Eindrapport van het GMP, GDP-API inspectiebezoek aan Patheon … Documentnummer: V2012371...

Eindrapport van het GMP, GDP-API

inspectiebezoek aan Patheon Softgels B.V. te Tilburg, op 9 en 10 oktober 2019

Utrecht, 2019

Documentnummer: V2012371 2019-2437909 Eindrapport

Pagina 2 van 22

Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en):

Softgel capsules. Zie Patheon Softgels B.V. Producten lijst – geneesmiddel in de bijlage

1. Geïnspecteerde site(s): Patheon Softgels B.V.

Posthoornstraat 7 5048 AS TILBURG

2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP

Fabrikant van

Eindproduct(en)

Steriel Niet-steriel Biologisch

Sterilisatie van excipient,

actieve substantie of

geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof

Anders:

GDP-API Activiteiten: Invoer

Distributie

Opslag

3. Datum van inspectie: 9 en 10 oktober 2019

4. Inspecteur (s): ...

...

Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing

5. Inspectie

Nummer vergunning (en) F 4955 G Farmatec aanvraagnummer Nieuwe vergunning

Farmatec aanvraagnummer Wijziging bestaande

vergunning

API registratie D 5819


Pagina 3 van 22

EMA Referentienummer

Meldingnummer

6. Datum vorige inspectie 21 en 22 april 2016

Naam van inspecteur(s) ...

...

7. Introductie

Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten.

F-vergunning:

Patheon Softgels B.V., hierna te noemen Patheon Softgels voert contractwerkzaamheden uit op het gebied van productontwikkeling en productie van farmaceutische producten en dieetproducten. Patheon Softgels bereidt in bulk softgel capsules als geneesmiddelen voor onderzoek en geregistreerde geneesmiddelen. In verhouding

maakt Patheon Softgels meer geneesmiddelen dan dieetproducten. Het grootste product van Patheon Softgels is

de ibuprofen softgel capsule in verschillende doseringen. Patheon Softgels verpakt de capsules uitsluitend in bulk.

Patheon Softgels is sinds augustus 2017 onderdeel van .... ... bestaat uit 5 groepen en totaal 19 divisies. Patheon Softgels maakt samen met een andere softgel capsules productielocatie verenigd in de business unit Softgel Products onderdeel uit van ....

Patheon Softgels is handelsvergunninghouder van vijf producten. Naar eigen opgave van Patheon Softgels

worden 3 van de vijf producten niet gemaakt en niet op de markt gebracht.

API-registratie:

Patheon Softgels schaft werkzame stoffen aan, importeert werkzame stoffen en slaat deze werkzame stoffen,bestemd voor de bereiding van softgel capsules, op.

Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie:

Patheon is overgenomen door ... Patheon Softgels heeft twee nieuwe capsuleermachines geplaatst.

Patheon Softgels heeft op het laboratorium ... geïmplementeerd. Patheon Softgels heeft een nieuw trainingssysteem ... geïmplementeerd. Het aantal medewerkers is toegenomen. Relevante posities in het senior management zijn gewijzigd. Patheon Softgels werkt in een 5 ploegendienst sinds maart 2018.

8. Doel en reden van de inspectie

GMP GMP-API

GDP GDP-API

Toelichting:

Niet van toepassing

Ontvangen documenten:

Site Master File 24, gedateerd 08 april 2019

Patheon Softgels Producten lijst – geneesmiddel

Patheon Softgels lijst vrijgegeven grondstoffen


Pagina 4 van 22

Toetsingskader:

Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet.

Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen.

EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4).

EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use .

EU Guideline on Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use (2015/C 95/01)

Anders:

9. Geïnspecteerde activiteiten:

Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit

1

11.1

Farmaceutisch kwaliteitssysteem

9

11.8

Uitbestede activiteiten

2

11.2

Personeel

10

11.9

Klachten

3

11.3

Bedrijfsruimte en uitrusting.

11

11.9

Retouren

4

11.4

Documentatie

12

11.9

Vervalsingen

5

11.5

Productie

13

11.9

Recalls

6

11.6

Kwaliteitsbewaking

14

11.10

Zelfinspecties

7

11.7

Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/

opdrachtgevers en klanten

15

11.11

Vervoer

8

11.7

Activiteiten: Ontvangst, opslag,

orderpicking, verzendklaar zetten,

leveringen en vernietigen

16

11.12

Site Master File

De onderdelen die zijn voorzien van een “√” zijn onderwerp geweest van inspectie.

Niet geïnspecteerde activiteiten:

Retrouren en Vervalsingen

10. Bij inspectie aanwezige medewerkers

... Manager, QA/QP

... Site Quality Head

... Compliance Specialist


Pagina 5 van 22

... General Manager

... Sr Manager Drug Development & Manufacturing Technologies

... Manager Finance

... Sr Manager Operations

... Sr PPI Business System Specialist

... Senior Manager HR

... QA Officer

... Area Manager

... Production Coordinator

... Operator II, Medicine

... Senior Validation Engineer

... Validation Engineer

... Production Engineer

... Microbioloog

... Supervisor Distribution

... Qualified Person

... Senior Validation Engineer

... Lab Manager

... QC Technician

11. Observaties, bevindingen en tekortkomingen (cursief) van de inspecteur(s)

11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie

n.v.t.

11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem (kwaliteitsbeheersing)

Besproken/Bekeken:

Management Review en Trending

Procedure Quality Management review SOP -..., effectief per 13 december 2017. 4 maal per jaar vindt de

management review bijeenkomst plaats. Eenmaal per jaar vindt de review plaats met het management van

de business unit waartoe Patheon Softgels behoort. De acties voortkomend uit de bevindingen van de

management review worden vastgelegd als CAPA.

Notulen Tilburg Quality Performance Metrics data Q2 2019, ... zie notulen ook in QMR Q8 2019 ...,

gedateerd 27 augustus 2019. In dit document wordt de kwaliteitsdata getrend naar aantallen en

doorlooptijd en wordt de toegewezen onderliggende oorzaak van kwaliteitsafwijkingen percentagegewijs

benoemd. Patheon Softgels wil de trendanalyse van afwijkingen verder gaan uitwerken. Het

conceptdocument ... Deviation Trend Analysis, nog niet effectief, is ingezien.

PQR


Pagina 6 van 22

De PQR voor product ... is niet gemaakt omdat er maar twee batches gemaakt zijn. Het product wordt

vrijgegeven voor de markt door een andere vergunninghouder. Deze vergunninghouder handelt ook de

klachten af.

PQR ... 01 oktober 2017 tot 30 september 2018, getekend 18 januari 2019.

PQR ... 01 augustus 2018 tot 31 juli 2019 getekend 30 september 2019.

Procedure Conducting Product Quality Reviews SOP. ... effectief 26 oktober 2017. Volgens de procedure

wordt er jaarlijks een overkoepelend PQR gemaakt voor ... en separaat op verzoek van de klanten. Deze

overkoepelende PQR voor ... is de laatste keer gemaakt in 2016. ... is qua omvang het grootste product van

Patheon Softgels.

Product Quality Review ... 01 januari 2015 – 31 december 2015 getekend 28 juli 2016.

Product Quality Review ... 01 januari 2015 – 31 december 2015 getekend 28 juli 2016.

Deviaties, Correctieve en preventieve acties (CAPA’s), Wijzigingen

Overzicht events (deviations) sinds vorige inspectie.

Overzicht van CAPA’s sinds vorige inspectie. De lijst bevat vele CAPA’s toegeschreven aan het

microbiologisch laboratorium. Het CAPA-registratiesysteem is inmiddels gewijzigd waardoor niet elke out of

specification (OOS) automatisch resulteert in meerdere CAPA’s.

