepaald welk percentage van diens aanvallen tot een hierboven gedefinieerde

categorie behoort.

Kwalitatieve analyse: HR veranderingsprofielen 4.5.3.

Voor elke geanalyseerde aanval werd een grafiek opgemaakt waarbij het HR werd uitgezet

in functie van de tijd ten opzichte van SO, meer bepaald van 4 minuten voor tot 3 minuten na

SO. Op basis van de intensiteit en timing van de HR veranderingen werd voor elke aanval

onderzocht of er een specifiek profiel kon worden toegewezen. Hiertoe werden relevante HR

veranderingen (>20%) gelabeld op basis van de periode(s) waarin ze zich voordeden. HR

veranderingen die zich uitsluitend in de pre-ictale of ictale periode voordeden, werden

respectievelijk gelabeld als “pre-ictaal” of “ictaal”. HR veranderingen die startten in de pre-

ictale periode en zich ictaal doorzetten, kregen het label “pre ictale ictale HR verandering”.

Omdat bij een geleidelijke HR verandering de 20% grens niet binnen 1 tijdsinterval (10

seconden) overschreden wordt, werd het startpunt van dergelijke HR veranderingen bepaald

als het dichtste punt bij de 20% grens waarop het HR begon af te wijken van het baseline HR.

In het geval van een abrupte HR verandering viel de start samen met het 20% grenspunt.

Aangezien in deze studie de interesse gaat naar HR veranderingen die rechtstreeks

geïnitieerd worden door ictale ontladingen, is het van belang deze te kunnen onderscheiden

van HR veranderingen reflectoir aan bewegingen/emoties/… tijdens een epileptische aanval.

HR veranderingen in de pre-ictale periode kunnen nog niet beïnvloed worden door de

klinische SO en zijn in dat opzicht het meest relevant. Wanneer het HR pas tijdens of na SO

begint te veranderen en gepaard gaat met hevige lichaamsbewegingen of emoties ten gevolge

van de aanval, is het echter onmogelijk te stellen in welke mate ictale ontladingen rechtstreeks

12

verantwoordelijk zijn voor het initiëren van de HR verandering en/of (mee) verantwoordelijk

zijn voor het verdere verloop ervan. Daarom werd voor het bepalen van de HR profielen enkel

rekening gehouden met aanvallen die (nog) niet gepaard gingen met hevige

lichaamsbewegingen of sterke emoties op het moment dat het HR de 20% grens overschreed.

Op die manier is de start van de hartritmeverandering onafhankelijk van het type aanval en op

een meer eenduidige manier te linken aan de ictale ontladingen zelf. Ook wanneer uit de

videobeelden bleek dat een HR verandering in de pre-ictale periode te wijten was aan

lichaamsbewegingen of andere externe factoren, werd dat profiel niet opgenomen in de

analyse. Zulke aanvallen kregen het label “niet-profileerbaar”. Ook aanvallen waarbij ECG

artefacten (meestal ten gevolge van dergelijke lichaamsbewegingen) een correcte profilering

verhinderden, werden als “niet-profileerbaar” geclassificeerd.

Ondanks het feit dat enkel aanvallen in rekening gebracht werden waarbij de start van de

HR verandering nog niet gepaard ging met andere klinische manifestaties (afhankelijk van het

type aanval), is het verdere verloop van het HR daar in vele gevallen wel onlosmakelijk mee

verbonden. Hierdoor kan de relevantie van dit verdere verloop met betrekking tot de directe

invloed van ictale ontladingen niet eenduidig gestaafd worden. Wanneer de HR verandering

in de ictale periode wisselde van aard (bijvoorbeeld HR daling HR stijging), werd daarom

enkel het eerste type verandering opgenomen in het betreffende profiel.

Aanvallen waarbij het HR de 20% grens niet overschreed, kregen het label “geen relevante

HR verandering”.

4.6. Statistiek

De gegevens werden geanalyseerd met het softwarepakket SPSS 2.3. De Fisher’s Exact

test werd gebruikt ter vergelijking van de VNS respons binnen de verschillende HR

(veranderings)categorieën. Omwille van de kleine studiepopulatie kon een waardevolle

logistische regressie voor het opstellen van een predictief model hier niet worden gebruikt en

werd een Mann-Whitney U test uitgevoerd om een mogelijke correlatie tussen de continue

data en VNS respons aan te tonen. Een P-waarde kleiner dan 0.05 werd gedefinieerd als grens

voor statistische significantie.

13

5. RESULTATEN

5.1. Patiënten

In deze retrospectieve studie werden initieel 27 patiënten met een totaal van 146 aanvallen

opgenomen. Eén patiënt viel uit door een gebrek aan voldoende ECG data en een andere

patiënt werd uitgesloten omdat de VNS respons niet met zekerheid kon worden bepaald. Ook

werden enkele aanvallen uitgesloten wegens ECG artefacten of onduidelijkheden over de aard

van de aanval [zie tabel 1]. In totaal werden uiteindelijk 25 patiënten en 137 aanvallen

geïncludeerd voor verdere analyse.

Tabel 1. Patiënten en aanvallen uitgesloten van analyse

Patiënt Exclusie + reden

7 PATIENT 7: Te weinig ECG data

9 PATIENT 9: Geen responsclassificatie mogelijk

13 AANVAL 1: Te weinig ECG data

19 AANVAL 3: Onduidelijke aanval




26 AANVAL 7: Te veel ECG artefact

De demografische gegevens van de patiënten en bijhorende VNS respons zijn samengevat

in tabel 2.

Tabel 2. Patiëntenkarakteristieken en VNS respons

VNS respons [aantal patiënten (%)]

Responder 9 (36.0%)

Non-responder 16 (64.0%)

Geslacht [aantal patiënten (%)]

Man 11 (44.0%) Percentage responders │ non-responders 36.4% │ 63.6%

Vrouw 14 (56.0%) Percentage responders │ non-responders 35.7% │ 64.3%

Leeftijd [jaren]

Gemiddelde (St. dev.) 40.2 (13.4) Responders │ Non-responders 43.0 (13.3) │ 38.7 (13.7)

Minimum-Maximum 21-68

Responders │ Non-responders 26-62 │ 21-68

Leeftijd bij epilepsie onset [jaren]




Leeftijd bij VNS implantatie [jaren]

14




Type epilepsie [aantal patiënten (%)]

Primair gegeneraliseerde epilepsie 4 (16.0%) Percentage responders │ non-responders 25.0% │ 75.0%

Lokalisatiegebonden epilepsie: 21 (84.0%)

- Genetisch - 2 (8.0%) Percentage responders │ non-responders 0.0% │ 100%

- Structureel/metabool - 14 (56.0%) Percentage responders │ non-responders 35.7% │ 64.3%

- Onbekend - 5 (20.0%) Percentage responders │ non-responders 60.0% │ 40.0%

Aanvalstype* [aantal patiënten (%)]

Primair gegeneraliseerde aanvallen: 13 (52.0%)

- PGTCS - 3 (12.0%) Percentage responders │ non-responders 33.3% │ 66.7%

- Myoclone aanvallen - 2 (8.0%) Percentage responders │ non-responders 0.0% │ 100%

- Tonische aanvallen - 3 (12.0%) Percentage responders │ non-responders 0.0% │ 100%

- Clonische aanvallen - 0 (0.0%) Percentage responders │ non-responders 0.0% │ 0.0%

- Atone aanvallen - 2 (8.0%) Percentage responders │ non-responders 0.0% │ 100%

- Absences - 3 (12.0%) Percentage responders │ non-responders 33.3% │ 66.7%

Partiële aanvallen: 20 (80.0%)

- Eenvoudig partieel - 0 (0.0%) Percentage responders │ non-responders 0.0% │ 0.0%

- Complex partieel - 20 (80.0%) Percentage responders │ non-responders 40.0% │ 60.0%

- Secundair gegeneraliseerde aanvallen - 13 (52.0%) Percentage responders │ non-responders 46.2% │ 53.8%

Aantal verschillende types aanvallen [aantal patiënten (%)]

1 4 (16.0%) Percentage responders │ non-responders 25.0% │ 75.0%




St.dev. = standaard deviatie van het gemiddelde. *Aanvalstype(s) gerapporteerd door de patiënt. Patiënten

konden meerdere aanvalstypes rapporteren, waardoor de som van het aantal patiënten groter is dan 100%.

PGTCS = “primary generalised tonic-clonic seizure”.

15

5.2. Responsclassificatie

Van de 25 patiënten waren er 9 met een goede respons op VNS therapie. Bij geen van deze

patiënten was er een significante aanpassing van de anti-epileptische medicatie (“anti-

epileptic drugs”, AED) die een invloed kon hebben op de aanvalsreductie veroorzaakt door de

VNS therapie. Patiënt 2 was de enige waarbij er 6 maanden na VNS opstart wel een

medicatie-ophoging plaatsvond (van 2x 125 mg/d Diphantoïne voor VNS implantatie naar 2x

200 mg/d), maar een duidelijke aanvalsverbetering was pas merkbaar na de laatste aanpassing

van de stimulatieparameters, wanneer de patiënt op een zogenaamd “rapid cycling” regime

werd geplaatst (7 sec “on”; 0.3 min “off’). Hieruit werd besloten dat de responsclassificatie

niet beïnvloed was door de AED aanpassing en behouden kon worden.

5.3. Kwantitatieve analyse: HR veranderingen

De HR veranderingen werden berekend als percentage ten opzichte van het baseline HR.

Afwijkingen in de bepaling van het baseline HR worden samengevat in tabel 3.

Tabel 3. Berekening van het baseline hartritme

Patiënt Tijdsinterval voor baseline

HR berekeninga Reden voor afwijking

St. dev. B-HR >

10%b

1 Standaard Nee

2 - A2: [-4:30 ; -3:30[ - ECG artefact Nee

3 Standaard

4 - A1: [-3:50 ; -2:50[ - ECG artefact A1: SD = 10.6%

5

- A2: [-3:20 ; -2:20[

- A3: [-3:40 ; -2:40[

- A4: [-3:50 ; -2:50[

- ECG artefact

- ECG artefact

- ECG artefact

Nee

6 Standaard Nee

7 ------------------------------------- ----------------------------------------------------- -------------------

8 Standaard Nee

9 ------------------------------------- ----------------------------------------------------- -------------------

10 Standaard Nee

11 Standaard A2: SD = 11.0%

12 Standaard Nee

13 Standaard Nee

14 Standaard Nee

15

- A4: [-3:20 ; -2:20[

- A6: [-3:50 ; -2:50[

- A8: [-5:10 ; -4:10[

- Instabiel HR (beweging)

- Instabiel HR (arousal tijdens slaap)

- Instabiel HR (arousal tijdens slaap)

A4: SD = 11.5%

16 Standaard Nee

17 Standaard Nee

16

18 Standaard Nee

19 - A2: [-5:00 ; -4:00[

- A5: [-4:30 ; -3:30[


- Instabiel HR (arousal tijdens slaap) Nee

20 Standaard Nee

21 - A1: [-6:30 ; -5:30[ - ECG artefact A1: SD = 18.3%

22 - A1: [-3:10 ; -2:10[

- A3: [-5:00 ; -4:00[


- Instabiel HR (beweging) Nee

23 Standaard Nee

24 Standaard Nee

25 Standaard Nee

26 Standaard Nee

27 - A4: [-3:50 ; -2:50[ - ECG artefact Nee Het baseline HR werd bepaald als het mediane HR in het interval waarbinnen het baseline HR werd berekend. a Standaard interval = [-4:00; -3:00[ ten opzichte van SO.

b Standaard deviatie als percentage van het baseline

HR (B-HR). A1 = aanval 1, A2 = aanval 2, enzovoort.

Algemeen 5.3.1.

Over alle 137 aanvallen heen varieerden de HR veranderingen pre-ictaal van -25% tot

+80% ten opzichte van het baseline HR en van -75% tot +181.8% in de ictale periode. Pre-

ictaal bedroeg de HR stijging gemiddeld 13.1% (standaard deviatie (SD) = 11.5%) en de HR

daling gemiddeld 7.3% (SD = 5.3%). De gemiddelde ictale HR stijging en daling bedroegen

respectievelijk 39.5% (SD = 36.1%) en 2.7% (SD = 17.6%). Over de ganse analyseperiode

heen bekeken was de gemiddelde HR stijging met 40.0% (SD = 35.2%) gelijkaardig aan deze

in de ictale periode. De gemiddelde overall HR daling bedroeg 10.6% (SD = 9.7%).

Wanneer enkel de aanvallen met relevante HR veranderingen (>20%) werden beschouwd,

werd een gelijkaardige verdeling gevonden. De gemiddelde pre-ictale HR stijging en daling

over deze aanvallen bedroegen respectievelijk 15.6% (SD = 12.7%) en 7.1% (SD = 5.6%). In

de ictale periode was dat respectievelijk 53.6% (SD = 37.0%) en 0.9% (SD = 20.5%).

Correlatie met VNS respons 5.3.2.

Om te onderzoeken of er een verschil zou kunnen bestaan in de aanwezigheid van

relevante HR veranderingen (>20%) tussen VNS responders en non responders, werden

patiënten in een HR veranderingscategorie ingedeeld van zodra 1 van diens aanvallen aan de

betreffende voorwaarden voldeed. Voor zowel de relevante HR stijgingen, dalingen als

veranderingen in het algemeen kon er geen significante correlatie met VNS respons worden

aangetoond (Fisher’s Exact test) [zie tabel 4].

