Academiejaar 2008 - 2009

Hypothyreoïdie en hypoparathyreoïdie in het kader

van hoofd-hals oncologische therapie

Sylvie LATOUR

Promotor: Prof. Dr. H. Vermeersch

Scriptie voorgedragen in de 2de

Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

VOORWOORD

Een voorwoord is eigenlijk iets vreemds: het staat op de eerste pagina, maar het is eerder een

slotwoord, een afsluiting. In dit geval een afsluiting van een boeiend werkstuk, waar ik met

genoegen veel tijd in heb gestoken. Toegegeven, het was niet altijd met evenveel genoegen,

maar ik heb er toch veel uit geleerd. Ik heb medische artikels vlotter en kritischer leren

bekijken, heb opnieuw een training gehad in plannen en organiseren, en ook mijn kennis van

Word en Endnote heeft een boost gekregen.

Thyroïd- en parathyroïdfunctie waren eigenlijk niet meteen onderwerpen die mij specifiek

interesseerden. Ik ben onrechtstreeks in het onderwerp gerold toen we in de derde bachelor

onze scriptietitel moesten indienen. De oorspronkelijke titel – „Schade aan de n.laryngeus

recurrens ten gevolge van ingrepen ter hoogte van het thyroïd‟- trok toen mijn aandacht omdat

ik interesse had in de postoperatieve rehabilitatie van de stemfunctie. Dit bleek uiteindelijk

een volledig logopedisch werk. Met de hulp van professor Vermeersch ben ik uiteindelijk

uitgekomen bij „Hypothyreoïdie en hypoparathyreoïdie in het kader van hoofd-hals

oncologische therapie.‟ Een onderwerp dat erg interessant bleek.

Een voorwoord is ook de plaats om mensen te bedanken die geholpen hebben bij het maken

van de scriptie. In de eerste plaats wil ik mijn promotor bedanken, professor Vermeersch, die

ondanks zijn druk bezette agenda steeds tijd voor mij maakte. Hij heeft het werk in een

interessante richting geleid, hielp mij verder wanneer ik vast zat, en, niet onbelangrijk, zei ook

wanneer ik goed gewerkt had. Daarnaast heb ik ook een beroep gedaan op de enige germanist

in de familie, om het werk na te kijken op spel- en grammaticafouten. Zonder het alziend oog

van mijn vader zou deze scriptie menig auteur van het groene boekje een coronair spasme

hebben bezorgd. Ze zijn hem samen met mij dankbaar.

Wat mij persoonlijk betreft: ik ben al zeer tevreden als ik met dit werk ook maar een

kiezelsteentje heb kunnen bijdragen aan de diagnostiek en behandeling van de hoofd-hals

oncologische therapie in de medische wereld.

INHOUDSOPGAVE

I. ABSTRACT ............................................................................................................................... 1

II. INLEIDING ............................................................................................................................. 2

1. HOOFD- EN HALS ONCOLOGIE .............................................................................................. 2

1.1 Etiologie en prevalentie ................................................................................................ 2

1.2 Symptomen en diagnose ............................................................................................... 2

1.3 Behandeling .................................................................................................................. 3

2. FYSIOLOGIE VAN THYROÏD EN PARATHYROÏDEN .................................................................. 4

2.1 Thyroïd ......................................................................................................................... 4

2.2. Parathyroïden .............................................................................................................. 6

III. METHODOLOGIE ................................................................................................................. 7

IV. RESULTATEN ........................................................................................................................ 8

1. HYPOTHYREOÏDIE IN HET KADER VAN HOOFD-HALS ONCOLOGISCHE THERAPIE .................. 8

1.1 Prevalentie .................................................................................................................... 8

1.2 Mechanismen van iatrogene hypothyreoïdie ................................................................ 8

1.3 Impact van hypothyreoïdie ......................................................................................... 11

1.4 Screening en behandeling ........................................................................................... 15

2. HYPOPARATHYREOÏDIE IN HET KADER VAN HOOFD-HALS ONCOLOGISCHE THERAPIE ........ 20

2.1 Prevalentie .................................................................................................................. 20

2.2 Mechanismen van iatrogene hypoparathyreoïdie ....................................................... 21

2.3 Impact van hypoparathyreoïdie .................................................................................. 22

2.3.1 Hypocalcemie ...................................................................................................... 22

2.3.2 Hypomagnesemie ................................................................................................ 22

2.4 Screening en behandeling ........................................................................................... 23

2.4.1 Risicofactoren ...................................................................................................... 24

2.4.2 Screeningsmethoden ............................................................................................ 26

A. Bepalen van calciumconcentratie ........................................................................ 27

B. Snelheid van de verandering in calciumconcentraties ........................................ 28

C. Per- en postoperatieve PTH-metingen ................................................................ 29

D. Bepalen van fosfaatconcentratie……………………………………………………...36

E. Profylaxie ............................................................................................................. 33

V. DISCUSSIE ............................................................................................................................ 35

VI. REFERENTIES ..................................................................................................................... 40

LIJST VAN FIGUREN

Figuur 1. Thyroïd en parathyroïd en hun anatomische relatie…. ………………………….4

Figuur 2. Screeningsprotocol voor hypothyreoïdie…. ……………………………………19

Figuur 3. Screeningsprotocol voor hypoparathyreoïdie…. ………………………………..29

LIJST VAN AFKORTINGEN

ATP Adenosinetrifosfaat

CRP C Reactive Protein

fT4 Free T4

GFR Glomular Filtration Rate

HDL High Density Lipoprotein

ioPTH intraoperative PTH

LDL Low Density Lipoprotein

NO Stikstofmonoxide

PTH Parathyroïdhormoon

QoL Quality of Life

SSRI Selective Serotonine Reuptake Inhibitor

TRH Thyrotropine Releasing Hormone

TSH Thyroid Stimulating Hormone

ABSTRACT

- 1 -

I. ABSTRACT

Achtergrond: De behandeling van hoofd-halskanker kan bestaan uit chemotherapie,

radiotherapie, chirurgie, of een combinatie hiervan. Al deze modaliteiten zijn potentieel

schadelijk voor gezond weefsel, waarbij er iatrogene schade kan optreden aan omliggende

structuren. In deze scriptie wordt meer bepaald ingegaan op de iatrogene ontwikkeling van

hypothyreoïdie en hypoparathyreoïdie.

Doel: Er werd getracht enkele medisch relevante vragen te beantwoorden, met als doel een

voorstel voor guidelines op te stellen, gericht op de postoperatieve follow up van schildklier-

en bijschildklierfunctie. Het toepassen van deze guidelines zou in het voordeel moeten werken

van de patiënten. Enerzijds zullen patiënten niet langer dan nodig gehospitaliseerd of

nodeloos behandeld moeten worden, wanneer ze met grote zekerheid geen complicaties zullen

ontwikkelen ter hoogte van het thyroïd of de parathyroïden. Anderzijds zullen de hoog-

risicopatiënten tijdig geïdentificeerd kunnen worden, waarna zij de nodige zorgen en follow-

up kunnen krijgen. Hierbij werd ook gelet op kosten-effectiviteit. De screeningskosten liggen

veel lager dan de kosten die men uitspaart door het inkorten van de hospitalisatieduur en het

louter behandelen van deze patiënten die effectief een therapie nodig hebben.

Materiaal en methoden: Voor deze literatuurstudie werden artikels opgezocht via medische

databanken. Hieruit werd de relevante informatie geselecteerd en verwerkt in de scriptie.

Resultaten: Hoog-risicopatiënten kunnen voor behandeling reeds worden geïdentificeerd via

gerichte vraagstelling in de anamnese en eventueel met behulp van labotesten. Patiënten met

een dreigende hypothyreoïdie na behandeling kunnen worden opgespoord via bloedname met

bepaling van de TSH-concentratie. Zij met een klinische hypothyreoïdie moeten worden

behandeld. Over de behandeling van een gestegen TSH zonder klaarblijkelijke klinische

impact, bestaat er discussie. Ook voor het opsporen van hypocalcemische patiënten bestaat

nog geen consensus. Het staat wel vast dat patiënten met een laag calcium substitutietherapie

moeten krijgen.

Conclusie: Tot nu toe kunnen we nog niet spreken van een globale consensus wat betreft

screening en behandeling van iatrogene compliaties ter hoogte van thyroïd en parathyroïden.

Wel zijn er verschillende bruikbare screeningsmethoden, die apart of in combinatie gebruikt

kunnen worden, afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt. Ongeacht de gebruikte

methode, is nauwkeurige opvolging en correctie van hormoon- en elektrolietenspiegels waar

nodig, van kapitaal belang voor het welzijn van de patiënt.

INLEIDING

- 2 -

II. INLEIDING

1. HOOFD- EN HALS ONCOLOGIE

1.1 Etiologie en prevalentie

Hoofd- en halskankers omvatten kankers van de mondholte, pharynx en larynx. Ze

vertegenwoordigen 2 tot 4% van alle kankers. (Johnson S. et al., 2008) Wereldwijd worden er

jaarlijks meeer dan 500.000 nieuwe gevallen gediagnosticeerd, meestal bij mannen van boven

de 50 met een geschiedenis van tabak- en of alcoholabusus. (Vokes E.E. et al., 1993) Usus en

abusus zijn samen met een hogere leeftijd de belangrijkste etiologische factoren voor het

ontwikkelen van hoofd-halskanker. De vergrijzing van de bevolking en de toename in het

gebruik van tabak en alcohol zijn dus waarschijnlijk mee verantwoordelijk voor de lichte

stijging van de prevalentie die de laatste jaren wordt gezien. Mannelijke rokers hebben een

1.9-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van hoofd-halstumoren in vergelijking met

niet rokers. Voor vrouwen loopt dit op tot een 3 maal hoger risico. Dit cijfer stijgt met een

hoger aantal packyears van de patiënt en meer gerookte sigaretten per dag. Vanaf twee

eenheden alcohol per dag stijgt ook het risico op hoofd-halstumoren bij alcoholgebruik, tot

1.7 keer meer in vergelijking met niet-drinkers. Dat de relatie tussen alcohol- en tabakgebruik

eerder synergistisch is dan additief, blijkt uit de risicoverhogingen voor personen die zowel

roken als drinken. Zware rokers en drinkers hebben 35 keer meer kans op het ontwikkelen van

hoofd-halskanker in vergelijking met controlegroepen. (Brunicardi F.C. et al., 2005)

Minder belangrijke etiologische factoren zijn onder meer een slechte mondhygiëne, irritatie

door ulcera bij mondprothesen en UV-straling. Mensen met een voorgeschiedenis van

radiotherapie in het hoofd-halsgebied, leukoplakie, HIV of een positieve familiale anamnese

hebben een hoger risico op het ontwikkelen van hoofd-halstumoren. (Fauci A.S. et al., 2008)

1.2 Symptomen en diagnose

Symptomen kunnen veroorzaakt worden door algemene carcinogene effecten op het lichaam

en door compressie van de tumor op omliggende structuren. Een arts zou aan een tumor in

het hoofd-halsgebied moeten denken bij rokers die klagen van langdurige heesheid,

persisterende keel- of oorpijn, een palpeerbare massa in de nek, hemoptysis en symptomen

van obstructie van de grote luchtwegen, zoals stridor. Ook onverklaarbaar gewichtsverlies,

zeker bij patiënten boven de 45 jaar die zwaar roken of drinken, moet aan deze diagnose doen

denken. (Fauci A.S. et al., 2008)

- 3 -

Na diagnose via een bloedafname, beeldvorming en eventueel een punctie, kan behandeling

gestart worden. Bij de behandeling van hoofd-halstumoren moet omwille van de lokalisatie

met veel verschillende aspecten rekening worden gehouden. Een tumor in een gebied dat voor

iedereen zichtbaar is, kan in de eerste plaats esthetisch storend zijn. Na therapeutische

manipulatie moet men er dus voor proberen te zorgen dat het resultaat esthetisch aanvaardbaar

blijft. Zoals gezegd kan een tumor in het hoofd-halsgebied problemen geven ter hoogte van de

stembanden en het slik- en ademhalingsapparaat. Zo bestaat het reële gevaar dat er ondanks,

of soms door toedoen van, adequate therapie, blijvende stoornissen of zelfs uitval ontstaat van

belangrijke vitale functies als slikken en praten. Daarom is het belangrijk dat voor deze

patiënten met een multidisciplinair team wordt gewerkt, om optimale zorg en opvang te

verlenen. (Brunicardi F.C. et al., 2005)

1.3 Behandeling

De behandeling heeft in principe een curatieve opzet, en is afhankelijk van tumorgrootte en

uitbreiding. Kleine tumoren die vroeg gediagnosticeerd worden kunnen primair behandeld

worden met functiesparende chirurgie of radiotherapie, afhankelijk van de plaats van de

tumor. Grotere niet-oropharyngeale tumoren worden best behandeld met chirurgie, gevolgd

door postoperatieve radiotherapie. Oropharyngeale tumoren worden meestal het best

behandeld met radiotherapie en concomittante chemotherapie. (Fauci A.S. et al., 2008)

Deze therapie kent verscheidene complicaties die gerelateerd zijn aan de omvang van de

chirurgie en het blootstellen van normaal weefsel aan radiotherapie. Daarom wordt chirurgie

zoveel mogelijk beperkt en vervangen door radio- of chemotherapie. Acute complicaties zoals

mucositis en dysphagie komen voor, naast langdurige complicaties als xerostomie,

smaakverlies, verminderde tongmobiliteit, dysphagie, nekfibrose en secundaire maligniteiten.

De complicaties van chemotherapie variëren naarmate de combinatie cytostatica die gebruikt

wordt. Myelosuppressie, mucositis, misselijkheid, braken en nefrotoxiciteit zijn de meest

frequente bijwerkingen. Ongeveer de helft van de patiënten ontwikkelt een hypothyreoïdie

door de behandeling. (Fauci A.S. et al., 2008)

In deze scriptie wordt verder ingegaan op de dysfunctie van thyroïd en parathyroïden na

behandeling voor hoofd-halstumoren. Hieronder volgt eerst een overzicht van de fysiologie

van de schildklier en bijschildklieren. Daarna wordt bij resultaten systematisch de

- 4 -

epidemiologie, screening en behandeling besproken van hypothyreoïdie en

hypoparathyreoïdie in het kader van hoofd-hals oncologische therapie.

2. FYSIOLOGIE VAN THYROÏD EN PARATHYROÏDEN

2.1 Thyroïd

De schildklier is gelokaliseerd in de anterieure nek en verloopt dwars over het voorste

oppervlak van de trachea. De klier weegt bij volwassenen zo een 20g en bestaat uit een linker-

en een rechterlob die verbonden zijn door een isthmus. De parathyroïden bevinden zich op het

linker- en rechter posterieure oppervlak van het thyroïd. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003) Figuur

1 brengt hun anatomische relatie in beeld.

