DE WAARDE VAN MAGNETISCHE RESONANTIE BEELDVORMING BIJ DEMENTIE

Scriptie voorgedragen in deMASTER IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2009 - 2010

DE WAARDE VAN MAGNETISCHE RESONANTIE BEELDVORMING BIJ DEMENTIE

Michaël VELDEMAN

Promoter: Prof. Dr. K. Deblaere

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van opleiding totMASTER IN DE GENEESKUNDE

DE WAARDE VAN MAGNETISCHE RESONANTIE BEELDVORMING BIJ DEMENTIE

Master in het kader van opleiding tot

II

III

Inhoudstafel

Inhoudstafel ......................................................................................................................................... III

Gebruikte afkortingen ......................................................................................................................... IV

Abstract .................................................................................................................................................. 1

I. Inleiding .......................................................................................................................................... 2

1 Omschrijving van dementie .......................................................................................................... 3

2 Diagnostische criteria en richtlijnen .............................................................................................. 5

3 Epidemiologie en gezondheidseconomie ...................................................................................... 6

4 Normale veroudering van de hersenen ......................................................................................... 7

5 Mild Cognitive Impairment (MCI) ................................................................................................. 8

6 De oorzaken van een dementieel syndroom ............................................................................... 10

6.1 De ziekte van Alzheimer ...................................................................................................... 10

6.2 Vasculaire Dementie ........................................................................................................... 11

6.3 Dementie met Lewy Bodies ................................................................................................ 13

6.4 Frontotemporale Dementie ................................................................................................ 14

II. Methodologie ................................................................................................................................ 15

III. Resultaten ..................................................................................................................................... 16

1 De rol van beeldvorming bij de diagnose van dementie ................................................................... 16

1.1 De vroegdiagnose van dementie ......................................................................................... 17

1.2 Onderzoek naar de oorzaak van dementie .......................................................................... 19

1.3 Opvolging van de progressie van dementie ......................................................................... 20

2 Beschikbare neuroradiologische technieken ............................................................................... 21

2.1 Structurele magnetische resonantie beeldvorming ............................................................. 22

2.1.1 De klinische bruikbaarheid van structurele MRI bij AD................................................. 22

2.1.2 Non-alzheimer dementie ............................................................................................ 26

2.1.3 Geautomatiseerde beoordeling van beeldvorming ...................................................... 34

2.2 Functionele beeldvorming .................................................................................................. 35

2.2.1 fMRI ............................................................................................................................ 35

2.2.2 Diffusion-MRI .............................................................................................................. 36

2.2.3 MR Spectroscopie (MRS) ............................................................................................. 39

2.2.4 Arterial spin labelling MRI (ASL-MRI) ........................................................................... 40

2.3 Moleculaire beeldvorming .................................................................................................. 41

2.3.1 Moleculaire beeldvorming bij AD ................................................................................ 41

2.3.2 Moleculaire beeldvorming bij non-AD dementies ........................................................ 43

2.3.3 Beeldvorming van amyloid .......................................................................................... 43

IV. Discussie ....................................................................................................................................... 45

V. Referentielijst ............................................................................................................................... 50

IV

Gebruikte afkortingen • AD ziekte van Alzheimer

• aMCI amnetic mild cognitive impairment

• APP amyloid precursor proteïne

• BD ziekte van Binswanger

• bvFTD behavioral variant of

frontotemporal dementia

• BSI boundary-shift integral

• CBD corticobasale degeneratie

• CBF cerebral blood flow

• CSF cerebrospinaal vocht

• CVA cerebrovasculair accident

• CLVD cerebral large vessel disease

• CSVD cerebral small vessel disease

• CVD cerebral vascular disease

• DLB dementia met Lewy bodies

• EOAD early-onset ziekte van Alzheimer

• ERC entorhinale cortex

• FTD frontotemporale dementie

• FTLD frontotemporale lobaire

degeneratie

• LA leukoaraiose

• LOAD late-onset ziekte van Alzhemer

• MCI mild cognitive impairment

• MTA mediale temporale atrofie

• NFTs neurofibrillary tangles

• NPH normale druk hydrocefalie

• PNFA progressieve niet vloeiende afasie

• PSP progressive supranucleaire paralyse

• ROI region of intrest

• SD semantisch dementie

• SPs senile plaques

• SIVD subcorticale ischemisch vasculaire

dementie

• TIA transiente ischemische aanval

• VaD vasculaire dementia

• VCI vascular cognitive impairment

1

Abstract Er wordt verwacht dat in de eerste helft van de 21ste eeuw de wereldwijde prevalentie van AD zal