17

Tabel 4. Correlatie tussen de aanwezigheid van relevante HR veranderingen (in minstens 1 aanval) en VNS

respons

Algemeen (N=25)

HR stijging >20% HR daling >20% HR verandering >20%

Pre-ictaal (N=10)

Ictaal (N=25)

Pre-ictaal (N=2)

Ictaal (N=5)

Pre-ictaal (N=12)

Ictaal (N=25)

Responders 36.0% 30.0% 36.0% 50.0% 40.0% 33.3% 36.0%

Non-Responders 64.0% 70.0% 64.0% 50.0% 60.0% 66.7% 64.0%

P-waarde 0.691 - 1.000 1.000 1.000 -

Fractie responders en non-responders met relevante HR veranderingen. Een patiënt werd aan een bepaalde

categorie toegewezen van zodra 1 van diens aanvallen aan de voorwaarden van de betreffende categorie voldeed.

De correlatie werd getoetst met de Fisher’s Exact test; P < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant.

(-) = Geen P-waarde te berekenen wegens constante variabele.

Daarnaast werd ook de mogelijke correlatie tussen VNS respons en de aanwezigheid van

een (pre-)ictale tachycardie (HR > 100 bpm) of bradycardie (HR < 60 bpm) onderzocht. Ook

hier kon geen significant verband aangetoond worden [zie tabel 5].

Tabel 5. Correlatie tussen de aanwezigheid van tachy- en bradycardieën (in minstens 1 aanval) en VNS respons

Algemeen (N=25)

Tachycardie (>100 bpm) Bradycardie (<60 bpm)

Pre-ictaal (N=12)

Ictaal (N=21)

Pre-ictaal (N=7)

Ictaal (N=9)

Responders 36.0% 33.3% 33.3% 57.1% 55.6%

Non-Responders 64.0% 66.7% 66.7% 42.9% 44.4%

P-waarde 1.000 0.602 0.205 0.200

Fractie responders en non-responders met tachy- of bradycardie. Een patiënt werd aan een bepaalde categorie

toegewezen van zodra 1 van diens aanvallen aan de voorwaarden van de betreffende categorie voldeed. De

correlatie werd getoetst met de Fisher’s Exact test; P < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant.

Verder werd dezelfde analyse ook uitgevoerd voor patiënten die ingedeeld werden in een

specifieke categorie van zodra de voorwaarden van die betreffende categorie in minstens 50%

van diens aanvallen waren vervuld (in tegenstelling tot in minstens 1 aanval, zoals in

voorgaande analyse). De VNS respons kon echter ook onder deze voorwaarden niet

significant gecorreleerd worden met de aanwezigheid van relevante HR veranderingen of de

aanwezigheid van een tachy- of bradycardie (Fisher’s Exact test). Hierbij viel wel op dat het

aantal patiënten die aan deze voorwaarden voldeed sterk gereduceerd werd. Zo hadden slechts

2 patiënten een relevante HR verandering in de pre-ictale periode onder die voorwaarde,

tegenover 12 patiënten waarbij die relevante pre-ictale HR verandering zich voordeed in

minstens 1 van hun aanvallen [zie tabel 6 en 7].

18

Tabel 6. Correlatie tussen de aanwezigheid van relevante HR veranderingen (in minstens 50% van de aanvallen)

en VNS respons

Algemeen (N=25)

HR stijging >20% HR daling >20% HR verandering >20%

Pre-ictaal (N=2)

Ictaal (N=18)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=2)

Pre-ictaal (N=2)

Ictaal (N=19)

Responders 36.0% 50.0% 38.9% / 100% 50.0% 42.1%

Non-Responders 64.0% 50.0% 61.1% / 0% 50.0% 57.9%

P-waarde 1.000 1.000 / 0.120 1.000 0.364

Fractie responders en non-responders met relevante HR veranderingen. Een patiënt werd aan een bepaalde

categorie toegewezen van zodra 50% van diens aanvallen aan de voorwaarden van de betreffende categorie

voldeed. De correlatie werd getoetst met de Fisher’s Exact test; P < 0.05 werd beschouwd als statistisch

significant.

Tabel 7. Correlatie tussen de aanwezigheid van tachy- en bradycardieën (in minstens 50% van de aanvallen) en

VNS respons

Algemeen (N=25)

Tachycardie (>100 bpm) Bradycardie (<60 bpm)

Pre-ictaal (N=4)

Ictaal (N=12)

Pre-ictaal (N=3)

Ictaal (N=2)

Responders 36.0% 25.0% 25.0% 33.3% 0%

Non-Responders 64.0% 75.0% 75.0% 66.7% 100%

P-waarde 1.000 0.411 1.000 0.520

Fractie responders en non-responders met tachy- of bradycardie. Een patiënt werd aan een bepaalde categorie

toegewezen van zodra 50% van diens aanvallen aan de voorwaarden van de betreffende categorie voldeed. De

correlatie werd getoetst met de Fisher’s Exact test; P < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant.

Om te peilen of de intensiteit van de HR veranderingen gelinkt kon zijn aan VNS respons,

werd bovenop de analyse van de aanwezigheid van relevante HR veranderingen (>20%)

dezelfde analyse uitgevoerd voor HR veranderingen >30%, >40%, >50%, >60% of >70%. Er

werd gekozen voor deze grenzen omdat ze overeenkomstig zijn met de instelbare

grenswaarden voor aanvalsdetectie bij closed-loop VNS [zie 6.3.3.2]. Ook de aanwezigheid

van deze meer intense HR veranderingen kon niet significant gecorreleerd worden met VNS

respons [zie tabel A1, addendum 2].

Omdat er veel ruwe data verloren gaan bij het labelen van patiënten met een bepaalde HR

verandering van zodra die zich in 1 (of meerdere) van de aanvallen manifesteert, werd voor

elke patiënt ook bepaald welk percentage van diens aanvallen tot een bepaalde categorie

behoorde. Deze percentages werden vervolgens getoetst met een Mann-Whitney U test om in

te schatten of er een relatie met VNS respons kon bestaan. Ook deze analyse kon echter geen

significant verband aantonen [zie tabel A2, addendum 2].

19

Karakterisatie per patiëntgroep 5.3.3.

Patiënten die een (pre-)ictale tachycardie (HR > 100 bpm) of bradycardie (HR < 60 bpm)

vertoonden in minstens 1 van hun aanvallen werden nog eens extra onder de loep genomen

[zie tabel 8]. Indien niet specifiek anders vermeld, wordt in wat volgt met “patiënten die een

bepaald type HR (verandering) vertoonden” steeds patiënten bedoeld waarin dit type zich in

minstens 1 aanval voordeed.

Voor elk van deze patiëntengroepen werd ook het percentage aanvallen waarin een

specifiek type HR(verandering) werd geregistreerd, samengevat in tabel A3 [zie addendum 3].

Tabel 8. HR veranderingen per patiëntengroep

Alle patiënten

(N=25)

Patiënten met een tachycardie

Patiënten met een bradycardie

Pre-ictaal (N=12)

Ictaal (N=21)

Pre-ictaal (N=7)

Ictaal (N=9)

Tachycardie (>100bpm)

- Pre-ictaal - Ictaal

48.0% 84.0%

100% 100%

57.1% 100%

28.6% 71.4%

33.3% 77.8%

Bradycardie (<60bpm)


28.0% 36.0%

16.7% 25.0%

23.8% 33.3%

100% 100%

77.8% 100%

HR stijging >10%


92.0% 100%

83.3% 100%

90.5% 100%

100% 100%

100% 100%

HR daling >10%


64.0% 68.0%

75.0% 91.7%

66.7% 66.7%

71.4% 57.1%

66.7% 66.7%

HR stijging >20%


40.0% 100%

50.% 100%

47.6% 100%

28.6% 100%

44.4% 100%

HR daling >20%


8.0% 20.0%

8.3% 25.0%

4.8% 19.0%

28.6% 28.6%

22.2% 44.4%

HR stijging >30%


20.0% 88.0%

16.7% 75.0%

23.8% 85.7%

0.0% 100%

11.1% 100%

HR daling >30%


0.0% 12.0%

0.0% 16.7%

0.0% 14.3%

0.0% 14.3%

0.0% 33.3%

HR stijging >40%


4.0% 76.0%

8.3% 66.7%

4.8% 81.0%

0.0% 100%

0.0% 100%

HR daling >40%

20


0.0% 8.0%

0.0% 8.3%

0.0% 9.5%

0.0% 0.0%

0.0% 22.2%

HR stijging >50%


4.0% 64.0%

8.3% 50.0%

4.8% 71.4%

0.0% 71.4%

0.0% 77.8%

HR daling >50%


0.0% 4.0%

0.0% 8.3%

0.0% 4.8%

0.0% 0.0%

0.0% 11.1%

HR stijging >60%


4.0% 60.0%

8.3% 41.7%

4.8% 66.7%

0.0% 71.4%

0.0% 77.8%

HR daling >60%


0.0% 4.0%

0.0% 8.3%

0.0% 4.8%

0.0% 0.0%

0.0% 11.1%

HR stijging >70%


4.0% 44.0%

8.3% 33.3%

4.8% 52.4%

0.0% 42.9%

0.0% 44.4%

HR daling >70%


0.0% 4.0%

0.0% 8.3%

0.0% 4.8%

0.0% 0.0%

0.0% 11.1%

Fractie patiënten dat een bepaald type HR (verandering) vertoonde in minstens 1 van hun aanvallen, beschouwd

over alle patiënten heen en apart beschouwd voor (pre-)ictale tachy- en bradycardiepatiënten. Hiermee worden

patiënten bedoeld die in minstens 1 van hun aanvallen respectievelijk een (pre-)ictale tachy- of bradycardie

vertoonden.

5.3.3.1. Algemeen

Bijna steeds gold dat patiënten met pre-ictale HR veranderingen ook overeenkomstige

ictale HR veranderingen vertoonden. Enkel in de patiëntengroep met een HR daling van

meer dan 10% waren er sommigen waarbij pre-ictale HR dalingen niet samengingen met hun

ictale variant. Meer bepaald hadden 3 patiënten een pre-ictale HR daling groter dan 10%

zonder overeenkomstige ictale HR daling en kwam bij 4 patiënten een 10% HR daling

uitsluitend in de ictale periode voor.

Alle patiënten vertoonden een ictale HR stijging van minstens 20% en ¾ van de

patiënten vertoonde bovendien een ictale HR stijging groter dan 40%. Bij nog 44% liep dit

zelfs op tot een stijging boven de 70%. Een pre-ictale HR stijging daarentegen was bij de

meeste patiënten veel geringer in grootte. Zo werd bij 92% van de patiënten nog een pre-

ictale HR stijging van meer dan 10% gezien, terwijl een 20% HR stijging slechts bij 40% en

een 30% HR stijging zelfs maar in 20% van de patiënten werd bereikt in de pre-ictale periode.

Slechts 1 patiënt vertoonde een pre-ictale HR stijging groter dan 70%. De semiologie van de

aanvallen met een pre-ictale HR stijging boven de 30% was als volgt:

- Patiënt 3, aanval 2 (P3A2): complex partiële aanval (complex partial seizure, CPS)

21

met discrete manuele automatismen (HR stijging > 30%);

- P8A4: CPS met motionless stare (HR stijging > 30%);

- P11A2: CPS met korte kreun en draaien van het hoofd (HR stijging > 30%);

- P16A8: CPS met enkele clonieën van de benen/romp (HR stijging > 30%);

- P25A3: episode met slaande bewegingen en schudden van het hoofd (HR stijging >

30%);


50%);


70%).

Voor de duidelijkheid wordt nog eens gesteld dat het hier om pre-ictale HR stijgingen ging en

er op het moment dat de HR stijging optrad dus nog geen klinische manifestatie van de aanval

te zien was. Wel moet opgemerkt worden dat de pre-ictale HR stijging bij patiënt 8 optrad

terwijl de patiënt ging rechtstaan vanuit een liggende houding. De overige pre-ictale HR

stijgingen waren wel allemaal onafhankelijk van lichaamsbeweging.

Een meerderheid van de patiënten (80%) vertoonde een HR daling die sterker was dan

10% in de pre-ictale of ictale periode, maar vanaf 20% daling was dit slechts in 20% van de

patiënten meer. Toch hadden 3 patiënten een ictale HR daling van meer dan 30%, waarvan

2 een HR daling groter dan 40% en 1 patiënt zelfs een HR daling groter dan 70%. De

semiologie van de aanvallen bij deze patiënten was als volgt:

- P1A1: CPS met motionless stare (HR daling > 30%);

- P1A6: subklinische aanval vanuit slaap (HR daling > 30%);

- P3A4: CPS met discrete manuele automatismen (HR daling > 40%);

- P3A6: CPS met discrete manuele automatismen (HR daling > 40%);

- P5A1: CPS met dystonie van de arm (HR daling > 70%);

- P5A2: CPS met dystonie van de arm (HR daling > 70%).