Figuur 1. Thyroïd en parathyroïd en hun onderlinge anatomische relatie. Links: anterieur

beeld, rechts: posterieur beeld. (Ganong W.F. et al., 2005)

De schildklier bestaat uit een groot aantal follikels, die georganiseerd zijn als kleine eilandjes

van folliculaire cellen. Centraal in elk eilandje bevindt zich het colloïd, een heldere visceuze

materie die glycoproteïnen bevat nodig voor de moleculaire structuur van de

thyroïdhormonen. De synthese van thyroïdhormonen begint met het binden van jood door de

schildklier. Jood wordt onder andere opgenomen via voedsel en wordt snel geabsorbeerd door

de gastro-intestinale tractus, waarna het wordt opgenomen door de folliculaire cellen van het

thyroïd. Hierna wordt het jood via het apicale oppervlak van de cel gesecreteerd in het colloïd,

samen met thyroglobuline, een eiwit geproduceerd door de folliculaire cel. In het folliculaire

lumen wordt het thyroglobuline gejodeerd, om zo thyrosines te vormen. Door conjugatie van

deze thyrosines worden de thyroïdhormonen T3 en T4 gevormd, gebonden aan een

thyroïdglobuline. Vervolgens kunnen deze moleculen vanuit het lumen opnieuw door de

- 5 -

folliculaire cellen worden opgenomen, waarna ze in de cel een proteolyse ondergaan met

splitsing van T3 en T4 van hun thyroglobuline. Hierna zijn de hormonen klaar voor secretie

via de basale membraan van de folliculaire cel. Het TSH dat gesecreteerd wordt door de

hypofyse, stimuleert elk van deze stappen in de synthese van thyroïdhormonen. Bovendien

heeft het een groeifactor-effect en stimuleert het hyperplasie van het thyroïd. Het wordt op

zijn beurt gereguleerd door het TRH vanuit de hypothalamus. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003)

De hormonen binden aan intranucleaire receptoren, nadat ze via diffusie de cel van

bestemming zijn binnengedrongen. De receptoren zijn gebonden aan het DNA, meer bepaald

ter hoogte van thyroïd respons elementen in de regio van genen die gereguleerd worden door

thyroïdhormonen. Het binden van T3 en T4 aan de receptor reguleert de transcriptie van deze

genen. De effecten van de thyroïdhormonen die op deze manier bekomen worden zijn

veelzijdig. Ze verhogen het basaal metabolisme door cycli van anabolisme en katabolisme te

stimuleren. Zo verhoogt zowel de afbraak van koolhydraten, vetten en eiwitten alsook de

aanmaak van eiwitten en vetten. Dit laatste gebeurt evenwel in mindere mate, zodat er toch

een netto afbraak ontstaat. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003) Thyroïdhormonen zijn ook

noodzakelijk voor normale groei en ontwikkeling. Een tekort aan T3 en T4 kan bij kinderen

leiden tot cretinisme en dwerggroei. Verder verhogen deze hormonen de hartslag, de

myocardiale contractiliteit en de cardiale output. (Porterfield S.P., 2001)

De vroegste biochemische abnormaliteit die kan worden vastgesteld bij een hypothyreoïdie, is

een verhoogd TSH, in combinatie met een normaal T3 en T4. Naarmate de serumconcentraties

van T3 en T4 verder dalen, zullen zich progressief symptomen ontwikkelen. In meer dan

99.5% van de gevallen van hypothyreoïdie gaat het om een primair defect: het thyroïd zelf is

onvoldoende in staat om normale concentraties thyroïdhormoon te secreteren. (Boron W.F. and

Boulpaep E.L., 2003) In het geval van hypothyreoïdie in het kader van hoofd-hals oncologische

therapie is deze primaire thyroïddysfunctie iatrogeen geïnduceerd.

In het thyroïd bevinden zich naast folliculaire, ook parafolliculaire cellen of C-cellen. Deze

cellen produceren calcitonine, een hormoon dat een rol zou spelen in de calcium- en

fosforhomeostase. Het zou botresorptie inhiberen en zo het serum calcium en fosfaat

verlagen. Het is niet duidelijk of dit hormoon bij de mens een fysiologisch belangrijke rol

speelt. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003)

- 6 -

2.2. Parathyroïden

Het PTH wordt gesecreteerd door 4 bijschildklieren, waarvan er 2 gelegen zijn op het

posterieur oppervlak van de linkerlob van het thyroïd en 2 meer naar rechts. Samen wegen ze

minder dan 500mg. Ze bestaan hoofdzakelijk uit hoofdcellen, die verantwoordelijk zijn voor

de aanmaak en secretie van PTH. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003)

Het PTH-halfleven bedraagt slechts 4 minuten. Na secretie door de hoofdcellen komen de

PTH-moleculen in de circulatie terecht, en worden ze - voornamelijk in de lever- gesplitst in 2

grote fragmenten: een N-terminuspeptide en een groter C-terminuspeptide. Praktisch alle

gekende biologische activiteit is afkomstig van het eerste fragment. Het biologisch inactieve

C-terminusfragment kent echter een langer halfleven dan zowel het N-terminusfragment als

het intacte PTH-molecule. Zo zou 70% tot 80% van PTH-afgeleide eiwitten

vertegenwoordigd worden door dit inactieve C-fragment. Daarom heeft men gevoelige

enzymegebonden immunosorbente assays ontwikkeld, die gebruik maken van 2 antilichamen

die reageren met verschillende plaatsen op het PTH-molecule. Via deze techniek wordt dus

enkel het intact PTH gemeten. Zoals we verder zullen zien zijn deze assays onmisbaar bij de

diagnose van PTH-stoornissen. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003)

De PTH-secretie wordt gereguleerd door de plasma calciumconcentratie. Het blijkt dat de

hoofdcellen beschikken over een membranaire calciumgevoelige receptor, die calcium uit de

omgeving kan binden. Binding van calcium leidt via een intracellulaire cascade tot een

inhibitie van PTH-secretie. Ook de fosforconcentratie in het plasma blijkt indirect een rol te

spelen. Een stijging in de serum fosfaatconcentratie resulteert in een daling van de

calciumconcentratie en stimuleert zo de PTH-secretie. Magnesium heeft dezelfde werking,

maar een minder sterk uitgesproken effect dan fosfaat. Magnesium blijkt wel noodzakelijk

voor een goede functie van de bijschildklieren, omdat ernstige hypomagnesemie PTH-secretie

onmogelijk maakt. (Porterfield S.P., 2001)

De effecten van PTH zijn veelzijdig. In de nier verhoogt PTH de calciumabsorptie en

fosfaatsecretie. Ook wordt onder invloed van PTH vitamine D gehydroxyleerd tot zijn actieve

vorm. In het bot zorgt PTH voor een netto resorptie, met als bedoeling de plasma

calciumconcentratie te verhogen. Een hypoparathyreoïdie gaat gepaard met een verlaagd

calcium en een verhoging van de PTH-secretie. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003)

METHODOLOGIE

- 7 -

III. METHODOLOGIE

Voor de inleiding en de bespreking van de fysiologie van de schild- en bijschildklieren

werden medische handboeken geraadpleegd. Centraal in deze scriptie stonden 3

onderzoeksvragen:

- Welke zijn de mechanismen die leiden tot een hypo(para)thyreoïdie?

- Hoe is het postoperatieve verloop met betrekking tot de hormoonconcentraties?

- Met behulp van welke screeningsmethodes kan de dysfunctie van thyroïd en

parathyroïd tijdig en op een kosteneffectieve manier worden opgespoord?

Het trachten beantwoorden van deze vragen gebeurde na het opzoeken van relevante

medische artikels via medische databanken als Pubmed, Acces Medicine, Cochrane,

Medscape en Medline. De gebruikte zoektermen waren: „iatrogenic hypothyroidism‟,

„calcium levels‟, „cost-effectiveness‟, „guidelines‟. Enkel artikels vanaf het jaar 2000 kwamen

in aanmerking. Hierbij gold als taalrestrictie dat enkel de Engelse, Franse, Duitse en

Nederlandstalige artikels werden opgenomen. De relevante artikels werden geselecteerd op

basis van titel of abstract. Van de bekomen artikels werden de referenties nagegaan en

eventueel geselecteerd indien ze voldeden aan bovenstaande selectiecriteria.

RESULTATEN

- 8 -

IV. RESULTATEN

1. HYPOTHYREOÏDIE IN HET KADER VAN HOOFD-HALS ONCOLOGISCHE THERAPIE

1.1 Prevalentie

Tot 50% van de euthyreode patiënten ontwikkelt een subklinische hypothyroïdie na

behandeling met jood of na heelkunde ter hoogte van het hoofd-halsgebied. Dit kan zich

spontaan herstellen binnen enkele maanden, of evolueren naar een klinisch thyroïdfalen.

(Vanderpump M.P.J. et al., 2002). De prevalentie van iatrogene hypothyreoïdie varieert, onder andere

naargelang de oorzaak. Uit het Colorado Thyroid Prevalence Survey blijkt dat 17,6% van de

thyroïdmedicatiegebruikers verstoorde testresultaten had, maar dat slechts 0,7% een klinische

hypothyreoïdie ontwikkelde. Na radiotherapie van de hoofdhalsregio, varieert de incidentie

van klinische hypothyreoïdie van 5 tot 10%.(Kanti A.R., et al., 2005) Wanneer radiotherapie als

adjuvans wordt gebruikt naast heelkunde, loopt dit cijfer op tot 75% van de patiënten. Additie

van chemotherapie lijkt weinig of geen invloed te hebben op deze cijfers. (Mini S. et al., 2000) Het

is van belang een subklinische hypothyreoïdie actief en herhaaldelijk op te sporen na

behandeling, zodat men snel kan ingrijpen voor er zich externe symptomen ontwikkelen.

1.2 Mechanismen van iatrogene hypothyreoïdie

Een hypothyreoïdie die ontstaat na een partiële of volledige thyroïdectomie, is simpelweg het

gevolg van verlies aan functioneel klierweefsel. Wanneer het thyroïd niet rechtstreeks

betrokken is in het proces van hoofd-halschirurgie, is het ontstaan echter minder duidelijk. In

de meeste gevallen zal er dan sprake zijn van een preoperatieve miskende, doorgaans

asymptomatische, vermindering van de schildklierfunctie. De incidentie van niet-

gediagnosticeerde hypothyreoïdie bij vrouwen varieert van 0,02% tot 0,3%. Bij mannen is

deze incidentie 10 keer lager. De dysfunctie zal pas duidelijk worden na de acute stress van

heelkunde, vaak gecombineerd met een volledige anesthesie. Een euthyreode patiënt die

postoperatief een hypothyreoïdie ontwikkelt, zal pas na enkele dagen klinische tekens

vertonen, in tegenstelling tot de preoperatief hypothyreode patiënt. De halfwaardetijden van

T3 en T4, respectievelijk 24 uur en 1 week, zorgen bij de euthyreode patiënt voor een buffer,

met uitstel van symptoomontwikkeling. (Singhal S.K et al., 2005)

Radiatie-geïnduceerde hypothyreoïdie, al dan niet symptomatisch, wordt beschouwd als een

neveneffect van radiatietherapie wanneer het thyroïd onderdeel uitmaakt van het

bestralingsveld. Dit is meestal het geval bij bestraling in het kader van hoofd-hals

oncologische therapie. Het ontstaansmechanisme blijft onverklaard. Men gaat er vanuit dat

- 9 -

radiatie rechtstreekse schade zou toebrengen aan de glandulaire cellen van het thyroïd. Dit

zou gevolgen hebben zoals een verstoorde mitose, een veranderde bloedtoevoer en

waarschijnlijk een soort immuunreactie die de cellen beschadigt. (Ozawa H. et al., 2007)

Niet elke patiënt loopt echter evenveel risico op een postradiotherapeutische hypothyreoïdie.

Tijdens het onderzoek van Sinard et al. ontwikkelde 28% van de patiënten die radiotherapie

kregen een TSH-stijging, een voorbode voor klinisch thyroïdfalen. Wanneer radiotherapie in

combinatie met heelkunde werd toegepast, steeg dit percentage tot 59%. Het hoogste risico

bleek de combinatie met een (hemi)thyroïdectomie: tot 92% van deze patiënten ontwikkelde

hierop een TSH-stijging. Wanneer op het overblijvende thyroïdale weefsel concomittante

radiotherapie wordt toegepast, zullen de effecten van radiotherapie zich immers sneller

manifesteren. (Sinard R.J. et al., 2000)

Het onderzoek van Kumpulainen et al. wees uit dat het bestralingsveld ook een rol speelt in de

risicobepaling van iatrogene hypothyreoïdie. Er werd aangetoond dat radiotherapie met een

bestralingsveld van minder dan 7cm zelden aanleiding geeft tot hypotyreoïdie. Dit komt

overeen met een bestraling van 30-35% van het thyroïd. Volgens hun resultaten stijgt de

incidentie van hypothyreoïdie met een stijgend bestralingsvolume wanneer een

bestralingsdosis gebruikt wordt van meer dan 50Gy. Of de dosis op zich een verschil

uitmaakt, geen rekening houdend met de grootte van het bestralingsveld, is nog niet duidelijk.

Onderzoek kon ook een hogere incidentie aantonen bij patiënten met een maligne lymfoom,

die bestraling kregen van meer dan 26 Gy. (Kumpulainen E.J. et al., 2000)

Ook patiënten tussen 15 en 20 jaar zouden een groter risico lopen op postradiotherapeutische

hypothyreoïdie. Naast leeftijd en stralingsdosis, werden ook geslacht en het volume van het

thyroïd vóór behandeling aangehaald als risicofactoren. Patiënten met een lang interval na

radiologische therapie hebben theoretisch ook een groter risico, omdat

postradiotherapeutische hypothyreoïdie een laattijdig effect is van radiologische behandeling.

