GIST:gisteren, vandaag en morgen

10e Contactdag dd 21-9-13

A.K.L. Reyners

Internist-oncoloog UMCG

Gisteren

GISTEREN

GastroIntestinale Stroma Tumor

GIST• Subtype sarcoom

• 0.2% van de gastrointestinale tumoren

• 3000 - 5000 nieuwe patiënten per jaar (Europa en US)

• Man:vrouw verhouding

• Vooral in 5e – 7e decade

Gisteren• Operatie is DE behandeling

– 5-jaars overleving 50% tot 65%– Recidief kan pas na meer dan 10

jaar optreden!• Na incomplete resectie / uitzaaingen

bij presentatie– Gemiddelde overleving <1 jaar– 5-jaars overleving <35%

Gisteren Chemotherapie is niet werkzaam

– response rate: <10%– Geen overlevingsvoordeel

GISTs zijn niet gevoelig voor radiotherapie– response rate: <5%

GIST: CD117 positief

Imatinib

Maart 2001: NEJM

Mei 2001:

Vandaag

Vandaag

• 5 GIST centra in Nederland

Accrual in EORTC trial 62005

Foreseen

Achieved

05/12/02 05/06/02 05/12/01 05/06/01

600

500

400

300

200

100

Behandelingen

• Neo-adjuvant: voor operatie

• Adjuvant: na operatie

• Palliatief

Behandelingen

• Neo-adjuvant: imatinib

• Adjuvant: imatinib

• Palliatief: 1.imatinib

2.sunitinib

(3.regorafenib)

Palliatief – imatinib (fase 2)

n (%)

Complete response (CR) 0

Partial response (PR) 79 (53.7)

Stable disease (SD) 41(27.9)

Progressive disease (PD) 20 (13.6)

Nonevaluable 7 (5)

Demetri GD et al.NEJM 2002;347(7): 472-80

Palliatief - imatinib

Palliatief - imatinib

June 27, 2000 October 4, 2000

Before imatinib After imatinib

July 3, 2000 October 5, 2000

Before imatinib After imatinib

CT en PET Scan Resultaten

Lange termijn - imatinib• 147 US/Finland• mediane follow up 34 maanden• 67% PR en 16% SD• 84% PR na 1 jaar• mediane respons 30 maanden

GIST: mutatie analyse

Heinrich M C et al. JCO 2008;26:5360-5367

Palliatief - imatinib

Mutaties en respons • 88% KIT mutaties

76% exon 11: 84% PR

21% exon 9: 48% PR

1.6% exon 13: 100% PR

1.6% exon 17: 50% PR• 4.7% PDGFRA mutaties: 0-67% PR• Overig geen mutatie:0% PR, 35% SD

Resistentie

• Target• Dosering van de drug

Palliatief - sunitinib

2:1 Randomisatie

SU11248• 50 mg/d• 4 wk op,

2 wk af

PlaceboCrossover naarSU11248 bijprogressie

doel: N = 357Primair eindpunt: TTP

Palliatief - sunitinib

Seminars in diagnostic pathology 2008; 23;70-83.

Risicoclassificatie Miettinen-Lasota

Tumor karakteristieken Percentage patiënten met recidief

Groep Grootte Mitosen maag jejunum/ileum duodenum rectum

1 ≤2 cm ≤5/50 HPF 0% 0% 0% 0%

2 2-5 cm ≤5/50 HPF 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

3a 5-10 cm ≤5/50 HPF 3.6% 24% 34% 57%3b >10 cm ≤5/50 HPF 12% 52%4 ≤2 cm >5/50 HPF 0% 50% 54%5 2-5 cm >5/50 HPF 16% 73% 50% 52%6a 5-10 cm >5/50 HPF 55% 85% 86% 71%6b >10 cm >5/50 HPF 86% 90%

JAMA 2012: resultaten

JAMA 2012: resultaten

Nederlandse richtlijn

• Bij patiënten met meer dan 50% kans op metastasen volgens een van de huidig beschikbare risicotabellen geldt dus het advies 3 jaar adjuvant te behandelen.

• Indien de patiënt neoadjuvante behandeling met imatinib heeft gehad dan wordt deze periode meegeteld in de totale duur van 3 jaar.

• Het advies is patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante behandeling te verwijzen naar een centrum voor mutatieanalyse en behandeling.

• Patiënten met imatinib resistente tumoren komen niet in aanmerking voor behandeling.

Morgen

Palliatief - regorafenib

Regorafenib

Percent control

0%0.1%

0.1-1%1-5%

5-10%10-35%

Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011; 129: 245-255.

Palliatief - regorafenib

De toekomst

Behandeling aangepast

aan de persoon en

aan de tumorkenmerken

in de loop van de tijd

De toekomst

Adjuvant - imatinib

OF F

TREATMENT

OF F

TREATMENT

Disease progressionper independent blinded

central review

Disease progressionper independent blinded

central review

GRID studie

2 : 1

Regorafenib + best supportive

care (BSC)160 mg once daily

3 weeks on, 1 week off (n=133)

Regorafenib + best supportive

care (BSC)160 mg once daily

3 weeks on, 1 week off (n=133)

Placebo + BSC 3 weeks on,

1 week off (n=66)

Placebo + BSC 3 weeks on,

1 week off (n=66)

RANDOM I ZAT I ON

UnblindingCrossover offered for

placebo arm or continued regorafenib for treatment

arm

UnblindingCrossover offered for

placebo arm or continued regorafenib for treatment

arm

Regorafenib (unblinded)

until next progression

Regorafenib (unblinded)

until next progression

Metastatic/ unresectable GIST

patients progressing

despite at least prior imatinib and

sunitinib(n=236 screened;

n=199 randomized)

Metastatic/ unresectable GIST

patients progressing

despite at least prior imatinib and

sunitinib(n=236 screened;

n=199 randomized)

Palliatief - regorafenib