DUMMY-VEULEN: EEN NAAM DIE

MEERDERE ENTITEITEN DEKT

Aantal woorden: 13 224

Jasmijn Chardon Studentennummer: 01610830

Promotor: Prof. Dr. Peter Daels

Promotor: Dierenarts Joke Rijckaert

Onderdeel van de Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de diergeneeskunde

Academiejaar: 2018 – 2019

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid

of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen

inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid

voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig

vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

Voorwoord

Graag zou ik van de gelegenheid gebruik willen maken om een aantal mensen te bedanken, die mij

hebben ondersteund in het tot stand komen van deze masterproef. Als eerste wil ik mijn promotor Prof.

Dr. Peter Daels en copromotor dierenarts Joke Rijckaert bedanken, om bereid te zijn mijn onderwerp te

begeleiden. In het bijzonder een groot woord van dank voor mijn promotor Prof. Dr. Peter Daels. Hij was

altijd beschikbaar voor vragen en suggesties en zijn professionele feedback en adviezen hebben me

sterk geholpen om dit werk uiteindelijk neer te schrijven. Daarnaast wil ik ook mijn vriend Mark, mijn

familie en vrienden bedanken voor hun geduld, steun en aanmoedigingen tijdens deze masterproef, en

gedurende alle andere jaren van mijn opleiding.

Inhoud Samenvatting ........................................................................................................................ 5

Discussie ............................................................................................................................... 6

1. Inleiding .................................................................................................................... 6

2. Literatuurstudie ......................................................................................................... 8

2.1. De normale partus ................................................................................................. 8

2.1.1. Algemeen ..................................................................................................................... 8

2.1.2. Hormonale veranderingen ........................................................................................... 8

2.1.2.1. Belang van de HPA-as ............................................................................................ 8

2.1.2.2. Inhibitie en activatie bewustzijn foetus .................................................................. 10

2.1.3. Verloop normale partus ............................................................................................. 11

2.1.4. Evaluatie van het veulen na de geboorte .................................................................. 12

2.2. Neonatal maladjustment syndrome ......................................................................14

2.2.1. Definitie ...................................................................................................................... 14

2.2.2. Incidentie ................................................................................................................... 14

2.2.3. Symptomen ................................................................................................................ 14

2.2.4. Oorzaken ................................................................................................................... 15

2.2.4.1. Verschillende oorzaken mogelijk ........................................................................... 15

2.2.4.2. Verhoogde concentratie progestagenen ............................................................... 15

2.2.5. Diagnose .................................................................................................................... 18

2.2.6. Behandeling ............................................................................................................... 19

2.2.6.1. Conventionele behandeling ................................................................................... 19

2.2.6.2. Madigan Foal Squeeze Procedure ........................................................................ 20

2.2.7. Prognose NMS .......................................................................................................... 26

3. Discussie .................................................................................................................27

Referentielijst .......................................................................................................................31

5

Samenvatting

Een ‘dummy-veulen’ is een veel gebruikte term voor een veulen dat onmiddellijk of kort na de geboorte

zwakker is dan normaal, en dat afwijkend gedrag en/of zenuwsymptomen vertoont. Het is een heel

frustrerende aandoening, die nog steeds veel vragen oproept omtrent de oorzaak en behandeling ervan.

Deze masterproef geeft een uiteenzetting van wat er al geweten is, alsook nieuwe bevindingen, om zo

tot een duidelijk overzicht te komen. Op die manier kan ze ook een hulpmiddel betekenen voor

dierenartsen om de pathologie van dummy-veulens snel te onderkennen en adequaat te behandelen.

Gedurende lange tijd was men ervan overtuigd dat zuurstoftekort tijdens de perinatale periode de enige

oorzaak is van de aandoening. Dat strookt echter niet met alle klinische bevindingen. Daarom gaat men

er momenteel van uit dat ook andere zaken aan de basis van dit syndroom moeten liggen.

Onderzoek wees uit dat dummy-veulens een aanhoudend hoge plasmaconcentratie van verschillende

progestagenen vertonen. Deze progestagenen zijn neurosteroïden die de bloedhersenbarrière kunnen

passeren en daar een inhiberend effect uitoefenen. Tijdens de dracht moeten deze neurosteroïden in

hoge concentratie aanwezig zijn, om ervoor te zorgen dat de foetus in een slaaptoestand blijft. Na de

dracht moet er een snelle daling optreden, opdat het veulen zich bewust kan worden van zijn omgeving

en normaal gedrag kan vertonen. Er wordt vermoed dat een gebrek aan signalen tijdens de partus aan

de basis van deze blijvend verhoogde concentratie progestagenen zou kunnen liggen.

Voortbouwend op deze theorie werd de Madigan foal squeeze procedure ontwikkeld, als nieuwe

behandelingsmethode voor dummy-veulens. Hierbij wordt er compressie uitgeoefend op de thorax van

het veulen, met als doel om de passage door het geboortekanaal na te bootsen. Het veulen valt hierdoor

in slaap, waarbij er een soort ‘reset’ van de hersenen gebeurt. De squeeze-methode geeft geen hoger

slagingspercentage dan de conventionele symptomatische en ondersteunende behandeling. Het zorgt

echter wel voor een sneller herstel. Daarnaast kan de squeeze-methode ook toegepast worden als een

immobilisatietechniek bij gezonde veulens. Op die manier kunnen handelingen uitgevoerd worden die

moeilijk kunnen zijn bij een wakker veulen, zoals het plaatsen van een katheter of het toedienen van

plasma.

6

Discussie

1. Inleiding

Het dummy foal syndroom is een brede term die verwijst naar een neonataal veulen dat binnen de 72

uur postpartum afwijkend gedrag en neurologische symptomen vertoont, die men niet kan toeschrijven

aan een infectieus proces, een congenitale stoornis, ontwikkelingsstoornis, prematuriteit of blootstelling

aan een toxisch agens (Green, 1993). Kenmerkende symptomen zijn een verminderde affiniteit voor de

merrie, geen of onvoldoende zuigreflex, doelloos rondstappen, epileptische aanvallen en een

verminderd bewustzijn tot coma (Green, 1993). Het dummy foal syndroom wordt gezien als het meest

voorkomende probleem bij neonatale veulens, met een incidentie van 1-2% bij de levend geboren

veulens (Aleman et al., 2017).

In de literatuur heeft men het vaak over een “syndroom”, aangezien de aandoening veroorzaakt kan

worden door verschillende elementen en nog niet alles verklaard kan worden. Het meest gebruikte

synoniem voor dit syndroom is Neonatal Maladjustment Syndrome (NMS), maar het wordt ook wel

hypoxisch-ischemische encephalopathie, perinataal asfyxiesyndroom of neonatale encephalopathie

genoemd (Aleman et al., 2013). Deze laatste termen verwijzen naar een insult tijdens de perinatale

periode, die leidt tot hypoxie en ischemie van de hersenen. Dat werd lange tijd beschouwd als de enige

oorzaak van NMS. In 59% van de gevallen zou het zuurstoftekort ontstaan door een te trage partus,

dystocie of premature placentale separatie (Diesch en Mellor, 2013). Door de hypoxie worden neuronen

in de hersenen beschadigd, wat leidt tot de klinische symptomen en eventueel sterfte. De meeste

hersenschade ontstaat tijdens de reperfusie, ongeveer 12-24 uur na het hypoxisch-ischemisch insult.

Dat verklaart waarom sommige veulens gezond geboren worden en vervolgens toch afwijkend gedrag

en neurologische symptomen beginnen te vertonen (Green, 1993).

Er zijn echter verschillende elementen die niet volledig stroken met hypoxie als enige oorzaak van NMS.

Zo kan er bij autopsie vaak geen macroscopisch of histologisch bewijs geleverd worden van letsels in

de hersenen ten gevolge van hypoxie en ischemie, zoals oedeem en bloedingen (Aleman et al., 2013).

Daarnaast is er in de anamnese vaak geen sprake van een moeilijke partus of een ander probleem rond

de partus, waardoor hypoxie niet als oorzaak aangewezen kan worden. Ook het feit dat 80% van de

veulens met NMS een snel en volledig herstel vertonen, kan moeilijk gerijmd worden met hypoxie en

bijhorende hersenschade (Madigan et al., 2012). Dat staat in contrast met wat er algemeen vastgesteld

wordt bij baby’s die rond het moment van de geboorte te maken hebben gekregen met zuurstoftekort.

Men ziet dan namelijk een lange recovery tijd, waarbij er vaak sprake is van blijvende neurologische

stoornissen (McAuliffe et al., 2006). Al deze elementen wijzen erop dat hypoxie niet de enige oorzaak

kan zijn voor NMS bij het veulen.

Recent werd er bij sommige veulens met NMS vastgesteld dat er een aanhoudende hoge plasma

concentratie van meerdere progestagenen aanwezig was, meer bepaald van progesteron,

pregnenolone, epitestosteron, androstenedion en dehydroepiandrosteron (Aleman et al., 2017). Dit zijn

neurosteroïden, die de bloedhersenbarrière kunnen passeren en daar een neuromodulatorisch effect

veroorzaken. Ze worden tijdens de dracht geproduceerd via de foetale hypothalamus – hypofyse –

bijnier as (in het Engels Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis, afgekort als HPA) en zorgen er mee voor

dat het veulen in een soort slaaptoestand gehouden wordt. Dat is belangrijk, aangezien het zenuwstelsel

van een veulen op het einde van de dracht reeds volledig matuur is, terwijl het veulen nog rustig moet

blijven liggen tot aan de partus. Deze staat van onbewustzijn wordt in stand gehouden door de eerder

vermelde hormonen, in samenwerking met het effect van warmte, gedempte tactiele stimulatie en het

drijvend gevoel in het vruchtwater (Mellor en Diesch, 2006). Vlak na de geboorte moeten deze

progestagenen snel dalen in concentratie, zodat het veulen zich bewust wordt van zijn omgeving en

normaal fysiologisch gedrag kan vertonen. Bij sommige veulens met NMS ziet men echter dat dit niet

gebeurt en dat de concentratie van deze progestagenen hoog blijft in de perifere circulatie, waardoor ze

in een toestand van verminderd bewustzijn blijven en symptomen van een dummy-veulen vertonen

(Madigan et al., 2012).

7

Hieruit ontstaat de hypothese dat NMS ook veroorzaakt kan worden door een persisterende foetale

HPA status, gemedieerd en onderhouden door verhoogde concentraties progestagenen. Er worden dus

ook na de geboorte progestagenen geproduceerd door de hersenen en bijnieren van het veulen, die de

typische symptomen veroorzaken. Het effect van deze progestagenen werd aangetoond door het

toedienen van een infuus met allopregnanolone, een afgeleide van progesteron, aan een gezond

veulen. Dat resulteerde in een verminderd bewustzijn, verminderde affiniteit voor de merrie en een

gedaalde reactie op externe stimuli. Wanneer de toediening van allopregnanolone werd stopgezet,

gedroeg het veulen zich binnen 30 minuten terug normaal. Er traden geen effecten op lange termijn op

(Madigan et al., 2012). Deze bevindingen ondersteunen de bovenstaande hypothese.

Bovenstaande recente ontdekking levert nieuwe inzichten in NMS en de mogelijkheid voor nieuwe

behandelmethoden. Zo ontstond ook de ‘Madigan Foal Squeeze’ procedure, verwijzend naar de man

die deze techniek uitvond. Hierbij wordt er een zacht touw in drie lussen rond de thorax van het veulen

gebonden, waarna er gedurende twintig minuten constante druk op de thorax wordt uitgeoefend

(Aleman et al., 2017). Op die manier wordt de passage van het veulen doorheen het geboortekanaal

tijdens de partus nagebootst. Men vermoedt dat compressie van de thorax tijdens de partus een

belangrijk signaal is voor de overgang van de onbewuste toestand in de baarmoeder naar de bewuste

toestand in de buitenwereld. Veulens met NMS zijn dan ook vaak veulens die heel snel of via een

keizersnede geboren werden, waardoor ze geen of slechts een kortstondige thoracale compressie

hebben ondergaan1. Door de compressie wordt er een neuroinhibitorische reflex geactiveerd, wat ervoor

zorgt dat het veulen gaat liggen en in een non-REM slaap terechtkomt, met relaxatie van de spieren en

stijging van β-endorfines (Toth et al., 2012). Dit ziet men niet alleen bij veulens met NMS, maar ook bij

gezonde veulens. Van zodra de druk weer verdwijnt, wordt het veulen wakker en vertoont hij vaak een

acuut toegenomen affiniteit voor de merrie, samen met genormaliseerd gedrag. Er zijn tot nog toe geen

negatieve effecten aangetoond van deze techniek (Aleman et al., 2017).

