GENETISCHE RELATIE TUSSEN SCHISIS EN … · palatum wordt gevormd uit dezelfde processi die zorgen...

Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

GENETISCHE RELATIE TUSSEN SCHISIS EN TANDAGENESIE?

Annelies Kellens

Verhandeling aangeboden tot

het behalen van het diploma

van Tandarts

Promotor: Prof. C. Carels

- 2008 -

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT

LEUVEN

FACULTEIT GENEESKUNDE SCHOOL VOOR TANDHEELKUNDE, MONDZIEKTEN EN KAAKCHIRURGIE


ANNELIES KELLENS

Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

Promotor: Prof. C. Carels

- 2008 -

FACULTEIT GENEESKUNDE SCHOOL VOOR TANDHEELKUNDE, MONDZIEKTEN EN KAAKCHIRURGIE

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT

LEUVEN


I

Dankwoord

Dank aan Prof C. Carels voor de steun en begeleiding bij het schrijven van mijn capita.

Dank aan mama en papa voor jullie steun en geloof in alles wat ik doe, dank u voor alle

kansen die jullie mij gegeven hebben. Dank u mama voor alle goede zorgen

tijdens de blok- en examenperiodes. Dank u voor de steun bij het tot stand komen

van mijn capita.

Dank aan broers en zus voor alle fijne momenten en voor de steun van de afgelopen

jaren.

Dank aan Kristof voor al zijn steun, vriendschap en liefde. Bedankt om er altijd voor

mij te zijn.


II

Inhoudsopgave Algemene Inleiding…………………………………………………………………...…1

Hoofdstuk 1 : Schisis ....................................................................................................... 2

1.1 Definitie ............................................................................................................ 2

1.2 Prevalentie en incidentie ................................................................................... 3

1.3 Normale ontwikkeling van de kaken................................................................. 4

1.4 Etiologie ............................................................................................................ 4

1.4.1 Erfelijkheid ................................................................................................ 5

1.4.2 Exogene factoren ....................................................................................... 9

1.5 Herhalingsrisico .............................................................................................. 11

Hoofdstuk 2 : Agenesie ................................................................................................ 13

2.1 Defintie ............................................................................................................ 13

2.2 Prevalentie ....................................................................................................... 13

2.3 Normale tandontwikkeling .............................................................................. 14

2.4 Etiologie van agenesie..................................................................................... 16

2.4.1 Erfelijkheid .............................................................................................. 16

2.4.2 Exogene factoren ..................................................................................... 19

Hoofdstuk 3 : Onderzoek naar de erfelijkheid van schisis en agenesie ....................... 20

3.1 Tweelingenonderzoek ..................................................................................... 20

3.1.1 Waarom tweelingenonderzoek? .............................................................. 20

3.1.2 Zygositeit van de tweeling ...................................................................... 20

3.1.3 Soorten tweelingenonderzoek ................................................................. 22

3.2 Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met schisis ......................... 25

3.3 Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met agenesie ...................... 26

Hoofdstuk 4 : Zijn schisis en agenesie genetisch gerelateerd? .................................... 29

4.1 Studies naar een genetische link tussen niet-syndromale schisis en agenesie 29

4.1.1 Studies met muizen ................................................................................. 29

4.1.2 Familie-onderzoek .......................... Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd.

4.2 Chromosomale afwijkingen en single gene disorders ..................................... 33

4.2.1 Van der Woude syndroom ...................................................................... 33


1

Algemene inleiding

Schisis en tandagenesie zijn frequent voorkomende congenitale afwijkingen. Het is dan

ook logisch dat veel onderzoek gebeurt naar de etiologie van beide afwijkingen.

Voornamelijk genetische maar ook omgevingsfactoren worden onderzocht.

Tweelingenonderzoek is één methode om de relatieve bijdrage van genetische en

omgevingsfactoren te ontrafelen, vooral bij multifactorieel bepaalde afwijkingen. Ook zijn

deze onderzoeken van grote waarde voor de analyse van de discordantie tussen een

tweelingenpaar voor een bepaalde afwijking.

Doel van dit werk is om de huidige stand van zaken over de kennis omtrent de etiologie

van schisis en agenesie te beschrijven. Tevens zoek ik in de wetenschappelijke literatuur

naar evidentie over een eventuele genetische link tussen beide kenmerken.

Ik start met een overzicht van de etiologie van schisis. Vervolgens ga ik dieper in op de

pathogenese van tandagenesie en behandel ik tweelingenonderzoek om te eindigen met

een bespreking van studies die een genetische link tussen beide afwijkingen suggereren.


2

Hoofdstuk 1 : Schisis

1.1 Definitie

Schisis is een Grieks woord en betekent spleet/splijting (Stegenga. 2000). Een spleet wijst

op een stoornis in de ontwikkeling van het embryo (Devriendt et al. 2008).

In medische zin gebruikt men deze term voor een groep aangeboren afwijkingen waarbij

de lip, kaak en/of gehemelte gespleten kunnen zijn (Stegenga. 2000).

Orofaciale spleten worden ingedeeld in syndromaal of niet-syndromaal (geïsoleerd),

afhankelijk van de aanwezigheid van nog andere congenitale defecten of

ontwikkelingsstoornissen (Lidral et al. 2004).

De spleten kunnen uni- of bilateraal voorkomen en kennen meerdere verschijningsvormen

(Stegenga. 2000):

Lipspleet (cheiloschisis)

Lip– en kaakspleet (cheilognathoschisis)

Lip–, kaak– en gehemeltespleet (cheilognatopalatoschisis)

Geïsoleerde gehemeltespleet (palatoschisis)

Figuur 1. Schematische voorbeelden van enkele vormen van schisis

(Stegenga. 2000, p 383)

A. Unilaterale cheilognathoschisis B. Unilaterale cheilognathopalatoschisis C. Cheilognathopalatoschisis duplex D. Geïsoleerde palatoschisis


3

1.2 Prevalentie en incidentie

Lip, kaak en/of gehemeltespleten behoren tot de meest frequente geboortedefecten. De

incidentie van lip, lipkaak en lipkaakgehemelte spleet bij pasgeborenen is ongeveer 1 op

1000 per jaar en doet zich 2 keer zoveel voor bij jongens dan bij meisjes (Stegenga. 2000).

Geïsoleerde gehemeltespleet is minder voorkomend, volgens Lidral et al. (2004) ongeveer

1 op 5000 volgens Stegenga. (2000) ongeveer 1 op 2000 geboortes. Het komt meer voor

bij het vrouwelijk geslacht (Lidral et al. 2004, Stegenga. 2000).

In 50% van de gevallen gaat het om een gecombineerde vorm van schisis (lipkaak of

lipkaakgehemelte spleet (CL/P)). Een geïsoleerde gehemeltespleet (CP) of lipspleet (CL)

doet zich voor in 25% van de gevallen (Stegenga. 2000).

De prevalentie van orofaciale schisis is afhankelijk van de etnische achtergrond,

geografische origine (hoogste incidentie bij de Aziatische bevolking) en socio–

economische status (Lidral et al. 2004, Van den Boogaard et al. 2000, Warrington et al.

2006).

Syndromale schisis zien we voor lip, lipkaak en lipkaakgehemelte spleet in 1% en voor

gehemeltespleet in 8% van de gevallen. In de andere 99% en 92% doet schisis zich voor

als een niet-syndromale afwijking (Stegenga. 2000). Bij deze individuen zien we bepaalde

dentale karateristieken, waaronder hypodontie, frequenter dan bij gewone individuen

(Eerens et al. 2001).

Uitzonderlijke gevallen zoals mediane lipspleet komen maar zelden voor (Van Esch et al.

2008).


4

1.3 Normale ontwikkeling van de kaken

Het basisprincipe van de normale processen die betrokken zijn bij de vorming van

gehemelte en gelaat, is het met elkaar versmelten van uitgroeiende mesenchymale

processi (Stegenga. 2000).

In het gelaat ontstaan deze zwellingen in de loop van de 5de en 6de week van de

embryonale ontwikkeling. De processus nasalis lateralis, processus nasalis medialis,

processus maxillaris en processus mandibularis fusioneren zowel mediaan als

paramediaan waaruit de structuren van neus, filtrum, bovenlip, bovenkaak en onderkaak

worden gevormd (Van Esch et al. 2008, Stegenga. 2000).

Rond de 12de week ontstaat het gehemelte op gelijke wijze. Het primaire deel van het

palatum wordt gevormd uit dezelfde processi die zorgen voor de vorming van neus en

filtrum. Het secundaire palatum ontstaat door de fusie van de processi palatini (Van Esch

et al. 2008, Stegenga. 2000).

Het verhemelte, de bovenste processus alveolaris en de bovenlip worden dus deels uit

dezelfde structuren gevormd. Dit verklaart waarom een lipspleet samen kan voorkomen

met een kaakspleet en/of met een verhemeltespleet (Devriendt et al. 2008).

1.4 Etiologie

De sluiting van lip, kaak en gehemelte is één van de meest complexe morfogenetische

processen. Een spleet ter hoogte van deze structuren is het resultaat van een onvolledige of

afwezige fusie van processi. Deze onvolledige fusie vindt meestal niet plaats op de

middenlijn maar lateraal ervan, zowel links en rechts waar deze twee structuren met elkaar

versmelten (Devriendt et al. 2008).

Schisis ontstaat reeds vroeg in de zwangerschap aangezien het gelaat en gehemelte zich in

de vroeg–embryonale periode ontwikkelen (tussen de drieëneenhalf en twaalf weken)

(Stegenga. 2000).

Naar oorzaak van niet–syndromale orofaciale schisis onderscheiden we twee aparte

aandoeningen. Enerzijds bestaat er een verhemeltespleet (CP), anderzijds is er een

aandoening waarbij er steeds een lipspleet is, al of niet gecomplexeerd met een kaak-


5

en/of verhemeltespleet (CL/P) (Devriendt et al. 2008). Het foramen incisivum vormt in

feite het scheidingspunt tussen de lipkaakspleten en de gehemeltespleten. Spleten die

zowel voor als achter dit foramen liggen noemt men de lipkaakgehemeltespleten

(Devriendt et al. 2008, Stegenga. 2000)

Er wordt dus een onderscheid gemaakt tussen syndromale en niet-syndromale schisis.

Men neemt aan dat beide een verschil hebben in de etiologie (Lidral et al. 2004).

Syndromale schisis heeft een Mendeliaanse wijze van overerving en is dus makkelijk te

linken aan ziektegenen (Lidral et al. 2004). De niet-syndromale schisis daarentegen wordt

algemeen verondersteld familiaal te zijn maar er is geen eenvoudig patroon van

overerving gekend. Bij CL/P is de oorsprong meer complex en verloopt de genetische

overdracht niet volgens de klassieke regels van Mendel. Niet–syndromale schisis wordt

gekarakteriseerd door een genetische heterogeniciteit, ongetwijfeld veroorzaakt door

verschillende factoren, waaronder zowel genetische- als omgevingsfactoren (Karsten et al.