Procedure Deviation and CAPA Management, SOP ..., effectief 14 augustus 2019. Een effectiviteitscheck op

CAPA’s wordt wel of niet uitgevoerd afhankelijk van het type preventieve actie.

Werkinstructie Events: Deviations, notifications, CAPA’s en klachten, WI ..., effectief 30 mei 2017.

Event ... gedateerd 17 juni 2019, betreft een melding van deukjes op ...; namelijk kleine cosmetische

deukjes die niet eerder zijn gezien. De onderliggende oorzaak van de deukjes is niet duidelijk. De

effectiviteit van het product (werking) wordt niet beïnvloed door dit kwaliteitsdefect. Patheon Softgels heeft

een risico-analyse uitgevoerd. De inspecteur beoordeelt deze risicoanalyse als voldoende. Patheon heeft

geen melding gemaakt aan klant. De vastgestelde kwaliteitsovereenkomst beschrijft dat kleine

kwaliteitsdefecten niet gemeld hoeven te worden aan de klant. Patheon heeft het event afgesloten op 23 juli

2019.

Event/CAPA ..., geopend 19 april 2019, betreft een onjuiste snelheid voor de die (vulplaat). De snelheid is

tijdens productie verlaagd om het proces niet te hoeven stoppen vanwege het opraken van gel. Patheon

Softgels heeft een risicoanalyse uitgevoerd. De inspecteur beoordeelt deze risicoanalyse als voldoende. De

analyseresultaten van de geproduceerde capsules zijn binnen specificatie. Patheon heeft het event

afgesloten op 08 mei 2019.

Event/CAPA ..., geopend 16 maart 2018, beschrijft dat de inhoud van tank 8 van totaal 8 tanks op een later

tijdstip is verwerkt tot capsules vanwege een planningsprobleem. De drum met ruw materiaal is wel

gesampled maar niet verwerkt in een batch. Enkele dagen later is de inhoud van de drum opnieuw

bemonsterd en in de volgende batch verwerkt. Patheon heeft het event afgesloten op 04 mei 2018.

CAPA ... geopend 18 januari 2018, beschrijft aanvraag van een onjuiste testmethode op het

aanvraagformulier. De inspecteur beoordeelt dat de evaluatie van de oorzaak, impactanalyse en

onderbouwing voldoende zijn.

CAPA ... geopend 12 april 2019, beschrijft dat reagentia buiten de container zijn opgeslagen. Patheon

Softgels heeft het event afgesloten op 30 juni 2019.

Event ..., geopend 12 april 2017. Deze CAPA is grotendeels afgerond maar nog niet afgesloten omdat een

onderliggende preventieve actie (CAPA) gerelateerd aan een verbouwing nog open staat. Deze CAPA wordt

automatisch gesloten na afronding van onderliggende CAPA.

Event ..., geopend 27 augustus 2019 (Patheon heeft deze CAPA nog niet gesloten). Het event betreft

overschreven data in de UV-VIS software, .... Bij herladen van data zijn deze data bewaard over de

originele file. Dit zou in theorie niet mogelijk moeten zijn. Het event is voor verdere oplossing neergelegd bij

de leverancier ... ... geeft aan dat deze bug bekend is maar dat men deze niet kan verhelpen. Een audit trail

is aanwezig in de software. Patheon heeft de intentie om het systeem te vervangen voor een ander software

systeem om dit probleem te verhelpen.

CAPA ..., geopend 04 oktober 2017 (Patheon heeft deze CAPA nog niet gesloten). De inspecteur merkt op

dat deze en andere CAPA’s lang open staan. Het management heeft recent een inventarisatie gemaakt van

lang-openstaande CAPA’s. De eigenaren zijn gecontacteerd om uit te vinden wat de status en eventuele

bottlenecks zijn om deze CAPA’s af te ronden.

CAPA-effectiviteitscontrole: Voor de effectiviteitscontrole wordt een speciale CAPA (effectiviteits-CAPA)

geopend. Deze heeft een vrij lange doorlooptijd waarna evaluatie plaatsvindt. Effectiviteitschecks worden

besproken en vastgelegd in de kwaliteitsmanagement review (QMR).

CAPA ... geopend 27 september 2019. Beschrijft het beëindigen van het gebruik van logboeken voor

registratie van gebruik van analytische kolommen en het gaan registreren in ...


Pagina 7 van 22

CAPA ..., geopend 02 juli 2019. Deze CAPA beschrijft een preventieve actie, namelijk het bestellen van

groter papier voor droogrekken om de problemen met het plakken van capsules aan de rand van

droogrekken te beëindigen. De CAPA beschrijft voldoende juiste criteria voor een evaluatie. De evaluatie is

nog niet uitgevoerd, onder meer doordat het tijd kost een goede leverancier van dergelijk papier te vinden

(Due date 31 december 2019).

Overzicht Changes sinds vorige inspectie.

Procedure Change Control, SOP ..., effectief 11 juli 2019.

Change ... betreft wijziging aan de Cooling Unit RM warehouse, gedateerd 19 juni 2017. Dit systeem is

goedgekeurd op basis van de resultaten van de zomermapping. Zie verder hoofdstuk 11.3 Gebouw en

apparatuur.

Change ... betreft mogelijkheid dat personeel de andere softgelatine capsule fabrikant binnen de business

unit werkt bij Patheon Softgels, gedateerd 16 februari 2018.

o Ingevulde trainingsdocumenten voor procedures en on-the-job-training voor medewerkers ... en ...

gedateerd 18 januari 2018. De medewerkers zijn onder andere getraind in deviatie en CAPA

management, de calamiteiten procedure en in de uit te voeren activiteiten.

Change ... gedateerd 02 december 2016. Vervangen van ... software voor .... Data gaat naar de server

in ...

Change ..., betreft aanpassen procedure voor deeltjesmetingen en vrijgifte van ruimtes, geïnitieerd 26

september 2016 en afgerond 11 juli 2017. Dit betreft een minor change.

Change ..., gedateerd 06 juni 2017, betreft ongedaan maken van implementatie van mondmaskers bij

open-product handelingen. Het ongedaan maken van de implementatie is gebaseerd op het zeer lage

gehalte vrij water in de capsules, en de observatie dat er geen afname was in bevindingen na implementatie

van de mondmaskers.

Change ..., gedateerd 23 augustus 2018, betreft wijziging van de clean hold tijd van 14 dagen naar 28

dagen. Dit betrof een als belangrijk geclassificeerde wijziging. De wijziging is afgerond op 23 mei 2019.

Change ... gedateerd 4 juli 2017 betreft verminderde IPC blend uniformity testing ...

Validatie Master Plan

Validation Master Plan, ... geaccordeerd 15 mei 2018.

VMP Attachment B Overview Periodic Validation Review. De verschillende systemen zijn ingedeeld op basis

van het GMP risico als laag, medium en hoog met daaraan gekoppeld een review periode van 1, 3 of 5 jaar.

De review periode is maximaal 5 jaar voor laag-risico-systemen.