Het is echter moeilijk om na te gaan of deze risicofactoren een werkelijk significant verschil

betekenen, enerzijds omdat er bijvoorbeeld erg weinig jonge patiënten zijn in de hoofd-hals

oncologie, en anderzijds wegens de kleine verschillen in radiatiedosis tussen verschillende

instellingen. (Ozawa H. et al, 2007)

Tenslotte kan iatrogene hypothyreoïdie ook ontstaan na toediening van bepaalde medicatie die

bijwerkingen kunnen hebben ter hoogte van de schildklier. Veel patiënten worden

blootgesteld aan excessieve hoeveelheden jood. Het bevindt zich onder andere in vele soorten

medicatie, als conserverend middel in etenswaren, in röntgenstralen en contraststoffen voor

- 10 -

CT-scans,… Gezonde euthyreode patiënten ontwikkelen hierop normaliter geen

thyroïddysfunctie. De schildklier is namelijk in staat om hormoonproductie gedurende enkele

dagen constant te houden, zowel bij een tekort aan jood als bij overmaat. Bij een excessieve

concentratie aan jood, wordt via een nog onvoldoende begrepen mechanisme de organificatie

van jood acuut geïnhibeerd, waardoor overvloedige hormoonproductie wordt verhinderd. Dit

staat gekend als het Wolff-Chaikoff effect. (Markou K. et al, 2001) Men veronderstelt dat er

jodopeptiden worden gevormd, die de synthese van thyroïdperoxidase tijdelijk inhiberen,

waardoor het thyroglobuline niet gejodeerd kan worden. De joodoverdosis wordt zo

grotendeels afgestoten door een inhibitie van de vorming van jodothyronines en organisch

jood. Het niet-organisch jood wordt uitgescheiden door de nieren. Onder normale

omstandigheden is het Wolff-Chaikoff effect slechts tijdelijk, omdat na enkele dagen de

organificatie wordt hervat via een „escape-fenomeen‟. Hierbij is er een downregulatie van de

natrium-jood-cotransporter, waardoor de intrathyroïdale joodconcentratie afneemt. Hierdoor

wordt de inhibitie op het thyroïdperoxidase opgeheven, waarna normale hormoonproductie

hervat kan worden. Zo wordt een toestand van hypothyreoïdie ten gevolge van het Wolff-

Chaikoff effect vermeden. Bij sommige mensen echter faalt dit escapemechanisme na

continue administratie van hoge dosissen jood. Deze patiënten ontwikkelen een paradoxale

hypothyreoïdie onder joodbevattende medicatie. Deze bevinding werd onder andere

beschreven bij sommige pasgeborenen, enkele patiënten met chronische systeemziekten,

euthyreode patiënten met autoimmune thyroïditis, patiënten die met antithyroïde drugs of

radioimmunoassay worden behandeld voor Graves‟ en sommige patiënten onder interferon-α

behandeling. Zij ontwikkelen een goiter door de chronische stimulatie van TSH. De

schildklierdysfunctie is transiënt, en herstelt zich terug binnen 2-3 weken na stopzetting van

de medicatie. Af en toe is vervangmedicatie met T4 nodig om de euthyreode toestand te

herstellen. (Markou K. et al, 2001)

1.3 Impact van hypothyreoïdie

De gevolgen van schild- en bijschildklierdysfunctie manifesteren zich zowel op fysiek als op

psychologisch vlak. Naast de meetbare biologische effecten, is er ook een niet te

onderschatten psychologische weerslag met een vermindering van de QoL. (Razvi S. et al., 2005)

1.3.1 Gevolgen op psychologisch vlak

QoL wordt vaak verkeerdelijk omschreven als de gezondheidstoestand waarin men verkeert.

Hoewel het twee aparte en te onderscheiden termen zijn, worden ze vaak door elkaar gebruikt.

- 11 -

Zo kunnen mensen geen vermindering in hun QoL ervaren ondanks dat ze erg ziek zijn, of

omgekeerd. Hieruit blijkt ook dat technieken die gebruikt worden om enerzijds QoL en

anderzijds gezondheid te meten, niet onderling uitwisselbaar zijn. (Razvi S. et al., 2005)

Het effect van medische interventies op de gezondheid van de patiënt moet zo goed mogelijk

ingeschat kunnen worden, om zo een ziekenzorg van hoogstaande kwaliteit te kunnen

aanbieden. Dit is voornamelijk belangrijk wanneer het gaat om het effect op de

psychologische status van de patiënt, waar objectieve fysiologische parameters vaak tekort

schieten. De patiënten zelf kunnen nog steeds het best beoordelen hoe het met hun gevoel van

welzijn gesteld is. Technieken die de QoL proberen te objectiveren zouden daarom steeds hun

perspectief in acht moeten nemen. Om de QoL in te schatten, worden hoofdzakelijk

generische en ziektespecifieke vragenlijsten gebruikt. Ondanks het feit dat er verschillende

geschikte technieken zijn om de QoL in te schatten, wordt het toch niet altijd gedaan. (Razvi S. et

al., 2005) Hoewel de medicatie duidelijk verbetering brengt in de objectieve, meetbare

symptomen van hypothyreoïdie, is het niet duidelijk of dit steeds gepaard gaat met een

verbetering in de QoL. (Gulseren S. et al, 2006)

1.3.2 Gevolgen op fysiek vlak

De lichamelijke gevolgen van hypothyreoïdie kunnen zich zowel op korte als op lange termijn

manifesteren. Hieronder volgt een overzicht van de symptomen die snel klinisch merkbaar

zijn en de consequenties op lange termijn.

A. Gevolgen op korte termijn

Bij een dysfunctie van het thyroïd, met een verminderde secretie van schildklierhormoon tot

gevolg, kan er een goiter ontstaan ten gevolge van chronische stimulatie van TSH vanuit de

hypofyse. Dit kan zorgen voor neklast, ademhalingsproblemen en heesheid door druk op de n.

laryngeus recurrens. Slaapstoornissen, met resulterende vermoeidheid, spierkrampen en

paresthesieën zijn klachten die frequent gerapporteerd worden. Constipatie, gewichtstoename,

koude-intolerantie, bradycardie en vertraagde reflexen zijn het gevolg van de hypometabole

toestand waarin de patiënt verkeert. (Bianchi G.P. et al, 2004) De huid voelt droog en koel aan door

de verminderde zweetsecretie en cutane vasoconstrictie. Door perifere vasoconstrictie kan

hypertensie ontstaan, met een verminderde polsdruk. (Porterfield S.P., 2001) Myxoedeem is een

ernstige complicatie die kan leiden tot cardiale en pleurale effusies, en een zeldzame keer

zelfs tot multipel orgaanfalen en dood. (Bianchi G.P. et al, 2004)

- 12 -

Een normale functie van het thyroïd is nodig voor een goede werking van de hersenen.

Thyroïdale dysfunctie kan neurologische symptomen veroorzaken. Naast sufheid en

vertraagde spraak, zijn deze patiënten vaak gevoeliger voor (manisch-)depressieve

stoornissen. (Porterfield S.P., 2001) Men veronderstelt dat dit het gevolg is van een veranderde

concentratie serotonerge en noradrenerge receptoren. Cathecholamines en thyroïdhormonen

werken namelijk synergistisch in vele metabole processen in de hersenen en andere weefsels.

In de meeste gevallen herstelt deze toestand zich na behandeling. (Gulseren S. et al, 2006)

Door de toegenomen afbraak van eiwitten, zijn er ook veranderingen in haar- en

nageltextuur. Het haar wordt dun en breekbaar, nagels vertonen misvormingen. (Porterfield S.P.,

2001) Hypothyreoïdie wordt ook vaak vermeld als één van de oorzaken van

hyperprolactinemie. Nochtans hebben de meeste hypothyreode patiënten normale

prolactineconcentraties. De geschatte incidentie van hyperprolactinemie bij hypothyreoïdie

varieert van 0 tot 40%. Het is erg moeilijk om data hierover te vergelijken, omdat men vaak

werkt met kleine studiegroepen (minder dan 50 patiënten) en omdat er verschillen zijn in de

prolactine-assays. Bovendien nemen veel patiënten neuroleptica of antidepressiva ten gevolge

van de centrale effecten van hypothyreoïdie, die vaak hyperprolactinemie veroorzaken (zoals

SSRI‟s). Afhankelijk van de ernst en de duur van de dysfunctie, veronderstelt men dat een

stijging van prolactine kan optreden onder invloed van een niet langer geïnhibeerde TRH-

secretie. Waarschijnlijk spelen andere processen ook een rol. Zo is er het verminderd effect

van thyroxine op de hypothalame dopaminerge as, met een verminderde dopaminerge

inhibitie op prolactine. Daarnaast is er een verminderde transcriptie van dopaminerge

receptoren ter hoogte van de lactotrope cellen, waardoor deze minder gevoelig worden voor

het inhiberend effect van dopamine. Een verhoogde prolactineconcentratie kan bij vrouwen

menstruatiestoornissen en galactorrhoe veroorzaken. Bij mannen kan dit leiden tot

libidoverlies en verminderde seksuele functie. (Raber W. et al, 2003)

B. Gevolgen op lange termijn

Uit verschillende studies blijkt dat met hypothyreoïdie een verhoogde cardiovasculaire

mortaliteit gepaard gaat. De mate van risicoverhoging is natuurlijk afhankelijk van het vooraf

bestaande cardiovasculaire profiel, met inachtneming van de plasma insuline- en

lipideconcentraties, waaronder het serumcholesterol, en het plasma homocysteïne. (Duntas L.H. et

al., 2007) Een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit ten gevolge van hypothyreoïdie kan men

verklaren door veranderingen in de bloedsamenstelling bij een tekort aan thyroïdhormonen.

- 13 -

a) Cholesterolconcentratie

Bij een hypothyreoïdie verhoogt het serum cholesterolgehalte. (Roberts G.P. et al, 2004) (Ladensen

P.W. et al, 2000) Dit is te wijten aan de defecte expressie van het hepatische LDL-receptorgen,

waarvan transcriptie normaliter wordt gestimuleerd door de thyroïdhormonen. Hierdoor

vermindert de klaring van LDL-cholesterol uit het bloed, resulterend in een

hypercholesterolemie met een verhoging van de LDL/HDL ratio. (Roberts G.P. et al, 2004)

De lipidestijging is afhankelijk van de graad van schildklierfalen en is meer uitgesproken bij

patiënten met TSH-concentraties >10mU/l, of patiënten die reeds een verhoogd LDL-

cholesterol hadden. Zowel de stijging van het serumcholesterol als de gewichtstoename van

de patiënt en de verandering in het lipideprofiel, zullen het risico op cardiovasculaire

aandoeningen verhogen. (Roberts G.P. et al, 2004) Bovendien leidt een tekort aan thyroïdhormoon

ook tot een verminderde expressie van het myocardiale sarcoplasmatisch reticulum ATP-ase

en van myosine zware keten, waardoor respectievelijk diastolische en systolische functie

rechtstreeks in het gedrang komen. (Ladensen P.W. et al, 2000)

b) Hyperhomocysteïnemie

Het is aangetoond dat een hyperhomocysteïnemie een onafhankelijke risicofactor is voor

cardiovasculaire occlusieve ziekte. Een stijging van de homocysteïneconcentratie is onder

meer afhankelijk van de levensstijl, maar kan ook veroorzaakt worden door nierfalen, folaat-

of cobalaminedeficiëntie, en hypothyreoïdie. Hyperhomocysteïnemie bij hypothyreoïdie is

waarschijnlijk te wijten aan de gelijktijdige verandering in de nierfunctie tijdens

hypothyreoïdie. Thyroïdhormonen zijn namelijk cardiotonische agentia, die de cardiale output

verhogen en de systemische weerstand verlagen. Dit resulteert in een verhoogde renale

bloedflow, waardoor de GFR verhoogt en het serumcreatinine en mogelijk ook het plasma

homocysteine dalen. Bij een tekort aan schildklierhormoon zullen deze processen dus

onvoldoende kunnen worden uitgevoerd, met een stijging van het serumcreatinine en

homocysteïne tot gevolg. (Lien E.A. et al, 2000)

Een tweede verklaring voor de hyperhomocysteïnemie zou eenvoudigweg een verhoogde

productie kunnen zijn. De productie van homocysteïne stijgt onder meer tijdens

creatininesynthese, een proces dat plaatsvindt tijdens de aanmaak van spieren. Omdat

- 14 -

totnogtoe geen enkele studie een verband aantoonde tussen toename van de spiermassa en

hypothyroidie, is deze verklaring echter weinig waarschijnlijk. (Lien E.A. et al, 2000)

Een derde factor die zou kunnen meespelen, is de transiënte daling in de folaatconcentratie bij

hypothyreoïdie. Deze daling gebeurt zowel in het serum als ter hoogte van de rode

bloedcellen, en zou in theorie op zijn beurt aanleiding kunnen geven tot een

hyperhomocysteïnemie. Thyroïdhormonen zouden een direct inhiberend effect hebben op

folaat-metaboliserende enzymen, zoals het methylenetetrahydrofolaatreductase. Uit

verschillende studies blijkt echter dat folaat niet de majeure impact heeft op de plasma

homocysteineconcentratie die men eerst dacht. Het blijkt dat de concentratie aan vitamines

slechts een zwakke, niet-significante correlatie vertoont met het plasma homocysteinegehalte.

Hieruit kan men besluiten dat een ontoereikende folaatconcentratie op zich niet

verantwoordelijk kan zijn voor een transiënte hyperhomocysteinemie bij hypothyreoïdie. (Lien

E.A. et al, 2000)

c) CRP-concentratie

De CRP-concentratie stijgt onder invloed van progressief thyroïdfalen. Dit zou een

additionele risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen kunnen vormen. (Duntas L.H. et al,

2007)

d) Coagulatiepatroon

Verschillende studies geven aan dat hypothyreoïdie leidt tot een veranderd coagulatiepatroon,

met name een hypocoagulabel patroon. Er ontstaat ook een verminderde fibrinolytische

activiteit, met lage concentraties D-dimeren en gestegen tissue plasminogen activator

inhibitor. De verminderde fibrinolyse betekent een verhoogd risico op myocardinfarct. (Duntas

L.H. et al, 2007)

Er dient echter te worden opgemerkt dat er ook een stijging optreedt van tissue plasminogen

activator. (Duntas L.H. et al, 2007) Dit impliceert net een verhoogde fibrinolyse. Bovendien laat de

verschuiving naar een hypocoagulabel patroon van het bloed veronderstellen dat het risico op

cardiovasculaire aandoeningen zou verlagen. Er kan dus gediscussieerd worden over de rol

van het veranderd coagulatiepatroon bij hypothyreoïdie in de risicoverhoging van de

cardiovasculaire mortaliteit.

- 15 -

e) Hypertensie

Door een gebrek aan NO-reserve, bestaat er bij hypothyreoïdie ook een endotheliale

dysfunctie. Dit gebrek zou te wijten zijn aan de hypercholesterolemie-geïnduceerde

oxidatieve stress in het endotheel, waardoor NO wordt afgebroken. De deficiënte NO-reserve

lijkt verantwoordelijk te zijn voor de hypertensie die optreedt bij schildklierfalen. Er bestaat

een lineaire associatie tussen de bloeddruk, zowel systolisch als diastolisch, en de TSH-

concentraties, waarbij een hoog TSH garant staat voor een verhoogde bloeddruk. De

verhoogde centrale aortische druk, alsook de centrale arteriële stijfheid, zijn onafhankelijke

risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. (Duntas L.H. et al, 2007)

f) Intima-mediabreedte

Tenslotte blijkt uit een case-control studie van Carraccio et al. in 2002 dat hypothyreode

patiënten een toegenomen intima-mediabreedte van de carotiden hebben vergeleken met

controlegroepen. De graad van verdikking correleert negatief met de concentraties aan

schildklierhormoon. De toegenomen dikte van de intima-medialaag is een indicatie voor

atherosclerose en ischemisch hartlijden. (Caraccio N. et al, 2002)

Al deze gevolgen op lange termijn kunnen verhinderd worden door tijdige toediening van

substitutietherapie. Na herstel van de hypothyreode toestand door toevoeging van T4,

normaliseren ook de waarden van homocysteïne, CRP en cholesterol, met herstel van het

coagulatiepatroon, binnen 4-6 weken. Bovendien zal ook de intima-mediadikte normaliseren,

en centrale arteriële stijfheid en stenosering van de coronairen zullen worden afgeremd. (Duntas

L.H. et al, 2007)

1.4 Screening en behandeling

De American Thyroid Association raadt een 5-jaarlijkse schildklierscreening aan aan alle

personen van 35 jaar en ouder. Dit interval wordt ook aangeraden door de US Preventive

Services Task Force als periodische controle. De schildklierscreening kan eenvoudig via een

bloedname met bepaling van het serum TSH. Serum TSH bepaling is de meest betrouwbare

test om schildklierdysfuncties op te sporen, zeker in de ambulante zorg. Deze screening blijkt

vooral effectief bij vrouwen, maar kan evenwel gerechtvaardigd worden bij mannen als een

kosten-effectieve maatregel in het kader van een algemene check-up. Personen met

symptomen die potentieel kunnen worden toegeschreven aan thyroïddysfunctie, of personen

met risicofactoren, hebben mogelijks baat bij een meer regelmatige bloedcontrole.

