Dementie bij de hond

Aantal woorden: 14352

Manon HoessteeStudentennummer: 01102824

Promotor: dr. Sofie BhattiPromotor: Prof. dr. Luc Van Ham

Onderdeel van de Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de diergeneeskunde

Academiejaar: 2017 – 2018

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheidof volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geeninbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheidvoor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enigvertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

VOORWOORD

Voor u ligt mijn masterproef in het kader van de opleiding in de Diergeneeskunde. Mijn dank gaat uit naar mijn promotoren dr. Sofie Bhatti (kliniekhoofd Neurologie) en prof. dr. Luc van Ham. Via deze personen heb ik goede ondersteuning mogen ontvangen tijdens het vormgeven van deze masterproef.

Daarnaast wil ik ook alle personen bedanken die mijn proefversies hebben gelezen en deze hebben verbeterd tot de versie die ik nu kan aanbieden.

INHOUDSOPGAVE BLZ.

1. Samenvatting 52. Inleiding 63. Definitie van Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom 74. Diagnose en differentiaal diagnosen van het Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom 95. Classificatie van het Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom 116. Pathologie, etiologie en risicofactoren van het Caniene Cognitieve Dysfunctie Sydroom 137. Behandeling van het Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom 198. Prognose van het Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom 239. Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom in vergelijking met Alzheimer bij de mens 2410. Discussie 3011. Literatuurlijst 31

1. Samenvatting

Als startpunt van deze masterproef zal er als eerste een volledige definitie van het syndroom Caniene Cognitieve Dysfunctie worden gegeven. Als vervolg hierop komt de diagnosestelling en uitgebreide differentiaaldiagnosestelling aan bod.

De lezer zal hierna op de hoogte worden gesteld over de classificatiesystemen die kunnen worden gehandhaafd voor dit syndroom.

Er wordt vervolgens op behandelingsgebied ook een beeld gegeven van de opties die naast euthanasie mogelijk zijn bij patiënten met dit syndroom. Men kan echter geen behandeling ontwerpen als de pathologie en risicofactoren van een syndroom als CCDS niet gekend zijn, dus ook hier wordt de nodige aandacht aan besteed. Tevens zal de prognose van dit syndroom ter sprake komen.

Als laatste onderdeel van deze masterproef zal er worden stilgestaan bij een vergelijkbare ziekte die bij de mens voorkomt, de ziekte van Alzheimer. Aan bod komen de verschillen tussen mens en dier, onder andere op vlak van behandeling en pathogenese.

5

2. Inleiding

Dementie bij de hond (oftewel Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom, CCDS) is een veelvoorkomend probleem bij onze huisdieren. Dit syndroom veroorzaakt wijzigingen in gedrag waaronder desoriëntatie, verandering in omgevingsinteractie, afwijkingen in de slaap-waakcyclus, vervuiling van het huishouden en het zich slechter kunnen houden aan de huishoudregels en veranderingen in activiteit (Ruehl et al., 1995; Cummings et al., 1996; Osella et al., 2007; Landsberg et al., 2011). Al deze wijzigingen hebben uiteraard grote gevolgen voor de eigenaar (Ozowa et al., 2016). De prevalentie van CCDS is gemiddeld 68 procent bij honden uit de leeftijdscategorie 15-16 jaar in een ad random hondenpopulatie (Neilson et al, 2001).

Voor de dierenarts zal dit syndroom alleen maar toenemen in belangrijkheid mede dankzij de hogere leeftijden die onze huisdieren zullen bereiken. Veel dierenartsen zullen dus worden geconfronteerd met dit specifieke syndroom, waarbij de hoge onderdiagnosticering (Landsberg et al., 2011) en differentiaaldiagnose(n) grote heikel punten zijn als er eenmaal een patiënt wordt aangeboden. De redenen voor deze onderdiagnosticering zijn velerlei en worden in de komende masterproef verder uitgediept.

Mijn doel met deze masterproef is om meer bewustwording op te wekken bij zowel eigenaar als dierenarts over hoe groot het probleem dementie bij onze huisdieren eigenlijk is. Door kennis aan te reiken, bijvoorbeeld via een masterproef, zal de bewustwording hopelijk stijgen. Niet alleen op het vlak van diagnosestelling maar ook op het vlak van kennis over de pathologie en de verschillende mogelijkheden voorbehandeling.

6

3. Definitie van CCDS

Caniene Cognitieve Dysfunctie Syndroom (CCDS), ook wel kortweg dementie genoemd, is een progressieveneurodegeneratieve aandoening bij senior honden die gekarakteriseerd is door een afname in cognitieve functies zoals leervaardigheid, geheugen, perceptie en bewustzijn (Milgram et al., 1994; Cummings et al., 1996a,b). De meeste klinische symptomen kunnen worden samengevat in de veelgebruikte term DISHA: Desoriëntatie, Interactieverandering, Slaapwaakveranderingen, Huisvervuiling en Activiteitveranderingen (Landsberg et al., 2012).

De term DISHA dekt echter niet het gehele klinische beeld (zie onderstaande tabel). Zaken als verhoogde angstigheid, afname in zelfverzorging, gewijzigde eetlust, afname in respons op stimuli, deficiëntie in leervaardigheid en geheugen zijn ook beschreven (Landsberg en Ruel.,1997; Landsberg et al., 2003).

Tabel 1. Onderstaande tabel toont veel voorkomende gedragswijzigingen die door de eigenaar kunnen worden waargenomen. Naar: Landsberg GM, Hunthausen W, Ackerman L, 2003. De effecten van veroudering op het gedrag van huisdieren. Handboek over gedragsproblemen van de hond en kat, 2e editie. Philadelphia: WB. Saunders, 273.

DISHAAAL-symptomen

D: Desoriëntatie/verwarring-bewustzijn-spatiale oriëntatie

Blijft vastzitten of kan niet omheen voorwerpen komenStaart domweg naar muren of vloer Minder herkenning van bekende personen/dierenGaat naar de verkeerde kant van de deur, loopt tegen deuren/muren aanLaat voedsel vallen/kan voedsel niet vindenVerlaagde respons tegenover geluids- of visuele stimuliVerhoogde reactiviteit tegenover geluids- of visuele stimuli (blaffen)

I: Interactie-sociale interacties

Verlaagde interesse in aandacht gegeven door de mens (aaien, etc.)Begroetingsgedrag verminderdIn sommige gevallen verhoogd gedrag van aanhankelijkheid Gewijzigd gedrag tegen over mens/andere dieren (minder sociaal/irriteerbaar/agressief)

S: Slaap-waakcyclus; omgekeerd dag- en nachtritme

Rusteloos slaapgedrag/wakker worden gedurende de nachtVerhoogd slaapgedrag overdag

H: Huisvervuiling (leren en geheugen)

In huis ontlasten Vermindering/verlies van signalisatiegedrag tegenover de eigenaar wanneer ontlasting nabij isGaat naar buiten, keert terug en ontlast vervolgens binnenshuis

A: Activiteit-verhoogd/herhalend

Rondlopen zonder doel Luchthappen Likgedrag tegenover eigenaren/objectenVerhoogd eetgedrag (eet sneller of meer hoeveelheid voedsel)

A: Activiteit-apathie/depressief

Verlaagde interesse in voedsel/beloningenVerlaagd exploratiegedrag/activiteit/speelgedragVerlaagde zelfverzorging

7

A: Angst

Vocalisatie, rusteloosheid/opwindingAngst voor geluids- of visuele stimuliAngst voor bepaalde plaatsenAngst voor mensenVerlatingsangst

L: Leergedrag en geheugen-werken, taken, bevelen

Verminderd vermogen om bepaalde aangeleerde taken/bevelen uit te voerenVerlaagde responsiviteit tonend tijdens vertrouwde taken/bevelenOnvermogen om nieuwe taken aan te leren

8

4. Diagnose en differentiaal diagnosen van CCDS

Voordat de diagnose van CCDS kan worden vastgesteld, moeten alle andere mogelijkheden worden weggestreept (exclusie diagnose) (Bellows et al., 2015).

Zo maakt men een onderscheidt tussen gezonde senior/geriatrische honden en honden met CCDS. Grote hondenrassen (>22,7 kg) bereiken de seniorenleeftijd tussen 6-8 jaar, bij de geriatrische patiënt is de leeftijd gemiddeld > 9 jaar. Voor kleine hondenrassen geldt: senior vanaf 7-10 jaar en geriatrisch > 11 jaar (Bellows et al., 2015).

Voor de dierenarts is het erg lastig om een onderscheidt te maken tussen gezonde honden op leeftijd en honden met CCDS. Er is immers een grote verscheidenheid aan medische aandoeningen (zie onderstaandetabel) die lijden tot gedragswijzigingen, en sommige gedragswijzigingen worden gezien als normaal voorkomend bij een hond op leeftijd. Bij het opstellen van differentiaaldiagnosen (dieeen vergelijkbaar beeld geven als CCDS, zie onderstaande tabel) kan men bijvoorbeeld denken aan afname in gehoor en visie, (recente) veranderingen in de omgeving, de aanwezigheid van pijn, en eventueel andere onderliggende ziekte processen (Bellows et al., 2015) zoals andere intracraniële ziekten, hypothyroïdie en urineweginfecties (Cambell et al., 2001). Als differentiaaldiagnose kan ook normale veroudering worden opgesomd (Landsberg, 2005).

Tabel 2. Medische oorzaken van gedragssymptomen. Naar: Landsberg et al., 2012.

Medische conditie/medische presentatie Voorbeelden van gedragstekenen

Neurologisch: centraal (intracraniaal/extracraniaal) voornamelijk aantasting voorhersenen, limbisch/temporaal en hypothalamisch, REM slaapaandoeningen

Gewijzigd bewustzijn/responsiviteit tegenover stimuli,verlies van aangeleerd gedrag, huisvervuiling, desoriëntatie, verwarring, gewijzigde activiteitlevels, tijdelijke desoriëntatie, vocalisatie, verandering in temperament (angst), gewijzigde eetlust, gewijzigde slaapcyclus, onderbroken slaap

Tijdelijke aanvallen, temporale lob epilepsie Herhalingsgedrag, zelftraumatiserende aandoeningen, herhaaldelijk kauwgedrag, staargedrag, gewijzigd temperament (intermitterendestadia met angst of agressie), tremoren, beven, onderbroken slaap

Sensorische dysfunctie Gewijzigde respons tegenover stimuli, verwarring, desoriëntatie, irriteerbaar/agressie, vocalisatie, huisvervuiling, gewijzigde slaapcycli

Endocrien: caniene hypothryroïdie Lethargie, verlaagde respons op stimuli, irriteerbaar, agressie

Endocrien: hyperadrenocorticisme/hypoadrenocorticisme

Lethargie, huisvervuiling, gewijzigde eetlust, verlaagde activiteit, angst

Endocrien: insulinoma, diabetes Gewijzigde emotionele status, irriteerbaar/agressie, angst, lethargie, huisvervuiling, gewijzigde eetlust

Endocrien: functionele ovarium- en testistumoren Verhoogd androgeen geïnduceerd gedrag. Mannelijk: agressie, rondzwerven, markeergedrag, seksuele attractie, rijgedrag. Vrouwelijk: nestgedrag of agressieve obsessie voor bepaalde objecten.

Metabole aandoening: hepatisch/renaal Tekenen afhankelijk van orgaanaantasting: angst, agressie, irriteerbaar, gewijzigde slaap, huisvervuiling, mentale domheid, verlaagde activiteit,rusteloosheid, verhoogde slaperigheid, verwarring

9

Pijn Gewijzigde respons tegenover stimuli, verlaagde activiteit, rusteloosheid/onzekerheid, vocalisatie, huisvervuiling, agressie/irriteerbaar, zelftraumatiserend gedrag, wakker worden gedurende de nacht

Perifere neuropathie Zelfmutilatie, irriteerbaar/agressie, lopen in een cirkel, hyperesthesie

Gastrointestinaal Likgedrag, polyfagie, pica, coprofagie, fecale huisvervuiling, luchtzuigen, tongrollen, onzekere slaap, rusteloosheid

Urogenitaal Huisvervuiling met urine, polydipsie, wakker worden gedurende de nacht

Dermatologisch Likdermatitis, nagelbijten, hyperesthesie, zelftraumatiserend gedrag (krabben, bijten, zuigen, kauwen)

Prevalentiegetallen van verscheidende onderzoeken naar CCDS liggen tussen de 7 tot 68 procent. Gemiddeld genomen is de prevalentie van CCDS meer dan 50 procent bij de leeftijdscategorie van honden van meer dan 15 jaar (Bellows et al., 2005).

Om de status van een patiënt te evalueren op gedragsvlak en cognitief vlak wordt er aangeraden om eerst een biochemisch en hematologisch onderzoek toe te passen, samen met een gedragsonderzoek. Dit gedragsonderzoek bestaat voornamelijk uit een vragenlijst voor de eigenaren, die meestal erg doorslaggevend is tijdens het proces van diagnosestelling. De vragenlijsten die worden gebruikt zijn vaak niet gestandaardiseerd (Bellows et al., 2015). De subjectieve meningen van de eigenaren kunnen een grote invloed hebben op de beoordeling van de patiënt met de huidige gebruikte schaalverdelingen (Neilson et al., 2001; Azkona et al., 2009; Salvin et al., 2011).

Daarnaast word ook een neurologisch onderzoek aangeraden, en ook de schildklierfunctie moet worden bekeken. Eventueel kan men CT/MRI toepassen wanneer er een vermoeden bestaat van hersenbetrokkenheid (Schütt, 2015).

Omdat het hier een progressief syndroom betreft, is opvolging van de hond in de tijd een erg belangrijk aspect (Bellows et al., 2015).

