HOOFDSTUK IX: nucleofiele substitutie en eliminatie

Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie

HOOFDSTUK IX: nucleofiele substitutie en eliminatie

Mc Murry: pagina 343-384


IX.1 Inleiding (Mc Murry: p 343-344)

X

C+

-

elektrofielcentrum

C XNu: - C Nu + X -

C C

H

X

Nu: -

C C + Nu- H + X -

substitutie

eliminatie


Walden inversie


IX.2 Stereochemie van de nucleofiele substitutie (Mc Murry: p 344-346)


R — Y + Nu:- R — Nu + Y:-

Y = Cl, Br, I, OTos, Nu = nucleofiel O S

O

O

CH3OTos =

Inversie van configuratie

tijdens de substitutie van

tosylaat door acetaat anion


IX.3 Kinetiek van de nucleofiele substitutie (Mc Murry: p 346-347)

Kinetiek van de reactie: relatie tussen de reactiesnelheid en de reactantconcentratie

HO:- + CH3 — Br: HO — CH3 + :Br:-••

••

••

••

••

••

••

••

Reactiesnelheid = snelheid waarmee reactant verdwijnt

= k x [RX] x [-OH]

met [RX] = CH3Br concentratie

[-OH] = -OH concentratie

k = snelheidsconstante (L/mol • s)


IX.4 De SN2 reactie (Mc Murry: p 347-349)

Het nucleofiel valt aan langs de achterzijde van

de te breken binding: 180° ten opzichte van het

vertrekkende halogeenatoom.

• Eén-stapsreactie

• Reacties grijpen plaats met

inversie aan het koolstofcentrum.

• De reactie vertoont tweede-orde

kinetiek

SN2 reactie: substitutie, nucleofiel,bimoleculair


IX.5 Karakteristieken van de SN2 reactie (Mc Murry: p 349-356)

Snelheid van de substitutiereactie: bepaald door G‡, het verschil in energie tussen het

beginproduct (substraat of reactant; grondtoestand) en de transitietoestand (TTS)

Beïnvloeding van G‡ door verandering in

reactiecondities

verandering van het energieniveau van het substraat

verandering van het TTS niveau


Het substraat: sterische effecten in de SN2 reactie


H3C

CH3

CH3

Br H3C

CH3

CH3

CH2 Br H3C

CH3

H

Br H3C

H

H

Br H

H

H

Br

Minder reactief Meer reactief

tertiair neopentyl secundair primair methyl

Relatieve reactiviteit

< 1 1 500 40.000 2.000.000

C C

ClR

R R

Nu: -

geen reactieCl

Nu: -

geen reactie

Vinylisch halogenide Aryl halogenide


Cyclische substraten


Het aanvallende nucleofiel

Nu:- + R — Y R — Nu + Y:-Negatief geladen nucleofiel Nu:-

neutraal

Nu: + R — Y R — Nu+ + Y:-Neutraal nucleofiel Nu:

positief geladen



CH3 — Br + Nu:- CH3 — Nu + Br-

Nu = H2O CH3CO2- NH3 Cl- OH- CH3O - I- CN- HS-


1 500 700 1000 16.000 25.000 100.000 125.000 125.000

Nucleofiliciteit trends:

• Geladen nucleofielen zijn meer reactief dan niet-geladen nucleofielen

• nucleofiliciteit stijgt bij stijgende periode:

* HS- > HO-

* I- > Br- > Cl-

• Nucleofiliciteit loopt ongeveer parallel met basiciteit

Polariseerbaarheid !


Ambidente nucleofielen

Basiciteit versus nucleofiliciteit voor thiosulfaat- en sulfietdianion:

• zuur-base reactie: meest basische centrum (alcoholaat) reageert met het proton

• vrij elektronenpaar op zwavel heeft meer intrinsiek nucleofiele eigenschappen


De leaving groep

Leaving groep uitgestoten met een negatieve lading:

beste leaving groep = beste stabilisatie van negatieve lading

beste stabilisatie van anion = zwakste base (laagste pKa voor geconjugeerd zuur)

Leaving groep L- pKa van H-L relatieve reactiviteit

I- < -10 30.000

Br- -9 10.000

Cl- -7 200

F- +3 1

RCOO- +5 ca 0

CN- +10 0

RO-, HO- +16 0

NH2-

+35 0

CH3- +50 0Minder reactief

Meer reactief


R — F R — OH R — OR’ R — NH2

Ondergaan normaal geen SN2 reactie

Oplossing voor substitutie van hydroxylgroep: via derivatisatie

Nu:- R — L Nu — R :L- / L pKa (H-L / H-L+)