2005, Mitchell et al. 2002). Meerdere epidemiologische studies hebben de invloed van

beide op het risico van geboortedefecten, waaronder schisis, aangetoond (Christensen et

al. 1992, Devriendt et al. 2008, Modesto et al. 2006, Van den Boogaard et al. 2000). De

genetische invloed op schisis is reeds geruime tijd gekend. Hoewel duidelijk is dat deze

factoren een belangrijke oorzakelijke rol hebben, is de bepaling van de invloed van de

genetica versus die van de externe factoren in de etiologie van schisis moeilijk (Nordstrom

et al. 1996).

1.4.1 Erfelijkheid

Eén van de belangrijkste oorzaken van schisis is een afwijking in het genetisch materiaal.

Bij de overerving kan sprake zijn van multifactoriële, monofactoriële en chromosomale

storingen/afwijkingen (Stegenga. 2000).

Multifactoriële erfelijkheid

De sluiting van lip,kaak en gehemelte is een ingewikkeld proces en mogelijks zijn hierbij

honderden genen betrokken. De optelsom van de verschillende bijdrage van deze genen

bepaalt het ontwikkelingsproces van de bovengenoemde structuren. Men spreekt van een

additief multifactorieel bepaald ontwikkelingsproces (Stegenga. 2000).


6

Hoewel er geen specifieke oorzakelijke gen mutaties geïdentificeerd zijn bij niet–

syndromale schisis, zijn er wel een aantal kandidaat genen (Karsten et al. 2005). Recent

onderzoek suggereert dat 3 tot 14 interagerende genen een goed model voorzien voor de

genetische effecten in schisis (Vieira et al. 2005, Van den Boogaard et al. 2000, Modesto

et al. 2006). In veel van deze genen kunnen varianten voorkomen. Deze resulteren niet

zonder meer in pathologische gevolgen omdat de overige normale genen dit kunnen

opvangen. Het compensatiemechanisme is echter niet gelimiteerd. Wanneer de bijdrage

van de gezonde genen in de groep afneemt tot beneden een bepaalde drempel, wordt het

genetische defect klinisch zichtbaar. Dit wil dus zeggen dat elke variant maar in beperkte

mate bijdraagt tot het ontstaan van schisis en dat deze kleine defecten vaak moeilijk op te

sporen zijn. Het voorkomen van een CL/P en CP is afhankelijk van de additieve effecten

van verschillende genen, elk met een minor effect samen met één of meerdere

omgevingsfactoren (Nordstrom et al. 1996). Onderzoek naar al deze varianten is

noodzakelijk maar dan nog is de aanwezigheid van een genetische variant op zich

onvoldoende om de oorzaak te bepalen (Devriendt et al. 2008).

Monogenetische overerving

Er zijn ook een aantal individueel functionerende genen betrokken bij de morfogenese van

de bovenlip, kaak en gehemelte. Omdat deze genen ook op andere plaatsen in het

organisme van specifieke betekenis zijn, zal een mutatie van deze genen zich klinisch

manifesteren als een erfelijke aandoening met een karakteristiek patroon en afwijkingen.

Men noemt dit een pleiotroop gendefect. Dit verklaart het optreden van schisis als

onderdeel van een groot aantal syndromen en aangeboren afwijkingen. De

overdrachtspatronen van dit soort mutaties volgen de klassieke Mendeliaanse modellen

van autosomale of geslachtsgekoppelde dominante of recessiviteive overerving. Bij

familiaal aanwezige afwijkingen zijn de herhalingsrisico’s in de orde van grootte van 25-

50% en, anders dan bij de multifactoriële erfelijkheid, bovendien constant (Stegenga.

2000).

Vb: IRF 6 (Van der Woude syndroom) (Lidral et al. 2004).


7

Chromosomale afwijkingen

Uit het voorgaande blijkt dat één genmutatie mogelijk ingrijpende pathologische gevolgen

kan hebben. Ook kwantitatieve afwijkingen van één chromosoom, zoals vb trisomie,

zonder verandering van de op dit chromosoom aanwezige genen, kunnen uitgebreide

aangeboren afwijkingen veroorzaken. Hoe complexer een ontwikkelingsproces is, hoe

groter de kans dat genen, die dit proces mee sturen, op vele van de 23 chromosomenparen

aanwezig zijn. Het is dan ook niet verwonderlijk dat schisis bij een groot aantal

chromosomale syndromen wordt aangetroffen. Palatoschisis komt in samenhang met deze

syndromen vaker voor dan lip, kaak en lipkaakgehemelte schisis (Stegenga. 2000).

Syndromale schisis is dus het gevolg van monogenetische overerving of chromosomale

afwijkingen. Vele auteurs zijn echter geïnteresseerd in de etiologie van niet-syndromale

schisis. Dat verschillende genen en omgevingsfactoren aan de basis liggen van deze

afwijking is reeds geweten. Verschillende studies toonden reeds een aantal genen aan die

geassocieerd kunnen worden met het voorkomen van niet-syndromale orofaciale schisis.

Van den Boogaard et al. (2000) screende verschillende kandidaat genen voor orofaciale

schisis, onder andere TGFA, BCL3, DLX2, MSX1 en TGFB3. Associatie werd gevonden

tussen CL/P met MSX1 en TGFB3, ook tussen CP en MSX1. Vieira et al. (2005) vond bij

het screenen van 20 mogelijk oorzakelijke genen resultaten die dit bevestigde. Verder

werden SPRY2 en TBX10 ook geassocieerd met schisis en werd er daarenboven een link

aangetoond tussen FGFR1 met zowel de syndromale als de geïsoleerde vorm van schisis.

Ook in de studie van Etheredge et al. (2005) kwamen mutaties in MSX1, TGF en RARA

in de cases met CL/P aan bod.

Warrington et al. (2006) vond mutaties in de genen TGFA, MSX1, TGFB3, RARA,

CLPTM1, BCL3 die geassocieerd kunnen worden met schisis.

MSX1 is een non-clustered homeobox gen en afwijkingen van dit gen zijn mogelijk één

van de belanrijkste oorzaken voor niet-syndromale CL/P bij mensen (Modesto et al.

2006).

Doorheen de jaren zijn er zowel studies op mensen als dieren die een associatie

aantoonden tussen schisis en MSX1 (Modesto et al. 2006, Lidral et al. 2004). Zowel

vormen van familiale schisis (Vastardis et al. 1996) als geïsoleerde schisis (Jezewski et al.

2003) werden gelinkt met dit gen.


8

Verder tonen data van genetische studies een bijdrage van het MSX1 gen aan bij CL/P in

combinatie met agenesie (Slatyton et al. 2003) en bij geïsoleerde agenesie (Viera et al.

2004).

Vieira et al. (2005) vond bij het screenen van kandidaat genen bij cases verschillende

mutaties van MSX1 die niet gevonden werden bij de meer dan 1000 controles.

Afwijkingen van de genen SPRY2 en TBX10 zijn ook reeds geassocieerd met schisis.

Viera et al. (2005) vond mutaties van beide genen bij een aantal van de cases maar ook bij

een aantal controles waar geen orofaciale schisis aanwezig was. Dit kan er op wijzen dat

deze mutatie een toegevoegde functie heeft in de etiologie van CL/P. Warrington et al.

(2006) daarentegen vond dezelfde mutaties ook terug bij een aantal cases en bij geen

enkele van de controles.

De associatie van het TGFA gen met CL/P is zeer variabel. Vieira et al. (2005) steunde

deze associatie, zij het als een kleiner risico. Etheredge et al. (2005) vond verschillende

varianten van dit gen in cases met CL/P. Vergeleken met eerdere studies (Chenevix-

Trench et al. 1992, Ardinger et al. 1989) zijn er bepaalde varianten die vaker voorkomen

in associatie met schisis dan andere.

Van IRF6 is bewezen is dat het een sterk oorzakelijke kandidaat is voor een vorm van

syndromale schisis, namelijk het Van der Woude syndroom (VWS). Het leidt ertoe om te

kijken op genetisch niveau of IRF6 ook direct kan betrokken zijn bij niet-syndromale

schisis of dat het kan dienen als “modifier”, een gen dat niet uit zichzelf de oorzaak is van

de spleet maar wel de graad van ernstigheid bepaalt. Aangezien er zoveel klinische

overlap is tussen beide, verwachten we dat gelijkaardige genen en zelfs dezelfde genen

een rol kunnen spelen bij zowel de syndromale als de niet syndromale orofaciale spleten

(Kondo et al. 2002).

Het gen behoort tot een familie van genen die betrokken zijn bij de immuunrespons aan

virale infecties. Murray et al. (2002) is op zoek naar virale infecties tijdens de vroege

zwangerschap die een rol zouden kunnen spelen in de oorzaak van CL/P en CP. Maar daar

is tot op heden nog geen enkel sterk bewijs voor.

Vieira et al. (2005) had eerder al aangehaald dat IRF6 een mogelijke veroorzaker was

voor het VWS, maar volgens een andere studie van Vieria et al. (2005) kon het ook een

modificerende functie uitoefenen bij geïsoleerde schisis.


9

Verder zouden volgens verschillende studies één of meerdere genen op 19q13 een

oorzakelijke rol kunnen spelen (Modesto et al. 2006).

PVR is een menselijk poliovirus receptor waarvan gezegd wordt dat het een rol zou

kunnen spelen in de etiologie van niet–syndromale CL/P (Warrington et al. 2006).

PVRL1 is een poliovirus receptor related 1 en wordt vaak gelinkt aan het ontstaan van

ectodermale dysplasie en syndromale schisis. Data suggereren dat wanneer men

heterozygoot zou zijn voor een mutatie, men dan een verhoogd risico is voor niet-

syndromische schisis (Warrington et al. 2006).

PVRL2 is een poliovirus receptor related 2 die oorspronkelijk gevonden werd bij

knaagdieren, homoloog aan het menselijk PVR. Het is een kandidaat gen die mogelijk een

rol speelt in de etiologie van CL/P waarvan de functie niet gekend is (Warrington et al.

2006).

Andere genen op 19q13 die mogelijk verband houden met de pathogenese van orofaciale

schisis zijn CLPTM, BCL3 en APOC2 (Warrington et al. 2006).

Er zijn heel wat verschillen in de resultaten van de onderzoeken, meestal is dit een

reflectie van het verschil in de studiepopulatie. Ook zijn er verschillende methodes voor

een genetische benadering tot identificatie van de ziektegenen (Lidral et al. 2004, Mitchell

et al. 2002).

