Het gebruik van OP-1 in de kliniek: een stand van zaken€¦ · Het gebruik van OP-1 in de kliniek:...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

Het gebruik van OP-1 in de kliniek: een stand van zaken

Dries OPSOMER Lander VANHULLE

Promotor: Prof. Dr. R. Verdonk

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met

betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van

resultaten uit deze scriptie.”

Datum

(handtekening student (en)) (handtekening promotor)

(Naam student) (Naam promotor)

i

1. Voorwoord

Een goed geneeskundestudent betaamt het ambitieus te zijn. Daarom kozen we in het derde jaar van

onze opleiding voor het meest uitdagende traject dat de masterscriptie te bieden heeft:

wetenschappelijk onderzoek. Gezien onze beider interesses altijd hebben aangesloten bij de ‘snijdende

disciplines’ was het voor ons een logische stap om in deze sector dieper te gaan delven. Toen we

Yannick Goubau en Jeroen Polfliet vol vuur hoorden vertellen over hun onderwerp en bleek dat ze op

zoek waren naar jonge collega’s om hun werk te vervolledigen, hebben we niet lang getwijfeld om

bevestigend op deze opdracht te reageren. We hebben twee volle jaren gewerkt aan verschillende

projecten rond OP-1 en we zijn trots op hetgeen we in die tijd reeds bereikt hebben. Toch is

bescheidenheid aan de orde, want mochten we al die tijd op onszelf aangewezen zijn dan was deze

scriptie slechts een schim geweest van het manuscript dat wij u nu kunnen presenteren. Dit voorwoord

lijkt dan ook de ideale gelegenheid om iedereen te bedanken die ons gedurende twee jaar met raad en

daad heeft bijgestaan.

In de eerste plaats richten wij onze dank tot onze promotor: Prof. Dr. R. Verdonk. Zijn kennis en

advies zijn onvervangbaar gebleken en wij bedanken hem voor het bijsturen in situaties waarin wij

niks dan zwarte sneeuw zagen, en het bieden van opportuniteiten die ons als student geneeskunde en

als toekomstig clinicus enorm verrijkt hebben.

Waar men professor Verdonk zijn naam noemt, voelt men de aanwezigheid van Juri Planckaert.

Directe verbinding naar de professor en diens drukke agenda, helpende hand in onmogelijke situaties

en immer goedlachs luisterend oor voor al dan niet orthopedie gerelateerde aangelegenheden.

Dr. Stefan Desmyter is de bezieler van de projecten rond OP-1. We bedanken hem dan ook voor zijn

expertise, advies en begeleiding die hij ons steeds geboden heeft ondanks de drukte in zijn

werkschema. Samen met Dr. T. De Geest was hij onmisbaar voor de rekrutering en opvolging van

patiënten in de prospectieve trial.

Uiteraard gaat onze dank ook grotendeels uit naar de verschillende orthopedische diensten die ons

retrospectief onderzoek mogelijk gemaakt hebben. In het bijzonder danken wij:

Uit AZ Sint-Jan in Brugge: Dr. W. Degroote en Dr. S. Desmyter

Uit AZ Monica in Deurne: Dr. J. Van Melkebeek en zijn assistenten Ghislain Geurts en Wouter Jak

Uit UZ Pellenberg in Leuven: Prof. Dr. J. Lammens en medewerkers

ii

Verder zijn onze voorgangers en collega-studenten Yannick Goubau en Jeroen Polfliet van

onschatbare waarde gebleken. Hun praktische kennis en nuttige tips hebben ons menigmaal uit de

nood geholpen.

Een woord van dank richten wij aan de medewerkers van het Gents Ethisch Comité en het trialbureau,

met bijzondere dank aan Annick Broeckaert en Els De Boever. Wanneer u verdwaalt in formulieren en

administratieve procedures kan u op hen rekenen om u weer in de richting van het juiste pad te sturen.

We kunnen ook niet om Birgit Donck en Patricia Geirnaert heen. Hun deur hebben we letterlijk

platgelopen met honderden praktische vragen, waarvoor ze telkens geduldig - en met de glimlach -

hun tijd namen om ons verder te helpen.

Last but not least willen we Bart bedanken voor zijn hulp met de statistische verwerking, Lieve en

Geert voor hun taalkundige correcties, en Ann-Sophie en Julie voor hun onvoorwaardelijke steun!

Aan alle voorgenoemden willen wij onze hartelijke en oprechte dank betuigen.

Lander Vanhulle Dries Opsomer

mei 2010

iii

2. Inhoudstabel

1. Voorwoord ........................................................................................................................................... i

2. Inhoudstabel ...................................................................................................................................... iii

3. Abstract ...............................................................................................................................................1

4. Inleiding ..............................................................................................................................................2

4.1. Algemeen ......................................................................................................................................2

4.2. Fractuurheling................................................................................................................................2

4.3. Types non-union ............................................................................................................................4

4.3. Behandeling pseudartrose: gouden standaard ................................................................................6

5. Methodologie........................................................................................................................................7

5.1. Literatuuronderzoek ......................................................................................................................7

5.1.1. Osteogeen Proteïne 1 (OP-1) ..................................................................................................7

5.1.1.1. Theoretische achtergrond ...............................................................................................7

5.1.1.2. Klinische achtergrond .....................................................................................................9

5.1.2. Demineralized Bone Matrix (DBM) ....................................................................................14

5.1.2.1. Theoretische achtergrond .............................................................................................14

5.1.2.2. Klinische achtergrond ...................................................................................................15

5.2. A prospective randomized study on the use of BMP-7 (OP-1) and DBM in the treatment of tibial nonunion ..............................................................................................17

5.2.1. Inleiding ...............................................................................................................................17

5.2.2. Trialnummer .........................................................................................................................18

5.2.3. Materialen en methodes........................................................................................................18

5.2.3.1. De patiëntenpopulatie ...................................................................................................18

5.2.3.2. Procedures ....................................................................................................................20

5.3. Retrospectief onderzoek rond OP-1 ............................................................................................24

5.3.1. Inleiding ...............................................................................................................................24

5.3.2. Materialen en methoden .......................................................................................................24

5.3.2.1. Samenwerking met verschillende centra ......................................................................24

5.3.2.2. Verzamelde gegevens ...................................................................................................25

5.3.2.3. Verschillende chirurgische procedures .........................................................................26

5.2.3.4. De patiëntenpopulatie ...................................................................................................27

5.2.3.5. Statistische analyse .......................................................................................................29

iv

5.4. Prospectief observationele studie rond OP-1 ...............................................................................30

5.4.1. Inleiding ...............................................................................................................................30

5.4.2. Materialen en methodes........................................................................................................30

6. Resultaten ..........................................................................................................................................31



6.2.1. Resultaten volgens lokalisatie ..............................................................................................31

6.2.2. Resultaten volgens andere variabelen ..................................................................................33

6.3. Prospectief observationele studie rond OP-1 ...............................................................................35

7. Discussie .............................................................................................................................................36



8. Conclusie ............................................................................................................................................40

9. Casussen .............................................................................................................................................41

9.1. Casus 1 ........................................................................................................................................41

9.2. Casus 2 ........................................................................................................................................43

10. Referenties ........................................................................................................................................46

Het gebruik van OP-1 in de kliniek: een stand van zaken Dries Opsomer Promotor: Prof. Dr. R. Verdonk Lander Vanhulle 1

3. Abstract

Breukheling is normaliter een spontaan proces. Toch resulteert 5 tot 10% van de breuken in een ‘non-

union’ ondanks de intrinsieke eigenschap van bot om uit zichzelf te genezen. De precieze oorzaak van

het uitblijven van spontane consolidatie in bepaalde gevallen is nog niet helemaal opgeklaard. Vast staat

dat een inadequate fixatie en lokale weke delen problemen een goede heling in de weg staan, alsook

bepaalde algemene factoren zoals o.a. rookgedrag, endocrinologische problemen, diabetes, obesitas, een

slechte algemene gezondheid. Al deze factoren beïnvloeden de normale genezingscascade die men bij

botbreuken aantreft, waardoor de heling vertraagt en waardoor in sommige patiënten geen overbrugging

van de breukfragmenten optreedt. Bij deze patiënten moet ingegrepen worden, wil men alsnog

consolidatie bekomen. Hiervoor kiest men gewoonlijk nog voor een heroperatie met plaatsen van

greffes uit de crista iliaca, of men kan opteren voor het alternatief: plaatsen van een allogreffe

(donorbot).

De huidige gouden standaard is het plaatsen van een crista autogreffe. Het grootste nadeel van deze

operatie is dat ze gepaard gaat met een aanzienlijke donorsite morbiditeit, en dat het niet steeds mogelijk

is om autologe enten te oogsten. Dit probleem kan omzeild worden door het gebruik van donorbot

(allogreffen). Deze hebben een uitstekende osteoconductieve capaciteit, maar het is voornamelijk het

ontbreken van een osteoinductief potentieel dat ervoor zorgt dat ze niet als valabel alternatief

beschouwd worden voor autogreffes. Door additie van osteoinductieve stoffen aan de allogreffes tracht

men nu de helende capaciteit van de crista enten te evenaren, met veelbelovend resultaat.

Ons onderzoek richt zich op het gebruik van Osteogeen Proteïn-1 (OP-1 / Osigraft®) als een volwaardig

alternatief voor autologe botenten. Osigraft® is een combinatiepreparaat van recombinant

geproduceerde humane ‘Bone Morphogenetic Proteins’ (rhBMP’s) en een matrix van collageen type 1.

Op deze manier wordt aan de respectievelijke eis voor osteoinductie en osteoconductie voldaan. OP-1

kan gezien worden als de katalysator die het mechanisme van botheling op gang brengt.

Voor onze masterscriptie hebben we twee studies opgestart. Het eerste onderzoek is een prospectief

gerandomiseerde trial waarin we nagaan of er een verschil is tussen de toediening van

gedemineraliseerde botmatrix (Demineralized Bone Matrix of DBM) + allogreffe ten opzichte van OP1

+ allogreffe. In een tweede retrospectief luik evalueren we patiënten uit verschillende gerenommeerde

Belgische orthopedische centra die een operatie met OP-1 ondergingen.


4. Inleiding

4.1. Algemeen

Botbreuken hebben de intrinsieke capaciteit om uit zichzelf te kunnen genezen. Wanneer de natuurlijke

biologische sequenties van botreparatie verstoord of onderbroken worden, ziet men echter dat deze

spontane heling soms niet optreedt. (Einhorn 1996). Men spreekt in deze gevallen van een delayed

union. Na verloop van tijd kan deze situatie persisteren en aanleiding geven tot een non-union,

gekenmerkt door een specifiek radiologisch beeld. Deze toestand kan niet meer spontaan genezen en

noopt altijd tot een heroperatie. Dit maakt van de non-unionpatiënt een chronische patiënt met een

weerbarstige pathologie, die een uitdaging vormt voor de behandelende orthopedisch chirurg.

Medische follow-up is gewoonlijk langdurig en intensief (Harris & Lyons 2005).

In vergelijkinging met normale breukgenezing brengt een non-union ook meer kosten met zich mee,

zowel medische kosten (hospitalisatie) als kosten aan de maatschappij (werkonbekwaamheid). Verder

gaat deze pathologie gepaard met aanzienlijk verlies aan kwaliteit van leven ten gevolge van een

gedaalde mobiliteit, pijn en daarmee gepaard gaand verlies aan sociale interactie. (Einhorn 1996).

Bij de tibia resulteren ongeveer 10% van de fracturen in non-union (Praemer et al., 1999). Op basis van

de data verkregen van commerciële bedrijven die osteosynthesemateriaal verkopen wordt het totaal aan

non-unions van de tibia in België geschat tussen de 9000 en 17000 per jaar.

4.2. Fractuurheling

Fractuurheling is afhankelijk van zowel botbiologie als stabilisatie. Ze is het resultaat van 4

verschillende mechanismen: drie biologische factoren zijnde osteoinductie, osteoconductie en

osteogenese, gecombineerd met mechanische stabiliteit. Osteinductie is de eigenschap die bepaalde

groeifactoren hebben om proliferatie van mesenchymale stamcellen tot osteocompetente cellen te

stimuleren. Eenvoudig gesteld betekent dit dat een signaal gegeven wordt via groeifactoren etc. tot

recrutering en differentiatie van essentiële cellen en molecules nodig voor nieuwvorming van bot.

Osteoconductie betekent de eigenschap om cellen, groeifactoren en bloedvaten te leiden van de ene

zijde van de fractuur naar de andere. Hiervoor is een scaffold nodig zoals bijv. collageen, autogreffe,

allogreffe of andere types van botimplantaat. Osteogenese omvat de vorming van nieuw bot door

osteoblasten alsook het remodelleren ervan. Mechanische stabiliteit tenslotte wordt bekomen door

adequate interne of externe fixatie. Deze macroscopische stabiliteit is onontbeerlijk voor het

genezingsproces dat op microscopische schaal begint.


Deze vier fenomenen vormen de hoekpunten van het ‘Diamond model’ van fractuurheling (Figuur 2)

Figuur 2: Diamond model van botvorming in fractuurheling (Giannoudis et al. 2007)

Bij de therapeutische benadering van een non-union tracht de orthopedisch chirurg één of meerdere van

deze 3 mechanismen te beïnvloeden. Door het gebruik van collageen of botgreffes beoogt men een

goede osteoconductie, door het toevoegen van Bone Morphogenetic Proteins (BMP’s) aan deze greffes

probeert men een optimale osteoinductie te bekomen. BMP’s kunnen als entiteit toegevoegd worden aan

een botgreffe vb BMP-2, BMP-7 of in de vorm van demineralized bone matrix (DBM). Osteogenese

verbeteren kan door een techniek genaamd ‘percutanous bone marrow aspirate grafting’. Hierbij wordt

een hoeveelheid rood beenmerg genomen uit de crista iliaca en percutaan geïnjecteerd ter hoogte van de

fractuursite. De ideale therapie om botheling te optimaliseren werkt in op zowel de osteoinductie,

osteoconductie als de osteogenese (Watson 2005).


