Nieuwigheden in de Medische oncologie

Jeroen MebisMedisch Oncoloog

Limburgs Oncologisch CentrumJessaziekenhuis

Lommel 20/11/2010

2000 2015

19% Increase

Projected U.S. Cancer PrevalenceProjected U.S. Cancer PrevalenceAll Sites (2000 – 2015)All Sites (2000 – 2015)

9.5 Million

11.3 Million

Het slechte nieuws

Geprojecteerde incidentie van kanker Limburg

kankerincidentie in Limburg: trends en prognose

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

jaar

aa

nta

l

mannen

vrouwen

Het goede nieuws

Cancer

(or not)

Genes

Environment

Diet

Traditioneel kanker concept (20e eeuw):

Cancer

(of not)

Genes

Environment factors

Diet

Huidig kanker concept:

The Black Box

What’s new , Doc ?

FDA approvals sedert 200015 targeted therapies (Mabs and MIbS)5 nieuwe chemotherapeutica

850 anti-kanker molecules in ontwikkeling: 70% toename 2007-2010

Croce C. N Engl J Med 2008;358:502-511

Volgende decades:Nieuwe conceptenGebaseerd op fundamentale research

Genetische researchBetere inzichten in tumorbiologie en tumor-immunologie

Tumorcontrole ipv destructieDirect designer molecules

Oude molecules in nieuw kleedje

Liposomale doxorubicine en daunorubicine :

Caelyx (TLC D-99)Daunoxome

Minder lever clearance, langer half-leven, hogere AUC, hogere tumor concentratie

Minder cardiale - en hematotoxiteitMinder GI- en haartoxiciteitAndere toxiciteit : hand-voet syndroom

Zelfde efficiëntie

Nieuwe molecules

Eribulin: synthetisch analoog van HalichondrinB

Nab-paclitaxelCabazitaxelIxabepiloneTrabectedin

A “smart” bomb versus a “cluster” bomb.

Dr. Nevin Murray

Wat is Targeted Therapie?

klassieke chemotherapie vs doelgerichte kankertherapiën

Klassieke chemotherapeutica → cytotoxisch effect op alle snelprolifererende cellen in het lichaamniet enkel selectief op maligne cellen, effect ook op gezonde sneldelende cellen (haarfollikels, darmepitheel, hematopoëtische cellen …) → belangrijke hematologische en niet-hematologische bijwerkingen

bijwerkingen zijn limiterende factor bij de behandeling met

chemotherapie van kankerpatiënten.

DeVita VT et al: Cancer: Principles and practice of Oncology. 7th edition, 2004Kay P Sem Oncol Nurs 2006;22(1):1-4

doelgerichte kankertherapiën (“targeted therapy”): door hoog selectieve farmacologische manipulatie worden intracellulaire signaaltransductiewegen met een belangrijke rol spelen in de celproliferatie, migratie, differentiatie, maturatie, angiogenese en geprogrammeerde celdood, therapeutisch beïnvloed.

Targeted therapie

“A form of treatment that is designed to specifically inhibit molecules that provide advantegeous growth signals to cancer cells.” (G. Sledge, JCO, 2005)Mogelijkheden

Receptor tyrosine kinasesVEGFR inhibitorsEGFR inhibitorsEndothelin receptorsKITBCR/ABLPDGFR

Groei factorenVEGFOestrogeenAndrogeen

Transcriptie factoren

TK TKTK

erbB1HER1EGFR

erbB2HER2neu

erbB3HER3

erbB4HER4

No specific ligands - often acts as dimer partner

Heregulins

NRG2NRG3

Heregulinsβ-cellulin

EGF, TGF Cellulin

Amphiregulin, HB-EGF

Human Epidermal Growth Factor Receptor Family

TK

EGFR Function in Normal Cell

TKATP ATP

Cell Proliferation Antiapoptosis

Angiogenesis

Gene Transcription

Cell Cycle Progression

+

TKTK

EGFR signal transduction in tumour cells

Survival(anti-apoptosis)