Het gebruik van tactiele stimulatie is reeds geruime tijd gekend in de humane geneeskunde, waarbij het

voornamelijk gebruikt wordt als therapie bij pasgeboren baby’s. Zo maken veel ziekenhuizen gebruik

van de zogenaamde ‘kangaroo care’, waarbij premature baby’s in een specifieke houding tegen de borst

van een ouder worden gehouden. Op die manier is er huid op huid contact en krijgt de baby het gevoel

van terug in de baarmoeder te zitten. Kangaroo care veroorzaakt een significante verbetering van de

vitale fysiologische parameters, namelijk de ademhaling, hartslag, temperatuur en de

zuurstofsaturatiegraad. Het heeft daarnaast ook een positief effect op de ontwikkeling van de hersenen.

Dit alles zorgt voor een sterke stijging van het overlevingspercentage bij premature baby’s (Eun-Sook

et al., 2016).

In deze masterproef wordt de focus gelegd op de blijvend hoge concentratie van progestagenen als

mogelijke oorzaak van NMS, en op de mogelijkheden die dat met zich meebrengt voor de behandeling

van NMS. Doordat deze bevindingen nog vrij recent zijn, zijn er veel vragen waarop nog geen of slechts

een onvolledig antwoord beschikbaar is. Zo is er bijvoorbeeld nog geen sluitende verklaring over de

oorzaak van deze hoge concentratie progestagenen en of dit nu de oorzaak of een gevolg van de

pathologie is. De bedoeling van deze masterproef is om een samenvatting te maken over wat er op dit

moment al geweten is rond het onderwerp en een duidelijk overzicht te creëeren voor de behandelende

dierenarts. Op die manier kan het een hulpmiddel zijn voor dierenartsen, opdat zij dit syndroom op een

snelle en efficiënte manier kunnen herkennen en de correcte behandeling kunnen toepassen.

1 https://www.ucdavis.edu/news/newborn-horses-give-clues-autism/ (laatst geconsulteerd op 25/05/2019)

8

2. Literatuurstudie

Om de pathogenese van een dummy-veulen goed te kunnen begrijpen, wordt er eerst besproken welke

normale processen en veranderingen een veulen ondergaat tijdens de perinatale periode. Daarna wordt

er ingegaan op wat er mogelijk mis gaat bij een dummy-veulen.

2.1. De normale partus

2.1.1. Algemeen

Rondom het moment van de geboorte moet een veulen veel fysiologische veranderingen ondergaan.

Het leven buiten de baarmoeder verschilt namelijk zeer sterk van het leven in utero.

Een voorbeeld hiervan is het plots wegvallen van de functies van de placenta. Tijdens de dracht staat

de placenta in voor de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen en de afvoer van CO2 en afvalstoffen.

Op dat moment vervult de placenta dus een respiratoire, nutritionele en uitscheidende rol (Fowden et

al., 2012). Na de partus valt de placenta van het ene op het andere moment weg, waardoor al deze

functies plots door het veulen zelf moeten overgenomen worden. Om hiertoe in staat te zijn, moet het

lichaam zich hierop kunnen voorbereiden, via verschillende fysiologische aanpassingen.

Een ander voorbeeld, dat in de context van dummy-veulens een belangrijke rol speelt, is de snelle

overgang van slaaptoestand tijdens de dracht naar een staat van bewustzijn na de geboorte. Gedurende

de volledige dracht moet de foetus in een soort slaaptoestand, een staat van onbewustzijn, worden

gehouden, ook al is de foetus op een bepaald moment in de dracht reeds volledig neurologisch

ontwikkeld. Deze slaaptoestand is belangrijk ter bescherming van zowel het veulen zelf als de merrie.

Het zorgt er namelijk voor dat de hersenen van de foetus de tijd krijgen om zich verder te ontwikkelen.

En doordat de foetus niet bij bewustzijn is, kan het geen plotse bewegingen maken waarmee het de

merrie zou kunnen kwetsen (Aleman et al., 2017). Wanneer het veulen vervolgens geboren wordt, moet

het een snelle overgang kunnen maken van deze slaaptoestand naar een staat van bewustzijn. Hiervoor

moet het fysiologische hormonale veranderingen ondergaan.

2.1.2. Hormonale veranderingen

2.1.2.1. Belang van de HPA-as

De hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, kortweg de HPA-as (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal-as), speelt

een belangrijke rol voor het veulen in de overgang naar het leven buiten de baarmoeder. Activatie van

de HPA-as is noodzakelijk voor de foetus om veranderingen te kunnen ondergaan, nodig om zich aan

te passen aan het leven ex utero (Liggins, 1994).

Figuur 1 geeft schematisch weer waaruit de HPA-as is opgebouwd. Op het moment dat het individu een

stresssituatie meemaakt, wordt er door de hypothalamus het corticotropin-releasing-hormoon (CRH)

vrijgesteld. Dat CRH gaat vervolgens naar de hypofyse voorkwab, waar het zorgt voor de vrijstelling van

het adrenocorticotroop-hormoon (ACTH). ACTH zorgt op zijn beurt dan weer voor de productie van

glucocorticoïden (cortisol) in de bijnierschors. Cortisol komt vervolgens in het bloed terecht, waar het op

verschillende weefsels een effect kan uitoefenen. Het stimuleert daar de maturatie van de weefsels

(Fowden et al., 2012).

CRH ACTH CORTISOL

STRESS SITUATIE HYPOTHALAMUS

HYPOFYSE VOORKWAB

BIJNIERSCHORS WEEFSELS

Figuur 1: HPA-as.

9

Activatie van de HPA-as gebeurt bij het paard pas zeer laat in de dracht in vergelijking met andere

diersoorten. Zo stijgt de activiteit in het bijnierschors bij het paard pas in de laatste 1-2% van de dracht

(3-5 dagen voor de partus), tegenover de laatste 15% bij varkens en schapen (Fowden en Silver, 1995).

Daardoor worden de weefsels slechts gedurende zeer korte tijd gestimuleerd tot maturatie (Fowden et

al., 2012).

Tijdens de periode voordat de HPA-as zoals hierboven beschreven geactiveerd wordt, produceren de

bijnieren wel al hormonen. Het gaat op dat moment echter om andere hormonen dan cortisol. Om

verwarring tegen te gaan, wordt de HPA-as die cortisol produceert, in het kader van deze masterproef,

vanaf nu de ‘mature HPA-as’ genoemd. De HPA-as die in de periode daarvoor actief is, wordt de ‘foetale

HPA-as’ genoemd. Vóór dag 290 van de dracht produceert de hypofyse voorkwab amper ACTH,

aangezien de mature HPA-as op dat moment nog niet geactiveerd is. De bijnieren zijn daarom ook nog

niet gevoelig voor ACTH. Ze houden zich op dat moment bezig met de productie van pregnenolone, dat

gesynthetiseerd wordt uit cholesterol. Dat pregnenolone is de belangrijkste precursor voor maternale

progestagenen, die aangemaakt worden door de uteroplacentaire weefsels en die contracties van de

uterus tegengaan tijdens bewegingen van de foetus (Tennent-Brown et al., 2015). De foetale HPA-as

leidt dus tot de productie van pregnenolone.

Wanneer de mature HPA-as tegen het einde van de dracht stilaan geactiveerd wordt, ontwikkelen de

bijnieren zich verder. Ze gaan op dat moment sterk groeien, met bijna een verdubbeling van hun gewicht

(Fowden et al., 2012). Pas een vijftal dagen voor de partus schakelt de bijnier over van de productie

van pregnenolone naar de productie van cortisol (Fowden et al., 2012). Daardoor ontstaat er een stijging

van cortisol en een daling van de concentratie pregnenolone, met bijgevolg ook een daling van de

concentratie maternaal progestageen. Contracties van de uterus worden niet langer geremd, waardoor

de activiteit hiervan zal toenemen. De stijging in cortisol bij de foetus vormt een belangrijk signaal voor

de start van de partus. Daarnaast veroorzaakt het structurele en functionele veranderingen in

verschillende belangrijke orgaanstelsels; de cellen schakelen om van proliferatie naar differentiatie

(Tennent-Brown et al., 2015). Cortisol zorgt ook voor de activatie van verschillende processen, zoals

het energiemetabolisme, longventilatie en heropname van natrium in de nieren, welke essentieel zijn

voor het overleven van het individu na de geboorte (Fowden et al., 1998).

In figuur 2 kan je het verloop van de cortisol- en ACTH-concentraties zien rond het moment van de

partus. Er is duidelijk een stijging van de cortisolsecretie onmiddellijk voor de partus te zien, die na de

partus verder blijft stijgen. Ongeveer twee uur postpartum bereikt de cortisolconcentratie zijn piek,

waarna het terug gaat dalen tot een basaal niveau. Dat niveau wordt ongeveer 24 uur na de partus

bereikt en blijft vanaf dan normaal gezien stabiel gedurende 10 tot 14 dagen (Fowden et al., 2012).

Aangezien de productie van cortisol in de bijnieren gestimuleerd wordt door ACTH, is het logisch dat

men op hetzelfde moment ook een piek in de ACTH concentratie waarneemt.

Figuur 2: plasmaconcentratie ACTH en cortisol in het veulen peripartum. (Uit: Fowden et al., 2012)

10

2.1.2.2. Inhibitie en activatie bewustzijn foetus

Tijdens de dracht is het belangrijk dat de foetus zich nog niet bewust is van zijn omgeving. Hij moet

daarom in een soort slaaptoestand gehouden worden. Die slaaptoestand zorgt ervoor dat de hersenen

95% minder zuurstof nodig hebben dan normaal. Op die manier krijgen ze de tijd om zich volledig te

ontwikkelen (Mellor en Diesch, 2006). Ook wanneer de foetus neurologisch reeds volledig matuur is en

dus in staat is om zich bewust te worden van zijn omgeving, moet deze slaaptoestand behouden blijven.

De activiteit van het centraal zenuwstelsel moet dus geïnhibeerd worden (Diesch en Mellor, 2013). Deze

inhibitie wordt in stand gehouden door een samenspel van fysische en chemische factoren. Het gaat

hier om minstens negen neuroinhibitorische factoren, die allemaal uniek zijn voor het leven in utero.

Enerzijds is er een belangrijke invloed van verschillende neurosteroïden. Meer bepaald zijn adenosine,

progesteron, allopregnanolone, pregnenolone, prostaglandine D2 en een neuro-inhibitorisch peptide

gesecreteerd door de placenta in hoge concentratie aanwezig als neuro-inhiberende factoren.

Anderzijds spelen ook de omgevingsfactoren een rol, met name warmte, het drijvende gevoel in het

vruchtwater en de gedempte tactiele stimulatie, drie factoren die specifiek zijn voor leven in de placenta

(Mellor en Diesch, 2006).

In het algemeen worden de neurosteroïden gesynthetiseerd uit cholesterol, met behulp van enzymen

aanwezig in het centraal zenuwstelsel van de foetus. De pathway van de aanmaak van deze

neurosteroïden wordt weergegeven in figuur 3.

De gevormde neurosteroïden werken in op een specifieke neurotransmitter receptor, meer specifiek de

GABAA-receptor (Tennent-Brown et al., 2015). Bij zoogdieren is de GABA-receptor de belangrijkste

inhiberende receptor in het centraal zenuwstelsel. Deze receptor bevindt zich ter hoogte van de

postsynaptische celmembraan. Het is een ionotrope receptor, wat betekent dat er ionenkanalen

gevormd worden wanneer de receptor geactiveerd wordt. Langs deze ionenkanalen worden er

chloorionen in de cel gelaten, die ervoor zorgen dat de binnenkant van de cel negatiever wordt. Er

ontstaat op die manier een hyperpolarisatie: de membraanpotentiaal wordt verder van de drempel voor

een actiepotentiaal gebracht. Deze hyperpolarisatie veroorzaakt een inhiberend effect op het centraal

zenuwstelsel (Sjaastad et al., 2010).

Allopregnanolone en progesteron worden gezien als de belangrijkste neurosteroïden tijdens de dracht.

Zoals in figuur 3 te zien is, wordt allopregnanolone gesynthetiseerd uit progesteron. Progesteron is op

zijn beurt afkomstig van de placenta, waar het tijdens het middelste en laatste deel van de dracht

gesynthetiseerd wordt. Progesteron (en bijgevolg ook allopregnanolone) wordt daarnaast ook

gesynthetiseerd uit pregnenolone, wat via de foetale HPA-as geproduceerd wordt door de bijnieren van

de foetus (Tennent-Brown et al., 2015). Bij schapen werd er proefondervindelijk aangetoond dat deze

neurosteroïden een neuro-inhiberende werking uitoefenen. Wanneer er progesteron toegediend wordt

aan een drachtige ooi, of rechtstreeks pregnenolone aan de foetus, worden de bewegingen van de

foetus onderdrukt (Nicol et al., 1997). Dat effect kan ook in de andere richting aangetoond worden: er

wordt meer activiteit bij de foetus gezien wanneer men de synthese van placentair progesteron inhibeert

(Crossley et al., 1997).