4.3. Types Non-union

Non-union wordt gedefinieerd als de stop van alle reparatieve processen van botheling zonder te komen

tot beenderige unie van de breukfragmenten (Crenshaw 1987; Gerstenfeld et al. 2003). In de meeste

gevallen klasseert men een breuk als non-union na 6 tot 8 maanden na initieel trauma. Soms wordt een

vals gewricht gevormd en ziet men een fibrocartilagineuze holte omgeven door synovium dat synoviaal

vocht produceert. Deze gevallen deelt men in onder de noemer pseudartrose (McKee 2000)

Vanuit radiologisch standpunt wordt van een non-union gesproken wanneer er afwezigheid is van

tekenen van herstel op radiografie tussen de 3e en 9e maand na het origineel trauma (Hernigou et al.

2005). Deze radiologische tekens hangen af van het type non-union. In het algemeen worden ze

gekarakteriseerd door afwezigheid van beenderige overbrugging tussen de fragmenten, persisterende

fractuurlijnen, randsclerose, een macroscopisch defect tussen de beide uiteinden en tenslotte het zien

van een hypertrofische callus of net de afwezigheid van callusvorming t.h.v. de botuiteinden (McKee

2000).

Diagnose van non-union is dus enerzijds gebaseerd op klinische symptomen zoals vb. pathologische

bewegingen van de fractuurelementen en pijn, anderzijds op radiologische bevindingen tijdens verloop

van de behandeling.

Non-union wordt meestal veroorzaakt door een van volgende twee factoren: een slechte mechanische

omgeving van de breuk en/of een slechte biologische omgeving ervan. Algemene factoren die bijdragen

tot een verminderd helingsproces zijn leeftijd, malnutritie, cachexie, anti-coagulantia, inflammatoire

mediatoren, steroiden, brandwonden en radiatie. (Hulth 1989). Toch zijn het voornamelijk de lokale

factoren als verstoorde vascularisatie en instabiele fixatie die de hoofdrol spelen in het proces dat leidt

tot non-union van botbreuken. Inadequate fixatie en immobilisatie zullen resulteren in een

hypertrofische non-union en kunnen radiografisch herkend worden aan de typische callusformatie die

lijkt op een olifantenpoot (elephant foot of horse-shoe configuratie) (Megas 2005). Wanneer

voortdurende beweging van de fractuurelementen aanleiding geeft tot vorming van een vals gewricht

zoals eerder beschreven, wordt deze geclassificeerd als pseudartrose (McKee 2000). Gebrekkige

bloedvoorziening of te weinig weefselbedekking leiden eerder tot atrofische non-unions. Deze worden

op RX gekenmerkt door minieme callusvorming en een botdefect tussen de fragmenten gevuld met

fibreus weefsel (Megas 2005). De behandeling bestaat dikwijls uit het vervangen van de fixatie met of

zonder toevoegen van een of meerdere greffes.

Wu en Chen (2000) suggereerden een revisie van het protocol voor classificatie van non-unions. Het

onderscheid tussen hypervasculair (hypertrofisch) en avasculair (atrofisch) is essentieel, maar

classificatie louter op basis van de hoeveelheid callus op radiografiëen leidt soms tot een suboptimaal


beleid wanneer je de gegevens uit de kliniek bekijkt. Wu en Chen stelden daarom een schema op

waarbij zowel het RX beeld als de stabiliteit van de fixatie bepaalden tot welk type non-union een breuk

geclassificeerd werd. Dit om sneller en meer effectief het verder beleid te kunnen bepalen voor de

individuele patiënt (zie figuur 1).

Op basis van dit gereviseerd schema kan de meest geschikte behandeling bepaald worden voor elk type

non-union. Voorbeeld ter illustratie: een middiafysaire breuk van de femur met intramedullaire nagel

gefixeerd (men gaat er van uit dat deze fixatie stabiel is). Op RX wordt callus gezien. Traditioneel wordt

deze fractuur geclassificeerd als zijnde een hypertrofische non-union, maar volgens Wu en Chen wordt

dit behandeld als zijnde een atrofische non-union (ondanks de duidelijke callusvorming). Dit impliceert

een verschil in de therapeutische aanpak waarbij de behandeling in overeenkomst met de classificatie als

atrofische non-union betere kansen tot genezing biedt.

Figuur 1: Classification of non-union (Wu & Chen 2000)


4.4. Behandeling pseudartrose: de gouden standaard

De gouden standaard waarvoor men momenteel kiest bij non-unions is het plaatsen van een autogreffe

(autologe botent) genomen uit de crista iliaca al dan niet gecombineerd met fixatie van de

breukfragmenten (Westerhuis et al. 2005). Dit soort implantaat werkt zowel osteoinductief als

osteoconductief. De succesratio van deze behandeling is ongeveer 85%, met data variërend van 75 tot

100% afhankelijke van de auteur (Wu & Chen 2000; Friedlaender et al. 2001; Dimitriou et al. 2005;

Giannoudis & Tzioupis 2005; Verbruggen 2006).

Hoewel het slaagpercentage van deze gouden standaard behoorlijk goed is, heeft deze procedure toch

zijn nadelen. Zo gaat het oogsten van bot ter hoogte van de heupkam gepaard met hoge

morbiditeitscijfers, zowel op korte als lange termijn (bloedverlies, pijn, infectie). Een meta-analyse van

1 020 patienten die een autogreffe ondergingen beschreef een algemene complicatie ratio van 31% ter

hoogte van de crista iliaca. 27% van hen had na 2 jaar nog steeds pijn ter hoogte van de donor site. Bij

11% werd de pijn als intens geclassificeerd (Gupta et al., 2001). Het oogsten van enten ter hoogte van

de cristae houdt ook in dat de duur van de operatie toeneemt, wat niet alleen een langere tijd onder

anesthesie impliceert voor de patiënt, maar ook de kostprijs van de procedure doet toenemen. Dit is een

argument dat niet kan verwaarloosd worden in de farmaco-economische evaluatie van deze procedure.


5. Methodologie

5.1. Literatuuronderzoek

5.1.1. Osteogeen Proteïne 1

5.1.1.1. Theoretische achtergrond

Introductie

In 1965 publiceerde Urist een artikel genaamd ‘Bone: formation by autoinduction’. Hij identificeerde er

eiwitten die instaan voor de vorming van bot. Deze Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) ontdekte hij

na de vaststelling dat gedemineraliseerd bot ectopische botvorming in vivo kon uitlokken.(Urist 1965)

Ondertussen zijn er ruim 20 verschillende BMPs geïdentificeerd (Nakase & Yoshikawa 2006). Één van

hun functies bleek het mediëren van de complexe interacties betrokken in de consolidatie van de breuk

te zijn. Vandaag de dag blijken zij betrokken in tal van andere biologische processen in het lichaam: bv.

embryogenese, angiogenese en kanker (Iwasaki et al. 1996; Waite & Eng 2003; Ripamonti 2006). De

BMPs zijn cytokines, behorend tot de Transforming Growth Factor Bèta (TGFß) familie. Zij worden in

klassen ingedeeld naargelang hun peptidesequenties en biologische functies.

Intracellulaire pathway

BMPs werken via twee verschillende systemen in op hun doelcellen. Vooreerst binden ze op hun

specifieke receptoren, waarna ze intracellulair verscheidene cascades activeren: de Smad-pathway en

een pathway waar Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) een rol speelt (Zhang & Li 2005; Herpin

& Cunningham 2007; Marquis et al. 2009). Dieper op deze fysiologische principes ingaan, valt buiten

het bestek van dit werk.

Effect van BMPs op doelcellen

Het botmetabolisme is een continu fysiologisch proces dat een correcte wisselwerking van drie

verschillende celtypes vereist: eerst en vooral de synthese van botmatrix door osteoblasten, in tweede

instantie de kolonisatie door osteocyten en ten derde de gecoördineerde resorptie door osteoclasten

(Marquis et al. 2009). Deze drie celtypes vormen de voornaamste targetcells van de BMPs,


De verschillende BMPs hebben verschillende effecten ter hoogte van hun doelcellen (Paul et al. 2009).

Binnen het concept van botheling kunnen we een ruw onderscheid maken in enerzijds de positieve

regulatoren, die botgroei stimuleren. Anderzijds hebben we ook negatieve regulatoren, die zorgen voor

een netto afbraak van bot. Als laatste categorie hebben we nog BMPs die weinig of geen functie hebben

ter hoogte van het bot, maar tussenkomen in andere lichaamsprocessen.

De positieve regulatoren, zoals bv. BMP-7 en zijn synthetisch derivaat rhOP-1, zijn enerzijds

verantwoordelijk voor de differentiatie van de mesenchymale stamcellen naar pre-osteoblasten (Paul et

al. 2009). We hebben reeds verwezen naar deze eigenschap bij het Diamond-model in de fractuurheling

(paragraaf 4.2.), toen we spraken over ‘Osteogenese’. Anderzijds zijn ze verantwoordelijk voor de

verdere differentiatie van pre-osteoblasten naar osteoblasten (Canalis et al. 2003). Onderzoek naar de

potentie van de verschillende BMPs op osteoblastogenese leert dat BMP-7 veel potenter is dan BMP-2

(Paul et al. 2009). Er bestaat evidentie voor synergie tussen sommige BMPs voor wat betreft deze

eigenschap. Dit effect is onder andere aangetoond tussen BMP-2 en BMP-7 (Zhao et al. 2005).

Osteoclasten zijn eveneens doelcellen van de BMPs (Giannoudis et al. 2007). Men gaat er van uit dat ze

een toename van de bot-turnover induceren via een gekoppelde osteoblast – en osteoclastactiviteit.

BMP-5 en BMP-6 hebben een dosisafhankelijk bifasisch effect op de osteoclastdifferentiatie (Wutzl et

al. 2006). Bij hoge concentraties treedt een remmend effect op de osteoclastactiviteit op, bij lage

concentraties een potentialiserend effect. Recent werd dit ook bewezen voor BMP-2, BMP-4 en BMP-7

(Paul et al. 2009). In deze laatste studie werd aangetoond dat BMP-2 een sterkere activator is van de

osteoclast resorption activity dan BMP-7.

Men moet met deze eigenschap ook in de kliniek rekening houden. In 1999 werd een artikel

gepubliceerd over het gebruik van OP-1 in de behandeling van thoracolumbale burstfracturen (Laursen

et al. 1999). Er werden 5 patiënten met rhBMP-7 behandeld. In geen enkel geval werd een bevredigend

resultaat gerapporteerd en men besloot dat er geen vervroegde structurele steun verleend werd door OP-

1. Daarenboven bleek dat bij één van hen een ongewone graad van botresorptie optrad na 3 maand

follow-up. Na 12 maand was deze toestand weer genormaliseerd. Gezien het uitblijven van

bevredigende resultaten en het optreden van deze complicatie werd de studie uit ethische overwegingen

geannuleerd.


Commerciële beschikbaarheid

Sinds de commercialisering van de recombinante techniek zijn er twee BMP’s beschikbaar op de markt.

RhBMP-2 wordt verkocht als InductOs® en heeft voornamelijk zijn indicatie gevonden in de

behandeling van acute traumata. BMP-7 of eptotermin alpha of Osteogenic Proteïn 1 wordt

gecommercialiseerd onder de naam Osigraft®. Implantatie van dit product, tegelijk met intramedullaire

nageling, is geïndiceerd bij pseudartrosen ter hoogte van de tibiadiafyse na falen van een autogreffe.

5.1.1.2. Klinische achtergrond

Dierenmodellen

Verschillende studies zijn gevoerd naar de osteoinductieve eigenschappen van BMP-7 bij behandeling

van beenderige defecten bij dieren. Het betreft hier segmentele botdefecten die niet spontaan genezen

binnen een periode van 9 maanden. Deze defecten noemt men critical-sized defects (Cook et al. 1994).

Later toonden deze onderzoekers aan dat recombinant menselijk OP-1 (rhOP-1/BMP-7) gebruikt kon

worden voor het overbruggen van grote diafysaire defecten in niet-menselijk primaten (Cook et al.

1995). Hiervoor werd recombinant OP-1 gebonden aan een collageen carrier van bovien bot, en deze

substantie werd ingebracht in critical-sized segmentele defecten van de ulna en de tibia. Vierentwintig

apen werden in het onderzoek opgenomen; bij veertien creëerde men een groot segmentair defect van

2.0 centimeter in de ulna diafyse, bij de andere veertien werd een gelijkaardig defect in de tibia

gemaakt.

Van de veertien primaten met een ulnair defect kregen er zes een implantatie van 400 milligram

collageen carrier samen met 1milligram rhOP-1. Bij twee van hen werd uitsluitend 400 milligram

collageen carrier ingeplant als controle groep en bij de laatste zes werd een autologe botgreffe geplaatst,

genomen uit de contralaterale distale femur of contralaterale proximale tibia. In totaal werd ongeveer

twee tot drie millimeter greffemateriaal geplaatst, wat het defect compleet opvulde.

Bij de primaten met een tibiaal defect werd dit opgevuld bij vijf dieren met 250, 500,500, 1000, of 2000

microgram recombinant OP-1 gecombineerd met 400 milligram collageen carrier. Eén dier kreeg

uitsluitend de collageen carrier, en bij twee primaten werd het tibiaal defect open gelaten ter controle.

De overige zes ontvingen een greffe van autoloog spongieus bot. Alle defecten (behalve de controles)

werden volledig opgevuld en gestabiliseerd met een anterograde intramedullaire nagel. Het

postoperatief verloop van alle achtentwintig primaten was gunstig, zonder complicaties of infecties. Na

afloop van de studie werden alle dieren afgemaakt.


Evaluatie van de genezing gebeurde op basis van histologie, kliniek (mechanische testen) en radiografie

(tweewekelijkse Rx). Op radiografie werd gekeken naar botheling, nieuwvorming van bot, consolidatie

en remodellering van de nieuwe cortices.

Na afname van de gipsen stelde men het volgende vast: in de controlegroep (deze primaten waarbij het

defect open gelaten werd, of waarbij enkel een collageen carrier ingebracht werd) zag men geen tekenen

van botnieuwvorming of botheling. Van de dieren waarbij OP-1 gebruikt werd waren er twee die wel

tekenen vertoonden van botneogenese, maar waarbij de overbrugging onvolledig was. De andere negen

tibiae en ulnae waarbij men het defect had opgevuld met OP-1 toegevoegd aan een collageen carrier

genazen stevig en de kwaliteit van de consolidatie was vergelijkingbaar met deze van autogreffe. Op

histologie zag men dat na twee maanden lamellair bot gevormd was met beenmerg elementen en er

waren tekens van remodellering. De gemiddelde torsionele kracht van de unions was vergelijkingbaar

met deze van intact bot.