Als een patiënt een ictale HR verandering boven de 10% vertoonde, kwam die ook in

bijna elke aanval voor, namelijk in gemiddeld 92.4% van de aanvallen en met een minimum

van 6/10 aanvallen. Hoe groter de HR verandering, hoe kleiner het percentage aanvallen

per patiënt waarbij deze verandering zich voordeed. Zo kwamen ictale HR veranderingen

groter dan 20% nog in gemiddeld 67.5% van de aanvallen voor, terwijl dat voor ictale HR

veranderingen groter dan 70% slechts in gemiddeld 17.1% van de aanvallen meer was. Verder

kwamen pre-ictale HR veranderingen steeds in een veel kleiner percentage van de

22

aanvallen voor dan hun ictale variant. Zo was dat bijvoorbeeld voor pre-ictale HR

veranderingen groter dan 20% slechts in ongeveer 1/10 aanvallen, ten opzichte van in bijna

7/10 aanvallen tijdens de ictale periode. Enkel kleine pre-ictale HR veranderingen (groter dan

10%) leken meer systematisch op te treden, namelijk in gemiddeld 63.1% van de aanvallen

van een patiënt.

5.3.3.2. Tachycardiepatiënten

Pre-ictaal

Een pre-ictale tachycardie (HR > 100 bpm) werd vastgesteld in 48% van de patiënten en in

gemiddeld 37.4% van hun aanvallen. Zoals reeds vermeld, hadden alle patiënten met een pre-

ictale tachycardie ook een ictale tachycardie.

Pre-ictale en ictale HR dalingen groter dan 10% werden in deze groep dan weer het

meeste teruggevonden, respectievelijk in 75% en 91.7% van de patiënten met een pre-ictale

tachycardie. Ictale HR dalingen van meer dan 20% waren dan weer ongeveer even frequent

als in de algemene onderzoekspopulatie.

Omgekeerd was een ictale HR stijging boven de 30% dan weer het minst

vertegenwoordigd bij patiënten met een pre-ictale tachycardie. Het verschil was hierbij

het grootst met patiënten die een (pre-)ictale bradycardie vertoonden. Binnen die groep was er

een duidelijk grotere fractie patiënten met een ictale HR stijging van dit kaliber [zie 5.3.3.3].

Ictaal

Ictale tachycardie (HR > 100 bpm) werd vastgesteld in 84% van de patiënten en kwam in

gemiddeld 59.4% van hun aanvallen voor. Van deze patiënten had 57.1% een pre-ictale

tachycardie in gemiddeld 1/5 aanvallen. Over het algemeen waren de HR veranderingen in

deze groep erg gelijkaardig als die in de ganse studiepopulatie.

5.3.3.3. Bradycardiepatiënten

Pre-ictaal

Pre-ictale bradycardie (HR < 60 bpm) werd vastgesteld in 28% van de patiënten en

gemiddeld in ongeveer de helft van hun aanvallen (48.4%). Dit maakte pre-ictale

bradycardiepatiënten de kleinste van de beschouwde patiëntengroepen. Zoals reeds vermeld,

hadden alle patiënten met een pre-ictale bradycardie ook een ictale bradycardie.

In alle patiënten van deze groep trad een pre-ictale HR stijging boven de 10% op.

Bradycardiepatiënten waren overigens de enige patiënten waarbij dit bij iedereen werd

vastgesteld. Ook vertoonden alle pre-ictale bradycardiepatiënten een ictale HR stijging

23

boven de 40%. Vijf van deze patiënten hadden zelfs een ictale HR stijging van meer dan

60%. De semiologie van de aanvallen bij deze patiënten was als volgt:

- P4A4: secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval (HR stijging > 60%);

- P15A5: tonische aanval met enkele clonieën (HR stijging > 70%);

- P15A8: primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval (HR stijging > 70%);




- P20A1: CPS met tonisch opspannen van ledematen en romp (HR stijging > 70%);

- P20A2: CPS met tonisch opspannen van ledematen en romp (HR stijging > 70%);

- P20A10: CPS met tonisch opspannen van ledematen en romp (HR stijging > 70%)

- P21A1: CPS met tonisch opspannen van onderste ledematen (HR stijging > 60%).

Ictale HR dalingen kwamen daarentegen in een vergelijkbare fractie patiënten voor als in de

algemene studiepopulatie.

Opvallend is ook dat als er zich ictale HR veranderingen groter dan 20% voordeden bij

pre-ictale bradycardiepatiënten, dat gemiddeld in een groter percentage van hun aanvallen

was dan in de algemene studiepopulatie, namelijk in 86% ten opzichte van 67.5%.

Ictaal

Ictale bradycardie (HR < 60 bpm) kwam in 36% van de studiepopulatie voor. Dit HR trad

gemiddeld in ongeveer 1/3 van de aanvallen van deze patiënten op. Quasi alle patiënten met

ictale bradycardie (7/9) vertoonden ook reeds een pre-ictale bradycardie.

Kleine pre-ictale HR stijgingen (boven de 10%) kwamen in alle patiënten van deze

groep voor. Grotere pre-ictale HR stijgingen traden ongeveer in dezelfde verhouding op als in

de algemene studiepopulatie. Ook pre-ictale HR dalingen waren hiermee erg gelijkaardig.

Ictale HR veranderingen (zowel de stijgingen als dalingen) groter dan 20% of meer

kwamen steeds het meeste voor in patiënten met een ictale bradycardie. Ook binnen

patiënten bleken deze ictale HR veranderingen meer voor te komen dan in de algemene

studiepopulatie. Voor HR veranderingen groter dan 20% was dat zelfs gemiddeld in bijna

90% van hun aanvallen, ten opzichte van 67.5% van de aanvallen binnen patiënten uit de

ganse studiepopulatie.

24

5.4. Kwalitatieve analyse: HR veranderingsprofielen

Aanvallen 5.4.1.

5.4.1.1. Profilering

Voor 137 aanvallen werd onderzocht of er op basis van de hartritme-tijdgrafiek een profiel

kon toegewezen worden aan het HR verloop. Aanvallen met een relevante HR verandering

(groter dan 20% van het baseline HR) waar in eerste instantie geen duidelijke

lichaamsbewegingen, sterke emoties of andere externe factoren aan gekoppeld waren; of

aanvallen zonder relevante HR veranderingen, vielen uiteen in 5 profielen. Zo worden profiel

1 en 2 gekenmerkt door respectievelijk een HR stijging en HR daling die startte in de periode

na seizure onset (SO), terwijl profiel 3 en 4 gekarakteriseerd worden door respectievelijk een

HR stijging en HR daling die reeds begon in de pre-ictale periode en zich doorzette in de

ictale periode. Deze profielen konden verder onderverdeeld worden op basis van de aard van

de HR verandering. Bij geleidelijke HR veranderingen was er meer dan 1 tijdsinterval (10

seconden) nodig om de 20% grens te bereiken vanaf het moment dat het HR begon af te

wijken van het baseline HR. Abrupte HR veranderingen overschreden de 20% grens

daarentegen binnen de 10 seconden nadat een afwijking van het baseline HR was vastgesteld

[zie figuur 1-4].

Figuur 1. Profiel 1G: geleidelijke HR stijging, startend in de periode na seizure onset (SO) (groen gemarkeerd)

[boven]. Profiel 1A: abrupte HR stijging, startend in de periode na seizure onset (SO) (groen gemarkeerd)

[onder]. Met een geleidelijke stijging wordt bedoeld dat er meer dan 1 tijdsinterval (10 seconden) nodig was om

de 20% grens te bereiken vanaf het moment dat het HR begon af te wijken van het baseline HR. Bij een abrupte

stijging werd de 20% grens binnen 1 tijdsinterval bereikt vanaf het moment dat het HR begon af te wijken van

het baseline HR. De groene horizontale geeft het baseline HR weer, de rode en zwarte horizontale lijnen stellen

respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het baseline HR voor.

25

Figuur 1 (vervolg).

Figuur 2. Profiel 2G: geleidelijke HR daling, startend in de periode na seizure onset (SO) (rood gemarkeerd)

[boven]. Profiel 2A: abrupte HR daling, startend in de periode na seizure onset (SO) (rood gemarkeerd) [onder].

Met een geleidelijke daling wordt bedoeld dat er meer dan 1 tijdsinterval (10 seconden) nodig was om de 20%

grens te bereiken vanaf het moment dat het HR begon af te wijken van het baseline HR. Bij een abrupte daling

werd de 20% grens binnen 1 tijdsinterval bereikt vanaf het moment dat het HR begon af te wijken van het

baseline HR. De groene horizontale geeft het baseline HR weer, de rode en zwarte horizontale lijnen stellen

respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het baseline HR voor.

26

Figuur 3. Profiel 3G: geleidelijke HR stijging, startend in de pre-ictale periode en zich doorzettend in de

periode na seizure onset (SO) (groen gemarkeerd). Met een geleidelijke stijging wordt bedoeld dat dat er meer

dan 1 tijdsinterval (10 seconden) nodig was om de 20% grens te bereiken vanaf het moment dat het HR begon af

te wijken van het baseline HR. De groene horizontale geeft het baseline HR weer, de rode en zwarte horizontale

lijnen stellen respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het baseline HR voor.

Figuur 4. Profiel 4G: geleidelijke HR daling, startend in de pre-ictale periode en zich doorzettend in de periode

na seizure onset (SO) (rood gemarkeerd). Met een geleidelijke daling wordt bedoeld dat dat er meer dan 1

tijdsinterval (10 seconden) nodig was om de 20% grens te bereiken vanaf het moment dat het HR begon af te

wijken van het baseline HR. De groene horizontale geeft het baseline HR weer, de rode en zwarte horizontale

lijnen stellen respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het baseline HR voor.

In aanvallen die profiel 5 toegewezen kregen, kon er geen relevante HR verandering

worden vastgesteld [zie figuur 5].

Aanvallen waarbij hevige bewegingen of emoties werden opgemerkt bij de start van de HR

verandering werden als niet profileerbaar beschouwd, aangezien dergelijke bewegingen en

emoties het HR (mee) beïnvloedden en de directe invloed van ictale ontladingen op het HR

daardoor niet meer eenduidig vast te stellen was.

27

Figuur 5. Profiel 5: aanval zonder relevante HR verandering. Hierbij reikte het HR niet boven of onder de 20%

grens van het baseline HR. De groene horizontale geeft het baseline HR weer, de rode en zwarte horizontale

lijnen stellen respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het baseline HR voor. SO = seizure onset.

In 43 aanvallen kon er een profiel met een relevante HR verandering worden toegekend.

Hierbinnen waren HR stijgingen (profiel 1 en 3) veruit het meest frequente fenomeen. Die HR

stijgingen kenden ongeveer even vaak een pre-ictale (in 20 aanvallen) als een ictale start (in

17 aanvallen). HR dalingen waren daarentegen veel minder frequent. Die kwamen slechts in 6

aanvallen voor en begonnen bijna steeds in de ictale periode (5/6 HR dalingen). Opvallend is

dat pre-ictale HR veranderingen zich steeds op een geleidelijke manier inzetten. HR

veranderingen die hun start daarentegen pas kenden in de ictale periode manifesteerden zich

ook soms op een abrupte manier. In 9/22 HR veranderingen met een ictale start werd de 20%

grens namelijk binnen de 10 seconden overschreden.

In 48 aanvallen kon er geen HR verandering groter dan 20% van het baseline HR worden

vastgesteld (profiel 5) en 46 aanvallen werden als niet-profileerbaar beschouwd [zie tabel 9].

Tabel 9. HR profielen

Profiel Beschrijving Aanvallen

[aantal (%)]

Patiënten [aantal met minstens 1 betreffende aanval]

PROFILEERBAAR 91 (66.4%) 22

1

Ictale HR stijging

Geleidelijk Abrupt

17 (12.4%)

10 7

12

9 5

2

Ictale HR daling

Geleidelijk Abrupt

5 (3.6%)

3 2

3

2 1

3

Pre-ictale HR stijging ictale HR stijging

Geleidelijk Abrupt

20 (14.6%)

20 0

10

10 0

28

4

Pre-ictale HR daling ictale HR daling

Geleidelijk Abrupt

1 (0.7%)

1 0

1

1 0

5 Geen relevante HR verandering 48 (35.0%) 17

NIET PROFILEERBAAR 46 (33.6%) 20

TOTAAL 137 (100%) 25

5.4.1.2. Timing

Over alle aanvallen met een relevante en profileerbare HR verandering heen, begon het HR

gemiddeld te veranderen binnen het [-0:07; +0:03[ interval (mediaan = [0:00; +0:10[ ).

Aangezien er enkele extreme uitschieters voorkwamen wat betreft het startpunt van de HR

verandering, is de mediaan de betere maat om de timing over alle aanvallen heen te bepalen

[zie figuur 6]. Tabel 10 geeft de verdeling van de timing weer, beschouwd over alle

profileerbare aanvallen.

In bijna de helft van de aanvallen begon het HR reeds pre-ictaal te veranderen. Van die

pre-ictale HR veranderingen lag de start in het merendeel in het [-0:10; 0:00[ interval.

Als een HR verandering begon in de ictale periode, was dat meestal tijdens of vlak na SO (in

14/21 ictale HR veranderingen). De overige ictale HR veranderingen kenden hun begin pas

ten vroegste 10 seconden na SO, waarvan 1 zelfs pas in het [+0:50; +1:00[ interval begon.