Voor CCDS zijn ook labotesten ontwikkeld die zich meer richten op leervaardigheid en geheugen dan alleen op tekenen waar de eigenaar op let (huisvervuiling, desoriëntatie etc.) Deze testen zijn gebaseerd op het discriminatieleerproces, omgekeerd leren en spatieel geheugen. Ook is er een nieuwsgierigheidstest die wordt toegepast. Labotesten kunnen CCDS al detecteren vanaf 7 jaar, terwijl diagnose met behulp van eigenaren aan de hand van klinische tekenen vanaf 11 jaar wordt gedetecteerd (Milgram et al., 1994; Landsberg et al., 2003). Dit komt overeen met de ziekte van Alzheimer bij de mens (diagnose al veel eerder voordat de klinische tekenen aanwezig zijn, Landsberg et al., 2005).

Restricties van labotesten zijn echter de omvangrijkheid in tijd en kosten. Validatie van de testen op een groep honden zal nodig zijn om de testen op de individuele patiënt te kunnen toepassen (Schütt, 2015).

10

5. Classificatie van CCDS

De classificatie en progressie van CCDS vindt plaats via beoordelingsschalen (verschillende varianten). Met behulp van deze schalen maakt men een onderscheidt tussen milde, matige en ernstige CCDS (Madari et al., 2015).

De ideale beoordelingsschaal bevat 5 criteria:

1/ makkelijk en snel te gebruiken voor de clinicus 2/ erkend voor CCDS 3/ dekt de belangrijkste gebieden die met CCDS te maken hebben 4/ toepasbaar op alle stadia van CCDS 5/ monitoring van het ziekteprogressie is mogelijk (Madari et al., 2015).

Een vorm van een beoordelingsschaal is de CADES (CAniene Dementie Schaal) ontworpen door Madari et al. (2015). Deze beoordelingsschaal is afgeleidt van schalen ontworpen door Osella et al. (2007) en Salvin etal. (2011). CADES bestaat uit 17 items onderverdeeld in 4 domeinen : spatiale oriëntatie, sociale interactie, slaap-waakcyclus en huisvervuiling (zie onderstaande tabel).

Tabel 3. CADES systeem. Naar: Madari et al., 2015.

Caniene Dementie Schaal

Frequentie: 0 punten: abnormaal gedrag bij de hond is nooit geobserveerd geweest, 2 punten: abnormaal gedrag bij de hond is tenminste eenmaal geobserveerd geweest in de afgelopen 6 maand, 3 punten: abnormaal gedrag kwam tenminste eenmaal per maandvoor, 4 punten: abnormaal gedrag 2-4 maal waargenomen per maand, 5 punten: abnormaal gedrag meerdere malen per week waargenomen

A. Spatiale oriëntatie B. Sociale interactie C. Slaap- waakcyclus D. Huisvervuiling

1. Desoriëntatie in bekende omgeving (binnen/buiten)

6. Verandering in interactie met mens, ander dier, andere hond (speelgedrag, aaien, verwelkomen)

11. Abnormaal gedrag gedurende de nacht (rondzwerven, vocalisatie, motorische onrust)

13. Ontlasting in huis op ad random locaties

2. Herkenning van bekende mensen en dieren buiten en binnen het huis

7. Veranderingen in individueel gedrag (exploratiegedrag, spel, prestatie)

12. Verschuiving van insomnia (slapeloosheid) naar hypersomnia (extreme slaperigheid)

14. Ontlasting in een kennel of op een slaapplek

3. Abnormale reactie tegenover bekende objecten

8. Respons naar bevelen en vermogen om nieuwe taken te leren

15. Veranderingen in communicatie met de eigenaar over drang tot ontlasten

4. Doelloos rondwandelen (motorische onrust gedurende de dag)

9. Prikkelbaarheid 16. Ontlasting binnenshuis na een recente wandeling buiten

5. Gereduceerd vermogen om voorheen aangeleerde taken te vervolledigen

10. Uiting van agressiviteit

17. Ontlasting op vreemde locaties

SCORE 0-25 punten SCORE 0-25 punten SCORE x2 0-20 punten SCORE 0-25 punten

Totale score (A + B + C + D) (0-95 punten)

Klinisch stadium:

Normale veroudering (score 0-7 punten)Milde cognitieve achteruitgang (score 8-23 punten)Gematigde cognitieve achteruitgang (score 24-44 punten)Ernstige cognitieve achteruitgang (score 45-95 punten)

11

Naast de CADES beoordelingsschaal bestaan er ook varianten van deze schaal zoals de ARCAD-schaal (evaluation of Age-Related Cognitive and Affective Disorders) of de CCDR-schaal (Caniene Cognitive Dysfunction Rating scale) (Colle et al., 2000; Pugliese et al., 2005; Osella et al., 2007; Salvin et al., 2011).

Tekortkomingen van de huidige beoordelingsschalen zijn onder andere dat men met deze schalen zich vooral richt op de uitingen van de latere stadia van de ziekte, en niet op de beginfase. Hoe sneller men echter deze beginfase kan ontdekken hoe meer kans men heeft op een succesvolle therapie. Daarnaast hebben de uiteenlopende subjectieve antwoorden van de eigenaren op vragen gesteld door de dierenarts een grote invloed op de uitkomst van de huidige schaalverdelingen (Neilson et al., 2001; Azkona et al., 2009; Salvin et al., 2011).

De term progressief is een belangrijke term bij dit syndroom. CCDS kent vele fenotypische variaties, het is een multifactoriële ziekte met een snelle progressie. Progressie van mild naar matige CCDS in de eerste 6 maand van een onderzoek bedroeg 24 procent, op jaarlijkse basis was dit 50 procent progressie onder de honden (Madari et al., 2015). Vergelijkend met de mens is er op humaan vlak een progressie van 10-15 procent. (Das et al., 2007; Di Carlo et al., 2007; Fischer et al., 2007). Dit verhoogde percentage in progressieis verklaarbaar door de vijf jaar kortere levensspanne van hond versus mens. Milde CCDS is een predictor voor ontstaan van volslagen CCDS (Madari et al., 2015).

12

6. Pathologie, etiologie en risicofactoren van CCDS

6.1. De anatomie van het hondenbrein: het centraal zenuwstelsel

Het centraal zenuwstelsel van de hond bestaat uit het ruggenmerg en de hersenen.

Voor CCDS bij de hond is vooral het hersengebied van belang. Dit wordt verdeeld in grote hersenen (cerebrum), de kleine hersenen (cerebellum) en de hersenstam (truncus encephali). Omdat CCDS hoofdzakelijk in de grote hersenen voorkomt volgt nu een bespreking van de anatomie van enkel de grote hersenen (Simoens, 2012).

Grote hersenen: uitwendige bouw

De grote hersenen zijn opgebouwd uit twee grote hersenhemisferen (hemispheria cerebri). Mediaal worden zij gescheiden door de fissura longitudinalis cerebri. Communicatie tussen de twee hemisferen gebeurd via de hersenbalk (corpus callosum) (Simoens, 2012).

De grote hersenen zijn onderverdeeld in verschillende lobi. Men onderscheidt de frontale kwab (polus rostralis), de occipitale kwab (polus caudalis), de temporale kwab (polus temporalis) en de pariëtale kwab (margo dorsalis). Ventraal van de grote hersenen liggen de reukhersenen (rhinencephalon) (Simoens, 2012).De anatomie wordt grafisch weergegeven in onderstaande figuur.

Figuur 1. Bovenstaande figuur geeft de verschillende lobi weer van het hondenbrein. Naar: Hoerlein, B.F., 1978 (derde editie). Canine Neurology: diagnosis and treatment. W.B. Saunders Copmany, 25.

Aan de oppervlakte van de hersenen bevinden zich de windingen (gyri cerebri), gescheiden door de groeven(sulcus cerebri) (Simoens, 2012).

Grote hersenen: inwendige bouw

De hersenschors, cortex cerebri of neocortex bevat de grijze stof aan de oppervlakte van de hersenen. De neocortex is vooral van belang voor het bewustzijn via sensibele en motorische neuronen (Simoens, 2012).

Onder de neocortex is de witte stof gelegen (substantia alba). Zij bevat gemyeliniseerde neuronen die af en aan lopen naar de neocortex (Simoens, 2012).

In elke hersenhemisfeer is er een zijventrikel (ventriculus lateralis) aanwezig met daarin de plexus choroideus en cerebrospinale vloeistof (Simoens, 2012).

Aan de zijkant van deze ventrikels zijn er opstapelingen van neuronen aanwezig subcorticaal, die worden aangewezen als kerngebieden met elk hun eigen specifieke functie (Simoens, 2012).

13

De kerngebieden

Het corpus striatium (gestreept lichaam, basale ganglia) dient voornamelijk als doorgeefpoort tussen het cerebrum en de hersenstam. Belangrijkste rol: somatomotoriek (Simoens, 2012).

Limbisch systeem: van belang voor CCDS

Het limbisch systeem (weergegeven in onderstaande figuur) bestaat uit de Ammonshoorn (hippocampus), defornix, de amandelkern (corpus amygdaloideum) en de gyrus cinguli. Belangrijkste rol in belang van CCDS: verwerking van emoties en zelfbehoud (angst/agressiviteit) (Simoens, 2012).

Figuur 2. Het limbisch systeem van de hond. Bestaande uit rhinencephalon ( R), hypothalamus (HT), hippocampus (A), subcorticale (s) en corticale ( c ) centra en een deel van de reticulaire formatie (RT). Het complexe gedrag dat dieren vertonen is afhankelijk van dit systeem. Naar: Jaggy, A., Couteur Le, R., 2010.Small Animal Neurology: an illustraded text. Schluetersche, 5.

14

6.2. Pathologie en etiologie van CCDS: DE MULTIFACTORIËLE AANDOENING

6.2.1. Oorzaken van CCDS

6.2.1.1. Oorzaken van CCDS: seniele plaques

Een belangrijk etiologisch agens bij het ontstaan van CCDS is weggelegd voor de seniele plaques die worden aangetroffen in het hondenbrein. Deze seniele plaques bestaan uit ß-amyloïd oftewel Aß-proteïne (Mirra et al., 1991). Vroeger dacht men dat dit amyloïd-ß een abnormaal proteïne was, maar vervolgens ontdekte men dat dit ook gevormd werd tijdens een normale celcyclus (Haass et al., 1992).

Door het in kleinere gedeeltes verdelen van APP (het amyloïd-precursor proteïne) via verschillende secretasen ontstaat dit ß-amyloïd (Selkoe et al.,1996; Murphy en Levine, 2010). De oplosbare vorm van amyloïd-ß zal via een conformatieverandering in een ß-sheet meer vatbaarder worden om onoplosbare plaques en oplosbare oligomeren te vormen. De misconformatie (= het verkeerd opvouwen) van andere amyloïdsoorten zal tevens gepromoot worden door de vorming van onoplosbaar amyloïd-ß42 (Jarrett, 1993).

De peptidenvolgorde van amyloïd-ß komt overeen tussen mens en hond (Johnstone et al., 1991). Braak en Braak (1997) toonden aan dat het progressiepatroon van de verspreiding van de ziekte overheen de hersenen niet geheel hetzelfde is tijdens de vergelijking tussen hond en mens (progressiepatroon bij de mens, zie hoofdstuk ziekte van Alzheimer).

Bij de hond begint de opstapeling van amyloïd-ß in de prefrontale cortex in zogenaamde plaques, en verspreidt zich vanuit hier naar andere regio's in de hersenen (parietale cortex, entorhinale cortex) met als eindpunt de occipitale cortex (zie het verspreidingspatroon in onderstaande figuur, Russell et al., 1996; Headet al., 2000).

Figuur 3. Bovenstaande figuur toont de afzettingspatronen van amyloïd-ß in vier regio's van het hondenbrein. Hierbij toont stadium 1 afzetting van amyloïd enkel in de prefrontale cortex. Stadium 2 toont dat tenminste twee corticale regio's zijn aangetast. Stadium 3 geefteen overvloedige afzetting weer in meerdere corticale regio's en met maximale prefrontale verzadiging. Geconcludeerd kan worden dat de afzetting begint ter hoogte van prefrontale cortex, verder evoluerend naar de pariëtale cortex, entorhinale cortex en eindigend in de occipitale lobus. Uit: Head et al., 2000.

15

Hypothetisch is deze opstapeling het gevolg tussen een onbalans van aanmaak en afvoer van het gevormdeamyloïd (de zogenaamde amyloïd-ß cascade). Deze opstapeling leidt vervolgens tot neuronale degeneratie en dementie, aangezien de gevormde onoplosbare plaques die ontstaan de neuronale en synaptische functies verslechteren en tevens wekken ze secundair onder andere zuurstofgebrek op wat de functie van deneuronen en de synapsen nogmaals in gedrag brengt (Hardy en Selkoe, 2002).

In de huidige wetenschap komt ook de hypothese naar voren dat niet de plaques zorgen voor een verstoring van de cognitieve functie maar dat de functie al eerder wordt verstoord door zogenaamde oligomeren (zie recente wetenschappelijke waarnemingen) (Walsh en Selkoe, 2004).

De seniele plaques die ontstaan door de opstapeling van amyloïd-ß zijn bij de hond van het diffuse subtype. Er is geen neuritisch beeld rondom het amyloid aanwezig en ook bevat het amyloïd geen typisch ß-sheet uiterlijk zoals bij de humane Alzheimer (Cummings et al., 1993; Colle et al., 2000 ; Czasch et al., 2006). Andere onderzoeken trekken deze bevindingen in twijfel (zie neuro-inflammatie).

Daarnaast bevatten hondenhersenen hoofdzakelijk het diffuse subtype Aß-42 in plaats van het focale subtype Aß-40 dat bij de mens gevormd wordt waargenomen bij onder andere het Downsyndroom (Lemere et al., 1996) Hoogstwaarschijnlijk is de reden hiervoor dat dit humane subtype tientallen jaren nodig heeft omte ontwikkelen, iets wat niet mogelijk is bij de hond door de kortere leeftijdsspanne (Mann et al., 1989; Mann en Esiri., 1989, Lemere et al., 1996).

Uniek voor de hond is tevens de aanwezigheid van amyloïd-ß op de dentate gyrus (Cummings et al., 1993; Czasch et al., 2006), iets wat bij de mens nooit is waargenomen (Cummings et al., 1993).