Drie jaar later werd een gelijkaardig onderzoek uitgevoerd bij acht volwassen honden (Cook et al.

1998). Ook hier werd OP-1 gebonden aan een boviene collageen carrier om een critical-sized ulnair

defect op te vullen. Na twaalf weken was er bij alle honden botnieuwvorming zichtbaar op radiografie

en bij 89% trad complete heling op na behandeling met rhOP-1.

Deze studies hebben bewezen dat OP-1 de eigenschap heeft om botvorming te stimuleren. Men moet er

wel rekening mee houden dat het hier steeds recente breuken betrof en dat de resultaten misschien niet

te extrapoleren zijn voor behandeling van non-unions, alwaar het een andere biologische en

mechanische omgeving betreft.

Verder werd nog onderzocht of de leeftijd invloed had op de effectiviteit van rhOP-1 bij de behandeling

van breuken die gekend zijn als risicobreuken voor het ontwikkelen van non-union. (Hak et al. 2006).

Hiervoor werden twee groepen ratten gebruikt: een jonge groep met drie maanden oude ratten en een

oudere groep met achttien maanden oude ratten. Allen werden ze behandeld met 100 microgram rhOP-1

in 25 microliter acetaat. De controlegroep kreeg uitsluitend 25 microliter acetaat geïmplanteerd.

Genezing werd geëvalueerd a.h.v. radiografiëen genomen onmiddellijk na de ingreep, na drie weken en

na zes weken.

Bij beide controlegroepen (jong en oud) werden na zes weken geen tekens van botheling geobserveerd.

Alle jongere ratten die behandeld werden met rhOP-1 vertoonden radiografische consolidatie na drie

weken. Bij de oudere groep ratten betrof dit percentage slechts 56%. Na zes weken echter waren ook de

breuken in de oudere rattenpopulatie geheeld op radiografie. Deze studie toont aan dat OP-1 zowel bij

oude als jonge ratten fractuurheling effectief stimuleert, zij het in grotere mate bij jongere ratten dan bij

oudere. Het is niet zeker of OP-1 hetzelfde effect heeft bij non-unions, en/of implantatie van OP-1

onmiddelijk na fracturen het optreden van non-unions kan voorkomen.


Het osteoinductieve potentieel van OP-1 op fractuurheling van de tibia werd onderzocht bij negentien

schapen (Regauer et al. 2005). Hiervoor werd telkens een 5 cm lang segmenteel defect gecreëerd in de

tibiadiafyse. Deze defecten werden daarna intramedullair genageld en opgevuld met vier verschillende

implantaten: vijf schapen kregen 5mg OP1 + geïnactiveerde demineralized bone matrix (DBM) + 5ml

autoloog beenmerg, zes schapen kregen 5mg OP-1 + geïnactiveerd DBM, vier schapen kregen een

greffe met autoloog beenmerg + DBM en de laatste vier kregen een greffe van autoloog spongieus bot

geïmplanteerd. Drie van de tien defecten die met OP-1 behandeld werden vertoonden complete

overbrugging op radiografie na 12 weken. Initieel toonden RX foto’s versnelde botnieuwvorming in de

groep behandeld met de samengestelde greffe van OP-1 met autologe beenmergenten. Echter, op 3D-CT

volumetrie was na twaalf weken post-operatief geen significant verschil te merken qua

botnieuwvorming in de defecten die met OP-1 opgevuld waren met of zonder additie van autoloog

beenmerg. Bovendien waren de resultaten van de groep behandeld met autoloog spongieus bot beter dan

deze van de OP-1 groep.

Conclusie hier is dat de osteoinductieve potentieel van OP-1 initieel versneld is maar dat men 12 weken

na chirurgie geen versnelde botnieuwvorming kan concluderen wanneer men OP-1 gebruikt in

combinatie met autoloog beenmerg. Deze studie stelt dat men voor critical-sized segmentele defecten

met rotationele instabiliteit van het steunend onderste lidmaat OP-1 niet als standaard kan aanbevelen.

Humane modellen

In een zoektocht naar verschillende botsubstituten ter behandeling van fibuladefecten werd ook OP-1

onderzocht (Geesink et al. 1999). De studiepopulatie bestond uit 24 patiënten met een varus of valgus

van de knie die voor deze aandoening een hoge tibiale osteotomie dienden te ondergaan, dewelke

gecombineerd werd met een osteotomie van de fibula. Hierdoor ontstond een defect van ongeveer 15

milimeter. De patiënten werden gerandomiseerd in vier groepen van zes patiënten. Bij de eerst groep liet

men het fibulair defect onbehandeld. Bij de tweede groep werd het defect opgevuld met DBM, bij de

derde groep met collageen type 1 en bij de laatste groep werd het defect opgevuld met OP-1

gecombineerd met een collageen type-1 carrier.

Eenentwintig patiënten hadden een jaar na hun operatie geen pijn meer. Drie patiënten behandeld met

OP-1 hadden milde of matige pijn. Bij alle patiënten verbeterden de klinische scores (HSS: Hospital for

Special Surgery) met een gemiddelde score van 68 voor, tot een gemiddelde score van 90 een jaar na de

ingreep. In de groep waar men het defect onbehandeld liet en in de collageen groep werd zeer weinig

botvorming gezien. Alle DBM patiënten en vijf van de zes OP-1 patiënten toonden botnieuwvorming

vanaf zes weken na de ingreep. Slechts één patiënt uit de OP-1 groep maakte geen nieuw bot aan. Bij

hem waren anti-BMP-7 antilichamen in zijn bloed aantoonbaar.


Dit model leert ons twee zaken: ten eerste dat een 15 millimeter groot defect in de fibula geschikt is

voor het vergelijkingen van het osteoinductief potentieel van verschillende botsubstituten en ten tweede

dat zowel DBM als OP-1 botnieuwvorming induceren.

We kunnen echter wel enkele bedenkingen maken bij deze studie. De therapeutische indicatie van

Geesink et al. is een andere dan de onze. De vraag kan gesteld worden of het effect van DBM en OP-1

gezien in dit onderzoek hetzelfde zal zijn bij non-unions, waar zowel de biologie als de mechanische

stabiliteit dikwijls suboptimaal is. Verder is de DBM die wij gebruiken (Accell plus) van een andere

commerciële producent en bestaat deze in een andere vorm. Extrapolatie van de resultaten naar ons

onderzoek mag dus niet zomaar gebeuren.

Friedlaender et al. (2001) zijn de enigen tot nog toe die en prospectief gerandomiseerde studie gevoerd

hebben met OP-1 ter hoogte van de tibia. 124 tibia non-unions werden beschouwd bij 122 patiënten.

Deze werden gerandomiseerd in twee groepen waarbij de ene groep (63 non-unions) met OP-1 en de

andere groep (61 non-unions) met een autogreffe behandeld werden. Negen maanden na de ingreep

werden de fracturen zowel klinisch als radiologisch geëvalueerd en stelde men het volgende vast:

klinische union werd bekomen bij 81% van de OP-1 groep en bij 85% van de autogreffe groep.

Radiologische consolidatie zag men bij respectievelijk 75% en 84% van de non-unions. Dit verschil was

statistisch niet significant. Men concludeert hier dat OP-1 veilig en effectief is als osteoinducerend

botsubstituut bij non-union van de tibia. (Friedlaender et al. 2001).

De opmerking die wij hier willen maken is dat Friedlaender OP-1 heeft gebruikt zonder additionele

scaffold. Hij trachtte dus een non-union te overbruggen met slechts 2g poeder. Hierdoor kunnen grotere

defecten moeilijk overbrugd worden. Wij zijn van mening dat BMP-7 mits gebruik van bijvoorbeeld een

aanvullende collageen carrier of een allogreffe betere resultaten zou kunnen voorleggen dan wanneer

het solitair gebruikt wordt.

Giannoudis en Tsioupis voerden in 2005 een prospectieve trial met patiënten die opgenomen werden

voor chirurgie omwille van verschillende indicaties zoals persisterende non-unions, periprosthetische

fracturen, osteotomieën, distractie osteogenese, vrije fibula greffen en artrodesen van gewrichten. 60,5%

van hen had een non-union en iedereen werd behandeld met OP-1. Bij 23% werd OP-1 solitair

geadministreerd. 74% kreeg naast OP-1 ook autologe botgeffen en bij de overige 3% werden zowel

OP-1 als autologe botgreffen geïmplanteerd en ondergingen de patiënten nog een vorm van pulsed

ElectroMagnetic Field therapy (EMF). De globale succesratio vanuit zowel klinisch als radiologisch

standpunt bedroeg 82% (Giannoudis & Tzioupis 2005). Probleem bij deze studie is dat er geen gebruik

werd gemaakt van een controlegroep en dat het dus zeer moeilijk te determineren is of men de

botneogenese kan wijten aan OP-1, de autogreffen of aan beide. OP-1 en andere botsubstituten zijn net

ontwikkeld om de nood aan autogreffes overbodig te maken. Onderzoekers zoals Friedlaender et al.


hadden reeds aangetoond dat de resultaten van een behandeling met OP-1 deze van autogreffes

benaderde. Wegens het ontbreken van een controlegroep draagt deze studie niks bij aan hun hypothese.

We kunnen daarentegen wel concluderen dat OP-1 een effectieve methode is ter consolidatie van

pseudartrosen.

Dimitriou et al. (2005) voerden een gelijkaardige onderzoek waarin 26 non-unions beschouwd werden

bij 25 patiënten. Zowel tibiae, claviculae, humeri, femora, ulnae en patellae werden geïncludeerd. Bij

zeventien patiënten werd OP-1 gemengd met autogreffes dus wederom is het effect van OP-1 moeilijk

af te leiden uit deze studie. Bij 23 van de 25 patiënten (24 non-unions) werd consolidatie zowel klinisch

als radiologisch bekomen na respectievelijk 4,2 en 5,6 maanden. De conclusies hier zijn dezelfde als bij

Giannoudis et al (Dimitriou et al. 2005).

Een van de meest recente trials werd uitgevoerd door Ekrol et al. (2008). Het doel was om aan te tonen

dat rhBMP-7 een effectief alternatief kon vormen voor autogene botgreffes bij de behandeling van

metafysaire defecten van de distale radius na correctieve osteotomie voor symptomatische malunion na

distale radius fracturen. De indicaties voor osteotomie waren de volgende: zwakke grijpkracht, distale

radio-ulnaire pijn, carpale pijn, reductie van pronatie-supinatie en carpal tunnel syndroom (Ekrol et al.

2008).

Dertig patiënten werden opgenomen in de studie tussen april 1999 en juli 2002 en werden

gerandomiseerd in 2 groepen die ofwel BMP-7, ofwel autoloog bot van de ipsilaterale crista iliaca

ingeplant kregen. Stabilisatie van de osteotomie gebeurde door ofwel een niet-overbruggende externe

fixator of d.m.v. een ORIF pi-plaat.

De patiënten werden klinisch, radiografisch en functioneel opgevolgd op regelmatige tijdstippen

gedurende 1 jaar. Resultaten: Bij de eerste tien patiënten werd de osteotomie behandeld met een externe

fixator. Twee van de vier patiënten behandeld met BMP-7 ontwikkelden excessieve osteolyse rond de

osteotomie site wat resulteerde in verlies van de gecorrigeerde positie en non-union van de osteotomie.

De andere twee patiënten heelden op 13 weken. De zes patiënten behandeld met autologe cristagreffen

genazen allemaal met een gemiddelde duur van 7 weken, zonder enige complicaties. Men schreef de

osteolyse toe aan instabiliteit ter hoogte van de osteotomie site, en daarom verliet men het gebruik van

de externe fixator en verving men deze door een interne fixatie met een dorsale pi-plaat. In de pi-plaat

groep werden tien patiënten behandeld met autogreffe en tien met BMP-7. Gemiddelde tijd tot genezing

bij de crista-greffes bedroeg 7 weken tegenover 18 weken bij de rhBMP7 groep. Dit verschil was

statistisch significant (p=0.019). Bij alle patiënten die een autologe botgreffe ondergingen, zag men

radiologische consolidatie. Uit de groep die BMP-7 ingeplant kreeg, zag men na 1 jaar bij vijf patiënten

een volaire consolidatie maar een blijvend defect in de dorsale cortex. Twee van hen ontwikkelden een

radiologische non-union.


Conclusie: Bij een non-union ter hoogte van de radius biedt rhBMP-7 niet dezelfde stabiliteit als een

botgreffe. Het gebruik van externe fixatie bij implantatie van BMP-7 leidt daarenboven tot gereduceerde

helingscapaciteit en osteolyse, waarschijnlijk ten gevolge van een toename van de schuifkrachten ter

hoogte van de osteotomiesite. BMP-7 gebruikt met interne fixatie d.m.v. een pi-plaat resulteert wel in

goede genezing, zij het langzamer dan bij autogreffe. Wij willen hier dezelfde opmerking maken als bij

Friedlaender et al. (2001), namelijk dat wij betere resultaten verwachten wanneer BMP-7 gebruikt wordt

samen met een osteoconductieve scaffold.

5.1.2. Demineralized Bone Matrix

5.1.2.1 Theoretische achtergrond

Demineralized bone matrix (DBM) wordt bekomen door de decalcificatie van corticaal bot. Daarna

wordt het verwerkt om de kans op infectie en immunogene gastheerrespons te minimaliseren. De DBM

die na dit proces overblijft kan dienst doen als een biologische conductieve scaffold, want ondanks een

verlies aan structurele stevigheid door het elimineren van de minerale component blijft de trabecullaire

collageneuze structuur van het origineel weefsel bewaard. (Ludwig & Boden 1999). Het proces van

botdemineralisatie elimineert tevens een deel van de botgroeifactoren, maar niet allemaal, en deze die

overblijven worden beter bio-beschikbaar door het weghalen van de minerale component. Dit maakt dat

DBM een betere osteoinductieve potentieel heeft dan standaard gemineraliseerde allograft (Sandhu et al.

1999; Fleming et al. 2000). De klinische resultaten zijn echter niet uniform goed te noemen, wat deels

kan toegewezen worden aan het ontbreken van uniformiteit qua manier van verwerking van bot tot

DBM (Lane et al. 1999; Trumees E. 1999; Khan et al. 2000). De verschillende vormen waarin men

DBM kan verkrijgen zijn o.a. in de vorm van een gel, putty, flexibele strips, kneedbare pasta met

botchips of injecteerbare botpasta. DBM wordt voornamelijk gebruikt als een additief aan botenten,

eerder dan als substituut ervoor (Sandhu et al. 1999; Khan et al. 2000).