Tekortkomingen:

De Management review procedure vermeldt dat de management review dient als interne audit terwijl in

praktijk wordt bedoelt dat het management review report een vertrouwelijk document is dat niet zo wordt

behandeld als het zelf-inspectie rapport.

de management review procedure vermeldt geen trending en verdere analyse van deviaties, CAPA’s en

wijzigingen. Uitsluitend aantallen en doorlooptijden worden vastgelegd.

de onderbouwing van de wijziging van de implementatie van afschaffen mondmaskers ter preventie van

microbiële contaminatie is niet voldoende duidelijk vastgelegd.

de tijdsduur tussen initiëren en afronden van CAPA’s en wijzigingen is te lang (tot 2 jaar) in vergelijking tot

het doel en urgentie van de ingezette CAPA of wijziging;

de CAPA voor de herhaalde afwijking van vinden van andersoortige capsules in droogrekken, aan platen en

tijdens de controle en sorting fase van het bereidingsproces biedt niet voldoende garantie dat dit probleem

efficiënt wordt opgelost door het niet invoeren van een tweede controle op de droogplaten;

de PQR ... ... is het laatst uitgevoerd in 2015 terwijl dit volgens de procedure 1 maal per jaar uitgevoerd zou

moeten worden;

het OOS trendrapport wordt eenmaal per 3 jaar opgesteld, terwijl deze volgens de procedure eenmaal per

jaar opgesteld zou moeten worden;

11.2 Personeel

Besproken/Bekeken:

Training:

Training QPs in Annex 13

Zie ook hoofdstuk 11.1 Change ...


Pagina 8 van 22

Hygiëne- en Kleedinstructies

Werkinstructie Kleedregels voor productie, WI ... effectief 10 april 2019. Beschrijft de procedure voor het

verlaten van de productieruimte en hoe zich te ontdoen van kleding. Handen wassen is onderdeel van de

procedure.

Tekortkomingen:

De QPs van Patheon Softgels zijn niet aantoonbaar getraind in Annex 13.

11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting

Besproken/Bekeken:

Tijdens de rondgang zijn de volgende afdelingen en apparatuur bekeken:

Productieafdelingen:

Medicine afdeling; op deze afdeling wordt de inhoud van de uiteindelijke softgel capsules gemaakt. De inhoud

van ... en ... worden in een aparte ruimte bereid. Ook is er een aparte ruimte voor ontwikkelingsactiviteiten. De

overige ruimtes kunnen voor elke willekeuring bereiding worden ingezet.

Het toevoegen van actieve grondstoffen of suspensies aan de rest van de componenten in het mengvat wordt

gedaan met behulp van een vacuümzuigsysteem. Patheon Softgels heeft geen aanvullend kledingbeleid voor

medewerkers die deze handelingen uitvoeren. De medewerkers werken primair op hun eigen afdeling en

ruimtes, maar indien een controle nodig is in een andere ruimte mogen de medewerkers naar binnen.

Schoonmaak van de ruimtes vindt eenmaal per week en bij verandering van de werkzame component plaats.

Ruimte 1K14 is een opslagruimte voor tijdelijke opslag van bereide tussenproducten op de medicine afdeling.

De maximale verblijfstijd van bereide tussenproducten in deze ruimte is vastgelegd in het batch manufacturing

record. In de opslag worden de mengvaten afgedekt met een plastic zeil vastgemaakt met een elastiek

rondom.

Preweighing unit medicine afdeling: In de preweighing unit ... worden de werkzame stoffen uitgewogen in

zakken. In ruimte ... worden de uitgewogen grondstoffen opgeslagen tot gebruik op de medicine afdeling. Voor

gebruik wordt een controle van de weegschaal uitgevoerd. Dit wordt vastgelegd in logboeken. Het logboek ... is

ingezien. In geval van schoonmaak van de ruimte en de balans wordt gecontroleerd of de balans nog waterpas

staat. Het batch manufacturing record geeft de volgorde van de af te wegen grondstoffen aan. Uitwegen vindt

plaats per batch al dan niet in campagne. De pre-weighing labels worden toegevoegd aan het BMR.

Gel afdeling: In het midden van de gel afdeling is de schoonmaakruimte gelegen. In de omliggende gangen

worden de schone en gebruikte reactoren en materialen vervoerd. Schoongemaakte reactoren worden in de

ruimte voor opslag en op de gang geplaatst. De vloeren van de gang, de wand, en een console in de

bereidingsruimte zijn op verschillende plaatsen beschadigd.

In ruimte ... de Gel Pre-weigh ruimtes worden de intermediates en kleurstoffen afgewogen voor de gel, bestemd

voor vorming van de buitenzijde van de softgelcapsules. De gel wordt bereid in grote reactoren. De reactoren

met gel worden na volledige bereiding gekoppeld aan de productielijnen via een verticale verbinding. Door

middel van zwaartekracht wordt de op de onderliggende verdieping geplaatste productielijn op de

encapsuleerafdeling voorzien van de gel. De ruimte wordt eenmaal per dag schoongemaakt. Spillage wordt

direct na optreden weggehaald. Er is een aparte ruimte met een vulpositie en productielijn voor

ontwikkelingsdoeleinden.

De schoonmaak van reactoren vindt plaats door cleaning in place. Na schoonmaak wordt een cleaning tag

ingevuld die later aan het BMR toegevoegd wordt. De clean hold tijd en dirty hold tijd van de reactoren zijn

bepaald.

De encapsuleerruimte, productielijn ..., de droogtunnelruimtes, de inspectiekamers voor visuele controle van de

capsules en sorteerruimtes zijn bekeken. De siliconen slangen gebruikt voor toevoer van de gel en vulling

worden vervangen na productie.

De opslag voor de mallen van de capsules is bekeken. De mallen worden schoongemaakt in de wasruimte en

vervolgens gecontroleerd op beschadigingen door de maintenance afdeling. Controles van de mallen vinden ook

plaats bij de productieafdeling. In de opslagruimte bij de maintenance afdeling staat een warmhoudplaat met

emmer voor opwarmen van het schoonmaakmiddel in de encapsuleerruimte. De emmer is leeg.


Pagina 9 van 22

Laboratoria:

Ontvangst samples vindt plaats via sluis tussen productie en de labruimte. Er bevinden zich 2 logboeken:

1 logboek voor IPC samples die in de sluis worden geplaatst en voor IPC samples die worden opgehaald.

1 logboek voor eindproducten. Soms zijn dit pre-samples uit de verpakkingsruimte. Die mogen voor

sommige testen worden gebruikt.

QA controleert deze logboeken maandelijks (en tekent af).

Ontvangen materialen worden in het lab ingeschreven en opgeslagen in een kast of lade specifiek voor type

product. Alle sterktes liggen door elkaar heen maar monsterpotten en zakken zijn duidelijk gemarkeerd.

Samples voor microbiologie gaan in een koelkast op het microbiologie laboratorium (microlab). De

weekplanning wordt gemaakt door de planner die taken (sampleanalyses) en analisten koppelt. Samples

worden door de analist uit de kast gehaald. Na analyse blijven samples nog 3 weken in opslag om

aanvullend onderzoek of analyses mogelijk te maken. Vervolgens worden ze vernietigd. De ruimte voor

ontvangst en opslag van samples bevat een aantal extra kasten voor opslag van bewaarmonsters. De

ruimte is geconditioneerd.

Plofkasten met chemicaliën zijn ingezien.

Koel-vriescombinatie: o.a. gebruik voor primaire, secundaire en in-huis standaarden.

Glaswerk: Patheon Softgels geeft aan dat glaswerk elke 4 jaar wordt vervangen of eerder bij schade.

Vaatwasser en validatie van de vaatwasser zijn besproken.

Weegkamer: Patheon Softgels heeft ... met printer geplaatst in de weegkamer. Patheon Softgels heeft 1

Logboek per balans met een gebruikersdeel, een dagelijkse controledeel, en een maandelijkse

controledeel. ... heeft op 3 april 2019 onderhoud gepleegd. De onderhoudstermijn verloopt in april 2020.

