UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2009 – 2010

GLOMERULONEFRITIS BIJ DE BERNER SENNENHOND

door

Paul HEIJNEN

Promotor: Dierenarts D. Paepe Literatuurstudie in het kader

Medepromotor: Prof. Dr. S. Daminet van de Masterproef

Inhoudsopgave

Samenvatting ...................................................................................................................................... 1

1 Inleiding .............................................................................................................................................. 2

2 Literatuurstudie .................................................................................................................................. 3

2.1 Glomerulonefritis: pathogenese en classificatie ............................................................................ 3

2.2 Klinische symptomen en diagnose ................................................................................................ 5

2.3 Behandeling en prognose .............................................................................................................. 7

2.4 Familiale glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond .................................................................. 8

2.4.1 Epidemiologie .......................................................................................................................... 8

2.4.2 Klinische symptomen en laboratorium uitslagen ..................................................................... 8

2.4.3 Microscopische bevindingen ................................................................................................... 9

2.4.4 Stamboomanalyse................................................................................................................. 10

2.5 Borrelia burgdorferi ...................................................................................................................... 10

2.5.1 B. burgdorferi bij de Berner Sennenhond ............................................................................. 12

2.6 Bespreking ................................................................................................................................... 13

3 Literatuurlijst ..................................................................................................................................... 15

De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt

onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden

bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de

promotor(en). Het oorspronkelijk auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie,

zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de

behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

Samenvatting

De laatste tijd wordt er veel aandacht besteed aan het onderzoek naar rasgeassocieerde

aandoeningen bij het populaire ras de Berner Sennenhond. Zo ontwikkelen Berner Sennenhonden

meer dan andere rassen nierziekten. Het gaat om honden die een proteïnurie ontwikkelen op jonge tot

middelbare leeftijd. Deze leeftijdscategorie maakt een familiale vorm aannemelijk. In verschillende

studies bij aangetaste Berner Sennenhonden zijn er naast de verhoogde urinaire proteïne creatinine

ratio, vaak kenmerken van chronische nierinsufficiëntie aanwezig, zoals polydipsie en polyurie,

azotemie en hyperfosfatemie. Na histopathologisch onderzoek blijkt het om een

membranoproliferatieve glomerulonefritis type I te gaan. Stamboomanalyse van de verschillende

aangetaste dieren heeft geleid tot de hypothese dat de aandoening autosomaal recessief overerft.

Mogelijks komt hierbij nog een epistatisch autosomaal locus met een geslachtsafhankelijke dominantie

bij heterozygoten. Dit kan verklaren waarom er onder de aangetaste dieren zoveel vrouwelijke dieren

zijn. Een ander opmerkelijk feit bij Berner Sennenhonden met glomerulonefritis is de hoge prevalentie

van antistoffen tegenover door teken overgedragen bacterie Borrelia burgdorferi. Hoewel het nooit

experimenteel is bevestigd, zijn er vermoedens dat er naast de Lyme artritis een zogenaamde Lyme

nefritis bestaat bij de hond. Bij de Berner Sennenhond wordt echter geen significant verschil gezien in

proteïnurie tussen Berner Sennenhonden en controle honden van een ander ras, of tussen Berner

Sennenhonden met en zonder antistoffen tegen B. burgdorferi. Bij de Berner Sennenhond blijkt de

seroprevalentie van B. burgdorferi significant hoger te liggen dan bij de controlegroep. Dit brengt de

hypothese naar voren dat de Berner Sennenhond gepredisponeerd is voor een B. burgdorferi infectie.

Echter veel seropositieve honden ontwikkelen nooit een klinische ziekte. Er kan dus besloten worden

dat verder onderzoek vereist is om de exacte etiologie, pathogenese en overerving van deze familiale

glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond in kaart te brengen.

2

1 Inleiding

Bij de Berner Sennenhond zijn verschillende rasgeassocieerde aandoeningen bekend, zoals

verhoogde bloedingsneiging (Arnold et al., 1997), epilepsie (Kathmann et al., 1999), maligne

histiocytose (Abadie et al., 2009) en glomerulonefritis (Minkus et al., 1994; Reusch et al., 1994). Op

deze laatste zal verder ingegaan worden. Over het algemeen zijn nierziekten vooral een probleem bij

oudere honden. Bij de meeste familiale nierziekten ontstaan symptomen ten gevolge van chronisch

nierfalen echter al op jonge leeftijd (DiBartola, 2005). In 1989 werd voor het eerst een nefropathie

vastgesteld bij een jonge Berner Sennenhond. Later bleek het om een rasgeassocieerde

glomerulonefritis te gaan (Reusch et al., 1994). In deze literatuurstudie zal eerst een algemeen

overzicht gegeven worden van de oorzaken en pathogenese van glomerulonefritis bij de hond. Ook

wordt er ingegaan op de diagnostische benadering ervan. Daarna zal er een overzicht gegeven

worden van glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond, met name de klinische en histologische

bevindingen en stamboomgegevens. Tenslotte wordt er aandacht besteed aan een mogelijke rol van

Borrelia burgdorferi. De vraag of er een relatie bestaat tussen een infectie met B. burgdorferi en de

familiale glomerulonefritis is gerezen doordat bij de meeste aangetaste Berner Sennenhonden

antistoffen tegenover B. burgdorferi gevonden werden (Gerber et al., 2007).

3

2 Literatuurstudie

2.1 Glomerulonefritis: pathogenese en classificatie

Glomerulonefritis is een van de glomerulaire ziekten bij de hond (zie tabel 1), en is een belangrijke

oorzaak van nierfalen.

Amyloïdose

Focaal gesegmenteerde glomerulosclerose

Immunoglobuline A nefropathie

Glomerulonefritis

Acute glomerulonefritis

Membranoproliferatieve glomerulonefritis

type I (mesangiocapillair)

type II (dense neerslag ziekte)

Proliferatieve glomerulonefritis

mesangiaal

endocapillair

Glomerulosclerose

Erfelijke nefritis

Lupus nefritis

Membraneuze glomerulopathie

Glomerulopathie met minimale veranderingen

Tabel 1. Classificatie van glomerulaire aandoeningen bij de hond (naar Vaden, 2010)

Een glomerulus bestaat uit een kluwen van anastomoserende capillairen, afgelijnd door gefenestreerd

endotheel omgeven door twee epitheellagen. In de ruimte tussen de twee epitheellagen wordt de

primaire urine opgevangen. Verder zijn er de mesangiale cellen welke de glomerulus ondersteunen,

deze cellen produceren de mesangiale matrix, hebben een fagocyterende functie en kunnen

verschillende bioactieve mediatoren secreteren (Alpers, 2005) (zie fig. 1).

Fig. 1: Schematische weergave van de opbouw van een glomerulus (naar Alpers 2005).

4

Glomerulonefritis ontstaat vaak secundair aan andere ziekteprocessen (Vaden, 2010) (zie tabel 2).