5.1.2.2. Klinische achtergrond

Dierenmodellen

Tuli en Singh onderzochten de osteoinductieve capaciteiten van DBM door het creëren van een

proximaal defect in de ulna bij 20 volwassen konijnen. De DBM voor dit experiment werd bekomen

door het mechanisch doden van andere konijnen, het oogsten van hun tubulaire beenderen en deze te

decalcifiëren in 0,6M hydrochloride (Tuli & Singh 1978).

De geopereerde konijnen werden zowel klinisch, radiologisch als histologisch opgevolgd tot 42 weken

na de ingreep. Twaalf weken post-operatief zag men bij 81% van de dieren complete overbrugging van

het defect. Bij drie op zestien implanten werd geen botvorming geobserveerd. Uit deze resultaten

concludeerde men dat DBM, gedecalcifiëerd in 0.6M hydrochloride, de eigenschap heeft om

botneogenese te induceren.

Tuli en Gupta (1981) voerden een gelijkaardig onderzoek. Ook zij creëerden een osteoperiostaal defect

in de ulnaire diafyse van konijnen. De grootte van het defect was tussen de 1 en 1.5 cm, en de radius

werd intact gelaten. Bij geen enkele van de dieren zag men spontane overbrugging binnen zes weken.

Na zes weken werd een passend implantaat ingebracht van allergene botmatrix. Deze botmatrix werd

bekomen door demineralisatie van tubulair bot van gezonde konijnen. Na implantatie werden de dieren

radiologisch, klinisch en histologisch opgevolgd gedurende twaalf weken. Zes weken na implantatie zag

men bij de meerderheid van de konijnen reeds botformatie en na twaalf weken werd bij 75% complete

overbrugging gezien. Deze studie toont dus ook de botstimulerende eigenschappen van DBM in niet-

spontaan helende fracturen aan. Een opmerking die hier gemaakt dient te worden is dat een termijn van

zes weken te kort is om een breuk als non-union te classificeren. Verder onderzoek is dus nog vereist

om te determineren of de resultaten die hier bekomen werden ook gelden voor non-unions (Tuli &

Gupta 1981).

Schwarz et al. deden in 1991 een studie met 24 volwassen honden. Bij deze honden werd een defect van

25 millimeter gemaakt in de ulna diafyse.Deze werd nadien gestabiliseerd met een plaat-en-vijs

osteosynthese en union werd verhinderd door interpositie van siliconerubber tussen de botuiteinden. Na

acht weken werd dit siliconemateriaal alsook het nieuwgevormd bindweefsel errond verwijderd en het

defect werd behandeld op vijf verschillende manieren. Bij één groep werd geen substitutiemateriaal

gebruikt en deze diende als controle. Bij de anderen werd het defect gevuld met ofwel allogeen DBM,

autogreffe met spongieus bot, allogeen diepgevroren spongieus bot of botmatrix gelatine (Schwarz et al.

1991).

Elke zes weken werden de dieren radiografisch geëvalueerd. Na vierentwintig weken bekeek men de

fracturen radiografisch en histologisch en mat men het volume nieuwgevormd bot. Bleek dat enkel in de


groep behandeld met autogene botenten complete genezing gezien kon worden. In alle andere gevallen,

behalve bij een van de vijf honden die met DBM behandeld werden, kon men geen heling van de

botdefecten vaststellen. Deze studie toont aan dat de DBM groep niet significant beter scoort dan de

controlegroep waarin het defect open gelaten bleef, suggererend dat DBM niet effectief is in het gebruik

bij behandeling van non-unions. Dezelfde opmerking als bij Tuli en Singh (1987) dient hier gemaakt te

worden, namelijk dat acht weken te kort is om van een non-union te spreken, en dat de resultaten dus

niet zomaar mogen worden overgenomen.

Humane modellen

Alvorens enkele onderzoeken te overlopen willen we vermelden dat er vrij weinig wetenschappelijke

data beschikbaar is over het gebruik van DBM bij mensen. Toch stellen wij vast dat DBM frequent

gebruikt wordt in de praktijk en dat veel experts positief zijn over de helende capaciteiten ervan.

Cammisa et al. voerden een multicentrisch prospectieve RCT waarbij ze de effectiviteit vergeleken van

cristagreffe met een combinatiepreparaat van DBM-gel en autogreffe bij spinale fusie. Hiertoe werden

120 patiënten geïncludeerd in de studie. Alle patiënten onderging posterolaterale spinale fusie, en elke

patiënt diende als zijn eigen controle aangezien aan de ene zijde solitair crista enten werden ingebracht

en aan de contralaterale zijde zowel autologe enten als DBM. 81 van de 120 patiënten leverden een

volledige en bruikbare 24-maanden radiografische follow-up op, waardoor de mate van fusie en

botmineralisatie geëvalueerd kon worden (Cammisa et al. 2004). Als resultaat zag men dat er aan de

DBM kant 52% fusie optrad tegenover 54% aan de autogreffe kant. Dit verschil was niet significant. Uit

dit onderzoek besluit men dat DBM een kleinere quantiteit autogreffe kan aanvullen om een volledige

spinale fusie te bekomen. Er is dus een kleinere hoeveelheid autogreffe nodig, wat de kans op donor site

complicatie duidelijk doet afnemen. We moeten wel vermelden dat het type DBM gebruikt in deze

studie (Grafton®) niet dezelfde is als deze uit ons onderzoek (Accell Connexus® putty).

Schizas et al. deden ook onderzoek naar het gebruik van DBM bij posterolaterale spinale fusie. In een

controlled case study werden in totaal 59 patiënten geïncludeerd en verdeeld in twee groepen. De eerste

groep bestond uit 33 patiënten die een behandeling kregen met Accell Connexus® DBM-putty

toegevoegd aan autoloog bot zoals crista iliaca enten of aan lokaal decompressie-materiaal. De controle

groep bestond uit 26 patiënten die uitsluitend crista enten ingeplant kregen ofwel uitsluitend

decompressie-materiaal. Follow-up gebeurde op 3 weken, 6 weken, 3 maanden, 6 maanden en 12

maanden na de ingreep, zowel klinisch als radiografisch (Schizas et al. 2008). Er werd geen significant

verschil gevonden tussen beide groepen wat betreft de mate van fusie, complicaties, duur van de ingreep

of pijn op de Visual Analogue Scale (VAS). Er werden tevens geen adverse effects gerapporteerd

gerelateerd aan het gebruik van DBM. We concluderen hier dat gedemineraliseerde botmatrix even

goede resultaten geeft als autogene greffen en kan daarom veilig gebruikt worden als botent-additief.


5.2. A prospective randomized study on the use of

BMP-7 (OP-1) and DBM in tibial non-union

5.2.1. Inleiding

Het curriculum voor de opleiding geneeskunde aan de Universiteit Gent vereist dat studenten op het

einde van hun 2e masterjaar een masterscriptie opstellen en voor een jury verdedigen. Zo was het ook

voor onze collega-studenten Yannick Goubau en Jeroen Polfliet die in juni 2008 hun thesis verdedigden.

Deze bestond erin een protocol te ontwerpen voor een prospectieve Randomized Clinical Trial (RCT).

Dit met de hulp van verschillende clinici: in het bijzonder Prof. Dr. R. Verdonk en Dr. S. Desmyter.

Deze RCT vergelijkingt de effectiviteit van twee additieven aan allogreffe die kunnen gebruikt worden

in de behandeling van pseudartrosen ter hoogte van de tibia: OP-1 en DBM (Demineralized Bone

Matrix).

Het leek ons een boeiende en uitdagende opdracht om hun protocol te kunnen omzetten in de realiteit

van een pilootstudie. Het ultieme doel bestond erin om de kinderfouten uit het ontwerp te halen en om

zo de aanzet te kunnen geven tot een internationale multicentrische studie, met het UZ Gent als

coördinerend centrum. Momenteel loopt deze pilootstudie nog in het UZ Gent, onder de supervisie van

Prof. Dr. R. Verdonk en bijgestaan door Dr. T. De Geest; en in het AZ Sint-Jan in Brugge, onder de

supervisie van Dr. S. Desmyter.

De bedoeling was om tegen juni 2010 dertig patiënten te kunnen randomiseren in twee groepen: een

OP-1 groep en een DBM groep, elk bestaande uit 15 patiënten. Helaas zijn we op meerdere problemen

gestoten die ons belemmerd hebben nu reeds significant cijfermateriaal ten berde te brengen. Uitwijding

hierover in de paragraaf ‘Discussie’ (paragraaf 7.1.).

Het doel van de prospectieve studie: ‘A randomized clinical trial on the use of BMP-7 (OP-1) and DBM

in the treatment of tibial non-union’ is het vergelijkingen van twee botsubstituten die mogelijks een

alternatief kunnen bieden voor de huidige gouden standaard qua behandeling van pseudartrosen en

bijgevolg het oogsten van autologe botgreffen ter hoogte van de crista iliaca overbodig kunnen maken.

Voor dit onderzoek is een rekrutering van 30 patiënten met een non-union ter hoogte van de tibia

vereist. Deze worden dan gerandomiseerd in twee subpopulaties. De ene groep wordt behandeld met een

allogreffe + DBM, de andere met een allogreffe + OP-1. Naast een analyse van de louter klinische en

radiologische resultaten, willen we ook graag een evaluatie maken van de impact op de levenskwaliteit

van de patiënt. Om deze informatie te bekomen worden op regelmatige tijdstippen gestandaardiseerde

vragenlijsten afgenomen van de patiënt die peilen naar deze waarden.


Deze pilootstudie loopt momenteel in het UZ Gent en het AZ Sint-Jan in Brugge. Na afloop volgt een

grondige evaluatie waarbij we de hiaten en onduidelijkheden uit het oorspronkelijk protocol gaan

filteren om zo naar buiten te kunnen treden met een sterkere versie teneinde hetzelfde onderzoek

multicentrisch te kunnen uitvoeren.

5.2.2.Trial nummer

AGO/2006/012

EudraCT-nummer: 2006-006727-39

5.2.3. Materialen en methodes

5.2.3.1. De patiëntenpopulatie

Aantal patiënten

In totaal worden uit beide centra samen dertig patiënten gerekruteerd en gerandomiseerd in twee

groepen. Er worden geen quota per centrum afzonderlijk opgelegd. Geschat werd dat de rekrutering in

totaal 18 tot 36 maand zou duren. Onze ervaring leert dat dit waarschijnlijk een onderschatting van het

benodigde tijdsbestek is.

Inclusiecriteria

• Diafysaire tibiafracturen, minimaal 9 maanden na laatste majeure chirurgie.

o Majeure chirurgie omvat onder andere: verwisselen van fixatie, bone

grafting, amputatie en wekedelen-bedekkingsprocedures (oa. bij

vertraagde primaire sluiting en vrije flappen.)

o Mineure chirurgie omvat onder andere: verwijderen van pinnen van een

externe fixator voor lokale infectie, verwijderen van een stabiliserende

vijs bij een intramedullaire nagel (dynamisatie)

• ASA 1 en ASA 2

• Lengte van het botdefect (= grootste corticale defect op eender welke

radiologische opname) tussen 1 en 5 cm.


• De persoon of zijn wettelijke voogd is welwillend en in staat tot het begrijpen,

handtekenen en dateren van het specifiek Informed Consent Form, zoals dat

werd goedgekeurd door het Ethisch Comité.

• De persoon stemt toe om deel te nemen aan de post-operatieve evaluaties en het

vereiste revalidatieprogramma.

Exclusiecriteria

• Patiënt met gekende hypersensitiviteit voor collageen of het actief bestanddeel

• Corticaal gap groter dan 5 cm op een eender welke radiologische opname

• Onvolgroeid skelet

• Gekende auto-immuunziekte: oa. rheumatoide artritis, systemische lupus

erythematosus, scleroderma, Syndroom van Sjögren, dermatomyositis/polymyositis.

• Actieve infectie op de ongeheelde zone, of actieve systemische infectie

• Non-union secundair aan pathologische fracturen, tumoren of metabole botziekten

• Aanwezigheid van een tumor in de nabijheid van de nonunion

• Patiënt in behandeling met chemotherapie, radiotherapie of andere immuunsuppressieve

therapie, inclusief corticosteroïdengebruik

• Patiënten met ernstig gecompromiteerde weefselbedekking of vascularisatie ter hoogte

van de nonunionsite, voldoende om botheling in de weg te staan.

• Patiënten met congenitale non-union

• Patiënten tijdens de zwangerschap of lactatieperiode

• Non-union van meerdere botten, dat wandelen verhindert

• Patiënten met neuromusculaire of andere aandoeningen die interferen met normal

weight bearing

• Patiënt die naar het oordeel van de chirurg kandidaat zijn voor louter interne fixatie.

Vervangen van patiënten

Al het nodige zal gedaan worden om klinische data en adverse events van elke patiënten te verzamelen.

Mocht er toch een patiënt verloren gaan tijdens de verdere opvolging, dan zal deze patiënt vervangen

worden om alsnog aan het eindcriterium van 15 patiënten per tak te raken.


Restricties en beperkingen opgelegd aan de patiënt

Gedurende de peroperatieve periode zullen de standaardvoorzorgen omtrent operaties en algemene

anesthesie in acht genomen worden. Deze zijn niet gebonden aan het gebruikte product. Derhalve

worden er gedurende de rest van het onderzoek geen restricties aan de patiënten opgelegd.

Mogelijke voordelen en risico’s voor de patiënt

Het gebruik van OP-1 kan resulteren in een snellere en betere heling van de nonunion. Hoewel het

gebruik van deze stof in 5 tot 10% van de gevallen kan leiden tot een immunologische reactie, zijn er

nooit allergische incidenten van klinisch belang gerapporteerd. Verdere risico’s zijn inherent aan

majeure chirurgie en algemene anesthesie: wondinfectie, neurovasculaire schade, respiratoire

problemen… In de literatuur is er nog geen melding gemaakt van gezondheidsrisico’s na het gebruik

van DBM. Het gebruik van allografts houdt geen gekende risico’s in voor de patiënt.