De cerebrale amyloïd afzettingen evolueren bij de hond vanuit grote plaque-oppervlakten tot kleinere gebieden via vier maturatiestadia (gelijkend aan de humane indeling) (Satou et al., 1997; Pugliese et al., 2006a).

Eveneens kan amyloïd-ß niet enkel worden teruggevonden in de hersenen, maar kan het ook worden teruggevonden in de vezels die zich meningeaal en parenchymaal bevinden (Shimada et al., 1992; Uchida etal., 1993; Cummings et al., 1993; Borras et al., 1999; Rofina et al., 2003; Czasch et al., 2006; Chambers et al., 2011). Bovenstaande is in overeenkomst met de humane situatie.

Meer recente wetenschappelijke waarnemingen

Een meer recente waarneming op het gebied van de pathogenese van plaques is die van Pop et al. (2012).

Zij namen waar dat het gehalte aan oligomeren (dit zijn als ware kleinere, oplosbare vormen van amyloïd), die erg toxisch werkzaam zijn en de synaptische functies aantasten (Selkoe, 2008), toeneemt naarmate de leeftijd vorderde. Er is sprake van een sterke associatie tussen cognitieve dysfunctie en de aanwezigheid van hoge oligomeergehaltes (Lacor et al., 2004; Selkoe, 2008; Tomic et al., 2009).

16

6.2.1.2. Oorzaken van CCDS: neurofibrillaire strengen en tau neuropathologie

Het zich niet ontwikkelen van volledige neurofibrillaire strengen is een karakteristiek uitzicht voor de hersenen van een hond (Selkoe et al., 1987; Russell et al., 1992; Uchida et al., 1992; Morys et al., 1994). Het is nog niet geheel duidelijk wat de reden is waarom de strengen ontbreken bij de hond (Schütt, 2015).

Echter in overeenkomst met de humane Alzheimer is er wel een aanwezigheid van meerdere gefosforyleerde tau epitopen aangetoond bij demente honden (Head et al., 2005; Yu et al., 2011).

Meer informatie over de tau-pathologie kan worden gevonden in het hoofdstuk over Alzheimer bij de mens.

6.2.1.3. Oorzaken van CCDS: oxidatieve schade en mitochrondriale dysfunctie

Neuronale sterfte en neuronale dysfunctie bij veroudering wordt mogelijks veroorzaakt door de productie vanvrije radicalen die oxidatieve schade veroorzaken bij de bouwstenen van de neuronen zoals bijvoorbeeld proteïnes en lipiden (Head et al., 2002; Skoumalova et al., 2003). Deze oxidatieve schade wordt veroorzaaktdoor dysfunctie in de mitochondria die de bron zijn van de productie (Shigenaga et al.,1994). In de hersenen van een oudere hond is mogelijks ook beschadigd DNA en RNA aanwezig, die ook beschadigd is door de oxidatie (Rofina et al., 2006; Cotman en Head, 2008).

Opstapeling van de geoxideerde eindproducten zijn bewezen gecorreleerd met achteruitgang van de cognitieve functie. (Skoumalova et al., 2003; Rofina et al., 2004; Rofina et al., 2006).

6.2.1.4. Oorzaken van CCDS: hersenatrofie

Aangetoond is tijdens MRI onderzoek bij oudere honden dat er een verhoogde atrofie aanwezig was bij dezedoelgroep van de corticale zone. Daarnaast was er ook ventriculaire verwijding aanwezig (Su et al., 1998; Suet al., 2005; Kimotsuki et al., 2005). Tijdens het proces van corticale atrofie zijn de eerste tekenen waarneembaar in de prefrontale cortex. Bij leeftijdsvordering zal tevens ook de hippocampus worden aangetast door het atrofieproces (Tapp et al., 2004).

Meer opvallende gevallen van cognitieve tekorten zijn gelinkt aan meer zwaardere gevallen van oudere honden die corticale atrofie en atrofie in de hippocampus hebben ontwikkeld (Tapp et al., 2004; Rofina et al., 2006; Pugliese et al., 2010). 6.2.1.5. Oorzaken van CCDS: neurotransmittordysfunctie

Een ander aspect dat waarschijnlijk geassocieerd is met cognitieve achteruitgang is het niet goed functioneren van de neurotransmittorsystemen in de hersenen van een cognitief aangetaste hond. Bewezen is dat er een verband bestaat tussen verslechtering van de cognitieve status, afzetting van amyloïd-ß en het degeneren van neuronen die serotogeen of noradrenogeen zijn (Bernedo et al., 2009; Insua et al., 2010). Insua et al. (2012) concludeerden tevens dat het cholinerge systeem ook was gereduceerd bij cognitief aangetaste honden.

6.2.1.6. Oorzaken van CCDS: neuroinflammatie

In de huidige wetenschap zijn er nog veel tegenstrijdige resultaten op het gebied van onderzoek naar de rol van neuroinflammatie doormiddel van een glia-gemedieerde inflammatoire respons bij het ontstaan van CCDS bij de hond. Sommige studies beweren dat zij een verband hebben gevonden tussen astrogliosis (proliferatie van reactieve astrocyten) nabij de plaques (Nakamura et al., 1997) terwijl een onderzoek van Cummings et al. (1996b) geen verband heeft kunnen vinden tussen hypertrofische astrocyten en de afzettingvan amyloïd. De rol van de microglia, die humaan een grote rol spelen in het ontstaan van Alzheimer, wordt ook bij de hond in twijfel getrokken. Volgens Neus Bosch et al. (2015) is er wel een hogere binding van radioactieve labels wat duidt op een aanwezigheid van microgliacellen bij de demente hond, maar er is geen overduidelijke grote groepsvormingrespons.

Neus Bosch et al. (2015) geven als mogelijke verklaring hiervoor dat de detectietechniek die gebruikt wordt suboptimaal kan zijn in hersenweefsel van de hond in vergelijking met humaan hersenweefsel. Op humaan gebied is er de aanname dat de microglia die een pro-inflammatoire invloed uitoefenen, worden geactiveerd door bepaalde amyloïd-ß types (D'Andrea et al., 2004; Schwab en McGeer, 2008).

17

6.3. Risicofactoren voor het ontstaan van CCDS

Mogelijke risicofactoren voor het ontstaan van CCDS zijn leeftijd, gewicht, formaat, voeding, geslacht, hondenras, huisvesting en reproductieve status (Katina et al., 2016).

De aanwezigheid van een hogere leeftijd is in associatie met een verhoogd risico op CCDS (Sanabria et al., 2016). Tevens toonde een onderzoek van Neilson et al. uit 2001 met een ad random hondenpopulatie aan dat de prevalentie van CCDS bij 11- en 12-jarige honden 28 procent was en bij de leeftijdscategorie 15- en 16-jarigen was de prevalentie 68 procent. Onderzoek van Akzona et al. uit 2009 toonde aan dat de prevalentie van CCDS bij honden ouder dan 9 jaar (klein hondenras, < 15 kg) 22,7 procent bedroeg.

Op het vlak van voeding geeft een gecontroleerd (gebalanceerd) voedingspatroon 2,8 procent minder kans op het syndroom dan bij een ongecontroleerd dieet (Katina et al., 2016).

Zaken als gewicht, geslacht, huisvesting en reproductieve status zijn niet bewezen een risicofactor voor CCDS tijdens het onderzoek van Katina et al., in tegenstelling tot andere studies die iets anders aangeven. Deze tegenstellingen zijn waarschijnlijk te wijten aan de verschillende methoden die worden toegepast om de diagnose van CCDS te stellen (Katina et al., 2016).

Tijdens een onderzoek van Akzona et al. (2009) probeerde men aan te tonen dat er een verband was tussenformaat, sexe, reproductieve status en de kans op CCDS. Men vond dat teefjes en gecastreerde honden vaker aangetast waren dan reuen en intacte honden. Hart (2001) vond gegevens die overeenkomsten vertonen met die van Akzona et al. (2009).

Op vlak van formaat werd er vastgesteld tijdens het onderzoek van Katina et al. (2016), grafisch weergegeven in onderstaande tabel, dat in de leeftijdscategorie boven de 13 jaar de prevalentie bij een klein hondenras 87 procent was en bij grote hondenrassen 100 procent. In een klein hondenras steeg de kans op CCDS x3 in de leeftijdscategorie van 11-13 jaar, voor grote hondenrassen was deze kans x 4 (Katina et al., 2016). Dit in tegenstelling tot het onderzoek van Akzona et al. (2009), tevens ook weergegeven in onderstaande tabel, waar de prevalentie van CCDS steeds hoger was bij kleinere hondenrassen dan bij grote hondenrassen, en tevens in tegenstelling tot het onderzoek van Fast (2013) waar geen enkele associatie werd aangetoond tussen formaat, hondenras en CCDS. Grote hondenrassen verouderen sneller dan kleine rassen en zouden dus zo een hoger kans hebben op het ontwikkelen van CCDS (Kraus et al., 2013). Dit is in overeenkomst met de gegevens die zijn gevonden in het onderzoek van Katina et al. (2016). Neilson et al. (2001) verklaart dat echter CCDS zich vaker klinisch uit bij kleinere hondenrassen omdat deze langer leven dan grotere hondenrassen.

Tabel 4. Prevalentie van CCDS. Naar: Katina et al., 2016.

Leeftijdscategorie 8-11 jaar 11-13 jaar >13 jaar

Klein hondenras % < 15 kg

13 41 87

Medium/groot hondenras % > 15 kg

16 55 100

Tabel 5. Prevalentie van CCDS. Naar: Akzona et al., 2009.

Leeftijdscategorie 9-11 jaar 12-14 jaar 15-17 jaar

Klein hondenras % < 15 kg

22,7 32,7 50

Medium/ groot ras % > 15kg

10,3 26,9 40

Studies van Borras et al. (1999), Colle et al. (2000) en Rofina et al. (2006) concludeerden dat het soort hondenras geen voorspellende waarde heeft voor de aanwezigheid van een pathologische toestand zoals die van Caniene Cognitieve Dysfunctie.

18

7. Behandeling van CCDS

7.1. Medicamenteuze behandeling: selegiline

Het medicijn dat het eerste beschikbaar was voor CCDS was selegiline (Milgram et al.,1993,1995; Ruehl et al.,1995; Campbell et al., 2001).

Het middel selegiline is een selectieve en irreversibele inhibitor van monoamino-oxidase B (oftewel MOAB) (Milgram et al.,1993; Gerlach et al.,1994) en een indirecte inhibitor van de afbraak van phynylethylamine (PAE). PAE is een neuromodulator die de functie van dopamine en catecholamines verbeterd en daarnaast zelf ook de cognitieve functie verbeterd (Paterson et al., 1990). PAE dat normaal wordt afgebroken door MOAB, wordt dus door selegiline indirect verhinderd in afbraak waardoor bij farmacologische concentraties (dus niet bij fysiologische concentraties) de afgifte van dopamine door PE wordt versneld en de opname van dopamine wordt vertraagd. Hierdoor wordt een dopaminerge receptor stimulerend effect bekomen. Dit stimulerend effect van de dopaminerge receptor is nodig bij CCDS omdat bewezen is dat bij oudere honden het dopamine metabolisme is versneld en er dus minder dopamine aanwezig is in de synapsen (symptomen van CCDS veroorzakend) (Cambell et al., 2001). Verbetering van de werking van catecholamines zou leiden tot verbetering in de neuronale impuls transmissie (Cambell et al., 2001).

Selegiline zou ook bijdragen tot een verlaging van de vrije radicale lading in de hersenen door het als het ware opruimen van deze vrije radicalen en verbetering terweeg brengen van enzymes die ook vrije radicalenkunnen verwijderen (zoals superoxide dismutase). MOAB wordt ook verhinderd in zijn werking door het medicijn, zodat er hierdoor waarschijnlijk minder toxische radicalen worden geproduceerd.

Het middel heeft ook neuroprotectieve effecten op de dopaminerge/noradrenerge/cholinerge neuronen (Heinonen en Lammintausta, 1991). Selegiline kent een dosis van 0,5-1 mg/kg elke morgen, bij geen verbetering in 30 dagen mag de dosis verhoogd worden.Toxiciteit van selegiline is zeldzaam humaan gerapporteerd.

Enkele neveneffecten van selegiline bij de hond zijn: diarree (4.2 procent), anorexie (3,6 procent), braken en speekselen (3,4 procent). Minder frequent: angstigheid, rusteloosheid, hyperactiviteit (2,2 procent), dermatologische veranderingen (2,2 procent), desoriëntatie (2,0 procent), achterbeen paresis en ataxie (2,0 procent), vestibulaire symptomen (2,0 procent), lethargie (1,9 procent), orthopedische aandoeningen (1,7 procent), polydipsie (1,7 procent) en toevallen (1,6 procent) (Cambell et al., 2001).

Volgens Landsberg et al. (2012) duurt het soms meer dan 2 weken voordat selegiline vooruitgang laat zien inhet klinische beeld. Het middel mag niet constant tegelijkertijd worden gebruikt met andere monamino-oxidase inhibitors (zoals Amitraz). Gebruik moet vermeden worden of er moet zeer voorzichtig worden omgegaan met de combinatie selegiline en middelen die invloed hebben op de serotonine transmissie en deze verbeteren (zoals serotonine re-uptake inhibitors, tricyclische antidepressiva, buspirone, trazadone, tramadol en dextromethorfan).

7.1.1. Medicamenteuze behandeling: cerebrale doorbloeding

Omdat de cerebrale doorbloeding van de hersenen bij de oudere patiënt afneemt, zou medicatie die een invloed heeft op deze perfusie een verbetering kunnen bewerkstelligen bij een verslechterde cognitieve situatie. Een voorbeeld van een dergelijk middel is nicergoline, welke een alpa-1 en alpha-2 adrenergische antagonist is (dit middel is enkel toegestaan in Engeland).

Naast de verbetering van de neuronale doorgifte en doorbloeding kent nicergoline ook een neurobeschermend karakter. De thrombocytenaggregatie wordt tevens gestopt, en tegelijkertijd wordt de omloop van noradrenaline en dopamine verhoogd.