Infectieus Bacteriëel: borreliose, bartonellose, brucellose, endocarditis, pyometra,

pyoderma, andere chronische bacteriële infecties

Protozoair: babesiose, hepatozoonose, leishmaniose, trypanosomiase

Rickettsiaal: ehrlichiose

Viraal: canien adenovirus type 1

Parasitair: dirofilariose

Mycotisch: coccidiodomycose

Inflammatoir chronische dermatitis, chronische inflammatoire darmziekte („inflammatory

bowel disease‟), pancreatitis, periodontale aandoeningen, polyartritis,

systemische lupus erythematosus, andere immuun-gemedieerde ziekten

Neoplatisch leukemie, lymfosarcoma, mastocytose, primaire erythrocytose, systemische

histiocytose, andere neoplasieën.

Overige overdosering corticosteroïden, trimethoprim-sulfa behandeling, hyperlipidemie,

congenitale C3 deficiëntie

Familiaal

Idiopathisch

Tabel 2. Oorzaken van glomerulonefritis bij de hond (naar Vaden, 2010)

Aanwezigheid van immuuncomplexen ter hoogte van de glomeruli resulteert uiteindelijk in

glomerulaire schade, wat leidt tot proteïnurie (Grauer, 2009) (zie fig. 2). De immuuncomplexen kunnen

vanuit de circulatie neerslaan ter hoogte van de glomeruli, of ter plaatse gevormd worden, wanneer

antistoffen reageren tegenover glomerulaire antigenen of antigenen neergeslagen in de glomeruli.

Deze immuuncomplexen stimuleren de vrijstelling van proïnflammatoire cytokines, vasoactieve stoffen

en proteasen door glomerulaire cellen en door bloedplaatjes, macrofagen en neutrofielen die

aangetrokken worden (Grauer, 2009). De histologische veranderingen bij glomerulonefritis zijn

celproliferatie, mesangiale matrix expansie en capillairwandverdikking (Grauer, 2009).

Een irreversibel beschadigde glomerulus zorgt voor verlies van functie van heel het nefron. De

overblijvende nefronen proberen hiervoor te compenseren door hyperfiltratie, maar dit leidt tot een

progressief verlies van nefronen (Grauer, 2009).

Fig. 2: Pathogenese glomerulonefritis (naar Grauer, 2009)

5

De immuuncomplexen kunnen subendotheliaal, subepitheliaal of mesangiaal neerslaan, wat resulteert

in verschillende vormen van glomerulonefritis (Vaden en Brown, 2009) (zie tabel 1).

Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) is waarschijnlijk de meest voorkomende vorm van

glomerulonefritis bij de hond. Er zijn 2 types van MPGN, type I ook wel mesangiocapillaire

glomerulonefritis genoemd en type II. Type I MPGN ontstaat door immuuncomplexen accumulatie

aan de subendotheliale zijde van de basaalmembraan (Vaden, 2010). Subendotheliale lokalisatie van

de immuuncomplexen maakt dat ze goed bereikbaar zijn voor circulerende ontstekingscellen,

waardoor de schade ernstiger zal zijn (Vaden en Brown, 2009). Type I MPGN wordt geassocieerd met

verschillende infectieuze ziekten. Type II MPGN ontstaat door dense neerslag, het gaat hier niet om

immune neerslag, maar een van onbekende oorsprong. Deze vorm lijkt zeldzaam bij de hond (Vaden,

2010).

Bij MPGN worden zowel verdikte capillaire lussen als mesangiale hypercellulariteit gezien. De

glomerulus is vergroot en krijgt een gesegmenteerd en lobulair uitzicht (Vaden, 2010).

Proliferatieve glomerulonefritis wordt veroorzaakt door endocapillaire of mesangiale proliferatie en

wordt eveneens door immuuncomplexen gemedieerd. De complexen zijn vooral in het mesangium

terug te vinden (Vaden en Brown, 2009). Mesangiale proliferatieve glomerulonefritis wordt gekenmerkt

door hyperplasie van mesangiale cellen met een toename van de mesangiale matrix, bij de

endocapillaire vorm is er een hyperplasie van de endotheliale cellen en een stijging van het aantal

cellen in het mesangium (Vaden, 2010).

2.2 Klinische symptomen en diagnose

Het kenmerk voor glomerulaire aandoeningen is proteïnurie (Grauer, 2005). Bij een geringe

proteïnurie kunnen klinische symptomen afwezig zijn, of mild en niet specifiek zoals gewichtsverlies en

lethargie. Bij een ernstigere eiwitverlies kunnen oedeem en ascites optreden. Persisterende

proteïnurie kan leiden tot het nefrotisch syndroom, dit is de combinatie van proteïnurie,

hypoalbuminemie, ascites/oedeem en hypercholesterolemie (Grauer, 2009). Hoewel het nefrotisch

syndroom typisch is voor glomerulaire aandoeningen werd het in een studie bij honden met

glomerulonefritis slechts in 15% van de gevallen gezien (Center et al., 1987)

Daar er in aansluiting met de glomerulonefritis progressief nefronenverlies optreedt, zijn er symptomen

van chronische nierinsufficiëntie mogelijk. Vanaf een verlies van 75% van de nefronen kunnen

polyurie, polydipsie, anorexie, misselijkheid, braken en gewichtsverlies optreden (Grauer, 2009).

Frequente complicaties zijn hypertensie en hypercoagulabiliteit (Grauer, 2009). Deze

hypercoagulabiliteit kan leiden tot trombo-embolismen, wat zich kan veruitwendigen door acute

dyspnee (pulmonair embolisme) of zwakke tot afwezige perifere pols. Zoals eerder vermeld kan

glomerulonefritis secundair zijn aan andere aandoeningen (zie tabel 2), symptomen van deze

onderliggende ziekte kunnen aanwezig zijn.

Bij bloedonderzoek kunnen verschillende abnormaliteiten voorkomen. Biochemische veranderingen

zoals hypoalbuminemie, azotemie, hyperfosfatemie en metabole acidose zijn te verwachten.

Hematologisch kunnen niet-regeneratieve anemie en thrombocytose voorkomen. Ook bij het

bloedonderzoek moet men bedacht zijn op abnormaliteiten te wijten aan een onderliggende

aandoening (Vaden, 2010).

Het soortelijk gewicht van de urine is de massa van de urine vergeleken met deze van eenzelfde

volume gedestilleerd water. Er is sprake van isosthenurie bij een soortelijk gewicht van 1,007 – 1,015.

Isosthenurie is een variabele bevinding bij glomerulaire ziekten, bij een studie werd bij honden met

6

glomerulonefritis slechts in 29% isosthenurie vastgesteld, maar in 37% werd er zelfs een soortelijk

gewicht van meer dan 1,035 vastgesteld (Center et al., 1987). Glomerulotubulaire imbalans is de

aanwezigheid van renale azotemie in combinatie met een concentrerend vermogen van de nieren, dit

is indicatief voor een glomerulaire ziekte (Vaden, 2010).

In studies bij honden met glomerulaire ziekten werd microalbuminurie eerder gedetecteerd dan een

verhoogde proteïne creatinine ratio, bovendien vergrootte de microalbuminurie in de tijd (Vaden,

2005). Microalbuminurie kan dus als een vroege merker voor schade aan de glomeruli worden

beschouwd.