1.4.2 Exogene factoren

Tot de exogene factoren die een invloed kunnen hebben op de etiologie van schisis

behoren onder andere de periconceptale gezondheid van beide ouders, inname van

medicatie, voedingsgewoonte van de moeder en alles wat doorgaat als risicogedrag

(roken, alcoholmisbruik…) van zowel de vader als moeder tijdens de periconceptieperiode

(Karpels et al. 2006).

Omgevingsfactoren op zich zijn niet schadelijk, enkel in combinatie met genetische

factoren kunnen zij tot een afwijking leiden. Het zijn stoffen waaraan we allemaal bloot

gesteld worden tijdens de prenatale periode. Enkel bij genetisch gevoelige embryo’s


10

zullen deze “schadelijk” stoffen mogelijks bijdragen tot een aangeboren afwijking

(Devriendt et al. 2008).

Toch zijn er een aantal gevallen waar zuivere milieu-effecten een rol spelen bij het

ontstaan van schisis, dit is echter uitzonderlijk (Devriendt et al. 2008). Meerdere door

exogene effecten veroorzaakte syndromen en andere aangeboren afwijkingen, waarvan

schisis een onderdeel vormt, zijn beschreven. Vb foetale methotrexaat, foetaal

alcoholsyndromen. Reeds 25 jaar staat de invloed van foliumzuur (in het bijzonder de

foliumzuurdeficiëntie) op het ontstaan van schisis sterk in de belangstelling (Stegenga.

2000).

De studie van Etheredge et al. (2005) wou de invloeden van gen–omgevingsinteractie op

schisis aantonen. Dit is niet zo simpel omdat er voor zo een case–control studie een groot

aantal patiënten noodzakelijk is en het vaak moeilijk is om individuele factoren te

achterhalen die van invloed kunnen zijn op de afwijking. Hoewel Etheredge et al. (2005)

geen duidelijk bewijs kon leveren dat een bepaald genotype als oorzaak moest aangehaald

worden of dat het risico voor CL/P beïnvloedt werd door de gen-omgeving interacties,

stelde hij toch de volgende zaken vast: het risico op CL/P steeg bij nakomelingen van

vrouwen die rookten in vergelijking met vrouwen die niet rookten (Christensen et al.

1999, Wyszynski et al. 1997) en het daalde bij de nakomelingen van vrouwen die alcohol

gebruikten in vergelijking met de nakomelingen van vrouwen die geen alcohol gebruikten

(Mitchell et al. 2003). Dit is tegenstrijdig met een studie van Munger et al. (1996) waar

een hoger risico was voor geïsoleerde orofaciale spleten bij vrouwen die alcohol

gebruikten tijdens de zwangerschap. Ook zo de nakomelingen van vrouwen die dagelijks

multivitaminen namen in vergelijking met vrouwen die dit niet dagelijks namen (Mitchell

et al. 2003). Veel vrouwen veranderen wel hun “gedrag“ zodra ze weten dat ze zwanger

zijn. Daarom moet men een goed onderscheid maken tussen de eerste maanden van de

zwangerschap en de daarop volgende periode (Ehteredge et al. 2005, Christensen et al.

1999).

De volgende tabel toont ons de waardes die Etheredge et al. (2005) vond bij het screenen

van cases en controls voor verschillende kandidaat genen van schisis in combinatie met

roken, alcohol en gebruik van vitaminen.


11

Tabel 1. Genotype verdeling van cases en controles bij blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren

(Etheredge et al. 2005)

1.5 Herhalingsrisico

De grote genetische heterogeniciteit van schisis heeft duidelijke implicaties voor het

herhalingsrisico. Dit risico is ook groter wanneer schisis onderdeel is van een aangeboren

afwijking (Stegenga. 2000).

Schisis wordt meestal niet veroorzaakt door één erfelijke factor, afkomstig van één of

beide ouders maar ontstaat zoals reeds aangehaald door een samenloop van

omstandigheden (Devriendt et al. 2008). Bij multifactoriële erfelijkheid met drempel is het

berekenen van herhalingsrisico’s zeer moeilijk. Hier wordt het risico gekoppeld aan het

aantal verwanten met schisis (Stegenga. 2000). Dit verklaart dan ook dat de kans op een

volgend kindje met schisis eigenlijk relatief klein is. De kans dat dit kindje opnieuw

dezelfde combinatie van meerdere genen overerft en opnieuw bepaalde

omgevingsinvloeden ondergaat is in de grootorde van 3 à 5%. In het verleden zijn er

verschillende studies gebeurd waarbij men de kansen onderzocht op een volgend kind met

schisis. Men kwam tot de volgende vaststellingen: (Devriendt et al. 2008)

1) Het herhalingsrisico op schisis is groter naarmate een familielid meer verwant is.

Familieleden hebben namelijk een hogere graad van gemeenschappelijke genen dan niet

verwante personen (Devriendt et al. 2008).

Wanneer de ouders normaal zijn en één kind met schisis hebben, is de kans op herhaling

slechts enkele procenten. Dergelijke berekeningen vereisen de nodige deskundigheid en

worden door een geneticus uitgevoerd (Stegenga. 2000).


12

2) Het herhalingsrisico is afhankelijk van het aantal aangedane personen in de familie

(meerdere personen wijst op een grotere vatbaarheid in de familie) (Devriendt et al.

2008). Als twee eerstegraads verwanten van een kind schisis hebben dan verdubbelt het

herhalingsrisico (Stegenga. 2000).

3) Het herhalingsrisico is groter naarmate het defect meer uitgesproken is (Stegenga.

2000)

4) Het herhalingsrisico is afhankelijk van het geslacht van de persoon met de aandoening.

CP komt vaker voor bij meisjes en CL/P zien we meer bij jongens (Stegenga. 2000).


13

Hoofdstuk 2 : Agenesie

2.1 Defintie

Agenesie of hypodontie is de congenitale afwezigheid van één of meerdere

gebitselementen. Zijn er zes tanden of meer niet aangelegd (met uitzondering van de

wijsheidstanden) dan spreekt men van oligodontie (Adeboye et al. 2006).

Wanneer het gaat om de totale afwezigheid van tanden noemen we dit anodontie. Dit

komt maar zelden voor en is vaak geassocieerd met hypohydrotische ectodermale

dysplasie of een andere X-gebonden recessieve aandoening (Adeboye et al. 2006).

Agenesie kan voorkomen als een geïsoleerde familiale of sporadische vorm of in

associatie met andere afwijkingen (Adeboye et al. 2006). Ongeveer 10% van de gevallen

tonen nog andere tandabnormaliteiten zoals hypoplastisch glazuur, peg-shaped laterale

snijtanden van de bovenkaak, microdontie etc. (Vieira et al. 2004).

2.2 Prevalentie

Hypodontie komt vaker voor in het definitieve gebit dan in het melkgebit. Bij de

melktanden ontbreken het vaakst de snijtanden van de onderkaak. Bij de definitieve

elementen vooral de 3de molaren, 2de premolaren, en laterale snijtanden (afwezigheid van

de 1ste en 2de molaren is zeldzaam) (Adeboye et al. 2006, Stegenga. 2000). Townsend et

al. (2005) haalde aan dat deze tanden het vaakst ontbreken omdat de ontwikkeling over

een langere periode gebeurt, wat een grotere kans kan geven tot agenesie.

De verschillen in prevalentie hangen nauw samen met de diagnostische criteria, de wijze

waarop de steekproef bepaald wordt, de raciale variatie en het populatietype. Uit eerdere

studies is ook gebleken dat dergelijke afwijkingen meer voorkomen bij meisjes dan bij

jongens ( 3 op 2) (Adeboye et al. 2006, Stegenga. 2000).


14

Bij de prevalentie van hypodontie zien we dat deze groter is binnen familiale kring dan bij

de gewone populatie, wat wijst op een erfelijk verband van hypodontie (de proportie van

verwanten hangt af van de graad van de hypodontie) (Adeboye et al. 2006).

2.3 Normale tandontwikkeling

De eerste tekenen van de tandontwikkeling doen zich voor tussen de zesde en zevende

week van de ontwikkeling na de bevruchting (Gartner. 2001), nadat de neurale lijstcellen

gemigreerd zijn naar de plaats waar het dentofaciale complex zich gaat ontwikkelen

(Carels. 2005-2006). De aanzet tot de tandformatie vormen de lokale

celvermenigvuldigingen ter hoogte van het orale epitheel. Door interacties met het

onderliggende mesenchyme wordt een signaalcentrum gevormd die tot de verschillende

weefselcomponenten leiden en uiteindelijk tot de formatie van zowel de melk– als

definitieve elementen (Carels. 2005-2006). Het resultaat van deze mitotische activiteit is

de vorming van een hoefijzervormige band van epitheel cellen, de dentale lamina

genoemd (Garnter. 2001). Deze lokale veranderingen worden geïnduceerd door cellen van

de neurale lijst die naar het orale mesenchym zijn gemigreerd en die daar de plaats

bepalen waar de gebitselementen zich al dan niet zullen ontwikkelen.

Het onderzoek naar de erfelijke factoren bij muizen heeft aangetoond dat de

tandontwikkeling gereguleerd wordt door interacties tussen epitheliale en mesenchymale

cellen en dat deze afhankelijk zijn van een aantal genen. Deze genen coderen voor

transcriptiefactoren en signaalmoleculen (Adeboye et al. 2006) wat leidt tot de initiatie,

morfogenese en differentiatie van de ontwikkeling van de tanden (Towsend et al. 2005).

Vorming van de kroon

De knopfase

Kort na het verschijnen van de dentale lamina, stijgt de mitotische activiteit in het

onderste deel van de epitheliale band van elke tandboog. Deze activiteit is

verantwoordelijk voor de vorming van 10 epitheliale structuren, de knoppen. Zij leiden tot

de vorming van de melktanden van zowel de boven- als onderkaak.


15

Verdere ontwikkeling is gelijkaardig voor elke tand, maar deze zijn wel asynchroon

(Gartner. 2001).

De kapfase

Zodra de cellen van de knop gaan prolifereren, veranderen deze niet alleen van grootte

maar ook van vorm. We krijgen zo een drielagige configuratie, de kap.

Er volgt vervolgens een ingewikkeld moleculair biologisch proces waarbij multipele

interacties optreden tussen het epitheel en het mesenchym; de eerste noodzakelijke

cellulaire signalen zijn afkomstig van het epitheel, met name de vrijzetting van Sonic

Hedgehoc (SHH), Bone Morphogenetic Protein 4 (BMP-4), BPM-2, BMP-7 en

Fibroblastic Growth Factor 8 (FGF-8) naar de dentale mesenchymcellen (Carels. 2005-

2006). Om het proces van de tandontwikkeling verder normaal te laten verlopen is een

respons noodzakelijk vanuit het dentale mesenchym, waarbij –onder andere– MSX1 en

PAX9 een rol spelen. De mesenchymcellen vuren dus op hun beurt terug signalen af naar

de epitheelcellen, die dan wederom een ander expressiepatroon gaan vertonen.