LC-ruimte:

In de LC ruimtes bevinden zich ... vloeistofchromatografen en ... gaschromatografen. De inspecteur heeft de

meest recente dataset op HPLC... ingezien. Dit systeem draait op ....

Patheon heeft 2 databases voor analytische data in EU en in de Verenigde Staten. Verantwoordelijkheid voor

beheer is belegd bij global IT. Back-up van data gebeurt dagelijks door IT in ... Patheon Softgels controleert

wekelijks of de back-up teruggehaald kan worden.

Microbiologie laboratorium:

Kast met media

LAF-kast

In het microbiologie laboratorium vinden gramkleuringen en coagulatietesten uit. Identificatie van koloniën

is uitbesteed.

Koelkast (... 27 november 2018) is nieuw geplaatst. Patheon Softgels zal een tempertuurmapping uitvoeren

op 9 punten in zowel lege als beladen staat, inclusief recoverytijd na openen deur. Mapping zal worden

uitgevoerd door de validatiegroep. Validatie laat op zich wachten vanwege werkdruk bij de validatiegroep.

Koelkast (... augustus 2018). De temperatuurmapping heeft reeds plaatsgevonden en de kast is in gebruik

genomen.

Exploratief laboratorium

Dit laboratorium heeft onder andere een UV-VIS. Iedere gebruiker in het exploratieve lab is wel getraind op

GMP.

Apparatuur laboratorium

Dit laboratorium heeft nieuwe Thermo LC-systemen.

Magazijnen en temperatuurbeheersing in magazijnen:

De magazijnen voor opslag van raw materials en grondstoffen zijn bekeken. In dit magazijn komen de

goederen binnen. Bij binnenkomst worden de goederen gecontroleerd versus het ordernummer en

handmatig ingeboekt in het ERP-systeem. De producten worden gemarkeerd met een STOP label en indien

nodig op basis van de raw material specification bemonsterd in de monsterruimte. De monsterruimte heeft

een goederensluis en personeelssluis. Personeel draagt haarnetje, bril, handschoenen, mondkapje, labjas en

shoecovers. Bemonstering vindt plaats in een downflow booth. Na QC-analyse volgt vrijgifte in het ERP

systeem en wordt het STOP label vervangen door een door QC geprint OK etiket.

In het magazijn staan de goederen op houten pallets. Bij verplaatsing van de goederen naar productie en in

sample booth worden plastic pallets gebruikt.

In het magazijn is een aparte stelling voor quarantaine producten. De producten in deze stelling zijn

geïdentificeerd met een on hold label.

Koelkasten FRIG006, FRIG005 zijn gevalideerde, gemonitorde koelkasten voor opslag van grondstoffen.


Pagina 10 van 22

De verwarmkast voor opwarmen van grondstoffen voor bemonsteren en gebruik in productie is bekeken.

Het magazijn voor de opslag van verpakte bulk capsules zijn bekeken. Een van de twee radiatoren aan de

raamzijde in het magazijn voor opslag van verpakte bulk capsules stond aan. De radiatoren hebben

regelbare thermostaatknoppen.

In het magazijn worden afgekeurde producten en geretourneerde goederen apart opgeslagen in afgesloten

stellingen. In dit magazijn zijn ook de retentiemonsters geplaatst.

Performance Qualification Report ... Raw Material Warehouse Mapping Summer 2017 and implementation

coder to airhandling system. Dit rapport geeft de resultaten van de temperatuurbepalingen in het magazijn

in de zomerperiode. De motivatie om de positie van de permanente sensor te blijven gebruiken in het

magazijn is niet voldoende duidelijk beschreven.

Performance Qualification Report ..., Warehouse Mapping – Winter 2017.

De temperatuurspecificatie voor de magazijnen is 15 tot 25 °C. Indien de temperatuur onder de 5°C of

boven de 30°C komt en indien de temperatuur gedurende meer dan 5 achtereenvolgende dagen tussen de

25 tot 30 °C of tussen de 5 en 15 °C is wordt een deviatie geopend. De overschrijdingen tot 5 dagen

worden niet geregistreerd en niet opgeteld. De onderbouwing voor het hanteren van deze termijn van 5

dagen wordt onderbouwd in de Statement Effect of Temperature Excursions in Finished Products. In deze

statement wordt verwezen naar de Mean Kinetic temperature. De statement biedt onvoldoende

onderbouwing voor het gehanteerde beleid.

Tekortkomingen:

op de vloer, de pallets en verpakkingen in de opslagruimte van de pre-weighing unit van de medicine

afdeling en op de kar afkomstig uit de pre-weighing unit van de gel afdeling is los poeder zichtbaar;

Patheon Softgels heeft geen maatregelen genomen om het risico op kruiscontaminatie via kleding zoals

gedragen bij medewerkers die handelingen met los poeder verrichten te borgen;

een kar gebruikt voor bemonsteren van watertappunten na natte schoonmaak van de ruimte wordt op de

gehele afdeling ingezet en laat zichtbare sporen na op vloeren;

de vloeren, wanden en console in de gel-afdeling zijn zichtbaar beschadigd en niet glad op verschillende

plaatsen. Kalk komt van de wanden en vloer af en is zichtbaar op de vloer;

Patheon Softgels heeft geen eenduidige instructie voor het opruimen van gemorste materialen;

Patheon Softgels heeft onvoldoende scheiding van vuile en schone apparatuur in de wasruimte. Vuile

materialen worden via de gang verplaatst, waar schone apparatuur staat opgeslagen tot gebruik;

in de ruimte waar schone apparatuur (mallen) wordt hersteld en opgebouwd staat een emmer op een

warmhoudplaat voor opwarmen van schoonmaakmiddel voor schoonmaak van een andere ruimte.

Patheon Softgels heeft geen onderbouwing voor gehanteerde toegelaten termijnen voor

temperatuuroverschrijdingen en de temperatuurlimieten in het magazijn;

Patheon Softgels hanteert de Mean Kinetic Temperature voor bepalen van risico’s van

temperatuuroverschrijdingen en onderbouwt hiermee onvoldoende de gehanteerde toegestane termijnen

voor temperatuuroverschrijdingen en het effect van cumulatieve temperatuurafwijkingen;

Patheon Softgels heeft geen beleid voor het aan en uitzetten van de radiatoren in het magazijn van Patheon

Softgels aan de raamzijde. Elke medewerker mag de radiatoren bedienen met de thermostaatknoppen. De

bulk verpakte softgel capsules staan op minder dan 50 cm van de radiatoren;

het gebruik van de radiatoren is geen onderdeel geweest van temperatuurmappingstudie;

in het temperatuurmappingstudierapport is de onderbouwing voor de plaatsing van de sensor niet

voldoende duidelijk beschreven.

11.4 Documentatie

Besproken/Bekeken:

Tijdens de rondgang zijn de volgende logboeken en checklists ingezien:

Logboek Overname Checklist Dispensing Area afdeling Encapsulation 2B.14.

Checklist inkomende goederen ... effectief 13 juni 2018.

Logboek UV-VIS logboek ..., gedateerd 16 juli 2019.

Logboek LAF Kast ..., gedateerd 03 mei 2018. Logboek is goed bijgehouden.

Lab notebooks (LNB) zijn persoons specifieke logboeken. Het LNB van .... is ingezien (LNB 19052). Volgens

het logboek wordt op moment van inspectie een Karl Fisher test uitgevoerd. Correcties en controles door 2de

analist zijn netjes uitgevoerd.