verviervoudigen tot meer dan 100 miljoen in 2050. Deze evolutie vormt een uitdaging voor

gezondheidszorgsystemen over de hele wereld. Iedere vooruitgang in diagnostiek en therapie zal in de

nabije toekomst kunnen bijdragen tot een betere aanpak van deze zorgwekkende evolutie. Beeldvorming

evolueert naar een belangrijke positie bij de vroeg- en differentiaal-diagnose van de verschillende

oorzaken van dementie. De identificatie van Mild Cognitief Impairment (MCI) als mogelijk voorstadium

van dementie - en meerbepaald aMCI als voorstadium van AD - heeft geleid tot de beschrijving en

evaluatie van verschillende beeldvormingsparameters die de progressie van deze klinische entiteit kunnen

voorspellen. Structurele beeldvorming en meer bepaald seriële hippocampale volumetrie slaagt er in om

op een sensitieve wijze MCI-individuen te detecteren die met een hoge waarschijnlijkheid AD zullen

ontwikkelen. Met de detectie van een temporopariëetaal en mediaal temporaal hypometabolisme met

FDG-PET worden gelijkaardige resultaten bekomen. De diagnostische kracht van elk van deze technieken

wordt verder ook bepaald door hun differentiaal diagnostisch vermogen. Zo schiet hippocampale

volumetrie tekort in het onderscheiden van frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) ten opzicht van

AD. Beoordeling van het patroon van cerebrale atrofie ter hoogte van de gehele cortex kan hierbij helpen.

Zo vertonen patiënten met FTLD een eerder asymmetrisch patroon met bovendien vroegtijdige betrekking

van de frontale kwab. Minder routinematig gebruikte beeldvormingstechnieken die gebruik maken van

magnetische resonantie tonen veelbelovende resultaten. Het gebruik van deze functionele technieken zou

toelaten vroegtijdige aantasting te detecteren nog vóór deze heeft geleid tot structurele afwijkingen.

Momenteel is er onvoldoende evidentie om de routinematige aanwending van deze technieken te

ondersteunen, maar dit kan in de nabije toekomst snel veranderen. Als standaard kan aangeraden worden

om bij iedere nieuwe patiënt die zich presenteert met een dementieel probleem minstens éénmalig een

structureel beeldvormend onderzoek te doen en bij voorkeur een MRI, niet enkel voor de exclusie van

behandelbare oorzaken van dementie maar voor een inschatting van de ernst van de reeds opgetreden

neurodegeneratie en de mate van cerebrale vasculaire draaglast van de patiënt. Naar de toekomst toe

moeten geautomatiseerde analysetechnieken toelaten reproduceerbare parameters te genereren die

prognostische informatie kunnen verschaffen. In verschillende klinische settings kan deze aanpak wellicht

op gelijke voet worden geplaatst met het gebruik van FDG-PET en onderzoek dat deze technieken

vergelijkt wat betreft vroeg- en differentiaal-diagnostische kracht op een anatomopathologisch

geverifieerde populatie is nodig. Momenteel maakt de invasiviteit en stralenbelasting van PET deze

techniek minder favorabel.

2

I. Inleiding

In deze masterproef wordt getracht een overzicht te bieden van de beschikbare beeldvormingstechnieken

die aangewend worden bij de diagnose en de opvolging van dementie. De meeste richtlijnen en

diagnostische criteria beschouwen de diagnose van een dementieel syndroom als een zuiver klinische

aangelegenheid, waarbij de rol van beeldvorming vooral bestaat uit het uitsluiten van eventueel curatief

behandelbare oorzaken zoals hydrocefalie, een tumor, een bloeding etc. De ontwikkeling van de

magnetische resonantie beeldvorming biedt de arts de kans om op een niet invasieve manier in vivo een

massa aan informatie te verwerven over de hersenen, zowel in een onderzoekssituatie als in de dagelijkse

praktijk. Deze techniek is nog steeds in volle evolutie en met de moderne 3Tesla toestellen slaagt men er

in op een veilige manier zeer gedetailleerde beelden te verwerven van de hersenen en de omliggende

structuren.