Tijdens de kapfase van de tandontwikkeling ontstaat een stevige streng van epitheliale

cellen uit de dentale lamina. Deze cellen gaan prolifereren en groeien in de diepte (Allan.

1997).

De klokfase

Deze laatste fase van de kroonvorming wordt ook wel de fase van de morfo- en

histodifferentiatie genoemd.

Verschillende cellen differentiëren tot ameloblasten of odontoblasten die zorgen voor de

productie van glazuur en dentine (Gartner. 2001).

Wanneer het glazuur en het coronale dentine gevormd is, gaan de tandkiemen naar een

volgende fase van tandvorming, nl de wortelvorming (Gartner. 2001).


16

2.4 Etiologie van agenesie

Meer dan honderden genen spelen een rol bij de tandontwikkeling en elk van deze zou een

oorzakelijke rol kunnen spelen bij het ontstaan van tandagenesie (Viera. 2003, Nieminen

et al. 1998). Hoewel tandagenesie occasioneel veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren

(vb trauma), chemo– of radiotherapie, is de meerderheid echter te wijten aan genetische

factoren (Näsman et al. 1997).

Brook et al. (1984) kwam tot de conclusie dat de prevalentie van hypodontie hoger is in

familiale kring dan in de algemene populatie, wat de hypothese over het bestaan van

erfelijke factoren bij agenesie ondersteunt.

Townsend et al. (2005) heeft aan de hand van stambomen aangetoond dat familiale

tandagenesie autosomaal dominant, recessief of X–gebonden kan zijn.

2.4.1 Erfelijkheid

Onderzoeken zijn gedaan naar het verband tussen hypodontie en de verschillende

kandidaat genen die betrokken zijn bij de odontogenese (Townsend et al. 2005). Hoewel

nog niet alle moleculen gekend zijn, werden de laatste jaren vooral mutaties van de genen

PAX9, MSX1 en AXIN2 geassocieerd met tandagenesie (Viera. 2003). Het zijn

transcriptiefactoren die actief zijn in de vroeg epitheliaal–mesenchymale interacties

(Carels. 2005-2006).

PAX 9

Dit gen is actief tijdens de embryogenese. Het speelt onder andere een belangrijke rol bij

de epitheliale en mesenchymale celcascades tijdens de odontogenese (Swinnen et al. 2008,

Peters et al. 1999). Mutaties in PAX9 kunnen als gevolg hebben dat er een fout optreedt in

de tandontwikkeling (Mensah et al. 2003).

Tot nu zijn er reeds vijftien heterozygote mutaties van PAX9 (Nieminen et al. 2001,

Frazier-Bowers et al. 2002, Das et al. 2003, Mensah et al. 2003, Stockton et al. 2000)

geïdentificeerd die geassocieerd kunnen worden met een familiale niet–syndromale vorm

van tandagenesie (Swinnen et al. 2008).


17

Mostowska et al. (2003) toonde aan dat mutaties in de coderende regio’s van PAX9 vaak

geassocieerd worden met een uniek fenotype van familiale tandagenesie, het ontbreken

van vnl de molaren. Dit werd o.a. bevestigd door Rice. (2004) en Mensah et al. (2003).

Ook de studie van Frazier-Bowers et al. (2002) toonde bij een familie, met een erfelijke

vorm van hypodontie, een associatie tussen een mutatie van PAX9 en agenesie van de

molaren.

Hoewel door Vieira et al. (2004) de link tussen PAX9 en agenesie aangetoond was, was

het onmogelijk om met volledige zekerheid de associatie aan te tonen met de afwezige

molaren.

Een heterozygote deletie van PAX9 wordt ook al eens aangetroffen bij ernstige

hypodontie, meestal betreft het dan afwezigheid van de melkmolaren en definitieve

molaren (Adeboye et al. 2006, Vieira et al. 2004). Dit werd ook aangetoond bij muizen

door Peters et al (1998/1999). Een heterozygote deletie had hier hypodontie tot gevolg

zonder dat er zich andere afwijkingen vertoonden. Een homozygote deletie van PAX9

daarentegen leidde tot het ontbreken van alle tanden en tekorten in de craniofaciale

ontwikkeling waaronder schisis van het palatum en ademhalingsproblemen (Peters et al.

1998/1999).

MSX1

Dit gen is net zoals PAX9 een transcriptiefactor en komt tot expressie in verschillende

embryologische processen, waaronder de odontogenese (Viera. 2003). Mutaties van

MSX1 kunnen bijgevolg leiden tot fouten in de tandontwikkeling (Viera. 2003).

Tot nu zijn er reeds 7 heterozygote mutaties van dit gen gevonden die geassocieerd

kunnen worden met tandagenesie (Vastardis et al. 1996, De Muynck et al. 2004). Satokata

en Maas (1994) stelden bij een studie op muizen een mutatie vast die leidde tot schisis,

tandagenesie en deficiëntie in de ontwikkeling van het kaakbot. Ook Van den Boogaard et

al. (2000) vond een mutatie die een link vormt tussen schisis en agenesie.

Vastardis et al. (1996/2000) vond dan weer een mutatie die verantwoordelijk was voor een

autosomaal dominante vorm van agenesie van de 2de premolaren en 3de molaren in een

familie. Lidral en Reising (2002) kwam tot dezelfde conclusie. Ook de resultaten van de


18

studie van Frazier-Bowers et al. (2001) toonde een associatie tussen een mutatie van

MSX1 met agenesie van de premolaren.

Wat opvalt bij deze laatste studies is dat mutaties van het MSX1 gen vaak geassocieerd

worden met agenesie van de 2de premolaren en 3de molaren (Viera. 2003).

Vieira et al. (2004) kwam tot dezelfde vaststelling. Maar omdat de populatie aantallen van

deze studie niet groot genoeg waren kon hij deze conclusie niet met zekerheid bevestigen.

Muizen met een deletie van MSX1 vertoonden craniofaciale defecten, defecten van het

kaakbot en verstoringen van de tandontwikkeling (Peters et al. 1999, Satokata en Maas

1994).

Zowel Adeboye et al. (2006) als Mensah et al. (2003) hebben cases gevonden waar

hypodontie aanwezig was in afwezigheid van mutaties in zowel het PAX9 gen als in

MSX1. Dit wijst er op dat ook andere genen verantwoordelijk moeten zijn voor de

vorming van de tanden.

AXIN2

Zo werd de laatste jaren AXIN2 geassocieerd met agenesie (Vieira. 2003). Dit gen

behoort tot de regulatoren van het Wnt-signalisering pad, het is een grote familie van

signaalmoleculen die een rol hebben tijdens de embryologische ontwikkeling en expressie

van de tanden (Cobourne. 2007). Om de exacte functie te kennen van AXIN2 in de

odontogenese, is er in de toekomst gedetailleerd onderzoek van elke fase van de

tandontwikkeling noodzakelijk (Mostowska et al. 2006).

Verschillende mutaties van dit gen werden door stamboomonderzoek reeds geassocieerd

met hypodontie (Stockton et al. 2000, Mostowska et al. 2006, Cobourne. 2007). In

tegenstelling tot PAX9 en MSX1 heeft men mutaties van AXIN2 tot nu toe nog niet

kunnen linken met de afwezigheid van een bepaald type tand.

Verder zijn er reeds ook verschillende polymorfismen geïdentificeerd die een verhoogd

risico vormen op tandagenesie (Cobourne. 2007).

Ook werden mutaties van FGF8 en BMP4 gezien als mogelijke veroorzakers (Adeboye et

al. 2006, Mensah et al. 2003). Vieira et al. (2004) zag bij zijn studie een relatie tussen

afwijkingen van het TGFA gen en agenesie. Thomas et al. (1997) vond een mutatie van

DLX1 en DLX2 die geassocieerd kon worden met agenesie van de molaren in de


19

bovenkaak. Ferguson et al. (1998) vond bij muizen een mutatie in TGF waarvan de

molaren van de bovenkaak ontbraken.

Ook al zijn deze genen geïdentificeerd met een mogelijke rol in de etiologie van

hypodontie, toch is het noodzakelijk dat we de relatie aantonen tussen de genetische

afwijking en zijn fenotype. Epigenetica, wat zorgt voor een verandering van de

genexpressie zonder dat er veranderingen zijn in de nucleotide sequentie, is een

belangrijke term waar nog maar weinig van geweten is. Vergelijking van monozygote

tweelingen die dezelfde genen delen en een verschillende fenotype expressie vertonen

kunnen een verklaring zijn van de epigenetische invloeden op het fenotype (Townsend et

al. 2005).

2.4.2 Exogene factoren

Omgevingsfactoren kunnen occasioneel een rol spelen in de etiologie van tandagenesie.

Mogelijke factoren zijn chemo- of radiotherapie, infectieziekten op jonge leeftijd,

endocriene stoornissen, trauma etc. Toch zijn deze van minder belang en is de

meerderheid van agenesie te wijten aan genetische factoren (Näsman et al. 1997).


20

Hoofdstuk 3 : Onderzoek naar de erfelijkheid van schisis en agenesie

3.1 Tweelingenonderzoek

3.1.1 Waarom tweelingenonderzoek?

Tweelingen vormen voor wetenschappers een goede studiepopulatie (De Fruyt et al.

2000). Zij worden frequent gebruikt bij medisch onderzoek en zijn vooral van belang bij

het bepalen van de relatieve bijdrage van genetisch versus niet genetische componenten in

de etiologie van bepaalde afwijkingen (Mansilla et al. 2005, Eufinger et al. 1993,

Christensen et al. 1993, Van Esch et al. 2008).

Een dergelijke studie met tweelingen brengt geen duidelijk wijze van overerving aan het

licht, maar wanneer informatie over het herhalingsrisico gecombineerd wordt met goede

informatie over de tweeling concordantie kan dat leiden tot een vaststelling van het aantal

en grootte van het effect van bepaalde genen (Christensen et al. 1993).

3.1.2 Zygositeit van de tweeling

Dizygote tweelingen ( DZ)

Twee-eiige of dizygote tweelingen ontstaan uit de bevruchting van twee verschillende

eicellen met twee verschillende zaadcellen. Deze kinderen delen in termen van erfelijk

materiaal evenveel als hun biolgische broers en zussen en zijn dus erfelijk verschillend

(De Fruyt et al. 2000).

Monozygote Tweelingen (MZ)

Eeneiige of monozygote tweelingen ontstaan door de bevruchting van één eicel met één

zaadcel, waarna splitsing optreedt. Hierbij zijn de twee helften genetisch identiek.

Monozygote tweelingen zijn dus per definitie van hetzelfde geslacht, terwijl dizygote

tweelingen van hetzelfde of van verschillend geslacht kunnen zijn (De Fruyt et al. 2000).