De start van deze HR veranderingen was steeds onafhankelijk van sterke bewegingen of

emoties die het HR mee zouden kunnen beïnvloeden.

Een profiel werd toegekend aan een aanval van zodra er een relevante HR verandering (>20%) werd opgemerkt

die niet gepaard ging met hevige lichaamsbewegingen of sterke emoties op het moment dat de 20% grens werd

overschreden. Bij een geleidelijke HR verandering werd de 20% grens niet binnen 1 tijdsinterval (10 seconden)

overschreden, terwijl een abrupte HR verandering gekenmerkt werd door een start die samenviel met het 20%

grenspunt.

29

Tabel 10. Timing van de HR veranderingsprofielen

START HR verandering

Timing [min:sec t.o.v. SO]

Aantal aanvallen Percentage

[-1:30; -1:20[ 1 2.3%

[-1:00; -0:50[ 1 2.3%

[-0:40; -0:30[ 5 11.6%

[-0:30; -0:20[ 1 2.3%

[-0:20; -0:10[ 2 4.7%

[-0:10; 0:00[ 11 25.6%

[0:00; +0:10[ 14 32.6%

[+0:10; +0:20[ 3 7.0%

[+0:20; +0:30[ 1 2.3%

[+0:30; +0:40[ 1 2.3%

[+0:40; +0:50[ 2 4.7%

[+0:50; +1:00[ 1 2.3%

TOTAAL 43 100%

Gemiddelde (St. dev.) [-0:07; +0:03[ (0:25)

Mediaan [0:00; +0:10[

Verdeling van de tijdstippen waarop het HR begon te veranderen over alle profileerbare aanvallen met een

relevante HR verandering (>20%) heen. De timing is uitgedrukt ten opzichte van seizure onset (SO). St. dev. =

standaard deviatie van het gemiddelde.

Figuur 6. Boxplot van de verdeling van de tijdstippen waarop het HR begon te veranderen over alle

profileerbare aanvallen met een relevante HR verandering (>20%) heen. De timing is uitgedrukt in [min:sec]

ten opzichte van seizure onset (SO). Elk tijdspunt geeft de start van het betreffende 10-seconden interval

weer, bijvoorbeeld [-1:30; -1:20[, [-1:00; - 0:50[, enzovoort. = uitschieter (op basis van 1,5 x

interkwartielafstand); * = extreme uitschieter (op basis van 3x interkwartielafstand).

30

Profilering van patiënten 5.4.2.

De meerderheid van de patiënten (17/25) had minstens 1 aanval waarin geen relevante HR

verandering optrad. Bij 5 daarvan was dat in geen enkele van hun aanvallen.

Opnieuw in 17 patiënten werd er minstens 1 aanval geregistreerd waarbij wel een relevante

HR verandering profileerbaar was. Ongeveer de helft daarvan (8 patiënten) vertoonde 1 type

HR verandering. Evenveel patiënten vertoonden 2 types HR veranderingen: meestal een

combinatie van aanvallen met pre-ictale en ictale HR stijgingen (profiel 1 en 3, in 6

patiënten). Slechts in 1 patiënt konden 3 HR profielen opgemerkt worden. Een abrupte HR

verandering werd vastgesteld in 6 patiënten en vaak slechts in 1 van diens aanvallen. Hun

overige aanvallen en alle aanvallen van de andere patiënten met relevante HR veranderingen

werden gekenmerkt door een meer geleidelijk verloop. Tot slot waren er 3 patiënten waarbij

geen enkele aanval profileerbaar was [zie tabel 11].

Tabel 11. Patiëntprofilering op basis van het HR veranderingsprofiel

PA

TIEN

T

AANVALLEN TIMING HR

VERANDERING

VNS RESPONS HR profiel

[Type (aantal)]

Niet profileer -

baar Tota

al

Start (mediaan) [min:sec t.o.v. SO]

1 1G(1) 2G(1) 4G(1) 4 7 [0:00; +0:10[ Ja

2 1G(1) 5(4) 2 7 [0:00; +0:10[ Ja

3 2A(2) 3G(2) 2 6 [-0:05; +0:05[ Nee

4 1G(1) 1A(1)

5(1) 1 4 [+0:30; +0:40[ Nee

5 3G(3) 1 4 [-0:10; 0:00[ Ja

6 1 1 Nee

7 - - - -

8 2G(2) 5(3) 2 7 [+0:20; +0:30[ Nee

9 - - - -

10 1A(3) 3G(1) 5(1) 0 5 [0:00; +0:10[ Nee

11 5(1) 2 3 Nee

12 1G(1) 5(4) 1 6 [0:00; +0:10[ Nee

13 1G(1) 1A(1)

3G(1) 0 3 [0:00; +0:10[ Ja

14 3G(1) 5(1) 3 5 [-0:40; -0:30[ Nee

15 8 8 Nee

16 5(7) 3 10 Nee

17 1G(1) 3G(2) 5(2) 2 7 [-0:10; 0:00[ Ja

18 5(2) 1 3 Nee

19 1G(1) 3G(5) 5(2) 0 8 [-0:10; 0:00[ Nee

20 1G(1) 5(4) 4 9 [0:00; +0:10[ Ja

21 1A(1), 3G(1) 2 4 [-0:05; +0:05[ Nee

31

22 1G(2) 3G(1) 5(3) 0 6 [0:00; +0:10[ Ja

23 5(5) 1 6 Nee

24 1 1 Nee

25 3G(3) 5(2) 0 5 [-1:00; -0:50[ Ja

26 5(4) 2 6 Nee

27 1A(1) 5(2) 3 6 [0:00; +0:10[ Ja

TOTA

AL

1 (17)

2 (5)

3 (20)

4 (1)

5 (48)

46 137

HR profielen: Geleidelijke ictale HR stijging (1G); Abrupte ictale HR stijging (1A); Geleidelijke ictale HR daling

(2G); Abrupte ictale HR daling (2A); Geleidelijke pre-ictale HR stijging ictale HR stijging (3G); Geleidelijke pre-

ictale HR daling ictale HR daling (4G); Geen (relevante) HR verandering (5). De timing waarop het HR begon te

veranderen wordt weergegeven door het mediane interval over alle aanvallen van een patiënt heen. VNS respons werd

gedefinieerd als een aanvalsreductie 50%.

Voor elk profiel met een relevante HR verandering werd bovendien de semiologie van de

betrokken aanvallen gedocumenteerd om een idee te krijgen in welke mate het HR verloop in

de ictale periode (mee) beïnvloed kon worden door het aanvalstype [zie tabel 12].

Tabel 12. Semiologie van de aanvallen met relevante en profileerbare HR veranderingen

Profiel Aanval Semiologie

1G

P1A7 Subklinische aanval vanuit slaap; post-ictale arousal (HR ∆ > 40%)

P2A1 CPS met motionless stare (HR ∆ > 20%)

P4A3 CPS vanuit slaap met arousal (HR ∆ > 40%)

P12A5 CPS met kortdurende vocalisatie (HR ∆ > 30%)


P17A2 CPS vanuit slaap met motionless stare (HR ∆ > 40%)

P19A8 CPS met vocalisatie, dystonie van de hand en clonieën van de arm (HR ∆ > 70%)

P20A9 CPS vanuit slaap met opspannen van romp en ledematen (HR ∆ > 30%)

P22A1 Kortdurende gegeneraliseerde tonische aanval (HR ∆ > 20%)

P22A4 Gegeneraliseerde subklinische aanval vanuit slaap; post-ictale arousal (HR ∆ > 30%)

1A


P10A2 CPS vanuit slaap met uitgesproken orobucale automatismen (HR ∆ > 50%)

P10A3 CPS vanuit slaap met uitgesproken orobucale en discrete manuele automatismen (HR ∆ > 50%)

P10A4 CPS vanuit slaap met uitgesproken orobucale en discrete manuele automatismen (HR ∆ > 60%)

P13A4 CPS vanuit slaap met arousal en repetitieve trappende bewegingen (HR ∆ > 40%)

P21A4 CPS met verkramping van de lichaamshouding en optrekken van de armen (HR ∆ > 30%)

P27A2 CPS vanuit slaap met schuddende bewegingen van hand en voet (HR ∆ > 70%)

2G P1A2 CPS met motionless stare (HR ∆ > 30%)

32



2A P3A4 CPS met discrete manuele automatismen (HR ∆ > 40%)

P3A6 CPS met discrete manuele automatismen (HR ∆ > 40%)

3G

P3A1 CPS met manuele automatismen die geleidelijk toenamen (HR ∆ > 70%)

P3A3 CPS met manuele automatismen (HR ∆ > 40%)

P5A1 CPS met dystonie van de arm (HR ∆ > 50%)



P10A5 CPS vanuit slaap met uitgesproken orobucale en manuele automatismen (HR ∆ > 60%)

P13A2 CPS vanuit slaap met arousal en repetitieve bewegingen van armen en benen (HR ∆ > 40%)

P14A1 CPS met manuele automatismen (HR ∆ > 30%)

P17A4 CPS vanuit slaap met secundaire generalisatie (HR ∆ > 70%)

P17A6 CPS vanuit slaap met secundaire generalisatie (HR ∆ > 70%)

P19A4 CPS vanuit slaap met arousal en vocalisatie (HR ∆ > 60%)

P19A5 CPS vanuit slaap met arousal en vocalisatie (HR ∆ > 50%)

P19A6 CPS met vocalisatie en dystonie van de armen (HR ∆ > 70%)

P19A7 CPS met vocalisatie en dystonie van de hand (HR ∆ > 70%)

P19A9 CPS met vocalisatie, dystonie van de hand en clonieën van been en arm (HR ∆ > 50%)

P21A3 CPS met verkramping van de lichaamshouding en optrekken van de armen (HR ∆ > 20%)

P22A6 Gegeneraliseerde subklinische aanval vanuit slaap; post-ictale arousal (HR ∆ > 30%)

P25A3 CPS met slaande bewegingen en schudden van het hoofd (HR ∆ > 30%)



4G P1A6 Subklinische aanval vanuit slaap (HR ∆ > 30%)

Semiologie van de aanvallen waarin zich relevante en profileerbare HR veranderingen voordeden. De

weergegeven intensiteit van de HR verandering slaat op de maximaal overschreden grens in de ictale periode.

P = patiënt; A = aanval. HR profielen: Geleidelijke ictale HR stijging (1G); Abrupte ictale HR stijging (1A);

Geleidelijke ictale HR daling (2G); Abrupte ictale HR daling (2A); Geleidelijke pre-ictale HR stijging ictale

HR stijging (3G); Geleidelijke pre-ictale HR daling ictale HR daling (4G). CPS = “complex partial seizure”.

Uitgezonderd 1, vertoonden alle patiënten met profileerbare HR veranderingen een CPS, al

dan niet gepaard gaande met motorische onrust of secundaire generalisatie. Opvallend was

ook dat een abrupte HR stijging bijna steeds ontstond vanuit slaap en pas begon na SO. Ook

relevante HR dalingen startten bijna allemaal in de ictale periode. Slechts 1 patiënt vertoonde

een aanval met een profileerbare pre-ictale HR daling (startend in het 10-seconden interval

voor SO). Deze verliep volledig subklinisch en tijdens de slaap. Over het algemeen

vertoonden patiënten met profileerbare HR dalingen bijna allemaal een CPS met discrete

33

manuele automatismen of motionless stare. Opvallend was daarbij dat zo’n motionless stare

steeds gepaard ging met een geleidelijke HR verandering.

34

6. BESPREKING

6.1. Rationale

In 1997 gaf de FDA (Food and Drug Administration, het Amerikaans agentschap dat waakt

over de kwaliteit van voedsel en medicijnen) haar goedkeuring voor de toepassing van nervus

vagus stimulatie (vagus nerve stimulation, VNS) voor de behandeling van refractaire epilepsie

[7]. Sindsdien werden al meer dan 80 000 patiënten wereldwijd geïmplanteerd met een nervus

vagus stimulator en is het de meest gebruikte vorm van neurostimulatie bij refractaire

epilepsiepatiënten [9]. Omdat de nervus vagus bovendien extensief betrokken is bij heel wat

vitale systemen, zoals cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, immuun- en

endocriene regulatie [15], is er al heel wat onderzoek verricht naar het veiligheidsprofiel en de

impact van VNS op deze systemen. Vermits het hoofdzakelijk de efferente takken van de

rechter nervus vagus zijn die naar de sinoatriale knoop – de meest dominante pacemaker van

het hart – projecteren en dus de grootste impact hebben op het hartritme (HR), wordt bij VNS

normaliter de linker nervus vagus gestimuleerd [10]. Bovendien wordt door de specifieke

plaatsing en polariteit van de elektrodes getracht zo selectief mogelijk de afferente vezels te

stimuleren. Dit lukt echter niet voor de volle 100 procent en de belangrijkste bijwerkingen van

VNS – zoals een prikkelende keel, heesheid en hoesten – worden dan ook toegeschreven aan

de ongewilde stimulatie van efferenten van de nervus vagus en de nervus laryngeus superior

en recurrens, beide aftakkend van de nervus vagus [6]. De directe cardiale effecten van VNS

en de invloed op het hartritme in het bijzonder, zijn echter minder eenduidig en blijven

controversieel. Zo zijn er studies die een directe daling van het hartritme konden aantonen

tijdens stimulatie van de nervus vagus [16, 17], terwijl anderen geen duidelijke

hartritmeverandering konden uitlokken [18]. Cadeddu en collega’s onderzochten dan weer de

cardiovasculaire effecten van VNS op lange termijn en vonden een matige, doch significante

bloeddrukstijging na 7-9 maand VNS therapie. Volgens hen zou dit een van de effecten van

centrale modulatie zijn, teweeggebracht door stimulatie van afferente vezels van de nervus

vagus [19]. Deze modulatie impliceert echter een gans scala aan autonome interacties, en is

zeker geen één-op-één relatie. Mogelijks is dat de reden waarom lang niet alle studies een

effect van VNS op hartritme konden aantonen. Waarschijnlijk gaat de invloed van VNS op

centrale autonome structuren immers ook gepaard met perifere effecten, zoals bijvoorbeeld

de cardiovasculaire baroreflex. Bovendien zullen cardiovasculaire aandoeningen, medicatie

en dergelijke meer, vermoedelijk ook een invloed hebben op de cardiale effecten van VNS.