Op het moment van de partus vinden er verschillende veranderingen in de hormonen plaats. Door de

activatie van de mature HPA-as wordt er foetaal cortisol vrijgesteld. Dat cortisol is een belangrijke trigger

voor de start van de partus, maar veroorzaakt ook een richtingsverandering in de steroïd pathway. Die

richtingsverandering zorgt voor een stijging in 17-β-oestradiol (Aleman et al., 2017). 17-β-oestradiol is,

in tegenstelling tot pregnenolone en allopregnanolone, een neuroactivator. Het oefent dus excitatorische

effecten uit op de hersenen (McEwen, 2002). Er wordt vermoed dat 17-β-oestradiol mee een rol speelt

in het voorbereiden van de hersenen op de start van het leven buiten de baarmoeder. Naast een stijging

van 17-β-oestradiol, wordt er ook een stijging van noradrenaline gezien in het plasma van de foetus

Cholesterol Pregnenolone Progesteron5-α-dihydro-progesteron

allo-pregnanolone

Figuur 3: volgorde in de aanmaak van neurosteroïden.

11

(Mellor en Diesch, 2006). Noradrenaline wordt vrijgesteld door de locus coeruleus van de foetus en

speelt ook een zeer belangrijke rol in het stimuleren van alertheid en waakzaamheid bij het veulen

(Mellor en Diesch, 2006). Het vrijstellen van deze noradrenaline wordt getriggerd door hypoxie,

hypercapnee en pijnlijke stimuli. Aangezien er tijdens de partus sterke compressie van het veulen

optreedt, samen met korte periodes van hypoxie en hypercapnee, wordt op dat moment de locus

coeruleus dus gestimuleerd om noradrenaline vrij te stellen (Mellor en Diesch, 2006).

Op het moment dat het veulen is geboren, is het heel belangrijk dat de neuro-inhibitorische factoren

heel snel verdwijnen en dat er tegelijkertijd neuroactiverende factoren aanwezig zijn. Op die manier kan

het veulen de overgang maken van zijn slaaptoestand tijdens de dracht en partus, naar een staat van

bewustzijn na de partus. Zoals eerder vermeld, zijn de belangrijkste neuro-inhibitorische factoren

adenosine, progesteron, allopregnanolone, pregnenolone, prostaglandine D2, neuro-inhibitorisch

peptide van de placenta, warmte, drijvend gevoel en gedempte tactiele stimulatie (Mellor en Diesch,

2006). De omgevingsfactoren die inhiberend werken, verdwijnen van zodra het veulen uit de

baarmoeder is. Het komt dan namelijk terecht in een koudere omgeving, waarbij het onderhevig is aan

de zwaartekracht en sterke tactiele stimulatie. Maar ook de hormonale factoren veranderen snel. Na de

partus stijgt het zuurstofgehalte in de organen van het veulen snel van zodra het veulen begint te

ademen. Aangezien adenosine vooral vrijgezet wordt bij hypoxemie, zal er door het gestegen

zuurstofgehalte een snelle daling van adenosine optreden (Mellor en Diesch, 2006). Op het moment dat

de navelstreng afbreekt, is de placenta niet langer verbonden met het veulen. Daardoor verdwijnt ook

het neuro-inhibitorisch peptide van de placenta en het overblijvend placentair progesteron (Aleman et

al., 2017). De daling van pregnenolone en allopregnanolone gebeurt wel iets trager. Dat is de reden

waarom het belangrijk is dat er op dat moment ook neuroactiverende factoren aanwezig zijn, die het

effect van het nog aanwezige pregnenolone en allopregnanolone kunnen overheersen. Deze

neuroactiverende factoren zijn de eerder besproken 17-β-oestradiol en noradrenaline, alsook de

veranderde omgevingsfactoren: koude, zwaartekracht, harde ondergrond, lucht, veranderde auditieve,

visuele en tactiele stimuli en contact met de merrie (Mellor en Diesch, 2007).

2.1.3. Verloop normale partus

Aangezien het verloop van de partus een belangrijk element is in de pathogenese van het dummy foal

syndroom, wordt hier kort aandacht besteed aan wat er gebeurt tijdens een normale partus. Deze kan

bij het paard onderverdeeld worden in drie fasen.

De eerste fase van de partus, ook wel de voorbereidingsfase genoemd, duurt 30 minuten tot vier uur.

Tijdens deze fase treden er uteruscontracties op, die geleidelijk toenemen in intensiteit en frequentie.

De uteruscontracties zorgen ervoor dat het veulen verandert van een dorsopubicale naar een

dorsosacrale positie. Vervolgens wordt het veulen met zijn voorbenen en hoofd in de cervix geduwd,

die op dat moment aan het dilateren is. Tijdens deze eerste fase vertoont de merrie onrustig gedrag, op

het einde van deze fase gaat ze meestal regelmatig neerliggen en weer rechtstaan. Dat afwisselend

liggen en rechtstaan zou het veulen helpen om zich te repositioneren in de baarmoeder, om zo tot de

correcte presentatie te komen voor een vlotte geboorte. (Brinsco et al., 2011a)

Op het moment dat de chorioallantois scheurt en het allantoisvocht vrijkomt, start fase twee van de

partus. Tijdens deze fase dilateert de cervix verder en wordt het veulen door het geboortekanaal

geduwd. Die passage geeft een trigger aan de merrie voor abdominale contracties. Er wordt ook

oxytocine vrijgezet, wat de uterus contracties extra stimuleert. Normaal gezien duurt de tweede fase

niet lang en wordt het veulen binnen de 20 tot 30 minuten geboren. (Brinsco et al., 2011a)

De derde en laatste fase van de partus omvat de expulsie van de foetale membranen en involutie van

de uterus. De placenta zou ten laatste 3 uur na de geboorte van het veulen moeten zijn losgekomen

(Brinsco et al., 2011a). Als dat niet het geval is, spreekt men van een retentio secundinarum en moet

de merrie hiervoor behandeld worden.

12

2.1.4. Evaluatie van het veulen na de geboorte

Het is heel belangrijk om een goede evaluatie van het pasgeboren veulen te doen, om op die manier zo

snel mogelijk eventuele afwijkingen te achterhalen en deze te behandelen. Voor, tijdens of vlak na de

geboorte kunnen er verschillende problemen optreden die neonatale stress of asfyxie kunnen

veroorzaken bij het veulen. Men kan hier een vermoeden van hebben wanneer er meconium aanwezig

is op het veulen of in het amnionvocht, maar er is geen algemeen scoresysteem beschikbaar dat men

kan gebruiken om deze graad van neonatale stress en asfyxie tijdens de geboorte te evalueren. Bij

baby’s gebruikt men hiervoor de APGAR-score. Hierbij worden er enkele parameters gemeten tijdens

de eerste en vijfde minuut na de geboorte. De APGAR-score bij minuut 1 correleert rechtstreeks met de

bloed-pH van de navelstreng en is een index voor intra-uteriene asfyxie. De APGAR-score bij minuut 5

correleert meer met de mogelijke neurologische gevolgen voor de baby (Brinsco et al., 2011b). Bij

veulens wordt er soms ook gebruik gemaakt van de APGAR-score, weliswaar met enkele

aanpassingen. Ook dan worden de observaties tijdens de eerste en vijfde minuut na de geboorte

gedaan (Madigan, 2013). Tabel 1 geeft het gemodificeerde APGAR-scoresysteem weer dat gebruikt

kan worden bij veulens.

Wanneer er sprake is van asfyxie bij een veulen, zal het veulen hyperpnoe vertonen, gevolgd door een

periode van naar adem happen en primaire apneu. Als het om een ernstige asfyxie gaat, wordt het

ademhalingsstelsel progressief steeds meer onderdrukt en is het niet meer gevoelig voor sensorische

en chemische stimuli. Er ontstaat een bradycardie, gevolgd door secundaire apneu (Brinsco et al.,

2011b).

Naast de APGAR-score kan men ook kijken naar het gedrag van het veulen. Er zijn enkele normen

waaraan een gezond veulen zou moeten voldoen, wanneer het geboren werd via een normale partus.

Natuurlijk is er altijd sprake van enige individuele variatie. Algemeen moet een gezond veulen binnen

de minuut na geboorte een normaal ademhalingsritme en hartslag hebben. Binnen de 5 minuten na

geboorte moet het veulen sternaal kunnen liggen, helder en alert zijn, reageren op tactiele, visuele en

auditieve stimuli, en een zuigreflex hebben (Brinsco et al., 2011b; MacKay, 2005). Meestal is de

zuigreflex reeds aanwezig van bij de geboorte, maar anders is de uiterste limiet hiervoor 20 minuten

postpartum (Tennent-Brown et al., 2015). Binnen het half uur moet het veulen geluid gemaakt hebben

en binnen het uur zou het veulen moeten rechtstaan (MacKay, 2005). Wanneer het meer dan 2 uur

duurt vooraleer het veulen rechtstaat, wordt het als abnormaal gezien (Madigan, 2013). Na gemiddeld

twee en maximaal drie uur moet het veulen in staat zijn om zelfstandig te drinken bij de merrie (Brinsco

et al., 2011b). Het veulen moet daarnaast interesse tonen voor zijn omgeving, waarbij het meestal toch

dicht bij de merrie blijft (Tennent-Brown et al., 2015).

Tabel 1: APGAR-score bij veulens. (Uit: Brinsco et al., 2011b)

13

Naast het gedrag van het veulen, kan er ook gekeken worden naar neurologische parameters. Zo

moeten beide pupillen bij geboorte groot en circulair van vorm zijn en dezelfde grootte hebben.

Gedurende de eerste levensweek wordt de pupil kleiner en ovaler (Madigan, 2013). Er moet onmiddellijk

een pupilreflex aanwezig zijn, die eventueel wel enigszins vertraagd kan zijn wanneer het veulen

geëxciteerd is (Madigan, 2013). De dreigreflex is pas na een tweetal weken aanwezig. Het is normaal

als er een horizontale nystagmus waargenomen wordt wanneer het hoofd van het veulen gemanipuleerd

wordt (Tennent-Brown et al., 2015). Het is eveneens normaal dat het veulen overdreven reageert op

tactiele stimulatie. Het is belangrijk om dit niet te verwarren met hyperresponsiviteit, dat gezien wordt bij

veulens met NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

14

2.2. Neonatal maladjustment syndrome

2.2.1. Definitie

De term ‘dummy-veulen’ of neonatal maladjustment syndrome is geen strak afgelijnd gegeven, met één

bepaalde oorzaak en pathogenese. De symptomen van een dummy-veulen kunnen onder andere

geassocieerd worden met een septicemie, bacteriële meningitis (doch zeldzaam), zuurstoftekort tijdens

of rond de geboorte, oedeem of bloeding in de hersenen, een terugkeer naar de foetale corticale status,

of congenitale letsels in het centraal zenuwstelsel, zoals een hydrocephalus. Daarnaast kunnen ook

metabole problemen zoals hypoglycemie, veranderingen in elektrolyten, een acidose of hypothermie

aanleiding geven tot symptomen gelijkend op een dummy-veulen (Madigan, 2013).

Om de term toch min of meer te kunnen aflijnen, werd er een definitie opgesteld. Neonatal

maladjustment syndrome is een brede term die verwijst naar een neonataal veulen dat binnen de 72

uur postpartum afwijkend gedrag en neurologische symptomen vertoont, die men niet kan toeschrijven

aan een infectieus proces, een congenitale stoornis, ontwikkelingsstoornis, prematuriteit of blootstelling

aan een toxisch agens (Green, 1993). Het wordt gezien als het meest voorkomende probleem bij

veulens tijdens de eerste 72 uur na de partus (Aleman et al., 2013).