Een ander middel dat de samenklontering van thrombocyten verhinderd is propentofyline (in meerdere EU-landen toegestaan). De vloeibaarheid van bloed wordt verhoogd door dit specifieke middel en de rode bloedcellen worden meer flexibel (Landsberg, 2005). Propentofyline heeft neuroprotectieve eigenschappen omdat het fosfodiesterase blokkeert en de heropname van adenosine verhinderd (Landsberg et al., 2012).

Beide middelen die hierboven vermeld zijn geweest zijn niet getest op neuropsychologisch gebied en ze zijn weinig gebruikt in klinische studies.

19

7.1.2. Medicamenteuze behandeling: psychologische toestand

Er zijn middelen zoals adrafanil en modafinil beschikbaar voor de hond om te dienen als opwekker van alertheid en om de slaap-waakcyclus terug te brengen op normaal niveau. Adrafanil heeft een bewezen werkzaamheid in de verbetering van de waakzaamheid van een hond aangetast door CCDS (cognitieve functieverbetering, Milgram et al., 2000) en bewerkstelligd tevens een verhoging in bewegingsstatus van de patiënt (Siwak et al., 2000).

Middelen als melatonine, valeriaanwortel, DAP ( een synthetisch feromoon, in natuurlijke omstandigheden gevormd door de vetklieren van een lacterende teef) en Bach's flower remedie spelen een rol in vermindering van angstigheidgevoelens en het opwekken van kalmte en slaap bij de patiënt. Ze zijn sporadisch werkzaam geweest in sommige gevallen maar zijn niet aangetoond bewezen werkzaam geweesttijdens studies.

Onder de noemer antianxiolytica en antidepressiva is het enigste geregistreerde middel voor de hond clomipramine. Wijzigingen in gedrag die worden veroorzaakt door een wijziging in neurotransmittors of receptoren worden hierdoor aangepakt. Nadelige effecten van de anticholinerge medicatie zijn echter meer uitgesproken aanwezig bij de populatie oudere honden dan bij de populatie jongere honden (Aurajo et al., 2004).

7.1.3. Medicamenteuze therapie: hormonaal

Hormoonvervangingstherapie kan een schakel tot succes zijn tijdens therapie, maar men moet bewust zijn van het feit dat hormonen in hogere dosis toxisch kunnen zijn.

Een van de hormonen die gebruikt kan worden zijn oestrogenen. Zij zouden een anti-inflammatoir effect en een antioxidant effect hebben. Deze oestrogenen hebben echter niet op elke cognitieve functie een positief effect (Tapp et al., 2001).

Een tweede hormoon dat gebruikt kan worden is testosterone. Tijdens onderzoek is gebleken dat testosterone een neuronale beschermende werking kan leveren. Volgens Hart (2001) vertoonden intacte reuen minder bewijs van cognitieve achteruitgang dan de groep van de gecastreerde reuen.

7.1.4. Medicamenteuze therapie: vaccinatie

In het artikel van Neus Bosch (2015) spreekt men van de mogelijkheid om te vaccineren tegen CCDS. Met een fibrillair amyloïd-ß vaccin zag men verbetering van de cognitieve functies zonder neveneffecten. De honden die het vaccin kregen hadden in aantal minder S100B astrocyten (een kenteken van vermindering van cognitieve status is de aanwezigheid van hypertrofische astrocyten net buiten het plaquegebied met S100B welke aangeven dat het plaquestadium begonnen is en er dus een invloed is op de cognitieve status).

S100B induceert en onderhoud het ontstaan van dystrofische neuronen in de plaques vanwege amyloïd toxiciteit. Tevens heeft S100B invloed op de regulatie van microgliacellen (neurodegeneratieve en apotosiseffecten). Vanwege de afwezigheid van microgliacellen word er aangenomen dat S100B en microgliacellen geen prominente rol spelen in de hele vroege stadia van CCDS, maar wel in het onderhoud van de plaques.

Geïmmuniseerde honden bevatte anti-Aß IgG's in het cerebrospinaal vocht. Deze anti-Aß igG's herkennen non-fibrillaire plaques en wat volgt is een neuroinflammatoire respons die zal leiden tot kleinere compactere amyloïd-ß plaques. Er word ook aangenomen dat bij geïmmuniseerde honden de fagocyterende eigenschappen van microgliacellen worden geactiveerd wat weer leidt tot kleinere compactere amyloïd-ß plaques en dus een vooruitgang van de cognitieve status.

20

7.1.5. Medicamenteuze therapie: overig

NSAID's met hun anti-inflammatoir effect en memantine (humaan middel bij Alzheimer, NMDA receptor antagonist, werking zie hoofdstuk humane Alzheimer) zijn ook medicatie die kunnen worden ingezet tegen CCDS (Breinter, 1996; Flynn en Thessen, 1999; Resnick en Maki, 2001).

De cholinerge agonisten citicoline en carbacholine geven voortgang in mogelijkheden tot prestaties van de patiënt (Bruhweyler et al., 1998; Shapovalova, 1999) omdat aangetoond is dat geheugenverslechtering en achteruitgang in cholinerge functie verbonden zijn met elkaar (Bartus, 2000). Men kan hieruit dus concluderen dat het medische beeld van CCDS kan verbeteren door op cholinerg gebied verbetering aan te brengen.

Verbetering van de klinische symptomen bij CCDS wordt ook waargenomen bij het gebruik van bepaalde medicatie die de afzetting en de productie van B-amyloid verhinderen (Cummings et al., 1996 en Colle et al.,2000).

7.2. Dieetbehandeling

Een andere optie naast medicatie is behandeling van CCDS door middel van een dieet. Voorbeelden van zulke diëten zijn: Prescription diet Canine b/d, Hill's Pet Nutrition, Topeka en KS. Deze diëten verbeteren sommige cognitieve functies in vergelijking met een normaal dieet (Landsberg, 2005).

Tijdens onderzoek is gebleken dat er bij honden met dementie lagere levels van vitamine E aanwezig zijn, wat leidt tot verhoogde oxidatieve schade en verhoogde productie van vrije radicalen in de hersenen (Skoumalova et al., 2003; Shigenaga et al., 1994; Head et al., 2002).

Er wordt daarom getracht om zoveel mogelijk antioxidantia en mitochondriale co-factoren toe te voegen aan de dagelijkse voeding in de strijd tegen CCDS. Supplementatie wordt ingevuld door toevoegen van vitamine E en C die zorgen voor neutralisatie van vrije radicalen en die celwandschade kunnen voorkomen (Freyer, 1998; Mayes, 2000; Packer, 1994; Kamal-Eldin en Applqvist, 1996; Joseph et al., 1998).

Vitamine B heeft ook een antioxidantische functie en kent neuroprotectieve effecten en normaliseert neutrotransmittor levels.

Ook worden antioxidantia toegevoegd zoals bètacaroteen, selenium, DL-alpha lipische zuur, flavonoïden en carotenoïden uit groenten en fruit. L-carnitine en DL-alpha hebben tevens ook een positief effect op de mitochondriale functie (Packer et al., 1997; McGahon et al.,1999; Hagen et al.,1998; Hager et al., 2002).

Gevolg hiervan is dat het verdedigingsmechanisme en werkingsmechanisme van de antioxidantia wordt geoptimaliseerd. Het anti-inflammatoire effect van antioxidantia wordt hierdoor ook extra versterkt (Fryer, 1998 en McGahon et al.,1999). Tevens wordt er een afname in de productie van toxische radialen bereikt in de hersenen wat gunstig is voor de beperking van de evolutie van CCDS. DHA, een omega-3 vetzuur, is belangrijk voor de normale functie van een hersencel. Afname aan DHA in de hersenen bij de oudere patiënt kan bijdragen aan de cognitieve afname (Kalmijn et al.,1997; Horrocks en Yeo, 1999; Lim et al., 2003). Omega-3 vetzuren zijn daarom ook verhoogd in het dieet van een CCDS patiënt om wandcelgezondheid van de cel te promoten en het wordt aangenomen dat de vetzuren ook een anti-inflammatoire effect hebben (Lands et al., 1990; Youdim, 2000).

Fosfatidylserine, ook een belangrijke bouwsteen voor de celmembraan, heeft bij de mens een aangetoond therapeutisch effect bij dementie (Crook et al., 1991, 1992).

21

7.3. De therapeutische middelen en hun werkzaamheid

Voor CCDS zijn de middelen die gebruikt worden meer van belang in de vertraging van het gehele proces van dementie, dan dat er daadwerkelijk iets kan worden betekend op vlak van echte genezing. Op tijd beginnen met de behandeling in een zo vroeg mogelijk stadium creëert verbetering van kwaliteit van leven en soms verlenging van de tijdsspanne die de hond nog kan doorbrengen met zijn eigenaar. Dit zijn de voornaamste doelstellingen die men dus met de medicatie die voor handen is wil bereiken in plaats van de ziekte echt te genezen.

Niet alleen de medicamenteuze therapie is van belang in de behandeling, maar wat zeker ook van belang is is de dagelijkse omgeving waarin de hond zich zeker moet voelen. Een sleutelwoord voor een patiënt met CCDS is dagelijkse routine. Er moet vermeden worden dat veranderingen in de omgeving zich plots voordoen, want anders kan de hond zich niet tijdig aanpassen. Men kan de patiënt helpen in zijn proces van oriëntatie door voor de hond bekende reuksignalen en geluidsignalen te plaatsen in zijn dagelijkse omgeving(Landsberg, 2005).

22

8. Prognose van CCDS

Zoals al werd uiteengezet in het hoofdstuk over de behandeling van CCDS, dienen de huidige beschikbare medicamenteuze middelen voor het syndroom helaas enkel en alleen nog om de progressie van het syndroom af te remmen en niet om deze te genezen. Hoe men het dus wendt of keert, de ziekte zal uiteindelijk steeds het eindstadium bereiken bij een bepaalde patiënt voor zo ver dit mogelijk is ook al tracht men dit eindstadium zo lang mogelijk uit te stellen.

De prognose van CCDS is dus vooral afhankelijk van de eventuele behandeling die wordt ingezet, in welk stadium een patiënt zich bevindt tijdens de aanvang van de behandeling (starten met behandelen in een vroeger stadium is gunstiger voor de remmingseffectiviteit) en eventuele risicofactoren die aanwezig kunnen zijn en die de progressie kunnen versnellen en dus negatief van invloed kunnen zijn.

Om een beeld te hebben in cijfers over de kans op progressie is er onderzoek gedaan namens meerdere wetenschappers. Bij honden is de kans op progressie van een milde naar een matige CCDS in de eerste 6 maand 24 procent, op jaarlijkse basis is dit 50 procent. In vergelijking met de humane Alzheimer is dit maar een progressie van 10-15 procent (Das et al., 2007; Di Carlo et al., 2007; Fischer et al., 2007). Zij verklaren de hogere progressiecijfers aan de hand van de vijf maal kortere leeftijdsspanne van de hond versus die vande mens.

23

9. Caniene cognitieve dysfunctie syndroom in vergelijking met Alzheimer bij de mens

9.1. Wat is Alzheimer?

Overeenstemmend met Caniene Cognitieve Dysfunctie is Alzheimer een progressieve neurodegeneratieve ziekte die zich uit door cognitieve dysfuncties van de patiënt (Mirra et al., 1991; Clark en Karlawish, 2003). De start van de neurodegeneratie bij Alzheimer wordt geschat op 20-30 jaar voordat de klinische symptomenzich uiten. Dit stadium wordt milde cognitieve verslechtering genoemd (vroeg stadium van Alzheimer) (Davies et al., 1988). De evolutie van milde cognitieve verslechtering naar Alzheimer ligt op 10-15 procent per jaar (Das et al., 2007; Di Carlo et al., 2007; Fischer et al., 2007).

De symptomen die kunnen worden waargenomen bij Alzheimer zijn onder andere achteruitgang van het episodisch geheugen, aphasia (onvermogen tot spreken), apraxia (slechter spreken wegens motorische redenen) en agnosia (onvermogen tot herkenning van objecten en personen) en daarnaast kunnen er ook andere cognitieve symptomen worden waargenomen zoals verslechtering in het vermogen om te oordelen, verslechtering in het vermogen om besluiten te maken en verslechtering van het oriëntatievermogen (Blennow et al., 2006).

Van alle vormen van dementie is de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm. Het aandeel dat Alzheimer in beslag neemt ligt tussen de 50 en 60 procent van alle dementievormen te samen. In overeenstemming met de situatie bij de honden, neemt de prevalentie gestaag toe met toenemende leeftijd. De prevalentie bedraagt tussen 24 en 32 procent in de Westerse landen bij een leeftijd van 85 jaar en ouder (Ferri et al., 2005).

Alzheimer zelf kan tevens ook weer onder worden verdeeld in twee vormen, namelijk de familiale vorm en desporadische vorm (zie figuur 4).

Voor de weinig voorkomende (prevalentie 0-1 procent) familiale vorm geldt dat het een autosomaal dominante ziekte is die wordt veroorzaakt door mutaties in het amyloïd precursor proteïne gen op chromosoom 21 (Goate et al., 1991) en presenilin genen (beide zijn gelinkt aan amyloïd-ß metabolisme) (Sherrington et al., 1995; Levy-Lahad et al., 1995). De familiale vorm uit zich voor een leeftijd van 65 jaren (Goate et al., 1991). Bij de tweede vorm, de sporadische vorm, is er sprake van een grote genetische basis. Deze vorm is meer voorkomend en de oorzaak is vooralsnog onbekend. Men neemt aan het hierbij handelt om een heterogene ziekte waarbij het verouderingsproces in interactie is met genetica en milieueffecten. De kans op Alzheimer is bij de sporadische vorm in homozygote toestand vijftienmaal groter. De kans is driemaal groter bij de heterozygote vorm (Farrer et al., 1997).