Met de ontwikkeling van nieuwere medicatie die er in slaagt de degeneratieve processen, die aan de basis

liggen van dementie, te vertragen of in de toekomst misschien zelfs te stoppen, rijst de vraag over het

belang van vroeger te kunnen starten met dit soort behandelingen. Binnen deze context is het zinvol te

evalueren tot op welke hoogte de moderne diagnostische technieken kunnen bijdragen tot een vroegere

diagnose. Mild Cognitive Impairment wordt aanzien als een transitionele toestand tussen de normale

cognitieve achteruitgang die optreedt bij mensen die gezond verouderen en dementie. Het komt er op aan

om in deze groep van patiënten diegene te gaan identificeren die met de grootste probabiliteit met verloop

van tijd een klinisch dementieel beeld kunnen ontwikkelen. Zo kan men op de meest doelmatige manier

patiënten preventief gaan behandelen voor deze degeneratieve aandoening.

In dit werk wordt getracht om de waarde, de plaats en de betrouwbaarheid van de verschillende technieken

die gebruik maken van magnetische resonantie kritisch te evalueren en de houding van de medische

wereld er tegenover, zoals weergegeven in de medische literatuur, te bespreken. Om tot een helder begrip

te komen van de oorsprong van afwijkingen die zichtbaar zijn op beeldvorming is enig inzicht nodig in de

etiopathogenese van de oorzaken van dementie. Dit werk vangt dan ook aan met een overzicht van de

huidige kennis over de verschillende oorzaken van dementie. Tot op zekere hoogte kan deze tekst gebruikt

worden als een handleiding die de beeldonderzoek aanvragende arts tracht te assisteren bij het kiezen van

de meest gepaste techniek.

Er is bewust voor gekozen Engelstalige termen en hun afkortingen, zoals ze gebruikt worden in

Engelstalige literatuur, niet te vertalen. Dit werd niet gedaan omdat het overgrote deel van de medische

literatuur Engelstalig is en omdat bij het doorzoeken van die literatuur Engelstalige zoektermen verreist

3

zijn. Door begrippen niet te vertalen kunnen ze rechtstreeks als zoekterm worden gebruikt door de

geïnteresseerde lezer die zich in een bepaald onderdeel wenst te verdiepen. Bovendien zijn een aantal

Engelstalige begrippen niet eenvoudig te vertalen en dit toch doen zou kunnen leiden tot verwarring in

terminologie.

In tegenstelling tot verschillende gespecialiseerde technieken die gebruik maken van magnetische

resonantie, worden sommige moleculaire beeldvormingmodaliteiten reeds routine matig gebruikt in de

klinisch praktijk. Bovendien bestaat er een rijkelijke hoeveelheid literatuur over het gebruik van deze

technieken bij dementie. Doorgaans worden vergelijkbare resultaten bekomen met structurele MRI voor

wat betreft de vroeg- en differentieeldiagnose van dementie. Om deze reden wordt op het einde van dit

werk de moleculaire beeldvorming aangehaald.

1 Omschrijving van dementie

Dementie is een progressief degeneratief syndroom van de hersenen en kan veroorzaakt worden door

multipele oorzaken. Het klinisch beeld wordt voornamelijk gekenmerkt door een cognitieve deterioratie.

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie (7). Dementie kan

ingedeeld worden naargelang de klinische presentatie, de anatomopathologische kenmerken en de

etiologie. Frequent worden de verschillende oorzaken ingedeeld in vier majeure categorieën: de ziekte van

Alzheimer AD, de Parkinson groep met de dementie met Lewy bodies (LBD), de frontotemporale kwab

degeneratie (FTLD) met ondermeer de frontotemporale dementie (FTD) en de ziekte van Pick en tot slot

is er de vasculaire groep met muli-infarct of vasculaire dementie (VaD) en de ziekte van Binswanger