5.2.3.2. Procedures

Bespreking

Alle patiënten zullen een chirurgische ingreep ondergaan met implantatie van vers ingevroren stukjes

allogeen corticaal bot. Indien dit nodig blijkt zal het osteosynthesemateriaal vervangen worden ter

garantie van de stabiliteit van de fractuur. Vooraleer de botsubstituten geappliceerd worden, dienen

multiple microbiologische stalen uit de wonden genomen te worden. In de behandelde groep wordt

BMP-7, met zijn gebruikelijke collageen drager, geïnstilleerd volgens de aanwijzingen van de fabrikant.

In de controlegroep gebeurt hetzelfde, maar met DBM. Standaard preoperatieve investigaties dienen

uitgevoerd te worden ter voorbereiding van de algemene anesthesie.

Gebaseerd op de grootte van het botdefect dient de chirurg de vereiste hoeveelheid allogreffe te

schatten. Deze allogreffes dienen geplet en in stukjes te worden gedaan en vervolgens gemengd met de

DBM of OP-1, naargelang de tak van de studie waarin de desbetreffende patiënt zich bevindt. We

benadrukken dat de optimale ratio van het mengsel 1:1 bedraagt.


Flowcharts: Preoperatieve gegevensverzameling

Algemene gegevens van de patiënt

• Adrema nummer

• Geslacht

• Geboortedatum

• Lengte

• Gewicht

• Rookgedrag

• Alcoholconsumptie

• Voorafbestaande ziektes en aandoeningen, interfererend met botheling

• Diabetes

• Vasculaire aandoeningen

• Andere

Data gerelateerd aan de fractuur en behandeling

• Datum van het oorspronkelijke trauma

• Kant van het trauma

• Datum van tekenen Informed Consent Form

• Indien open fractuur: Gustilo-Classificatie

• Voorgeschiedenis van de behandeling

• ASA type


Radiologische diagnose

• AP and laterale Rx

• Datum van Rx

• Botverlies

• 1-2cm

• 2-5cm

Klinische en functionele maatstaven

• Short Form 36 (SF-36)

• Visual Analogue Scale (VAS)

• In rust

• Bij maximaal gewichtsdragen

• Lower extremity functional scale (LEFS)

• Capaciteit tot dragen van het lichaamsgewicht (in % van het eigen lichaamsgewicht)

• Pijn ter hoogte van de fractuur.

• Werkverzuim en datum invadiliteit

Flowchart: Intra-operatieve gegevensverzameling

• Datum van operatie

• Skin/skin time

• Debridement

• Deperiostatie

• Aantal eenheden geïnstilleerd

• Type van fixatie + beschrijving

• Microbiologisch staal?

• Opmerkingen

• Lokale circulatie en tourniquettijd

• Systemische circulatie


Flowchart: Gegevensverzameling voor ontslag

• Plaastergips aanwezig?

• Details ivm mobilisatie.

• Details ivm steunname

Flowchart: Patiëntenconsulten

• 1 week postoperatief: Rx

• 1 maand postoperatief: Rx

• 3 maand: LEFS + VAS + Rx

• 6 maand: LEFS + SF-36 + VAS + Rx

• 9 maand: LEFS + SF-36 + VAS + Rx + CT-scan

(Finale klinische en radiologische evaluatie door geblindeerde onderzoeker) Patienten kunnen tot 5 jaar na de operatie klinisch geëvalueerd worden.

Primaire Eindpunten

• Rx-evaluatie op 9 maand

• Verandering in VAS en LEFS na 9 maand

De verwachte totale duur vooraleer de primaire resultaten van de trial bekend zijn, bedraagt 4 jaar.

Secundaire eindpunten

• Duur van werkonbekwaamheid

• Verandering in SF-36

• Totale socio-economische kost-evaluatie

• Herhaalde chirurgie?

• Mineur

• Majeur

• Chirurgische complicaties

• Capaciteit tot ondersteuning van het lichaamsgewicht (% van het lichaamsgewicht)


5.3. Retrospectief onderzoek rond OP-1

5.3.1. Inleiding

Toen duidelijk werd dat we met onze prospectieve trial niet aan de gewenste resultaten zouden komen

tegen de deadline, hebben we in samenspraak met Prof. Verdonk nog een tweede studie opgestart om

alsnog resultaten te kunnen voorschotelen die een schatting toelieten van de effectiviteit van OP-1 in de

behandeling van pseudartrosen. We kozen voor een beleid dat uit twee luiken bestond: enerzijds gingen

we retrospectief te werk en analyseerden we de dossiers van OP-1 patiënten uit verschillende

gerenommeerde orthopedische centra in Vlaanderen, anderzijds wilden we aan de hand van

gestandaardiseerde vragenlijsten te weten komen hoe het heden ten dage met deze patiënten in kwestie

gesteld was.

Het doel van ons retrospectief onderzoek bestond uit verschillende punten. We wilden enerzijds enkele

compromitterende factoren ab initio identificeren en anderzijds probeerden we na te gaan of het sneller

overgaan tot deze therapeutische modaliteit voordelen biedt aan de patiënt in termen van

genezingssnelheid en verminderde duur van invaliditeit. Een snellere genezing en werkhervatting zorgt

dat ook de maatschappelijke kost van deze handicaperende pathologie daalt. Om deze conclusies met

voldoende statistische significantie te kunnen staven, dient echter voldaan te worden aan enkele

onoverkomelijke grondregels van de statistiek: met name n (het aantal gegevens) is van cruciaal belang.

Gezien het relatief beperkt gebruik van deze medicatie in de dagelijkse praktijk was het niet evident om

via rekrutering dit getal de hoogte in te krikken.


5.3.2.1. Samenwerking met verschillende centra

Het doel was om in Vlaanderen zoveel mogelijk patiënten te rekruteren die ooit een operatie ondergaan

hadden met implantatie van OP-1 ter consolidatie van een breuk. Hiertoe hebben wij contact gelegd met

de grootste orthopedische centra uit België om hun medewerking te vragen. Via Stryker en via de dienst

orthopedie van het UZ Gent bekwamen we de benodigde contactgegevens van verschillende

diensthoofden en orthopedisch chirurgen, wat uiteindelijk geleid heeft tot een vlotte samenwerking met

de volgende perifere ziekenhuizen: AZ Sint-Jan (Brugge)(AZB), AZ Monica (Deurne)(AZM) en het UZ

Pellenberg (Leuven)(UZP).


In totaal beschouwden we 125 pseudartrosen bij 125 patiënten afkomstig uit deze vier ziekenhuizen.

Patiënten die minder dan 6 maanden voor aanvang van onze rekrutering geopereerd waren hebben we

uitgesloten en niet opgenomen in onze database voor verdere analyse (behalve als de pseudartrose

binnen deze termijn reeds geheeld was). Ook patiënten met incomplete data hebben we niet

geïncludeerd. De cut-off hier was het ontbreken van gegevens over de injury site. Na toepassing van

deze exclusiecriteria bleven er nog 75 patiënten over. Dit groot verschil valt te verklaren door het

volgende: we hebben geobserveerd dat er sedert december 2009 een grote toename is van patiënten met

pseudartrosen die in aanmerking komen voor een operatie met OP-1, daar waar er in de maanden

voordien een duidelijke regressie was van deze populatie.

5.3.2.2. Verzamelde gegevens

De gegevens die we uit de dossiers van de patiënten gehaald hebben, kunnen onderverdeeld worden in

verschillende categorieën:

Identificatie van de persoon:

• Naam / Voornaam

• Geboortedatum

• Geslacht

• Adres

• Telefoonnummer

• Ziekenhuis

• Adrema

Gegevens omtrent de oorspronkelijke fractuur

• Datum

• Leeftijd

• Lokalisatie: tibia, femur, humerus, radius, en ulna

• Aard van het ongeval: verkeersongeval, val, arbeidsongeval, iatrogeen,

idiopathisch,onbekend

• Open of Gesloten breuk

• Gustillo-classificatie indien een open breuk

• Voorgeschiedenis van de patiënt (van oorspronkelijke fractuur tot OP-1 – operatie)

• Aantal en type van operaties voor OP-1

• Aantal en type fixaties voor OP-1

• Gebruik van greffes voor OP-1

• Andere behandeling voor pseudartrose


Gegevens omtrent de OP-1 operatie zelf:

• Datum

• Leeftijd bij OP-1 operatie

• Aantal dosissen OP-1

• Toegevoegde greffes bij OP-1

• Type fixatie bij OP-1

• Type operatie

Behandeling na OP-1

• Orthopedische operaties na OP-1

• Specifieke non-unionchirurgie

Follow-up

• Datum laatste Follow-up + tijd na OP-1

• Datum Klinische Union + tijd na OP-1

• Datum Radiologische Union + tijd na OP-1

5.3.2.3. Verschillende chirurgische procedures

Niet alleen de voorgeschiedenis van de patiënten was heterogeen, ook de OP-1 operatie zelf werd niet

uniform uitgevoerd in de verschillende centra. In het UZ Pellenberg en deels ook in AZ Monica werd

OP-1 gebruikt in het kader van een Ilizarov-liftprocedure. In totaal werd bij 22 patiënten deze

behandelingsmethode toegepast. Er wordt in eerste instantie een ruime excisie verricht van de

pseudartrose, met plaatsing van een Ilizarovkader over de breukhaard. Proximaal wordt een osteotomie

verricht in het gezond bot waardoor een los botfragment gecreëerd wordt. (aan de uiteinden van dit

botfragment bevindt zich proximaal de osteotomie site en distaal de site waar resectie van de

pseudartrose plaatsvond). Door middel van het Ilizarov frame kan men systematisch het los botfragment

verplaatsen naar distaal, en zo het defect overbruggen tot distale consolidatie plaatsvindt. Proximaal (ter

hoogte van de osteotomie site) wordt tijdens dit proces continu bot aangemaakt aan een ratio van 0.25

mm per dag, wat in enkele maanden dus tot een complete overbrugging kan leiden van een significant

defect en voor elongatie zorgt van het initieel verkorte lidmaat tot zijn oorspronkelijke lengte. OP-1

wordt in de finale fase van dit elongatieproces gebruikt om de distale consolidatie te katalyseren. Figuur

4 illustreert het Ilizarov principe.


Figuur 4: Ilizarov-principe: proximale osteotomie en systematische tractie naar

In het UZ Gent, het Sint-Jan ziekenhuis en ook in AZ Monica werd daarentegen veelal de klassiekere

methode aangewend: excisie van de pseudarthrotische botfragm enten waarna het defect opgevuld werd

met OP-1, al dan niet aangevuld met greffes. De fixatie die reeds aanwezig is, kan in situ blijven of

vervangen worden door een nieuwe interne of externe fixateur. In de paragraaf ‘resultaten’ wordt verder

een preliminaire vergelijkinging gemaakt tussen deze verschillende therapeutische aanpakken en hun

respectievelijke kansen op heling.

5.3.2.4. De patiëntenpopulatie

De onderzochte populatie bestond uit 75 pseudartrosen, deze kwamen uit vier verschillende

ziekenhuizen: 32 uit het UZ Gent, 6 uit het AZ Sint-Jan (Brugge), 13 uit AZ Monica (Deurne) en 24 uit

het UZ Pellenberg (Leuven). De man/vrouw-ratio was 54/25. De injury sites waren ter hoogte van de

tibia (45), femur (15), humerus (9), radius (3) en ulna (3). De oorzaak van de initiële fractuur was

onbekend voor 20 patiënten, en voor de andere 55 zagen we de volgende oorzaken in volgorde van

prevalentie: verkeersongeval (34), val (11), arbeidsongeval (4), iatrogeen (4) en idiopathisch (2). Onder

iatrogene oorzaken vinden we fracturen net na of tijdens prothesechirurgie, of osteotomieën. Bij de

meerderheid van de patiënten (28) was er sprake van een open breuk. 25 fracturen waren initieel

gesloten en in 22 gevallen konden we uit de dossiers niet opmaken of we te maken hadden met een open

of gesloten fractuur. De classificatie van de open breuken was bij 9 van de 28 patiënen onbekend. De


andere 17 waren volgens Gustillo te classificeren als graad I (4), graad II (4), graad IIIa (5), graad IIIb

(4) en graad IIIc (2). Als complicatie werd ectopische botvorming gemeld in twee casussen.

Gezien een adequate fixatie verondersteld is in de orthopedische chirurgie waren we voornamelijk

geïnteresseerd in het eventuele gebruik van greffes bij heelkundige ingrepen in de voorgeschiedenis

(voor de operatie met implantatie van OP-1). Bij 38 patiënten werd de fractuur gefixeerd zonder gebruik

van enten. Bij de anderen maakte men gebruik van allogreffes (15), autogreffes (4) en een combinatie

van allo-en autogreffes werd gezien bij 3 patiënten. In 1 geval werd gebruik gemaakt van DBM

(Demineralized Bone Matrix) en verder waren er nog 4 patiënten waarbij het type greffe niet nader

gespecifieerd was. Van 10 patiënten tenslotte weten we niet of er ooit gebruik gemaakt is van enten in

de voorgeschiedenis.

Zoals eerder vermeld analyseerden we 75 pseudartrosen. Deze hebben we gescreend op verschillende

kwantitatieve en kwalitatieve variabelen, zoals hierboven reeds werd aangegeven. Figuur 5 illustreert de

verdeling van onze populatie pseudartrosen o.b.v. de verschillende injury sites en de verschillende

ziekenhuizen.

Tabel 1: spreiding van de pseudartrosen populatie over de verschillende ziekenhuizen

Tibia Femur Humerus Radius Ulna Som

UZG 18 5 5 2 2 32

AZB 5 0 0 1 0 6

AZM 8 4 0 0 1 13

UZP 14 6 4 0 0 24

Som 45 15 9 3 3 75

Men kan uit deze tabel besluiten dat OP-1 voornamelijk gebruikt wordt ter hoogte van het onderste

lidmaat en dat slechts zelden wordt overgegaan tot applicatie ervan bij fracturen ter hoogte van het

bovenste lidmaat. Dit hoeft niet te verwonderen: pathologie ter hoogte van de tibia en de femur is voor

de meeste mensen ernstig handicaperend gezien de grotere restrictie van mobiliteit. Verder is de

evidentie voor tibia en in mindere mate voor de femur beter onderbouwd. Het gebruik van OP-1 ter

hoogte van andere botten is dan ook zeldzaam en verwaarloosbaar (we troffen 2 dergelijke operaties aan

in AZB en AZM). In de universitaire centra daarentegen worden soms experimentele, ultieme

reddingsboeien voor patiënten uitgeworpen. De behandelingen van humerus, radius en ulna

pseudartrosen die we hier beschouwen, kaderen meestal in zo’n setting. Zo ook de eenmalige casus van

een claviculapseudartrose die behandeld werd met OP-1 in het UZG. Deze casus werd niet

geïncludeerd, daar het geen pijpbeen betreft.