Er is een verband gevonden tussen het apolipoproteïne Apo E ε4 allel en de kans op Alzheimer (Corder et al., 1993; Poirier et al., 1993). Het Apo E staat normaal in voor cholesterol transport, waarbij het ε4 allel bij ditApo E er om bekend staat minder goed te functioneren op het hergebruik van lipide membranen en neuronaal herstel (Poirier, 1994).

Daarnaast veroorzaakt de aanwezigheid van Apo E de promotie van het neerslaan van amyloïd-ß en de daaropvolgende plaquevorming en tevens wordt de fibrilatie gepromoot (Holtzman et al., 2000). Deze promotie wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat Apo E als een soort pathologisch chaperon functioneert.

24

9.2. Het microscopische beeld van Alzheimer

De ziekte wordt geassocieerd met bepaalde microscopische veranderingen in het hersenweefsel, waaronderde vorming van neurofibrillaire strengen (NFTs), degeneratie op granuvasculair vlak met daarbij amyloïd-ß afzetting en de vorming van seniele plaques (SPs) en neuronaal verlies. Bij de hond wordt de ziekte in hoofdzakelijk verband gebracht met opstapeling van amyloïd-ß (en dus afwezigheid van neurofibrillaire strengen), de vorming van seniele plaques en angiopathie (Dickson, 2001; Sambamurti et al., 2002; Duyckaerts et al., 2009).

De microscopische veranderingen, vooral de SPs en de NFTs, zijn van groot belang bij de post-mortale diagnose van Alzheimer. De seniele plaques bestaan uit amyloïd-ß, maar bevatten ook tau-proteïne in gefosforyleerde vorm en ubiquitin A. Bij zowel hond en mens kan het amyloïd-ß zich tevens afzetten ter hoogte van cerebrale en meningeale vezels. Deze toestand wordt aangeduidt als 'angiopathie'. Door samenkomst van hypergefosforyleerde tau-proteïnen die een belangrijk onderdeel zijn van de microtubuli in neuronen en gliacellen in de hersenen ontstaan NFTs (Ballatore et al., 2007; Mandelknow et al., 2007).

Het progressiepatroon van de aantasting door amyloïd-afzetting is verschillend met die van de hond. Het menselijke patroon vertoont een typisch verloop. Ten eerste wordt de basale cortex aangetast (aangeduidt als Braak stage A). De afzetting breidt vervolgens uit naar de hippocampus en neocorticale regio's (aangeduidt als Braak stage B). Tijdens Braak stage C worden de afzettingen van het amyloïd in alle regio's van de cortex aangetroffen (Braak en Braak, 1997).

Figuur 4. De verschillende vormen van Alzheimer. Naar: Hardy en Selkoe (2002).

Bovenstaande figuur toont de amyloïd cascade hypothese. Deze hypothese verklaart het ontstaan van de ziekte door een inbalans tussen Aβ productie en verwijdering. Bij de familiale variant is de productie gestegen en bij de sporadische vorm de verwijdering gedaald. De oligomeren kunnen via een direct effect de functie van de synapsen inhiberen, mede doordat er door afzetting van het amyloïd er een inflammatoire situatie ontstaat in combinatie met de oxidatieve stress die de afzetting teweeg brengt.

Al deze processen tezamen veroorzaken een afname in de functie van neuronale en synaptische functies, welke weer zullen leiden tot cognitieve symptomen en het tekortschieten van neurotransmitters. Zoals in de figuur is af te leiden is de pathologie met tau een gevolgvan de voorafgaande stappen, maar tau pathologie kan ook op zichzelf staande de veroorzaker zijn van cognitieve symptomen en neuronale dysfunctie.

25

9.3. Risicofactoren

Meerdere risicofactoren werden en worden opgesomd in de wereld van onderzoek naar Alzheimer, maar veel echt bewijs is nog steeds niet rond over de vraag of dit directe oorzaken kunnen zijn voor het ontstaan van Alzheimer of juist een secundaire oorzaak (Mayeux, 2003). Zaken als hoofdtrauma, hypercholesterolaemia, hypertensie, athero-sclerose, hart en vaatziekten, roken, obesitas en diabetes worden vaak in opgesomd als mogelijke risicofactoren.

9.4. Tau-pathologie en ontstaan van strengen

De tau-pathologie en het ontstaan van strengen (zie figuur 5 en 6) is een proces dat geheel ontbreekt bij de cognitieve dysfunctie bij de hond, maar die wel een rol speelt bij het ontstaan van Alzheimer bij de mens.

Figuur 5. De tau-pathologie. Naar: Iqbal et al., 2005. Deel A: schematische weergave van tau eiwit dat is gebonden aan een microtubulus doormiddel van domeinen. Weergeven is de grootste tau isoform. Beneden deze weergave is een weergave te zien van hypergefosforyleerd tau met aan de fosforylatiezijden gekoppeld oftewel threonine (T) of serine (S).

Deel B: schematische weergave van de vorming van hypergefosforyleerd tau en strengen formatie. De tau fosforylatie is geregeld via een balans tussen fosfaten en multiple kinasen. Bij het ontstaan van hypergefosforyleerd tau wordt het normale tau en andere microtubuli geassocieerde eiwitten verdrongen door de hypergefosforyleerde vorm. Dit veroorzaakt het uiteenvallen van microtubuli watals gevolg heeft dat het axonale transport wordt verstoort. Tevens zal het hypergefosforyleerde tau zich organiseren in onoplosbare fibrillen, waarbij de grotere aggregraten strengen zullen vormen. Beide processen, zowel het verlies van microtubilaire stabiliteit als de strengen formatie onderdrukken de functie van neuronen en de synapsen. Het lichaam kan het tau eiwit dat zich heeft genesteld in de strengen afbreken via non-lysosomale degeneratie, maar dit werkingsmechanisme is niet efficiënt genoeg waardoor de neuronen door zuurstofgebrek zullen afsterven.

Neurofibrillaire strengen zijn opgebouwd uit tau-proteïne dat gehyperfosforyleerd is (Grundke-Iqbal et al., 1986; Nukina en Ihara, 1986). Het proteïne tau is een axonaal proteïne, dat voor stabiliteit en het bijeenkomen van de microtubuli in een cel zorgt. In normale omstandigheden is de fosforylatie van tau in balans (Iqbal, 2005). Bij hyperfosforylatie ontstaat sequestratie waardoor de microtubuli ontleden wat leidt totverminderd axoniaal transport wat weer de neuronale en synaps functie comprimeert (Iqbal, 2005). Tau wordt tevens gevoeliger voor aggegratie in onoplosbare fibrillen, wat samenklitting in knopen (strengen) veroorzaakt. Hierdoor wordt de neuronale functie nog meer gestoord (Braak, 1999). De tau pathologie begintal in het vroege stadium van de ziekte.

De aanvang van de pathologie start in de neuronen van de transentorhinale regio in de hersenen en verspreidt zich vervolgens uit tot de hippocampus en amygdala. De pathologie eindigt zijn ontwikkeling in de neocorticale regio's (Braak, 1999). Het is nog onduidelijk of klittenvormig en hyperfosforylatie een gevolg is van de ziekte of een oorzaak van de ziekte.

26

Figuur 6. Het microscopische beeld van plaques en strengen bij de mens. Naar: Blennow et al., 2006).

Net zoals bij de hond draagt cerebrovasculaire pathologie waarschijnlijk ook bij aan het ontstaan van de ziekte. Zo zorgt een dysfunctie van de bloedvaten ervoor dat er minder voedingstoffen worden vervoerd naarde neuronen en dat er een verminderde clearance van amyloïd-ß optreedt (Iadecola, 2001).

In welke mate oxidatieve stress, mitochondriale dysfunctie, abnormaliteiten in de celcyclus en ontsteking bijdraagt aan het ziektebeeld is onduidelijk bij de humane vorm van Alzheimer (Webber et al., 2005; Aisen, 2002; Gibson en Huang, 2005; Reddy en Beal, 2005).

9.5. Diagnose van Alzheimer

De medische geschiedenis samen met neurologisch, klinisch en psychologisch onderzoek vormt de basis van de diagnosestelling. Ook hier wordt er gebruikt gemaakt van exclusie diagnose net zoals bij de hond het geval is (andere oorzaken van het klinische beeld moeten worden uitgesloten). CT en MRI zijn hierin een belangrijk hulpmiddel om differentiaaldiagnosen op te stellen zoals bijvoorbeeld een hersentumor of een subduraal hematoma. Tevens gebruikt met thyroidtesten en vitamine- B12 bepaling om eventueel secundaireoorzaken van dementie vast te stellen (Blennow et al., 2006).

Overeenstemmend met de hond bestaat er ook voor de mens een soort scoresysteem. Het NINCDS-ADRDA(National Institute of Neurological and Communicative Disordes and Stroke-Alzheimer's disease and RelatedDisorders) systeem wordt gebruikt om de diagnose van Alzheimer te stellen (McKhann et al., 1984). Helaas berust dit scoresysteem voornamelijk op de exclusie van andere vormen van dementie en bedraagt de specificiteit enkel 70 procent en de sensiviteit enkel 80 procent (Knopman et al., 2001). Dezelfde conclusie over de betrouwbaarheid van het gebruik van deze systemen kan dus worden getrokken bij zowel mens als hond.

Neuropathologie voor de definitieve diagnose werd lang als de standaard gezien (McKhann et al., 1984). In de huidige tijd echter ziet men dat maar enkel 1/3 van de mensen met Alzheimer enkel en alleen pathologische tekenen van deze ziekte vertonen (Lim et al., 1999) en dat er dus overlap is met andere soorten van dementie zoals Lewy-Body dementie (Lopez et al., 2002) of dat er juist sprake is van oudere individuen die helemaal geen Alzheimer hebben maar wel plaques en strengen bezitten (Snowdon et al., 1997; Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study, 2001).

Er is zelfs sprake van het feit dat op basis van de hoeveelheid strengen en plaques die aanwezig zijn men niet kan zeggen of het hierbij gaat om een niet-dement persoon of een persoon van Alzheimer met hoge leeftijd ( Wilcock et al., 1982; Hansen et al., 1988). Dit in tegenstelling tot jongere Alzheimer patiënten waarbij het gewicht van strengen en plaques wel degelijk de ernstigheid van de dementie aangeeft, terwijl ditniet het geval is bij oudere patiënten met Alzheimer (Prohovnik et al., 2006). Zoals al eerder aangegeven goldt bij de hond wel de regel dat de densiteit wel in verband stond met de ernst van de dementie.

27

9.6. Therapie

De therapie bij de mens, is net zoals bij de hond, erop gericht om symptomatische vermindering te bereiken van de symptomen en niet om oorzakelijk te kunnen genezen (Blennow et al., 2006).

9.6.1. Acetylcholinesterase inhibitoren

Het doel van het gebruik van acetylcholinesterase inhibitoren is verbetering van de cholinerge neurotransmissie door acetylcholinesterase te inhiberen waardoor de beschikbaarheid van acetylcholine verhoogd. De acethylcholinesterase inhibitoren die worden gebruikt zijn onder andere donepezil, rivastigmine en galantamine. De middelen donepezil en galantamine zijn selectieve acetylcholinesterase inhibitoren, terwijl rivastigmine ook buturylcholinesterase inhibeert in dezelfde mate. Donepezil en galantamine worden beiden gemetaboliseerd door de lever en kennen dus interacties met andere medicijnen. Rivastigmine kent een niet-hepatolaire metabolisatie waardoor er zelden interacties optreden. De middelen kennen verschillende halfwaardetijden waardoor de dosis van 1 tot 2 per dag varieert (Blennowet al., 2006).

De middelen kennen voornamelijk gastrointestinale bijwerkingen. Deze kunnen voorkomen worden door de middelen in te nemen met voedsel (de absorptie van het medicijn wordt hierdoor vertraagd) of door de dosis langzaam op te drijven (Blennow et al., 2006)

Donepezil, rivagstigmine en galantamine zijn geschikt voor de behandeling van het milde tot matige stadium van Alzheimer (Birks, 2006). Al deze middelen zijn tevens aanbevolen als eerstelijns middelen voor de behandeling van deze stadia van Alzheimer.

9.6.2. Memantine

Glutamaat en de NMDA-receptor hebben een belangrijke rol in cognitieve functies. De verhoging van glutamaat bij Alzheimer zal zorgen voor een verlaagde activatie van de NMDA-receptor en dus voor een verslechtering van de neuronale functies (Aerosa et al., 2005).

Memantine is een niet-competitieve NMDA-receptor antagonist die de neuronen beschermt tegen de hoge level glutamaat die bij Alzheimer aanwezig is, zonder dat de activatie die nodig is voor cognitieve functies wordt onderbroken (Wilcock, 2003). Memantine in combinatie met donezepil geeft positieve resultaten (Tariotet al., 2004). Het is echter niet aangetoond dat memantine alleen een gunstig effect heeft op het ziektebeeld. Als toevoegingsmedicijn kan het echter wel geschikt zijn (Aerosa et al., 2005).

9.6.2.1. Behandeling van gedragsstoornissen

Antipsychotische medicijnen tegen agressie en psychosen (resperidone en olanzapine, Street et al., 2000; Brodaty et al., 2003) worden ingezet bij de behandeling tegen Alzheimer. Tevens maakt men gebruik van anticonvulsivia zoals divalproate en carbamazepine of kortwerkende benzodiazepines zoals lorazepam en oxapam (Masterman, 2003). Ook bij de categorie gedrag wordt hier gebruik gemaakt van acetylcholinesterase inhibitoren (Terry en Buccafusco, 2003).

9.7. Andere middelen

9.7.1. Oestrogenen

Tijdens enkele onderzoeken werd een verband gevonden tussen supplementatie van oestrogenen in de menopauze en een verlaagde kans op Alzheimer (Henderson et al., 1994; Tang et al., 1996). Ook diertesten suggereren dat oestrogenen een aantal gunstige effecten kunnen hebben op de neuronale functie (Almeida en Flicker, 2005). Klinische proeven hebben echter niet kunnen aantonen dat oestrogenen een verlaagd risico voor de ziekte veroorzaken bij de mens (Shumaker et al., 2004; Mulnard et al., 2005).