Heel wat onderzoek is dus al verricht naar de impact van VNS op deze autonome

35

systemen, maar studies die een omgekeerde relatie onderzochten, met name die tussen

cardiale veranderingen ten gevolge van de epilepsie en de respons op een behandeling met

VNS, bestonden vooralsnog en tot zover bekend nog niet. Aangezien heel wat studies reeds

konden aantonen dat epileptische aanvallen zeer vaak gepaard gaan met

hartritmeveranderingen [4, 5], is het duidelijk dat epileptogene ontladingen dezelfde centrale

cardiovasculaire structuren kunnen beïnvloeden als diegene waarop ook VNS via zijn vagale

afferenten een invloed heeft. Mogelijkerwijs zijn die ontladingen dus sterk genoeg om – in

tegenstelling tot VNS – wel acute hartritmeveranderingen te veroorzaken. Bij patiënten die

deze hartritmeveranderingen vertonen, zou stimulatie van de nervus vagus dan net die centrale

netwerken beïnvloeden waarin de epileptische activiteit zich bevindt, met een anti-epileptisch

effect tot gevolg. Daarom werd in deze studie voor de eerste maal onderzocht of er een

verband bestaat tussen ictale hartritmeveranderingen – pre-ictale in het bijzonder – en de

respons op VNS therapie.

6.2. Analyseperiode

Pre-ictale HR veranderingen werden gedefinieerd als HR veranderingen die zich

voordeden in de periode vóór de klinische manifestatie van het aanvalsbegin (seizure onset,

SO). Er werd geopteerd voor een pre-ictale analyseperiode van 3 minuten om te kunnen

vaststellen of HR veranderingen effectief al eerder kunnen starten dan op het moment vlak

voor SO, zoals gesuggereerd wordt door sommige onderzoekers [20-22]. Leutmezer en

collega’s toonden namelijk aan dat sommige HR veranderingen zich al op bijna 50 seconden

voor de elektro-encefalografische SO kunnen voordoen [23]. Om alle HR veranderingen die

mogelijkerwijs gecorreleerd zijn met epileptische activiteit te kunnen oppikken, werd in deze

studie dus gekozen voor een voldoende ruim pre-ictaal bereik. De ictale periode werd

gedefinieerd als de tijdspanne vanaf SO tot 3 minuten daarop volgend, om zodoende een

globaal beeld te krijgen van het ictaal hartritmeverloop.

6.3. Hartritmeveranderingen: kwantitatieve benadering

Relevante hartritmeverandering: definitie 6.3.1.

Omdat er in de literatuur geen eenduidige definitie bestaat om een klinisch relevante HR

verandering te bepalen en de begrippen “significante HR verandering/ relevante HR

verandering/ tachycardie/ bradycardie/…” voortdurend door mekaar gebruikt worden [4],

werd in deze studie gekozen voor een eenduidige definitie die relevant was voor elke patiënt.

Volgens de klassieke definitie wordt “tachycardie” beschouwd als een HR van meer dan 100

36

bpm [13], terwijl “bradycardie” een HR beneden de 60 bpm impliceert [14]. Omdat het

plausibel is dat patiënten reeds in de baseline periode een tachycardie of bradycardie

vertonen, voldoet deze definitie niet om een relevante HR verandering te beschrijven. Een

verandering uitgedrukt als percentage van het baseline HR is daarentegen een definitie op

maat van de individuele aanval en bijgevolg op elke aanval toepasbaar. Uit analyse van de

intensiteiten van (pre-)ictale HR veranderingen bleek dat de 10% grens in quasi alle patiënten

reeds in de pre-ictale periode overschreden werd, waardoor deze niet als klinisch relevant kon

worden beschouwd. Omdat patiënten met een HR verandering groter dan 20% van het

baseline HR zich duidelijk wel onderscheidden en deze grens overeenkomt met de laagste

grens voor aanvalsdetectie bij closed-loop stimulatie [12], werd ervoor gekozen om “relevante

HR veranderingen” te definiëren als HR stijgingen of HR dalingen die respectievelijk meer

dan 20% boven of onder het baseline HR reikten. Omdat volgens deze definitie een HR

stijging van bijvoorbeeld 70 bpm naar 85 bpm een relevante HR stijging is, maar niet onder

de klassieke definitie van “tachycardie” valt, werd in deze studie de aanwezigheid van een

dergelijke tachycardie niet meegenomen als extra voorwaarde voor “relevante HR

verandering”. Hetzelfde geldt eveneens voor de bradycardieën. Voor de volledigheid werden

aanvallen met een tachycardie of bradycardie wel parallel geanalyseerd met aanvallen die een

relevante HR verandering vertoonden, om er zeker van te zijn dat geen enkele mogelijke

correlatie gemist zou worden.

Correlatie met VNS respons 6.3.2.

In een eerste analyse werd onderzocht of er een verschil zou kunnen bestaan in de

aanwezigheid van relevante HR veranderingen (>20%) tussen patiënten die goed reageren op

een behandeling met VNS therapie (responders, aanvalsreductie 50%) en patiënten waarbij

dit niet het geval is (non-responders, aanvalsreductie < 50%). Daartoe werd het voorkomen

van een relevante (pre-)ictale HR verandering in minstens 1 aanval gekoppeld aan VNS

respons. Zowel voor relevante HR stijgingen, dalingen als veranderingen in het algemeen kon

echter in geen enkele analyseperiode een significante correlatie met VNS respons aangetoond

worden. Verder werd ook het bestaan van een mogelijke correlatie tussen VNS respons en de

aanwezigheid van een (pre-)ictale tachycardie (HR > 100 bpm) of bradycardie (HR < 60 bpm)

onderzocht, maar ook dit bleek niet significant.

Omdat het aantal geanalyseerde aanvallen per patiënt varieerde van 1 tot 10, gaat er echter

veel power verloren wanneer gesteld wordt dat een patiënt een bepaald type HR (verandering)

vertoonde van zodra die aanwezig was in 1 van diens aanvallen. Het kon namelijk zijn dat het

37

consequent voorkomen van een bepaald type HR (verandering) gelinkt was aan de respons op

VNS therapie, eerder dan een eenmalig fenomeen dat bijvoorbeeld slechts in 1/10 aanvallen

geregistreerd werd. Daarom werd dezelfde analyse ook uitgevoerd onder de voorwaarde dat

patiënten pas ingedeeld werden in een specifieke categorie van zodra minimaal 50% van hun

aanvallen aan de voorwaarden van die betreffende categorie voldeed. Ook onder deze

condities kon echter geen link gelegd worden tussen VNS respons en de aanwezigheid van

relevante HR veranderingen, tachycardie of bradycardie. Noch kon er een verband

aangetoond worden tussen de intensiteit van relevante HR veranderingen en VNS respons [zie

5.3.2].

In relatie met de hypothese, is vooral het feit dat er geen verband kon aangetoond worden

tussen VNS respons en pre-ictale HR veranderingen van belang. Omdat gegeneraliseerde

aanvallen en aanvallen met sterke bewegingen, hevige emoties… ook werden meegenomen in

deze analyse, is het namelijk quasi onmogelijk te stellen in welke mate HR veranderingen die

pas in de ictale periode startten, (mee) veroorzaakt werden door een directe invloed van ictale

ontladingen op autonome centra in de hersenen. Pre-ictale HR veranderingen zijn daarentegen

met een grotere waarschijnlijkheid gelinkt aan deze ontladingen, aangezien de HR

verandering hier dus al optrad nog voor de aanval zich klinisch manifesteerde. Bovendien

werden aanvallen waarbij de patiënt in de pre-ictale periode hevig aan het bewegen was – of

waarbij andere factoren met een zichtbare invloed op het HR werden vastgesteld – niet

meegenomen in de analyse, wat deze hypothese extra ondersteunt.

Het feit dat dit onderzoek geen verband kon aantonen tussen deze (pre-)ictale HR

veranderingen en de respons op VNS therapie, zou erop kunnen wijzen dat er mogelijk

helemaal geen verband bestaat. De werking van VNS is tot op heden namelijk nog steeds niet

volledig uitgeklaard. Misschien is de ligging van de ictale onset zone wel helemaal niet de

(meest) bepalende factor en werkt de noradrenerge stimulatie via VNS bij sommige patiënten

misschien beter omdat er mogelijkerwijs een verschil bestaat in receptordensiteit,

genexpressie… of omdat er bijvoorbeeld synaptische plasticiteit opgetreden is, waardoor

transmissie van bepaalde signalen versterkt of net gereduceerd wordt. Verder onderzoek naar

het werkingsmechanisme van VNS zal in de toekomst dus zeker bijdragen aan de zoektocht

naar predictoren voor de respons ervan.

Natuurlijk moeten ook de beperkingen van deze studie aangehaald worden in het zoeken

naar mogelijke verklaringen voor het feit dat er in dit onderzoek geen significantie kon

worden vastgesteld. Het feit dat de effectieve studiepopulatie slechts uit 25 patiënten bestond,

is hier zeker een van. Uit een sample size berekening bleek namelijk dat er 34 patiënten nodig

38

zouden zijn om met een power van 80% een klinisch relevant verschil in HR verandering van

20% aan te kunnen tonen. De direct beschikbare data van patiënten die aan de inclusiecriteria

van deze studie voldeden, waren echter beperkt, waardoor de power van deze studie minder

hoog was dan gewenst en bijgevolg de kans om een onware nulhypothese niet te verwerpen

veel groter was. Bovendien bestond de onderzoekspopulatie uit ongelijke groepen (36%

responders ten opzichte van 64% non responders), wat extra afbreuk doet aan de power van

dit onderzoek. Verder moet zeker ook opgemerkt worden dat het aantal geanalyseerde

aanvallen per patiënt een factor kan zijn die een vorm van bias introduceerde in de studie.

Aangezien dit aantal varieerde van 1 tot 10, zullen patiënten met kleiner aantal aanvallen

sterker doorgewogen hebben in de analyse. Vermits hiervoor geen correctie uitgevoerd kon

worden (omdat per patiënt elke aanval gekoppeld was aan dezelfde VNS respons), maant ook

dit aspect verder aan tot voorzichtigheid bij het formuleren van de conclusies.

Beschrijving 6.3.3.

6.3.3.1. Variabiliteit

Ongeacht het feit dat er niet aangetoond kon worden dat ictale HR veranderingen een

voorspellende waarde zouden kunnen zijn voor de respons op VNS therapie, leverde de

beschrijving van de HR intensiteiten in de verschillende patiëntengroepen wel heel wat

informatie op. Zo werd het duidelijk dat er een erg grote variabiliteit bestaat in de HR

veranderingen tussen patiënten, zeker wat betreft de pre-ictale periode. Ictale HR stijgingen

groter dan 20% boven baseline werden bijvoorbeeld in alle patiënten teruggevonden, terwijl

dit in de pre-ictale periode slechts in 40% van de patiënten was. Sommige aanvallen werden

dan weer gekenmerkt door pre-ictale HR veranderingen die opliepen tot meer dan 70% boven

het baseline hartritme. Hetzelfde variabele patroon was zichtbaar voor HR dalingen, maar

deze waren over het algemeen minder intens en minder frequent dan de HR stijgingen. Deze

variabiliteit werd bovendien ook teruggevonden binnen de verschillende aanvallen van

individuele patiënten, ondanks het feit dat de meeste patiënten zich over het algemeen

presenteerden met hetzelfde type aanval. In die context kan per patiënt ook gesteld worden dat

het aantal aanvallen waarin een bepaald type HR verandering zich voordeed, kleiner werd

naarmate de HR verandering groeide in intensiteit.

Het voorkomen van ictale tachycardie was meer systematisch en werd vastgesteld in 84%

van de patiënten. Dit is perfect overeenkomstig met wat in de literatuur beschreven wordt [4].

Aangezien een groot aantal patiënten duidelijke lichaamsbewegingen vertoonde tijdens de

epileptische aanval, is het niet zo verwonderlijk dat het ictale HR in het merendeel van de

39

patiënten meer dan 100 bpm bedroeg.

6.3.3.2. Tachy- en bradycardiepatiënten

Ook wanneer de patiënten met minstens 1 aanval waarin een tachycardie of bradycardie

voorkwam (hierna respectievelijk tachycardiepatiënten en bradycardiepatiënten genoemd)

apart werden bestudeerd, kwamen enkele patronen aan het licht.