In de literatuur heeft men het vaak over een “syndroom”, aangezien er verschillende oorzaken aan de

basis van deze aandoening kunnen liggen en nog niet alles verklaard kan worden. De meest gebruikte

term voor dit syndroom is Neonatal Maladjustment Syndrome (NMS), maar het wordt ook wel hypoxisch-

ischemische encefalopathie (HIE), perinataal asfyxie syndroom (PAS) of neonatale encefalopathie (NE)

genoemd (Aleman et al., 2013). Deze laatste termen verwijzen naar een gebeurtenis tijdens de

perinatale periode, die leidt tot zuurstoftekort bij het veulen en bijgevolg hypoxie en ischemie van de

hersenen. Dat zuurstoftekort werd lange tijd beschouwd als de enige oorzaak van NMS. Recent is er

echter ook een mogelijke andere pathogenese ontdekt. De vele synoniemen die gegeven worden aan

deze aandoening zijn ook een teken dat er een gebrek is aan het volledig begrijpen van de ziekte

(Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.2. Incidentie

De incidentie van NMS wordt geschat op 1-2% van de veulens die levend geboren worden (Aleman et

al., 2017). Het is echter moeilijk om de exacte incidentie te achterhalen, aangezien er geen specifieke

klinische definitie van NMS is en evenmin een diagnostische tool die een definitieve diagnose mogelijk

maakt (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.3. Symptomen

De symptomen van NMS ontstaan onmiddellijk bij of kort na de geboorte. Met andere woorden, een

veulen kan als ogenschijnlijk gezond veulen geboren worden, waarna het binnen de 12-72 uur na de

partus symptomen van NMS begint te vertonen (Tennent-Brown et al., 2015).

De ernst van de symptomen bij een veulen met NMS kan sterk variëren, van mild tot heel ernstig. Enkele

kenmerkende symptomen zijn een verminderde affiniteit van het veulen voor de merrie, verminderde of

afwezige zuigreflex, doelloos rondstappen, convulsies, hypersensitiviteit en een verminderd bewustzijn

tot coma (Green, 1993). Het soort convulsies kan gaan van milde abnormale bewegingen met het hoofd

tot gegeneraliseerde aanvallen met fietsbewegingen (Tennent-Brown et al., 2015). Het niveau van

bewustzijn kan ook variëren binnen eenzelfde veulen. Zo kan het op de ene moment in een staat van

stupor verkeren, waarbij het nagenoeg niet reageert op stimuli, het volgende moment kan het veulen

hyperreactief worden als reactie op aanrakingen (Tennent-Brown et al., 2015).

Andere mogelijke symptomen zijn hypotonie, opisthotonus, abnormale respiratoire patronen, het

permanent uitsteken van de tong en headpressing. Vocalisatie is beschreven, maar komt slechts zelden

voor. Het is ook mogelijk dat er asymmetrische symptomen aanwezig zijn, zoals een head tilt, cirkelgang

of een asymmetrische pupilreflex (Tennent-Brown et al., 2015).

15

Het is ook belangrijk om in het achterhoofd te houden dat andere organen eveneens betrokken kunnen

raken in het syndroom. Vooral de nieren en het spijsverteringsstelsel zijn gevoelig voor aantasting, maar

het hart, longen, lever, bijnieren en bijschildklieren kunnen evengoed aangetast worden. Het veulen zal

in een dergelijk geval naast de zenuwsymptomen ook andere symptomen vertonen. Enkele voorbeelden

hiervan zijn reflux, meconium obstipatie, koliek en een blijvend hoog creatinine gehalte (Tennent-Brown

et al., 2015).

2.2.4. Oorzaken

2.2.4.1. Verschillende oorzaken mogelijk

Gedurende lange tijd werd een periode van zuurstoftekort vlak voor, tijdens of na de partus gezien als

de belangrijkste oorzaak van NMS, meer bepaald in 92% van de cases (Bernard et al., 1995). De

cerebrale hypoxie en ischemie die optreedt door het zuurstoftekort, leidt tot beschadiging en celdood

van neuronen (Tennent-Brown et al., 2015). Dat geeft aanleiding tot de klinische symptomen van een

dummy-veulen, met eventueel sterfte tot gevolg. De meeste hersenschade veroorzaakt door hypoxie

ontstaat niet tijdens het insult zelf, maar tijdens de reperfusie fase. Deze fase vindt 12 tot 24 uur na het

hypoxisch-ischemisch insult plaats. Dat verklaart waarom sommige veulens gezond geboren worden

en vervolgens toch afwijkend gedrag en neurologische symptomen beginnen te vertonen (Green, 1993).

In 59% van de gevallen zou het zuurstoftekort ontstaan door een te trage partus, dystocie of premature

placentale separatie (Diesch en Mellor, 2013). Andere oorzaken zijn een keizersnede of placentitis. Al

deze gebeurtenissen geven namelijk aanleiding tot een periode van acute of chronische hypoxie

(Tennent-Brown et al., 2015).

Wanneer men ervan uit gaat dat hypoxie de enige oorzaak is van NMS, zijn er verschillende elementen

die moeilijk te verklaren vallen. Zo kan er bij autopsie meestal geen macroscopisch of histologisch bewijs

geleverd worden van letsels in de hersenen ten gevolge van hypoxie, zoals bijvoorbeeld oedeem of

bloedingen (Madigan et al., 2012). Daarnaast is er in de anamnese vaak geen sprake van een

gebeurtenis rondom de partus die kan leiden tot hypoxie bij het veulen. Integendeel, vaak gaat het juist

om een zeer vlotte partus, zonder problemen. Ook het feit dat 80% van de veulens met NMS een snel

en volledig herstel vertonen, kan moeilijk gerijmd worden met hypoxie en bijhorende hersenschade. Als

men kijkt naar het gelijkaardige fenomeen bij baby’s, perinatale asfyxie, ziet men namelijk juist een lange

recovery tijd met vaak blijvende neurologische symptomen (Tennent-Brown et al., 2015).

Bovenstaande elementen nemen niet weg dat bij sommige veulens met NMS de oorzaak wel ligt bij een

periode van zuurstoftekort rondom het moment van de geboorte. Studies bij mensen wijzen uit dat

neonatale encefalopathie ook kan ontstaan na een infectie of inflammatie in utero, die leidt tot een

cascade van pro-inflammatoire cytokines. Dat kan ook het geval zijn bij veulens. De pro-inflammatoire

cytokines kunnen letsels in het centraal zenuwstelsel veroorzaken via verschillende pathways: ze

kunnen direct cytotoxisch zijn, ze kunnen de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière verhogen,

veranderingen veroorzaken in de weefseldoorbloeding, en ze kunnen zorgen voor een verhoogde

vrijstelling van excitotoxische neurotransmitters (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.4.2. Verhoogde concentratie progestagenen

2.2.4.2.1. Algemeen

Zoals hierboven gezegd, is het onwaarschijnlijk dat hypoxie de enige oorzaak van NMS is. Tijdens

onderzoek naar andere mogelijke oorzaken, werd er vastgesteld dat sommige veulens met NMS een

aanhoudend verhoogde plasmaconcentratie van verschillende progestagenen hadden (Aleman et al.,

2017). Progestagenen zijn progesteron- en pregnenolone metabolieten, aanwezig in het maternaal en

foetaal plasma bij het paard. Het zijn ofwel pregnenen, wat ongesatureerde steroïden zijn, ofwel

pregnanen, wat gesatureerde steroïden zijn (Chavatte et al., 1997).

16

Als men deze progestagenen meet bij een gezond veulen, ziet men onmiddellijk na de geboorte een

snelle daling hiervan. Na 24 uur zijn er hierdoor bijna geen progestagenen meer aanwezig in het plasma

van het veulen (Aleman et al., 2017). Bij een veulen met NMS is dit dus niet het geval, hierbij is er na

24 uur nog steeds een hoge concentratie progestagenen meetbaar.

2.2.4.2.2. Werking progestagenen

De specifieke progestagenen waar het hier om gaat, zijn progesteron, pregnenolone, epitestosteron,

androstenedion en dehydro-epiandrosteron (Aleman et al., 2017). Dat zijn allemaal neurosteroïden, die

elk ook de bloedhersenbarrière kunnen passeren. In het algemeen kunnen neurosteroïden

onderverdeeld worden in een stimulerende en inhiberende groep. Die indeling gebeurt op basis van hun

direct effect op onder andere de GABA-receptor. Als we bijvoorbeeld kijken naar pregnenolone, een

neurosteroïd dat na de geboorte in hoge concentratie terug te vinden is bij veulens met NMS, zien we

dat dit wordt omgezet tot progesteron in de hersenen. Dat progesteron kan vervolgens een inhiberende

werking uitoefenen op het centraal zenuwstelsel (Aleman et al., 2017).

Aangezien de progestagenen neuro-inhiberend inwerken op de hersenen, zoals ook weergegeven in

figuur 4, zou een verhoogde concentratie van deze progestagenen een rol kunnen spelen in de

pathogenese van NMS. De receptoren voor progestagenen in de foetale hersenen zijn ook veel

gevoeliger dan deze in de volwassen hersenen (Crossley et al., 2000). Zeker bij veulens waarbij er geen

oorzaak voor hypoxie aangewezen kan worden, zouden deze progestagenen van groot belang kunnen

zijn (Tennent-Brown et al., 2015). De vraag is echter welke rol deze verhoogde concentratie

progestagenen nu net spelen in de etiologie van NMS (Aleman et al., 2017).

Om de theorie te ondersteunen dat progestagenen een rol zouden kunnen spelen in de pathogenese

van NMS, werd er een proef opgesteld waarbij men een infuus met allopregnanolone (een derivaat van

pregnenolone) toediende aan een gezond, neonataal veulen (Madigan et al., 2012). Het doel van deze

proef was om te onderzoeken of het veulen hierdoor symptomen gelijkaardig aan NMS zou vertonen.

Figuur 4: overzicht van de synthese van progestagenen en hun pathways in de hersenen. (Uit: Aleman et al.,

2017)

De figuur geeft ook weer hoe de progestagenen een effect uitoefenen op de neurologische ontwikkeling en het

bewustzijn van het dier (Aleman et al., 2013). Progesteron en zijn derivaten beïnvloeden de gentranscriptie,

belangrijk voor neurologische ontwikkeling. Progesteron fungeert ook als precursor voor allopregnanolone, dat

inwerkt op de GABAA-receptor en zo veranderingen in het bewustzijn (inhibitie) veroorzaakt (Aleman et al., 2017).

17

Dat was ook het geval. Wanneer allopregnanolone werd toegediend, ging het veulen liggen en

reageerde het niet meer op stimuli van buitenaf. Op het moment dat men stopte met de toediening van

het infuus, verdwenen de zenuwsymptomen weer geleidelijk (Madigan et al., 2012). Door dit experiment

vermoedt men dat bij sommige veulens met NMS de symptomen veroorzaakt worden door een

verminderde of afwezige daling van progestagenen. Deze theorie zou ook verklaren waarom 80% van

de veulens met NMS volledig herstel vertonen, zonder blijvende neurologische schade (Aleman et al.,

2017)

2.2.4.2.3. Oorzaak verhoogde concentratie progestagenen

Wat is dan de oorzaak van deze verhoogde concentratie aan progestagenen bij sommige veulens? Hier

zijn verschillende mogelijke theorieën over. Er is aangewezen dat allopregnanolone, één van de

neurosteroïden, stijgt wanneer de foetus een periode van stress of hypoxie ondergaat tijdens de dracht.

Door de hypoxie ontstaat er namelijk een verhoogde expressie van het enzym 5-α-reductase, wat

verantwoordelijk is voor de synthese van allopregnanolone uit progesteron (Hirst et al., 2006). Eenzelfde

mechanisme is ook na de partus nog actief, dus op dat moment kan hypoxie nog steeds een stijging

van allopregnanolone veroorzaken, wat vervolgens mee bijdraagt aan de slaperige toestand van het

veulen (Billiards et al., 2002). Men denkt dat de stijging van allopregnanolone als reactie op hypoxie of

een andere stress factor, een beschermende functie uitoefent op de zenuwen en zo hersenschade

beperkt (Hirst et al., 2008). Bij ratten is er reeds aangetoond dat progesteron en allopregnanolone de

zenuwen beschermen wanneer er traumatische hersenschade optreedt (Djebaili et al., 2005). Ook bij

schapen heeft men aangetoond dat een infuus met pregnenolone ervoor zorgt dat het centraal

zenuwstelsel minder geëxciteerd wordt en convulsies worden tegengegaan (Nicol et al., 1999). Het

werkingsmechanisme hierachter is dat allopregnanolone inwerkt op de GABAA-receptor, waar het een

hyperpolarisatie veroorzaakt. Deze hyperpolarisatie leidt tot verminderde neuronale excitatie, wat de

zenuw minder gevoelig maakt voor excitotoxische celdood (Tennent-Brown et al., 2015).

Bovenstaande theorie suggereert eigenlijk dat de verhoogde concentratie progestagenen bij een veulen

met NMS het gevolg is van een beschermende reactie van het lichaam tegen extra schade. Het is dan

dus niet de oorzaak van NMS, maar een gevolg ervan. Men weet dus eigenlijk nog niet of de verhoogde

concentratie progestagenen nu pathologisch is (NMS), of dat ze juist ontstaat als beschermingsreactie

van het lichaam tegen nog meer schade (Tennent-Brown et al., 2015).