(BD). Er kan een artificiële restgroep beschouwd worden, die bestaat uit dementiële syndromen die

veroorzaakt worden door ondermeer infectieuze, metabole, traumatische of andere oorzaken. In deze

restgroep plaatsen we de ziekte van Creutzfeldt–Jakob, het AIDS dementie complex, dementie ten gevolge

van neurosyfilis, het syndroom van Wernicke-Korsakoff, dementia pugilistica, de ziekte van Huntington,

etc. Deze minder frequente oorzaken worden niet behandeld in dit werk. Dementie kan niet beschouwd

worden als een normaal verouderingsproces van de hersenen. Naarmate mensen over heel de wereld

steeds ouder worden zal dementie een probleem worden van steeds grotere omvang. Therapeutische

interventies met slechts een matige verbetering in de progressie van de ziekte kunnen er in slagen de

globale draaglast van de ziekte op een significante manier te verkleinen (8). Een belangrijke uitdaging

voor de geneeskunde, waar verschillende disciplines mee zullen geconfronteerd worden, is de nood aan

een vroegere diagnose om zo de outcome van een preventieve therapie te optimaliseren.

4

Fig. 1: adaptatie op basis van “American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Text revision. Washington (DC): The Association; 2000”

Amnesie is wellicht het best gekende

symptoom van dementie, maar doet zich

ook voor bij mensen die gezond verouderen.

Volgens de DSM-IV-TR criteria van de

“American Psychiatric Association” moet

voor een diagnose van dementie naast

amnesie minstens één ander cognitief

gebrek aanwezig zijn: afasie, apraxie,

agnosie of executieve disfunctie (Fig. 1).

Bovendien moeten deze symptomen

zorgen voor een aanzienlijke beperking

van het professioneel of sociaal

functioneren en vertegenwoordigen ze een aanzienlijke achteruitgang ten opzichte van het vroeger

functioneringsniveau. In een beginstadium kan soms de differentiaal diagnose moeilijk worden gemaakt

met andere amnestische of cognitieve aandoeningen zoals een delirium of een depressieve toestand met

invloed op de cognitie (ook wel aangeduid als pseudodementie). Comorbiditeit met een depressieve

stemming is niet zeldzaam en kan aanwezig zijn tijdens het verloop van AD tot bij de helft van de

patiënten (9).

Tot op heden slaagt medicatie er niet in de dementie te genezen of de hersenschade te herstellen, maar ze

kan de progressie van de ziekte afremmen en de symptomen verbeteren. De belangrijkste

farmacotherapeutische klasse die aangewend wordt in de behandeling van AD en andere vormen van

dementie zijn de cholinesterase-inhibitoren. Studies tonen doorgaans een matig gunstig effect op de

cognitieve deterioratie bij sommige patiënten met lichte tot matig ernstige AD. Helaas kan men niet

voorspellen welke patiënten zullen reageren en welke niet (10).

De momenteel aanvaarde richtlijnen raden aan, afhankelijk van de klinische presentatie, eenmalig een

structurele beeldvorming uit te voeren bij een patiënt die gediagnosticeerd wordt met een klinische

dementie en dit met als primair doel informatie te verwerven over de aanwezigheid, of het eventueel

kunnen uitsluiten van organische en/of reversiebele oorzaken van dementie zoals hersentumor, bloeding,

CVA, hersentrauma, normale druk hydrocefalie (NPH), ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington,

Multiple Sclerose, infecties (AIDS, syfilis), auto-immuunziekten, endocriene aandoeningen, metabole

encefalopathie, intoxicatie met zware metalen, medicatie of langdurig alcoholgebruik (9;11). Nochtans

zouden deze zogenaamde behandelbare oorzaken van dementie slechts 1% of minder uitmaken van alle

gevallen van dementie (12).