Zo was de intra-individuele variabiliteit binnen bradycardiepatiënten beduidend kleiner

dan in de algemene studiepopulatie. Hiermee wordt bedoeld dat binnen patiënten met een

bradycardie het percentage aanvallen met een bepaald type HR (verandering) groter was dan

het percentage aanvallen binnen patiënten uit de volledige studiepopulatie. Ictale HR

veranderingen groter dan 20% kwamen bijvoorbeeld in bijna 90% van de aanvallen van ictale

bradycardiepatiënten voor, tegenover gemiddeld in 67.5% van de aanvallen van alle patiënten.

Bovendien vertoonden quasi alle ictale bradycardiepatiënten (7/9) die bradycardie reeds in de

pre-ictale periode, wat opnieuw wijst op een meer systematisch verloop van het HR in deze

patiënten [zie tabel A3, addendum 3]. De kleinere variabiliteit binnen de bradycardiepatiënten

heeft waarschijnlijk (deels) te maken met het feit dat dit de kleinste van de beschouwde

groepen was, waardoor de spreiding automatisch niet zo beduidend is als in grotere groepen.

Een tweede patroon kon opgemaakt worden uit de intensiteit van de HR veranderingen bij

tachy- en bradycardiepatiënten. Zo kwamen de minst intense (pre-)ictale HR dalingen (meer

dan 10% onder het baseline HR) het vaakst voor bij pre-ictale tachycardiepatiënten, terwijl

pre-ictale HR stijgingen van diezelfde lage intensiteit het meest werden geregistreerd in

patiënten met een (pre-)ictale bradycardie. Ook ictale HR stijgingen boven 30% van het

baseline HR (stijgingen boven de 20% grens kwamen in alle patiënten voor) waren het meest

waarschijnlijk in patiënten met een bradycardie, terwijl ze het minste voorkwamen bij

patiënten met een pre-ictale tachycardie. Over het algemeen lijkt het HR dus sterker te stijgen

bij bradycardiepatiënten, terwijl pre-ictale tachycardiepatiënten dan weer gevoeliger lijken te

zijn voor kleine HR dalingen. Grof gesteld lijken snelle hartritmes met andere woorden

minder intens te stijgen en sneller een kleine daling te kennen, terwijl trage hartritmes dan

weer een sterkere stijging lijken te impliceren. Zeker dat laatste blijft relatief, gezien het

baseline HR in 50% (9/18) van de aanvallen met een pre-ictale bradycardie al minder dan 60

bpm bedroeg. De hartslag moest in die gevallen dus minder hoog stijgen in absolute waarde

om een even intense stijging te bekomen als aanvallen met een hoger baseline hartritme. Ter

vergelijking: slechts 22.7% (5/22) aanvallen met pre-ictale tachycardie had een baseline

hartritme dat meer dan 100 bpm bedroeg. Ook het feit dat bij de pre-ictale

40

bradycardiepatiënten pre-ictale HR dalingen van meer dan 20% even vaak voorkwamen als de

overeenkomstige HR stijgingen, doet af aan de stelling dat bradycardieën een sterkere HR

stijging lijken te impliceren.

De stelling dat pre-ictale tachycardiepatiënten globaal genomen minder intense HR

stijgingen en eerder lichte HR dalingen kennen lijkt dus iets plausibeler. Als dit in verdere

studies bevestigd zou worden, zou dit bijvoorbeeld een praktische toepassing kunnen hebben

in closed-loop VNS. Momenteel is er reeds zo’n nervus vagus stimulator met een ingewerkt

aanvalsdetectie-algoritme gebaseerd op hartritmeveranderingen op de markt (AspireSR

).

Bovenop de klassieke stimulatiecyclus, kan deze stimulator ook aangeschakeld worden van

zodra het HR een bepaalde drempelwaarde overschrijdt. Die drempel kan in 6 levels

gevarieerd worden van 20% tot 70% boven baseline [12]. Gezien de grote variabiliteit in

intensiteit van de (pre-)ictale HR stijgingen binnen patiënten, is het kiezen van de optimale

grens geen sinecure. Als pre-ictale tachycardiepatiënten dus inderdaad minder snel sterke HR

stijgingen of zelfs eerder lichte HR dalingen zouden vertonen dan patiënten zonder pre-ictale

tachycardie, zou bij die patiënten een lagere drempelwaarde voor aanvalsdetectie kunnen

worden ingesteld, hetgeen de sensitiviteit van de detectie ten goede zou kunnen komen.

Verder onderzoek dat zich specifiek op deze patiëntengroep richt, zou hierover uitsluitsel

kunnen geven.

6.3.3.3. Intensiteit

Een andere bevinding was dat de pre-ictale HR veranderingen zich duidelijk veel minder

intens presenteerden dan ictale HR veranderingen [zie 5.3.1]. Slechts 1 patiënt had een pre-

ictale HR stijging boven de 40%, terwijl 19 patiënten zo’n HR stijging vertoonden in de ictale

periode. Hetzelfde kwam naar voren in de algemene beschrijving van de HR veranderingen.

Over alle aanvallen met relevante HR veranderingen heen, was de gemiddelde ictale HR

stijging namelijk aanzienlijk groter dan in de pre-ictale periode (53.6% ten opzichte van

15.6%). Dat heeft waarschijnlijk vooral te maken met het feit dat er na SO in vele gevallen

een sterke inmenging is van de fysieke gevolgen van de epileptische aanval. Sterke

lichaamsbewegingen en emoties van de patiënt zullen het HR immers automatisch mee

opvoeren. Daartegenover was de gemiddelde HR daling dan weer het meest intens in de pre-

ictale periode. Dat laatste moet echter genuanceerd worden, aangezien het een gemiddelde

betreft over alle aanvallen met relevante HR veranderingen heen. Aangezien de HR stijgingen

veel vaker voorkomen en dus sterker doorwegen, worden ictale HR dalingen uitgemiddeld,

waardoor ze minder sterk lijken. Wanneer enkel de aanvallen met relevante HR dalingen

41

worden beschouwd, verdwijnt dit effect. De gemiddelde ictale HR daling van dergelijke

aanvallen bedroeg namelijk 34.8% (SD = 15.6), ten opzichte van een gemiddelde pre-ictale

HR daling van 11.9% (SD = 7.3). Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat pre-

ictale HR dalingen geleidelijk beginnen en zich vervolgens doorzetten in de ictale periode,

waar ze hun piek bereiken. Alle aanvallen met een relevante ictale HR daling bleken immers

ook reeds een pre-ictale HR daling te vertonen.

Met voorzichtigheid zou dus kunnen gesteld worden dat pre-ictale HR veranderingen (die

mogelijkerwijs getriggerd worden door een directe invloed van ictale ontladingen op

cardiovasculaire centra) een lichte tot matige intensiteit kennen en heviger worden – al dan

niet onder invloed van de klinische manifestatie na SO – op het moment dat ze zich

doorzetten in de ictale periode.

6.4. Hartritmeveranderingen: profielen en timing

Om een beter idee te krijgen over het verloop van de HR veranderingen werd in een

tweede deel van deze studie onderzocht in welke mate HR veranderingen geprofileerd konden

worden en hoe de specifieke timing eruitzag.

Een HR verandering kon enkel geprofileerd worden wanneer de betrokken aanval niet

gepaard ging met hevige lichaamsbewegingen of sterke emoties op het moment dat het HR de

20% grens overschreed. Hierdoor kon met relatieve zekerheid gesteld worden dat dergelijke

HR veranderingen getriggerd werden door ictale ontladingen die hun invloed hadden op

neurale cardiovasculaire centra. De klemtoon ligt hier wel op het relatieve aspect, gezien

sommige patiënten een aanval soms al voelen aankomen nog voor die zich presenteert (een

zogenaamd “aura”). Hierdoor kunnen ze angstig worden, zich opjagen... met een invloed op

het HR tot gevolg, zonder dat dit op video zichtbaar hoeft te zijn. De enige “ideale” situatie

waarbij een directe invloed van ictale ontladingen met een vrij grote zekerheid gemeten zou

kunnen worden, is tijdens de slaap. Het aantal aanvallen dat vanuit slaap begon, was in deze

studie echter te beperkt om deze voorwaarde toe te passen bij het bepalen van de profielen.

In de profileerbare aanvallen werd ook het specifieke interval bepaald waarin het HR

begon te veranderen om een idee te krijgen wanneer de impact van ictale ontladingen op het

HR precies begon te gelden. Verder werd ervoor gekozen de timing waarop het HR

terugkeerde naar baseline niet te documenteren, aangezien de post-ictale omstandigheden in

de meeste gevallen niet meer overeenkwamen met deze vóór SO. Zo kwam het verplegend

personeel tijdens/na de meerderheid van de aanvallen bij de patiënt om na te gaan of de

situatie onder controle was, ermee te praten, testjes uit te voeren… waardoor het minder

42

relevant werd om het HR te vergelijken met dat in de baseline periode.

Pre-ictale HR veranderingen 6.4.1.

Tijdens de analyse van de HR profielen, kwamen enkele items aan bod die een verdere

toelichting verdienen. Zo was het opmerkelijk dat ongeveer de helft van de aanvallen met

relevante HR veranderingen (21/43) reeds hun begin kenden in de pre-ictale periode [zie

5.4.1.1]. Op het eerste zicht lijkt dit eerder tegenstrijdig met de resultaten uit de kwantitatieve

analyse, aangezien daar werd vastgesteld dat pre-ictale HR veranderingen steeds in een veel

kleiner percentage van de aanvallen voorkwam dan hun ictale variant (van dezelfde

intensiteit). Een logische verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat HR veranderingen die

starten in de pre-ictale periode beginnen aan een lage intensiteit, waardoor ze in de

kwalitatieve analyse niet werden opgepikt als relevante HR verandering. Inderdaad, wanneer

HR veranderingen van de laagste intensiteit (groter dan 10%) werden beschouwd, viel het op

dat deze veel systematischer voorkwamen dan de sterkere variant [zie 5.3.3.1]. Deze

hypothese werd verder ondersteund door de HR profilering, waaruit bleek dat alle pre-ictale

profileerbare HR veranderingen een geleidelijke start kenden. Of die geleidelijke verandering

zich ook manifesteert voorafgaand aan aanvallen waarbij de start van de HR verandering

gepaard ging met manifeste bewegingen of hevige emoties gelinkt aan het aanvalstype, zoals

de meeste gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen of complex partiële aanvallen

(complex partial seizures, CPS) met sterke motorische output; kon hier dus niet bepaald

worden aangezien dergelijke aanvallen als niet-profileerbaar beschouwd werden.

Het zou dus mogelijk een interessante piste zijn om deze laag-intense pre-ictale HR

veranderingen nog verder uit te diepen. Zo zouden relevante HR veranderingen misschien met

een hogere sensitiviteit opgepikt kunnen worden door de combinatie van een lagere pre-ictale

drempelwaarde met een hogere in de ictale periode. Aangezien de timing bovendien uitwees

dat de helft van de pre-ictale profileerbare HR veranderingen reeds vroeger dan 10 seconden

voor SO startte [zie 5.4.1.2], zou misschien ook de tijdspanne waarin een laag-intense HR

verandering aanhoudt, kunnen meegenomen worden in een nieuw detectie-algoritme om

relevante HR veranderingen op te pikken. Een illustratie hierbij is aanval 7 van patiënt 19. In

deze aanval begint het HR reeds 40 seconden voor SO te veranderen, maar bereikt de 20%

grens pas in het 10-seconden interval voor SO [zie figuur 7].

43

Figuur 7. HR-tijdgrafiek P19A7. CPS met dystone houding, tonische deviatie van hoofd en voet een en enkele

cloniforme bewegingen. De relevante HR stijging is groen gemarkeerd. De groene horizontale geeft het baseline

HR weer, de rode en zwarte horizontale lijnen stellen respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het

baseline HR voor.

Het mogelijke tekortschieten van de definiëring van relevante HR veranderingen zou –

naast het bestaan van enkele beperkingen van de methodiek in deze studie – dus een extra

verklaring kunnen zijn voor de reden waarom er geen significant verband aangetoond kon

worden tussen de aanwezigheid van dergelijke pre-ictale HR veranderingen en de respons op

VNS therapie. Bovendien moet ook opgemerkt worden dat het gebruik van 10-seconden

intervallen om het startpunt van een HR verandering te bepalen een vrij ruwe methode was.

Wanneer deze timing zou uitgevoerd worden met behulp van real time monitoring (hetgeen in

deze studie om praktische redenen niet haalbaar was), zou er misschien een verband kunnen

aangetoond worden tussen het exacte tijdstip waarop het HR begint te veranderen en de

respons op VNS therapie. Dit zijn echter veronderstellingen die zeker nog gestaafd zouden

moeten worden in verdere studies.

Daarenboven zou een meer gevoelige definiëring van relevante HR veranderingen zoals

reeds aangehaald ook van belang kunnen zijn in de context van closed-loop stimulatie [zie

ook 6.3.3.2]. Een meer sensitief detectie-algoritme dat in staat zou kunnen zijn aankomende

aanvallen vroeger op te sporen, zou namelijk een groot pluspunt zijn. Verdere studies die de

sensitiviteit en specificiteit van dergelijke nieuwe algoritmes op de proef stellen, zouden dus

mogelijk waardevolle resultaten kunnen opleveren.