Verschillende elementen uit de persoonlijke en familiale voorgeschiedenis van de patiënt

- 16 -

kunnen immers het risico op thyroïddysfunctie verhogen. Personen met een voorgeschiedenis

van schildklierdysfunctie, goiter, chirurgie of radiotherapie met weerslag op het thyroïd,

diabetes mellitus, vitiligo, pernicieuze anemie, leukotrichia of medicaties zoals

lithiumcarbonaat of joodhoudende bestanddelen, zouden een verhoogd risico hebben.

Familiale risicofactoren omvatten onder meer schildklierziekten, pernicieuze anemie, diabetes

mellitus en primaire bijnierinsufficiëntie. (Ladenson P. W. et al., 2000)

Populatiescreening voor thyroïddysfunctie is gegrond omwille van verschillende redenen:

- de prevalentiecijfers voor schildklierdysfunctie zijn substantieel

- klinische hypothyreoïdie heeft verschillende bewezen medische gevolgen voor de

patiënt. Bovendien kan een subklinische hypothyreoïdie evolueren naar een klinisch

waarneembare dysfunctie, en dit vooral bij risicopatiënten.

- het meten van serum TSH is een nauwkeurige, veilige, goedkope en niet-invasieve

manier om verschillende vormen van schildklierdysfunctie op te sporen

- er zijn effectieve behandelingen beschikbaar voor patiënten bij wie dit is aangewezen.

Alle pasgeborenen worden eveneens gescreend voor hypothreoïdie, en de 5-jaarlijkse

controle bij volwassenen blijkt een even, of zelfs een meer, gunstige kosten-

effectiviteit te hebben in vergelijking met screening voor hypertensie, borstkanker of

hypercholesterolemie.

Wanneer bij een bloedname niet specifiek naar schildklierdysfunctie wordt gezocht, kunnen

afwijkende waarden van niet-schildklierspecifieke stoffen toch in de richting wijzen van een

probleem ter hoogte van het thyroïd. Een bloedname suggestief voor hypothyreoïdie toont

bijvoorbeeld een hypercholesterolemie, hyponatremie, anemie, hyperprolactinemie, of een

verhoging van lactaat dehydrogenase en creatinefosfokinase. Dergelijke suggestieve

resultaten rechtvaardigen een screening van de thyroïdfunctie, en des te meer wanneer de

afwijkingen twee weken of langer blijven bestaan, of wanneer het gaat om een combinatie van

bovenstaande afwijkingen. (Ladenson P. W. et al., 2000)

Dergelijke screening is nuttig omdat er zo objectieve gegevens beschikbaar zijn bij een

eventuele ingreep in de hoofd-halsregio. Het is erg belangrijk om preoperatief, of voor het

opstarten van radiotherapeutische behandeling, een silentieuze hypothyreoïdie uit te sluiten.

Symptomen van hypothyreoïdie zijn aanvankelijk immers erg vaag, zodat screening op

dysfunctie nuttig kan zijn om personen te identifceren met een verhoogd risico op

complicaties van de behandeling. (Kumpulainen E.J. et al., 2000)

- 17 -

Chirurgie bij de hypothyreode patiënt kan immers desastreuze gevolgen hebben. Een te lage

concentratie aan schildklierhormoon zorgt voor een verminderd plasmavolume en een

verhoogde perifere weerstand. Wanneer dan een bijkomend insult plaatsvindt, zoals acuut

bloedverlies tijdens heelkunde, bestaat het risico op cardiovasculaire collaps. Na anesthesie

met thiopentone kan er hypotensie en zelfs cardiaal arrest ontstaan. Narcotica vertragen het

herstel uit anesthesie bij de hypothyreode patiënt, of kunnen een zeldzame keer aanleiding

geven tot een hypothyroïd coma. (Singhal S.K. et al, 2005) Alle patiënten zouden dus preoperatief

in een euthyreode staat moeten zijn.

Voor patiënten die behandeld worden voor hoofd-halstumoren, dringt een meer frequente

opvolging van de thyroïdfunctie zich uiteraard op. Verschillende onderzoekers gingen na

welk tijdsinterval het meest geschikt was om thyroïddysfunctie tijdig op te sporen, zonder

teveel kosten te maken aan onderzoeken die niets konden bijbrengen aan het risicoprofiel van

de patiënt. De tijd die nodig is om in het labo veranderingen te zien in de

schildklierparameteres bepaalt namelijk de kosten-effectiviteit van de evaluatie van de

schildklierfunctie. (KumpulainenE.J. et al., 2000)

Uit het onderzoek van Weissler en Berry bleek dat 64% van de patiënten die behandeld

werden voor hoofd-halskanker een TSH-stijging ontwikkelden binnen het eerste jaar na

behandeling. Voor 15% van de patiënten was dit pas duidelijk in het tweede jaar na

behandeling. Posner et al. konden na hun onderzoek vaststellen dat de patiënt 16 tot 20

maanden na behandeling met grote zekerheid geen hypothyreoïdie meer zou ontwikkelen. Na

deze periode werden er namelijk geen nieuwe gevallen van TSH-stijging meer vastgesteld.

(KumpulainenE.J. et al., 2000) Volgens Sinard et al. volstaat een TSH-meting binnen de 3 maanden

na het afronden van de therapie, gevolgd door 6-maandelijkse controles gedurende 2 jaar. Zij

werkten voor deze tijdsintervallen een screenings- en behandelingsprotocol uit.

Bij een normaal serum thyrotropine, dit wil zeggen tussen 0,5 en 5mU/l, kan men

uitgaan van een euthyreoïdie. Als het thyrotropine verhoogd is tot een waarde <10mU/l, is een

bepaling van het fT4 aangewezen om aanwezigheid van occulte hypothyreoïdie te bevestigen,

of om een klinische hypothyreoïdie vast te stellen. Patiënten van wie het thyrotropine tot

minder dan 10mU/l verhoogde, hebben namelijk een verhoogd risico om later een sterkere

stijging van thyrotropine te krijgen en alsnog een hypothyreoïdie te ontwikkelen. Bij een

normale fT4-concentratie volstaat een halfjaarlijkse controle. Het moet benadrukt worden dat

dit geen consistent verband is, aangezien er ook transiënte stijgingen van thyrotropine zijn

- 18 -

beschreven, die vanzelf normaliseerden. Een thyrotropine dat tot boven 10mU/l gestegen is,

moet behandeld worden als een klinische hypothyreoïdie, ongeacht de concentratie van fT4.

Dit gebeurt door toediening van levothyroxine. Na 3 maanden volgt dan en controlebepaling

van de TSH-concentratie. Als deze genormaliseerd is, volstaat een jaarlijkse controle.

Wanneer de patiënt een totale laryngectomie met radiotherapie (RT) onderging, beveelt men

aan meteen te behandelen voor hypothyreoïdie gezien het hoge risico op thyroïddysfunctie.

(Sinard R.J. et al., 2000) Figuur 2 geeft een overzicht.

Figuur 2. Het protocol volgens Sinard et al. om patiënten op te sporen met een verhoogd

risico op het ontwikkelen van laattijdige complicaties ter hoogte van het thyroïd, na

oncologische therapie ter hoogte van het hoofd-halsgebied. (Sinard R.J. et al., 2000)

Het staat vast dat een klinische hypothyreoïdie, met een verlaagd T4 en een verhoogde TSH,

behandeld moet worden. Er bestaat echter discussie over het al dan niet behandelen van

verhoogde TSH-waarden zonder klinische impact. Villar et al. ondervonden dat substitutie

met T4 in deze gevallen geen effect had op de QoL. Dit gegeven in acht genomen, samen met

de potentiële neveneffecten van langdurige T4-substitutietherapie, zou men geneigd zijn een

„watch and wait‟ methode te verkiezen boven een medicamenteuze behandeling. (Villar H.C. et

al., 2007) Dokter Hossein van de Mayo Clinic verkiest toch het laatste, omwille van

<10mU/L

TSH-bepaling voor chirurgie

≥10mU/L

Andere resecties

(met/zonder RT) Totale laryngectomie

met RT

Behandelen met

levothyroxine

TSH meten binnen

3 maanden TSH meten binnen

3 maanden

<10mU/L ≥10mU/L Behandelen met

levothyroxine

Levothyroxine titreren

TSH tussen 0,5-5mU/L

TSH jaarlijks meten

[0,5-5mU/L]?

TSH halfjaarlijks meten

gedurende 2 jaar <10mU/L

- 19 -

verscheidene redenen. Ten eerste leidt medicatie tot een normalisatie van enkele meetbare

parameters. Villar et al. vonden bij behandeling van subklinische hypothyreoïdie een

normalisatie van bepaalde lipideparameters en een verbetering van de linkerventrikelfunctie.

(Villar H.C. et al., 2007) Ten tweede zijn de risico‟s verbonden aan langdurige T4 therapie erg laag,

en dat geldt ook voor de therapiekosten. De laatste, en misschien wel belangrijkste, reden, is

dat de ontwikkeling van een klinische hypothyreoïdie door medicatie verhinderd wordt, iets

dat jaarlijks in 5% van de subklinische gevallen gebeurt. (Hossein G., 2008) Volgens E.D.

Williams betekent een langdurige verhoging van TSH ook een hoger risico op het

ontwikkelen van thyroïdcarcinoom. (Ozawa H. et al., 2007)

Naast behandeling van een eenmaal ontwikkelde dysfunctie, kunnen er ook enkele

preventieve maatregelen in acht genomen worden. Patiënten die bestraald worden in het

hoofd-halsgebied lopen minder risico op een iatrogene hypothyreoïdie wanneer het

bestralingsveld of –dosis zoveel mogelijk beperkt wordt. Ook het gebruik van moderne

bestralingsapparatuur met een hoge graad van precisie zou een verschil kunnen betekenen.

(Kumpulainen E.J. et al., 2000)

Bij al deze aanbevelingen wat betreft screening en behandeling van iatrogene hypothyreoïdie

horen toch enkele opmerkingen. Pril onderzoek bracht aan het licht dat er een mogelijk

verband zou kunnen bestaan tussen het ontwikkelen van hypothyreoïdie en de overleving na

hoofd-halskanker. (Nelson N. et al., 2006)

Het onderzoek van Nelson et al. doet veronderstellen dat het ontwikkelen van hypothyreoïdie

geassocieerd is aan een betere overleving na hoofd-halskanker en een langere recidief-vrije

overleving. De verklaring hiervoor zou kunnen liggen in de fysiologische rol van

thyroïdhormonen. T3 en T4 spelen een beduidende rol in de groei, ontwikkeling en

differentiatie van normale cellen. Recente klinische studies en dierstudies tonen aan dat

thyroïdhormonen ook een positieve invloed zouden kunnen hebben op de groei van

neoplastische cellen. Omgekeerd zou het dus kunnen dat wanneer deze stimulus wegvalt,

zoals het geval is bij hypothyreoïdie, een verminderde tumorigeniciteit zou kunnen ontstaan,

met een verbeterde overleving als gevolg. De fysiologie achter deze bevindingen zou te

maken hebben met het pro-proliferatief en het anti-apoptotisch effect van thyroïdhormonen op

neoplastische cellen. De effecten van T3 worden normaliter teweeggebracht door interactie

met de intranucleaire T3-receptor. In normale cellen bindt het tumor-suppressoreiwit p53 aan

de β-subeenheid van deze receptor, en voorkomt zo fysiek de transcriptie van de T3-

- 20 -

responsieve genen. Uit onderzoek blijkt dat cellen met een gemuteerd p53 deze negatieve

regulatorfunctie verloren, met dus een pro-proliferatief effect tot gevolg. Lage T3-

concentraties zouden ook geassocieerd zijn aan een lagere expressie van Bcl-2, met een anti-

apoptotisch effect tot gevolg. (Nelson N. et al., 2006)

Verschillende populatiestudies lijken deze hypothese te bevestigen. Bij hypothyreode

patiënten werd een lagere incidentie van niet-thyroïdale kankers gezien, alsook een algemeen

lagere mortaliteit na allerlei soorten kankers. (Nelson N. et al., 2006) Dit alles zou theoretisch

kunnen betekenen dat het voordeliger zou zijn voor de kankerpatiënt hem in een licht

hypothyreode toestand te houden. Om sluitende conclusies te kunnen maken zijn er uiteraard

grotere en prospectieve studies nodig.

2. HYPOPARATHYREOÏDIE IN HET KADER VAN HOOFD-HALS ONCOLOGISCHE THERAPIE

Hypocalcemie is de meest voorkomende complicatie na manipulatie ter hoogte van het

thyroïd. (Walsh S.R. et al., 2006) De prevalentiecijfers van deze complicatie zijn erg wisselend. Dit

kan te wijten zijn aan verschillende factoren:

- de definitie van hypocalcemie kan wisselen per studie, bv door een verschillende cut-

off waarde voor hypocalcemie

- een vertrekpunt vanuit een serologische dan wel een klinische hypocalcemie. Verder

zijn er ook studies die enkel rekening houden met chronische of permanente

postoperatieve hypocalemie.

- de gebruikte parameters bij het bepalen van hypocalcemie kunnen verschillen. Een

hypocalcemie op basis van een verlaagd calcium zal een andere uitkomst geven dan op

basis van een verlaagd parathormoon.

Het zou de interpretatie van deze studies ten goede komen als men over een globale definitie

van hypocalcemie beschikt, zodat men cijfers probleemloos kan vergelijken.