PI3-K

STAT3

AKTPTEN

MEK

Gene transcriptionMAPK

Proliferation/maturation

Chemotherapy /radiotherapy

resistanceAngiogenesis Metastasis

pYpY

RAS RAFSOS

GRB2pY

G1

SM

G2

TK TK TK TK

Strategies to inhibit EGFR signaling

---- -- --

EGFR tyrosine kinase inhibitors

Anti-EGFR mAbsAnti-ligand

mAbsBispecific

Abs

Imm

une effector cell

ATP

Her-2/neu: amplificatie en overexpressie bij borstkanker

Her-2/neu gen

Controle genDetectiemethode

Fluorescentie in situ hybridizatie(FISH)

DNA-probe

Immuunhistochemie

gemerkt antilichaam

negatief

1+

2+

3+

medium

IHC FISH

Her-2/neu en borstkanker

amplificatie in 25-30% sterke associatie met:

lage differentiatiegraadafwezigheid van hormoonreceptorexpressieDNA aneuploidie / snelle delingsactiviteit

sterke correlatie met:ziekterecidiefuitzaaiingenkorte overleving

= kenmerk van agressiviteit!

Overlevingscurve voor de voorspelling van ziekte-gebondensterfte bij pTxN0 borstkanker t.g.v. amplificatie van Her-2/neu

Interactie tussen trastuzumab en HER2

Trastuzumab: gehumanizeerd muize-antilichaam

Werking = cytostatisch: minder groei door receptorblokkade

= cytotoxisch: - activatie Ab-Ag cellulaire cytotoxiciteit

- potentiëring van chemotherapie

Overleving zonder ziekteprogressie +/- Herceptine bij gemetastaseerde patiënten (2001)

Sterfte na 1j:22% vs 33%

Months from randomizationMonths from randomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 8787

16941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents2-yr2-yr

DFS %DFS % HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54[0.43, 0.67][0.43, 0.67]<0.0001<0.0001

220220 77.477.4

Trastuzumab 1 yrTrastuzumab 1 yr

ObservationObservation

% alive and % alive and disease disease

freefree

10010090908080707060605050404030302020101000

No. No. at riskat risk

DFS: HERA Trial

Ziektevrije overleving Totale overleving

Herceptine mét chemotherapie (3350ptn)

+ 12% na 3j. + 2.5% na 3j.

New drugs targeting HER2 or alternative pathways

PI3K

mTOR

Akt

Trastuzumab

ErbB3ErbB2ErbB1ErbB2

Pertuzumab

IGF-IR

Pazopanib

BevacizumabErtumaxomab

HSP90Tanespimycin

AlvespimycinHDAC

Vorinostat

Panobinostat

Temsirolimus

Everolimus

Sunitinib

VEGF

PDGFRVEGFR Vascular endothelial cell membrane

HDAC=histone deacetylase

Lapatinib

05/2008 P/ERB/002/01-2008

Type of tumorTumors with EGFR

expression

Head and neck 90–100%

Colon 75–89%

Pancreas Up to 95%

Breast Up to 91%

Renal Up to 90%

NSCLC Up to 80%

Ovary Up to 77%

Bladder Up to 72%

Glioma Up to 63%

EGFR expression in human tumors

Lung(NSCLC)

Colorectal

Head and neck

• EGFR expression is also linked to reduced response, a poorer outcome, and/or increased resistance to chemotherapy and RT

EGFR inhibitie en erlotinib in long kanker

Erlotinib inhibeert phosphorylatie van EGFR en blokkeert downstream signalingScreening for EGFR mutations jn lung cancer

EGFR mutations: RR 70.6%; OS 27 months

Pivotal trial BR.21: survivalTarceva significantly prolongs overall survival1,2

1.SmPC Tarceva®, 2007 2.Tarceva® (erlotinib) full prescribing information, OSI Pharmaceuticals, Inc., 2005