Breken van C-O binding

O S

O

O

CH3

2+

H3CTosylaat R-OTs

(alkyl)-p-tolueensulfonaat

O S

O

O

CH3

2+

-6

-2H3C OH2

hydroxoniumgroep H2O


Het solvent

OR

H

X: HH

H

OR

OR

RO

Protisch solvent gesolvateerde anionen verlaagde nucleofiliciteit door verlaagde

grondtoestandenergie


Dipolair aprotisch solvent gesolvateerde kationen naakte anionen

verhoogde nucleofiliciteit door verhoogde

grondtoestands energie

H

O

NH3C

CH3

N C

H3C

H3C H

O+

Dimethylformamide (DMF)

PMe2N

O

NMe2NMe2

+

Hexamethylfosforzuurtriamide(HMPTA)


Karakteristieken van de SN2 reactie: samenvatting

Substraat: methyl en primaire best

Nucleofiel: basische geladen nucleofielen

meer effectief dan neutrale


Leaving groep: meer stabiele anionen

Solvent: polaire aprotische solventen


IX.6 De SN1 reactie (Mc Murry: p 356-357)



< 1 1 12 1.200.000

H3C

CH3

CH3

BrH3C

CH3

H

BrH3C

H

H

BrH

H

H

Br

SN1 reactie : substitutie, nucleofiel, unimoleculair

R — Br + H2O R — OH + HBr


IX.7 Kinetiek van de SN1 reactie (Mc Murry: p 357-359)

Eerste-orde proces: reactiesnelheid = snelheid van verdwijnen van halogeenalkaan

= k x [RX]

Verklaring: verschil in snelheidsbepalende stap (SBS)


• Twee-stapsreactie

• Reacties grijpen plaats met

racemisatie aan het

koolstofcentrum.

• De reactie vertoont eerste-orde

kinetiek

SN1 reactie: substitutie, nucleofiel,unimoleculair

Snelheidsbepalende stap

intermediair


Twee-stapsreactie:

a) vorming carbokation b) reactie van carbokation met nucleofiel


IX.8 Stereochemie van de SN1 reactie (Mc Murry: p 359-361)

Stereochemie van de SN1 reactie: een enantiomeer zuiver substraat geeft een racemisch product

Maar !


Cl

CH2CH2CH2CHCH3

CH3CH2CH3

CH3H2O

HO

CH2CH2CH2CHCH3

CH3CH2CH3

CH3OH

H3CHCH2CH2CH2C

H3CH3CH2C

H3C

(R)-6-Chloro-2,6-dimethyloctaan

+

40% R (retentie)60% S (inversie)


IX.9 Karakteristieken van de SN1 reactie (Mc Murry: p 361-367)

Het substraat

• Hammond postulaat: elke factor die het hoge-energie intermediair stabiliseert, leidt ook tot

stabilisatie van de TTS die ertoe leidt.

• SBS in de SN1 reactie: spontane unimoleculaire dissociatie van het substraat mvv carbokation

Hoe meer stabiel het carbokation, hoe sneller de SN1 reactie

Hammond postulaat: link tussen reactiesnelheid en stabiliteit van intermediair


methyl < primair < allyl benzyl secundair < tertiair

Minder stabiel Meer stabiel

H C

H

H

H3C C

H

H

H3C C

CH3

CH3

C CH

H

H

C

H H

H3C C

CH3

H

CH2


Allylische en benzylische substraten: zeer reactief zowel in SN1 als in SN2


De leaving groep


H2O < Cl- < Br- < I- < TosO- Leaving groep

In de SN1 reactie: neutraal water kan optreden als leaving groep

bv. bij bereiding van een halogeenalkaan uit een tertiair alcohol met HBr

of HCl


Het nucleofiel

Nucleofiel komt pas tussen na de SBS

Beinvloedt de reactiesnelheid niet

zelfde reactiesnelheid voor HCl, HBr of HI

Neutrale nucleofielen even effectief als geladen

SN1 reacties dikwijls onder neutrale of zure omstandigheden


Het solvent

Solventeffecten in SN2 reacties:

vooral te wijten aan stabilisatie of destabilisatie van het nucleofiel reactant

Solventeffecten in SN1 reacties:

vooral te wijten aan stabilisatie of destabilisatie van de transitietoestand

solvatatie van het carbokation

Gerelateerd met solvent polariteit

diëlektrische polarisatie:

mate waarin een solvent kan

optreden als isolator voor

elektrische ladingen

Zie tabel p 411


H3C

CH3

CH3

Cl + ROH H3C

CH3

CH3

OH + HCl

Ethanol 40% water / 80% water / water60% ethanol 20% ethanol


1 100 14.000 100.000

Minder reactief Meer reactiefSolvent


Substraat: tertiaire, allylische en benzylische best

Nucleofiel: bij voorkeur niet basisch om eliminatie te voorkomen (zie verder)

neutrale nucleofielen werken goed

Karakteristieken van de SN1 reactie: samenvatting

Leaving groep: meer stabiele anionen verlagen de energie van de TTS

leidend tot het carbokation

Solvent: polaire solventen solvateren het carbokation en verhogen de

reactiesnelheid


X

C+

-

elektrofielcentrum

C XNu: - C Nu + X -

C C

H

X

Nu: -

C C + Nu- H + X -

substitutie

eliminatie


IX.10 Eliminatiereacties van halogeenalkanen: Zaitsev regel (Mc Murry: p 367-369)

CH3CH2CHCH3

BrCH3CH2O- Na+

CH3CH2OH

H3CHC CHCH3 H3CH2CHC CH2+

2-bromobutaan 2-buteen (81%) 1-buteen (19%)

Zaitsev’s regel: Bij de eliminatie van HX uit een halogeenalkeen wordt bij

voorkeur het meest gesubstitueerde alkeen gevormd.