De beslissing om tot implantatie van OP-1 over te gaan wordt meestal pas genomen nadat men alle

andere therapeutische alternatieven heeft uitgeput. Dit heeft voornamelijk te maken met de hoge

kostprijs en de daarmee gepaard gaande strikte terugbetalingsmodaliteiten van het RIZIV. Dit reflecteert

zich ook in de cijfers: de gemiddelde leeftijd van de patiënten ten tijde van de oorspronkelijke fractuur

was 38 jaar en 10 maanden oud (Range 16-71 jaar).

5.3.2.5. Statische analyse

Variabelen worden weergegeven als proportie met hun standaarddeviatie (SD). Om statistische

significantie aan te tonen, werd gebruik gemaakt van niet-parametrische testen. Continue variabelen

werden vergeleken met behulp van de Mann Withney-U test, nominale variabelen werden vergeleken

met de Chi-kwadraat test en gepaarde variabelen werden vergeleken met de Wilcoxon-test. Statistische

significantie werd gedefinieerd als een P-waarde < 0,05 en voor de statistische verwerking werd gebruik

gemaakt van Microsoft® Office Excel® 2007.


5.4. Prospectief observationele studie rond OP-1

5.4.1. Inleiding

Zoals eerder vermeld bestond deze studie uit twee grote onderdelen. Het retrospectief luik omvatte het

opzoekwerk en analyse van de patiëntendossiers, wat de basis zou vormen voor ons tweede luik: een

prospectief observationeel onderzoek.

Gezien dergelijk onderzoek invadeert in de persoonlijke levenssfeer van de patiënten was een

goedkeuring van het ethisch comité vereist. Hiertoe dienden we een document C in te vullen dat het UZ

Gent als centraal ethisch comité aanstelde en ook aan de lokale ethische commissies van Antwerpen,

Brugge en Leuven diende toestemming gevraagd te worden om patiënten te contacteren en vragenlijsten

op te sturen.


Met de informatie bekomen uit de dossiers hebben we ten eerste alle patiënten telefonisch

gecontacteerd. Er werd hen korte uitleg gegeven over het verdere verloop van het onderzoek, wat van

hen verwacht werd en waartoe significante resultaten zouden kunnen leiden in de toekomst voor

patiënten met een gelijkaardig profiel. Toestemming werd gevraagd voor het opsturen van

gestandaardiseerde vragenlijsten ter evaluatie van hun huidige toestand.

Hiervoor gebruikten we de volgende vragenlijsten:

• Visual Analogue Scale (VAS)

• Short Form 36 (SF-36)

• Lower Extremity Functional Scale (LEFS) (indien pseudartrose t.h.v. het onderste lidmaat)

• Disabilities of Shoulder and Hand (DASH) (indien pseudartrose t.h.v. het bovenste lidmaat)

Deze vragenlijsten werden opgestuurd samen met een gefrankeerde enveloppe gericht aan de

orthopedische dienst waar zij behandeld werden.


6. Resultaten 6.1. A prospective randomized clinical study on the

use of BMP-7 (OP-1) and DBM in tibial nonunion

Sinds de start van het onderzoek werden 2 patiënten geïncludeerd. Dit gebeurde na het veranderen van

de inclusiecriteria (waarover meer uitleg in paragraaf 6.1.6. ‘Discussie’). Deze beide patiënten zitten in

een verschillende tak van de studie. Klinisch gaat alles goed met hen, maar meer algemene conclusies

die ons iets bijleren over OP-1 of DBM kunnen we niet trekken.

6.2. Retrospectieve onderzoek rond OP-1

6.2.1. Resultaten volgens lokalisatie

Tibia

In totaal zagen we 45 pseudartrosen van de tibia. De man/vrouw-ratio bedraagt 34 mannen ten opzichte

van 11 vrouwen. De etiologie van de oorspronkelijke fracturen is als volgt: 46% ten gevolge van een

verkeersongeval (21 van de 45 pseudartrosen), 18% ten gevolge van een val (8 van de 45 patiënten), 9%

ten gevolge van een arbeidsongeval (4 van de 45 pseudartrosen), en 2% ten gevolge van een iatrogene

interventie. Geen idiopathische fracturen werden als oorzaak aangegeven. Verder was bij 24% (11 van

de 45 pseudartrosen) de etiologie onbekend. Bij 51% (23 van de 45 pseudartrosen) was de fractuur ab

initio open. De gemiddelde opvolgingsduur bedroeg 34,8 maand.

Het overall slaagpercentage van de OP-1 operatie ter hoogte van de tibia was 66,66% (30 van de 45

patiënten). We zochten in onze variabelen naar onafhankelijke factoren die een invloed hebben op het

slaagpercentage. Deze werden niet gevonden. Eerst werd er gezocht naar verschillen tussen de

geslachten. Het slaagpercentage van de mannen bleek 0,588 (SD 0,084) op succesvolle overbrugging,

terwijl deze kans bij vrouwen 0,909 (SD 0,086) is. Dit verschil is echter niet statistisch significant

(p=0.2572). Ook een vergelijking tussen de ernst van de initiële fractuur leverde geen resultaat op. Een

primair gesloten fractuur van de tibia die ontaardde, had 0,500 (SD 0,158) kans op heling, terwijl dit

voor een open fractuur 0,782 (SD 0,086) was.


We hebben reeds aangehaald dat in de verschillende centra ook de procedures waarbij men beroep deed

op OP-1 als osteoinductief agens verschillend waren. Ter hoogte van de tibia hebben wij geen verschil

in effectiviteit kunnen besluiten wanneer we de slaagkansen van de klassieke methode vergeleken met

deze van de Ilizarov-liftprocedure. Beiden hebben een slaagpercentage van 66,6%. (p=0.9067).

Femur

We analyseerden 15 femorale non-unions. Daarvan heelde 73,3% (11 van de 15) na behandeling met

OP-1. 3 ervan waren een initiële open fractuur, 6 gesloten. Van de zes resterende hebben we geen

gegevens. De classificatie van de open fracturen was als volgt: 2 behoorden tot klasse II van Gustillo en

Andersen. De andere was onbekend. In de behandeling van de fractuur voor het gebruik van OP-1

vermelden we het gebruik van allogreffes in 4 patiënten (27%), autogreffes in 2 patiënten (13%), de

combinatie van auto – en allogreffes in 1 patiënt (7%), en geen gebruik van greffes in 8 patiënten (53%).

Ook in dit geval was er geen verschil in resultaten tussen de seksen (p=0,6698) en ernst van de initiële

breuk (p=0,3864).

Humerus, Radius, Ulna

Daar het aantal gerekruteerde pseudartrosen ter hoogte van deze beenderen onvoldoende groot was

kunnen wij helaas geen significante resultaten voorleggen. De gegevens die we reeds verzameld hebben

worden up-to-date gehouden en aangevuld zodat zij ons bij een volgende analyse hopelijk wel iets

kunnen bijleren. Er bestaat immers in de literatuur twijfel over het nut van OP-1 bij deze botten en dan

in het bijzonder over de radius.(Ekrol et al. 2008).

Tabel 2: Een overzicht van de resultaten van humerus, radius en ulna

Lokalisatie Aantal Geslaagd Niet Geslaagd

Humerus 9 3 6

Radius 3 3 0

Ulna 3 2 1


6.2.2. Resultaten volgens andere variabelen

Leeftijd

De leeftijd bleek geen significante risicofactor voor een verschil in outcome. De gemiddelde leeftijd van

de ‘healers’ was 42.6 ± 13.9 jaar, de gemiddelde leeftijd van de ‘non-healers’ was 46.6 ± 14 .4 jaar

(p=0.2585). Dit werd berekend op basis van de gegevens van 74 patiënten, de rest werd uitgesloten

omdat hun leeftijd op het moment van de OP-1 operatie niet kon afgeleid worden uit hun dossier.

Tijd tussen origineel trauma en OP-1 implantatie

Er werden 61 gevallen beschouwd. Het exclusiecriterium voor deze test was het ontbreken van

gegevens die nodig waren voor het berekenen van het tijdsinterval tussen het oplopen van de breuk en

het plaatsvinden van de OP-1 chirurgie. De gemiddelde duur vooraleer overgegaan werd tot een OP-1

operatie bedroeg 813 dagen in deze groep, met een range variërend tussen 116 en 8537 dagen. De odds-

ratio voor het slagen van de procedure was 41:20. Er bleek een significant voordeel in slaagkans te

bestaan bij die patiënten waarbij sneller overgegaan werd op het gebruik van OP-1 (p<0.0455). De

Pearsoncoëfficiënt van deze correlatie bedraagt 0,03. Dit is laag, wat wijst op een niet-lineaire correlatie

of een vals positief resultaat.

Helingstijd

Met helingstijd bedoelen we het tijdsinterval tussen de OP-1 chirurgie en het komen tot consolidatie.

Verschil in outcome tussen beide seksen kon niet aangetoond worden. (p=0,1894).

Wel vonden we een significante correlatie tussen het tijdsinterval [trauma – OP1 chirurgie] en de

helingstijd. Zo bleek o.a. dat bij patiënen die sneller op hun traject geopereerd werden met OP-1 de

helingstijd significant langer was dan bij deze patiënten die langer moesten wachten vooraleer er voor

OP-1 geopteerd werd (p<0.001).

Binnen de healers isoleerden we een subpopulatie voor nader onderzoek. Deze bestond uit alle patiënten

die OP-1 toegediend kregen binnen de 3 jaar na het oorspronkelijk trauma en minder dan 2 jaar nodig

hadden om tot consolidatie te komen. 21 patiënten voldeden aan deze criteria. Wanneer we de totale

invaliditeitsduur bekeken in functie van de lengte van het interval [trauma – OP1 chirurgie], zien we dat

het sneller overgaan tot OP-1implantatie ondubbelzinnig leidt tot een kortere duur van invaliditeit

(p<0.001). De Pearsoncoëfficiënt van deze correlatie bedraagt 0,84. Wanneer we ook hier de intervallen

[trauma – OP1 chirurgie] en [OP-1 chirurgie – consolidatie] vergeleken bleek wederom voor deze

subgroep te gelden dat de helingstijd significant korter was bij deze patiënten die een groter tijdsinterval


hadden tussen hun origineel trauma en de OP-1 ingreep. (p<0,001). De Pearsoncoëfficiënt van deze

correlatie is -0,28. Een grafische voorstelling van deze conclusies kan gevonden worden in grafiek 1.

Grafiek 1: Deze grafiek geeft de verbanden weer tussen de tijd voor het gebruik van OP-1 en de duur van heling

en de totale duur van ziekte in subpopulatie van patiënten (zie tekst).

Het lijkt alsof we hier te maken hebben met een contradictie, namelijk dat langer wachten leidt tot een

snellere consolidatie van de breuk, maar dat dit ook de duur van invaliditeit significant doet toenemen.

We constateren echter dat de winst in helingstijd die men boekt door te wachten niet compenseert voor

de tijd die men ‘verliest’ door het wachten zelf.

Pogingen om een identificatie van deze subpopulatie mogelijk te maken met de gegevens waarover men

preoperatief beschikt, leverden niets op. Verder onderzoek en vooral grotere datacollecties kunnen deze

lacune in de toekomst ongetwijfeld oplossen.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 10 20 30 40

Aa

nta

l m

aa

nd

en

Aantal maanden voor gebruik OP-1

Duur tot heling na OP-1

Duur totale

ziekteperiode

Linear (Duur tot heling

na OP-1)

Linear (Duur totale

ziekteperiode)


6.3. Prospectief observationeel onderzoek

rond OP-1

Gezien de beperkte compliance van de geïncludeerde patiënten en het relatief kort tijdsbestek waarin zij

hun vragenlijsten moesten terugsturen hebben wij slechts van 12 patiënten een complete set

vragenlijsten ontvangen, hetgeen uiteraard te weinig is om reeds significante resultaten te kunnen

produceren.

Dit deel van het onderzoek is dus nog steeds gaande en wij hopen na het voltooien van deze

masterscriptie toch nog genoeg brieven te ontvangen om in de toekomst wel nog tot een sluitende

evaluatie te kunnen komen van deze OP-1 patiënten.


7. Discussie 7.1. Prospective randomized clinical trial of the use

of BMP-7 (OP-1) and DBM in tibial non-union

Moeilijkheden

In oktober 2008 liep de studie een half jaar. Op dat moment was nog geen enkele patiënt gerekruteerd.

Na een evaluatie met de betrokken personen waren hiervoor reeds verschillende oorzaken aanduidbaar.

Zo was er het verblijf van Dr. Desmyter (een van de belangrijkste drijvende krachten van het

onderzoek) in het buitenland gedurende de periode van overdracht tussen Yannick Goubau en Jeroen

Polfliet aan Dries Opsomer en Lander Vanhulle. Hierdoor werd de cruciale know-how en kennis pas in

een later stadium overgebracht op het nieuwe team, wat inefficiënte rekrutering gedurende de eerste

maanden van het onderzoek met zich meebracht. Door Dr. Desmyters afwezigheid was er slechts

gebrekkig contact tussen de studenten en de kliniekvloer van het UZ Gent, en contact met het AZ

Brugge was toen onbestaande.

Ten tweede stelden we op de polikliniek een continue en persisterende regressie van het aantal

pseudartrosen ter hoogte van de tibia vast. Wat de rekrutering verder nog bemoeilijkte, waren de strenge

inclusiecriteria, en in het bijzonder de vereiste dat er 9 maanden moesten voorbijgaan na majeure

chirurgie alvorens men tot implantatie van OP-1 mocht overgaan. De rationale voor dit criterium was de

volgende: een operatie verstoort de lokale botbiologie, en men kan geen diagnose van een pseudartrose

stellen vooraleer deze botbiologie zich kunnen herstellen heeft na een grote operatie. Theoretisch klopt

dit als een bus, maar in de praktijk wacht men niet zo lang vooraleer men een heroperatie plant. Het

betreft een erg hinderlijke en handicaperende pathologie, waardoor zowel arts als patiënt sneller geneigd

zijn om te opteren voor een heroperatie, die hoe dan ook onafwendbaar is eens de delayed union

radiologisch geëvolueerd is naar een non-union.