Eenzelfde mechanisme ziet men bij adenosine. Adenosine is één van de neuro-inhibitorische factoren

die er mee voor zorgt dat het veulen tijdens de dracht in slaap wordt gehouden (zie eerder). Wanneer

er een periode van hypoxie optreedt, wordt adenosine zeer snel vrijgezet, waarbij het zorgt voor het

uitschakelen van de cerebrale corticale elektrische activiteit. Dat zorgt ervoor dat de hersenen plots 95%

minder zuurstof nodig hebben, waardoor neuronale schade beperkt wordt (Mellor et al., 2005). Als de

periode van hypoxie niet langer dan zes minuten duurt, hebben de hersenen dankzij dit systeem geen

enkele schade opgelopen (Aleman et al., 2017).

Wanneer het veulen tijdens de partus niet de juiste signalen krijgt voor de overgang van het leven in

utero naar ex utero, kan dat ook zorgen voor een verhoogde concentratie progestagenen. Meer

specifiek moet het veulen een bepaalde druk op de thorax ervaren tijdens de passage door het

geboortekanaal, opdat het veulen goed de overgang naar het leven buiten de baarmoeder kan maken.

Bij een zeer snelle partus of een keizersnede wordt er geen of slechts kortstondige druk uitgeoefend op

de thorax, wat problemen kan geven doordat er in zo’n situatie te weinig signalen zijn gegeven aan het

veulen (Tennent-Brown et al., 2015). Er is in dat geval dus een gefaalde volledige transitie van de in

utero staat naar het leven buiten de baarmoeder (Aleman et al., 2017).

18

2.2.4.2.4. Niet alleen bij NMS

Het is belangrijk om ook stil te staan bij het feit dat niet alleen veulens met NMS een verhoogde

concentratie progestagenen hebben, ook zieke neonatale veulens in het algemeen vertonen een

verhoogd gehalte aan progestagenen. Deze stijging van progestagenen zou ook in dat geval kunnen

optreden als een beschermende reactie van het lichaam, om hersenschade tegen te gaan (Tennent-

Brown et al., 2015).

Er is ook een correlatie tussen de klinische toestand van het veulen en de concentratie van de

progestagenen: hoe slechter de toestand, hoe hoger de concentratie. Volgens hetzelfde principe zal er

ook een daling van de progestageen concentratie gebeuren wanneer de toestand van het veulen

verbetert (Tennent-Brown et al., 2015). De concentratie progestagenen zou op die manier dus als

parameter gebruikt kunnen worden voor de klinische toestand van het veulen. Het is echter moeilijk om

een goede interpretatie te maken van het verband tussen de concentratie progestagenen en het gedrag

van het veulen. Er kunnen namelijk verschillen zijn tussen de concentratie progestagenen in het plasma,

het centraal zenuwstelsel en het cerebrospinaal vocht. Daarnaast zijn er ook nog enzymen en steroïd

precursoren die een rol kunnen spelen in de synthese, conversie en metabolisatie van de

progestagenen (Giatti et al., 2015).

Aangezien een gestegen concentratie progestagenen niet alleen gezien wordt bij dummy-veulens, maar

ook bij neonati met andere ziektes, geeft het stof tot nadenken. Zoals eerder gezegd, kan het goed zijn

dat de stijging van progestagenen een algemene beschermingsreactie is van het lichaam om op die

manier hersenschade zo veel mogelijk tegen te gaan. In dat geval is het dus geen specifieke component

van de pathogenese van NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.5. Diagnose

De diagnose van NMS wordt in de praktijk voornamelijk gemaakt op basis van de geschiedenis en de

klinische symptomen van het veulen. Daarnaast kan men ook tot de diagnose komen door andere

mogelijke differentiaaldiagnoses één voor één uit te sluiten. Enkele voorbeelden van

differentiaaldiagnoses zijn een septicemie, hypoglycemie, prematuriteit of dysmaturiteit. Het is echter

wel belangrijk om hierbij op te merken dat een veulen met NMS eveneens septicemisch en/of prematuur

kan zijn (Tennent-Brown et al., 2015).

Naast het stellen van een klinische diagnose, kan er ook laboratoriumonderzoek uitgevoerd worden.

Enkele waarnemingen die men regelmatig doet bij veulens met NMS, is een hoog gehalte aan creatinine

en een laag gehalte aan glucose (Tennent-Brown et al., 2015). Ook creatine kinase is verhoogd in 61%

van de cases. Dat kan veroorzaakt zijn door hypoxie tijdens de geboorte en schade aan de spieren

(Bernard et al., 1995). Het hoog gehalte aan creatinine hoeft niet onmiddellijk te wijzen op schade aan

de nieren, maar kan ook wijzen op een moeilijke geboorte en het feit dat afvalproducten uit het

allantoisvocht opgenomen worden in de circulatie van het veulen (Madigan, 2013). Het kan echter ook

veroorzaakt worden door intrinsieke schade aan de nieren ten gevolge van hypoxie of een inflammatoir

proces (Tennent-Brown et al., 2015). De hypoglycemie wordt algemeen gezien bij zieke neonatale

veulens (Tennent-Brown et al., 2015). Bovenstaande elementen zijn echter vrij aspecifieke

waarnemingen, dus men mag zeker geen diagnose maken uitsluitend afgaand op deze waarnemingen.

Aangezien een persisterend hoog gehalte aan progestagenen een rol zou kunnen spelen in de

pathogenese van NMS, zou men ervoor kunnen kiezen om dit te meten bij een veulen dat verdacht

wordt van NMS. Echter, de hoge concentratie progestagenen wordt ook gezien bij neonatale veulens

met een andere ziekte, dus het is niet specifiek voor NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

Biomarkers die meer specifiek wijzen op een neurologisch letsel, zoals UCHL1, zouden een

meerwaarde kunnen zijn in het maken van een definitieve diagnose. Helaas is er nog geen methode op

de markt beschikbaar waarmee deze biomarkers gemakkelijk gemeten kunnen worden (Ringger et al.,

2011).

19

Een methode die gebruikt wordt bij baby’s voor het management van neonatale encefalopathie, is de

EEG of elektro-encefalografie. Bij baby’s wordt er een continue meting gedaan, wat nuttig is bij de

detectie van convulsies. Bij veulens is dat echter zeer moeilijk om praktisch uit te voeren, tenzij het

veulen gesedeerd wordt. Veranderingen in de EEG van veulens zouden echter wel kunnen helpen om

inzicht te creëren in de pathofysiologie van NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.6. Behandeling

2.2.6.1. Conventionele behandeling

Meestal is het voor de dierenarts onmogelijk om een hele reeks testen uit te voeren en op die manier

de verschillende mogelijke oorzaken uit te sluiten die aan de basis kunnen liggen van de symptomen

van het veulen. Daarom wordt er meestal overgegaan op het behandelen van het veulen, ook al is er

geen definitieve diagnose gesteld (Madigan, 2013).

Aangezien er geen eenduidige oorzaak is van NMS, omvat de behandeling van NMS voornamelijk een

symptomatische, ondersteunende aanpak. Op basis van de klinische symptomen en resultaten van

verschillende onderzoeken wordt er beslist welke behandeling er net wordt opgesteld. Hieronder worden

de algemene principes besproken.

Een eerste belangrijk aandachtspunt is de immuniteit van het veulen. Aangezien dummy-veulens vaak

een slechte of afwezige zuigreflex hebben en/of zwak zijn, is de kans groot dat ze uit zichzelf niet

voldoende colostrum hebben kunnen opnemen en daardoor onvoldoende antistoffen hebben. Het is

dan ook belangrijk om het IgG-gehalte in het bloed van het veulen te bepalen, om zo adequaat te kunnen

optreden en plasma toe te dienen wanneer nodig (Aleman et al., 2017). Daarnaast blijkt dat veulens

met NMS gevoeliger zouden zijn voor een septicemie. De exacte oorzaak hiervan is nog niet gekend,

maar men vermoedt dat een verminderde immuniteit, verhoogde blootstelling aan pathogenen of

eventueel een nog niet gekend onderliggend infectieus proces hier een rol in zouden kunnen spelen

(Tennent-Brown et al., 2015). Daarom wordt er aangeraden om altijd een behandeling met een

breedspectrum antibioticum op te starten, ook al vertoont het veulen op dat moment nog geen

symptomen van een eventuele septicemie. Er kan hiervoor gebruik gemaakt worden van een combinatie

van een aminoglycoside en een beta-lactam antibioticum, of een derde generatie cefalosporine

(Magdesian, 2017). Wanneer nefrotoxische antibiotica worden toegediend, zoals een aminoglycoside,

is het belangrijk om de renale functie goed te monitoren (Tennent-Brown et al., 2015).

Een tweede aandachtspunt is de behandeling van eventuele convulsies. Niet alle veulens met NMS

vertonen convulsies, maar als dit het geval is, moeten deze tegengegaan worden. Convulsies

veroorzaken namelijk permanente neurologische schade, doordat er op dat moment zuurstofnood in het

cerebrum ontstaat. Wanneer het gaat om een enkele aanval, kan deze behandeld worden met een

enkele toediening van diazepam. Echter, als het veulen veel of persisterende convulsies heeft, is het

beter om fenobarbital of een infuus met midazolam toe te dienen (Reed et al., 2018). Het voordeel van

midazolam is dat de halfwaardetijd hiervan zeer kort is, waardoor men onmiddellijk na het stoppen van

de toediening hiervan de neurologische functies van het veulen kan controleren (Tennent-Brown et al.,

2015).

Een derde punt is weefselperfusie en arteriële oxygenatie. Om de weefselperfusie zo optimaal mogelijk

te krijgen en te houden, wordt er best vloeistoftherapie toegediend. Er mag echter niet zomaar

overvloedig vloeistof toegediend worden, aangezien dat kan bijdragen aan oedeem in het centraal

zenuwstelsel (Madigan, 2013). Daarnaast is het ook belangrijk om de ionengehaltes goed in de gaten

te houden. Veel veulens hebben immers moeite om hoge gehaltes van natrium en chloor uit te scheiden

(Tennent-Brown et al., 2015). Om het zuurstofgehalte in het bloed hoog genoeg te houden, is het in

sommige gevallen noodzakelijk om intranasale zuurstof toe te dienen. Indien het veulen erge hypoxemie

en hypercapnie vertoont, kan het zijn dat intranasale zuurstof alleen niet voldoende is en mechanische

ventilatie toegepast moet worden (Tennent-Brown et al., 2015).

20

Omtrent voeding werd eerder reeds vermeld dat een veulen met NMS hoogstwaarschijnlijk niet in staat

is om zelfstandig te kunnen drinken bij de merrie. Dat betekent echter niet dat men onmiddellijk moet

overgaan op het toedienen van parenterale voeding. Wanneer het veulen wel nog een zuigreflex heeft,

kan er flesvoeding of melk uit een schaal gegeven worden. Als er geen goede zuigreflex aanwezig is,

is het beter om de voeding via een neusslokdarmsonde te geven. Op die manier is er geen risico op

een aspiratiepneumonie. Alleen wanneer het veulen geen of onvoldoende enterale voeding verdraagt,

wordt er best overgestapt op parenterale voeding. Parenterale voeding vermijdt men liever zo veel

mogelijk, aangezien de enterocyten in de darm voornamelijk worden gevoed vanuit het lumen van de

darm. Om de functie en integriteit van het spijsverteringsstelsel zo goed mogelijk te onderhouden, is

enterale voeding dus van groot belang (Tennent-Brown et al., 2015). Bij het berekenen van de

energiebehoefte van een veulen is het belangrijk om te onthouden dat een ziek veulen minder energie

nodig heeft dan een gezond, groeiend veulen. Een ziek veulen is namelijk veel minder actief en de groei

gebeurt op dat moment ook minder snel. De resting energy requirement (RER) van een ziek veulen

bedraagt ongeveer 50kcal/kg LG/dag (Jose-Cunilleras et al., 2012).

Het is niet duidelijk welke rol ontstekingsremmers precies spelen in de behandeling van NMS. Als men

kijkt naar de humane geneeskunde, wordt gezien dat niet-steroïdale anti-inflammatoire drugs (NSAID)

niet vaak gebruikt worden (Tennent-Brown et al., 2015). Volgens Tennent-Brown et al. (2015) zijn ook

corticosteroïden hier niet aangewezen. Pentoxifylline zou eventueel wel een optie kunnen zijn. Bij ratten

werd er namelijk gezien dat deze behandeling hypoxisch-ischemische schade tegengaat, alhoewel niet

noodzakelijk specifiek in de hersenen (Kalay et al., 2014). Bij volwassen paarden onderdrukt

pentoxifylline de expressie van TNF-α (Barton et al., 1997) . Er zou echter nog meer onderzoek naar

pentoxifylline gedaan moeten worden vooraleer men kan besluiten of dit al dan niet voordelig is voor

veulens met NMS.