21

Bepalen van de zygositeit

Een exacte bepaling van de zygositeit van de tweelingen is de basis voor een goed

onderzoek. Aangezien er verschillende methodes bestaan om de zygositeit van tweelingen

te achterhalen kan dit leiden tot verschillende waarnemingen tussen de onderzoeken

(Eufinger et al. 1993). Methodes om de zygositeit van een tweelingenpaar te achterhalen

zijn o.a.: algemeen voorkomen, genetische merkers zoals DNA, vingerafdrukken,

bloedgroep, serumproteïnen en onderzoek van placenta bij de geboorte (Eufinger et al.

1993, De Fruyt et al. 2000). Correcte bepaling van de zygositeit kan niet altijd op grond

van uiterlijke overeenkomsten of verschillen. Meestal is het zo dat eeneiige tweelingen op

elkaar gelijken en dat twee-eiige tweelingen uiterlijk verschillend zijn, zoals broers en

zussen, maar dit is niet altijd het geval (De Fruyt et al. 2000).

Concordantie

Van tweelingen wordt gezegd dat ze concordant zijn als ze beide de genetische

karaktertrek hebben en discordant als één van beide de karaktertrek heeft en de andere

niet. In vele studies over genetische karaktertrekken wordt een grotere concordantie tussen

MZ tweelingen dan DZ tweelingen getoond. Sun-wei et al. (2001) gaf aan wat door vele

anderen bevestigd wordt, dat een grotere concordantie, dwz een groter fenotype

gelijkheid, bij MZ dan DZ tweelingen vermoedelijk te wijten is aan de grotere genetische

gelijkheid. Waar vroeger dus aangenomen werd dat elk fenotype verschil tussen MZ

tweelingen een invloed van de omgeving was, heeft recente onderzoekswerk deze

veronderstelling in vraag gesteld. Van de frequentie en oorsprong van elke genetische

discordantie tussen MZ tweelingen blijven echter nog veel vragen onbeantwoord

(Eufinger et al. 1993, Kato et al. 2005, Singh et al. 2002).

MZ tweelingen kunnen discordant zijn voor geïsoleerde afwijkingen, chromosomale

afwijkingen of single gene disorders. Een discordantie voor een geïsoleerde afwijking kan

het gevolg zijn van postzygotische splitsing mutaties, verschillende

omgevingsblootstelling in de baarmoeder, epigentische variatie in de imprinting, X-

chromosoom inactivatie etc. (Eufinger et al. 1993).


22

3.1.3 Soorten tweelingenonderzoek

Sinds MZ tweelingen een belangrijke waarde voorzien in de studie naar de rol van

genetische factoren, is de methode van tweelingenstudie continu geëvolueerd. Gaande van

klassieke tweelingenstudies tot recent tweelingenonderzoek (Kato et al. 2005).

Klassiek tweelingenonderzoek

Dit is gebaseerd op het onderscheid tussen de genetische- en de omgevingsfactoren door

de vergelijking van de concordantie tussen MZ en DZ tweelingen. Deze tweelingen zijn

samen opgegroeid en hebben dezelfde omgevingsfactoren gedeeld. Het uitgangspunt bij

deze studies is de veronderstelling dat MZ tweelingen genetisch identiek zijn terwijl DZ

tweelingen gemiddeld slechts 50% van hun genen delen (Christensen et al. 1993, De Fruyt

et al. 2000, Townsend et al. 2005, Kato et al. 2005).

Gelijkaardigheid bij MZ en DZ tweelingen kunnen we vaststellen door het bepalen van de

concordantie (De Fruyt et al. 2000). Fenotypes die een grotere graad van gelijkheid

hebben bij MZ dan DZ tweelingen worden verondersteld een genetisch etiologisch

gelijkaardige component te hebben (Kato et al. 2005).

Recent tweelingenonderzoek

Dit onderzoek wil de genetische en/of epigenetische verschillen tussen discordante MZ

identificeren (Kato et al. 2005).

Epigenetica is het verschil in genexpressie zonder veranderingen in de DNA sequentie

(Townsend et al. 2005). Er is een studie met bewijs dat gekloonde dieren fenotypisch

kunnen verschillen ondanks een zelfde genoom. Deze verschillen in fenotype zouden het

resultaat zijn van epigenetische verschillen. Gelijkaardig kunnen we veronderstellen dat

discordantie tussen MZ tweelingen kan veroorzaakt zijn door epigenetische verschillen

(Kato et al. 2005, Petronis et al. 2003). Omgevingsfactoren kunnen de discordantie tussen

MZ tweelingen beïnvloeden, aangezien deze een invloed kunnen hebben op de

epigenetica (Kato et al. 2005).

Epigenetische regulatie van een genactiviteit is onderworpen aan het

ontwikkelingsstadium, is weefselspecifiek, leeftijdsafhankelijk en afhankelijk van

omgevingsinvloeden (Petronis et al. 2003).


23

Voorlopige classificatie van de mogelijke genetische- en epigenetische factoren die

kunnen leiden tot verschillen tussen MZ:

Genetisch

1) Puntmutatie Een puntmutatie kan leiden tot een verschil tussen MZ. Dit soort van genetisch verschil

kan tijdens of na de splitsing ontstaan (Kato et al. 2005).

2) Chromosomale abnormaliteit Een verschillende afwijking van chromosomen tussen MZ tweelingen kan leiden tot

discordantie tussen beide (Kato et al. 2005).

3) Mitochondriaal DNA (mtDNA) heteroplasmy

Hierbij bestaat het gemuteerde mtDNA meestal samen met een wild type mtDNA (Kato et

al. 2005). Klinische fenotypes kunnen wijzigen met de verhouding en de weefselverdeling

van de mutatie (Singh et al. 2002).

4) Triplet repeats

De lengte van de triplet repeat kan verschillen tussen MZ als gevolg van een expansie

(van generatie op generatie). Deze expansie kan veroorzaakt worden door het uitzetten

tijdens de meiose of door het uitbreiden van de repeats tijdens de mitose (Kato et al.

2005).

Epigenetisch

1) X chromosoon inactivatie

Discordantie tussen MZ tweelingen voor X-gebonden genen kan het gevolg zijn van 2

fenomen. Ten eerste is er de willekeurige inactivatie en ten tweede kan methylatie leiden

tot een toevoegende factor van discordantie tussen beide.


24

Aangezien mannen maar één X chromosoom en de vrouwen twee X chromosomen

hebben, wordt er bij de vrouwen één geïnactiveerd om de ongebalanceerde expressie

tussen beide te vermijden. Bij de vrouwen wordt de vaderlijke X geïnactiveerd tijdens de

embryogenese, nadien wordt deze gereactiveerd en wordt er achteraf willekeurig één van

beide X-en geïnactiveerd. Aangezien deze inactivatie willekeurig verloopt kan dit een

heterozygositeit veroorzaken in de weefsels. Ten gevolge van deze chromosoom

inactivatie kunnen X-gebonden ziektes soms discordant zijn bij vrouwelijke MZ

tweelingen. Vb mentale retardatie, rood-groen kleurenblindheid etc. (Mansilla et al. 2005,

Kato et al. 2005).

2) Verlies van imprinting

Genomische imprinting is een fenomeen waarbij één van de twee allelen, van moederlijke

of vaderlijke origine, geïnactiveerd wordt door DNA methylatie. Het gemethyleerd en

geïnactiveerd allel wordt vermeld als “imprinted”. Veel van de imprinted genen zijn

gerelateerd aan celgroei en verlies van imprinting is ook een oorzaak van kanker. Een

ziekte waarbij verlies van imprinting vaak als oorzaak gezien wordt is het Beckwith–

Wiedemann syndroom, dit kan ook bij vrouwelijke MZ tweelingen en dan meestal in

discordantie (Mansilla et al. 2005, Kato et al. 2005).

Om te achterhalen of het gaat om een genetisch of epigenetisch verschil tussen

discordante tweelingen, is het belangrijk om tweelingen te vinden die kunnen dienen voor

de studie. Zij moeten aan een aantal voorwaardes voldoen :

Ten eerste, als één van beide de ziekte een paar jaar eerder heeft dan de ander dan zijn ze

niet volledig discordant voor deze ziekte.

Ten tweede, cases waar er sprake is van omgevingsinvloeden zoals infecties, perinatale

complicaties etc. zijn ook niet bruikbaar voor een genetisch/epigenetisch onderzoek (Kato

et al. 2005).

De ideale bron voor epigenetische analyse is hersenweefsel, maar dit is praktisch niet

haalbaar in de studie van discordante tweelingen (Kato et al. 2005, Petronis et al. 2003).

Perifere bloedcellen (Kato et al. 2005) of de met teelt voortgebrachte dieren (Petronis et

al. 2003) worden als alternatief gebruikt.


25

3.2 Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met schisis

Christensen et al. (1993) had als doel de relatieve bijdrage van de genen en omgeving bij

het ontstaan van CL/P bij tweelingen en het effect van een enkele locus op het risico van

CL/P te achterhalen. De zygositeitsbepaling van de tweelingen gebeurde aan de hand van

bloed, serum en enzymes, waarbij 60% concordant was voor schisis bij MZ tweelingen en

10% bij de DZ. In deze studie was er geen verschil tussen CL/P bij tweelingen en gewone

individuen wat betreft frequentie, geslachtsverdeling en type van spleet. Deze vaststelling

wijst erop dat er geen verschil is in de pathogenese tussen beide. Het significante verschil

in de concordantie tussen de MZ en DZ indiceert een grote genetische invloed maar het

feit dat er MZ paren discordant waren voor CL/P, ondanks de concordante

zygositeitsbepaling, wijst er op dat nog andere factoren belangrijk zijn in de oorzaak van

CL/P waaronder epigenetisch en omgevingsinvloeden. Toch vermoedt men dat de

omgevingsinvloeden van minder belang zijn dan de genetische factoren.

Het onderzoek van Nordström et al. (1996) is vergelijkbaar met de vorige studie

aangezien het hier ook gaat om data van tweelingen van een specifieke populatie

gedurende een bepaalde periode (40 jaar). Hier heeft men de zygositeit bepaald aan de

hand van het geslacht, de fysische overeenkomsten en door bloedgroep, serumproteïnen,

erythrocyten of isoenzyme systemen. De zygositeit MZ/DZ komt overeen met de studie

van Christensen et al. (1993). Nordström et al. (1996) heeft ook de CP/CL(P) ratio

vergeleken met andere studies. Zij kwamen tot de vaststelling dat er verschillen zijn

tussen de populaties, wat wijst op een geografische invloed op het soort van cleft.