The angiogenic switch in tumour development

Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10

Small tumour (1–2mm diameter)

• avascular• dormant

Larger tumour• vascular• metastatic potential

Angiogenic switchResults in overexpressionof pro-angiogenic signals,such as VEGF

What is VEGF? Key mediator of angiogenesis

Stimulates growth of endothelial cells

Also known as VEGF-A

Related molecules are VEGF-B, C and D, placental growth factor (PlGF)

Homodimeric glycoprotein

Molecular weight: 45,000Da

Binds VEGF receptor-2 and heparin

Four molecular species

VEGF121

VEGF165*

VEGF189

VEGF206

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25*Predominant molecular species

The VEGF family and its receptors

Adapted from Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

Migration, permeability, DNA synthesis, survival

Lymphangiogenesis

– P– PP–

P–

– P– P

P– P–

– P– P

P– P–

VEGF-AVEGF-B

PlGF

VEGF receptor-1

VEGF-A

VEGF receptor-2

VEGF-CVEGF-D

VEGF receptor-3

Angiogenesis

Agents targeting the VEGF pathway

VEGF

VEGF receptor-2

Cation channel

Permeability

Antibodies inhibiting VEGF(e.g. AvastinTM)

Antibodies inhibiting VEGF receptors Soluble VEGF receptors

(VEGF-TRAP)

Small-molecules inhibiting VEGF receptors (TKIs)(e.g. PTK-787)

Ribozymes(Angiozyme)

– P– PP–

P–

– P– P

P– P–

– P– P

P– P–

Migration, permeability, DNA synthesis, survival

Lymphangiogenesis

Angiogenesis

The other side

ResistentieEg: trastuzumab: dual EGFR and Her2 inhibition: lapatinib/Pertuzumab Downstream mTor inhibitie?

SelectiviteitCardiale toxiciteitHuid toxiciteit

Prospective analysis of 59 GIST and RCC patients treated with Sunitinib

Cohort

RCC(n = 42)

GIST(n = 17)

RCC + GIST (n = 59)

No biochemical thyroid abnormalities, n (%)

11 (26) 9 (53) 20 (34)

Median time to abnormal TSH,wks (range)

4 (2–22) 9 (4–46) 4 (2–46)

At least one TSH (no treatment required), n (%)

14 (33) 6 (35) 20 (34)

(Sub)clinical hypothyroidism (treatment required), n (%)

14 (33) 2 (12) 16 (27)

At least one TSH (no treatment required), n (%)

3 (7) 0 3 (5)

(Sub)clinical hyperthyroidism (treatment required), n (%)

0 0 0

TPOAb – positive patients 2a 0b 2

a TPOAb measurements available in 38 of 42 patients with RCC.b TPOAb measurements available in 11 of 17 patients with GIST.

Sunitinib-geïnduceerde hypothyreoïdie

Wolter P et al submitted

Verloop van TSH (mIU/l) in 4 RCC pts onder therapie met sunitinib patient 1

0

5

10

15

20

25

30

0 2 4 6 10 12 16 18 20 24 28 30 34 36 42 46 48 52 60 64 66 70 72

weeks

TSH

(mIU

/l)

patient 2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 4 6 8 10 12 16 18 24

weeks

TSH

(mIU

/l)

patient 3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 2 4 6 10 12 18 22 24 28 30 34 40 42 46 48

weeks

TSH

(mIU

/l)

patient 4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 2 4 6 10 12 16 18 22

weeks

TSH

(mIU

/l)