Hierboven werden de grote principes van de medicinale behandeling besproken. Er zijn echter nog veel

andere medicijnen die gebruikt kunnen worden bij de behandeling van veulens met NMS. Van veel van

deze behandelingen is echter nooit wetenschappelijk bewezen dat ze een effect hebben op een veulen

met NMS. Enkele voorbeelden van additionele behandelingen zijn mannitol, ter preventie van oedeem

in het centraal zenuwstelsel, een infuus met magnesium sulfaat, dat werkt als een NMDA-antagonist en

zo convulsies tegengaat, en antioxidantia zoals vitamine C en E (Tennent-Brown et al., 2015). Ook

DMSO, allopurinol, thiamine, cafeïne, naloxone en hyperbare zuurstoftherapie worden gebruikt bij de

behandeling van veulens met NMS (Aleman et al., 2017).

2.2.6.2. Madigan Foal Squeeze Procedure

Tijdens het uitdiepen van de etiologie en pathogenese van NMS, is men tot de bevinding gekomen dat

er bij veulens met NMS progestagenen in een verhoogde concentratie aanwezig blijven, zoals eerder

reeds uitgebreid aangehaald. Een mogelijke oorzaak hiervan zou het gebrek aan bepaalde

noodzakelijke signalen tijdens de geboorte kunnen zijn en dan specifiek de druk op de thorax wanneer

het veulen het geboortekanaal passeert (Tennent-Brown et al., 2015). Gebaseerd op deze

waarnemingen is men tot een nieuwe behandelingsmethode gekomen, de zogenaamde Madigan Foal

Squeeze Procedure, in het kort de squeeze-methode.

2.2.6.2.1. Algemeen

Zoals eerder al besproken, kan de partus onderverdeeld worden in drie fasen. Het is tijdens de tweede

fase dat het veulen door het geboortekanaal geduwd wordt en het een fysieke druk op zijn thorax

ervaart. Deze compressie van de thorax is één van de factoren die er mee voor zorgt dat het veulen de

overgang maakt van het leven in utero naar het leven ex utero (Aleman et al., 2017). Als een veulen

deze druk niet of onvoldoende ervaart, kan het zijn dat hij in zijn slaaptoestand blijft en daardoor

symptomen van een veulen met NMS vertoont. Met de Madigan Foal Squeeze Procedure wordt de druk

op de thorax nagebootst met behulp van een zacht touw. Het doel hiervan is om het veulen terug in een

soort slaaptoestand te brengen, waarbij de hersenen van het veulen als het ware gereset worden, opdat

het daarna normaal gedrag van een neonataal veulen zou vertonen (Aleman et al., 2017).

21

2.2.6.2.2. Werkingsmechanisme

Tijdens de partus treedt er een op stijging van verschillende neuroactivatoren, met name 17-β-oestradiol

en noradrenaline (zie eerder). Het mag echter niet gebeuren dat deze neuroactivatie de neuro-inhibitie

gaat overheersen vooraleer het veulen volledig geboren is. Men vermoedt dat compressie van de thorax

op het moment dat het veulen door het geboortekanaal gaat, een tot nog toe onbeschreven neuro-

inhibitorische overheersende reflex zou activeren. De reflex zou zo als tegenbalans werken tegen de

reeds aanwezige neuroactivatie (Aleman et al., 2017). Bij kuikens werd een gelijkaardige inhiberende

reflex reeds beschreven. Wanneer men een pasgeboren kuiken in dezelfde houding brengt als op het

moment dat het nog in het ei zat, dus met een gebogen nek, komt het kuiken in een soort slaaptoestand

terecht. Op EEG zijn er dan ook wel degelijk slaappatronen zichtbaar (Bekoff en Sabichi, 1987).

Compressie van de thorax zou dus twee dingen veroorzaken: enerzijds zou het ervoor zorgen dat het

veulen in een soort slaaptoestand wordt gebracht/gehouden en immobiel wordt, anderzijds zorgt

compressie ook juist voor het vrijzetten van noradrenaline uit de locus coeruleus met bijgevolg stimulatie

van het bewustzijn. Noradrenaline wordt namelijk vrijgesteld bij hypoxie, hypercapnie en pijnlijke stimuli

(zie eerder). Dit noradrenaline oefent juist een stimulerend effect uit op het centraal zenuwstelsel en het

bewustzijnsniveau. Aangezien de netto-uitkomst van compressie is dat het veulen in een onbeweeglijke

slaaptoestand terechtkomt, zou er geconcludeerd kunnen worden dat de reflexmatig geïnduceerde

slaap dominant is ten opzichte van de activatie van de locus coeruleus en vrijzetting van noradrenaline.

Ook het feit dat het veulen onmiddellijk bij bewustzijn komt wanneer de compressie verdwijnt, sluit hierbij

aan (Aleman et al., 2017).

Figuur 5 geeft nog eens een samenvatting van wat er reeds beschreven is in deze masterproef. Tijdens

de dracht wordt het veulen in een slaaptoestand gehouden door neuro-inhibitoren, sommige afkomstig

van de placenta en sommige geproduceerd door het veulen zelf. Ook de omgevingsfactoren die op dat

moment inwerken op het veulen, veroorzaken een inhiberend effect. Van zodra de eerste fase van de

partus wordt ingezet, wordt er 17-β-oestradiol vrijgesteld vanuit de placenta, die een stimulerend effect

gaat uitoefenen op de foetus. Dat oestradiol blijft ook tijdens de volgende stadia van de partus hoog.

Daarnaast wordt de locus coeruleus tijdens de partus gestimuleerd, wat zorgt voor de vrijzetting van

noradrenaline (= norepinephrine). Zoals eerder gezegd, heeft dit noradrenaline ook een stimulerend

effect op het bewustzijn. Echter, tijdens de tweede fase van de partus worden de stimulerende factoren

onderdrukt door de compressie van de thorax. Van zodra deze druk weer verdwijnt, wordt het veulen

wel uitsluitend gestimuleerd door de aanwezige noradrenaline en 17-β-oestradiol (Aleman et al., 2017).

Daardoor kan het veulen bij bewustzijn komen en actief worden.

Figuur 5: samenspel van de verschillende factoren die een invloed hebben op het bewustzijn van het veulen,

tijdens en na de dracht. (Naar: Aleman et al., 2017)

Environmental factors

(warmth, buoyancy,

cushioned tactile

stimulation)

22

Figuur 6 geeft vervolgens weer wat er gebeurt bij een veulen met NMS en bij toepassen van de squeeze-

procedure. Een veulen met NMS heeft een blijvend verhoogde concentratie neurosteroïden

(progestagenen) ten opzichte van een gezond veulen. Wanneer men vervolgens de squeeze-procedure

gedurende 20 minuten uitvoert, ontstaat er een reflexmatige neuro-inhibitie. Dat veroorzaakt een

slaaptoestand, waarbij het veulen in een slow wave sleep terecht komt. Tijdens deze slaaptoestand

kunnen er echter wel episodes voorkomen waarbij het veulen wakker wordt. De soort slaap werd

gemeten met behulp van een EEG (elektro-encefalografie). De hartslag, ademhaling en temperatuur

daalt en het veulen reageert minder op pijnlijke stimuli, de pijngrens ligt op dat moment hoger. Op

endocrien vlak ziet men een stijging van ACTH, androstenedion en dehydro-epiandrosteron (Toth et al.,

2012). Wanneer men na 20 minuten de squeeze stopt, verdwijnt de neuro-inhiberende reflex en komt

het veulen bij bewustzijn, in sommige gevallen dan plots wel met normaal gedrag en zuigreflex (Aleman

et al., 2017). Deze overgang naar bewustzijn werd bij andere diersoorten reeds geassocieerd met een

hoge concentratie 17-β-oestradiol, die de locus coeruleus stimuleert en op die manier de vrijzetting van

hoge concentraties noradrenaline veroorzaakt (Mellor en Diesch, 2007).

Figuur 7 op de volgende pagina geeft nog eens een samenvatting weer van de verschillende

inhiberende en stimulerende factoren voor, tijdens en na de partus. Deze factoren werden allemaal

reeds besproken.

Het is duidelijk dat zeker nog niet alles verklaard kan worden omtrent NMS en de toepassing van de

squeeze-procedure als behandeling. Het lijkt er echter wel op dat de cerebrale corticale functie bij

verschillende veulens met NMS gereset kan worden met behulp van de squeeze-procedure (Aleman et

al., 2017).

Figuur 6: weerspiegeling van wat er gebeurt tijdens en na het toepassen van de squeeze-procedure.

(Uit: Aleman et al., 2017)

23

2.2.6.2.3. Uitvoering

Een pasgeboren veulen reageert zeer gevoelig op druk en zal

gaan liggen en in slaap vallen wanneer het stevig wordt

vastgehouden (Aleman et al., 2017). Datzelfde principe wordt

gebruikt bij de Madigan Foal Squeeze Procedure. Er wordt

hierbij een zacht, dik touw een eerste maal vastgemaakt met

een knoop rond de nek en onder de schouder door. Vervolgens

worden er nog twee lussen rond de thorax gemaakt, 5 tot 25 cm

uit elkaar en evenwijdig met de ribben (Toth et al., 2012). Figuur

8 toont een veulen waarbij de drie lussen correct zijn aangelegd.

Wanneer alle drie de lussen goed zijn aangelegd, wordt er een

constante druk op het touw uitgeoefend door een persoon die

achter het veulen staat (Toth et al., 2012). Als de techniek correct wordt uitgevoerd, gaat het veulen als

reactie op de druk liggen en valt het in een soort slaap. Het gaat hierbij om een slow wave sleep. Deze

slaap, verkregen door de squeeze-procedure, wordt ook wel de “squeeze induced somnolence”

genoemd. De druk op het touw wordt de hele tijd behouden, totdat de 20 minuten om zijn. Dan laat men

de druk rustig vieren, waardoor het veulen onmiddellijk weer wakker wordt (Toth et al., 2012).

2.2.6.2.4. Resultaat

In 2016 werd er een enquête uitgevoerd die peilde naar het gebruik van de squeeze-procedure als

behandeling van veulens met NMS (Aleman et al., 2017). De veulens werden hierbij onderverdeeld in

een groep die behandeld werd met de squeeze-methode, al dan niet in combinatie met medicatie, en

een groep die uitsluitend een medicinale behandeling kreeg. Uit de studie bleek dat wanneer de

squeeze-procedure werd toegepast, het veulen een significant sneller herstel vertoonde in vergelijking

tot veulens die uitsluitend met medicatie behandeld werden. Specifiek hadden veulens die behandeld

werden met de squeeze-procedure 3,7 keer meer kans om een sneller herstel te vertonen dan veulens

die alleen met medicatie behandeld werden (Aleman et al., 2017). Wanneer er gekeken wordt naar het

percentage veulens die volledig herstellen, valt wel op dat er nagenoeg geen verschil is tussen beide

groepen. In de groep veulens behandeld met de squeeze-methode was het slagingspercentage 86%,

Figuur 8: Uitvoering squeeze-

methode. (Uit: Toth et al., 2012)

Figuur 7: overzicht inhiberende en stimulerende factoren die een rol spelen bij het bewustzijn van de foetus

tijdens de dracht, de partus en onmiddellijk na de geboorte. (Uit: Aleman et al., 2017)

24

in de groep veulens uitsluitend behandeld met medicatie was dat 87% (Aleman et al., 2017). Deze

slagingspercentages komen ook min of meer overeen met de algemene prognose van 80% voor

dummy-veulens (Bernard et al., 1995). Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat de squeeze-

methode dus vooral voordelig is om de behandelingstijd in te korten, maar niet zozeer voor de uitkomst

van de behandeling.

Ook al geeft de squeeze-procedure geen hogere slagingskans dan de conventionele behandeling met

uitsluitend medicatie, toch heeft het verschillende voordelen. Doordat de tijd tot volledig herstel verkort

wordt, moet er veel minder zorg gestoken worden in het veulen en lopen de kosten ook minder hoog

op. Daarnaast is het een zeer eenvoudige methode om toe te passen en kan dit gewoon bij de eigenaar

thuis gebeuren. Op die manier kan onnodig doorverwijzen naar een gespecialiseerde kliniek vermeden

worden. Het is ook een zeer veilige techniek om toe te passen. In de studie van 2016 werd de squeeze-

methode toegepast bij 87 veulens, waarbij er bij 86 van hen geen complicaties werden gezien. Bij één

veulen werd er wel aspiratie van melk vastgesteld na de squeeze-procedure (Aleman et al., 2017).

Er zijn enkele contra-indicaties waar men rekening mee moet houden, vooraleer men overgaat tot het

toepassen van de techniek. Zo wordt het best niet uitgevoerd bij een veulen met gebroken ribben, een

neuromusculaire aandoening, cardiomyopathie of een onderdrukte ademhaling (Aleman et al., 2017).