Wanneer een hond verdacht wordt van glomerulonefritis kan de diagnostische benadering ervan in 3

stappen worden ingedeeld.

Stap 1: proteïnurie bepalen

Proteïnurie kan van prerenale, renale of postrenale oorsprong zijn (zie tabel 3). Proteïnurie kan via

semikwantitatieve methoden, zoals bijvoorbeeld de urine dipstick, gedetecteerd worden (Grauer,

2005). Om de ernst van de proteïnurie uit te drukken wordt de urinaire proteïne creatinine ratio (UPC)

bepaald ( = Upr / Ucr). Deze ratio is niet afhankelijk van het soortelijk gewicht van de urine. Als normaal

worden ratio‟s kleiner dan 0,5 genomen, boven 0,5 wordt er van proteïnurie gesproken (Grauer, 2005).

De ratio heeft geen specifieke waarden of reeks waarden voor één bepaalde nierziekte. Om extra-

urinaire postrenale oorzaken uit te sluiten wordt de urine via cystocentese verzameld. De postrenale

oorzaken worden uitgesloten door plasmaproteïne concentratie te evalueren. Wanneer de proteïnurie

urinair blijkt te zijn (normale serum eiwitconcentraties en ontbreken van genitale problemen), is

onderzoek van het urinesediment van belang om na te gaan of er tekenen van ontsteking of bloeding

te zien zijn. Wanneer dit niet het geval is, is de proteïnurie van renale oorsprong (Lees et al., 2005).

Tabel 3: Differentiaal diagnose van proteïnurie (naar Lees et al., 2005)

Via urinaire eiwitelektroforese (SDS PAGE; natrium dodecyl sulfaat polyacrylamide gel elektroforese)

kunnen de moleculaire gewichten van de urinaire eiwitten bepaald worden. Glomerulaire proteïnurie

leidt tot het verlies van proteïnes met grote moleculaire gewichten (66 kDa of meer) en duidt op

ernstige schade aan de glomerulus (Gerber et al., 2009; Raila et al., 2007; Reusch et al., 1994).

Proteïnes met een lager moleculair gewicht (minder dan 66 kDa) vertegenwoordigen tubulaire

proteïnurie (Gerber et al., 2009) (zie fig. 3).

7

Stap 2: zoeken naar een eventuele primaire oorzaak

Zoals eerder vermeld kan glomerulonefritis secundair aan onderliggende ziektetoestanden zijn. Om

deze primaire oorzaak van glomerulonefritis op te sporen zijn er verschillende diagnostische

methoden voor handen. Zo kan cultuurisolatie of serologie aangewend worden om een eventuele

infectieuze oorzaak op te sporen. Om mogelijke tumorale massa‟s te visualiseren, kunnen

röntgenopnamen van de thorax en abdomen of echografie van het abdomen gebruikt worden.

Stap 3: nierbiopten nemen

Als laatste stap wanneer er geen primaire oorzaak is gevonden, kunnen nierbiopten genomen worden

voor een definitieve diagnose. Voor glomerulaire aandoeningen is de niercortex van belang. De

biopten worden lichtmicroscopisch onderzocht door middel van de klassieke kleuringen en via

immunohistochemie, ook wordt er met de elektronenmicroscoop naar gekeken (Vaden, 2010).

2.3 Behandeling en prognose

Allereerst dient een eventuele onderliggende oorzaak van de glomerulonefritis behandeld te worden.

Belangrijk in de behandeling van glomerulonefritis zijn de „angiotensine converting enzyme‟ (ACE)

inhibitoren. Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) zorgt voor vasoconstrictie van de

efferente arteriole (zie fig. 1) wat resulteert in een verhoogde glomerulaire druk, dit verergert dan weer

een proteïnurie. Onderdrukking van dit systeem door ACE inhibitoren leidt tot een daling van de

glomerulaire druk en van de proteïnurie (Vaden, 2010). Dit effect wordt ondersteund door een

dubbelblind onderzoek met toediening van enalapril bij honden gediagnosticeerd met idiopathische

glomerulonefritis. De met enalapril behandelde groep had een significant gedaalde urinaire proteïne

creatinine ratio, in vergelijking met de groep die een placebo kreeg (Grauer et al., 2000). Omdat

bloedplaatjes en thromoboxaan een rol in de pathogenese van glomerulonefritis spelen, kunnen

thromoboxaan synthetase inhibitoren een gunstig effect hebben bij de behandeling ervan (Grauer,

2005). In dit kader kan aspirine aan een lage dosis worden geven. Deze behandeling is bovendien

effectief ter preventie van trombo-embolismen (Vaden, 2010). Het gebruik van immunosuppressieve

therapie is controversieel. Behandeling met cyclosporine bleek de proteïnurie niet te verlagen bij

honden met idiopathische glomerulonefritis (Vaden et al., 1995). Ook het routine gebruik van

corticosteroïden is tegen aangewezen, gebruik van corticosteroïden lijkt eerder schadelijk, het leidde

tot azotemie en de proteïnurie verergerde. Enkel wanneer de onderliggende oorzaak steroïd

responsief is zijn corticosteroïden aangewezen, zoals bij lupus nefritis (Grauer, 2005). Nutritionele

Fig. 3: urinaire eiwitelektroforese van plasma en urine van een

14 maanden oude Berner Sennenhond (BS) met

glomerulonefritis vergeleken met urine van een controlehond.

Ter referentie staan links enkele standaard merkerproteïnes.

HMG = hoog moleculair gewicht, LMG = laag moleculair

gewicht. Bij de Berner Sennenhond is te zien dat de urine LMG

bevat, in tegenstelling tot de controle hond waar alleen een

lage hoeveelheid albumine aanwezig is. Plasma bevat in

tegenstelling tot urine wel HMG. (naar Raila et al., 2007).

8

aanpassing kan helpen om de progressie van glomerulaire aandoeningen af te remmen. Zo heeft

eiwitrestrictie een gunstig effect, omdat proteïnurie op zich leidt tot progressie van het nefronenverlies.

Restrictie van natrium en fosfor zijn aangewezen. Omega-3 vetzuur suppletie heeft ook een

nierbeschermend effect, mede doordat omega-3 vetzuren zorgen voor vorming van de anti-

inflammatoire serie-3 prostaglandines. Bij oedeem en ascites zijn abdomino- of thoracocenthesis of

plasmatransfusie geschikt als behandeling, diuretica dienen alleen gebruikt te worden bij dyspnee

door oedeem (Vaden, 2010). Wanneer hypertensie als complicatie optreedt, moet hier ook zorg aan

worden besteed, ACE inhibitoren zijn zwak antihypertensief, natriumrestrictie in het dieet heeft ook

een gunstig effect, als laatste middel kan een vasodilatator (amlodipine) overwogen worden (Grauer,

2005).

De prognose van glomerulonefritis is variabel. Wanneer er een onderliggende oorzaak is, is deze

zeker van belang voor de prognose. Verder moet men kijken naar de ernst van de kliniek, ernst van de

proteïnurie en azotemie en naar de histologie van een nierbiopt (Grauer, 2005).