2.1 Prevalentie

Quiros et al. vonden dat postoperatieve hypocalcemie frequent voorkomt na thyroïdoperaties,

met incidenties schommelend van 1.7% tot wel 68% van de patiënten. (Quiros R.M. et al., 2005)

Thomusch et al. concludeerden uit hun studie net het tegenovergestelde. Zij vonden, met een

incidentie schommelend van 6.9% tot 46%, dat hypoparathyreoïdie een onfrequente

complicatie was na ingrepen ter hoogte van het thyroïd. (Thomusch O. et al., 2002) Deze wel zeer

ruime range en tegenstrijdige gegevens zijn bijkomende argumenten voor het feit dat er nood

- 21 -

is aan een globale afbakening is van de definitie van hypocalcemie. Volgens Walsh et al.

ontwikkelt tot 50% van deze hypocalcemische patiënten geen eenvoudig transiënt tekort,

maar een echte klinische hypocalcemie. (Walsh S.R. et al., 2006) Bohrer et al. bevestigt deze

bevinding met hun onderzoek, waaruit blijkt dat tot 1/3 van de patiënten de latente of

oligosymptomatische vorm ontwikkelt, zonder of met slechts enkele pathognomonische

signalen. (Bohrer T. et al., 2006)

Ongeveer 10% van de patiënten die thyroïdoperaties ondergaat ontwikkelt een chronische

hypoparathyroïdie, per definitie een dysfunctie van minstens 6 maanden. De standaard

therapie hiervoor is supplementatie met calcium en vitamine D. Hoewel de laattijdige

complicaties, zoals hartinsufficiëntie, cataract en calcificatie van de basale ganglia, kunnen

optreden ondanks medicatie, is deze supplementatie essentieel. Onder calcium en vitamine D

verbeteren immers de klinische symptomen en kan ontwikkeling van, of verergering van reeds

bestaande, complicaties voorkomen worden. (Bohrer T. et al., 2006)

Permanente hypoparathyreoïdie na hoofd-halschirurgie, manifesteert zich bij de patiënt als

een persisterende hypocalcemie. Het zou voorkomen bij 0,4% tot 33% van de patiënten, die

dan een verhoogd risico kennen op bovenvernoemde laattijdige complicaties, alsook op

spierkrampen en hartritmestoornissen. Persisterende hypocalcemie betekent bovendien een

langere hospitalisatieduur. (Thomusch O. et al., 2002 )

2.2 Mechanismen van iatrogene hypoparathyreoïdie

De meest plausibele oorzaak van de postoperatieve hypocalcemie, is een verminderde functie

van de parathyroïden, met een verminderde excretie van het parathormoon. Deze verminderde

functie kan secundair zijn aan devascularisatie van de klieren, klierresectie, of beiden. (Fahmy

F.F. et al., 2004)

Hypocalcemie tijdens de eerste postoperatieve dag kan ook een fysiologisch gevolg zijn van

perioperatieve hemodilutie en hypothermie. Daarnaast kan een verhoogde calciumopname

door het skelet, het zogenaamde „hungry bone syndrome‟, resulteren in een hypocalcemie. Dit

kan secundair zijn aan thyrotrofische osteodystrofie of thyrotoxicose-geïnduceerde

parathyroïdsuppressie. Ook een stijging van de calcitoninesecretie als reactie op manipulatie

ter hoogte van het thyroïd, kan lijden tot een hypocalcemie door stimulatie van de skelettaire

- 22 -

calciumopname. (Khafif A. et al., 2006) Zoals eerder besproken is de rol van calcitonine bij de mens

echter nog niet helemaal achterhaald.

Langdurige postoperatieve hypoparathyreoïdie ontstaat meestal door indirecte schade die

peroperatief aan de klier wordt toegebracht, tijdens directe manipulaties ter hoogte van andere

structuren. (Bohrer T. et al., 2006)

2.3 Impact van hypoparathyreoïdie

2.3.1 Hypocalcemie

Calcium is een belangrijk kation, dat dienst doet als boodschapper in het celmetabolisme,

stabilisator van celmembranen en cofactor voor verschillende enzymen. Calcium is zowel

noodzakelijk voor de spiercelcontractie, als voor de centrale regulatie van de excretie van

hormonen en neurotransmitters. Het heeft ook een invloed op het geleidingssysteem van het

hart. (Boron W.F. and Boulpaep E.L., 2003)

Typische symptomen van hypoparathyreoïdie omvatten tekens van hypocalcemie. Hierbij is

er vooral sprake van symptomen van neuromusculaire irritabiliteit, met periorale en

perifere paresthesieën, spierkrampen en tetanus, spierzwakte, versterkte reflexen en tremor.

Ook ectodermale veranderingen komen voor, zoals een droge huid en alopecie. Laattijdige

complicaties van hypoparathyreoïdie omvatten ophthalmologische symptomen

(subcapsulaire cataract), ECG-veranderingen (verlengd QT-interval) en neurologische

symptomen. De laatste categorie omvat onder meer een verhoogd risico op extrapyramidale

symptomen door calcificatie van de basale ganglia, persoonlijkheidsstoornissen en de ziekte

van Parkinson. Ook kan de mentale status verminderd zijn door depressie of verwardheid.

(Khafif A. et al., 2006) Atypische symptomen omvatten laryngeale of bronchiale spasmen,

psoriasis en choreoathetosis. Ze zijn meestal het gevolg van respectievelijk de

neuromusculaire irritabiliteit, de ectodermale en de neurologische veranderingen. (Thomusch O.

et al., 2002)

2.3.2 Hypomagnesemie

Magnesium is een cofactor voor de activiteit van de meeste ATP-asen, en is een belangrijk

kation in vele metabole processen. Het is aangetoond dat magnesiumdeficiëntie een reversibel

falen kan veroorzaken in de secretie van PTH, een verminderde perifere PTH-gevoeligheid,

en een verhoogde afbraak van het hormoon. Hypomagnesemie kan voorkomen bij diverse

- 23 -

ziektebeelden, waaronder malnutritie, malabsorptie en chronisch alcoholicisme. (Wilson R.B. et

al., 2000)

Het kan dezelfde symptomen veroorzaken als hypocalcemie, al dan niet in combinatie met

een verlaagd calcium. Patiënten ontwikkelen eerder symptomen wanneer beide kationen laag

zijn. Door enkel de hypocalcemie te corrigeren kunnen de symptomen zelfs nog verlengen.

Substitutie met magnesium verbetert doorgaans zowel de calcium- als de

magnesiumconcentraties. (Wilson R.B. et al., 2000).

Hoe een magnesiumdeficiëntie tot dezelfde symptomen kan leiden als een hypocalcemie, is

nog niet volledig begrepen. De relatie tussen het metabolisme van de twee ionen, hangt

voornamelijk af van hun interacties met PTH. Magnesium zou in staat zijn om de werking van

calcium te mimeren of antagoniseren, door in competitie te treden met de bindingsplaatsen

voor calcium op de parathyroïdale cel. In het geval van hypomagesemie zijn er dus meer

calciumionen die op de receptor kunnen binden, waardoor via een transmembranair

signaaltransductiesysteem, een hoge extracellulaire calciumconcentratie wordt gesignaleerd.

Hierdoor zal de PTH-secretie worden geïnhibeerd. Eerder onderzoek. toonde aan dat de serum

PTH concentratie steeg binnen de minuut na het intraveneus toedienen van magnesium bij

patiënten met hypocalcemie secundair aan hypomagnesemie. Hypomagnesemie zou dus de

PTH-secretie kunnen inhiberen. (Wilson R.B. et al., 2000).

2.4 Screening en behandeling

Het is van belang om chronische en permanente hypoparathyreoïdie te onderscheiden van een

banale transiënte dysfunctie, die bijna legio is na hoofd-halschirurgie. Hierbij kan het dus

nuttig zijn om preoperatief risicofactoren voor hypoparathyreoïdie na te gaan. (Cahill R.A. et al.,

2006)

Een tweede reden waarom preoperatieve identificatie van risicopatiënten praktisch kan zijn, is

het vermijden van te vroeg ziekenhuisontslag. Ambulante chirurgie wint aan populariteit, ook

in de endocriene heelkunde. Thyroïdlobectomie en parathyroïdectomie zijn ingrepen die

vandaag vaak ambulant worden uitgevoerd, dus met ontslag van de patiënt uit het ziekenhuis

binnen 24 uur na opname. Dit brengt verschillende voordelen mee. Het leven van de patiënt

wordt minder verstoord, er zijn minder kosten, en de wachtlijsten voor ziekenhuisopname

verkorten. Bovendien is er ook een verminderde morbiditeit, door minder lange immobilisatie

met een lager risico op diepe veneuze trombose, en minder nosocomiale infecties. Door hoog-

- 24 -

risicopersonen tijdig te herkennen wordt vermeden dat patiënten na hun ziekenhuisontslag

opnieuw moeten worden opgenomen voor de behandeling van de hypocalcemie. Ook vermijdt

men zo dat patiënten onnodig behandeld worden of langer dan 24 uur worden opgenomen.

(Wong C. et al., 2006) Door alle patiënten systematisch te behandelen voor hypocalcemie riskeert

men bovendien een hypercalcemie te induceren met suppressie van de parathyroïden. (Güllüoglu

B.M. et al., 2005)

2.4.1 Risicofactoren

Een aantal risicofactoren voor het ontwikkelen van postoperatieve hypoparathyreoïdie werd

door de jaren bestudeerd. Het risico blijkt het grootst na totale thyroïdectomie: meer dan

25% van de patiënten ontwikkelt dan een hypocalcemie, waarvan 0,4% tot 13,8% permanent

hypocalcemisch blijft. (Khafif A. et al., 2006) Verschillende studies tonen aan dat de uitgebreidheid

van thyroïdresectie de belangrijkste onafhankelijke risicofactor blijft voor zowel transiënte als

permanente postoperatieve hypoparathyreoïdie. Schade aan de parathyroïden is de

voornaamste factor die verantwoordelijk is voor een hypocalcemie die zich ontwikkelt na

radiotherapie of chirurgie in het hoofd-halsgebied. De aard van de aandoening speelt dus

ook een rol. Chirurgie voor maligniteiten is immers vaak meer uitgebreid dan voor benigne

aandoeningen, met bijgevolg een groter risico op schade aan de bijschildklieren of hun

bloedtoevoer. Ander onderzoek wijst uit dat het risico op postthyroïdectomie hypocalcemie

verhoogt bij vooraf bestaande aandoeningen van het thyroïd, zoals Graves‟, preoperatief

verhoogde fT4-concentraties, een carcinoom of substernale thyroïdextensies. Dat deze

aandoeningen correleerden met een hoger risico op postoperatieve hypocalcemie werd

bevestigd door meerdere auteurs. (Thomusch O. et al., 2002)

Verschillende studies gingen na of het geslacht van de patiënt een invloed had op het risico

op postoperatieve hypocalcemie. Prim et al. konden een significant hogere incidentie van

postoperatieve hypocalcemie aantonen bij vrouwen. Dit zou verklaard kunnen worden door de

lagere basale calciumniveaus bij vrouwen, zodat ze meer vatbaar zijn voor een tekort. (Prim

M.P. et al., 2001) Andere studies vonden dan weer geen verschil in incidenties bij beide

geslachten. (Güllüoglu B.M. et al., 2005)

Ook trachtte men een verband te vinden tussen postoperatieve hypocalcemie en de toegepaste

chirurgische techniek. Men veronderstelt soms al te snel dat de ontwikkeling van

hypoparathyreoïdie na hoofd-halschirurgie afhankelijk is van de kwaliteit van de uitgeoefende

- 25 -

chirurgie. Hierbij gaat men ervan uit dat een ervaren en vaardige chirurg, schade aan de

parathyroïden kan vermijden. Het aantal bijschildklieren echter, hun locatie, met speciale

aandacht voor intrathyroïdale bijschildklieren, en het moeilijk te maken onderscheid met niet-

glandulair weefsel, kunnen zelfs de meest behendige chirurg misleiden. (Cahill R.A. et al., 2006)

Ook Thomusch et al. concludeerden uit hun multivariate analyse dat de chirurgische techniek

geen onafhankelijke risicofactor was voor postoperatief hypoparathyreoïdisme. (Thomusch O. et

al., 2002)

Volgens Burge et al. is de toegepaste chirurgische techniek toch niet geheel onbelangrijk voor

het risico op het ontwikkelen van postoperatieve hypocalcemie. In hun retrospectieve studie

van 1998 vonden ze een significant verschil tussen heelkunde die werd uitgevoerd door een

algemeen chirurg en door otolaryngeale chirurgen. De incidentie van permanente

hypocalcemie was respectievelijk 5% en 29%, paradoxaal genoeg in het nadeel van de

otolaryngeale chirurgen. (Burge M.R.. et al,1998)

Sommige auteurs raden intraoperatieve identificatie van de parathyroïden aan. Het blijkt

dat verwijdering van 1 parathyroïdale klier niet geassocieerd is met postoperatieve

hypocalcemie, maar dat resectie van minstens 2 klieren een duidelijk verhoogd risico geeft op

zowel transiënte als permanente hypoparathyreoïdie. Verschillende onderzoeken wijzen uit

dat permanente hypoparathyreoïdie in grotere mate optreedt wanneer intraoperatief minder

dan 3 klieren werden geïdentificeerd. (Thomusch O. et al., 2002)

Anderen zijn echter van mening dat de dissectie van het periglandulair weefsel die

noodzakelijk is bij de lokalisatie van de klieren, net schade kan toebrengen aan de klieren.

Dissectie kan de bloedvoorziening van de parathyroïden in het gedrang brengen, wat

dysfunctie net in de hand werkt. Deze moeilijkheden nemen nog toe indien het gaat om

heroperaties, waarbij fibrose en vergroeiingen met littekenvorming de zichtbaarheid verder

verslechten. Bovendien zou veronderstelde intraoperatieve identificatie histopathologisch

bevestigd moeten worden, om er zeker van te zijn dat het wel degelijk om

bijschildklierweefsel gaat. Sommige auteurs zijn dus van mening dat identificatie van de

bijschildklieren geen garantie is voor postoperatieve normocalcemie. (Cahill R.A. et al., 2006)

Ook het effect van parathyroïd-autotransplantatie op de calciumconcentraties is

onderzocht. Onderzoek wijst uit dat permanente hypocalcemie alleen voorkomt bij patiënten

die een autotransplantatie ondergingen, hoewel de incidentie van transiënte hypocalcemie bij

autotransplantatie wel degelijk hoger is. Autotransplantatie zou een hypoparathyreoïdie op

- 26 -

lange termijn dus kunnen voorkomen. (Fahmy F.F. et al, 2004) Quiros et al. vonden geen duidelijke

relatie tussen autotransplantatie van de parathyroïden en postoperatieve hypocalcemie.

Wanneer de bloedvoorziening van de parathyroïden in het gedrang komt, raden ze indien

mogelijk toch autotransplantatie aan, omdat de functie van een getransplanteerde klier beter

voorspelbaar is dan die van een ischemische klier die ter plaatse werd gelaten. (Quiros R.M. et al.,

2005) Deze denkwijze is merkwaardig genoeg onveranderd gebleven sinds ze in 1907 voor het

eerst geïntroduceerd werd door Halsted en Evans: “In the absence of an existing vital reason

which contraindicate the sacrifice of a single parathyroid glandule, the fact that these little

organs perform some highly important function, is sufficient reason for endavour to preserve

all of them.” (Thomusch O. et al., 2002)

De ongeplande verwijdering van een parathyroïdale klier als risicofactor blijkt ook een

discussiepunt. Zowel Sasson et al. als Lin et al. konden geen correlatie met hypocalcemie

aantonen. (Sasson A.R. et al., 2001) (Lin D.T. et al., 2002) Lin et al. vonden wel een verhoogd risico bij

patiënten die een heroperatie ondergingen, of patiënten bij wie de tracheo-oesofageale

lymfeklieren werden verwijderd. (Lin D.T. et al., 2002) Glinoer et al. vonden een lineaire correlatie

tussen het aantal parathyroïdklieren die peroperatief bewaard waren en de de postoperatieve

serum calciumniveaus. Deze bevinding werd bevestigd door verscheidene andere studies.