Het doel van Mansilla et al. (2005) was genen te identificeren die een rol zouden kunnen

spelen in de etiologie van orofaciale spleten. Zygositeitsbepaling gebeurde hier door de

analyse van 15 markers. De DNA sequentie van elk tweelingenpaar werd bekomen en

men deed een analyse van de genen die gekend waren als mogelijke oorzakers voor

schisis.


26

Deze tabel geeft het aantal MZ en DZ

tweelingen van deze studie weer. Bij

een deel van de MZ tweelingen zien we

dat er discordantie aanwezig was voor

schisis.

Tabel 2. Tweelingen gebruikt voor sequentie in deze studie (Mansilla et al. 2005)

Aangezien DNA sequentie geen significante verschillen toonde bij discordante MZ

tweelingen zijn er, zoals eerder aangehaald, andere factoren die een rol spelen bij de

etiologie van schisis. Voorbeelden hiervan zijn postzygotische splitsing mutaties,

omgevingsinvloeden,X-chromosoominactivatie….

3.3 Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met agenesie

Kindelan et al. (1998) stelde zich tot doel aan te tonen dat genetische codering niet de

enige oorzaak is voor agenesie. Door middel van DNA en vinderafdrukken stelde men

vast dat de tweeling van deze case monozygoot was, toch toonden zij een verschil in

agenesie. Persoon 1 miste buiten de overeenkomende elementen ook element 25 en had

een grotere overjet dan persoon 2 in afwezigheid van een uitlokkende factor.

Verondersteld werd dat epigenetische of omgevingsinvloeden hier een rol zouden spelen.

Adeboye et al. (2006) besprak een case van ernstige hypodontie bij een drieling. Deze

toonde een grote graad van concordantie in het patroon en aantal tanden van agenesie,

hetgeen wijst op een sterke genetische link. Verder was er ook een positieve geschiedenis

van agenesie aan de kant van de vader. Een hiaat aan deze case was het tekort aan

informatie voor wat betreft de zygositeit van de drieling.

Wat opviel was dat er bij één van de drie jongens vijf tanden meer ontbraken, daar kunnen

we als mogelijk oorzaak een genmutatie of een verschil in genexpressie uit

veronderstellen.


27

Deze jongen is goed gezond, heeft wel een

astmageschiedenis. Bij de dentale anamnese zien we

een faciale asymmetrie, klasse II,2, goede

mondhygiëne, geen cariës. Alle 3 de jongens hebben

ze een mixed dentition en uit de OPG is af te leiden

dat volgende elementen ontbreken: 18, 17, 15, 25,

27, 28, 38, 37, 35, 31, 41, 45, 47 en 48. Figuur 2. OPG van Persoon 1 (Adeboye et al. 2006)

Uit anamnese bleek hier dat hij goed gezond is,

tonsillen en amandel waren reeds verwijderd. Bij de

dentale anamnese zien we een faciale asymmetrie,

klasse II,2, goede mondhygiëne en geen cariës. Bij

deze jongen ontbraken dezelfde elementen als bij de

vorige. Figuur 3. OPG van persoon 2 (Adeboye et al. 2006)

Deze OPG laat ons zien dat buiten dezelfde als bij de

vorige 2 nog meerdere elementen ontbraken, nl 13,

12, 22, 23 en 24. Bij de dentale anamnese zagen we

een faciale asymmetrie, klasse II,2, een goede

mondhygiëne. Wel was hier cariës aanwezig op de

16 en 17. Verder was hij goed gezond. Figuur 4. OPG van persoon 3 (Adeboye et al 2006)


28

Townsend et al. (2005) liet de term epigenetica vallen bij de etiologie van agenesie. In

deze studie werd de zygositeit van de tweelingen bevestigd door verschillende

onderzoeken.

Deze tabel laat zien dat 24 van de

278 tweelingparen gescreend voor

dit onderzoek discordant waren voor

agenesie, wat neer komt op 8.6%.

Deze hoge prevalentie van

discordantie was in strijd met

sommige andere studies, waaronder

Markovic. (1982) waar een grote

concordantie voor agenesie

gevonden werd bij de meeste

tweelingen. We zien hier dat vooral

de laterale snijtanden boven en

premolaren ontbreken.

Tabel 3. Tweelingen met agenesie van de laterale snijtand bovenkaak en premolaren (Townsend et al. 2005)

De vraag blijft dan wat als oorzaak kan aangehaald worden voor deze verschillen?

Townsend et al. (2005) heeft uit dit onderzoek besloten dat er een genetische bijdrage ligt

in de oorzaak van de variatie van de menselijke tandmorfologie. MZ tweelingparen

kunnen kleine verschillen tonen in de tandmorfologie omwille van epigenetische

invloeden.


29

Hoofdstuk 4 : Zijn schisis en agenesie genetisch gerelateerd?

In dit laatste hoofdstuk ga ik op zoek naar een genetische link tussen beide orofaciale

defecten. Het bewijs voor een gelijke genetische etiologie, voor fenotypes die gelijktijdig

zowel schisis als agenesie hebben, komt van een aantal verschillende bronnen. Enerzijds

zijn er de muizen studies naar geïsoleerde vormen van schisis in combinatie met

tandagenesie (Satokata en Maas 1994, Peters et al. 1998), anderzijds is er

familieonderzoek dat een link aantoont tussen schisis en agenesie (Eerens et al. 2001).

Ook zijn er aantal single–gene-disorders en chromosomale afwijkingen waarbij bij de

fenotypes zowel schisis als agenesie aanwezig is (Ranta. 1983).

4.1 Studies naar een genetische link tussen niet-syndromale schisis en

agenesie

4.1.1 Studies met muizen

Het MSX1 gen is reeds geassocieerd met het voorkomen van orofaciale spleten en

erfelijke tandagenesie (Vastardis et al. 1996, Van den Boogaard et al. 2000). Het heeft een

belangrijke rol in de epitheel-mesenchymale reacties van de ontwikkeling van het

craniofaciale bot en de odontogense (Satokata en Maas 1994, Modesto et al. 2006).

Muizen met een homozygote deletie van dit gen toonden vaak verschillende craniofaciale

defecten zoals spleten van het palatum, deficiëntie van het alveolaire bot van boven- en

onderkaak en tandagenesie (Satokata en Maas 1994, Modesto et al. 2006). Deze

observatie stelt dus vast dat bepaalde mutaties van MSX1 een oorzaak zouden zijn voor

zowel schisis als selectieve tandagenesie. In studies van Maestri et al. (1997) en Lidral et

al. (1998) werd deze associatie bevestigd .

Peters et al. (1998) stelde vast dat muizen met een PAX9 deficiëntie verstoringen

vertoonde van de craniofaciale ontwikkeling. Kist et al. (2007) bevestigde dit. Hoewel de

muizen met een homozygote deletie van het PAX9 gen kort sterven na de geboorte heeft

men toch kunnen aantonen dat er in afwezigheid van dit gen verschillende craniofaciale


30

defecten aanwezig zijn, waaronder spleten van het palatum afwezigheid van de tanden

(Peters et al. 1998, Kist et al. 2007)

4.1.2 Familieonderzoek

De volgende figuur toont ons een Nederlandse familie waarvan twaalf familieleden

verschillende combinaties van CL, CP en tandagenesie vertoonden.

Figuur 5. Stamboom en symptomen van een Nederlandse familie met schisis en tandagenesie (Van den

Boogaard et al. 2000)

Zoals af te leiden uit bovenstaande figuur zien we dat vier familieleden schisis hebben

(CL of CLP) al dan niet in combinatie met agenesie. Bij elf van de twaalf ontbraken een

aantal definitieve elementen. Bij de meeste van hen ontbraken de 2e premolaren, zowel in

de boven– als onderkaak, ook was er vaak afwezigheid van de wijsheidstand. In het

algemeen waren de tandagenesiën bilateraal symmetrisch. Een deel van de familie werd

gescreend op MSX1 en bij de twaalf affected familieleden vond men dat zij heterozygoot

waren voor een mutatie van MSX1, de welke men niet vond bij de unaffected gescreende

familieleden. De verschillen in schisis bij deze vier familieleden, hoewel heterozygoot

voor de mutatie van MSX1 wijst op de variabiliteit van het tot expressie komen van

schisis. Verschillen in genetische achtergrond of omgeving kunnen verantwoordelijk zijn

voor de schisis verschillen.

We concluderen hieruit dat het mutant type van MSX1 in deze familie de oorzaak is van

de schisis en de tandagenesie, resultaten die eerder ook werden aangetoond bij studies met

muizen. Toch erop wijzen dat er andere mutaties van MSX1 zijn die tot nu toe alleen maar

gelinkt werden een ofwel tandagenesie ofwel schisis (Van den Boogaard et al. 2000).


31

Uit een steekproef van Eerens et al. (2001) bleek dat sommige genetische factoren voor

schisis gerelateerd zijn aan agenesie. Door de dentale ontwikkeling te vergelijken bij een

groep met schisis, een groep familieleden en een controlegroep kwam men tot de

volgende conclusie: de groep met schisis en de verwantengroep hadden een hogere

frequentie van agenesie dan de controlegroep. De schisisgroep toonde significant meer

hypodontie dan de verwantengroep. Hieruit kan men concluderen dat agenesie van de

definitieve tanden buiten de spleetregio vaker voorkomt bij individuen met schisis in

vergelijking met de populatie zonder schisis. De tanden die het vaakst ontbreken zijn de

2de premolaren in onder- en bovenkaak en de laterale snijtanden in de bovenkaak in de

niet spleet regio (Eerens et al. 2001, Ranta. 1986). Eenzelfde etiologische factor of

factoren zouden dus aan de basis van schisis en agenesie kunnen liggen (Eerens et al.

2001). Er wordt verondersteld dat buiten de genetische basis van agenesie, ook een aantal

prenatale factoren die betrokken zijn bij schisis, kunnen resulteren in een stijgende

incidentie van agenesie bij kinderen met CL/P of CP.

Daarenboven was er een significante correlatie tussen de grootte van de spleet en

agenesie. Bij spleten die een derde of meer van het harde palatum overspande, was

agenesie in 45% van de gevallen aanwezig, terwijl bij spleten die minder dan een derde

van het harde palatum innamen maar agenesie aanwezig was in 18% van de gevallen (Van

Esch et al. 2008, Viera. 2003).

Slayton et al. (2003) wou met de volgende studie aantonen dat de genen die reeds

geïdentificeerd waren als kandidaat genen voor schisis in eerdere studies, ook

geassocieerd konden worden met hypodontie buiten de cleft regio. Slayton et al (2003)

baseerde zich op de populatie gebaseerde case control studie van de Iowa Craniofacial

Anomalies Clinic. In deze studie was er een schisisgroep met agenesie buiten de

spleetregio, een groep met schisis zonder agenesie buiten deze regio en een controlegroep.


32

Uit deze tabel kunnen we afleiden

dat de frequentie van hypodontie

buiten de spleet regio het grootst is

bij CL/P.