2.2.6.2.5. Gelijkaardig humaan fenomeen

De squeeze-procedure bij veulens kan vergeleken worden met ‘kangaroo care’ bij humane baby’s. Bij

kangaroo care wordt er gebruik gemaakt van huid-op-huid contact tussen de baby en een volwassene.

Er is aangetoond dat deze techniek een positief effect heeft op de overlevingskansen van een premature

baby. Daarnaast heeft het ook blijvende effecten op de neurologische ontwikkeling van de baby (Bear

en Mellor, 2017). Men heeft ook ontdekt dat kangaroo care een natuurlijke afname van neurosteroïden

veroorzaakt bij deze baby’s na de geboorte (McCallie et al., 2017).

2.2.6.2.6. Eigen enquête

In het kader van mijn masterproef werd er een kleine enquête opgesteld, die peilde naar het gebruik

van de Madigan Foal Squeeze Procedure in de praktijk. Deze online enquête werd naar verschillende

praktiserende dierenartsen in diverse Europese landen gestuurd. Vijftien dierenartsen hebben hier

uiteindelijk aan deelgenomen.

De eerste vragen peilden naar de bekendheid van de squeeze-procedure bij de dierenartsen. De

squeeze-procedure was bij tien van de vijftien deelnemende dierenartsen reeds gekend. Zeven

dierenartsen hadden de methode ook effectief toegepast bij neonatale veulens. Vervolgens werd

gevraagd hoeveel veulens ze gediagnosticeerd en behandeld hadden voor NMS, en in hoeveel van die

gevallen er gebruik werd gemaakt van de squeeze-procedure. In totaal werden er 68 veulens met NMS

gediagnosticeerd en behandeld. Bij 23 van de 68 veulens, ofwel 33,8%, werd bij deze behandeling ook

(of uitsluitend) gebruik gemaakt van de squeeze-procedure.

De groep veulens met NMS die behandeld werd met de squeeze-procedure, kan onderverdeeld worden

in twee subgroepen. De eerste subgroep (13%) werd uitsluitend behandeld met de squeeze-procedure,

bij de tweede subgroep (87%) werd de squeeze-procedure gebruikt als onderdeel van de behandeling.

Er zijn echter geen grote verschillen in symptomen en uitkomst tussen beide subgroepen. In het

algemeen vertoonden de veulens een verminderde (43%) of afwezige (57%) zuigreflex, al dan niet in

combinatie met apathisch gedrag (35%). Eén veulen vertoonde ook convulsies. Ook de prognose was

ongeveer hetzelfde tussen de twee subgroepen. 13% vertoonde volledig herstel binnen de 24 uur na

de toepassing van de squeeze-procedure (9% binnen het uur), 78% vertoonde gedeeltelijk herstel

binnen de 24 uur (74% binnen het uur) en 9% vertoonde geen enkele verbetering na toepassing van de

squeeze-procedure.

Op de volgende pagina worden de resultaten van de enquête grafisch weergegeven in figuur 9 en 10.

25

De squeeze-procedure kan, naast het gebruik als behandelingsmethode voor een dummy-veulen, ook

toegepast worden als hulpmiddel om een veulen immobiel te houden. Op die manier kunnen er

handelingen bij het veulen uitgevoerd worden die anders heel lastig kunnen zijn. In deze masterproef

wordt er niet verder ingegaan op deze toepassing van de squeeze-procedure, maar in de enquête werd

hier wel kort naar gepeild. Bij zeven veulens werd de techniek gebruikt voor dit doeleinde. Het ging dan

meer bepaald om het toedienen van plasma, hechten van wonden en het plaatsen van een katheter.

Dat ging telkens zonder enig probleem.

Wegens het beperkt aantal deelnemers aan de enquête, spreekt het voor zich dat hier geen

grootschalige conclusies uit getrokken kunnen worden. Het geeft echter wel een beeld van het gebruik

van de squeeze-techniek in de praktijk en de resultaten die hiermee behaald worden.

Figuur 9: grafische weergave van de symptomen die de deelnemende veulens met NMS

vertoonden.

43%

57%

35%

65%

4%

96%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Verminderd Afwezig Alert Apathisch Ja Nee

Zuigreflex Mentale staat Convulsies

% v

eule

ns

Symptomen

SYMPTOMEN

Figuur 10: grafische weergave van het resultaat na toepassen van de squeeze procedure

bij de deelnemende veulens met NMS.

9%4%

74%

4%9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

< 1 uur 1-24 uur < 1 uur 1-24 uur

Volledig herstel Partieel herstel Geenverbetering

% v

eule

ns

Resultaat

RESULTAAT

26

2.2.7. Prognose NMS

Uit de literatuur en klinische ervaringen blijkt dat zeker 80% van de veulens met NMS overleven,

wanneer een adequate behandeling opgestart wordt en er geen erge septicemie optreedt (Bernard et

al., 1995). Bij de 80% veulens met NMS die overleven, stellen zich slechts zelden blijvende

neurologische problemen. Meestal kan het dier later een normale sportcarrière uitoefenen (Tennent-

Brown et al., 2015). De prognose wordt slecht wanneer er na 5 dagen intensieve behandeling nog

steeds geen verbetering zichtbaar is (Madigan, 2013).

27

3. Discussie

Uit bovenstaande literatuurstudie blijkt dat de etiologie en pathogenese van een dummy-veulen geen

eenduidig gegeven is, ondanks de vele onderzoeken die hier al naar gedaan zijn. Er kan vrij zeker

gesteld worden dat hypoxie tijdens de perinatale periode één van de oorzaken van NMS is, maar zeker

niet de enige. Er zijn namelijk te veel elementen die niet stroken met hypoxie als enige oorzaak. Dat is

de reden waarom er een nieuwe mogelijke hypothese omtrent de etiologie van NMS is ontstaan, met

name de hypothese gerelateerd aan een persisterend verhoogde concentratie aan progestagenen. Het

verhoogd gehalte veroorzaakt, via een inhiberende werking op het centraal zenuwstelsel, de

symptomen van een dummy veulen.

De precieze rol van deze verhoogde concentratie progestagenen bij veulens met NMS roept echter nog

veel vragen op.

Verschillende onderzoeken wijzen inderdaad uit dat veulens met NMS een verhoogd gehalte aan

progestagenen vertonen, terwijl deze normaal gezien een snelle daling moeten vertonen na de

geboorte. Deze progestagenen oefenen een inhiberende werking uit op het centraal zenuwstelsel, door

het veroorzaken van een hyperpolarisatie van de GABAA-receptor (Tennent-Brown et al., 2015).

Wat echter nog niet volledig achterhaald is, is de reden waarom deze progestagenen nu net aan een

verhoogde concentratie aanwezig blijven. Het kan veroorzaakt worden door een gebrek aan de juiste

signalen tijdens de partus, meer bepaald door een te milde of te korte compressie van de thorax van

het veulen (Tennent-Brown et al., 2015). In dat geval zou de hoge concentratie aan progestagenen

bijgevolg aan de oorzaak kunnen liggen van de pathologie neonatal maladjustment syndrome. Het

veulen heeft te weinig signalen gekregen tijdens de partus, waardoor de progestagenen niet gaan dalen

en ze vervolgens door hun neuro-inhiberend effect de symptomen van een dummy-veulen veroorzaken.

De gestegen progestagenen kunnen echter ook veroorzaakt worden door een beschermingsreactie van

het lichaam, als reactie op een periode van stress of hypoxie (Hirst et al., 2006). In dat tweede geval

liggen de progestagenen dus niet aan de oorzaak van NMS, maar vormen ze juist een beschermende

factor voor het veulen tegen ergere schade. Door de hyperpolarisatie van de GABAA-receptoren, wordt

neuronale excitatie tegengegaan en daardoor worden de zenuwen minder gevoelig voor excitotoxische

celdood (Tennent-Brown et al., 2015). Deze redenering sluit eveneens aan bij het feit dat ook bij

neonatale veulens met een andere ziekte dan NMS een verhoogde concentratie progestagenen

gemeten wordt (Tennent-Brown et al., 2015). Het is dus geen specifiek gegeven dat uitsluitend wordt

gezien bij dummy-veulens.

Ongeacht of de verhoogde concentratie progestagenen nu een oorzaak is van NMS, of dat het eerder

een beschermende rol uitoefent, heeft deze waarneming wel aanleiding gegeven tot een nieuwe

behandelingsmethode, meer bepaald de Madigan Foal Squeeze Procedure. Wat deze

behandelingsmethode net inhoudt en hoe deze wordt toegepast, werd reeds uitgelegd in de

literatuurstudie zelf. De thoracale compressie bij het veulen, die met deze techniek veroorzaakt wordt,

geeft aanleiding tot twee verschillende reacties van het lichaam. Enerzijds komt het veulen in een soort

slaaptoestand terecht, die ontstaat door activatie van een tot nog toe onbeschreven neuro-

inhibitorische, overheersende reflex. Deze reflex is bij verschillende diersoorten reeds aangetoond

(Bekoff en Sabichi, 1987; Aleman et al., 2017). Anderzijds wordt er door de compressie een trigger

geactiveerd, die leidt tot de vrijstelling van noradrenaline uit de locus coeruleus. Dit noradrenaline oefent

een stimulerend effect uit op de hersenen. Op het moment dat de druk op de thorax weer wordt

opgeheven, wordt er een hoge concentratie aan 17-β-oestradiol vrijgezet, die de locus coeruleus op zijn

beurt weer stimuleert om nog meer noradrenaline vrij te zetten. Op die manier is er na de squeeze een

hoge concentratie aan neurostimulerende stoffen aanwezig, die de neuro-inhibitie door de nog

aanwezige progestagenen kunnen overwinnen. Daardoor kan het veulen na de squeeze-procedure

plots wel normaal gedrag van een neonataal veulen vertonen (Aleman et al., 2017).

De squeeze-techniek vormt een zeer mooie aanvulling voor de reeds bestaande conventionele

behandeling van een dummy-veulen. Deze conventionele behandeling is zeer arbeidsintensief en kan

daarom vaak uitsluitend in kliniekomstandigheden gebeuren. Dit heeft tot gevolg dat de kostprijs sterk

28

Tabel 2: vergelijking tussen conventionele behandeling en behandeling met de squeeze-techniek.

kan oplopen en veel eigenaars daarom snel afhaken. De squeeze-procedure daarentegen is zeer

goedkoop en kan heel gemakkelijk bij de eigenaar thuis uitgevoerd worden, wat een groot voordeel is.

In de onderstaande tabel (Tabel 2) worden beide behandelmethodes naast elkaar geplaatst, om op die

manier een mooi overzicht te geven van de momenteel bestaande behandelingsopties voor een dummy-

veulen.

CONVENTIONELE BEHANDELING SQUEEZE-TECHNIEK

OMSCHRIJVING - Monitoring immuniteit

- Antimicrobiële therapie

- Anticonvulsiva (indien nodig)

- Vloeistoftherapie

- Monitoring weefseloxygenatie

- Ondersteunende voeding

- Additionele, niet wetenschappelijk

bewezen behandelingen

Thoracale compressie m.b.v.

een lang, zacht touw, dat in drie

lussen om de thorax wordt

aangebracht

WERKING Symptomatisch, ondersteunend Externe prikkel, met als doel

een overwicht van neuro-

stimulerende factoren op de

neuro-inhiberende factoren

BENODIGDHEDEN - Gespecialiseerde faciliteiten

(meestal kliniekomstandigheden)

- Intensieve opvolging

- Veel personeel

- Lang, zacht, dik touw

- Twee personen

RESULTAAT 80% kans op volledig herstel 80% kans op volledig herstel

3,7 keer meer kans op sneller

herstel dan wanneer uitsluitend

conventionele behandeling

Het is belangrijk om te beseffen dat de squeeze-techniek geen wondermiddel is waarmee elk dummy-

veulen onmiddellijk genezen is. Alle onderzoeken omtrent de squeeze-techniek geven aan dat sommige

dummy-veulens geen enkele verbetering vertonen na het toepassen van de squeeze. Anderen vertonen

slechts een gedeeltelijke verbetering. Aan de andere kant, de squeeze-techniek is zeer makkelijk toe te

passen, het is niet duur en het brengt geen grote risico’s met zich mee voor het veulen. Daarom is het

zeker de moeite waard om deze techniek uit te voeren wanneer je als dierenarts bij een dummy-veulen

geroepen wordt. Als de squeeze geen effect blijkt te hebben op het veulen, kan er op dat moment nog

steeds overgegaan worden op de conventionele behandeling, zonder dat er veel kostbare tijd verloren

is gegaan. Ook het feit dat de tijd tot volledig herstel sterk ingekort kan worden wanneer gebruik gemaakt

wordt van deze techniek, al dan niet in combinatie met de conventionele ondersteunende behandeling,

is een groot pluspunt.