Documentatieprocedure en omgang met documentatie


Pagina 11 van 22

Procedure Document Management, SOP ..., effectief 29 januari 2019. De frequentie van periodieke review van

kwaliteitsdocumenten wordt bepaald door het type document. Procedures (SOP) en kwaliteitsinstructies (QI)

worden elke 3 jaar herzien. Bij geen wijzigingen wordt de datum van effectuering niet gewijzigd. In Trackwise is

inzichtelijk wanneer de laatste review heeft plaatsgevonden. Bij QC kunnen kwaliteitsdocumenten worden

geprint. Deze documenten hebben een geldigheid van één dag. De datum wordt echter niet meegeprint, dus

controle op de validiteit van het document is in praktijk niet mogelijk....Analysemethoden worden geprint op het

lab en zijn 1 dag geldig. Momenteel loopt een pilot om te werken met tablets. Die pilot moet nog worden

geëvalueerd.

Batchdocumentatie

Patheon Softgels produceert ongeveer 1000 batches per jaar. De volgende batchdocumenten zijn ingezien door

de inspecteur:

Batch documentatie geneesmiddel voor onderzoek; ... en analysecertificaat uitgegeven op 23 november

2018 met Certificate of Conformance ...

Batch document ..., gedateerd 1 juli 2019, ordernummer ..., batchgrootte > 500.000 eenheden.

Vrijgifte

Taakverdeling QPs met betrekking tot vrijgeven van geneesmiddelen voor onderzoek en geneesmiddelen

WI ... Procedure voor het vrijgeven van eindproducten, effectief 20 december 2017. In praktijk geeft de QP

van Patheon Softgels geen producten vrij conform de mogelijkheid daartoe op de vergunning.

SOP ..., Manufacturing of IMP batches, effectief 06 februari 2018. Deze procedure omvat een verwijzing

naar controle versus de IMPD en PSF door de QP.

Checklist Batch release Pharmaceutical Product ..., effectief 27 januari 2019. Deze checklist verwijst naar

naar SOP ... manufacturing of IMP batches en omvat geen verwijzing naar controle van geneesmiddelen

voor onderzoek versus de PSF.

Tekortkomingen:

Document zijn, conform de tekst op het document, slechts geldig op de dag van printen. De printdatum is niet

zichtbaar.

De taakverdeling van de QPs is niet formeel vastgelegd met betrekking tot vrijgifte van geneesmiddelen voor

onderzoek terwijl de verantwoordelijkheid in praktijk bij 1 QP belegd is. De procedure vrijgeven pharmaceutical

product toegepast voor het vrijgeven van alle geneesmiddelen waaronder geneesmiddelen voor onderzoek

verwijst niet naar de aanvullende procedure voor vrijgifte van geneesmiddelen voor onderzoek. De checklist

gebruikt door de QP voor vrijgifte van geneesmiddelen bevat geen elementen specifiek voor de vrijgifte van

geneesmiddelen voor onderzoek.

De procedure voor vrijgifte omvat geen verwijzing naar controle op aanbrengen veiligheidskenmerken.

11.5 Productie

Besproken/Bekeken:

Environmental Monitoring, Schoonmaak en preventie van kruiscontaminatie

2018 Report Purified Water System January 2018 – June 2018, afgetekend 27 november 2018. Het rapport

vermeldt achtereenvolgende positieve bevindingen van de tappunten in de ruimtes. Naar aanleiding hiervan

is het monitoring plan uitgebreid. Afhandeling is voldoende.

Environmental Monitoring Plan For Patheon Softgels B.V. SOP ..., effectief 15 april 2019.

Bi-annual report Environmental Monitoring 2019 Q1 and Q2, geaccordeerd 03 september 2019.

Het rapport vermeldt het optreden van herhaalde positieve bevindingen van een sporevormende bacterie in

de ruimtes in de periode januari tot juni 2019. De onderliggende oorzaak van de besmetting is gerelateerd

aan gebruik van een draadzwabber die meerdere achtereenvolgende dagen toegepast werd en tussen

gebruik in een emmer geplaatst werd. Naar aanleiding van de bevinding is gebruik van de draadzwabbers

gestopt en past Patheon vlakke moppen toe. Deze moppen worden na gebruik gewassen. Per kamer wordt

een nieuwe mop gebruikt. Na reguliere schoonmaak wordt er nagedweild met een chlooroplossing.

Medewerkers zijn getraind in de nieuwe schoonmaakmethode.

Patheon heeft het monitoring programma van de ruimtes tijdelijk uitgebreid naar eenmaal per week in

plaats van vier maal per jaar. Patheon past standaard 1 type schoonmaakmiddel toe.


Pagina 12 van 22

Procedure Facility Cleaning, SOP...., effectief 4 juni 2019. Deze schoonmaakprocedure beschrijft niet de

door Patheon Softgels aangegeven wijze van schoonmaak met mop. De trainingen met betrekking tot de

nieuwe schoonmaakmethode naar aanleiding van de gevonden overschrijdingen hebben in de periode 12 tot

26 juni 2019 plaatsgevonden. De procedure is onvoldoende specifiek met betrekking tot onder andere

temperatuur van het water, inweektijd, eenmalig gebruik mop per kamer. De procedure omvat geen

informatie over schoonmaak na morsen.

Schoonmaakmaterialen (schoonmaakwagen, mopemmer, stoffer en blik) worden schoongemaakt en niet

gedesinfecteerd.

Werkinstructie Personen en materialenflow ter voorkoming van cross-contaminatie via gang ..., WI ...,

effectief 26 maart 2015.

Productie-instructies

Werkinstructie Inspecteren van Capsules, WI ..., effectief 20 augustus 2019. Beschrijft duidelijk dat

vastgeplakte capsules in droogrekken tijdens inspectie en schoonmaak van trays moeten worden

verwijderd. De bijlage geeft duidelijk eer hoe de verschillende defecten geclassificeerd moeten worden

(critical, major, minor), en welke acties vereist zijn. In de praktijk komt het regelmatig voor dat capsules

blijven plakken en in volgende batches terechtkomen (meerdere deviaties zijn ingezien tijdens inspectie).

Patheon onderzoekt momenteel of er grotere vellen droogpapier gebruikt kunnen worden om plakken van

capsules aan de randen van platen en droogrekken te voorkomen.

Tekortkomingen:

Na het herhaald optreden van een overschrijding van de microbiële limieten op de vloeren van de

productieruimtes is de schoonmaakprocedure niet herzien en beschrijft niet de huidige wijze van schoonmaak.

De huidige procedure is onvoldoende specifiek betrekking tot onder andere temperatuur van het water,

inweektijd, eenmalig gebruik mop per kamer. De procedure omvat geen informatie over schoonmaak na

morsen. Schoonmaakmaterialen en opruimmiddelen worden niet gedesinfecteerd bij schoonmaak. De standaard

schoonmaakprocedure voorziet niet in een standaard schoonmaakmethode met sporicide middelen.

11.6. Kwaliteitsbewaking

Besproken/Bekeken:

OOS procedure en lab investigations

Overzicht lab investigations sinds vorige inspectie.

Procedure Handling Out-of-specifications (OOS) and unexpected results, SOP ..., effectief 31 januari 2019.

Procedure bevat duidelijk criteria en beslisboom voor het bemonsteren voor heranalyse. De procedure

beschrijft jaarlijkse rapportage van een Annual OOS trend rapport door het hoofd laboratorium aan het sr.

Management.

Lab investigation ..., geopend 22 augustus 2016, betreft waarneming door analist dat chromatografische

pieken ongeveer de helft zijn van wat wordt verwacht. Het onderzoek is volledig. Na heranalyse wordt

hypothese over onderliggende oorzaak bevestigd. Investigation afgerond op 22 september 2016.