2.4 Familiale glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond

2.4.1 Epidemiologie

In verschillende studies wordt bij de Berner Sennenhond een nefropathie, meer bepaald

glomerulonefritis beschreven (Minkus et al., 1994; Reusch et al., 1994; Eichenberger, 2005). Kliniek

treedt meestal op jonge tot middelbare leeftijd op, wat een familiale vorm aannemelijk maakt.

Berner Sennenhonden leiden vaker aan glomerulonefritis dan honden van andere rassen. Een

recente studie uit Zurich toont aan dat honden aangeboden met proteïnurie gedomineerd worden door

Berner Sennenhonden. Van 30 aangeboden honden met proteïnurie waren er 12 Berner

Sennenhonden (Eichenberger, 2005). Uit een enquête uitgevoerd in Denemarken onder eigenaren

van Berner Sennenhonden blijkt dat nierziekten op de derde plaats van doodsoorzaken staan met

6,9% met een gemiddelde leeftijd van 5,8 jaar. Een gedeelte hiervan is waarschijnlijk te verklaren door

een familiale glomerulonefritis, zeker door de jonge leeftijd waarop de dieren sterven (Nielsen et al.,

2010). Uit verschillende studies blijkt dat de ziekte zich op jonge tot middelbare leeftijd openbaart bij

aangetaste honden (Minkus et al., 1994; Reusch et al., 1994; Eichenberger, 2005). Vrouwelijke dieren

zijn vaker aangetast, in de studie van Reusch et al. (1994) waren er 4,5 keer meer vrouwelijke dieren

met de nierziekte.

In de studie van Eichenberger (2005) werd van 160 klinisch gezonde Berner Sennenhonden en 62

controlehonden proteïnurie bepaald aan de hand van UPC, albuminebepaling en urinaire

elektroforese. Echter werd er geen significant verschil gevonden tussen de Berner Sennenhonden en

de controlehonden. Het is dus pas wanneer dieren klinische symptomen vertonen dat er

abnormaliteiten gevonden worden. Bovendien zijn er dus geen abnormaliteiten in de urine die typisch

ook gezien worden bij gezonde Berner Sennenhonden.

2.4.2 Klinische symptomen en laboratorium uitslagen

Reusch et al. (1994) onderzochten 22 Berner Sennenhonden, welke sinds enkele weken

gewichtsverlies, anorexie, apathie, braken, polydipsie en polyurie vertoonden. Bij 19 honden werden

bleke mucosae en bij 10 werden ascites en oedeem van de kop en poten vastgesteld door lichamelijk

onderzoek. Het bloedonderzoek toonde bij alle honden verhoogde ureum concentraties (BUN) en

9

serum creatinine. Er werd bij 20 hyperfosfatemie, bij 21 hypercholesterolemie, bij 13 hypoproteïnemie

en bij 14 niet-regeneratieve anemie gezien. Bij alle honden werd proteïnurie vastgesteld. Dit werd

vastgesteld door bepaling van de UPC met als mediaan 10,5 en een bereik van 4,2 - 32,0. Urinaire

elektroforese van 18 honden gaf een uniform patroon van voornamelijk macromoleculaire proteïnes

wat wijst op niet selectieve glomerulaire proteïnurie. De mediaan van het soortelijk gewicht van de

urine was 1,020 met een bereik van 1,012 - 1,045.

Eichenberger (2005) bestudeerde 30 honden aangeboden met proteïnurie aan de kliniek, waarvan 12

Berner Sennenhonden. De proteïnurie werd vastgesteld door bepaling van de UPC, welke een

mediaan had van 10,56 met een bereik van 1,08 - 21,43. Andere symptomen of biochemische

afwijkingen werden niet opgenomen in deze studie.

Uit beide studies kunnen we afleiden dat de meeste aangetaste Berner Sennenhonden ernstige

proteïnurie vertonen, die bij sommige honden resulteert in het nefrotisch syndroom.

2.4.3 Microscopische bevindingen

In een studie van Minkus et al. (1994) werden op 18 Berner Sennenhonden met glomerulonefritis

autopsie en histologisch onderzoek van de nieren verricht. Verschillende microscopische

veranderingen werden vastgesteld, waarbij alle glomeruli betrokken waren (zie fig. 4). Er was een

stijging van het aantal cellen in het mesangiaal gebied. De wand van de capillairen was verdikt en er

was sprake van

hyalinisatie van de glomeruli1 (Minkus et al., 1994; Raila et al., 2007). Zilverkleuring van de verdikte

capillairwand toonde een ontdubbelde basaalmembraan. Elektronenmicroscopisch onderzoek van de

basaalmembraan van de capillairen liet 2 lagen zien, een natieve capillaire basaalmembraan en een

nieuw gevormde laag van membraanachtig materiaal, met tussen deze lagen uitlopers van de

mesangiale cellen. Elektronendense afzettingen van immuuncomplexen werden vooral aan de

endotheliale zijde van de capillaire basaalmembraan gezien, minder in het mesangium en aan

subepitheliale zijde. Deze histologische bevindingen horen bij het beeld van mesangiocapillaire

glomerulonefritis (Vaden, 2005). In alle 18 gevallen werd via immunohistochemie C3 en IgM

1 opstapeling van homogeen eosinofiel materiaal, gevormd uit plasmaeiwitten (Alpers, 2005)

Fig. 4: Lichtmicroscopische opname van

glomerulus van een hond met

membranoproliferatieve glomerulonefritis

type I. De mesangiale hypercellulariteit en

verdikte capillaire wand geven de

glomerulus een gesegmenteerd en lobulair

beeld. (uit Ettinger en Feldman, 2010).

10

aangetoond in een granulair patroon rond de capillairen. In 72% van de gevallen IgA afzettingen en in

11% afzettingen van IgG (Minkus et al., 1994). De tubuli waren mild gedilateerd, het tubulusepitheel

geatrofieerd en in de tubuluscellen waren hyaliene druppels aanwezig. In het interstitium zag men

infiltratie van lymfocyten en plasmacellen en fibrose (Minkus et al., 1994; Raila et al., 2007).

2.4.4 Stamboomanalyse

Analyse van de stamboom van 22 aangetaste Berner Sennenhonden uit een eerder genoemde studie

deed een autosomale recessieve overerving met geslachtsafhankelijke penetrantie vermoeden

(Reusch et al., 1994). In de studie waren er 4 reuen en 18 teven aangetast, wat een sexratio van 1:4,5

inhoudt (Reusch et al., 1994). In 3 verschillende nesten waren er 2 volle zussen aangetast. Mits één

uitzondering was er geen indicatie voor glomerulonefritis bij de ouderdieren van aangetaste honden.

Een teef uit een nest met aangetaste dieren was de moeder van een aangetaste teef. Verschillende

aangetaste honden hadden een aangetaste grootouder. Twee aangetaste teven hadden dezelfde

vader, welke ook een aangetaste zoon had. De stamboomanalyse laat zien dat alle aangetaste

dieren gemeenschappelijke voorouders hebben met andere aangetaste families. Meer dan de helft is

zowel via vaders als moeders zijde verbonden met voorouders van andere aangetaste dieren (Reusch

et al., 1994).