Tabel 4. Frequentie van type spleet en voorkomen van hypodontie buiten deze regio (Slayton et al. 2003)

De frequentie van hypodontie buiten de cleft regio in deze studie was 30%, wat

vergelijkbaar is met resultaten uit eerdere onderzoeken o. a. Eerens et al. 2001.

Met de achterliggende gedachte dat de frequentie van hypodontie verschilt naar gelang het

type schisis, hebben Stayton et al. (2003) de allel frequenties van verschillende kandidaat

genen berekend voor elke type van spleet. Hoewel er geen significante associaties

gevonden waren voor schisis met agenesie en met de controlegroep, was er toch een

duidelijke associatie van de MSX1 1.3 merker en TGFB3 CA merker voor schisis met

agenesie. Ondanks het feit dat eerdere studies deze veronderstelling steunen is verder

onderzoek in de toekomst naar mutaties van de oorzakelijke genen noodzakelijk (Slayton

et al. 2003).

Modesto et al. (2006) gelooft dat het voorkomen van CL/P en tandagenesie bij sommige

individuen veroorzaakt wordt door een zelfde genetische mutatie. Zoals vele andere reeds

aanhaalde dat mutaties van MSX1 een oorzakelijk factor kunnen zijn voor schisis en

agenesie, ging ook Modesto et al. (2006) van deze veronderstelling uit.

Bij dit onderzoek observeerde met 52 niet verwante personen. 33 van hen hadden

geïsoleerde schisis en 19 hadden een vorm van schisis samen met agenesie. Verder was er

een controlegroep van een op populatie gebaseerde case-control studie van de universiteit

van Iowa Craniofacial Anomalies. Bij de meeste individuen ontbrak één tand, met een

maximum van acht tanden. Er werden geen nieuwe mutaties of varianten van MSX1

gevonden. Toch werden reeds gekende varianten van MSX1 gezien bij de onderzochte

personen. Eén bepaalde variant zag men vaker bij schisis en een andere meer bij schisis en

agenesie. Het blijkt dat deze varianten markers zijn die genetisch bijdragen aan deze

fenotypes, waaruit dus blijkt dat er een associatie is tussen MSX1 met zowel schisis als

schisis en agenesie.


33

Gen-gen interacties kunnen een mechanisme zijn voor het ontwikkelen van CL/P met

agenesie. Er is genetische bewijs dat MSX1 interageert met PAX9 bij geïsoleerde

tandagenesie (Viera et al. 2004) en dat PAX9 de genexpressie van MSX1 reguleert bij

muizen (Peeters et al. 1998). Verder onderzoek naar de MSX1 varianten van deze studies

met PAX9 zijn nodig in de toekomst om de hypothese te testen dat deze 2 genen en rol

spelen bij schisis met agenesie (Modesto et al. 2006).

4.2 Chromosomale afwijkingen en single gene disorders

Buiten het voorkomen van geïsoleerde schisis met tandagenesie zijn er een aantal

syndromen waarbij zowel schisis als agenesie aanwezig zijn. Hier ligt één oorzakelijke

factor aan de basis ofwel een chromosomale afwijking ofwel een single-gene-disorder.

Een bekend syndroom waar zowel schisis als agenesie aanwezig is en het niet altijd

makkelijk is om een onderscheid te maken met de geïsoleerde vorm van beide is het Van

der Woude syndroom. Verder zijn er een vormen van het syndroom van Down, Wolf-

Hirschorn syndroom en ectodermale dysplasie beschreven waarbij orofaciale spleten en

fouten in de tandontwikkeling aanwezig zijn.

4.2.1 Van der Woude syndroom

Het Van der Woude syndroom (VWS) is een autosomaal dominant syndroom dat

evenveel voorkomt bij mannen als bij vrouwen. Het is een voorbeeld van een single–gen–

disorder dat CL/P of CP veroorzaakt en sterk lijkt op de niet–syndromale vorm van

schisis.

Dit syndroom wordt gekenmerkt door verschillende anomaliën, waaronder de orofaciale

afwijkingen het belangrijkste zijn. Het meest voorkomend is een combinatie van schisis

en agenesie. De orofaciale spleten kunnen uni- of bilateraal zijn en kunnen in graad van

ernstigheid verschillen. Agenesie doet zich voor in 10 tot 81% van de gevallen en vooral

van de 2de premolaren in onder- en bovenkaak.

Andere intra– en extra- orale symptomen zoals ankyloglossus, congenitale hartdefecten,

ledemaatafwijkinge etc. doen zich maar zelden voor.


34

De oorzakelijke mutatie is geïdentificeerd in de interferon regulatory factor 6 ( IRF 6)

maar het exacte mechanisme is nog niet gekend. Ongeveer 1 à 2% van de mensen met een

schisis hebben het VWS (Conners. 2007).


35

Algemeen Besluit

Uit deze literatuurstudie blijkt dat men voor de meeste gevallen van niet-syndromale

schisis en –tandagenesie een multifactoriële etiologie veronderstelt. Multifactoriële

overerving betekent dat meerdere genetische factoren alsook omgevingsfactoren

meespelen bij het tot stand komen van de afwijking.

Wat betreft de genetische invloeden in de etiologie van niet-syndromale schisis heeft men

polymorfismen van een aantal genen gevonden. Deze kunnen geassocieerd worden met

een groter risico op het voorkomen van schisis. Voor de syndromale vorm zijn enkele

genen aangetoond die in geval van mutatie schisis veroorzaken.

Wat betreft niet-syndromale hypodontie zijn er drie genen aangetoond, namelijk MSX1,

PAX9 en AXIN2 die een oorzakelijke rol hebben in de etiologie. Toch zijn er een aantal

gevallen waarin agenesie niet veroorzaakt wordt door een mutatie van één van deze drie.

Aangezien een grote hoeveelheid genen een rol spelen in de tandformatie, kunnen zij

allemaal een invloed hebben op het ontstaan deze afwijking. De meest voorkomende

syndromale vorm van tandagenesie is deze die geassocieerd wordt met ectodermale

dysplasie.

Door tweelingenonderzoek is het mogelijk de oorzaken van fenotypische variatie te

achterhalen. Zowel voor schisis als voor agenesie vond men dat een groot aantal van de

MZ tweelingen, die verondersteld worden genetisch identiek te zijn, discordant waren

voor deze kenmerken. Hierbij moet evenwel het tijdstip van de splitsing in acht genomen

worden: hoe later de splitsing, hoe geringer de kans op genetische verschillen. Of de

discordantie te wijten is aan de omgevingsinvloeden of aan epigenetische factoren moet

nog verder onderzocht worden. De meeste auteurs blijken ervan uit te gaan dat de invloed

van de omgeving van minder belang zou zijn.

Er zijn een aantal aanwijzingen dat er mogelijks een genetische link bestaat tussen de

factoren die schisis veroorzaken en deze die tot tandagenesie leiden. Deze evidentie komt

vooral uit dierenonderzoek. Hieruit blijkt namelijk dat als men het MSX1 gen

uitgeschakeld (knock-out Mouse) er zich dan niet alleen agenesieën, maar ook schisis

voordoet bij deze knock-out muizen. Anderzijds werd er door familieonderzoek, waarbij

kinderen aanwezig waren die zowel schisis als tandagenesie hebben, aangetoond dat


36

verwanten zonder schisis meer agenesie vertoonden dan niet verwanten personen. Dit zijn

twee argumenten om aan een genetische link tussen de oorzakelijke factoren van beide

afwijkingen te denken.

Hoewel we nu kunnen veronderstellen dat genetica een grote rol speelt bij zowel niet-

syndromale schisis als –tandagenesie, is verder onderzoek op niveau van het genoom

noodzakelijk om een genetische link tussen beide met zekerheid aan te tonen.


37

Bronnen

Adeboye S.O. , Cole B.O.I. , Hobson R.S. , Wright M.J. Severe hypodontia in a set of triplets. Britisch Dental Journal Volume 201 No. 2 Jul 22 2006 Allan Evens, James Lowe. Histologie van de mens. Bohn staffleu van Loghum. Londen. 1997:182-186

Ardinger HH, Bluetow KH, Bell GI, Bardach J, Vandemark DR, Murray JC. Association of genetic variation of the transforming growth factor – alpha gene with cleft lip and palate. Am J Hum Genet 1989;45:348-353

Brook AH. A unifying aetiological explanation for anomalies of human tooth number and size. Arch Oral Biol 1984;29:373-8

Carels Carine. Orhtodontie en dentofaciale orthopedie. KUL 2005-2006

Chenevix-Trenck G, Jones K, Green AC. Cleft lip with or without cleft palate: associations with transforming growth factor alpha and retinoic acid receptor loci. Am J Human Genet 1992;51:1377-1385

Christensen K, Holm NV, Olsen J, Kock K, Fogh-Anderson P. Selection bias in genetic-epidemiological studies of cleft lip and palata. Am J Hum Genet 1992;51:654-659

Christensen K, Fogh-Andersen P. Isolated cleft palate in Danish multiple births, 1970-1990. Cleft Palate Craniofac J. 1993 Sep;30(5):469-74

Christensen K. , Fogh – Anderson P. Cleft lip (+/- cleft palate) in Danisch twins , 1970 -1990 Am J Med Genet 1993 NOV1;47(6):910-6

Christensen K, Olsen J, Norgaard-Pedersen B. Oral clefts, transforming growth factor alpha gene variants, and maternal smoking: a population-based case-control studye in Denmark, 1991-1994. Am J Epidemiol 1999;149:248-255 Cobourne MT. Familial human hypodontia, is it all in the genes? Br Dent J. 2007 AYG25;203(4):208-8

Conners GP. Van der Woude syndroom. 23 augustus 2007 www.emedicine.com

Das P, Hai M, Elcock C, Leal SM, Brown DT, Brook AH et al Novel missense mutations and 288 bp exonic insertion in PAX9 in families with autosomal dominant hypodontia. Am J Genet 2003;118A:35-42

De Fruyt F et al. De ontwikkeling van meerlingen. Zoekindex Caleidsoscoop. 2000;12:5,4

De Muynck S, Schollen E, Matthijs G, Verdonck A, Devriendt K, Carels C. A novel MSX1 mutation in hypodontia. Am J Med Genet 2004;128A:18-20

Devriendt et al . Erfelijkheid van lipspleet en verhemeltespleet. www.uzleuven.be/schisisteam 2008

Eerens K, Vlietinck R, Heidbücel K, Van Olmen A, Derom V, Willems G, Carels C. Hypodontia and tooth formation in groups of children with cleft, siblings without cleft and nonrelated controls. Cleft Palate Craniofacial Journal July 2001, Vol38 No 4


38

Etheredge AJ , Christensen K , Del Junco D , Murray JC , Mitchell LE . Evaluation of two methods for assessing gene – environment interactions using data from de Danish case – control study of facial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Aug;73(8):541-6

Eufinger H, Rand S, Scholz W, Machtens E. Clefts of the lip and palate in twins: use of DNA fingerprinting for zygosity determination. Cleft Palate Craniofac J. 1993 Nov;30(6):564-8.