(Glinoer D. et al., 2000)

Over ligatie van de a. thyroidea inferior als risicofactor blijken ook tegenstrijdige gegevens

te bestaan. De meeste auteurs bevelen aan om de ligatie perifeer uit te voeren, dus kort bij het

thyroïdkapsel, in plaats van kort bij de oorsprong van het vat uit de a.carotis. Op die manier

wordt gedacht de parathyreoïdale bloedvoorziening beter te bewaren. In de praktijk wordt dit

vermeende voordeel echter niet steeds bevestigd. (Thomusch O. et al., 2002)

2.4.2 Screeningsmethoden

Voor het screenen naar hypoparathyreoïdie en hypocalcemie bestaan er verschillende

methodes, die op hun beurt door verschillende onderzoeken geëvalueerd werden. Vooralsnog

is er geen consensus over algemene guidelines. Daarom volgt hieronder een systematisch

overzicht.

- 27 -

A. Bepalen van calciumconcentratie

Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar de voorspellende waarde van vroeg

postoperatieve calciumniveaus op het al dan niet ontwikkelen van hypocalcemie. Het bleek

dat een initiële stijging in de postoperatieve calciumcurve stabiele postoperatieve

calciumconcentraties voorspelde. Een aanvankelijk dalende curve zou het risico op

hypocalcemie aanzienlijk doen stijgen. Het calcium screeningsprotocol volgens Fahmy et al.

staat weergegeven in Figuur 3. Zij stellen voor calciumconcentraties preoperatief te meten, en

daarna dagelijks tijdens de postoperatieve periode. Bij een veel te lage waarde wordt

onmiddellijk behandeld met intraveneus calciumgluconaat, omwille van het verhoogd risico

op tetanie. Bij concentraties die niet gevaarlijk laag blijven, volstaat een substitutie met oraal

calcium. Na therapie moet de calciumconcentratie blijvend worden opgevolgd, om

overbehandeling en hypercalcemie te voorkomen. De therapie zou moeten worden stopgezet

als het calcium boven de 8,4 mg/dl stijgt. (Fahmy F.F. et al, 2004)

Figuur 3. Turnbridge Wells Screeningsprotocol volgens Fahmy et al. voor het identificeren

van patiënten met een verhoogd risico op hypocalcemie na ingrepen ter hoogte van de hoofd-

halsregio. (Fahmy F.F. et al, 2004)

Dag 0 / Preoperatief

Calcium meten

Dag 1

Calcium meten

Normaal Verlaagd

Dag 2

Herhalen

Normaal

Dag 3 Herhalen indien

nog gehospitaliseerd

7.2-8.4mg/dl <7.2mg/dl

Asymptomatisch Symptomatisch

Dag 2

Herhalen

7.2-8.4mg/dl

Lage dosis

Oraal Calcium

IV Calciumgluconaat

Dag 2

Herhalen

<7.2mg/dl

- 28 -

Ook Del Rio et al. vonden het bepalen van postoperatieve serum calciumconcentraties een

betrouwbare screeningsmethode. Een calciumspiegel lager dan 7,5mg/dl zou volgens hen een

goede indicator zijn voor het hypocalcemisch syndroom. (Del Rio P. et al, 2005)

Sommige andere auteurs zijn echter van mening dat postoperatieve serum

calciumconcentraties tot 4 dagen nodig hebben om tot hun laagste waarde te komen. Deze

trage daling maake deze methode volgens hen minder geschikt als screeningstool. (Soon P.S.H. et

al, 2005)

Ook de resultaten van de studie die Wong et al. uitvoerden, toonden aan dat het meten van de

serum calciumconcentraties op de eerste postoperatieve dag niet voldoende sensitief was om

hypocalcemische patiënten vroeg op te kunnen sporen. Ondanks het feit dat verschillende

onderzoekers het bepalen van serum calciumconcentraties zes uur postoperatief promoten om

hypocalcemie te voorspellen, vonden Wong et al. deze correlatie niet sluitend. De methode

resulteerde tijdens hun onderzoek in een vals-negatief percentage van 25%. Ze ondervonden

dat de serum calciumconcentraties van hypocalcemische patiënten pas significant verschilden

van deze van normocalcemische patiënten na 12 tot 18 uur postoperatief. (Wong C. et al, 2006)

Hoewel het vaak wordt toegepast in de praktijk, vonden ook Cahill et al. vroegtijdige en

frequente monitoring van de calciumconcentraties na chirurgie te omslachtig. Het zou geen

goede indicator zijn voor de functie van de parathyroïden, omdat fenomenen zoals

hemodilutie, calcitoninestijging en „hungry bone‟ syndroom postoperatief (cfr. supra), ook tot

hypocalcemie kunnen leiden. (Cahill R.A. et al, 2006)

B. Snelheid van de verandering in calciumconcentraties

Sommige symptomatische hypocalcemische patiënten hadden vreemd genoeg een serum

calciumconcentratie die binnen de normale waarden lag. Symptomatische hypocalcemie kan

dus voorkomen door een absoluut tekort, maar hangt ook af van de snelheid van de daling van

de calciumconcentraties. (Soon P.S.H. et al, 2005)

Eerdere onderzoeken wezen uit dat de snelheid van verandering van het serum calcium in de

eerste 24 uur na heelkunde ter hoogte van het thyroïd, gebruikt kan worden om patiënten op te

sporen met een verhoogd risico op hypocalcemie. Een positieve helling in de grafiek waarin

de verschillende calciumconcentraties waren uitgezet bleek voorspellend voor

normocalcemie. Het bleek wel dat gemiddeld slechts 27% van de patiënten initieel een

positieve richtingscoëfficiënt had. Hieruit volgt dat wanneer men een positieve of negatieve

richtingscoëfficiënt gebruikt als criterium, bijna 75% van de patiënten een verlengde

- 29 -

hospitalisatie zou kennen, hoewel slechts een minderheid effectief hypocalcemie zou

ontwikkelen. Daarom is de grootte van de richtingscoëfficiënt misschien een beter criterium.

(Walsh S.R. et al, 2007)

Adams et al. vonden dat 36% van de patiënten met een initieel negatieve richtingscoëfficiënt

hypocalcemisch werden. Deze 36% vertoonde ook een bijna twee keer zo steile afname van

de calciumconcentratie in de eerste 6 uur postoperatief. Ze besloten dat de snelheid van de

verandering van de calciumconcentraties een belangrijkere indicator was voor het risico op

hypocalcemie, dan andere risicofactoren, zoals preoperatief verhoogde

thyroxineconcentraties, bilaterale thyroïdectomie, parathyroïdtransplantatie, geslacht en

redo‟s. Als criterium stelden zij voor om de snelheid van verandering van

calciumconcentraties tijdens de eerste 6 postoperatieve uren als indicator te nemen voor het

serumcalciumniveau na 24 uur. Zo kon de meerderheid van de patiënten gerust vervroegd

naar huis. (Adams J. et al, 1998)

Güllüoglu et al. raden echter aan enkel een positieve richtingscoëfficiënt als indicator voor

normocalcemie te gebruiken, omdat de methode enkel in deze richting 100% accuraat zou

zijn. Wanneer de richtingscoëfficiënt positief is, of wanneer er slechts een partiële resectie

gebeurde, is het veilig om de patiënt de volgende ochtend al naar huis te sturen. Bij patiënten

die een volledige thyroïdectomie ondergingen sloot een positieve of neutrale

richtingscoëfficiënt tijdens de eerste 14 uur een hypocalcemie uit. Na deze periode kunnen de

patiënten dus ook veilig naar huis. Omdat alle incidenten van hypocalcemie zich binnen de 48

voordeden, is een ziekenhuisverblijf van twee dagen zeker voldoende om een veilig ontslag

uit het ziekenhuis te garanderen, wanneer er zich geen tekens van hypocalcemie voordoen.

(Güllüoglu B.M. et al, 2005)

C. Per- en postoperatieve PTH-metingen

Shoon et al. vonden een PTH-meting als screening meer efficiënt dan calciumbepalingen,

omwille van de laattijdige daling van calcium. Door per- en postoperatief de serum PTH-

concentraties te bepalen, kan men patiënten herkennen die een verhoogd risico hebben op een

postoperatieve hypocalcemie. (Soon P.S.H. et al, 2005)

a) Intraoperatieve PTH-metingen

Om intraoperatief de parathyroïdfunctie op te volgen, of om de volledigheid van een

parathyroïdectomie na te gaan, wordt gebruik gemaakt van een intraoperatieve monitoring

- 30 -

van intact parathyroïdhormoon (ioPTH). Tot voor kort werd ioPTH enkel gebruikt in het

kader van ingrepen ter hoogte van de parathyroïden. Intraoperatieve PTH-concentraties

kunnen nochtans ook informatie geven bij andere cervicale chirurgie die potentieel weerslag

zou kunnen hebben op de parathyroïden. Zo zou het ook zijn nut kunnen hebben bij patiënten

die chirurgie van de schildklier ondergaan, om postoperatieve hypocalcemie te kunnen

voorspellen. (Khafif A. et al, 2006)

De fysiologie achter de werking van de ioPTH-methode is het PTH-halfleven, dat slechts

enkele minuten bedraagt. Tijdens cervicale exploratie kunnen trauma of devascularisatie een

directe en snelle impact hebben op de serum PTH-concentraties. ioPTH-Monitoring kan dus

risicopatiënten voor hypocalcemie snel opsporen. Het zou een manier kunnen zijn om te

bepalen welke patiënten calciumsubstitutie, en welke patiënten meer dan alleen orale

substitutie nodig hebben om symptomen van hypocalcemie te voorkomen. (Khafif A. et al, 2006)

Hoewel dit in theorie logisch lijkt, kan men in de praktijk slechts zelden vroegtijdig bepalen

welke patiënten een belangrijke postoperatieve hypocalcemie zullen ontwikkelen. Lombardi

et al. vonden de techniek om vroege postoperatieve calciumwaarden te meten meer belovend,

hoewel zelfs dan de resultaten vaak pas bruikbaar zijn na 12 tot 24 uur postoperatief. Doordat

men de gegevens pas laattijdig kan gebruiken, bestaat het risico op laattijdige behandeling en

verlenging van de hospitalisatieduur. (Lombardi C.P. et al., 2004)

Lo et al. ondervonden dat de groep patiënten die postoperatieve hypocalcemie ontwikkelden,

10 minuten na thyroïdectomie meestal een vermindering van meer dan 75% kenden in de

ioPTH-concentraties. De nauwkeurigheid van deze methode was echter slechts 75%.

Bovendien zijn er voor deze techniek meerdere stalen nodig, die peroperatief met de dure

iPTH-assay bekomen worden. (Lo C.Y. et al., 2002)

Khafif et al. stelden voor om een daling van PTH-concentraties van meer dan 50% als cut-off

waarde te gebruiken. Bij een negatieve test, i.e. een daling van minder dan 50%, mag men

aannemen dat hypocalcemie niet zal voorkomen. Bij een daling van meer dan 75%, stellen ze

voor calciumsubstitutie op te starten, omdat men dan bijna zeker kan zijn dat er een

hypocalcemie zal ontstaan. Een intermediaire daling tussen 50% en 75%, is een indicatie voor

nauwkeurige opvolging, met calciumsubstitutie wanneer nodig. Dit is een betrouwbare

screeningsmethode, met een hoge sensitiviteit. Bovendien is het een manier om kosten te

- 31 -

besparen. Patiënten met een negatieve test hoeven niet opgevolgd te worden en mogen

vervroegd naar huis. Zo spaart men de kosten van een postoperatieve calciummonitoring uit,

en al gauw twee tot drie dagen ziekenhuis. De kostprijs van een conventionele iPTH-meting is

weliswaar 4 keer hoger dan biochemische testen voor serum calcium (10€ vs 2,5€), maar de

kostprijs van 1 dag hospitalisatie ligt om en bij de 400€. De gelijkwaardigheid in kostprijs van

1 iPTH- en 4 serum calciummetingen, en de mogelijke verlaging van de kosten omwille van

minder lange hospitalisatie van normocalcemische patiënten, maken van de iPTH-assay een

zeer kosten-effectieve methode. Bovendien kunnen hypocalcemische patiënten met deze

methode eerder behandeld worden. (Khafif A. et al, 2006)

b) Een enkele PTH-meting na chirurgie

Linblom et al. en Richards et al. stelden een enkele iPTH-meting voor, genomen met een

standaard assay onmiddellijk na de ingreep. Beide onderzoeken wezen uit dat patiënten met

iPTH-niveaus van 10pg/ml en minder aan het eind van de operatie, vaker symptomatische

hypocalcemie ontwikkelden in de eerste 24 – 48 uur na heelkunde. Hieruit besloten ze dat

deze groep patiënten behandeld moest worden alvorens symptomen zich zouden ontwikkelen.

(Richards M.L. et al., 2003) (Lindblom P. et al., 2003)

Ook Lam en Kerr stelden vast dat een iPTH-meting onder de normaalwaarde 1 uur na de

ingreep 100% specifiek en sensitief was voor het voorspellen van hypocalcemie. (Lam A. and Kerr

P.D., 2003) Verschillende onderzoeken bevestigen dit. (Khafif A. et al, 2006) Het onderzoek van

Lombardi et al. wees dan weer uit dat iPTH-waarden gemeten vier tot zes uur na de ingreep

het meest nauwkeurig waren. Ze veronderstelden dat eerdere metingen (twee uur

postoperatief, onmiddellijk na hechten) minder nauwkeurig waren omdat de laagste PTH-

waarde die gemeten kan worden bij een bijschildklierdysfunctie zich gemiddeld pas vier uur

na de operatie manifesteert. Metingen die pas 24 tot 48 uur postoperatief werden uitgevoerd,

waren eveneens minder accuraat. Dit zou komen doordat patiënten met een relatieve

dysfunctie van de parathyroïden, dus te wijten aan parathyroïdale „stunning‟ na de ingreep,

niet gedetecteerd werden bij deze latere metingen. Dit komt omdat de PTH-concentraties zich

in die tijd reeds hersteld hebben, ondanks een persisterende hypocalcemie. (Lombardi C.P. et al.,

2004)

Del Rio et al. stootten tijdens hun onderzoek op dezelfde resultaten, maar trokken andere

conclusies. Omdat de serum-PTH bepalingen 24 uur na de ingreep slechts de helft van de

hypocalcemiepatiënten konden identificeren, besloten ze dat er geen correlatie was tussen pre-

- 32 -

en postoperatieve serum calciumconcentraties. Men concludeerde dat hypocalcemie niet

steeds gepaard gaat met een daling in postoperatieve PTH-concentraties, en dat PTH dus geen

geschikte parameter is om het risico op hypocalcemie te bepalen. Ze verwerpen de PTH-

methode, die noch toepasselijk noch economisch verantwoord zou zijn. (Del Rio P. et al, 2005)

Wong et al. besloten uit hun onderzoek dat de resultaten van PTH-metingen meteen na

resectie, na afloop van de operatie, of op de eerste postoperatieve dag, even representatief zijn

voor de perioperatieve functionele staat van de parathyroïden. Daarom zouden ze opteren

voor de PTH-meting meteen na resectie, omdat dit de werklast voor het medisch personeel

verkleint, en omdat deze metingen zo meteen met intraoperatieve PTH-assay kunnen

gecombineerd worden. (Wong C. et al, 2006)

De meest betrouwbare en efficiënte manier om hypocalcemie te kunnen voorspellen, was

volgens Wong et al. een combinatie van een PTH-meting postresectie en een bepaling van

serum calciumconcentratie 12-18 uur postoperatief. (Wong C. et al, 2006)

c) Conclusie PTH-metingen

Diverse auteurs hebben onderzoek gedaan naar de bruikbaarheid van de iPTH-methode, en er

zijn verschillende criteria voorgesteld om intraoperatief patiënten te herkennen met een

verhoogd risico op postoperatieve hypocalcemie. De criteria kunnen grofweg in twee groepen

worden verdeeld.