Oplossingen

In overleg met Prof. Dr. R. Verdonk en Dr. S. Desmyter werd besloten om verschillende veranderingen

door te voeren. Het te strikte en te theoretisch criterium van ‘nonunion ter hoogte van de tibiadiafyse , 9

maand na majeure chirurgie’werd gewijzigd naar: ‘nonunion ter hoogte van de tibiadiafyse, 9 maand na

initieel trauma’. Verder werd een assistent orthopedie, dr. T. De Geest, belast met het opvolgen van de

patiënten op de kliniekvloer. Hij zou een schakel vormen tussen de studenten en de patiënten.


Deze wijziging doorvoeren in het studieprotocol betekende dat hiervoor een aanvraag diende te

gebeuren via het Trialbureau aan het Ethisch Comité. De verwerking van deze behoorlijk omslachtige

administratieve procedure neemt een goede 6 à 8 weken in beslag. Gedurende deze periode was het

onmogelijk voor ons om patiënten te includeren volgens de nieuw geformuleerde criteria. Wij willen

vermelden dat een prospectieve trial enorm veel papierwerk met zich meebrengt en dat het niet evident

is voor jonge studenten om hier van meet af aan door het bos de bomen te zien. Dit geldt zeker als men

de duur van deze administratieve pauzes plaatst in het semestersysteem waarin de studenten dienen te

functioneren: periodes van 3 maand waarin tijd is voor dit project, gevolgd door anderhalve maand

blokperiode waar de prioriteiten elders liggen.

In januari 2009 vond de inclusie van de eerste patiënt plaats. Al snel volgde een tweede. Na die laatste

zijn er verder geen patiënten meer geïncludeerd.

Nieuwe problemen

Het is niet zo dat er op twee jaar tijd slechts twee patiënten in aanmerking zijn gekomen voor inclusie in

onze trial. Een vijftal keer hebben we in de consultatieplanning potentiële studiekandidaten

tegengekomen, maar de behandelende arts was in deze gevallen van mening dat OP-1 moest

geïmplanteerd worden en dat deze beslissing niet van een randomisatie mocht afhangen. Het protocol

plaatste de artsen soms voor een ethisch dilemma waarbij ze het welzijn van hun patiënt moesten laten

afhangen van een randomisatie of van hun eigen gefundeerde opinie. Onze ervaring leert dat de meeste

artsen opteren voor dit laatste.

Bovenop dit alles komt nog dat Dr. Desmyter niet meer werkzaam is in het AZ Sint-Jan te Brugge en

dat uit die hoek geen verdere patiënten meer verwacht moeten worden.

Huidige status

De negatieve spiraal waarin de studie momenteel beland is, lijkt moeilijk te doorbreken. Nochtans is een

grote randomised clinical trial rond OP-1 de enige methode om verschillende vragen rond deze materie

te beantwoorden. Een vergelijkingende studie tussen DBM, autografts en OP-1 lijkt een droomscenario.

Momenteel zijn enkel Friedlaender et al. (2001) en Ekrol et al. (2008) erin geslaagd een dergelijk

onderzoek te verrichten op grote schaal.


7.2. Retrospectieve studie rond OP-1

Een essentiële factor in het consolidatiemechanisme van een fractuur ligt in de vascularisatie van de

weefsels er rond (Hausman et al. 2001; Colnot et al. 2004). Een adequate bloedvoorziening is immers

onontbeerlijk voor een goede osteoinductie, osteoconductie en osteogenese (zie ‘diamant model van

fractuurheling’ paragraaf 4.3.). Men heeft bewezen dat een gebrekkige vascularisatie van de fractuursite

voorbestemt tot het ontstaan van een delayed union of een non-union (Hausman et al. 2001), en het feit

dat cardiovasculaire en andere internistische co-morbiditeiten bijdragen tot een stijging van het aantal

complicaties in de fractuurheling, staat in de literatuur buiten kijf (Hulth 1989; Green et al. 2005; King

et al. 2007; Weiss et al. 2009).

De beschikbare literatuur die risicofactoren determineert voor het mislukken van OP-1 therapie bij non-

unions is zeer beperkt. Analyse van onze data in verband met de factor tijd toonde twee interessante

conclusies. Enerzijds werd aangetoond dat snel overgaan tot OP-1 implantatie leidt tot een hogere

slaagkans van de procedure (p<0,045). Anderzijds hebben we bij een subpopulatie van onze patiënten

kunnen aantonen dat het sneller overgaan tot het gebruik van OP-1 resulteert in een significant kortere

duur van de invaliditeit (p<0,001). Als we erin slagen deze patiënten vroeg te identificeren en hen

selecteren op basis van risicofactoren zoals bijvoorbeeld rookgedrag, systeemziekten, NSAID-gebruik,

of andere – tot nog toe onbekende - variabelen kan een a priori risicoprofiel op het al dan niet slagen van

de OP-1 operatie opgesteld worden.

Het identificeren van specifieke subpopulaties waarvoor de slaagpercentages beduidend hoger – of lager

– zijn, kan richtinggevend zijn bij het herformuleren van de terugbetalingscriteria, en stelt zowel de

patiënt als de behandelende clinicus in staat om realistische verwachtingen te scheppen bij aanvang van

de behandeling. Ook draagt het bij tot een holistische benadering van de patiënt en zijn problematiek.

De pathologie van de pseudartrose kan niet los gezien worden van zijn co-morbiditeiten (Hulth 1989;

Green et al. 2005; King et al. 2007; Weiss et al. 2009). In de inleiding werd reeds aangehaald dat de

non-union patiënt een chronische patiënt is (Harris & Lyons 2005). Dit pleit voor een mulitidisciplinaire

aanpak van de pseudartrose en zijn co-morbiditeiten waarbij nauw samengewerkt wordt tussen de

orthopedisch chirurg, de eerstelijnsgeneeskunde, paramedici en eventueel andere specialismen ter

optimalisatie van de Quality of life van de patiënt.

Onze resultaten werden verzameld uit vier Vlaamse orthopedische centra. Met 75 patiënten die verwerkt

zijn en nog een vijftigtal patiënten die niet voldeden aan de inclusiecriteria voor deze analyse (zie

paragraaf ‘6.2.2.2.’) behoort deze database voorlopig tot een van de grootste ter wereld die gegevens

bevat over het gebruik van BMP’s in de behandeling van non-unions. Na het voltooien van dit

academiejaar zullen wij onze gegevens delen via www.bmpusergroup.co.uk, een online database die de

bedoeling heeft alle data omtrent het gebruik van OP-1 in pseudartrosen te bundelen en te onderzoeken.


Dit onderzoek gebeurt door Leeds University en in het bijzonder het onderzoeksteam van P. Giannoudis

- een wereldautoriteit in dit studiedomein. Het voegen van onze voorlopige resultaten bij deze van

andere onderzoekers wereldwijd leverde in 2008 reeds een publicatie op: ‘Application of BMP-7 to

tibial non-unions: a 3-year multicenter experience’ (Kanakaris et al. 2008). Wij zijn trots dat we nu

reeds kunnen deel uitmaken van een internationale studie van dergelijk formaat, en dat we het UZ Gent

hierdoor bovenaan de lijst van bijdragende centra hebben geplaatst naast gerenommeerde instellingen

zoals o.a. de universiteit van Leeds.

Een kritische kijk doet ons streven naar verbetering. Momenteel is het onmogelijk risicopopulaties

binnen de pseudartrosenfamilie te identificeren. Deze onvolkomenheid kan bestreden worden door het

extensief uitbreiden van de database. Daarenboven gebeurt in de huidige situatie pas een interventie met

OP-1 na falen van autotransplantatie, wat tot op heden nog altijd de gouden standaard is. Het is niet te

verwonderen dat deze subpopulatie meer refractair zal zijn aan een volgend therapeutisch ingrijpen dan

de volledige populatie pseudartrosen. Door het vergelijkingen van de resultaten van autogreffes in

primo-interventies met deze van OP-1 in secundaire of tertiaire interventies creëer je een gebiast beeld

dat een onrealistische vergelijkinging weergeeft van beide methodes. Wanneer men beide producten

correct wil vergelijkingen en analyseren, moet men vertrekken van een homogene patiëntenpopulatie

qua therapeutische voorgeschiedenis.


8. Conclusie

We constateerden dat, hoewel er sneller consolidatie plaatsvindt bij patiënten die langer moeten wachten

op hun OP-1 operatie, de totale invaliditeitsduur toch aanzienlijk korter is wanneer vroeger overgegaan

wordt tot heelkunde met implantatie van OP-1. Vroegbehandeling blijkt naast de verkorting van de

totale invaliditeitsduur ook een vergroting van de slaagkans van de procedure met zich mee te brengen.

Verder onderzoek naar specifieke risicofactoren kan helpen een a priori risicoprofiel op te stellen.

Farmaco-economische evaluaties moeten nog uitwijzen of de hoge kostprijs van OP-1 werkelijk wordt

teruggewonnen door het verkorten van de periode van werkonbekwaamheid. Indien dit gestaafd wordt;

bestaat de optie om de RIZIV criteria voor terugbetaling aan te passen en zou OP-1 in de toekomst

sneller en voor meer patiënten beschikbaar kunnen worden gesteld ter behandeling van een slecht

genezende fractuur.

Om een diepere studie van de pseudartrosenpopulatie en zijn subgroepen mogelijk te maken, is een

uitbreiding van de database onontbeerlijk. Per patiënt dienen meer variabelen en risicofactoren

verzameld en geanalyseerd te worden en een blijvende samenwerking tussen Antwerpen – Brugge –

Gent – Leuven lijkt aangewezen, met bij voorkeur nog een uitbreiding van het aantal deelnemende

centra. Voortdurende rekrutering zou moeten plaatsvinden, want gezien het relatief beperkt gebruikt van

Osigraft® in onze contreien is elke patiënt waarvan geen adequate opvolging gebeurt, een gemiste kans

voor de wetenschap.

Algemeen besluiten we dat OP-1 een product is dat vast en zeker de fractuurheling bevordert. Onze

retrospectieve studie toont goede slaagpercentages en we vonden bewijzen van hopeloze casussen die na

jarenlange alternatieve therapie toch nog consolideren na implantatie van BMP’s. Of OP-1 als superieur

mag beschouwd worden tegenover de huidige gouden standaard of tegenover andere osteoinductieve

botsubstituten moeten toekomstige RCT’s nog uitwijzen. Wij stellen in onze prospectieve trial vast dat

er heel wat administratieve, klinische en onderzoeksgerelateerde problemen het vlot verloop van een

studie in de weg kunnen staan, en dat een twee jaar durende masterscriptie helaas te kort is om van

dergelijk onderzoek significante resultaten te kunnen rapporteren.


9. Casusssen 9.1. Casus 1

Deze casus begint in 1981. De toen 43-jarige vrouw was slachtoffer van een verkeersongeval waarbij zij

een fractuur opliep ter hoogte van de distale rechtertibia en – fibula. Hiervoor werd zij behandeld met

AO-osteosynthese. Postoperatief vermelden we nog een probleem met de wondheling, de genomen

culturen waren echter steeds negatief. Drie maand na de ingreep waren de wondproblemen van de baan.

Radiografie vertoonde geen abnormaliteiten waardoor de fractuur als geconsolideerd beschouwd werd.

Resterende pijnklachten werden toegeschreven aan de aanwezigheid van het osteosynthesemateriaal in

situ.

Drie jaar na de osteosynthese waren de pijnklachten dermate ernstig dat besloten werd de plaat te

verwijderen, peroperatief bleek een kleine, op radiologie onzichtbare, pseudartrose te bestaan. In één

tijd werd besloten tot het aanbrengen van een autogreffe, geoogst uit de linker crista iliaca, en fixatie

van het geheel met een Kirchnernagel. Verdere immobilisatie werd verzekerd door het aanbrengen van

een gips. Er werden geen meldingen van wondproblemen gemaakt na deze tweede ingreep. Met het oog

op een snel herstel en het herwinnen van de zelfstandigheid van de patiënte werd ze opgenomen in het

revalidatiecentrum. Na een maand opname werd de patiënte ontslagen uit het ziekenhuis. Mits de hulp

van een ontlastingsapparaat was de patiënte functioneel behoorlijk goed. Dit apparaat kon na twee jaar

progressief worden weggelaten. Ondanks de afwezigheid van overtuigende radiologische bewijzen van

consolidatie werd -mede door de gunstige klinische evolutie met vlotte gang zonder hinken en

pijnklachten- besloten dat een verdere behandeling niet geïndiceerd was en er werd geopteerd voor een

expectatio armata. De patiënte werd verder nauw opgevolgd om bij een eventuele detoriatie van haar

toestand snel te kunnen ingrijpen. De afwachtende houding werd ruim 10 jaar aangehouden en

aangevuld met verdere paraklinische diagnostiek, voornamelijk radiologie en een eenmalige 99mTc-MDP

botscintigrafie. Deze onderzoeken bevestigden het bestaan van de pseudartrose, maar toonden geen

verdere evolutie. Dit gegeven resulteerde uiteindelijk in een afbouw van de poliklinische opvolging. Op

dat moment zijn we 14 jaar na het initieel ongeval.

In november 2006 – ruim 10 jaar na het laatste follow-up-consult – meldde deze patiënte zich opnieuw

aan op de poliklinische consultatie. Haar voornaamste klacht was een toename van de pijn en er werd

besloten om nieuwe foto’s te nemen. Op radiologie werd een evolutie van de breuk naar pseudartrose

vastgesteld.


Figuur5 en 6 : pre-OP1

Het persisteren van de klachten en de impact op het dagelijks leven van deze patiënte noopten nu wel tot

een chirurgische interventie. Er werd voorgesteld om een correctieve osteotomie door te voeren

gecombineerd met de applicatie van OP-1 (Osigraft ®). Op dat moment was immers voldaan aan de

indicatie waarvoor het RIZIV terugbetaling voorziet: een pseudartrose van een tibiafractuur, veroorzaakt

door trauma en minimaal 9 maanden bestaand, waarbij een autotransplantaat voordien mislukt was.

De voorgestelde ingreep werd drie maanden later uitgevoerd. Op controle radiologie zes maand na de

operatie werd een duidelijke toename van de callusvorming vastgesteld, doch klinisch bleven de

pijnklachten aanwezig.