De voorgaande vaststellingen leidden tot de hypothese van een autosomaal recessief overerfbare

aandoening. Daar met uitzondering van één geval de ouderdieren van aangetaste nakomelingen niet

aangetast waren, maakt de hypothese van recessieve overerving aannemelijk. In de nesten was

meestal 1 dier aangetast, in de grotere nesten af en toe 2. Het vermoeden van een autosomaal

recessieve overerving wordt ondersteund door het feit dat bij een kruising van 2 heterozygote

ouderdieren 25% van de nakomelingen homozygoot en dus aangetast zijn. De autosomale

overerving wordt verder ondersteund door het feit dat meer dan de helft van aangetaste dieren zowel

via vaders kant als moeders kant verbonden is met een gemeenschappelijke voorouder. In principe

moet dit voor alle aangetaste dieren gelden, dat dit hier niet het geval is, kan te maken hebben met de

relatief beperkte stamboom gegevens (Reusch et al., 1994). Er waren gegevens van slechts 3 tot 4

generaties, het is daardoor voor de hand liggend dat het individu waar de oorzakelijke mutatie heeft

plaatsgevonden niet in de hier beschouwde stamboom is opgenomen. Een mogelijke verklaring voor

een sexratio van 1:4,5 kan gevonden worden in een tweede epistatisch autosomaal locus bij een

zogenaamde geslachtsafhankelijke dominantie bij heterozygoten. Hier is het ene allel dominant bij het

ene geslacht en recessief bij het andere geslacht, zodat de heterozygote reuen een ander fenotype

hebben dan de heterozygote teven. Hier in dit geval is een reu pas aangetast, wanneer hij

homozygoot is voor zowel het recessieve defecte allel voor glomerulonefritis, als voor het epistatische

geslachtsafhankelijke locus, een teef zal aangetast zijn bij homozygotie van het recessieve defecte

allel en bij hetero- of homozygotie van het epistatische locus (Reusch et al., 1994).

Een latere studie geeft ook geen uitsluitsel over de manier van overerving van glomerulonefritis bij de

Berner sennenhond (Eichenberger, 2005). Uit berekeningen via een computermodel waar proteïnurie

als fenotype werd genomen, kon geen overervingspatroon gevonden worden. Zoals eerder vermeld is

proteïnurie echter niet gelijk aan de diagnose glomerulonefritis, wat het resultaat van dit rekenmodel in

twijfel trekt.

2.5 Borrelia burgdorferi

Borrelia burgdorferi sensu lato is een groep van spirocheten, waartoe B. burgdorferi sensu stricto, B.

garinii, B. afzelli en B. japonica behoren (Littman, 2003). De spirocheten kunnen voorkomen in de

11

darm van de Ixodes teek. Bij een beet van de teek wordt pas 48-72 uur na vasthechting B. burgdorferi

overgedragen op de gastheer. Directe overdracht via urine, bloed, melk en transplacentaal zou ook

mogelijk zijn, maar overdracht via de teek is de meest voorkomende (Littman et al., 2006). B.

burgdorferi veroorzaakt bij de mens de ziekte van Lyme. Symptomen bij de mens zijn huidletsels

(erythema chronicum migrans), eventueel gevolgd door gewrichts, neurologische en cardiale

aandoeningen (Grauer et al., 1988). Bij de hond zijn er echter nog veel onduidelijkheden over Lyme

borreliose (Gerber et al., 2009). Bij experimentele infectie van beagles met B. burgdorferi werd koorts,

polyarthritis met intermitterend manken en gezwollen gewrichten en lymfadenopathie gezien (Appel et

al., 1993; Chang et al., 2001; Summers et al., 2005). Er moet hierbij wel opgemerkt worden dat

hoewel de meeste dieren seroconverteerden vele dieren geen klinische symptomen ontwikkelden.

Andere symptomen waar men een relatie met B. burgdorferi vermoedt zijn rheumatoïde arthritis,

neurologische afwijkingen, hartaritmieën en glomerulonefritis (Gerber et al., 2009). Diagnose van een

B. burgdorferi infectie kan enerzijds gebeuren door het aantonen van de spirocheten, door middel van

cultuur, cytologie of polymerase kettingreactie (PCR). Anderzijds kan het serum getest worden op

antistoffen met ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay), IFA (indirect fluorescent antibody

assay) of westernblot (Littman et al., 2006). Vals positieve testuitslagen kunnen voorkomen door

kruisreactie met andere spirocheten en andere bacteriën, welke tot de normale microflora behoren.

Met westernblot wordt gekeken of het serum op welbepaalde B. burgdorferi antigenenen reageert en

kunnen zo vals positieve uitslagen onderkend worden, evenals gevaccineerde honden (Greene en

Straubinger, 2006). Het belangrijkste nadeel van serologische testen is dat ze enkel nagaan of er ooit

een infectie is geweest met B. burgdorferi, niet of het om een actieve infectie gaat. Een verband met

een ziektetoestand kan niet zonder meer bewezen worden. Zo blijkt in endemische gebieden 70 - 90%

van alle gezonde en klinische zieke honden seropositief (Littman et al., 2006). In een andere studie

vertoonde minder dan 5% van seropositieve honden manken, hetzelfde gold voor seronegatieve

honden (Levy en Magnarelli, 1992). Hieruit men dus kan concluderen dat het maken van een

diagnose van de ziekte van Lyme moeilijk is.

Bij de mens met de ziekte van Lyme is glomerulonefritis door immuuncomplexafzettingen al

beschreven (Kirmizis et al., 2004). Bij honden wordt door sommigen B. burgdorferi ook geassocieerd

met glomerulonefritis, anderen echter hebben hun twijfels bij de oorzakelijke rol van B. burgdorferi.

Dambach et al. (1997) voerden autopsie en histologisch onderzoek uit op 49 honden uit een Lyme

endemisch gebied met nieraandoeningen, zoals glomerulonefritis, diffuse tubulaire necrose en

interstitiële nefritis. Van de 49 gevallen waren er 18 serologisch getest en positief voor B. burgdorferi,

ook werden in 4 gevallen spirocheten terug gevonden in het nierweefsel. Dertien honden werden in

het verleden met succes behandeld voor gewrichts Lyme borreliose. Een ander geval van een

Labrador Retriever ondersteunt de theorie van B. burgdorferi als oorzaak van glomerulonefritis

(Grauer et al., 1988). De hond had azotemie en proteïnurie, bij histopathologie werd glomerulonefritis

vastgesteld, in het nierweefsel en de urine werd B. burgdorferi aangetoond. De voorgaande studies

doen dus een zogenaamde Lyme nefritis vermoeden. Echter zijn bij experimentele infecties geen

nierlaesies, proteïnurie of azotemie vastgesteld (Appel et al., 1993; Chang et al., 2001; Summers et

al., 2005). Bovendien wordt B. burgdorferi zelden teruggevonden in de nieren van honden, die klinisch

verdacht zijn van Lyme nefritis, zodat B. burgdorferi als direct agens voor de nierlaesies niet voor de

hand liggend is (Minkus et al., 1994; Hutton et al., 2008).