9.7.2. Vitamine E

Vitamine E heeft een zeer marginaal tot geen effect op de progressie van de symptomen (Sano et al., 1997).

28

9.7.3. NSAID's Rondom de plaques die aanwezig zijn bij een persoon met Alzheimer is er inflammatie aanwezig. In hoeverre deze inflammatie een reactie is op de aanwezigheid van de plaques of dat deze inflammatie juist bijdraagt aan de ontwikkeling van de ziekte wegens neurotoxisch effect is tot op heden nog niet opgehelderd(Aisen, 2002).

NSAID's blijken tijdens onderzoek voornamelijk protectief tijdens middelbare leeftijd maar absoluut niet curatief (Blennow et al., 2006). Onderzoek met onder andere celecoxib en rofecoxib, beide COX-2 inhibitoren (Aisen, 2002) en proeven met niet-selectieve NSAID's en selectieve NSAID's gaven ook teleurstellende resultaten (Aisen, 2003).

29

10. Discussie

Tijdens het raadplegen van de verschillende bronnen die deel uitmaken van deze masterproef, viel het mij op dat er verschillende wetenschappelijke bevindingen en conclusies werden gemaakt door verschillende auteurs terwijl het hier handelde om hetzelfde onderwerp.

Tevens viel het mij op dat, in tegenstelling tot mijn verwachtingen, de pathogenese van CCDS oppervlakkig aan bod kwam bij de verschillende diergeneeskundige bronnen, maar dat de bronnen over Alzheimer (humaan) veel dieper ingingen op het ontstaan van de ziekte.

Veel van de theorie die ik heb kunnen verwerken in mijn masterproef, was bij mij, voordat ik aan deze masterproef begon, onbekend. Mij is dus duidelijk geworden dat het niet verwonderlijk is dat veel dierenartsen over weinig kennis beschikken over deze ziekte, gewoonweg omdat ze nauwelijks worden onderwezen hierin. Dit is natuurlijk een gemiste kans, omdat deze dierenartsen hun kennis dan ook niet kunnen gebruiken om advies te geven aan de eigenaren van een patiënt.

Een groot heikel punt dat in deze masterproef naar voren is gekomen bij deze ziekte is de methode van diagnostelling, die volgens mijn mening, hopelijk nog verder kan ontwikkeld worden zodat de ziekte sneller kan worden vastgesteld en men de aanpak exclusie diagnose zo snel mogelijk uit beeld kan krijgen. Dit vooral in verband met de enorme kostenpost die een exclusie diagnose met zich meebrengt voor de eigenaren, een gegeven dat de motivatie van deze eigenaren geen deugd zal doen en waardoor zij waarschijnlijk sneller voor euthanasie dan behandeling zullen gaan.

Ook kwam er tijdens deze masterproef naar voren dat er overeenkomsten zijn in het ziektebeeld (achteruitgang in de cognitieve functies) en diagnosestelling (exclusie diagnose) tussen mens en hond. Sommige auteurs spreken van een toestand waarbij de overeenkomsten zelfs zo uitgesproken zijn tussen mens en dier dat de hond als model kan dienen voor de mens.

Echter, naar mijn mening, zijn er toch significante verschillen in bijvoorbeeld de pathogenese (zoals het niet aanwezig zijn van strengen bij de hond, of de locaties van afzetting van het amyloïd-ß). Op vlak van etiologiezijn er ook verschillen (factoren die bij de hond wel een rol spelen zijn niet aangetoond bij de mens). Bekijkt men de werkzaamheidsmechanismen van behandeling, dan zijn ook hier verschillen te zien (hond: o.a dopamine/catecholamines, mens: o.a. acetylcholine). Er zijn middelen die bij zowel hond als mens werkzaam zijn, maar er zijn ook middelen die specifiek dier-of mensgericht zijn.

30

11. Literatuurlijst

Adams, B., Chan, A., Callahan, H., Milgram, N.W., 2000. The canine as a model of human cognitive aging: Recent developments. Progress in Neuro-Psychopharmacol and Biological Psychiatry 24, 675-692. Aisen, P.S., 2002. The potential of anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. The Lancet Neurology 1, 279-284.

Aisen, P.S., Schafer, K.A., Grundman, M., Pfeiffer, E., Sano, M., Davis, K.L., Farlow, M.R., Jin, S., Thomas, R.G., Thal, L.J. 2003. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association 289, 2819-2826.

Almeida, O.P., Flicker, L., 2005. Association between hormone replacement therapy and dementia: is it time to forget? International Psychogeriatrics 17, 155-164.

Areosa, S.A., Sherriff, F., McShane, R., 2005. Memantine for dementia. The Cochrane Database of Systematic Revieuws 3, CD003154.

Arauja, J.A., Chan, A.D., Winka, L.L., Seymour, P.A., Milgram, N.W., 2004. Dose-specific effects of scopolamine on canine cognition: impairment of visuospatial memory, but not visuospatial discrimination. Psychopharmacology (Berlin, 2004).

Azkona, G., García-Belenguer, S., Chacón, G., Rosado, B., León, M., Palacio, J., 2009.Prevalence and risk factors of behavioural changes associated with age-relatedcognitive impairment in geriatric dogs. Journal of Small Animal Practice 50, 87-91.

Ballatore, C., Lee, V.M, Trojanowski, J.Q., 2007. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease and related disorders. Nature Revieuws Neuroscience 8, 663-672.

Bartus, R.T., 2000. On neurodegenerative diseases, models, and treatment strategies: lessons learned and lessons forgotten a generation following the cholinergic hypothesis. Experimental Neurology 163, 495-529. Bellows, J., Colitz, C.M.H., Daristole, L., Ingram, D.K., Lepine, A., Marks, S.L., Sanderson, S.L., Tomlinson, J., Zhang, J., 2015. Defining healthy aging in older dogs and differentiating healthy aging from disease. Javma-journal of the American Veterinary Medical Association 246, 77-89. Bernedo, V., Insua, D., Suarez, M.L., Santamarina, G., Sarasa, M., Pesini, P., 2009. Beta-amyloid cortical deposits are accompanied by the loss of serotonergic neurons in the dog. Journal of Comparative Neurology 513, 417-429. Birks, J., 2006. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. The Cochrane Database of Systematic Revieuws 1, CD005593. Blennow, K., de Leon, M.J., Zetterberg, H., 2006. Alzheimer's disease. The Lancet 368, 387-403. Borras, D., Ferrer, I., Pumarola, M., 1999. Age-related changes in the brain of the dog. Veterinary Pathology 36, 202-211. Bosch, M.N., Pugliese, M., Gimeno-Bayon, J., Rodriguez, M.J., Mahy, N., 2012. Dogs with cognitive dysfunction syndrome: a natural model of Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 9, 298-314.

Braak, H., Braak, E., 1997. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiology of Aging 18, 351-357. Braak, E., Griffing, K., Arai, K., Bohl, J., Bratzke, H., Braak, H., 1999. Neuropathology of Alzheimer’s disease:what is new since A. Alzheimer? European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences 249,14-22.

Breitner, J.C., 1996. The role of anti-inflammatory drugs in the prevention and treatment of Alzheimer disease. Annual Review of Medicine 47, 401-411.

31

Brodaty, H., Ames, D., Snowdon, J., Woodward, M., Kirwan, J., Clarnette, R., Lee, E., Lyons, B., Grossman, F. 2003. A randomized placebocontrolled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. The Journal of Clinical Psychiatry 64,134–143.

Bruhwyler, J., Liegeois, J.F., Geczy, J., 1998. Facilitatory effects of chronically administered citicoline on learning and memory processes in the dog. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biologocial Psychiatry 22, 115-128.

Cambell, S., Trettien, A., Kozan, B., 2001. A Noncomparative Open Label Study Evaluating the Effect of Selegilline Hydrochloride in a Clinical Setting. Veterinary Therapeutics 2, 24-39. Chambers, J.K., Mutsuga, M., Uchida, K., Nakayama, H., 2011. Characterization of AbetapN3 deposition in the brains of dogs of various ages and other animal species. Amyloid 18, 63-71. Clark, C.M., Karlawish, J.H., 2003. Alzheimer's disease: current concepts and emerging diagnostic and therapeutic strategies. Annals of Internal Medicine 138, 400-410. Colle, M., Hauw, J., Crespeau, F., Uchihara, T., Akiyama, H., Checler, F., Pageat, P., Duykaerts, C., 2000. Vascular and parenchymal Abeta deposition in the aging dog: correlation with behavior. Neurobiology of Aging 21, 695-704.

Corder, E.H., Saunders, AM., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small, G.W., Roses, A.D., Haines, J.L., Pericak-Vance, M.A., 1993. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 261, 921-923.

Cosentino, S.A., Stern, Y., Sokolov, E., Scarmeas, N., Manly, J.J., Tang, M.X., Schupf, N., Mayeux, R.P., 2010. Plasma ss-amyloid and cognitive decline. Archives of Neurology 67, 1485-1490. Cotman, C.W., Head, E., 2008. The canine (dog) model of human aging and disease: dietary, environmental and immunotherapy approaches. Journal of Alzheimer's Disease 15, 685-707.74.

Crook, T.H., Tinklenberg, J., Yesavage, J., Petrie, W., Nunzi, M.G., Massari, D.C., 1991. Effects of phosphatidylserine in age associated memory impairment. Neurology 41, 644-649.

Crook, T.H., Petrie, W., Wells, C., Massan, D.C., 1992. Effects of phosphatidyslserine in Alzheimer's disease.Psychopharmacology Bulletin 28, 61-66. Cummings, B.J., Su, J.H., Cotman, C.W., White, R., Russell, M.J., 1993. Beta-Amyloid accumulation in aged canine brain: A model of early plaque formation in Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 14, 547-560.

Cummings, B.J., Head, E., Afagh, A.J., Milgram, N.W., Cotman, C.W., 1996. Beta-amyloid accumulation correlates with cognitive dysfunction in the aged canine. Neurobiology of Learning and Memory 66, 11-23.

Cummings, B.J., Satou, T., Head, E., Milgram, N.W., Cole, G.M., Savage, M.J., Podlinsky, M.B., Selkoe, D.J.,Siman, R., Greenberg, B.D., 1996a. Diffuse plaques contain c-terminal Ah42 and not Ah40: evidence from cats and dogs. Neurobiology of Aging 17, 653-659.

Cummings, B.J., Head, E., Ruehl, W., Milgram, N.W., Cotman, C.W., 1996b. The canine as an animal model of human aging and dementia. Neurobiology of Aging 1832, 59-68.

Cummings, B.J., Head, E., Ruehl, W., Milgram, N.W., Cotman, C.W., 1996b. The canine as an animal model of human aging and dementia. Neurobiology of Aging 17, 259-268. Czasch, S., Paul, S., Baumgartner, W., 2006. A comparison of immunohistochemical and silver staining methods for the detection of diffuse plaques in the aged canine brain. Neurobiology of Aging 27, 293-305. Das, S.K., Bose, P., Biswas, A., Dutt, A., Banerjee, T.K., Hazra, A.M., et al., 2007. An epidemiologic study of mild cognitive impairment in Kolkata, India. Neurology 68, 2019-2026.

32

D'Andrea, M.R., Cole, G.M., Ard, M.D., 2004. The microglial phagocytic role with specific plaque types in the Alzheimer disease brain. Neurobiology of Aging 25, 675-683.

Davies, L., Wolska, B., Hilbich, C., Multhaup, G., Martins, R., Simms, G., Beyreuther, K., Masters, C.L., 1988. A4 amyloid protein deposition and the diagnosis of Alzheimer’s disease: prevalence in aged brains determined by immunocytochemistry compared with conventional neuropathologic techniques. Neurology 38, 1688-1693. Di Carlo, A., Lamassa, M., Baldereschi, M., Inzitari, M., Scafato, E., Farchi, G., et al., 2007. CIND and MCI inthe Italian elderly: frequency, vascular risk factors, progression to dementia. Neurology 68, 1909-1916.

Dickson, D.W., 2001. Neuropathology of Alzheimer's disease and other dementias. Clinics in Geriatric Medicine 17, 209-228.

Doody, R.S., Stevens, J.C., Beck, C., Dubinsky, R.M., Kaye, J.A., Gwyther, L., Mohs, R.C., Thal, L.J., Whitehouse, P.J., DeKosky, S.T., Cummings, J.L., 2001. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 56, 1154-1166.

Duyckaerts, C., Delatour, B., Potier, M.C., 2009. Classification and basic pathology of Alzheimers's disease. Acta Neuro-pathologica 118, 5-36.

Farrer, L.A., Cupples, L.A., Haines, J.L., Hyman, B., Kukull, W.A., Mayeux, R., Myers, R.H., Pericak-Vance, M.A., Risch, N., van Duijn, C.M., 1997. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a meta-analysis. Journal of the American Medical Association 278, 1349-1356.

Fischer, P., Jungwirth, S., Zehetmayer, S., Weissgram, S., Hoenigschnabl, S., Gelpi, E., Krampla, W., Tragl, K.H., 2007. Conversion from subtypes of mild cognitive impairment to Alzheimer dementia. Neurology 68, 288-291.

Flynn, B.L., Theesen, K.A., 1999. Pharmacologic management of Alzheimer disease, Part III; non-steroidal anti-inflammatory drugs-emerging protective evidence. Annals of Pharmacotherapy 33, 840-849.

Freyer, M.J., 1998. Vitamin E status and neurodegenerative disease. Nutritional Neuroscience 1, 327-351.

Gibson, G.E., Huang, H.M., 2005. Oxidative stress in Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging 26, 575-578.

Gerlach, M., Riederer, P., Youdim, M.B.H., 1994. Effects of disease and aging on monoamine oxidases A andBA. Lieberman, C.W. Olanow, M.B.H. Youdim, K. Tipton (Eds.). Monoamine oxidase. Inhibitors in neurological diseases, 21-30.