Figuur 7 en 8 :6m post-OP1

Op 18 maand postoperatief kan gesproken worden van een partiële consolidatie met duidelijke afname

van de pijn, zowel in frequentie als intensiteit. Na een nieuwe controle 24 maand postoperatief werd een

volledige consolidatie vastgesteld, waarbij de pijnklachten verdwenen zijn en louter mineure

biomechanische klachten blijven bestaan.


Figuur 9 en 10: 24 maanden post-OP1

7.2. Casus 2

Deze tweede casus beschrijft een man die op vierentwintig jarige leeftijd slachtoffer werd van een

verkeersongeval en daarbij een Gustillo IIIb fractuur opliep aan de proximale tibia rechts, waarbij ook

de talus geluxeerd raakte.

Figuur 11 en 12: preop

Twee dagen na het oplopen van de fractuur werd de patiënt geopereerd waarbij de tibia na reductie

intramedullair genageld werd. Ter hoogte van de talus vond een pinning plaats. De wonde infecteerde

echter en de patiënt diende opgenomen te worden in het UZ Gent voor een toilettage: de EM nagel werd

verwijderd en vervangen door een externe fixator. Een uitgebreide curettage, debridement en spoeling

met pulse-lavage waren nodig om de wonde proper te krijgen. Na een goede week was de infectie onder


controle en werd een vrije flap geplaatst over de fractuursite, waarna de patiënt ontslaan werd uit het

hospitaal.

Tien maanden post-operatief meldt de patiënt zich aan op de spoeddienst van het UZ Gent. Hij heeft

koorts, pijn en malaise. Bovendien staat zijn rechterbeen rood en gezwollen en is er verminderde

mobiliteit door de pijn. Er werd antibiotica opgestart waardoor de infectie onder controle kwam, maar

de osteïtis leidde toch tot een inadequate heling van de tibiafractuur, wat resulteerde in een pseudartrose.

De man wordt na de behandeling van de osteïtis klinisch en radiologisch opgevolgd, waarbij men een

non-union moet vaststellen. Negentien maanden na het initieel trauma besluit men om over te gaan tot

een revisie van het osteosynthesemateriaal, waarbij er wederom een grondige curettage plaatsvindt van

de pseudartrose, het defect opgevuld wordt met 2 units OP-1 + allogreffe, en de fragmenten vastgezet

worden d.m.v. een plaat en vijs osteosynthese.

1 maand na zijn OP-1 ingreep komt de man langs voor een eerste opvolgconsult en is er op radiografie

reeds callusvorming zichtbaar. Toch blijft er een beenderig defect van 3-4 cm aanwezig.

Figuur 13 en 14: 1m post-OP1

Negen maanden later wordt de patiënt opnieuw geëvalueerd en men merkt weinig verschil tegenover het

eerste follow-up consult: weinig callusvorming, functioneel zeer beperkt. Een jaar later (22m post-OP1)

vindt een derde opvolgconsultatie plaats. De man is functioneel vrij goed maar op radiologie is de callus

nauwelijks toegenomen en spreekt men van een delayed union.

32 maanden post-OP1 meldt de patiënt dat hij zijn werk terug kan hervatten (kok) en dat lichte belasting

mogelijk is. Op de foto wordt opnieuw pseudartrose gediagnosticeerd maar er is wel callusvorming te

bemerken posterieur op de tibia.



De laatste gegevens waarover we beschikken zijn deze van de laatste follow-up consultatie, 44 maanden

na de OP-1 chirurgie. De man werkt inmiddels terug en intensieve belasting is mogelijk. Op radiologie

blijft de pseudartrose bestaan, maar er is een posterieure bridging opgetreden via de fibula die deze

belasting mogelijk maakt.



10. Referentielijst Cammisa, F. P., Jr., G. Lowery, S. R. Garfin, F. H. Geisler, et al. (2004). "Two-year fusion rate equivalency between Grafton DBM gel and autograft in posterolateral spine fusion: a prospective controlled trial employing a side-by-side comparison in the same patient." Spine (Phila Pa 1976) 29(6): 660-666. Canalis, E., A. N. Economides and E. Gazzerro (2003). "Bone morphogenetic proteins, their antagonists, and the skeleton." Endocr Rev 24(2): 218-235. Colnot, C., C. Lu, D. Hu and J. A. Helms (2004). "Distinguishing the contributions of the perichondrium, cartilage, and vascular endothelium to skeletal development." Dev Biol 269(1): 55-69. Cook, S. D., G. C. Baffes, M. W. Wolfe, T. K. Sampath, et al. (1994). "Recombinant human bone morphogenetic protein-7 induces healing in a canine long-bone segmental defect model." Clin Orthop Relat Res(301): 302-312. Cook, S. D., S. L. Salkeld, M. R. Brinker, M. W. Wolfe, et al. (1998). "Use of an osteoinductive biomaterial (rhOP-1) in healing large segmental bone defects." J Orthop Trauma 12(6): 407-412. Cook, S. D., M. W. Wolfe, S. L. Salkeld and D. C. Rueger (1995). "Effect of recombinant human osteogenic protein-1 on healing of segmental defects in non-human primates." J Bone Joint Surg Am 77(5): 734-750. Crenshaw, H., Ed. (1987). Delayed union and non-union of fractures. Campbell's operative orthopaedics, St Louis. Dimitriou, R., Z. Dahabreh, E. Katsoulis, S. J. Matthews, et al. (2005). "Application of recombinant BMP-7 on persistent upper and lower limb non-unions." Injury 36 Suppl 4: S51-59. Einhorn, T. A. (1996). "Enhancement of fracture healing." Instr Course Lect 45: 401-416. Ekrol, I., C. Hajducka, C. Court-Brown and M. M. McQueen (2008). "A comparison of RhBMP-7 (OP-1) and autogenous graft for metaphyseal defects after osteotomy of the distal radius." Injury 39 Suppl 2: S73-82. Fleming, J. E., Jr., C. N. Cornell and G. F. Muschler (2000). "Bone cells and matrices in orthopedic tissue engineering." Orthop Clin North Am 31(3): 357-374. Friedlaender, G. E., C. R. Perry, J. D. Cole, S. D. Cook, et al. (2001). "Osteogenic protein-1 (bone morphogenetic protein-7) in the treatment of tibial nonunions." J Bone Joint Surg Am 83-A Suppl 1(Pt 2): S151-158. Geesink, R. G., N. H. Hoefnagels and S. K. Bulstra (1999). "Osteogenic activity of OP-1 bone morphogenetic protein (BMP-7) in a human fibular defect." J Bone Joint Surg Br 81(4): 710-718. Gerstenfeld, L. C., D. M. Cullinane, G. L. Barnes, D. T. Graves, et al. (2003). "Fracture healing as a post-natal developmental process: molecular, spatial, and temporal aspects of its regulation." J Cell Biochem 88(5): 873-884. Giannoudis, P. V., N. K. Kanakaris and T. A. Einhorn (2007). "Interaction of bone morphogenetic proteins with cells of the osteoclast lineage: review of the existing evidence." Osteoporos Int 18(12): 1565-1581.


Giannoudis, P. V. and C. Tzioupis (2005). "Clinical applications of BMP-7: the UK perspective." Injury 36 Suppl 3: S47-50. Green, E., J. D. Lubahn and J. Evans (2005). "Risk factors, treatment, and outcomes associated with nonunion of the midshaft humerus fracture." J Surg Orthop Adv 14(2): 64-72. Hak, D. J., T. Makino, T. Niikura, S. J. Hazelwood, et al. (2006). "Recombinant human BMP-7 effectively prevents non-union in both young and old rats." J Orthop Res 24(1): 11-20. Harris, I. and M. Lyons (2005). "Reoperation rate in diaphyseal tibia fractures." ANZ J Surg 75(12): 1041-1044. Hausman, M. R., M. B. Schaffler and R. J. Majeska (2001). "Prevention of fracture healing in rats by an inhibitor of angiogenesis." Bone 29(6): 560-564. Hernigou, P., A. Poignard, F. Beaujean and H. Rouard (2005). "Percutaneous autologous bone-marrow grafting for nonunions. Influence of the number and concentration of progenitor cells." J Bone Joint Surg Am 87(7): 1430-1437. Herpin, A. and C. Cunningham (2007). "Cross-talk between the bone morphogenetic protein pathway and other major signaling pathways results in tightly regulated cell-specific outcomes." FEBS J 274(12): 2977-2985. Hulth, A. (1989). "Current concepts of fracture healing." Clin Orthop Relat Res(249): 265-284. Iwasaki, S., A. Hattori, M. Sato, M. Tsujimoto, et al. (1996). "Characterization of the bone morphogenetic protein-2 as a neurotrophic factor. Induction of neuronal differentiation of PC12 cells in the absence of mitogen-activated protein kinase activation." J Biol Chem 271(29): 17360-17365. Kanakaris, N. K., G. M. Calori, R. Verdonk, P. Burssens, et al. (2008). "Application of BMP-7 to tibial non-unions: a 3-year multicenter experience." Injury 39 Suppl 2: S83-90. Khan, S. N., E. Tomin and J. M. Lane (2000). "Clinical applications of bone graft substitutes." Orthop Clin North Am 31(3): 389-398. King, A. R., S. L. Moran and S. P. Steinmann (2007). "Humeral nonunion." Hand Clin 23(4): 449-456, vi. Lane, J. M., A. W. Yasko, E. Tomin, B. J. Cole, et al. (1999). "Bone marrow and recombinant human bone morphogenetic protein-2 in osseous repair." Clin Orthop Relat Res(361): 216-227. Laursen, M., K. Hoy, E. S. Hansen, J. Gelineck, et al. (1999). "Recombinant bone morphogenetic protein-7 as an intracorporal bone growth stimulator in unstable thoracolumbar burst fractures in humans: preliminary results." Eur Spine J 8(6): 485-490. Ludwig, S. C. and S. D. Boden (1999). "Osteoinductive bone graft substitutes for spinal fusion: a basic science summary." Orthop Clin North Am 30(4): 635-645. Marquis, M. E., E. Lord, E. Bergeron, O. Drevelle, et al. (2009). "Bone cells-biomaterials interactions." Front Biosci 14: 1023-1067. McKee, M., Ed. (2000). Aseptic non-union. Principles of fracture management. Stuttgart and New York.


Megas, P. (2005). "Classification of non-union." Injury 36 Suppl 4: S30-37. Nakase, T. and H. Yoshikawa (2006). "Potential roles of bone morphogenetic proteins (BMPs) in skeletal repair and regeneration." J Bone Miner Metab 24(6): 425-433. Paul, S., J. C. Lee and L. C. Yeh (2009). "A comparative study on BMP-induced osteoclastogenesis and osteoblastogenesis in primary cultures of adult rat bone marrow cells." Growth Factors 27(2): 121-131. Regauer, M., I. Jurgens, D. Kotsianos, H. Stutzle, et al. (2005). "[New-bone formation by osteogenic protein-1 and autogenic bone marrow in a critical tibial defect model in sheep]." Zentralbl Chir 130(4): 338-345. Ripamonti, U. (2006). "Soluble osteogenic molecular signals and the induction of bone formation." Biomaterials 27(6): 807-822. Sandhu, H. S., H. S. Grewal and H. Parvataneni (1999). "Bone grafting for spinal fusion." Orthop Clin North Am 30(4): 685-698. Schizas, C., D. Triantafyllopoulos, V. Kosmopoulos, N. Tzinieris, et al. (2008). "Posterolateral lumbar spine fusion using a novel demineralized bone matrix: a controlled case pilot study." Arch Orthop Trauma Surg 128(6): 621-625. Schwarz, N., G. Schlag, M. Thurnher, J. Eschberger, et al. (1991). "Fresh autogeneic, frozen allogeneic, and decalcified allogeneic bone grafts in dogs." J Bone Joint Surg Br 73(5): 787-790. Trumees E., H. H. N. (1999). "Alternatives to autologous bone harvest in spine surgery." The University of Pennsylvania Orthopaedic Journal 12: 77-88. Tuli, S. M. and K. B. Gupta (1981). "Bridging of large chronic osteoperiosteal gaps by allogeneic decalcified bone matrix implants in rabbits." J Trauma 21(10): 894-898. Tuli, S. M. and A. D. Singh (1978). "The osteoninductive property of decalcified bone matrix. An experimental study." J Bone Joint Surg Br 60(1): 116-123. Urist, M. R. (1965). "Bone: formation by autoinduction." Science 150(698): 893-899. Verbruggen (2006). "Failure of reamed nailing in humeral non-union; an analysis of 26 patients." Injury 37: 87-88. Waite, K. A. and C. Eng (2003). "From developmental disorder to heritable cancer: it's all in the BMP/TGF-beta family." Nat Rev Genet 4(10): 763-773. Watson, J. T. (2005). "Overview of biologics." J Orthop Trauma 19(10 Suppl): S14-16. Weiss, J. M., P. Choi, C. Ghatan, D. L. Skaggs, et al. (2009). "Complications with flexible nailing of femur fractures more than double with child obesity and weight >50 kg." J Child Orthop 3(1): 53-58. Westerhuis, R. J., R. L. van Bezooijen and P. Kloen (2005). "Use of bone morphogenetic proteins in traumatology." Injury 36(12): 1405-1412. Wu, C. C. and W. J. Chen (2000). "A revised protocol for more clearly classifying a nonunion." J Orthop Surg (Hong Kong) 8(1): 45-52. Wutzl, A., W. Brozek, I. Lernbass, M. Rauner, et al. (2006). "Bone morphogenetic proteins 5 and 6 stimulate osteoclast generation." J Biomed Mater Res A 77(1): 75-83.


Zhang, J. and L. Li (2005). "BMP signaling and stem cell regulation." Dev Biol 284(1): 1-11. Zhao, M., Z. Zhao, J. T. Koh, T. Jin, et al. (2005). "Combinatorial gene therapy for bone regeneration: cooperative interactions between adenovirus vectors expressing bone morphogenetic proteins 2, 4, and 7." J Cell Biochem 95(1): 1-16.

Het gebruik van OP-1 in de kliniek: een stand van zaken€¦ · Het gebruik van OP-1 in de kliniek:...

Documents

Transcript of Het gebruik van OP-1 in de kliniek: een stand van zaken€¦ · Het gebruik van OP-1 in de kliniek:...