12

2.5.1 B. burgdorferi bij de Berner Sennenhond

Ook de rol van B. burgdorferi bij Berner Sennenhonden is onduidelijk. Reusch et al. (1994) bepaalden

bij 19 van de 22 Berner Sennenhonden met glomerulonefritis een antistoffentiter tegen B. burgdorferi.

Deze titers variëerden tussen de 256 en 32.768, bij een titer van 64 of hoger was er bewijs van een

voorgaande infectie. Het is dus mogelijk dat een infectie met B. burgdorferi verantwoordelijk is voor de

leasies die werden gezien. Afzetting van circulerende antigeen-antistof-complexen ter hoogte van de

glomeruli als enige oorzaak voor de glomerulonefritis, lijkt door de ras-, lijn- en leeftijdgevoeligheid

minder waarschijnlijk. Een mogelijke andere hypothese is een antigenische gelijkenis van epitopen

van B. burgdorferi met deze van glomerulaire epitopen, met een auto-immune reactie ter hoogte van

de eigen epitopen van glomeruli als gevolg (Reusch et al., 1994). Bij de mens wordt auto-immuniteit

geassocieerd met de ziekte van Lyme, op basis van gelijkenis van antigenen van B. burgdorferi en

humaan weefsel (zenuwcellen, synoviaalvocht, myosine) (Szczepanski en Benach, 1991).

De hoge antistoffentiters bij de aangetaste Berner Sennenhonden zouden ook door een

raspredispositie voor B. burgdorferi infecties verklaard kunnen worden. Dit wordt ondersteund door

een studie met 160 Berner Sennenhonden en 62 controle honden, van een groot ras met lang haar

(Gerber et al., 2007). Beide groepen leefden onder gelijke omstandigheden, toch was de

seroprevalentie bij de Berner Sennenhond 58%, dit tegenover 15% in de controlegroep. Als mogelijke

reden voor de verhoogde prevalentie van antistoffen werd de donkere haarkleur aangedragen. Het

zou dan moeilijker zijn besmette teken te detecteren, waardoor langer contact en zo overdracht van B.

burgdorferi mogelijk is. Ondersteunend hiervoor is de hogere prevalentie bij donkerharige

controlehonden ten opzichte van deze met een lichte haarkleur (respectievelijk 28% en 7%). Maar bij

vergelijking van donkerharige controlehonden met Berner Sennenhonden bleken deze laatste toch

significant hogere prevalentie van antistoffen te hebben. Dit maakt een donkere haarkleur als enige

verklaring minder waarschijnlijk (Gerber et al., 2007).

In een opvolgingsstudie over 2,5-3 jaar van 53 Berner Sennenhonden en 30 controlehonden werd

geconcludeerd dat de aanwezigheid van antistoffen tegen B. burgdorferi niet wordt geassocieerd met

de ontwikkeling van nierziekten met azotemie en proteïnurie in deze periode (Gerber et al., 2009).

Opvallend is ook dat er geen significant verschil was in prevalentie van antistoffen tegen B. burgdorferi

bij Berner Sennenhonden met proteïnurie, in vergelijking met Berner Sennenhonden in het veld

(Eichenberger, 2005).

Verder werd er in een studie onderzocht of een relatie bestond tussen het hebben van antistoffen

tegen B. burgdorferi en proteïnurie, als vroege merker van glomerulonefritis. Proteïnurie werd bepaald

door middel van dipstick test, urinaire proteïne creatinine ratio, albuminurie en SDS PAGE. Echter met

geen enkele methode kon een significant verschil gezien worden in proteïnurie tussen Berner

Sennenhonden en controlehonden van een ander ras, of tussen Berner Sennenhonden met en zonder

antistoffen (Gerber et al., 2009).

13

2.6 Bespreking

Door de populariteit van de Berner Sennenhond is er een situatie ontstaan van intensieve fokkerij met

een beperkte genenpoel. Dit kan de oorzaak zijn van de hogere prevalentie van verschillende ziekten

bij dit ras (Gerber et al., 2007).

Zoals uit bovenstaande studies blijkt, zijn er nog veel onduidelijkheden omtrent de familiale vorm van

glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond. Meer onderzoek is nodig om verschillende zaken verder

op te helderen. Om de hypothese van autosomaal recessieve overerving met een epistatisch locus

met geslachtsafhankelijke dominantie te toetsen kan een proefkruising worden opgezet. De

verwachting is dat bij kruisen van 2 aangetaste dieren, alle vrouwelijke nakomelingen zullen zijn

aangetast, deze zijn immers homozygoot voor het defecte gen en homo- of heterozygoot voor het

epistatische gen. De mannelijke nakomelingen zullen of allemaal of de helft ervan aangetast zijn,

afhankelijk van hun genotype voor het epistatische gen (Reusch et al., 1994). Door genetisch

onderzoek op moleculair niveau zou de erfelijke basis kunnen worden opgehelderd, echter is er tot nu

toe nog geen oorzakelijk enzym- of proteïnedefect gevonden (Reusch et al., 1994). Het is tot nog toe

onduidelijk of de ziekte zelf overerfbaar is of enkel een aanleg hiervoor (Reusch et al. 1994). Een

mogelijke rol bij het ontstaan van glomerulonefritis zou hierbij weggelegd kunnen zijn voor B.

burgdorferi. Alle onderzochte aangetaste dieren hadden immers verhoogde antistoffentiters tegenover

B. burgdorferi (Reusch et al., 1994). Uit eerder genoemde studies blijkt een verhoogde prevalentie van

antistoffen tegen B. burgdorferi bij de Berner Sennenhond (Gerber et al., 2007; Eichenberger, 2005).

Het is dus mogelijk dat de seropositiviteit van de aangetaste Berner Sennenhonden komt door de

raspredispositie voor een B. burgdorferi infectie. Er zijn onderzoekers die een Lyme nefritis

vermoeden (Dambach et al., 1997; Grauer et al., 1988), hoewel dit nooit experimenteel is bevestigd

(Appel et al., 1993; Chang et al., 2001; Summers et al., 2005). Tot nog toe zijn er geen studies verricht

van experimentele infecties met B. burgdorferi bij de Berner sennenhond. Deze zijn nodig, omdat het

mogelijk is dat de Berner Sennenhond anders reageert op een infectie met B. burgdorferi dan de

beagles in het experiment. Door dit soort experimenten kan een relatie tussen een B. burgdorferi

infectie en glomerulonefritis bij verschillende lijnen van Berner Sennenhonden na worden gegaan

(Reusch et al., 1994).

Voor de behandeling van de ziekte van Lyme kunnen onder andere tetracyclines en amoxicilline

gebruikt worden (Littman, 2006). Men moet zich echter de vraag stellen of behandeling wel nodig is.