Wolter P et al submitted

Ongewone bijwerkingen van targeted agents

Ernstige hypomagnesemie en hypocalcemie onder therapie met cetuximab en panitumumab (graad 3/4 in 4% resp. 6-17%) → monitoring noodzakelijk en substitutie zo nodig!hypofosfatemie onder therapie met dasatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinib, imatinib.Temsirolimus geeft aanleiding tot hyperglycemie (ev. insuline of orale antidiabetische medicatie aanpassen!) en hyperlipidemie.Interstitieel longlijden wordt gerapporteerd onder cetuximab (0,3%), ook onder erlotinib (0,6%), dus voorzicht bij patiënten met voorgeschiedenis van longlijden. Pleuravochtuitstortingen worden onder dasatinib beschreven (22 %, graad 3/4 in 5%), waarschijnlijk kaderend in gegeneraliseerde oedemen (ook pericard vochtuitstorting, ascites, …)

Toxicity: Hypophosphatemia

Drug Incidence (%)

all gr. 3/4

Bevacizumab n.s. 4,5

Sunitinib 9-36 5

Sorafenib 35-45 11-13

Imatinib 53

Dasatinib n.s. 6-20

Nilotinib n.s. 10

Temsirolimus 49 18Tejpar S et al Lancet Oncol 2007; 8:387-94Fitter S et al Blood 2008;111(5):2538-47

Ongewone bijwerkingen van targeted agents

Hypertensie = meest belangrijke bijwerking van VEGFR-inhibitoren, meestal vroeg na starten van de therapie (~ 3 weken bij sunitinib / sorafenib) → monitoring absoluut noodzakelijk, ev opstarten antihypertensieve therapie, best met vasodilaterende antihypertensiva zoals ACE-inhibitoren ofwel calcium antagonisten.Proteinurie = bij 23-36 % van patiënten onder bevacizumab, meestal asymptomatisch, follow-up van proteinurie zinvol (standaard dipstick, 24-uur urine analyse).“reversible posterior leukencephalopathy syndrome (RPLS)” onder VEGF-inhibitoren, vnl. bij patienten met hypertensie, oorzaak niet duidelijk (neuroprotectief effect van VEGF?)Oculaire afwijkingen (conjunctivitis, trichomegaly, …) in 15-30% van patiënten onder EGFR-inhibitoren

Toxicity: Hypertension

Drug Incidence (%)

all gr. 3/4

Bevacizumab 23-67 8-18

Sunitinib 15-30 4-10

Sorafenib 9-17 3-4

Temsirolimus 7 -

Eskens F et al EJC 2006;42:3127-3139Basti S Cancer Nursing 2007;30(4S),S10-16Glusker P et al NEJM 2006;354(9),980-1

Bloedingen en perforaties:Verhoogd bloedingsrisico onder bevacizumab, kan gaan van epistaxis en subcutane bloedingen tot fatale longbloedingen bij patiënten met NSCLC (centraal gelegen, geëxcaveerde letsels).

CAVE: patiënten met hersenmetastasen en onder volledige dosis anticoagulantia.

Duidelijk vertraagde wondheling/post-operatieve problemen (10-20%)

bij patiënten die majeure heelkunde moeten ondergaan onder therapie met bevacizumab → voor electieve heelkunde best minimum 28 dagen wachten.

Bij SCLC patienten onder therapie met bevacizumab, chemotherapie en radiotherapie verhoogd risico op tracheo-esofagale fistels. Wordt ook gezien onder suntinib/sorafenib maar de halfwaardetijd voor –nibs is korterEGFR, m-TOR inhibition en wondheling?

Eskens F et al EJC 2006;42:3127-3139

Half-life elimination

Bevacizumab ~ 20 d (11-50)

Sunitinib ~ 40-60 h

Sorafenib ~ 25-48 h

Imatinib ~ 18 h

Dasatinib ~ 0,5 - 6 h

Nilotinib ~ 15 - 17 h

Cetuximab ~4,5 d (2,5 -9)

Panitumumab ~ 7,5 d (4-11)

Erlotinib ~ 24-36 h

Trastuzumab ~ 6 d (w),

~ 16 d (3w)

Lapatinib ~ 24 h

Temsirolimus ~ 17 h

HuidtoxiciteitBelangrijke bijwerking onder EGFR- en VEGFR-inhibitorenBij patienten onder erlotinib/cetuximab associatie tussen graad van de huidtoxiciteit en effectiviteit van de therapie.Huidrash meestal zeer vroeg in de behandeling (eerste 1-2 weken).Onder Sunitinib is een gele huidskleur en haardepigmentatie beschreven.