De eerste groep gaat uit van een daling van de iPTH-concentraties in vergelijking met de

preoperatieve waarden. Hierbij geldt dat een daling van 50 tot 75% goed correleert met de

incidentie van postoperatieve hypocalcemie. De nauwkeurigheid van deze methode ligt tussen

de 70 en 80%. Er zijn enkele nadelen verbonden aan deze techniek. Eerst en vooral moeten

verschillende stalen genomen worden tijdens de operatie, waarbij de PTH-concentraties

bepaald worden via een snelle, maar dure iPTH-assay. Bovendien is er een zwakke positieve

correlatie tussen de preoperatieve PTH-waarden en de kans op postoperatieve hypocalcemie

wanneer de PTH-beginconcentraties laag zijn. (Barczynski M. et al, 2007)

De tweede groep baseert zijn criteria op een enkele iPTH-meting, door middel van een snelle

of conventionele iPTH-assay. Een iPTH-waarde onder de referentiewaarden correleerde zeer

goed met de ontwikkeling van postoperatieve hypocalcemie. Om de specificiteit te verbeteren

werd voorgesteld bloedstalen te nemen 1-8 uur postoperatief, in plaats van meteen na de

- 33 -

hechting. Het voordeel van deze techniek is dat hier ook de goedkopere, conventionele iPTH-

assay kan worden gebruikt, waardoor de kosten beperkt worden. Bovendien verbetert zo ook

de specificiteit, omdat conventionele iPTH-assays in vergelijking nauwkeurigere resultaten

opleveren bij lage iPTH-waarden. Het criterium dat het meest effectief is gebleken, is een

serum iPTH onder de 10pg/ml, gemeten 4 uur postoperatief. Het voorspelt een postoperatieve

calciumconcentratie onder de 2mmol/l. Barczynski et al. vonden dat deze manier ook een

kosten-effectieve screening was, zowel omwille van de mogelijkheid tot vroegtijdige calcium

en/of vitamine D-substitutie of veilig vervroegd ontslag uit het ziekenhuis, als omwille van de

lage kostprijs. Een nadeel hierbij is dat er geen intraoperatieve metingen worden gebruikt,

waardoor deze techniek geen hulp biedt in de chirurgische besluitneming met betrekking tot

parathyroïd autotransplantatie. (Barczynski M. et al, 2007)

D. Bepalen van fosfaatconcentratie

Om bij een hypocalcemische patiënt onder calciumsubstitutie de verbetering van de

parathyroïdfunctie na te gaan, kan het nuttig zijn om naast de calciumconcentraties ook de

serum fosfaatconcentraties op te volgen. Het serumfosfaat zal in vergelijking sneller dalen bij

een stijging van PTH, zodat een verbetering in de functie van de bijschildklieren eerder zal

worden opgemerkt. Het monitoren van calcium- en fosfaatconcentraties is sneller en

gemakkelijker dan het meten van PTH-niveaus, maar kan dit laatste in geen geval vervangen.

De PTH-concentraties geven als enige de effectieve toestand weer van de parathyroïden.

Wanneer de serum fosfaatniveaus beginnen te dalen, zal een PTH-meting zekerheid moeten

geven over het al dan niet herstel van de bijschildklieren. (Fahmy F.F. et al, 2004)

E. Profylaxie

Een Japans onderzoek door Uruno et al. ging het nut na van een profylactische calciuminjectie

ter preventie van hypocalcemie. Het bleek dat een profylactische druppelinjectie het risico op

hypocalcemische symptomen verminderde. Ze stelden voor om in de toekomst aan

risicopatiënten, opgespoord via de ioPTH-methode, deze calciuminjectie toe te dienen. Omdat

de ioPTH vaak moeilijk of niet meetbaar is, is het zelfs te overwegen deze injectie bij

iedereen toe te dienen. Bovendien zijn de kosten van zo een calciuminjectie erg laag, zo een

1,5€. (Uruno et al., 2006)

Güllüoglu et al. raden aan om patiënten die schildklierchirurgie ondergaan toch gedurende een

overnachting in het ziekenhuis te houden. Zo is er genoeg tijd om luchtwegobstructie door

- 34 -

vroegtijdige bloeding uit te sluiten, die meest voorkomend is na 12-18 uur na de ingreep.

Daarom lijkt een opvolging van minimaal 14 uur aangewezen, zowel voor het opsporen en

opvangen van chirurgische complicaties als voor negatieve calciummetingen. (Güllüoglu et al,

2005)

DISCUSSIE

- 35 -

V. DISCUSSIE

Het is al lange tijd bekend dat behandeling voor hoofd-halstumoren complicaties kan geven

ter hoogte van het thyroïd en de parathyroïden. Door de jaren zijn er verschillende

onderzoeken uitgevoerd om enkele gegevens beter te begrijpen. In deze scriptie werd getracht

een overzicht te geven, met als doel praktische richtlijnen op te stellen voor het medisch

personeel.

Om te beginnen heeft men gezocht naar risicofactoren, om te kunnen verklaren waarom

sommige patiënten meer of meer uitgesproken bijwerkingen ontwikkelen dan anderen.

Dysfunctie na chirurgie blijkt logischerwijze meer waarschijnlijk wanneer er preoperatief

reeds een subklinische dysfunctie aanwezig was. (Singhal S.K et al., 2005) Ook de uitgebreidheid

van de dissectie en de toegepaste chirurgische techniek blijken belangrijke factoren te zijn

voor het al dan niet ontwikkelen van postoperatieve complicaties ter hoogte van de schild- en

bijschildklieren. (Thomusch O. et al., 2002) (Cahill R.A. et al., 2006) Wanneer radiotherapie wordt

toegepast in de hoofd-halsregio, zijn de gevolgen voor de klierfunctie meer nefast naarmate

de stralingsdosis en het stralingsveld groter zijn. (Kumpulainen E.J. et al., 2000) Combinatietherapie

met chirurgie verhoogt het risico verder. (Sinard R.J. et al., 2000) Het gebruik van jood en andere

medicatie bij de behandeling, verhoogt het risico op thyroïddysfunctie bij patiënten met

vooraf bestaande aandoeningen van het thyroïd. (Markou K. et al, 2001)

Op basis van deze gegevens kan men in eerste instantie trachten aan preventie te doen door

bijvoorbeeld stralingsdosis en stralingsveld zo klein mogelijk te houden. Ook kan men via

anamnese complicaties navragen bij eventuele eerdere ingrepen. Een preoperatieve

bloedname kan uitsluitsel geven over het al dan niet aanwezig zijn van een subklinische

dysfunctie.

Na anamnestische en klinische bepaling van het risicoprofiel van de patiënt, volgt men best

een protocol. Hieronder volgt een overzicht wat betreft thyroïd- en parathyroïdfunctie.

1. Opvolging van de thyroïdfunctie

Algemeen wordt een 5-jaarlijkse bloedscreening aangeraden voor alle personen ouder dan 35.

(Ladenson P. W. et al., 2000) Zo heeft men meteen weet van de thyroïdstatus bij een eventuele

ingreep in de hoofd-halsregio, en kan men anticiperen op mogelijke complicaties ter hoogte

van het thyroïd. Wanneer dit gevolgd wordt, zou voorgenoemde uitgebreide anamnese en

klinisch onderzoek niet langer noodzakelijk zijn, waardoor men tijd kan uitsparen.

- 36 -

Om laattijdige complicaties ter hoogte van het thyroïd op te sporen na behandeling, wordt

aangeraden binnen 3 maanden na de hoofd-halsingreep een TSH-bepaling uit te voeren,

gevolgd door 6-maandelijkse controles gedurende 2 jaar. (Sinard R.J. et al., 2000) Een patiënt met

een TSH dat gestegen is tot boven 10mU/l lijdt aan een klinische hypothyreoïdie en moet

behandeld worden met levothyroxine. Bij een verhoogd TSH dat nog onder de drempelwaarde

van 10mU/l ligt, zou een bepaling van het fT4 moeten gebeuren. Over het verder beleid

bestaat discussie. Bij een normaal T4 volstaat een halfjaarlijkse controle gedurende 2 jaar. Als

deze concentratie verlaagd is, zijn de meeste auteurs het erover eens dat er niet noodzakelijk

behandeld moet worden als de verlaging schijnbaar zonder klinische impact gebeurt. Het

blijkt dat behandeling in dit geval geen verbetering oplevert voor de QoL, en dat therapie voor

de symptoomloze patiënt dus geen meerwaarde betekent. (Villar H.C. et al., 2007) Klinische

gevolgen rechtvaardigen uiteraard substitutietherapie.

2. Opvolging van de parathyroïdfunctie

Om de functie van de parathyroïden op te volgen zijn er verschillende mogelijkheden. Er zijn

meerdere parameters beschikbaar om de status van de parathyroïden te controleren, met elk

hun voor- en nadelen.

Wanneer men de calciumconcentratie als parameter gebruikt, stelt men voor op regelmatige

tijdstippen het serum calcium te prikken en de evolutie in functie van de tijd op te volgen.

(Fahmy F.F. et al, 2004) Zo voorkomt men een vals gevoel van veiligheid dat kan ontstaan wanneer

men postoperatief slechts eenmalig het serum calcium meet. Bij een concentratie onder

7,2mg/dl wordt intraveneus calciumgluconaat opgestart. Bij een minder sterk verlaagd

calcium wordt orale substitutietherapie gestart wanneer de patiënt symptomen vertoont van

hypocalcemie. Een subklinische hypocalcemie moet worden opgevolgd. (Fahmy F.F. et al, 2004)

Bij substitutietherapie met calcium dient te worden opgemerkt dat een tekort aan magnesium

ook dient te worden aangevuld. Wanneer beide kationen laag zijn, ontwikkelen patiënten

eerder symptomen van hypocalcemie. In vergelijking met calciumsubstitutie, zou aanvulling

van zowel calcium als magnesium een gunstigere invloed hebben op het verloop van deze

symptomen. (Wilson R.B. et al., 2000).

Aangezien een hypocalcemie zich steeds ontwikkelt binnen de 48 uur na de ingreep, kan men

ervan uitgaan dat er geen hypocalcemie zal ontstaan als na 2 dagen geen verlaagd calcium

wordt geprikt. (Güllüoglu et al, 2005) Om patiënten op te sporen met een minimaal risico op

- 37 -

hypocalcemie, kan men gebruik maken van de evolutie van de calciumconcentraties in de

eerste 6 uren postoperatief. Wanneer de verandering van deze concentraties positief verloopt

in functie van de tijd, kan men dit als indicator nemen voor het serum calciumniveau na 24

uur. (Walsh S.R. et al,2007) De patiënten met een positieve correlatie mogen dus met een gerust

hart vervroegd naar huis indien zich geen andere complicaties voordeden.

Wanneer men PTH-metingen als parameter gebruikt voor de functie van de parathyroïden,

zijn er 2 mogelijkheden.

De eerste mogelijkheid is om peroperatief meerdere malen de PTH-concentratie te bepalen, en

die te vergelijken met de preoperatieve waarde. Bij een daling van minder dan 50% mag men

aannemen dat hypocalcemie zich niet zal ontwikkelen. Bij een positieve test, een daling van

meer dan 75%, wordt substitutietherapie opgestart. Een intermediaire daling, tussen 50% en

75%, is een indicatie voor nauwkeurige opvolging en substitutie wanneer nodig. De nadelen

hierbij zijn kostprijs -zo een 10€ per PTH-bepaling- en de nood aan meerdere stalen, wat

arbeidsintensief is. (Khafif A. et al, 2006)

Een tweede mogelijkheid is om eenmalig een postoperatieve PTH-bepaling te doen. Patiënten

met een PTH lager dan 10pg/ml zouden preventief behandeld moeten worden met

calciumsubstitutie, door hun aanzienlijk verhoogd risico op hypocalcemie. (Richards M.L. et al.,

2003) (Lindblom P. et al., 2003) Deze techniek heeft zowel voor -als nadelen. Voordelig is dat er

slechts 1 staalname nodig is, waardoor de belasting verlaagt voor het medisch personeel. De

PTH-bepaling kan bovendien gebeuren via de goedkopere conventionele assay. Het nadeel is

dat er nu geen peroperatieve data beschikbaar zijn, en dat deze techniek dus geen meerwaarde

biedt wat betreft chirurgische besluitneming over het al dan niet autotransplanteren van de

parathyroïden. (Barczynski M. et al, 2007)

Er bestaat ook discussie over het tijdstip van de PTH-bepaling. Het criterium dat het meest

effectief is gebleken, is een serum iPTH onder de 10pg/ml, gemeten 4 uur postoperatief. Het

is representatief voor een calciumconcentratie onder de 2mmol/l, 24 uur postoperatief.

(Barczynski M. et al, 2007)

Bij het gebruik van PTH-concentraties als parameter voor hypocalcemie horen enkele

opmerkingen. Het blijkt dat een normaal PTH goed correleert met een normaal serum

calcium, maar dat een verlaagd PTH geen garantie is voor het ontwikkelen van hypocalcemie.

(Fahmy F.F. et al, 2004) Ook worden PTH-concentraties gemeten in de grootteorde van picogram,

wat betekent dat ze vaak moeilijk tot niet meetbaar zijn. Men kan zich daarom vragen stellen

- 38 -

bij de precisie van metingen van zo kleine concentraties. (Uruno et al., 2006) Daarom is het aan te

raden een combinatie te hanteren van PTH-bepalingen en calciummetingen voor sluitende

conclusies wat betreft risicobepaling voor hypocalcemie. Ook kan het nuttig zijn het serum

fosfaat te controleren. (Fahmy F.F. et al, 2004) Het serumfosfaat zal in vergelijking sneller dalen bij

een stijging van PTH, zodat een verbetering in de functie van de bijschildklieren eerder zal

worden opgemerkt.

Sommige auteurs zijn van mening dat een profylactische calciumsubstitutie voor

risicopatiënten, zo niet alle patiënten, gerechtvaardigd kan worden in het kader van

kosteneffectiviteit en belasting van medisch personeel. (Uruno et al., 2006) Hierbij kan men zich

afvragen of de oplossing voor het ene probleem geen nieuw probleem creëert. Door, al dan

niet blind, elke patiënt te behandelen, riskeert men immers inductie van hypercalcemie en

suppressie van de parathyroïden. Opvolging van de calciumspiegels is dus zeker aangewezen

wanneer gekozen wordt voor profylaxie.

Algemeen kan men besluiten dat er nog geen consensus bestaat over guidelines wat betreft

opsporen en behandelen van dysfunctie van het thyroïd en de parathyroïden na behandeling

voor hoofd-halskanker. Er zijn verschillende mogelijkheden tot screening. De voorkeur voor

een bepaalde screeningsmethode kan bepaald worden door de arts zelf, omdat hij het best

geplaatst is om rekening te houden met de individuele patiënt.