Goate, A., Chartier-Harlin, M.C., Mullan, M., Brown, J., Crawford, F., Fidani, L., Giuffra, L., Haynes, A., Irving,N., James, L., et al., 1991. Segregation of amissense mutation in the amyloid precursor protein gene withfamilial Alzheimer’s disease. Nature 349, 704-706.

Grundke-Iqbal, I., Iqbal, K., Tung, Y.C., Quinlan, M., Wisniewski, H.M., Binder, L.I., 1986. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein τ (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology. Proceedings of the National Academy of Sciences 83, 4913-4917.

Haass C, Schlossmacher MG, Hung AY, Vigo-Pelfrey, C., Mellon, A., Ostaszewski, B.L., Lieberburg I., Koo, E.H., Schenk, D., Teplow, D.B., et al., 1992. Amyloid beta-peptide is produced by cultured cells during normalmetabolism. Nature 359, 322-325.

Hagen, T.M., Ingersoll, R.T., Wehr, C.M., Lykkesfeldt, J., Vinarsky, V., Bartholomew, J.C., Song, M.H., Ames, B.N., 1998. Acetyl-l-carnitine fed to old rats partially restores mitochondrial function and ambulatory activity. Proceedings of the National Academy of Sciences 95, 9562-9566.

33

Hager, K., Marahrens, A., Kenklies, M., Riederer, P., Munch, G., 2001. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer dementia. Archives of Gerontology and Geriatrics 32, 275-282.

Hansen, L.A., DeTeresa, R., Davies, P., Terry, R.D., 1988. Neocortical morphometry, lesion counts, and choline acetyltransferase levels in the age spectrum of Alzheimer’s disease. Neurology 38, 48-54.

Hardy, J., Selkoe, D.J., 2002. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 297, 353-56.

Hart, B.L., 2001. Effect of gonadectomy on subsequent development of age-related cognitive impairment in dogs. Journal of the American Veterinarinary Medical Association 219, 51-56.

Head, E., McClearly, R., Hahn, F.F. , Milgram, N.W., Cotman, C.W., 2000. Region-specific age at onset of beta-amyloid in dogs. Neurobiological Aging 21, 89-96.

Head, E., Liu, J., Hagen, T.M., Muggenburg, B.A., Milgram, N.W., Ames, B.N., Cotman, C.W., 2002. Oxidative damage increases with age in a canine model of human brain aging. Journal of Neurochemistry 82, 375-381.

Head, E., Moffat, K., Das, P., Sarsoza, F., Poon, W.W,. Landsberg, G., Cotman, C.W,. Murphy, M.P., 2005. Beta-amyloid deposition and tau phosphorylation in clinically characterized aged cats. Neurobiology of Aging 26, 749-763.

Heinonen, E.H., Lammintausta, R., 1991. A review of the pharmacology of selegiline. Acta Neurologica Scandinavica 84, 44-59.

Henderson, V.W., Paganini-Hill, A., Emanuel, C.K., Dunn, M.E., Buckwalter, J.G., 1994. Estrogen replacement therapy in older women: comparisons between Alzheimer’s disease cases and nondemented control subjects. Archives of Neurology 51, 896-900.

Holtzman, D.M., Bales, K.R., Tenkova, T., Fagan, A.M., Parsadanian, M., Sartorius, L.J., Mackey, B., Olney, J., McKeel, D., Wozniak, et al., 2000. Apolipoprotein E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 97, 2892-2897.

Horrocks, L.A., Yeo, Y.K., 1999. Health benefits of docosahexaenoic acid (DHA) Pharmacological Research 40, 211-225.

Iadecola, C., 2004. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s disease. Nature Revieuws Neuroscience 5, 347-360.

Insua, D., Suarez, M.L., Santamarina, G., Sarasa, M., Pesini, P., 2010. Dogs with canine counterpart of Alzheimer's disease lose noradrenergic neurons. Neurobiology of Aging 31, 625-635.

Insua, D., Corredoira, A., Gonzalez-Martinez, A., Suarez, M.L., Santamarina, G., Sarasa, M., Pesini, P., 2012. Expression of p75(NTR), a marker for basal forebrain cholinergic neurons, in young and aged dogs with or without cognitive dysfunction syndrome. Journal of Alzheimer's Disease 28, 291-296.

Iqbal, K., Alonso Adel, C., Chen, S.,Chohan, M.O., El-Akkad, E., Gong, C.X., Khatoon, S., Li, B., Liu, F., Rahman, A., et al., ,2005. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies. Biochimica et Biophysica Acta 1739, 198-210.

Jarrett, J.T., Berger, E.P., Lansbury, P.T. Jr., 1993. The carboxy terminus of the beta amyloid protein is criticalfor the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Biochemistry 32, 4693–4697.

Johnstone, E.M., Chaney, M.O., Norris, F.H., Pascual, R., Little, S.P., 1991. Conservation of the sequence of the Alzheimer's disease amyloid peptide in dog, polar bear and five other mammals by cross-species polymerase chain reaction analysis. Moleculair Brain Research 10, 299-305.

34

Joseph, J.A., Denisova, N., Fisher, D., Bickford, P., Pior, R., Cao, G., 1998. Age related neurodegeneration and oxidative stress: putative nutritional intervention. Neurologic Clinics 16, 747-755. Changing dietary patterns. The American Journal of Clinical Nutrion 51, 991-993.

Kalmijn, S., Feskens, E.J.M., Launer, L.J., Kromhout, D., 1997. Polyunsaturated fatty acids, antioxidants, andcognitive function in very old men. American Journal of Epidemiology 145, 33-41.

Kamal-Eldin, A., Applqvist, L.A., 1996. The chemistry and antioxidant properties of tocopherols and tocotrienols. Lipids 31, 671-70.

Katina, S., Farbakova, J., Madari, A., Novak, M., Zilka, N., 2016. Risk factors for canine cognitive dysfunctionsyndrome in Slovakia. Acta Veterinaria Scandinavica 58, 17-17.

Kimotsuki, T., Nagaoka, T., Yasuda, M., Tamahara, S., Matsuki, N., Ono, K., 2005. Changes of magnetic resonance imaging on the brain in beagle dogs with aging. The Journal of Veterinary Medical Science 67, 961-967. Knopman, D.S., DeKosky, S.T., Cummings, J.L., Chui, H., Corey-Bloom, J., Relkin, N., Small, G.W., Miller, B., Stevens, J.C,. 2001. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 56, 1143-1153.

Kraus, C., Pavard, S., Promislow, D.E., 2013. The size-life span trade-off decomposed: why large dogs die young. American Nature 181, 492-505.

Lacor, P.N., Buniel, M.C., Chang, L., Fernandez, S.J. Gong, Y., Viola, K.L., Lambert, M.P., Velasco, P.T., Bigio, E.H., Finch, C.E., Krafft, G.A., Klein, W.L., 2004. Synaptic targeting by Alzheimer’s-related amyloid beta oligomers. Journal of Neuroscience 24, 10191-10200.

Lands, W.E., Hamazaki, T., Yamazaki, K., Okuyama, H., Sakai, K., Goto, Y., Hubbard, V.S., 1990. Changing dietary patterns. American Journal of Clinical Nutrition 51, 991-993.

Landsberg, G., 2005. Therapeutic agents for the treatment of congnitive dysfunction syndrome in senior dogs. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 29, 471-479.

Landsberg, G. M., Deporter, T., Araujo, J. A., 2011. Clinical signs and management of anxiety, sleeplessness,and cognitive dysfunction in the senior pet. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 41, 565-590. Landsberg, G.M., Nichol, J., Araujo, J.A., 2012. Cognitive dysfunction syndrome: a disease of canine and feline brain aging. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 42, 749-768.

Lemere, C.A., Blusztajn, J.K., Yamaguchi, H., Wisniewski, T., Saido, T.C., Selkoe, D.J., 1993. Sequence of deposition of heterogeneous amyloid beta-peptides and APO E in Down syndrome: implications for initial events in amyloid plaque formation. Neurobiology of Disease 3, 16-32.

Levy-Lahad, E., Wasco, W., Poorkaj, P., Romano, J., Oshima, W.H., Pettingell, C., Yu, P.D., Jondro, S.D., Schmidt, K., Wang, A.C., et al., 1995. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer’s disease locus. Science 269, 973-977.

Lim, A., Tsuang, D., Kukull, W., Nochlin, D., Leverenz, J., McCormick, W., Bowen, J., Teri, L., Thompson, J., Peskind, E.R., et al., 1999. Clinico-neuropathological correlation of Alzheimer’s disease in a community-based case series. Journal of the American Geriatrics Society 47, 564-569.

Lim, G.P., Calon, F., Yang, F., Ubeda, O., Simmons, M., Hsaio Ashe, K., Frautschy, S.A., Cole, G.M., 2003. Diets enriched with polyunsaturated DHA (Docosahexanoic acid) can lower amyloid levels and plaque burden in an Alzheimer's disease mouse model. Program, volume 201.25, Society for Neuroscience, Washington, DC.

Lopez, O.L., Becker, J.T., Kaufer, D.I., Sweet, R.A., Klunk, W., DeKosky, S.T., 2002. Research evaluation and prospective diagnosis of dementia with Lewy bodies. Archives of Neurology 59, 43-46.

35

Madari, A., Farbakova, J., Katina, S., Smolek, T., Novak, P., Weissova, T., Novak, M., Zilka, N., 2015. Assessment of severity and progression of canine cognitive dysfunction syndrome using the CAnine DEmentia Scale (CADES). Applied Animal Behaviour Science 171, 138-145.

Mandelknow, E., von Bergen, M., Biernat ,J., Mendelknow, E.M., 2007. Structural principles of tau and pairedhelical filaments of Alzheimer's disease. Brain pathology 17, 83-90. Mann, D.M., Brown, A., Prinja, D., Davies, C.A., Landon, M., Masters, C.L.,Beyreuther, K., 1989. An analysis of the morphology of senile plaques in Down’s syndrome patients of different ages using immunocytochemical and lectin histochemical techniques. Neuropathology and Applied Neuro-biology 15, 317-329.

Mann, D.M.A., Esiri, M.M., 1989. The pattern of acquisition of plaques and tangles in the brains of patients under 50 years of age with Down’s syndrome. Journal of the Neurological Sciences 89, 169-179.

Masterman, D., 2003. Treatment of the neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Journal of the American Medical Directors Association 4, 146-154.

Mayes, P.A., 2000. Structure and function of lipid soluble vitamins. R.K. Murray, et al. (Eds.). Harper's biochemistry (25th ed.), Appleton & Lange, Stamford, 642-652.

McGahon, B.M., Martin, D.S.D., Horrobin, D.F., Lynch, M.A., 1999. Age-related changes in LTP and antioxidant defenses are reversed by an α-lipoic acid-enriched diet. Neurobiology of Aging 20, 655-664.

McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D., Stadlan, E,M., 1984. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of department ofhealth and human services task force on Alzheimer’s disease. Neurology 34, 939-944.

Milgram, N.W., Head, E., Weiner, E., Thomas, E., 1993. Cognitive functions and aging in the dog: acquisitionof nonspatial visual tasks. Behavioral Neuroscience 108, 57-68.

Milgram, N.W., Head, E., Weiner, E., Thomas, E., 1994. Cognitive functions and aging in the dog: acquisitionof nonspatial visual tasks. Behavioral Neuroscience 108, 57-68. Milgram, N.W., Ivy, G.O., Murphy, M.P., Head, E., Wu, P.H., Ruehl, W.W., Yu, P.H., Durden, D.A., Davis, B.A.,Boulton, A.A., 1995. Effects of chronic oral administration of l-deprenyl in the dogPharmacology Biochemistry and Behavior 51, 421-428.

Mirra, S.S., Heyman, A., McKeel, D., Sumi, S..M, Crain, B.J., Brownlee, L.M.,Vogel, F..S, Hughes, J..P, van Belle, G., Berg, L., 1991.The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD). Part II. Standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. Neurology 41, 479- 486.

Morys, J., Narkiewicz, O., Maciejewska, B., Wegiel, J., Wisnieuwski, H.M., 1994. Amyloid deposits and loss of neurones in the claustrum of the aged dog. Neuroreport 5, 1825-8.39.

Mulnard, R.A., Cotman, C.W., Kawas, C., van Dyck, C..H, Sano, .M, Doody, .R, Koss, E., Pfeiffer, E., Jin, S., Gamst, A., et al., 2000. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: arandomized controlled trial. Alzheimer’s Disease Cooperative Study. The Journal of the American Medical Association 283, 1007-1015.

Murphy, M.P., LeVine, H., 2010. Alzheimer’s disease and the amyloid-beta peptide.Journal of Alzheimer's Disease 19, 311-323.

Nakamura, S., Tamaoka, A., Sawamura, N., Kiatipattanasakul, W., Nakayama, H., Shoji, S., Yoshikawa, Y., Doi, K., 1997. Deposition of amyloid beta protein (Abeta) subtypes Abeta40 and Abeta42(43)] in canine senile plaques and cerebral amyoloid angiopathy. Acta Neuropathologica 94, 323-328.

Neilson, J.C., Hart, B.L., Cliff, K.D., Ruehl, W.W., 2001. Prevalence of behavioral changes associated with age-related cognitive impairment in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 218, 1787-1791.

36

Nelson, P.T., Alafuzoff, I., Bigio, E.H., Bouras, C., Braak, H., Cairns, N.J., Castellani, R.J., Crain, B.J., Davies,P., Del Tredici, K., et al., 2012. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. Journal of Neuropathology Experimental Neurology 71, 362-381.

Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales, 2001.Lancet 357, 169-175.

Neus Bosch, M., Pugliese, M., Andrade, C., Gimeno-Bayon, J., Mahy, N., Rodriguez, M.J., 2015. Amyloid-beta immunotherapy reduces amyloid plaques and astroglial reaction in aged domestic dogs. Neurodegenerative Diseases 15, 24-37.

Nukina, N., Ihara,Y., 1986. One of the antigenic determinants of paired helical filaments is related to tau protein. The Journal of Biochemistry 99, 1541-1544.