Toxicity: Rash

Drug Incidence (%)

all gr. 3/4

Bevacizumab n.s. n.s.

Sunitinib 14-27 2

Sorafenib 19-40 ≤ 1

Imatinib 21-26 3-5

Dasatinib 22

Nilotinib 28-33

Cetuximab 80 15

Panitumumab 90 16

Erlotinib 50-88 9

Trastuzumab 4-18

Lapatinib 28

Temsirolimus 47 4

The other side

Gelimiteerde efficiëntie in een multifactoriële ziekte

Combinatie therapie en multitargeted agents

Targeted agents in ontwikkeling:

Sunitinib

Anti-VEGFR

Phase I

Anti-EGFR Cetuximab Panitumumab Erlotinib

Gefitinib

Anti-HDAC

Lapatinib Trastuzumab

HKI-272

Anti-PDGFR

Anti-bcr/abland c-kit

Imatinib Nilotinib

Pazopanib

Aflibercept

Phase III

Phase II

ApprovedBosutinib

EKB-569

Dasatinib

Anti-HSP90

IPI-504

AEE788

Aurora kinase inhibitors

AZD1142MK0457PF03814735

PHA-739358

Polo-like kinase inhibitorsBI-2536BI-6727

Anti-IGF

IMC-A12

Anti-mTOR

Temsirolimus

RAD001AP23573

Anti-Her-1/-2

Vorinostat

LHB589MS-275FK228

Anti-MEK

PD0325901AZD6244

Anti-CTL4

Tremelimumab

Bevacizumab

Sorafenib

CHIR-268AMG706

BIBF1120

Zalitumumab

BMS-582664

BAY57-9352PKC-412

MLN518

XL999

XL880

Cediranib

Axitinibb

VatalanibVandetanib

Anti-proteasome

PS-341

Bortezomib

Targeted Therapy en klinische resultaten: waar staan we?

Relatief lage toxiciteitAntilichamen met schitterende resultatenKlinische efficiëntie in combinatie met cytotoxische drugsTarget identificatie bij individuele patiënt is extreem belangrijk

Conclusie

Nieuw tijdperk in medische oncologie“Personalised medicine”: patient selectie !Klinisch effect in combinatie met cytostaticaOngekende toxiciteiten en resistentieFinanciële toxiciteit!

Dank voor Uw aandacht !

The target - mTOR complexesS

oula

rd e

t al,

Cel

l 129

, Apr

il 2

0, 2

007

Sou

lard

et a

l, C

ell 1

29, A

pril

20,

200

7

tor mutant Wild type

T. Neufeld

Message in a pictureTOR controls cell and organism size

2549 aakinase

domainFRB

domainFAT

heat repeats

mTor (mammalian target of rapamycin)...two complexes

• Intracellular complex is very stable and confers an extraordinarily long lasting PD effect • Allosteric site of action confers specificity and distinguishes Torisel MOA from that of Sutent and Nexavar

Torisel / FKBP-12

Rad001AP23573

Rapamycin

GL

Riktor

Akt –Akt –S473S473

SurvivalSurvival

TORC 2mSIN-1

CytoskeletonCytoskeleton

PKC

Raptor 4EBPS6K

mRNA/Protein translation

G1G1 S STORC 1ProliferationProliferation

-p-p-p

P-

Phase III trial of IFL ± Avastin in metastatic CRC (AVF2107g): survival

Median survival (months)IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vsIFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)p<0.001

CI = confidence intervalHR = hazard ratio

Prob

abil

ity

of s

urvi

val

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 10 20 30 40

Survival (months)

IFL + Avastin

IFL + placebo

15.6 20.3

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42