5

2 Diagnostische criteria en richtlijnen

De herziene DSM-V worden verwacht tegen mei 2013 en er worden wellicht een aantal ingrijpende

wijzigingen ingevoerd voor wat betreft een aantal criteria met betrekking tot dementie. Er wordt

ondermeer overwogen om Amnestic MCI, als een precursor voor AD, op te nemen in de deze herziening

(13). Naast de DSM-IV verschenen de laatste decennia in de literatuur criteria voor nagenoeg elke

majeure oorzaak van dementie (1). De in 1984 verschenen NINCDS–ADRDA (National Institute of

Neurological and Communicative Disorders and Stroke–Alzheimer’s Disease and Related Disorders

Association.) (14) voor AD zijn de meest wijdverspreid gehanteerde criteria voor klinisch gebruik, die

bovendien neuropathologisch gevalideerd zijn (9;14;15). Deze criteria vereisen de aanwezigheid van een

cognitieve achteruitgang en een neuropsychologisch onderzoek om te komen tot een klinische diagnose

van een mogelijke (possible) of waarschijnlijke (probable) AD. Een diagnose van een zekere (definite)

AD vereist histopathologische bevestiging. Onderzoek naar de differentiaal diagnostische mogelijkheden

toont dat deze criteria geen accuraat onderscheid kunnen maken tussen AD en FTD. In een onderzoek van

56 patiënten, waarvan 26 met bewezen FTD, voldeden de meeste van deze laatste ook aan de criteria, wat

een geringe specificiteit opleverde van 23% (16). Een vernieuwing en optimalisering van deze criteria zou

bijgevolg zeker nuttig zijn.

Dubois B. et al. publiceerden in 2007 een herziening van de NINCDS-ADRDA criteria waarin zij stelden

dat de ziekte van Alzheimer kan herkend worden in het stadium van MCI als de patiënt positief is voor op

zijn minst één van de volgende vier merkers: mediale temporale atrofie op MRI, temporoparietaal

corticaal hypometabolisme op FDG-PET, abnormaliteiten van CSF merkers (tau, amyloid-β42 of fosfo-

tau), of positiviteit op amyloid beeldvorming met PET (17). Volgens deze criteria is structurele en/of

functionele beeldvorming samen met andere merkers in staat op een betrouwbare manier de ziekte van

Alzheimer te detecteren voor het optreden van een klinisch stadium van dementie, in een prodromale fase.

Deze herziene criteria moeten nog gevalideerd worden wat betreft hun klinische bruikbaarheid alvorens ze

algemeen kunnen worden geïmplementeerd.

Voor vasculaire dementie bestaan de NINDS-AIREN criteria (18). Op basis hiervan kan een indeling

gemaakt worden, vergelijkbaar met AD, in probable VD, possible VD en definite VD. Het DLB

consortium levert bruikbare criteria voor dementie met Lewy Bodies (19). Neary et al. publiceerden

consensus criteria voor de drie klinische subtypes van Frontotemporale lobaire degeneratie (20). In

verschillende van deze criteria worden reeds beeldvormingsparameters opgenomen om te komen tot een

accurate diagnose (Tabel 1).

6

Het rapporteren over patiënten met dementie in de klinische praktijk of binnen het opzet van een studie

noodzaakt een methode die op een kwantitatieve wijze de ernst van het dementieel proces of van een

voorlopend stadium weergeeft. Dit doen op een reproduceerbare wijze is niet eenvoudig omwille van

ondermeer de invloed van een variabele normale leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang en van

verschillende opleidingsniveaus. Er bestaat een batterij aan Quick Cognitive Screening Tests (QCST) en

meer uitgebreide neuropsychologische testen waaraan men patiënten kan onderwerpen ter evaluatie van

verschillende cognitieve domeinen. Een van de meest gebruikte en meest intensief bestudeerde cognitieve

tests voor het scoren van een dementieel proces is het Mini Mental Status Examination (MMSE).

Afhankelijk van de gebruikte cut-off waarde varieert de sensitiviteit van deze test voor de diagnose van

dementia tussen 71% en 92% en de specificiteit varieert tussen 56% en 96% (21-23). In een recent

onderzoek heeft een MMSE met een score van 28 of minder een sensitiviteit van 85.85% en een

specificiteit van 66.7% voor de identificatie van MCI (24).

3 Epidemiologie en gezondheidseconomie

Met de Delphi consensus studie werd een schatting gemaakt van de wereldwijde prevalentie van dementie.