De meeste seropositieve honden ontwikkelen immers nooit de ziekte van Lyme en hebben geen

behandeling nodig. Overdreven gebruik van antibiotica werkt mogelijk resistentie bij B. burgdorferi en

andere bacteriën in de hand. Daarenboven zou het bij een subklinische infectie wellicht tot een

premunitie toestand komen en zo een beschermend effect hebben. Er kan ook gevaccineerd worden

tegen de ziekte van Lyme, in niet-endemische gebieden wordt dit echter niet aangeraden. Ook in de

meeste endemische gebieden wordt er niet gevaccineerd. Er is geen bewijs dat vaccinatie van

seropositieve honden helpt. Bovendien speelt zowel bij Lyme artritis als nefritis de immuunrespons

van de patiënt een rol, wat zorgen baart voor vaccineren. Mogelijk draagt vaccinatie mee aan de

pathogenese van de ziekte (Littman, 2006). Aangezien voorkomen beter is dan genezen, moet er

aandacht aan tekencontrole besteed worden, dit is immers de belangrijkste infectieweg voor B.

burgdorferi.

In Denemarken is er een enquête uitgevoerd onder eigenaren van Berner Sennenhonden. Er werd

informatie verkregen over 812 honden, waarvan er 290 overleden waren. Na neoplasie (42,1%) en

ouderdom (10,3%) kwamen nierziekten op de derde plaats van doodsoorzaken met 6,9% van het

totaal (Nielsen et al., 2010). Uiteraard kan men dit percentage niet zonder meer aan de familiale vorm

14

van glomerulonefritis toeschrijven. Wanneer een dierenarts in de praktijk wordt geconfronteerd met

een Berner Sennenhond met proteïnurie moet men allereerst aandacht besteden aan het signalement

(raszuiver, leeftijd) en de anamnese (verwante dieren). Alle eventuele onderliggende oorzaken dienen

te worden uitgesloten, door middel van bloedonderzoek, röntgenonderzoek, echografie en

urineonderzoek. Een mogelijk onderliggende oorzaak van glomerulonefritis is neoplasie. Uit een

studie in Denemarken bleek dat neoplasie verantwoordelijk was voor 42,1% van alle sterfgevallen

(Nielsen et al., 2010). Men mag dus veronderstellen dat onder bepaalde Berner Sennenhonden met

proteïnurie er zijn met een onderliggende neoplasie. Wanneer er geen onderliggende oorzaak wordt

gevonden, kan een nierbiopt duidelijkheid scheppen. De WSAVA (World Small Animal Veterinary

Association) heeft een zogenaamde „Renal Standardization Study Group‟ in het leven geroepen om

de histologische veranderingen in de nier op een gestandaardiseerde manier te classificeren.

Nierbiopten van honden met glomerulaire aandoeningen worden lichtmicroscopisch,

immunohistochemisch en elektronenmicroscopisch beoordeeld gecorreleerd met de klinische

symptomen die deze dieren vertonen. Vroeger werden diagnoses vooral gebaseerd op

lichtmicroscopische beoordelingen van nierbiopten. Pogingen om door lichtmicroscopisch onderzoek

van biopten tot een consensus te komen wat betreft de nomenclatuur en morfologische karakterisatie

zijn mislukt. Dit onderstreept het belang van een gestandaardiseerde classificatie op basis van

lichtmicroscopische, immunohistochemische en elektronenmicroscopische technieken. Op de langere

termijn zal een uniforme classificatie helpen bij het identificeren en geven van richtlijnen voor de

behandeling en prognose van een specifieke glomerulaire aandoening. Als er een Berner

Sennenhond van jonge tot middelbare leeftijd op consultatie komt met proteïnurie, er wordt bij volledig

onderzoek geen onderliggende oorzaak gevonden en uit het nierbiopt komt een

membranoproliferatieve glomerulonefritis naar voren, dan wordt het vermoeden van de familiale vorm

van glomerulonefritis waarschijnlijk. Zijn er verwante dieren met hetzelfde probleem is dit zeker een

extra aanwijzing in die richting. Het is ook zinvol om in deze nierbiopten op zoek te gaan naar B.

burgdorferi (met PCR) om de rol van B. burgdorferi in glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond te

verduidelijken.

Om een goed idee te krijgen over de prevalentie van glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond in

Nederland en België kan men in analogie met Denemarken (Nielsen et al., 2010) een enquete onder

eigenaren van Berner Sennenhonden verspreiden. Wanneer dit wordt gedaan in samenspraak met de

rasvereniging kan men stamboom gegevens verzamelen en analyseren. Belangrijke gegevens in zo

een onderzoek zijn de leeftijd, abnormaliteiten gevonden op onderzoek en een nauwkeurige diagnose.

Wat duidelijk maakt dat de dierenarts hier een belangrijke rol speelt. Gegevens uit zo‟n onderzoek

kunnen helpen bij het ontrafelen van deze glomerulaire aandoening bij dit ras. Als blijkt dat er

bepaalde lijnen zijn aangetast kan er een fokadvies uitgebracht worden, om zo tot een reductie van

het probleem te komen. Dierenartsen kunnen genetisch materiaal van zowel aangetaste als niet-

aangetaste Berner Sennenhonden verzamelen om zo in de toekomst een eventueel genetisch defect

te kunnen opsporen.

Concluderend kan er gezegd worden dat er nog verder onderzoek vereist is naar de pathogenese en

genetische achtergrond van deze familiale glomerulonefritis, en naar het exacte belang ervan in de

populatie van Berner Sennenhonden in België en Nederland.

15

3 Literatuurlijst

1. Abadie J., Hédan B., Cadieu E., Brito de C., Devauchelle P., Bourgain C., Parker H.G., Vaysse A., Margaritte-Jeannin P., Galibert F., Ostrander E.A., André C. (2009) Epidemiology, pathology, and genetics of histiocytic sarcoma in the Bernese mountain dog breed. Journal of Heredity 100, S19-S27.

2. Alpers C.E.(2005) The kidney. In: Kumar V., Abbas A.K., Fausto N. (Editors) Robbins and Cotran Pathologic basis of disease, 7th edition, Elsevier Saunders, Philadelphia, 955-1021.

3. Appel M.J.G., Allan S., Jacobson R.H., Lauderdale T.L., Chang Y.F., Shin S.J., Thomford J.W., Todhunter R.J., Summers B.A. (1993) Experimental Lyme-Disease in dogs produces arthritis and persistent infection. Journal of Infectious Diseases 167, 651-664.

4. Arnold S., Müller A., Binder H., Meyers K., Giger U. (1997) Von Willebrand factor concentrations in blood plasma of Bernese mountain dogs. Schweizer Archiv für Tierheilkunde 139, 177-182.

5. Center S.A., Smith C.A., Wilkinson E., Erb H.N., Lewis (1987) Clinicopathologic, renal immunofluorescent, and light microscopic features of glomerulonephritis in the dog: 41 cases (1975-1985). Journal of the American Veterinary Medical Association 190, 81-90.

6. Chang Y.F., Novosel V., Chang C.F., Summers B., Ma D.P., Chian Y.W., Acree W.M., Chu H.J., Shin S., Lein D.H. (2001) Experimental induction of chronic borreliosis in adult dogs exposed to Borrelia burgdorferi-infected ticks en treated with dexamethasone. American Journal of Veterinary Research 62, 1104-1112.