Ferguson CA, Trucker AS, Christensen L, Lau AL, MatzukMM, Sharpe PT. Avtivin is an essential early mesenchymal signal in tooth development that is required for patterning of the murine dentition. Genes Dev 1998;12:2636-2649

Frazier-Bowers SA, Guo DC, Gavender A, Xue L, Evans B, King T et al. A novel mutation in human PAX9 causes molar oligodontia. J Dent Res 2002;81:129-33

Frazier-Bowers SA, Scott MR, Cavender A, Mensah J, D’Souza RN. Mutational analysis of families affected with molar oligodontia. Connective Tussue Research. 43:296-300,2002

Gartner LP, Hiatt JL. Color textbook of Histology. Second edition. Saunders,USA. 2001:365-373

Jezewski PA, Vieira AR, Nishimura C, et al. Complete sequencing shows a role for MSX1 in non-syndromic cleft lip and palta. J Med Genet 2003;40:399-407

Karsten A. , Larson M. , Larson O. . Length of the cleft in relation to the incidence of hypodontia of inheritance of cleft lip and palate in children with isolated cleft palate. Scan J Plast Reconstr Hand Surg,2005; 39: 283-286

Kato T. , Iwamoto K. , Kakiuchi C. , Kuratomi G. , Okazaki Y. Genetic or epigenetic difference causing discordance between monozygotic twins as aclue to molecular basis of mental disorders. Mol Psychiatry. 2005Jul;10(7):622-630

Kindelan JD, Rysiecki G, Childs WP. Hypodontia: genotype or environment? A case report of monozygotic twins. Br J Orthod. 1998 Aug;25(3):175-8. Kist R., Greally E., Peters H. Derivation of a mouse model for conditional inactivation of PAX9. Genesis 2007 Jul;45(7):460-4

Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, Bjork BC, Knight AS, Watanabe Y. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal ptrygium syndromes. Nat Genet 2002;32:271-277

Lidral AC, Romitti PA, Basart AM, Doetschman T, Leysens NJ, Daack-hirsch S. Association of MSX1 and TGFB3 with nonsyndromic clefting in humans. Am J Hum Genet 1998;63:557-568

Lidral AC, Reising BC. The role of MSX1 in human tooth agenesis. J Dent Res 2002;81:274-278

LidraL AC, Murray J.C. Genetic approaches to identify disease genes for birth defects with cleft lip / palate as a model. Birth defects research ( part A) 70:893-901(2004)

Maestri NE, Beaty TH, Hetmanski JB. Application of transmission disequilibrium tests to nonsyndromic oral clefts: including candidate genes and environmental exposures in the models. Am J Human Genet 1997;39:399-403


39

Mansilla MA , Kimani J , Mitchell LE , Christensen K , Boomsa DI , Daack – Hirsch S , Nepomucena B , Wyszynski DF , Felix TM , Martin NG , Murray JC; Discordant MZ twins with cleft lip and palate : a model for identifying genes in complex traits. Twin Res Hum Genet 2005Feb;8(1):39-46

Markovic M. Hypodontia in twins. Swed Dent J Suppl 1982;15:153-162

Mensah J. K. , Ogawa T. , Kapadia H. , Cavender A.C. , D’Souza R.N. Functional analysis of a mutation in PAX9 associated with familial tooth agenesis in humans. JBC papers in press, November 7, 2003

Mitchell LE, Beaty TH, Lidral AC, Munger RG, Murray JC, Saal HM, Wyszynski DF; International Consortium for Oral Clefts Genetics. Guidelines for the design and analysis of studies on nonsyndromic cleft lip and cleft palate in humans: summary report from a Workshop of the International Consortium for Oral Clefts Genetics Cleft Palate Craniofac J. 2002 Jan;39(1):93-100

Mitchell LE , Murray JC , O’Brien S , Christensen K . Retinoic acid receptor alpha gene variants , multivitamin use , and liver intake as risk factors for oral clefts : a population – based case – control study in Denmark. Am J Epidemiol 2003;158:69-76

Modesto A. , Moreno L.M. , Krahn K. , King S. , LIdral A.C. MSX1 and orofacial clefting with and without tooth agenesis. J Dent Res 85(6):542-546,2006

Mostowska A, Kobielak A, Biedzak B, Trzeciak WH. Novel mutation in the paired bos sequence of PAX9 gene in a sporadic form of oligodontia. Eur J Oral Sci 2003;111:272-6

Mostowska A, Kobielak A, Biedzak B, Trzeciak WH. Molecular basis of non-syndromic tooth agenesis : mutations of MSX1 and PAX9 reflect their role in patterning human dentition. Eur J Sci 2003;111:365-70

Mostowska A, Biedzak B, Jagodzinski PP. Axis inhibition protein2 ( AXIN2) polymorphisms may be a risk factor for selective tooth agenesis. J Hum Genet 2006;51:262-6

Murray J C , Schutte B . Interview in the Inside scoop october 2002

Näsman M, Forsberg CM, Dahllöf G. Long-term dental development in children after treatment for malignant disease. Eur J Orthod 1997Apr;19(2):151-9

Nieminen P, Arte S, Tanner D, Paulin L, Alaluusua S, Thesleff I et al. Identification of a nonsense mutation in the PAX9 gene in molar oligodontia. Eur J Hum Genet 2001;9:743-6

Nieminen P, Pekkanen M, Aberg T, Thesleff I. A graphical www- database on gene expression in tooth. Eur J Oral Sci 1998;106:7-11

Nordström RE, Laatikainen T, Juvonen TO, Ranta RE. Cleft-twin sets in Finland 1948-1987. Cleft Palate Craniofac J. 1996 Jul;33(4):340-7.

Peters H, Neubüser A, Kratochwil K, Balling R. Pax9 deficient mica lack pharyngeal pouch derivatives and teeth and exhibit craniofacial and limb abnormalities. Genes Dev 1998; 12:2735-2747

Peters H, Bailling R. Teeth. Where and how to make them. Trends Genet 1999;15:59-65

Petronis A, Irving I. Qottesman, Kan P, Kennedy J L ,Basile V S , Paterson A D , Popendikyte V . Monozygotic Twins Exhibit Numerous Epigenetic Differences: Clues to Twin Discordance? Schizophrenia Bulletin, Vol. 29, No. 1:169 - 178, 2003


40

Ranta R. Hypodontia and delayed development of the second premolars in cleft palate children. Cleft Palate J. 1983;20:163-165

Ranta R. A review of tooth formation in children with cleft lip/palate. Am J Orthod Denfofac Orhtop 1986;90:11-18

Rice R, Spencer-Dene B, Conner EC. Clin Inves 2004;113:1692-1700

Sato kata I, Maas R. MSX1 deficient mice exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat genet 1994;6:348-356

Singh SM , Murphy B , O’Reilly R. Epigenetic contributors to the discordance of monozygotic twins. Clin Genet 2002 : 62 : 97 – 103

Slayton RL, Willimas L, Murray JC, Wheeler JJ, Lidral AC, Nishimura AJ. Genetic association studies of cleft lip and/or palate with hypodontia outside the cleft ragion. Cleft palate – Craniofacial Journal, May 2003, Vol 40 No.3

Stegenga B. , Vissink A. , De Bont L.G.M. Mondziekten en Kaakchirurgie 2000: 383-389

Stockton DW, Das P, Goldenberg M, D’Souza RN, Patel PI. Mutation of PAX9 is associated with oligodontia. Nat Genet 2000;24:18-20

Sun – Wei Guo . Does higher concordance in monozygotic twins than in dizygotic twins suggest a genetic component? Hum Hered 2001;51:121-132; 2001

Swinnen S, Bailleul-Forestier I, Arte S., Nieminen P, Devriendt K, Carels C . Investigating the etiology of multiple tooth agenesis in three sisters with severe oligodontia. Orthod Craniofac Res 2008;11:24-31

Thomas BL, Tucker AS, Qiu M, Ferguson CA, Hardcastle Z, Rubenstein JL. Role of dlx1 and dlx2 genes in patterning of the murine dentition. Development 1997;124:4811-4818

Townsend GC. , Richards L. , Hughes T. , Pinkerton S. , Schwerdt W. Epigenetic influences may explain dental differences in monozygotic twin pairs. Australian Dental Journal 2005:50:(2):95-100

Van den Boogaard M.H. , Dorland M. , Beemer F.A. , Van Amstel H.K.P. MSX1 mutation is associated with orofacial clefting and tooth agenesis in humans. Nature genetics 24,342-343(2000)

Van Esch H, Verdonck A, Carels C. Erfelijkheid van niet syndromale orofaciale schisis. Ned Tijdschr Tandheelkunde 2008;115:101-104

Vastardis H. The genetics of human tooth agenesis: new discoveries for understanding dental anomalies. Am J Ortho Dentofacial Orthop 2000;117:650-6

VastardisH, Karimbux N, Guthua SW, Seidmann JG, Seidmann CE. A Human MSX1 homeodomain missense mutation causes evidence tooth agenesis. Nat Genet 1996;13:417-21

Vieira AR. Oral clefts and syndromic formsof tooth agenesis as modals for genetics of isolated tooth agenesis. J Dent Res 82(3):162-165,2003


41

Vieira AR, Avila JR, Daack-Hirsch S, Dragan E, Félix TM, Rahimov F, Harrington J, Schultz RR, Watanabe Y, Johnson M, Fang J, O'Brien SE, Orioli IM, Castilla EE, Fitzpatrick DR, Jiang R, Marazita ML, Murray JC. Medical sequencing of candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate . PLoS Genet. 2005 Dec;1(6):e64. Epub 2005 Dec 2

Vieira A.R. , Meira R. , Modesto A. , Murray J.C. MSX1 , PAX9 and TGFA contribute to tooth agenesis in humans. J dent Res 83(9):723-727 , 2004

Warrington A , Vieira A R , Christensen K , Oriolo I M , Castilla E E , Romitti P A , Murray J C . Genetic evidence for the role of loci at 19q13 in cleft lip and palate. J Med Genet 2006;43:26

Wyszynski MD, Beaty TH, Maestri. Genetics of nonsyndromic oral clefts revisisted. Cleft Palate-Craniofacial Journal, September 1996, Vol.33 No.5


42


43

GENETISCHE RELATIE TUSSEN SCHISIS EN … · palatum wordt gevormd uit dezelfde processi die zorgen...

Documents

Transcript of GENETISCHE RELATIE TUSSEN SCHISIS EN … · palatum wordt gevormd uit dezelfde processi die zorgen...