Voor 2005 wordt deze geschat op 24.3 miljoen mensen, met 4.6 miljoen nieuwe gevallen ieder jaar. Een

eenvoudige berekening, gebaseerd op de schatting van de totale wereldbevolking voor dat jaar door de

Wereldgezondheidsorganisatie, geeft een globale prevalentie van 375 dementerenden per 100.000 mensen

op deze aarde. Er wordt verwacht dat het aantal gevallen zal verdubbelen iedere 20 jaar tot 81.1 miljoen

tegen 2040. De meeste mensen met dementie leven in ontwikkelde landen (60% in 2001, stijgend tot 71%

tegen 2040). De mate van stijging is niet uniform verdeeld over de wereld. Zo zal het aantal gevallen

Tabel 1: Adaptatie met toestemming op basis van (1).

7

volgens de studie tussen 2001 en 2040 stijgen met 100% in ontwikkelde landen, maar met meer dan 300%

in India, China en hun buurlanden (25). De Wereldgezondheidsorganisatie schat het huidige (2009)

prevalentiecijfer op ongeveer 29 miljoen mensen wereldwijd.

De epidemiologische gegevens over dementie in België zijn beperkt. Volgens het Expertisecentrum

Dementie Vlaanderen leven in België naar schatting meer dan 163.000 mensen met dementie (gegevens

voor 2009). Betreffende de prevalentie en incidentie is er geen epidemiologisch onderzoek meer

uitgevoerd in België sedert 1991. De EuroCode studie geeft aan dat bij vorige studies (cfr. InterDEM) het

aantal personen met dementie in de oudste leeftijdsgroepen werd onderschat. Deze gegevens werden

vertaald naar de cijfers voor de Belgische situatie via extrapolatie van de prevalentiepercentages van 2008.

Zo kon men een schatting maken van het prevalentiecijfer van 2009.

De economische impact van dementia in België werd onderzocht in de NADES studie, gepubliceerd in

2002. De totale maandelijkse medische en niet medische kosten berekend in deze studie, voor de zorg

voor dementerende patiënten die thuis verblijven, liepen op tot 445.56 Euro. Dit bedrag vervijfvoudigde

(2301.7 Euro) voor dementerende patiënten die in een instelling verbleven. De hoogste kosten werden

vastgesteld bij patiënten met ernstige dementie (556.88 Euro thuis, 2465.28 Euro in een instelling). Bij

demente patiënten die thuis verbleven bestond 60% van de kosten uit uitgaven voor de gezondheidszorg,

waarbij hospitalisatie (36%) en medicatie (20%) de grootste bronnen zijn voor uitgaven. Bij

geïnstitutionaliseerde dementerende patiënten ging 46% van de kosten naar de gezondheidszorg. Het

grootste deel daarvan gaat naar verblijfskosten (42%) en naar verpleging (32%) als belangrijkste

componenten. Vanuit een economisch standpunt ondersteunen deze gegevens de voorkeur van thuiszorg

voor dementerenden ten voordele van institutionalisering (26).

4 Normale veroudering van de hersenen

Met verloop van jaren ondergaat de mens een geleidelijke cognitieve achteruitgang, waarvan de omvang

zonder enige twijfel inter-individuele verschillen kent. Deze evolutie komt tot uiting als ondermeer een

verminderd concentratievermogen of moeilijkheden met het gelijktijdig uitvoeren van verschillende taken,

het moeilijker uit zijn woorden geraken en misschien wel het meest gekende probleem om moeilijker

nieuwe zaken te leren en te onthouden. Patiënten kunnen zich bewust zijn van deze evolutie en eventueel

een arts consulteren ter evaluatie van deze veranderingen. Deze subjectieve aangifte van cognitieve

achteruitgang wordt in de literatuur aangeduid als Subjective Cognitive Impairment (SCI). Recent

onderzoek toont dat individuen met SCI zelfs zonder objectiveerbare cognitieve achteruitgang in

vergelijking met cognitief normale toch een hoger risico hebben voor het verder ontwikkelen van MCI en

8

eventueel AD (27). Het gebrek aan preventieve therapeutische interventies noodzaakt de arts deze

patiënten met enige geruststelling naar huis te sturen. Eigenlijk is over evolutie van veroudering weinig

concreets geweten. De evolutie naar de tendens om steeds vroeger die individuen te identificeren met een

hoge probabiliteit om uiteindelijk te evolueren naar een klinische diagnose van dementie zou ook hier

kunnen worden toegepast.