Lab investigation ..., geopend 08 mei 2019 betreft OOS ... variabele assay resultaten Patheon Softgels heeft

een volledig OOS onderzoek uitgevoerd en de OOS is bevestigd. Lab OOS afgesloten op 05 juni 2019. Op

basis van het onderzoek van de de bevestigde OOS is production event ... geopend.

Production event ... (gerelateerd aan Lab investigation ...). Patheon Softgels heeft een onderzoek

uitgevoerd naar vulgewicht van subbatches. Uit dit onderzoek is geen afwijking tijdens productie

vastgesteld. Patheon Softgels heeft beide batches met OOS resultaten vernietigd.

Lab investigation ..., geopend 07 februari 2019 betreft atypische resultaten bij analyse van .... Het initiëren

van een OOS-onderzoek bij dit type afwijkende resultaten bij ... is gebaseerd op een mondelinge afspraak.

Patheon Softgels heeft deze werkwijze niet vastgelegd.

Bemonstering

Werkinstructie Bemonsteren van eindproducten, WI ..., effectief 25 november 2014. De werkinstructie

beschrijft het gebruik van pre-samples. Pre-samples zijn monsters die op het QC laboratorium mogen

worden gebruikt voor alle testen waarbij de inhoud van de capsules getest wordt. Fysische testen mogen

niet worden gedaan op dergelijke samples.

Referentiestandaardenbeheer


Pagina 13 van 22

Procedure Reference standards, SOP ..., effectief 11 november 2016. De procedure beschrijft de omgang

met referentiestandaarden waaronder ontdooitermijn en temperatuur na opslag en voor inwegen.

Kolombeheer

Werkinstructie Traceability, performance history and maintenance of analytical columns, WI ..., effectief 13

september 2018. Gebruik van kollommen wordt vastgelegd in logbook .... Criteria voor SST zijn vastgelegd

en bepalen of een kolom nog voldoet en mag worden gebruikt voor analyses.

Kolombeheer: Patheon Softgels gebruikt 1 unieke kolom per analytische methode. Bij wisselen kolom wordt

deze gespoeld en opgeslagen in de ruimte ”future”. Het kolommenbeheer ligt in praktijk bij specifieke

analisten die hiervoor zijn getraind. De map bij de opslag voor kolommen is nauwelijks gebruikt. Het is niet

na te gaan of de aanwezige kolommen niet worden gebruikt, of dat het logboek niet wordt ingevuld.

Kolombeheer zal in de nabije toekomst gaan verlopen via Empower.

Glaswerkbeheer

Procedure Gebruik van laboratorium glaswerk, SOP ..., effectief 27 december 2018. Procedure beschrijft dat

glaswerk weg gaat bij visuele beschadigingen. De 4 jaar zoals genoemd tijdens de rondgang zijn niet

benoemd. Er is geen periodieke controle of calibratie van glaswerk. Wel is er een referentie naar protocol ....

Protocol ..., Scientific based decision change the columetric laboratory glassware verification regime,

effectief 30 mei 2012. Het document geeft een uitgebreide wetenschappelijke onderbouwing waarom

volumetrisch glaswerk niet elke 2 jaar getest hoeft te worden op juist volume. Advies van rapport is om elke

5 jaar te testen.

Empower en audit trail review

Gebruik en controle van de audit trails van de software van de vloeistofchromatografen; De audit trails

worden periodiek op verschillende niveaus gecontroleerd. De Log-in op het systeem is uniek per operator.

Patheon Softgels hanteert 4 verschillende autorisatieniveaus. Review audit trail van de analyses gebeurd

tijdens QC-controle. Testinjecties worden ook gecontroleerd als onderdeel van de QC-controle en vervolgens

ongeschikt gemaakt voor wijziging. De local admin controleert elk kwartaal of alle data ongeschikt zijn

gemaakt voor wijziging.

Procedure Global Empower 3 system administration, ..., v7.0. De procedure beschrijft onder andere het

gebruik van software patches en updates in een QA-omgeving. System audit trail review process vindt 2x

per jaar plaats door global admin. Registratie van deze controle vindt plaats in form ....

Global form ..., effectief 06 augustus 2019. Registratie van ... system audit trail review proces door de

global system administrator. Raport gaat naar EU administrator. Die bevestigt aan QA in NL dat de evaluatie

is uitgevoerd. Het rapport zelf wordt niet gedeeld. De inspecteur heeft geen opmerkingen over het rapport.

Report 3-maandelijkse controle door local admin, ..., dd 20 december 2018 over periode sep2017-sep2018.

Elke 3 maanden controleert de local administrator of alle sequences gelockt zijn. Tevens controleert hij op

afwijkende zaken als pogingen tot het wissen van data. Dit rapport geeft aan dat er geen deviaties waren in

deze periode.

Rapport ... mesage center review – Tilburg Site period 01/07/2017 – 31/dec/2017. Dit rapport beschrijft de

review van de system audit trail door System. Dit rapport bevat meerdere foutmeldingen van het systeem.

Patheon Softgels heeft geen kritische afwijking vastgesteld.

Werkinstructie Reviewing audit trails with ..., effectief 19 mei 2016. Deze werkinstructie beschrijft de review

door QC op run data inclusief de testinjecties.

Validatie

URS ... system, ..., effectief 24 januari 2018. De URS beschrijft dat er 4 systemen aangeschaft moeten

worden. De URS bevat vele relevante parameters, maar URS lijkt erg richting een specifiek systeem

geschreven wat blijkt uit de titel van het document en bijvoorbeeld het zeer specifieke benodigde aantal

posities voor injectie vials (216 stuks).

Map Replacement koelkast op microbiologie laboratorium.De map bevat URS project name ...; validation

plan, IQ/OQ/PQ protocol and report; analytical equipment release form (dit is een samenvattend rapport

met een duidelijke conclusie dat in dit geval het systeem geschikt is voor gebruik).

Validatie vaatwasser DIWA004 (Dishwasher QC laboratory), gedateerd september 2016. De validatie omvat

een FMEA analyse, IQ/OQ protocol, PQ protocol en PQ report. Het gehele proces is volledig uitgevoerd en

gedocumenteerd.

Methodevalidatie vindt niet plaats op elk type vloeistofchromatograaf. Methodes die zijn gevalideerd op ...,

en die mogen ook op ... apparatuur uitgevoerd worden. Voor de verschillende vloeistofchromatografen is

een gezamenlijk validatie uitgevoerd vanaf opstellen URS.


Pagina 14 van 22

Inkeur goederen

Werkinstructie Beheer van RM specificaties, WI ..., effectief 06 augustus 2018. Wijzigingen in RM

specificaties vanwege wijzigingen in bijvoorbeeld productiesite, specificaties, certificate of suitability, EP of

USP monografie dienen allemaal te verlopen via de change control procedure.

RM IM Sheet update pharmacopoeia. In geval van een nieuwe uitgifte van EP/USP-supplementen vindt er

door QA een controle plaats of er wijzigingen zijn die van invloed zijn op de RM specificaties binnen Patheon.

CoA ... BP/Ph.Eur. SN Grade, batch number ..., productiedatum september 2019, testdatum 16 september

2019. (CEP nr ...). Alle parameters zijn binnen specificaties. De analyse op Impurity N is gedaan om aan de

eisen van de PhEur te voldoen.

Quality control raw material testing specification Lot ... (...). Dit document bevat de analysecriteria en

referenties. Dit document wordt ingevuld met de resultaten van de batchanalyse.