Semiologie 6.4.2.

Zoals reeds gesteld, is het quasi onmogelijk te bepalen in welke mate het verloop van de

HR verandering – eens ze gestart is – mee veroorzaakt wordt door de invloed van ictale

ontladingen op autonome centra in de hersenen. Daarom werd voor elke profileerbare aanval

44

met relevante HR veranderingen ook de aanvalsbeschrijving weergegeven, waardoor het beter

te begrijpen is hoe sommige patronen tot stand kwamen [zie 5.4.2].

Een eerste bevinding die hierbij opviel, was het feit dat quasi alle profileerbare HR

veranderingen gepaard gingen met een CPS, een gegeven dat waarschijnlijk te verklaren valt

door het feit dat de meeste primair gegeneraliseerde aanvallen direct gepaard gingen met sterk

fysieke verschijnselen, en dus als niet-profileerbaar beschouwd werden. Verder was het ook

opmerkelijk dat bijna alle abrupte HR stijgingen vanuit slaap ontstonden en startten in de

ictale periode. Dit is mogelijk een extra argument voor de hypothese dat HR veranderingen

getriggerd door ictale ontladingen mogelijk eerder geleidelijk verlopen, terwijl een snelle,

meer intense HR verandering (vervolgens) veroorzaakt zou worden door inmenging van de

gevolgen van de klinische SO. Wanneer een patiënt namelijk plots wakker wordt vanuit slaap,

is het bevattelijk dat het HR reflectoir snel de hoogte zal inschieten, zonder dat dit iets te

maken moet hebben met rechtstreekse cardiovasculaire modulatie door ictale ontladingen.

Hetzelfde fenomeen trad op bij aanvallen met secundaire generalisatie. Een voorbeeld hiervan

is aanval 6 van patiënt 17, waarbij een secundaire generalisatie optrad na een CPS vanuit

slaap [zie figuur 8]. Het HR is hier erg stabiel tot aan het [-0:10; 0:00[ interval. Op dat

tijdspunt begint het HR af te wijken van baseline, stijgt geleidelijk en overschrijdt de 20%

grens in het [0:20; 0:30[ interval, waar het vervolgens piekt tot 186 bpm: een stijging van

181.8% boven baseline. Deze scherpe piek valt perfect samen met het moment waarop de

secundaire generalisatie (veralgemeende tonische houding, gevolgd door veralgemeende

clonieën) begint.

Figuur 8. HR-tijdgrafiek P17A6. CPS vanuit slaap, met secundaire generalisatie startend in het [0:20; 0:30[

interval. De relevante HR stijging is groen gemarkeerd. De groene horizontale geeft het baseline HR weer, de

rode en zwarte horizontale lijnen stellen respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het baseline HR

voor.

45

Een tweede voorbeeld voor de hypothese die stelt dat scherpe pieken voornamelijk

veroorzaakt zouden worden door plotse lichaamsbewegingen ten gevolge van de klinische

manifestatie van een aanval, in tegenstelling tot de meer geleidelijke veranderingen onder

rechtstreekse invloed van de ictale ontladingen; wordt weergegeven in de reeds kort

besproken aanval van patiënt 19 [zie figuur 7]. Hierbij zit de patiënt rustig op bed met een erg

stabiel HR, dat in het [-0:40; -0:30[ interval geleidelijk begint af te wijken van het baseline

HR en het 20% grenspunt in het [-0:10; 0:00[ interval overschrijdt. Op het moment van de

klinische onset slaakt de patiënt een kreun en houdt de hand in een dystone houding, waarna

ook het hoofd en de voet een tonische deviatie vertonen en de patiënt enkele cloniforme

bewegingen maakt met de arm. Tegelijk met SO is ook hier te zien dat het HR plots veel feller

stijgt, met een piek tot 150 bpm: een stijging van 78.6% boven het baseline HR.

Tot slot werd naast deze bevindingen ook opgemerkt dat profileerbare HR dalingen bijna

steeds gepaard gingen met een CPS zonder enige of slechts heel discrete motorische

symptomen. Ook dit is vrij intuïtief, omdat een sterke motoriek het HR opnieuw reflectoir zou

doen stijgen, waardoor de daling waarschijnlijk geneutraliseerd zou worden. Omdat uit de

kwalitatieve analyse bovendien bleek dat HR dalingen zich meestal minder intens voordoen,

zou het kunnen dat de grens voor relevantie voor de HR dalingen te hoog was, waardoor

sommige HR dalingen die misschien toch klinisch relevant waren niet werden opgepikt. Dit

zou een mogelijke verklaring kunnen zijn voor het feit dat er slechts 1 relevante en

profileerbare pre-ictale HR daling geregistreerd werd. Een voorbeeld van zo’n aanval waarin

een mogelijk klinisch relevante HR daling niet opgepikt werd wegens te lage intensiteit wordt

weergegeven in aanval 2 van patiënt 5 [zie figuur 9].

Figuur 9. HR-tijdgrafiek P5A2. CPS met dystonie van de arm. Een niet-relevant gedefinieerde pre-ictale HR

daling startend in het [-1:10; -1:00[ interval is rood gemarkeerd. De groene horizontale geeft het baseline HR

weer, de rode en zwarte horizontale lijnen stellen respectievelijk de grens van 10% en 20% boven/onder het

baseline HR voor.

46

7. ALGEMEEN BESLUIT

In deze studie werd de hypothese naar voren geschoven dat er een mogelijk verband zou

kunnen bestaan tussen de aanwezigheid en/of intensiteit van (pre-)ictale HR veranderingen en

de respons op VNS therapie ter behandeling van refractaire epilepsie. Een significante

correlatie kon echter niet bevestigd worden. Toch viel uit een analyse van het verloop en de

timing van de HR veranderingen op te merken dat pre-ictale HR veranderingen een specifiek

profiel leken te vertonen. Dergelijke HR veranderingen kenden namelijk steeds een

geleidelijk verloop, waarna het HR al dan niet op een meer abrupte manier veranderde ten

gevolge van fysieke manifestaties tijdens of na het effectieve aanvalsbegin (seizure onset,

SO). Naast het feit dat deze studie een aantal belangrijke beperkingen kende, zou deze

bevinding mogelijk een extra argument kunnen zijn voor de verklaring waarom de hypothese

van dit onderzoek niet bekrachtigd kon worden. Het feit dat HR veranderingen die

rechtstreeks getriggerd worden door ictale ontladingen zich mogelijkerwijs nog voor SO

manifesteren en geleidelijk aan toenemen vanuit een lage intensiteit, zou er namelijk op

kunnen wijzen dat de definiëring van “relevante HR veranderingen” in deze studie (HR

verandering > 20% van het baseline HR) ontoereikend was, waardoor sommige klinisch

relevante HR veranderingen niet opgepikt werden en er dus heel wat power verloren ging.

Meer uitgebreid onderzoek met een grotere studiepopulatie en real time HR monitoring is

echter noodzakelijk om in de toekomst rigidere uitspraken te kunnen doen omtrent de exacte

oorsprong van pre-ictale HR veranderingen en hun mogelijke relatie met de respons op VNS

therapie.

47

8. REFERENTIELIJST

1. van Mierlo P, Papadopoulou M, Carrette E, Boon P, Vandenberghe S, Vonck K,

Marinazzo D (2014). Functional brain connectivity from EEG in epilepsy: seizure

prediction and epileptogenic focus localization. Progress in Neurobiology 121:19-35.

2. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, Engel JJ (2005).

Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League

Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia

46:470-472.

3. Udani V, Desai N (2014). Proposed International League Against Epilepsy

Classification 2010: New Insights. Indian Journal of Pediatrics 81:883-887.

4. Eggleston KS, Olin BD, Fisher RS (2014). Ictal tachycardia: the head-heart

connection. Seizure 23:496-505.

5. Sevcencu C, Struijk JJ (2010). Autonomic alterations and cardiac changes in epilepsy.

Epilepsia 51:725-737.

6. Vonck K, De Herdt V, Boon P (2009). Vagal nerve stimulation - a 15-year survey of

an established treatment modality in epilepsy surgery. Advances and technical

standards in neurosurgery 34:111-146.

7. Nune G, DeGiorgio C, Heck C (2015). Neuromodulation in the Treatment of Epilepsy.

Current Treatment Options in Neurology 17:1-6.

8. Arcos A, Romero L, Gelabert M, Prieto A, Pardo J, Osorio XR, Arraez MA (2014).

Can we predict the response in the treatment of epilepsy with vagus nerve stimulation?

Neurosurgical Review 37:661-667.

9. Carrette S, Boon P, Sprengers M, Raedt R, Vonck K (2015). Responsive

neurostimulation in epilepsy. Expert Review of Neurotherapeutics 15:1445-1454.

10. Groves DA, Brown VJ (2005). Vagal nerve stimulation: a review of its applications

and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neuroscience and

Biobehavioral Reviews 29:493-500.

11. Samuels ER, Szabadi E (2008). Functional neuroanatomy of the noradrenergic locus

coeruleus: its roles in the regulation of arousal and autonomic function part I:

principles of functional organisation. Current Neuropharmacology 6:235-253.

12. Boon P, Vonck K, van Rijckevorsel K, El Tahry R, Elger CE, Mullatti N, Schulze-

Bonhage A, Wagner L, Diehl B, Hamer H, Reuber M, Kostov H, Legros B, Noachtar

S, Weber YG, Coenen VA, Rooijakkers H, Schijns OE, Selway R, Van Roost D,

Eggleston KS, Van Grunderbeek W, Jayewardene AK, McGuire RM (2015). A

prospective, multicenter study of cardiac-based seizure detection to activate vagus

nerve stimulation. Seizure 32:52-61.

13. Marchlinski F (2012). The tachyarrhythmias. In: Harrison's Principles of Internal

Medicine. Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J, editors. Ney

York: McGraw-Hill, pp. 1-50.

48

14. Spragg D, Tomaselli G (2012). The bradyarrhythmias. In: Harrison's Principles of

Internal Medicine. Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J,

editors. New York: McGraw-Hill, pp. 1-22.

15. Yuan HK, Silberstein SD (2016). Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a

Comprehensive Review: Part I. Headache 56:71-78.

16. Buschman HP, Storm CJ, Duncker DJ, Verdouw PD, van der Aa HE, van der Kemp P

(2006). Heart rate control via vagus nerve stimulation. Neuromodulation 9:214-220.

17. Mulders DM, de Vos CC, Vosman I, van Putten MJAM (2015). The effect of vagus

nerve stimulation on cardiorespiratory parameters during rest and exercise. Seizure-

European Journal of Epilepsy 33:24-28.

18. Stemper B, Devinsky O, Haendl T, Welsch G, Hilz MJ (2008). Effects of vagus nerve

stimulation on cardiovascular regulation in patients with epilepsy. Acta Neurologica

Scandinavica 117:231-236.

19. Cadeddu C, Deidda M, Mercuro G, Tuveri A, Muroni A, Nocco S, Puligheddu M,

Maleci A, Marrosu F (2010). Cardiovascular modulation during vagus nerve

stimulation therapy in patients with refractory epilepsy. Epilepsy Research 92:145-

152.

20. Blumhardt LD, Smith PE, Owen L (1986). Electrocardiographic accompaniments of

temporal lobe epileptic seizures. Lancet 1:1051-1056.

21. Mayer H, Benninger F, Urak L, Plattner B, Geldner J, Feucht M (2004). EKG

abnormalities in children and adolescents with symptomatic temporal lobe epilepsy.

Neurology 63:324-328.

22. Zijlmans M, Flanagan D, Gotman J (2002). Heart rate changes and ECG abnormalities

during epileptic seizures: prevalence and definition of an objective clinical sign.

Epilepsia 43:847-854.

23. Leutmezer F, Schernthaner C, Lurger S, Potzelberger K, Baumgartner C (2003).

Electrocardiographic changes at the onset of epileptic seizures. Epilepsia 44:348-354.

ADDENDUM

2

1. Case report form

CASE REPORT FORMULIER

Case nr.: …….

1. Basiskarakteristieken patiënt

Leeftijd: …………………

Geslacht: Man Vrouw

Leeftijd bij epilepsie onset: …………………

Leeftijd bij VNS implantatie: ………................

AED’s + dosis: ………………… …………………

………………… …………………

………………… …………………

Etiologie

Primair gegeneraliseerde epilepsie

Lokalisatiegebonden epilepsie ( unifocaal of multifocaal)

Genetisch

Structureel/metabool

Posttraumatisch

Postischemisch

Tumor

Hippocampale sclerose

Malformatie van corticale ontwikkeling: heterotopie

cortiale dysplasie

andere: ....................................

Onbekend

3

2. Aanvallen

2.1. Algemene karakteristieken

Aanvalsanamnese

Gegeneraliseerd: Primair GTCI

Myoclone aanval

Tonische aanval

Clonische aanval

Atone aanval

Absence

Partieel: Eenvoudig partieel

Indien mogelijk

Linkszijdig Rechtszijdig

Kwab: ………………… Multifocaal

Complex partieel

Indien mogelijk

Linkszijdig Rechtszijdig

Kwab: ………………… Multifocaal

Secundair gegeneraliseerd

Aantal verschillende types aanvallen: ………….