Eliminatie van HX uit een halogeenalkaan: excellente methode voor het bereiden van alkenen

twee mogelijke mechanismen E1 en E2


IX.11 De E2 reactie (Mc Murry: p 369-372)

• Eén-stapsreactie

• De reactie vertoont tweede-

orde kinetiek

E2 reactie: eliminatie, bimoleculair

Reactiesnelheid = k x [RX] x [base]


2-bromo-2-methylbutaan 2-methyl-2-buteen (70%)

2-methyl- 1-buteen (30%)

CH3CH2CCH3

BrCH3CH2O- Na+

CH3CH2OHH3CHC CCH3 H3CH2CC CH2

+

CH3

CH3 CH3

-karakter in de TTS: Zaitsev produkt


H3CHC CCH3 H3CH2CC CH2

+CH3 CH3

base

H3C CH C CH2

Br

CH3 HH

Kinetische aciditeit van C-H: Hofmannprodukt

KOEt, EtOH 7 : 3KOtBu, tBuOH 3 : 7KOCEt3, Et3COH 1 : 9


Stereochemie van E2-eliminaties

E2 reacties vereisen periplanaire geometrie

C C

H

X

H

X

C C

H X HX

antiperiplanair synperiplanair


Bewijs voor het mechanisme: voorkeur voor antiperiplanaire geometrie

C C

PhBr

H HPh

Br

H

Br Ph

Ph

Br

H

KOH

Ethanol

base : H

PhBr

Ph

PhPhBrH

Meso-1,2-dibromo-1,2-difenylethaan

(E)-1-bromo-1,2-difenyletheen

Vorming van puur E-alkeen !Geen isomeer Z-alkeen


IX.12 Het deuterium isotoop effect (Mc Murry: p 374)

Tweede bewijs voor het E2 mechanisme

CH2Br

H

H

CH CH2base

CH2Br

D

D

CD CH2base

1-bromo-2-fenylethaan

1-bromo-2,2-dideuterio-2-fenylethaan

Snellere reactie

Tragere reactie

C-H / C-D wordt gebroken in de snelheidsbepalende stap deuterium isotoop effect


IX.13 Eliminatiereacties en cyclohexaanconformatie (Mc Murry: p 372-373)


IX.14 De E1 reactie (Mc Murry: p 374-376)

• Twee-stapsreactie

• De reactie vertoont eerste-

orde kinetiek

E1 reactie: eliminatie, unimoleculair

Snelheidsbepalende stapIntermediair

carbokation

Reactiesnelheid = k x [RX]


De beste E1 substraten: ook de beste SN1 substraten

competitie tussen SN1 en E1.

CH3

C

CH3

ClH3CH2O, ethanol

65°C

CH3

C

CH3

OHH3C

H

H

H3C

H3C

+

2-chloro-2-methylpropaan

2-methylpropanol64%

2-methylpropeen36%


Bewijs voor E1: geen deuterium isotoop effect


IX.15 Samenvatting van reactiviteit: SN1, SN2, E1, E2 (Mc Murry: p 376-378)

Halogeenalkaan SN1 SN2 E1 E2

RCH2X / zeer gunstig / treedt op met sterke basen

(primair)

R2CHX met benzylische in competitie met benzylische bevoordeligd(secundair) en allylische met E2 en allylische met sterke basen

substraten substraten

R3CX bevoordeligd / treedt op in bevoordeligd(tertiair) in hydroxyl- competitie met met sterke basen

bevattende SN1 reactiesolventen


Biologische substitutiereacties

HO

HO

CHCH2NH2

OH

N

NN

N

NH2

O

OHOH

HH

HH

CH2SHOOCHCH2CH2C

CH3H2N

+

HO

HO

CHCH2NH

OH

N

NN

N

NH2

O

OHOH

HH

HH

CH2SHOOCHCH2CH2C

H2N

+

CH3

norepinefrine S-adenosylmethionine

adrenaline


Biologische substitutiereacties

ClCH2CH2SCH2CH2 Clinterne SN2 reactie

ClCH2CH2S

CH2

CH2

Cl-

SN2 reactie H2N proteïne

ClCH2CH2SCH2CH2NH proteïne

mosterdgas

gealkyleerd proteïne

HOOFDSTUK IX: nucleofiele substitutie en eliminatie

Documents

Transcript of HOOFDSTUK IX: nucleofiele substitutie en eliminatie