Tekortkomingen:

Patheon Softgels kan niet aantonen dat glaswerk periodiek gecontroleerd wordt.

De URS ... UPLC en de Koelkast Microlab geven onvoldoende duidelijk de essentiële kwaliteitselementen weer.

Patheon heeft de werkwijze om een OOS-onderzoek te initiëren bij afwijkende resultaten bij analyse van ... niet

vastgelegd in een procedure. De werkwijze is gebaseerd op een mondelinge afspraak.

Het Annual OOS trend report zoals beschreven in de procedure is de afgelopen 3 jaar niet uitgevoerd.

11.7 Activiteiten GDP

Besproken/Bekeken:

Verantwoordelijke persoon grondstoffen

Functie-omschrijving verantwoordelijk persoon.

Tekortkomingen:

Patheon Softgels heeft nog geen aangewezen persoon voor de kwaliteitsaspecten met betrekking tot de

werkzame stoffen.

Patheon Softgels heeft geen functieomschrijving opgesteld voor de aangewezen persoon

11.8 Uitbestede activiteiten

Besproken/Bekeken:

List approved service providers 2019.

Audit overzicht 2019 omvat API-leveranciers.

Procedure Supplier Management SOP..., effectief 19 juli 2019. De procedure beschrijft dat Patheon Softgels

audits uitvoert met daartoe getrainde en aangewezen auditeurs en beschrijft de globale inhoud en

uitvoering van de audit. In praktijk wordt elke toeleverende partij (API leveranciers) elke 3 jaar

geauditeerd. De contract verpakker wordt elke 2 jaar geauditeerd.

Audit ..., uitgevoerd 32 april 2016 en warehouse 24 oktober 2016.

Quality Agreement between Patheon Softgels B.V. And ..., getekend 07 november 2014. De

kwaliteitsovereenkomst belegt de GDP-verantwoordelijkheden.

Quality Audit to ... Audit date 6 december 2018, gedateerd 6 maart 2019.

Tekortkomingen:

De procedure supplier management beschrijft geen periodieke controle op vergunningen en certificaten.

De transporteur van Patheon Softgels mag activiteiten uitbesteden zonder voorafgaande toestemming van

Patheon Softgels.

11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen

Besproken/Bekeken:

Complaints trending january – december 2017, gedateerd 23 november 2018. In totaal zijn er 58 klachten

ingediend. Dit aantal is stabiel in vergelijking tot het voorgaande jaar.


Pagina 15 van 22

Procedure Handling of Customer complaint SOP.... effectief 08 oktober 2018.

Overzicht klachten sinds voorgaande inspectie.

Klacht ... betreft vettige en plakkende capsules, klant BASF, gedateerd 21 november 218. De klacht is

correct afgehandeld en onderzocht.

In 2018 is een mock recall uitgevoerd. De mock recall wordt jaarlijks uitgevoerd. Er is nog geen recall

gedaan specifiek voor IMP.

Tekortkomingen:

Niet van toepassing

11.10 Zelfinspectie

Besproken/Bekeken:

Internal Audit program and F&F inspections year 2019. Het zelfinspectieprogramma omvat een zelfinspectie

van gebouw en apparatuur. Het zelfinspectie schema beschrijft alle relevante afdelingen. De uitvoering van

de zelfinspectie verloopt volgens planning. Rapportage en Follow up van de zelfinspectie vindt plaats in

Trackwise.

Werkinstructie Internal Audits WI...., effectief 15 mei 2019. Deze werkinstructie beschrijft de training van

de interne auditeurs en kwalificatie van interne auditeurs.

Tekortkomingen:

Niet van toepassing

11.11 Vervoer

Besproken/Bekeken:

Zie hoofdstuk 11.8

Tekortkomingen:

Zie tekortkomingen hoofdstuk 11.8

11.12 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation)

Niet van toepassing

11.13 Site Master File

Er was geen Site Master File beschikbaar

Er was een Site Master File beschikbaar, SMF 24, 08 april 2019. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende.

12. Overige zaken:

12.1 Andere specifieke zaken

De vergunning vermeldt niet dat Patheon Softgels ook optreedt als locatie van fysieke import (2.3.1) op bijlage 1 deel 2 en bijlage 2 deel 2.

12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen)

Niet van toepassing.


Pagina 16 van 22

12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning.


12.4 Monstername door inspecteur


13. Verspreiding van het rapport:

Openbaarmaking: www.igj.nl

aCBG, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen

IGJ intern

Bedrijf (geïnspecteerde)

European Medicines Agency

Anders:

14. Lijst van bijlage(n):

Definition of Significant GMP Deficiencies

Definitie van Significante GDP Tekortkomingen

15. Lijst van tekortkomingen:

GMP/GDP tekortkomingen:

15.1 Kritische

Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.

15.2 Belangrijke

Er zijn de volgende belangrijke tekortkomingen geconstateerd:

15.2.1 Patheon Softgels borgt de risico’s op het optreden van chemische of microbiële

kruiscontaminatie niet voldoende blijkens de volgende constateringen:

op de vloer, de pallets en verpakkingen in de opslagruimte van de pre-weighing

unit van de medicine afdeling en op de kar afkomstig uit de pre-weighing unit van

de gel afdeling is los poeder zichtbaar;

Patheon Softgels heeft geen maatregelen genomen om het risico op

kruiscontaminatie via kleding zoals gedragen bij medewerkers die handelingen met

los poeder verrichten te borgen;

de vloeren, wanden en console in de gel-afdeling zijn zichtbaar beschadigd en niet

glad op verschillende plaatsen. Kalk komt van de wanden en vloer af en is

zichtbaar op de vloer;

Patheon Softgels heeft geen eenduidige instructie voor het opruimen van gemorste

materialen;

een kar gebruikt voor bemonsteren van watertappunten na natte schoonmaak van

de ruimte wordt op de gehele afdeling ingezet en laat zichtbare sporen na op

vloeren;


Pagina 17 van 22

Na het herhaald optreden van een overschrijding van de microbiële limieten op de

vloeren van de productieruimtes is de schoonmaakprocedure niet herzien en

beschrijft niet de huidige wijze van schoonmaak. De huidige procedure is

onvoldoende specifiek met betrekking tot onder andere temperatuur van het

water, inweektijd, eenmalig gebruik mop per kamer. De procedure omvat geen

informatie over schoonmaak na morsen. Schoonmaakmaterialen en

opruimmiddelen worden niet gedesinfecteerd bij schoonmaak. De standaard

schoonmaakprocedure voorziet niet in een standaard schoonmaakmethode met

sporocide middelen;

Patheon Softgels heeft onvoldoende scheiding van vuile en schone apparatuur in

de wasruimte. Vuile materialen worden via de gang verplaatst, waar schone

apparatuur staat opgeslagen tot gebruik;

in de ruimte waar schone apparatuur wordt hersteld en opgebouwd staat een

emmer op een warmhoudplaat met schoonmaakmiddel voor schoonmaak van een

andere ruimte.

[EU GMP H3.1, 3.2, 3.6, 3.8, 3.9, 3.14, 3.32, 3.36,]

15.2.2 Patheon Softgels heeft onvoldoende borging van de temperatuur in het magazijn voor

opslag van bulk producten en afhandeling van overschrijdingen blijkens de volgende

vaststellingen:

Patheon Softgels heeft geen onderbouwing voor gehanteerde toegelaten termijnen

voor temperatuuroverschrijdingen en de temperatuurlimieten in het magazijn;

Patheon Softgels hanteert de Mean Kinetic Temperature voor bepalen van risico’s

van temperatuuroverschrijdingen;

Patheon Softgels heeft geen beleid voor het aan en uitzetten van de radiatoren in

het magazijn van Patheon Softgels aan de raamzijde. Elke medewerker mag de

radiatoren bedienen. De bulk verpakte softgel capsules staan op minder dan 50 cm

van de radiatoren;

het gebruik van de radiatoren is geen onderdeel geweest van

temperatuurmappingstudie;

in het temperatuurmappingstudierapport is de onderbouwing voor de plaatsing van

de sensor niet voldoende duidelijk beschreven.