Andere relevante info

……………………………………………………………………………………………...…

………………………………………………………………………………………...………

…………………………………………………………………………………….….………

……….………………………………………………………………………………………...

………...…………………………………………………………………….…………………

……………...…………………………………………………………….…….……………...

………………………………………………………………………………...…………….…

…………………….…………………………………………………...…...………………….

..…………………………...……………………………………………………………...……

4

2.2. ECG en EEG data per individuele aanval

EEG nr.: …………………………….

Datum en tijdstip aanval: …………………………….

Data voor Baseline HR

Tijdstip ten opzichte van SO

(min:sec)

Aantal

pieken

HR

(bpm)

-4:00

-3:50

-3:40

-3:30

-3:20

-3:10

HRbase = ……....... bpm.

Video-ECG en -EEG data voor verdere analyse

Tijdstip ten

opzichte van

SO (min:sec)

Aantal

pieken

HR

(bpm) Relevante info uit video-EEG

-3:00

-2:50

-2:40

-2:30

-2:20

-2:10

-2:00

-1:50

-1:40

-1:30

-1:20

-1:10

-1:00

5

-0:50

-0:40

-0:30

-0:20

-0:10

0:00

0:10

0:20

0:30

0:40

0:50

1:00

1:10

1:20

1:30

1:40

1:50

2:00

2:10

2:20

2:30

2:40

2:50

3:00

HRmax = ……....... bpm

HRmin = ……....... bpm

6

3. VNS-respons classificatie

RESPONDER (aanvalsreductie ≥ 50%)

NON- RESPONDER (aanvalsreductie < 50%)

7

2. VNS respons – HR (veranderingen)

Tabel A1. VNS respons per categorie van HR (verandering)

HR stijging >60%

HR daling >60%

HR verandering

>60%

HR stijging >70%

HR daling >70%

HR verandering

>70% Pre-

ictaal (N=1)

Ictaal (N=15)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=1)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=15)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=11)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=1)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=12)

Responders 100% 33.3% - 100% 100% 33.3% 100% 36.4% - 100% 100% 41.7%

Non-Responders 0.0% 66.7% - 0.0% 0.0% 66.7% 0.0% 63.6% - 0.0% 0.0% 58.3%

P-waarde 0.360 1.000 - 0.360 0.360 1.000 0.360 1.000 - 0.360 0.360 0.688

Algemeen (N=25)

Tachycardie (>100 bpm)

Bradycardie (<60 bpm)

HR stijging >10%

HR daling >10%

HR verandering

>10% Pre-

ictaal (N=12)

Ictaal (N=21)

Pre-ictaal (N=7)

Ictaal (N=9)

Pre-ictaal (N=23)

Ictaal (N=25)

Pre-ictaal (N=16)

Ictaal (N=17)

Pre-ictaal (N=25)

Ictaal (N=25)

Responders 36.0% 33.3% 33,3% 57.1% 55.6% 39.1% 36.0% 31.3% 35.3% 36.0% 36.0%

Non-Responders 64.0% 66.7% 66.7% 42.9% 44.4% 60.9% 64.0% 68.7% 64.7% 64.0% 64.0%

P-waarde 1.000 0.602 0.205 0.200 0.520 - 0.671 1.000 - -

HR stijging >20%

HR daling >20%

HR verandering

>20%

HR stijging >30%

HR daling >30%

HR verandering

>30% Pre-

ictaal (N=10)

Ictaal (N=25)

Pre-ictaal (N=2)

Ictaal (N=5)

Pre-ictaal (N=12)

Ictaal (N=25)

Pre-ictaal (N=5)

Ictaal (N=22)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=3)

Pre-ictaal (N=5)

Ictaal (N=22)

Responders 30.0% 36.0% 50.0% 40.0% 33.3% 36.0% 20.0% 36.4% - 66.7% 20.0% 36.4%

Non-Responders 70.0% 64.0% 50.0% 60.0% 66.7% 64.0% 80.0% 63.6% - 33.3% 80.0% 63.6%

P-waarde 0.691 - 1.000 1.000 1.000 - 0.621 1.000 - 0.530 0.621 0.713

HR stijging >40%

HR daling >40%

HR verandering

>40%

HR stijging >50%

HR daling >50%

HR verandering

>50% Pre-

ictaal (N=1)

Ictaal (N=19)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=2)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=19)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=16)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=1)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=16)

Responders 100% 36.8% - 50.0% 100% 36.8% 100% 31.3% - 100% 100% 31.3%

Non-Responders 0.0% 63.2% - 50.0% 0.0% 63.2% 0.0% 68.7% - 0.0% 0.0% 68.7%

P-waarde 0.360 1.000 - 1.000 0.360 1.000 0.360 0.671 - 0.360 0.360 0.671

Fractie responders en non-responders per HR categorie. Een patiënt werd aan een bepaalde categorie toegewezen van zodra 1 van

diens aanvallen aan de voorwaarden van de betreffende categorie voldeed. De correlatie werd getoetst met de Fisher’s Exact test;

P < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant. (-) = Geen P-waarde te berekenen wegens constante variabele.

8

Tabel A2. Correlatie tussen aanvalspercentage per HR categorie en VNS respons

MANN-WHITNEY U TEST

Tachycardie (>100 bpm)

Bradycardie (<60 bpm)

HR stijging >10%

HR daling >10%

HR verandering

>10% Pre-

ictaal (N=12)

Ictaal (N=21)

Pre-ictaal (N=7)

Ictaal (N=9)

Pre-ictaal (N=23)

Ictaal (N=25)

Pre-ictaal (N=16)

Ictaal (N=17)

Pre-ictaal (N=25)

Ictaal (N=25)

P-waarde 0.866 0.666 0.283 0.304 0.443 0.589 0.944 0.876 0.392 0.915

HR stijging >20%

HR daling >20%

HR verandering

>20%

HR stijging >30%

HR daling >30%

HR verandering

>30%

Pre-ictaal (N=10)

Ictaal (N=25)

Pre-ictaal (N=2)

Ictaal (N=5)

Pre-ictaal (N=12)

Ictaal (N=25)

Pre-ictaal (N=5)

Ictaal (N=22)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=3)

Pre-ictaal (N=5)

Ictaal (N=22)

P-waarde 0.903 0.833 1.000 0.658 0.992 0.812 0.621 0.727 1.000 0.447 0.621 0.665

HR stijging >40%

HR daling >40%

HR verandering

>40%

HR stijging >50%

HR daling >50%

HR verandering

>50% Pre-

ictaal (N=1)

Ictaal (N=19)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=2)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=19)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=16)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=1)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=16)

P-waarde 0.360 0.989 1.000 1.000 0.360 0.922 0.360 0.831 1.000 0.360 0.360 0.831

HR stijging >60%

HR daling >60%

HR verandering

>60%

HR stijging >70%

HR daling >70%

HR verandering

>70% Pre-

ictaal (N=1)

Ictaal (N=15)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=1)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=15)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=11)

Pre-ictaal (N=0)

Ictaal (N=1)

Pre-ictaal (N=1)

Ictaal (N=12)

P-waarde 0.360 1.000 1.000 0.360 0.360 0.748 0.360 0.890 1.000 0.360 0.360 0.574

Mann-Whitney U test ter bepaling van de correlatie tussen het percentage aanvallen in een bepaalde HR categorie per patiënt

en de respons op VNS. P < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant.

9

3. Aanvalspercentage per type HR (verandering)

Tabel A3. Percentage van de geanalyseerde aanvallen dat een bepaald type HR (verandering) vertoonde

Alle patiënten

(N=25)

Pre-ictale tachycardie

patiënten

(N=12)

Ictale tachycardie

patiënten

(N=21)

Pre-ictale bradycardie

patiënten

(N=7)

Ictale bradycardie

patiënten

(N=9)

Gemidd.

(St. dev.) Min-Max

Gemidd.

(St. dev.) Min-Max

Gemidd.

(St. dev.) Min-Max

Gemidd.

(St. dev.) Min-Max

Gemidd.

(st. dev.) Min-Max

PERCENTAGE VAN DE GEANALYSEERDE AANVALLEN MET TACHYCARDIE

PI 18.0 (25.4) 0 - 100 37.4 (24.7) 12.5 - 100 21.4 (26.4) 0.0 - 100 5.9 (11.0) 0.0 - 28.6 7.3 (11.8) 0.0 -28.6

I 49.9 (32.4) 0 - 100 67.1 (23.5) 33.3 - 100 59.4 (25.9) 25.0 - 100 39.5 (37.2) 0.0 - 100 51.1 (39.8) 0.0 - 100

PERCENTAGE VAN DE GEANALYSEERDE AANVALLEN MET BRADYCARDIE

PI 13.6 (25.7) 0 - 100 4.3 (11.2) 0.0 - 37.5 9.0 (17.6) 0.0 - 50.0 48.4 (25.8) 14.3 - 100 37.7 (30.9) 0.0 - 100

I 12.4 (19.9) 0 - 75 6.5 (11.9) 0.0 - 28.6 9.6 (15.3) 0.0 - 50.0 35.9 (20.7) 11.1 - 75.0 34.4 (18.3) 11.1 - 75.0

PERCENTAGE VAN DE GEANALYSEERDE AANVALLEN MET HR VERANDERING > 10%

PI 63.1 (24.0) 16.7 - 100 64.0 (23.7) 16.7 - 100. 65.2 (24.2) 16.7 - 100 64.2 (8.5) 50.0 - 75.0 67.5 (10.1) 50.0 - 83.3

I 92.4 (12.6) 60 - 100 90.6 (13.1) 66.7 - 100 91.0 (13.3) 60.0 - 100 94.8 (9.2) 77.8 - 100 95.9 (8.3) 77.8 - 100


PI 11.5 (16.4) 0 - 60 15.7 (20.2) 0.0 - 60.0 12.5 (17.1) 0.0 - 60.0 9.4 (9.7) 0.0 - 25.0 12.0 (10.0) 0.0 - 25.0

I 67.5 (27.4) 16.7 - 100 63. 4 (31.4) 16.7 - 100 66.8 (26.8) 16.7 - 100 86.0 (16.5) 55.6 - 100 87.3 (15.1) 55.6 - 100


PI 5.4 (13.8) 0 - 60 6.2 (17.4) 0.0 - 60.0 6.4 (14.9) 0.0 - 60.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0 1.9 (5.6) 0.0 - 16.7

I 58.8 (32.1) 0 - 100 51.8 (38.5) 0.0 - 100 61.3 (34.1) 0.0 - 100 66.2 (13.0) 50.0 - 87.5 73.7 (18.7) 50.0 - 100


PI 1.6 (8.0) 0 - 40 3.3 (11.5) 0.0 - 40.0 1.9 (8.7) 0.0 - 40.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0

I 43.7 (34.6) 0 - 100 36.7 (38.6) 0.0 - 100 47.7 (34.4) 0.0 - 100 47.8 (16.2) 25.0 - 66.7 57.5 (24.2) 25.0 - 100


PI 1.6 (8.0) 0 - 40 3.3 (11.5) 0.0 - 40.0 1.9 (8.7) 0.0 - 40.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0

I 30.8 (31.3) 0 - 100 26.9 (34.2) 0.0 - 100 35.5 (31.8) 0.0 - 100 25.0 (18.7) 0.0 - 44.4 28.7 (18.3) 0.0 - 50.0


PI 0.8 (4.0) 0 - 20 1.7 (5.8) 0.0 - 20.0 1.0 (4.4) 0.0 - 20.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0

I 23.2 (24.3) 0 - 100 15.4 (20.8) 0.0 - 50.0 26.5 (24.8) 0.0 - 100 21.6 (16.1) 0.0 - 42.9 26.1 (17.0) 0.0 - 50.0


PI 0.8 (4.0) 0 - 20 1.7 (5.8) 0.0 - 20.0 1.0 (4.4) 0.0 - 20.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0 0.0 (0.0) 0.0 - 0.0

I 17.1 (23.5) 0 - 100 12.3 (16.1) 0.0 - 40.0 20.3 (24.3) 0.0 - 100 14.5 (18.8) 0.0 - 42.9 17.7 (17.6) 0.0 - 42.9

Percentage van de geanalyseerde aanvallen dat een bepaald type HR (verandering) vertoonde, beschouwd over alle patiënten heen en

apart beschouwd voor (pre-)ictale tachy- en bradycardiepatiënten. Hiermee worden patiënten bedoeld die in minstens 1 van hun

aanvallen respectievelijk een (pre-)ictale tachy- of bradycardie vertoonden. PI = Pre- ictaal; I = Ictaal; Gemidd. = gemiddeld

aanvalspercentage van patiënten binnen die groep; St.dev. = standaard deviatie van het gemiddelde.

Ictale hartritmeveranderingen als

voorspellende waarde voor respons

op nervus vagus stimulatie bij

refractaire epilepsiepatiënten

Femke NACHTERGAELE

Verhandeling ingediend tot

het verkrijgen van de graad van

Master in de Biomedische Wetenschappen

Promotor: Dr. Stephanie HÖDL

Vakgroep INWENDIGE ZIEKTEN – Neurologie

Academiejaar 2015-2016

Ictale hartritmeveranderingen als voorspellende waarde...

Documents

Transcript of Ictale hartritmeveranderingen als voorspellende waarde...