7. Dambach D.M., Smith C.A., Lewis R.M., VanWinkle T.J. (1997) Morphologic, immunohistochemical, and structural characterization of a distinctive renal lesion in dogs putatively associated with Borrelia burgdorferi infection: 49 cases (1987-1992). Veterinary Pathology 34, 85-96

8. DiBartola S.P. (2005) Familial renal diseases in dogs and cats. In: Ettinger S.J., Feldman E.C. (Editors) Textbook of Veterinary Internal Medicine 6

th edition, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 1819-1824.

9. Eichenberger S. (2005). Zu Vorkommen und Häufigkeit von Glomerulonephritis und Antikörpern gegen Borrelia burgdorferi beim Berner Sennenhund. Thesis, Universität Zürich.

10. Gerber B., Eichenberger S., Haug K., Wittenbrink M.M. The dilemma with Lyme borreliosis in the dog with particular consideration of “Lyme nephritis”. Schweizer Archiv für Tierheilkunde 151, 479-483.

11. Gerber B., Eichenberger S., Haug K., Wittenbrink M.W., Reusch C.E. (2009) Association of urine protein excretion and infection with Borrelia burgdorferi sensu lato in Bernese mountain dogs. The Veterinary Journal 182, 487-488.

12. Gerber B., Eichenberger S., Wittenbrink M.M., Reusch C.E. (2007) Increased prevalence of Borrelia burgdorferi infections in Bernese Mountain Dogs: a possible breed predisposition. BMC Veterinary Research 3, 15.

13. Gerber B., Haug K., Eichenberger S., Reusch C.E., Wittenbrink M.M. (2009) Follow-up of Bernese Mountain dogs and other dogs with serologically diagnosed Borrelia burgdorferi infection: What happens to seropositive animals? BMC Veterinary Research 5, 18.

14. Grauer G.F. (2005) Canine glomerulonephritis: new thoughts on proteinuria and treatment. Journal of Small Animal Practice 46, 469-478.

15. Grauer G.F. (2009) Glomerulonephropathies. In: Nelson R.W., Couto C.G. (Editors) Small Animal Internal Medicine 4th edition,

Mosby Elsevier, St. Louis Missouri, 637-644. 16. Grauer G.F., Burgess E.C., Cooley A.J., Hagee J.H. (1988) Renal lesions associated with Borrelia-burgdorferi infection in a dog.

Journal of the American Veterinary Medical Association 193, 237-239. 17. Grauer G.F., Greco D., Getzy D.M., Cowgill L.D., Vaden S.L., Chew D.J., Polzin D.J., Barsanti J.A. (2000) Effects of enalapril vs

placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis. Journal of Veterinary Internal Medicine 14, 526-533. 18. Greene C.E., Straubinger R.K. (2006) Borreliosis. In: Greene C.E. (Editor) Infectious diseases of the dog and the cat 3

rd edition,

Saunders Elsevier, St. Louis Missouri, 419-430. 19. Hutton T.A., Goldstein R.E., Njaa B.L., Atwater D.Z., Chang Y.-F., Simpson K.W. (2008) Search for Borrelia burgdorferi in kidneys of

dogs with suspected “Lyme nephritis”. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 860-865. 20. Kathmann I., Jaggy A., Busato A., Bärtschi M., Gaillard C. (1999) Clinical and genetic investigations of idiopathic epilepsy in the

Bernese mountain dog. Journal of Small Animal Practice 40, 319-325. 21. Kirmizis D., Efstratiadis G., Economidou D., Diza-Mataftsi E., Leontsini M., Memmos D. (2004) MPGN secondary to Lyme disease.

American Journal of Kidney Diseases 43, 544-551. 22. Lees G.E., Brown S.A., Elliot J., Grauer G.F., Vaden S.L. (2005) Assessment and management of proteinuria in dogs and cats:

2004 ACVIM forum consensus statement (small animal). Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 377-385. 23. Littman M.P. (2003) Canine borreliosis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 33, 827-862. 24. Littman M.P., Goldstein R.E., Labato M.A., Lappin M.R., Moore G.E. (2006) ACVIM Small Animal Consensus Statement on Lyme

Disease in Dogs: Diagnosis, Treatment, and Prevention. Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 422-434. 25. Minkus G., Breurer W., Wanke R., Reusch C., Leuterer G., Brem G., Hermanns W. (1994). Familial nephropathy in Bernese

mountain dogs. Veterinary Pathology 31, 421-428. 26. Nielsen L., Andreasen S.N., Andersen S.D., Kristensen A.T. (2010) Malignant histiocytosis and other causes of death in Bernese

mountain dogs in Denmark. The Veterinary Record 166, 199-202. 27. Raila J., Aupperle H., Raila G., Schoon H.A., Schweigert F.J. (2007) Renal pathology and urinary protein excretion in a 14-month-

old Bernese Mountain dog with chronic renal failure. Journal of Veterinary Medicine Series A 54, 131-135. 28. Reusch C., Hoerauf A., Lechner J., Kirsch M., Leuterer G., Minkus G., Brem G. (1994) A new familial glomerulonephropathy in

Bernese mountain dogs. The Veterinary Record 134, 411-415. 29. Summers B.A., Straubinger A.F., Jacobson R.H., Chang Y.-F., Appel M.J.G., Straubinger R.K. (2005) Histopathological studies of

experimental Lyme disease in the dog. Journal of Comparative Pathology 133, 1-13 30. Szczepanski A., Benach J.L. (1991) Lyme borreliosis: host responses to Borrelia burgdorferi. Microbiology and Molecular Biology

Reviews 55, 21-34. 31. Vaden S.L. (2005) Glomerular Diseases. In: Ettinger S.J., Feldman E.C. (Editors) Textbook of Veterinary Internal Medicine 6

th

edition, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 1786-1800. 32. Vaden S.L. (2010) Glomerular Diseases. In: Ettinger S.J., Feldman E.C. (Editors) Textbook of Veterinary Internal Medicine 7

th

edition, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 2021-2036. 33. Vaden S.L., Breitschwerdt E.B., Armstrong P.J., Correa M.T., Brown C., Polzin D.J., Brace J.J., DiBartola S.P., Barsanti J.A.,

Crowell W. Jans H., Dimski D.S., Bartges J. (1995) The effects of cyclosporine versus standard care in dogs with naturally occurring glomerulonephritis. Journal of Veterinary Internal Medicine 9, 259-266.

34. Vaden S.L., Brown C.A. (2009) Glomerular Disease. In: Bonagura J.D., Twedt D.C. (Editors) Kirk‟s Current Veterinary Therapy XIV, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 863-868.

Dankwoord

Bij dezen wil ik mijn promotor dierenarts Dominique Paepe bedanken voor al haar hulp. Ik wil haar

bedanken voor de goede begeleiding bij het schrijven en het nalezen en corrigeren van mijn

literatuurstudie. Haar deskundige en opbouwende opmerkingen hebben me zeer geholpen.

Verder bedank ik mijn medepromotor Prof. Dr. Sylvie Daminet voor het nalezen en corrigeren van mijn

werk.

Tenslotte wil ik mijn ouders en broer bedanken voor hun steun en advies bij het schrijven van deze

literatuurstudie.