[EU GMP H1.4ix, 1.13, 3.3, 3.19, EU GDP H3.1, 3.2.1]

15.3 Overige

Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd:

15.3.1 Met betrekking tot de trendanalyse zijn er de volgende opmerkingen:

de PQR voor ... is het laatst uitgevoerd in 2015 terwijl dit volgens de procedure 1

maal per jaar uitgevoerd zou moeten worden;

het OOS trendrapport wordt eenmaal per 3 jaar opgesteld, terwijl deze volgens de

procedure eenmaal per jaar opgesteld zou moeten worden;

de management review procedure vermeldt geen trending en verdere analyse van

deviaties, CAPA’s en wijzigingen. Uitsluitend aantallen en doorlooptijden worden

vastgelegd.

[EU GMP 1.4viii, 1.10, 1.11]

15.3.2 Documenten zijn, conform de tekst op het document, slechts geldig op de dag van

printen. De printdatum is niet zichtbaar.

[EU GMP H4.3]

15.3.3 Met betrekking tot afhandeling van CAPA’s en wijzigingen zijn er de volgende

vaststellingen:

de tijdsduur tussen initiëren en afronden van CAPA’s en wijzigingen is te lang (tot

2 jaar) in vergelijking tot het doel en urgentie van de ingezette CAPA of wijziging;


Pagina 18 van 22

de CAPA voor de herhaalde afwijking van vinden van andersoortige capsules in

droogrekken, aan platen en tijdens de controle en sorting fase van het

bereidingsproces biedt niet voldoende garantie dat dit probleem efficiënt wordt

opgelost door het niet invoeren van een tweede controle op de droogplaten;

de onderbouwing van de implementatie van afschaffen mondmaskers is niet

voldoende duidelijk vastgelegd.

[EU GMP H1.4xi, 1.12, 1.13]

15.3.4 Patheon Softgels kan niet aantonen dat glaswerk conform procedure inderdaad elke 5

jaar gecontroleerd wordt.

[EU GMP H6.19]

15.3.5 De URS ... UPLC en de Koelkast Microlab geven onvoldoende duidelijk de essentiële

kwaliteitselementen weer.

[EU GMP Annex 15 paragraaf 3.2]

15.3.6 De transporteur van Patheon Softgels mag activiteiten uitbesteden zonder

voorafgaande toestemming van Patheon Softgels.

[EU GDP H3.7]

15.3.7 De Management review procedure vermeldt dat de management review dient als

interne audit terwijl in praktijk wordt bedoeld dat het management review report een

vertrouwelijk document is dat niet zo wordt behandeld als het zelf-inspectie rapport.

[EU GMP H4.3]

15.3.8 De procedure supplier management beschrijft geen periodieke controle op

vergunningen en certificaten.

[EU GMP H7.7, 7.8]

15.3.9 De taakverdeling van de QPs is niet formeel vastgelegd met betrekking tot vrijgifte van

geneesmiddelen voor onderzoek terwijl de verantwoordelijkheid in praktijk bij 1 QP

belegd is. De procedure vrijgeven pharmaceutical product toegepast voor het vrijgeven

van alle geneesmiddelen waaronder geneesmiddelen voor onderzoek verwijst niet naar

de aanvullende procedure voor vrijgifte van geneesmiddelen voor onderzoek. De

checklist gebruikt door de QP voor vrijgifte van geneesmiddelen bevat geen elementen

specifiek voor de vrijgifte van geneesmiddelen voor onderzoek. De QPs van Patheon

Softgels zijn niet aantoonbaar getraind in Annex 13.

[EU GMP Annex 16 general principles , Annex 13 paragraaf 3, 38, 40]

15.3.10 Patheon Softgels heeft nog geen aangewezen persoon voor de kwaliteitsaspecten met

betrekking tot de werkzame stoffen.

Patheon Softgels heeft geen functieomschrijving opgesteld voor de aangewezen

persoon.

[EU GDP-API H3.1, 3.2]

15.3.11 De procedure voor vrijgifte omvat geen verwijzing naar controle op aanbrengen

veiligheidskenmerken.

[EU GMP Annex 16 PARAGRAAF 1.7.21]

15.3.12 Patheon heeft de werkwijze om een OOS-onderzoek te initiëren bij afwijkende

resultaten bij analyse van Ibuprofen capsules niet vastgelegd in een procedure. De

werkwijze is gebaseerd op een mondelinge afspraak.

[EU GMP H4.5]

Andere tekortkomingen en aanbevelingen:

15.4 Wettelijke tekortkomingen

Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.


Pagina 19 van 22

15.5 Aanbevelingen


16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen:

Het plan van aanpak voor de belangrijke tekortkomingen is beoordeeld. Met betrekking tot de eerste en tweede

belangrijke tekortkoming is uw plan van aanpak in orde bevonden.

Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties:

Volgt indien het herziene plan van aanpak hier aanleiding toe geeft.

17. Conclusie:

Op grond van bovenstaand concluderen de leden van het inspectieteam dat Patheon Softgels B.V. locatie

Posthoornstraat 7 te Tilburg wat betreft de geïnspecteerde activiteiten:

GMP:

voldoet aan GMP

voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld.

niet voldoet aan GMP.

Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een

maatregel kan worden opgelegd.

GDP-API

voldoet aan GDP-API

voldoet aan GDP-API indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld.

niet voldoet aan GDP-API.

Het niet voldoen aan GDP-API is een overtreding van artikel 38b lid 1 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel kan worden opgelegd.

Afsluiten inspectie

Met dit eindrapport wordt het inspectiebezoek van 9 en 10 oktober 2019 afgesloten.

Handtekening:

Datum:

Naam: …

Coördinerend/Specialistisch Inspecteur IGJ

Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd


Pagina 20 van 22

Handtekening:

Datum:

Naam: …

Senior Inspecteur IGJ

Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd


Pagina 21 van 22

Definition of Significant Deficiencies GMP

1 Critical Deficiency:

A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is

harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food

producing animal.

2 Major Deficiency:

A non-critical deficiency:

which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing

authorisation;

or

which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice;

or

(within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation;

or

which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a

failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties;

or

a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which

may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;

3. Other Deficiency:

A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from

good manufacturing practice.

(A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient

information to classify it as a major or critical).


Pagina 22 van 22

Definitie van Significante GDP Tekortkomingen

1. Kritische Tekortkoming

Elke afwijking van het GDP richtsnoer(Guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een

significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid.

Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het

systeem.

2. Belangrijke Tekortkoming

Een niet-kritische tekortkoming:

- die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken;

- die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de

handelsvergunning, in het bijzonder de bewaar- en transportcondities;

- die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de

groothandelsvergunning;

- een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar

samen een belangrijke tekortkoming vormen.

3. Overige tekortkoming

Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een

afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline).

Eindrapport van het GMP, GDP-API inspectiebezoek aan Patheon … Documentnummer: V2012371...

Documents

Transcript of Eindrapport van het GMP, GDP-API inspectiebezoek aan Patheon … Documentnummer: V2012371...