De keuze van de methode is onder andere afhankelijk van de risicofactoren van de patiënt

zelf: hoog-risicopatiënten, met bijvoorbeeld vooraf bestaande aandoeningen van het thyroïd,

zullen nauwer gecontroleerd moeten worden. Zij zullen mogelijks ook meer baat hebben bij

een gecombineerde screeningsmethode, waarmee een dysfunctie sneller opgespoord kan

worden. Ook de keuze van de behandeling is van belang bij de risicobepaling van thyroïd-en

parathyroïddysfunctie. Patiënten die uitgebreide chirurgie ondergingen of een

combinatietherapie krijgen zijn meer vatbaar voor dysfunctie en moeten dus strenger

opgevolgd worden.

Omgekeerd is het onwaarschijnlijk dat patiënten met een laag risico voor de start van

behandeling ernstige problemen zullen ontwikkelen ter hoogte van de schild- of

bijschildklieren. Voor hen is een intensieve opvolging niet noodzakelijk. In het kader van

kostenbesparing zouden deze patiënten opgevolgd kunnen worden door middel van calcium-

- 39 -

of fosfaatbepalingen. Bij abnormale waarden kan alsnog een PTH-bepaling gebeuren ter

evaluatie van de parathyroïdfunctie.

Ongeacht de verkozen screeningsmethode, is een degelijke monitoring en tijdige correctie van

de hormoon- en elektrolietenspiegels van het grootste belang. Voor de opvolging van de

parathyroïden lijkt het evenwel het meest interessant een combinatie te gebruiken van een

PTH-meting 4 uur postoperatief en een postoperatieve calciummonitoring. Met deze methode

zouden de meeste risicopatiënten voor hypocalcemie tijdig kunnen worden opgespoord, en dit

op een kosteneffectieve manier. Prof. dr. Vermeersch en prof. dr. Kaufman zullen met deze

wetenschap een protocol proberen uit te werken om toe te passen in het UZ Gent.

REFERENTIES

- 40 -

VI. REFERENTIES

ADAMS, J., ANDERSEN, P., EVERTS, E. and COHEN, J.: Early postoperative calium levels as

predictors of hypocalcemia. Laryngoscope, 1998, 108, 1829-1831.

BARCZYNSKI, M., CICHON, S. and KONTUREK, A.:Which criterion of intraoperative iPTH

assay is the most accurate in prediction of true serum calcium levels after thyroid

surgery? Langenbecks Arch Surg, 2007, 392, 693-698.

BIANCHI, G. P., ZACCHERONI, V., SOLAROLI, E., VESCINI, F., CERUTTI, R., ZOLI, M. and

MARCHESINI, G.:Health-related quality of life in patients with thyroid disorders. Qual

Life Res, 2004, 13, 45-54.

BOHRER, T., HAGEMEISTER, M. and ELERT, O.:A clinical chameleon: postoperative

hypoparathyroidism. Langenbecks Arch Surg, 2007, 392, 423-426.

BORON, W. F. and BOULPAEP E. L.: Medical physiology. In: The thyroid gland, Ed. E.J.

Barrett, Elsevier, Philadelphia, 2003, 1035-1048. In: The parathyroid glands and

vitamin D, Eds. E.J. Barrett and P. Barrett, Elsevier, Philadelphia, 2003, 1086-1102.

BRUNICARDI, F. C., ANDERSEN, D. K., BILLIAR, T. R., DUNN, D.L., HUNTER, J. G., MATTHEWS,

J. B., POLLOCK, R.E. and SCHWARTZ, S. I.: Schwartz's principles of surgery. In: Plastic

and reconstructive surgery, Eds. M.S. Shenaq, J.Y. Kim, A. Bienstock and E. Yuksel,

2005. Opgehaald op 30 maart 2009, van

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=822267.

BURGE, M.R., ZEISE, T.M. and JOHNSEN, M.W.: Risks of complication following

thyroidectomy. J. Gen. Intern. Med., 1998, 13, 24-31.

CAHILL, R. A., HARTY, R., COTTER, S. and WATSON, R. G.:Parathormone response to thyroid

surgery. Am J Surg, 2006, 191, 453-459.

CARACCIO, N., FERRANNINI, E. and MONZANI, F.: Lipoprotein profile in subclinical

hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-

controlled study. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 1533-1540.

DEL RIO, P., ARCURI, M. F., FERRERI, G., SOMMARUGA, L., and SIANESI, M.: The utility of

serum PTH assessment 24 hours after total thyroidectomy. Otolaryngol Head Neck

Surg, 2005, 132, 584-586.

DUNTAS, L. H. and WARTOFSKY, L.:Cardiovascular risk and subclinical hypothyroidism:

focus on lipids and new emerging risk factors. What is the evidence? Thyroid, 2007,

17, 1075-1084.

FAHMY, F. F., GILLETT, D., LOLEN, Y. and SHOTTON, J. C.:Management of serum calcium

levels in post-thyroidectomy patients. Clin Otolaryngol Allied Sci, 2004, 29, 735-739.

- 41 -

FAUCI, A.S., BRAUNWALD, E., KASPER, D. L., HAUSER, S. L., LONGO, D. L., JAMESON, J. L.,

and LOSCALZO, J.: Harrison's principles of internal medicine. In: Head and neck

cancer, Ed. E.E. Vokes, 2008. Opgehaald op 30 maart 2009, van

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=2866817.

GANONG, W. F.: Chapter 18. The thyroid gland. Review of medical physiology, 2005.

Opgehaald op 9 april 2009, van http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=

703026.

GANONG, W. F., Chapter 21. Hormonal control of calcium metabolism and the physiology of

bone. Review of medical physiology, 2005. Opgehaald op 9 april 2009, van

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=703026.

GLINOER, D., ANDRY, G., CHANTRAIN, G. and SAMIL, N.:Clinical aspects of early and late

hypocalcaemia afterthyroid surgery. Eur J Surg Oncol, 2000, 26, 571-577.

GULLUOGLU, B. M., MANUKYAN, M. N., CINGI, A., YEGEN, C., YALIN, R. and AKTAN, A.

O.:Early prediction of normocalcemia after thyroid surgery. World J Surg, 2005, 29,

1288-1293.

GULSEREN, S., GULSEREN, L., HEKIMSOY, Z., CETINAY, P., OZEN, C. and TOKATLIOGLU,

B.:Depression, anxiety, health-related quality of life, and disability in patients with

overt and subclinical thyroid dysfunction. Arch Med Res, 2006, 37, 133-139.

HOSSEIN, G.: Review: available evidence does not support a benefit for thyroid hormone

replacement in adults with subclinical hypothyroidism. Evid Based Med, 2008, 13, 22.

JOHNSON, S., MCDONALD, J. T. and CORSTEN, M. J.:Socioeconomic factors in head and neck

cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg, 2008, 37, 597-601.

KANTI, A. R., RANJAN, D. A., SANTANU, P., LITAN, N. B. and AMITABH, R.: Iatrogenic

hypothyroidism: a consequence of external beam radiotherapy to the head and neck

malignancies. J Cancer Res Ther, 2005, 1, 142-147.

KHAFIF, A., PIVOAROV, A., MEDINA, J. E., AVERGEL, A., GIL, Z. and FLISS, D. M.:Parathyroid

hormone: a sensitive predictor of hypocalcemia following total thyroidectomy.

Otolaryngol Head Neck Surg, 2006, 134, 907-910.

KUMPULAINEN, E. J., HIRVIKOSKI, P. P., VIRTANIEMI, J. A., JOHANSSON, R. T., SIMONEN, P.

M., TERAVA, M. T., ASIKAINEN, R. J., NYKANEN, K. J. and KOSMA,

V.:Hypothyroidism after radiotherapy for laryngeal cancer. Radiother Oncol, 2000,

57, 97-101.

LAM, A. and KERR, P. D.:Parathyroid hormone: an early predictor of postthyroidectomy

hypocalcemia. Laryngoscope, 2003, 113, 2196-2200.

- 42 -

LIEN, E. A., NEDREBO, B. G., VARHAUG, J. E., NYGARD, O., AAKVAAG, A. and UELAND, P.

M.:Plasma total homocysteine levels during short-term iatrogenic hypothyroidism. J

Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 1049-1053.

LIN, D. T., PATEL, S. G., SHAHA, A. R., SINGH, B. and SHAH, J. P.:Incidence of inadvertent

parathyroid removal during thyroidectomy. Laryngoscope, 2002, 112, 608-611.

LINDBLOM, P., WESTERDAHL, J. and BERGENFELZ, A.:Low parathyroid hormone levels after

thyroid surgery: a feasible predictor of hypocalcemia. Surgery, 2002, 131, 515-520.

LO, C. Y., LUK, J. M. and TAM, S. C.:Applicability of intraoperative parathyroid hormone

assay during thyroidectomy. Ann Surg, 2002, 236, 564-569.

LOMBARDI, C. P., RAFFAELLI, M., PRINCI, P., SANTINI, S., BOSCHERINI, M., DE CREA, C.,

TRAINI, E., D'AMORE, A. M., CARROZZA, C., ZUPPI, C. and BELLANTONE, R.:Early

prediction of postthyroidectomy hypocalcemia by one single iPTH measurement.

Surgery, 2004, 136, 1236-1241.

MARKOU, K., GEORGOPOULOS, N., KYRIAZOPOULOU, V. and VAGENAKIS, A. G.:Iodine-

Induced hypothyroidism. Thyroid, 2001, 11, 501-510.

MINI, S., DORI, S., HOROWITZ, Z., BEDRIN, L., PELEG, M., WOLF, M., SHOSHANI, Y., TAICHER,

S., KRONENBERG, J. and TALMI, Y. P.:Pretreatment prevalence of hypothyroidism in

patients with head and neck carcinoma. Cancer, 2001, 92, 1512-1515.

NELSON, M., HERCBERGS, A., RYBICKI, L. and STROME, M.:Association between development

of hypothyroidism and improved survival in patients with head and neck cancer. Arch

Otolaryngol Head Neck Surg, 2006, 132, 1041-1046.

OZAWA, H., SAITOU, H., MIZUTARI, K., TAKATA, Y. and OGAWA, K.:Hypothyroidism after

radiotherapy for patients with head and neck cancer. Am J Otolaryngol, 2007, 28, 46-

49.

PORTERFIELD, S. P.: Endocrine physiology. In: Thyroid gland, Ed. S. P. Porterfield, Mosby,

Philadelphia, 2001, 59-81. In: Endocrine regulation of calcium and phosphate

metabolism, Ed. S. P. Porterfield, Mosby, Philadelphia, 2001, 107-129.

PRIM, M. P., DE DIEGO, J. I., HARDISSON, D., MADERO, R. and GAVILAN, J.:Factors related to

nerve injury and hypocalcemia in thyroid gland surgery. Otolaryngol Head Neck Surg,

2001, 124, 111-114.

QUIROS, R. M., PESCE, C. E., WILHELM, S. M., DJURICIN, G. and PRINZ, R. A.:Intraoperative

parathyroid hormone levels in thyroid surgery are predictive of postoperative

hypoparathyroidism and need for vitamin D supplementation. Am J Surg, 2005, 189,

306-309.

- 43 -

RABER, W., GESSL, A., NOWOTNY, P. and VIERHAPPER, H.:Hyperprolactinaemia in

hypothyroidism: clinical significance and impact of TSH normalization. Clin

Endocrinol (Oxf), 2003, 58, 185-191.

RAZVI, S., MCMILLAN, C. V. and WEAVER, J. U.:Instruments used in measuring symptoms,

health status and quality of life in hypothyroidism: a systematic qualitative review.

Clin Endocrinol (Oxf), 2005, 63, 617-624.

RICHARDS, M. L., BINGENER-CASEY, J., PIERCE, D., STRODEL, W. E. and SIRINEK, K.

R.:Intraoperative parathyroid hormone assay: an accurate predictor of symptomatic

hypocalcemia following thyroidectomy. Arch Surg, 2003, 138, 632-635; discussion

635-636.

ROBERTS, C. G. and LADENSON, P. W.:Hypothyroidism. Lancet, 2004, 363, 793-803.

SASSON, A. R., PINGPANK, J. F., JR., WETHERINGTON, R. W., HANLON, A. L. and RIDGE, J.

A.:Incidental parathyroidectomy during thyroid surgery does not cause transient

symptomatic hypocalcemia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2001, 127, 304-308.

SINARD, R. J., TOBIN, E. J., MAZZAFERRI, E. L., HODGSON, S. E., YOUNG, D. C., KUNZ, A. L.,

MALHOTRA, P. S., FRITZ, M. A. and SCHULLER, D. E.:Hypothyroidism after treatment

for nonthyroid head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2000, 126,

652-657.

SINGHAL, S. K. AND KAMAL, K.: Delayed recovery in a patient with undiagnosed

hypothyroidism - A case report. J Anaesth Clin Pharmacol, 2005, 21, 93-95.

SOON, P. S., MAGAREY, C. J., CAMPBELL, P. and JALALUDIN, B.:Serum intact parathyroid

hormone as a predictor of hypocalcaemia after total thyroidectomy. ANZ J Surg, 2005,

75, 977-980.

THOMUSCH, O., MACHENS, A., SEKULLA, C., UKKAT, J., BRAUCKHOFF, M. and DRALLE,

H.:The impact of surgical technique on postoperative hypoparathyroidism in bilateral

thyroid surgery: a multivariate analysis of 5846 consecutive patients. Surgery, 2003,

133, 180-185.

URUNO, T., MIYAUCHI, A., SHIMIZU, K., TOMODA, C., TAKAMURA, Y., ITO, Y., MIYA, A.,

KOBAYASHI, K., MATSUZUKA, F., AMINO, N. and KUMA, K.:A prophylactic infusion of

calcium solution reduces the risk of symptomatic hypocalcemia in patients after total

thyroidectomy. World J Surg, 2006, 30, 304-308.

VANDERPUMP, M. P. and TUNBRIDGE, W. M.:Epidemiology and prevention of clinical and

subclinical hypothyroidism. Thyroid, 2002, 12, 839-847.

- 44 -

VILLAR, H. C., SACONATO, H., VALENTE, O. and ATALLAH, A. N.:Thyroid hormone

replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev, 2007,

CD003419.

VOKES, E. E., WEICHSELBAUM, R. R., LIPPMAN, S. M. and HONG, W. K.:Head and neck

cancer. N Engl J Med, 1993, 328, 184-194.

WALSH, S. R., KUMAR, B. and COVENEY, E. C.:Serum calcium slope predicts hypocalcaemia

following thyroid surgery. Int J Surg, 2007, 5, 41-44.

WILSON, R. B., ERSKINE, C. and CROWE, P. J.:Hypomagnesemia and hypocalcemia after

thyroidectomy: prospective study. World J Surg, 2000, 24, 722-726.

WONG, C., PRICE, S. and SCOTT-COOMBES, D.:Hypocalcaemia and parathyroid hormone assay

following total thyroidectomy: predicting the future. World J Surg, 2006, 30, 825-832.