Op de volgende pagina is er een stappenplan weergegeven, dat vertrekt vanuit een neonataal veulen

dat onmiddellijk of kort na de geboorte afwijkend gedrag en/of zenuwsymptomen vertoont (Figuur 11).

Vanuit deze kenmerken worden de verschillende mogelijke oorzaken weergegeven, waarna er verder

toegespitst wordt op een dummy-veulen. De verschillende oorzaken worden weergegeven, waarna de

verschillende behandelingsopties worden opgesomd, met elk hun voor- en nadelen.

29

OORZAAK:

O2-GEBREK

ONBEKEND

TERUGKEER / PERSISTENTIE

FOETALE CORTICALE

STATUS

Neonataal veulen <72 uur na partus met afwijkend gedrag en/of zenuwsymptomen:

DUMMY-VEULEN

INFECTIEUS

PROCES

Vb. septicemie,

bacteriële

meningitis

CONGENITALE

STOORNIS

Vb. hydrocephalus

PREMATUUR /

DYSMATUUR

METABOLE

STOORNIS

Vb. hypoglycemie,

acidose

TRAUMA

Vb. bloedingen in

de hersenen

TOXISCH AGENS

­ Dystocie

­ Keizersnede

­ Premature

placentaire

separatie

­ E.a.

- Zeer snelle partus

- Keizersnede

- E.a.

BEHANDELING:

- SQUEEZE-METHODE

- CONVENTIONELE BEHANDELING

1-2% van de levend geboren veulens

Figuur 11: samenvattend schema dummy-veulen.

D

I

F

F

E

R

E

N

T

I

A

A

L

D

I

A

G

N

O

S

E

30

Uit al het bovenstaande kan geconcludeerd worden dat, ondanks enkele nieuwe inzichten, er nog steeds

veel vragen zijn omtrent de pathologie van een dummy-veulen. Welke specifieke rol spelen de

progestagenen in de pathogenese van een dummy-veulen? Zijn er nog andere oorzaken die aan de

basis van de pathologie kunnen liggen? Is het mogelijk om een diagnostische tool te ontwikkelen

waarmee een dummy veulen correct en snel gediagnosticeerd kan worden? Zijn er, naast de squeeze-

techniek, nog behandelingen mogelijk waarmee de oorzaak van de pathologie wordt aangepakt, in

plaats van alleen de symptomen?

Ondanks alle vragen die er nog zijn, kan er met de conventionele behandeling, die voornamelijk

ondersteunend en symptomatisch werkt, reeds een slagingspercentage van 80% behaald worden. De

squeeze-methode veroorzaakt geen stijging van dit slagingspercentage, maar het kan wel het

genezingsproces versnellen zonder dat het nadelige effecten met zich meebrengt. In dat opzicht is het,

zeker voor een eerstelijnsdierenarts, een zeer zinvolle behandelingsmethode voor een dummy-veulen.

31

Referentielijst

Aleman, M., Pickles, K.J., Conley, A.J., Stanley, S., Haggett, E., Toth, B., Madigan, J.E., 2013. Abnormal plasma neuroactive progestagen derivatives in ill, neonatal foals presented to the neonatal intensive care unit. Equine veterinary journal 45, 661-665.

Aleman, M., Weich, K.M., Madigan, J.E., 2017. Survey of Veterinarians Using a Novel Physical Compression Squeeze Procedure in the Management of Neonatal Maladjustment Syndrome in Foals. Animals 7.

Bailey, P., 2015. Newborn horses give clues to autism. https://www.ucdavis.edu/news/newborn-horses-give-clues-autism/ (laatst geconsulteerd op 25/05/2019.

Barton, M.H., Ferguson, D., Davis, P.J., Moore, J.N., 1997. The effects of pentoxifylline infusion on plasma 6-keto-prostaglandin F1 alpha and ex vivo endotoxin-induced tumour necrosis factor activity in horses. Journal of veterinary pharmacology and therapeutics 20, 487-492.

Bernard W.V., Reimer, J.M., Cudd, T., Hewlett, A.A., 1995. Historical factors, clinicopathologic findings, clinical features, and outcome of equine neonates presenting, with or developing signs of central nervous system disease. American Association of Equine Practitioners 41, pp. 222-223.

Bear, R.J., Mellor, D.J., 2017. Kangaroo Mother Care 1: Alleviation of Physiological Problems in Premature Infants. The Journal of perinatal education 26, 117-124.

Bekoff, A., Sabichi, A.L., 1987. Sensory control of the initiation of hatching in chicks: effects of a local anesthetic injected into the neck. Developmental psychobiology 20, 489-495.

Billiards, S.S., Walker, D.W., Canny, B.J., Hirst, J.J., 2002. Endotoxin increases sleep and brain allopregnanolone concentrations in newborn lambs. Pediatric research 52, 892-899.

Brinsco, S.P., Blanchard, T.L., Varner, D.D., Schumacher, J., Love, C.C., Hinrichs, K., Hartman, D., 2011. Management of the pregnant mare. In: Equine reproduction, Third Edn. Mosby Elsevier, Maryland Heights, MO, USA, pp. 124-128.

Brinsco, S.P., Blanchard, T.L., Varner, D.D., Schumacher, J., Love, C.C., Hinrichs, K., Hartman, D., 2011. Routine management of the neonatal foal. In: Equine reproduction, Third Edn. Mosby Elsevier, Maryland Heights, MO, USA, pp. 144-146.

Chavatte, P., Holtan, D., Ousey, J.C., Rossdale, P.D., 1997. Biosynthesis and possible biological roles of progestagens during equine pregnancy and in the newborn foal. Equine veterinary journal. Supplement, 89-95.

Crossley, K.J., Nicol, M.B., Hirst, J.J., Walker, D.W., Thorburn, G.D., 1997. Suppression of arousal by progesterone in fetal sheep. Reproduction, fertility, and development 9, 767-773.

Crossley, K.J., Walker, D.W., Beart, P.M., Hirst, J.J., 2000. Characterisation of GABA(A) receptors in fetal, neonatal and adult ovine brain: region and age related changes and the effects of allopregnanolone. Neuropharmacology 39, 1514-1522.

Diesch, T.J., Mellor, D.J., 2013. Birth transitions: pathophysiology, the onset of consciousness and possible implications for neonatal maladjustment syndrome in the foal. Equine veterinary journal 45, 656-660.

Djebaili, M., Guo, Q., Pettus, E.H., Hoffman, S.W., Stein, D.G., 2005. The neurosteroids progesterone and allopregnanolone reduce cell death, gliosis, and functional deficits after traumatic brain injury in rats. Journal of neurotrauma 22, 106-118.

Fowden, A.L., Forhead, A.J., Ousey, J.C., 2012. Endocrine adaptations in the foal over the perinatal period. Equine veterinary journal. Supplement, 130-139.

Fowden, A.L., Li, J., Forhead, A.J., 1998. Glucocorticoids and the preparation for life after birth: are there long-term consequences of the life insurance? Proceedings of the Nutrition Society 57, 113-122.

Fowden, A.L., Silver, M., 1995. Comparative development of the pituitary-adrenal axis in the fetal foal and lamb. Reproduction in domestic animals 30, 170-177.

32

Giatti, S., Garcia-Segura, L.M., Melcangi, R.C., 2015. New steps forward in the neuroactive steroid field. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology 153, 127-134.

Green, S.L., 1993. Current perspectives on equine neonatal maladjustment syndrome. The compendium on continuing education for the practicing veterinarian, 1550-1552.

Hirst, J.J., Palliser, H.K., Yates, D.M., Yawno, T., Walker, D.W., 2008. Neurosteroids in the fetus and neonate: potential protective role in compromised pregnancies. Neurochemistry international 52, 602-610.

Hirst, J.J., Yawno, T., Nguyen, P., Walker, D.W., 2006. Stress in pregnancy activates neurosteroid production in the fetal brain. Neuroendocrinology 84, 264-274.

Jose-Cunilleras, E., Viu, J., Corradini, I., Armengou, L., Cesarini, C., Monreal, L., 2012. Energy expenditure of critically ill neonatal foals. Equine veterinary journal. Supplement, 48-51.

Kalay, S., Islek, A., Ozturk, A., Kalay, Z., Elpek, O., Aldemir, H., Akcakus, M., Oygur, N., 2014. Pentoxifylline therapy attenuates intestinal injury in rat pups with hypoxic ischemic encephalopathy. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians 27, 1476-1480.

Liggins, G.C., 1994. The role of cortisol in preparing the fetus for birth. Reproduction, fertility, and development 6, 141-150.

MacKay, R.J., 2005. Neurologic disorders of neonatal foals. The Veterinary clinics of North America. Equine practice 21, 387-406, vii.

Madigan, J.E., Haggettt, E.F., Pickles, K.J., Conley, A., Stanley, S., Moeller, B., Toth, B., Aleman, M., 2012. Allopregnanolone infusion induced neurobehavioural alterations in a neonatal foal: is this a clue to the pathogenesis of neonatal maladjustment syndrome? Equine veterinary journal. Supplement, 109-112.

Madigan, J.E., 2013. Neonatal maladjustment syndrome. In: The manual of equine neonatal medicine, Fourth Edn. Live Oak Publishing, Woodland, CA, USA, pp. 131-134.

Madigan, J.E., 2013. Normal equine labor, delivery and newborn foal vital signs. In: The manual of equine neonatal medicine, Fourth Edn. Live Oak Publishing, Woodland, CA, USA, pp. 17-19.

Madigan, J.E., 2013. Physical exam of the equine neonate. In: The manual of equine neonatal medicine, Fourth Edn. Live Oak Publishing, Woodland, CA, USA, pp. 43-49.

Magdesian, K.G., 2017. Antimicrobial Pharmacology for the Neonatal Foal. Vet Clin North Am Equine Pract 33, 47-65.

McAuliffe, J.J., Miles, L., Vorhees, C.V., 2006. Adult neurological function following neonatal hypoxia-ischemia in a mouse model of the term neonate: water maze performance is dependent on separable cognitive and motor components. Brain Res 1118, 208-221.

McCallie, K.R., Gaikwad, N.W., Castillo Cuadrado, M.E., Aleman, M., Madigan, J.E., Stevenson, D.K., Bhutani, V.K., 2017. Skin-to-skin contact after birth and the natural course of neurosteroid levels in healthy term newborns. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association 37, 591-595.

McEwen, B., 2002. Estrogen actions throughout the brain. Recent progress in hormone research 57, 357-384.

Mellor, D.J., Diesch, T.J., 2006. Onset of sentience: The potential for suffering in fetal and newborn farm animals. Appl Anim Behav Sci 100, 48-57.

Mellor, D.J., Diesch, T.J., 2007. Birth and hatching: key events in the onset of awareness in the lamb and chick. New Zealand veterinary journal 55, 51-60.

Mellor, D.J., Diesch, T.J., Gunn, A.J., Bennet, L., 2005. The importance of 'awareness' for understanding fetal pain. Brain Res Rev 49, 455-471.

33

Nicol, M.B., Hirst, J.J., Walker, D., 1999. Effects of pregnanolone on behavioural parameters and the responses to GABA(A) receptor antagonists in the late gestation fetal sheep. Neuropharmacology 38, 49-63.

Nicol, M.B., Hirst, J.J., Walker, D.W., Thorburn, G.D., 1997. Effect of alteration of maternal plasma progesterone concentrations on fetal behavioural state during late gestation. Journal of Endocrinology 152, 379-386.

Reed, S.M., Bayly, W.M., Sellon, D.C., 2018. Seizures and sleep disorders. In: Equine internal medicine, Fourth Edn. Elsevier, St. Louis, MO, USA, pp. 606-607.

Ringger, N.C., Giguere, S., Morresey, P.R., Yang, C., Shaw, G., 2011. Biomarkers of brain injury in foals with hypoxic-ischemic encephalopathy. Journal of veterinary internal medicine 25, 132-137.

Sjaastad, O.V., Hove, K., Sand, O., 2010. The nervous system. In: Physiology of domestic animals, Second Edn. Scandinavian Veterinary Press, Oslo, Norway, pp. 112-120.

Tennent-Brown, B.S., Morrice, A.V., Reed, S., 2015. The equine neonatal central nervous system: development and diseases. The Veterinary clinics of North America. Equine practice 31, 587-600.

Toth, B., Aleman, M., Brosnan, R.J., Dickinson, P.J., Conley, A.J., Stanley, S.D., Nogradi, N., Williams, C.D., Madigan, J.E., 2012. Evaluation of squeeze-induced somnolence in neonatal foals. American journal of veterinary research 73, 1881-1889.