Osella, M.C., Re, G., Odore, R., Girardi, C., Badino, P., Barbero, R., Bergamasco, L., 2007. Canine cognitive dysfunction syndrome: Prevalence, clinical signs and treatment with a neuroprotective nutraceutical. Applied Animal Behavior Science 105, 297-310.

Ozowa, M., Chambers, J.K., Uchida, K., Nakayama, H., 2016. The Relation between canine cognitive dysfunction and age-related brain lesions. The Journal of Veterinary Medical Science 78, 997-1006.

Packer, L., Tritschler, H.J., Wessel, K., 1997. Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid. Free Radical Biology & Medicine 22, 359-378.

Paterson, I.A., Jurio, A.V., Boultan, A.A., 1990. 2 Phenylthelyamine: a modulator of catcholamine transmission in the mammalian central nervous system. Journal of Neurochemistry 55, 1827-1837.

Pekcec, A., Baumgartner, W., Bankstahl, J.P., Stein, V.M., Potschka, H., 2008. Effect of aging on neurogenesis in the canine brain. Aging Cell 7, 368-374.

Poirier, J., Davignon, J., Bouthillier, D., Kogan, S., Bertrand, P., Gauthier, S., 1993. Apolipoprotein E polymorphism and Alzheimer’s disease. Lancet 342, 697-699.

Poirier, J., 1994. Apolipoprotein E in animal models of CNS injury and in Alzheimer’s disease. Trends in Neuroscience 17, 525-530.

Pop, V., Head, E., Berchtold, N.C., Glabe, C.G., Studzinski, C.M., Weidner, A.M., Murphy. M.P., Cotman, C.W., 2012. Ab aggregation profiles and shifts in APP processing favor amyloidogenesis in canines. Neurobiology of Aging 33, 108-120.

Prohovnik, I., Perl, D.P., Davis, K.L., Libow, L., Lesser, G., Haroutunian, V., 2006. Dissociation of neuropathology from severity of dementia in lateonset Alzheimer disease. Neurology 66, 49-55.

Pugliese, M., Carrasco, J.L., Andrade, C., Mas, E., Mascort, J., Mahy, N., 2005. Severe cognitive impairmentcorrelates with higher cerebrospinal fluid levels of lactate and pyruvate in a canine model of senile dementia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 29, 603-610.

Pugliese, M., Gangitan,. C., Ceccariglia, S., et al., 2007. Canine cognitive dysfunction and the cerebellum: acetylcholinesterase reduction, neuronal and glial changes. Brain Research 1139, 85-94.

Pugliese, M., Carrasco, J.L., Gomez-Anson, B., Andrade, C., Zamora, A., Rodriguez, M.J., Mascort, J., Mahy, N., 2010. Magnetic resonance imaging of cerebral involutional changes in dogs as markers of aging: an innovative tool adapted from a human visual rating scale. The Veterinary Journal 186, 166-171.

Reddy, P.H., Beal, M.F., 2005. Are mitochondria critical in the pathogenesis of Alzheimer’s disease? Brain Research Brain Research Reviews 49, 618-632.

Resnick, S.M., Maki, P.M., 2001. Effects of hormone replacement therapy on cognitive and brain aging. Annals of the New York Academy of Sciences 949, 203-214.

37

Rofina, J.E., van Ederen, A.M., Toussaint, M.J., Secrève, M., van der Spek, A., van der Meer, I., Van Eerdenbrug, F.J., Gruys, E., 2006. Cognitive disturbances in old dogs suffering from the canine counterpart of Alzheimer’s disease. Brain Research 1069, 216–226.

Rofina, J.E., Singh, K., Skoumalova-Vesela, A., van Ederen, A.M., van Asten, A.J.A.M., Wilhelm, J., Gruys, E., 2004.Histochemical accumulation of oxidative damage products is associated with Alzheimer-like pathology in the canine. Amyloid 11, 90-100.5.

Ruehl, W.W., Bruyette, D.S., DePaoli, A., Cotman, C.W., Head, E., Milgram, N.W., Cummings, B.J., 1995. Canine cognitive dysfunction as a model for human age-related cognitive decline, dementia and Alzheimer’s disease: clinical presentation, cognitive testing, pathology and response to 1-deprenyl therapy. Progress in Brain Research 106, 217-225.

Russell, M.J., White, R., Patel, E., Markesbery, W.R., Watson, C.R., Geddes, J.W., 1992. Familial influence on plaque formation in the beagle brain. Neuroreport 3, 1093-1096.

Russell, M.J., Bobik, M., White, R.G., Hou, Y., Benjamin, S.A., Geddes, J.W., 1996. Age-specific onset of beta-amyloid in beagle brains. Neurobiology of Aging 17, 269-273. Salvin, H.E., McGreevy, P.D., Sachdey, P.S., Valenzuela, M.J., 2011. The canine cognitive dysfunction rating scale (CCDR): a data-driven and ecologically relevant assessment tool. The Veterinary Journal 188, 331-336.

Sambamurti, K., Greig, N.H., Lahiri, D.K., 2002. Advances in the cellular and molec ular biology of the beta-amyloid protein in Alzheimer's disease. Neuromoleculair Medicine 1, 1-31.

Sanabria, C.O., Olea, F., Rojas, M., 2013. Cognitive dysfunction syndrome in senior dogs. Neurodegenerative diseases, 615-628.

Sano, M., Ernesto, C., Thomas, R.G., Klauber, M.R., Schafer, K., Grundman, M., Woodbury, P., Growdon, J.,Cotman, C.W., Pfeiffer, E., et al., 1997. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. The New England Journal of Medicine 336, 1216-1222.

Satou, T., Cummings, B.J., Head, E., Nielson, K.A., Hahn, F.F., Milgram, N.W., Velazquez, P., Cribbs, D.H., Tenner, A.J., Cotman, C.W., 1997. The progression of beta-amyloid deposition in the frontal cortex of the aged canine. Brain Research 774, 35-43.

Schütt, T., 2015. Canine Cognitive Dysfunction: Clinical phenoytpe, neuropathological features, and comparative aspects to Alzheimer's disease. Ph.D. Thesis, Department of Veterinary Clinical and Animal Science, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Denmark.

Schwab, C., McGeer, P.L., 2008. Inflammatory aspects of Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Journal of Alzheimer's Disease 13, 359-369. Selkoe, D.J., Bell, D.S., Podlisny, M.B., Price, D.L., Cork, L.C., 1987. Conservation of brain amyloid proteins in aged mammals and humans with Alzheimer’s disease. Science 235, 873-877.

Selkoe, D.J., 1996. Amyloid beta-protein and the genetics of Alzheimer’s disease. The Journal of Biological Chemistry 271, 18295-18298.

Selkoe, D.J., 2008. Soluble oligomers of the amyloid beta-protein impair synaptic plasticity and behavior. Behavorial Brain Research 192, 106-113. Shapovalova, K.B., 1999. Activation of the cholinergic system of the striatum improves attention to conditioned reflex stimuli. Neuroscience and Behavioral Physiology 29, 493-503.

Sherrington, R., Rogaev, E.I., Liang, Y., Rogaeve, E.A., Levesque, G., Ikeda, M., Chi, H.,, Lin, C., Li, G., Holman, K., et al., 1995. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease. Nature 375, 754-760.

38

Shigenaga, M.K., Hagen, T.M., Ames, B.N., 1994. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging. Proceedings of the National Academy of Sciences 91, 10771-10780.

Shimada, A., Kuwamura, M., Awakura, T., Umemura, T., Itakura, C., 1992. An immunohistochemical and ultrastructural study on age-related astrocytic gliosis in the central nervous system of dogs. The Journal of Veterinary Medical Science 54, 29-36. Shumaker, S.A., Legault, C., Kuller, L., Rapp, S.R., Thal, L., Lane, D.S., Fillit, H., Stefanick, M.L., Hendrix, S.L., Lewis, C.E., et al., 2004. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. The Journal of the American Medical Association 291, 2947-2958.

Simoens, P., 2012. Het Zenuwstelsel: indeling van het zenuwstelsel. In: Algemene Anatomie van de Huisdieren, Universiteit Gent, Merelbeke, België, pp. Neuro-1.

Simoens, P., 2012. Het centraal zenuwstelsel: de hersenen (encephalon). In: Algemene Anatomie van de Huisdieren, Universiteit Gent, Merelbeke, België, pp. Neuro 7-8.

Street, J.S., Clark, W.S., Gannon, K.S., Cummings, J.L., Bymaster, F.P, Tamura, R.N., Mitan, S.J., Kadam, D.L., Sanger, T.M., Feldman, P.D., et al., 2000. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The HGEU Study Group. Archives of General Psychiatry 57, 968-976.

Siwak, C.T., Gruet, P., Woehrle, F., Schneider, M., Muggenburg, B.A., Murphey, H.L., Callahan, H., Milgram, N.W., 2000a. Behavioral activating effects of adrafinil in aged canines. Pharmacology Biochemistry and Behavior 66, 293-300.

Siwak, C.T., Gruet, P., Woehrle, F., Muggenburg, B.A., Murphey, H.L., Milgram, N.W., 2000b. Comparison of the effects of adrafinil, propentofylline and nicergoline on behavior in aged dogs. American Journal of Veterinary Research 61, 1410-1414.

Snowdon, D.A., Greiner, L.H., Mortimer, J.A., Riley, K.P., Greiner, PA., Markesbery, W.R., 1997. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: the Nun Study. Journal of the American Medical Association 277, 813-817.

Skoumalova, A., Rofina, J., Schwippelova, Z., Gruys, E., Wilhelm, J., 2003. The role of free radicals in canine counterpart of senile dementia of the Alzheimer type. Experimental Gerontology 38, 711-719.

Su, M.Y., Head, E., Brooks, W.M., Wang, Z., Muggenburg, B.A., Adam, G.E., Sutherland, R., Cotman, C.W., Nalcioglu, O., 1998. Magnetic resonance imaging of anatomic and vascular characteristics in a canine modelof human aging. Neurobiology of Aging 19, 479-485.

Su, M.Y., Tapp, P.D., Vu, L., Chen, Y.F., Chu, Y., Muggenburg, B., Chiou, J.Y., Chen, C., Wang, J., Bracco, C.,Head, E., 2005. A longitudinal study of brain morphometrics using serial magnetic resonance imaging analysis in a canine model of aging. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry 29, 389-397.

Tang, M.X., Jacobs, D., Stern, Y., Marder, K., Schofield, P., Gurland, B., Andrews, H., Mayeux, R., 1996. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. The Lancet 348, 429-432.

Tapp, P.D., Siwak, C.T., Head, E., Cotman, C.W., Milgram, N.W., 2001. Sex differences in the effect of oestrogen on size discrimination learning and spatial memory. K.L. Overall, D.S. Mills, S.E. Heath, D. Horwitz(Eds.). Proceedings of the third international congress on veterinary behavioral medicine, Universities Federation for Animal Welfare, Wheathampsead, UK, 136-138.

Tapp, P.D., Siwak, C.T., Gao, F.Q., Chiou, J.Y., Black, S.E., Head, E., Muggenburg, B.A., Cotman, C.W., Milgram, N.W., Su, M.Y., 2004. Frontal lobe volume, function, and beta-amyloid pathology in a canine model of aging. Journal of Neuroscience 24, 8205-8213.

39

Tariot, P.N., Farlow, M.R., Grossberg, G.T., Graham, S.M., McDonald, S., Gergel, I., Memantine Study Group, 2004. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 291, 317-324.

Terry, A.V. Jr., Buccafusco, J.J., 2003. The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer’s disease-related cognitive deficits: recent challenges and their implications for novel drug development. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 306, 821-827.

Tomic, J.L., Pensalfini, A., Head, E., Glabe, C.G., 2009. Soluble fibrillar oligomer levels are elevated in Alzheimer’s disease brain and correlate with cognitive dysfunction. Neurobiology of Disease 35, 352-358.

Uchida, K., Tani, Y,. Uetsuka, K., Nakayama, H., Goto, N., 1992. Immunohistochemical studies on canine cerebral amyloid angiopathy and senile plaques. Journal of Veterinary Medical Science 54, 659-667. Uchida, K., Okuda, R., Yamaguchi, R., Tateyama, S., Nakayama, H., Goto, N., 1993. Double-labeling immunohistochemical studies on canine senile plaques and cerebral amyloid angiopathy. The Journal of Veterinary Medical Science 55, 637-642. Vite, C.H., Head, E., 2014. Aging in the Canine and Feline Brain. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 40, 1113-1129.

Volicer, L., Crino, P.B., 1991. Involvement of free radicals in dementia of the Alzheimer type: A hypothesis. Neurobiology of Aging 11, 567-571.

Walsh, D.M., Selkoe, D.J., 2004. Deciphering the molecular basis of memory failure in Alzheimer’s disease. Neuron 44, 181-193.

Webber, KM., Raina, A.K., Marlatt, M.W., Zhu, X., Prat, M.I., Morelli, L., Casadesus, G., Perry, G., Smith, M.A., 2005. The cell cycle in Alzheimer disease: a unique target for neuropharmacology. Mechanisms of Ageing and Development 126, 1019-1025.

Wilcock, G.K., Esiri, M.M., 1982. Plaques, tangles and dementia. A quantitative study. Journal of Neurological Science 56, 343-356.

Wilcock, G.K., 2003. Memantine for the treatment of dementia. The Lancet Neurology 2, 503-505.

Youdim, K.A., 2000. Short term supplementation of blueberry polyphenolics: beneficial effects on aging brain performance and peripheral tissue function. Nutrional Neuroscience 3, 383-397.

Yu, C.H., Song, G.S., Yhee, J.Y., Kim, J.H., Im, K.S., Nho, W.G., Lee, J.H., Sur, J.H., 2011. Histopathological and immunohistochemical comparison of the brain of human patients with Alzheimer’s disease and the brain of aged dogs with cognitive dysfunction. Journal of Comparative Pathology 145, 45-58.

40