Bij het verouderen ondergaan de hersenen verschillende morfologische veranderingen. Verschillende

volumetrische MR studies documenteren een afname van het totale volume van de hersenen en dit zowel

ter hoogte van de grijze als de witte stof (28). Dit gebeuren wordt doorgaans aangeduid als cerebrale

atrofie. De precieze oorzaak van deze atrofie is zeker nog niet eenduidig gekend. Hoewel reeds lang

beschreven is dat de histologische afwijkingen die de handtekening vormen van een ziekte van Alzheimer

zich ook progressief kunnen ontwikkelen bij normaal verouderende patiënten, is de exacte betekenis niet

goed gekend (29). De aanwezigheid van een neuropathologisch confirmeerbare diagnose van AD (hoge en

intermediaire waarschijnlijkheid volgens de NIA-Reagan criteria) bleek in een studie voor te komen bij 50

van de 134 onderzochte individuen zonder dementie of MCI (37.3%) (30). Individuen die voldeden aan

deze criteria scoorden significant lager op neurocognitieve testen voor het episodische geheugen. De vraag

die volgt uit deze bevindingen is natuurlijk of deze individuen uiteindelijk zouden zijn geëvolueerd naar

een klinisch beeld van dementie, indien zij niet waren overleden. Sommige auteurs interpreteren de

aanwezigheid van histopathologische abnormaliteiten als SPs en NFTs als zijnde een mogelijk preklinisch

stadium van AD (31;32). Het niet excluderen van deze groep patiënten bij het onderzoek naar de

morfologie van normale veroudering van de hersenen zou mogelijks kunnen geleid hebben tot

overschatting van de prevalentie van corticale atrofie (33). In de wetenschap dat er ook zeer oude

patiënten zijn met nagenoeg geen tot zeer beperkte histopathologische afwijkingen van de hersenen en met

bovendien een relatief goed behoud van de cognitieve functies, zou men kunnen concluderen dat de

grenzen van het gezond menselijk cognitief functioneren wellicht rekbaarder zijn in de tijd dan dat de

meeste ouderen momenteel mogen ervaren (34).

5 Mild Cognitive Impairment (MCI)

MCI wordt beschreven als een predementieel syndroom, waarbij mensen lijden aan niet-invaliderende

symptomatische cognitieve gebreken. Het begrip Mild cognitive impairment (MCI) werd voor het eerst

gebruikt door Reisberg en collega’s (35) en verwijst naar een mogelijke transitionele toestand tussen de

cognitieve veranderingen die optreden tijdens een normaal verouderingsproces van de hersenen en de

vroege tekenen van dementie (Fig 2). De rationale achter dit concept is te komen tot een vroegere detectie

9

van die individuen met symptomen van een dementieel syndroom, maar op een ogenblik dat deze nog niet

voldoen aan de criteria van een klinische dementie. De pathologische processen die leiden tot het klinisch

beeld van AD beginnen 10-20 jaar vóór de uiteindelijke diagnose (31;36). Hoe vroeger men kan ingrijpen

in zo’n degeneratief proces, hoe waarschijnlijker het wordt dat verdere beschadiging van het centraal

zenuwstelsel kan worden vermeden. In 2003 werden in Stockholm nieuwe richtlijnen opgesteld voor

algemene MCI criteria: (i) de persoon is noch normaal noch dementerend; (ii) er is bewijs van cognitieve

deterioratie, aangetoond door enerzijds objectieve gemeten achteruitgang over verloop van tijd en/of

subjectieve rapportering van achteruitgang door het individu zelf of door een derde en dit samen met

objectieve cognitieve stoornissen; (iii) er is behoud van de activiteiten van het dagelijkse leven en

complexe instrumentele functies zijn intact of slechts minimaal aangetast (37). Verder beschrijven deze

criteria in essentie twee subtypes: amnestische MCI (aMCI) met geheugenstoornissen op de voorgrond, en

non-amnestische MCI (naMCI) zonder geheugenstoornissen op de voorgrond. Beide fenotypes worden

nogmaals ingedeeld naargelang één of meerdere andere cognitieve domeinen zijn aangetast in single

domain en multiple domain MCI.

De progressierate waarmee individuen met amnestische MCI evolueren naar dementie bij een populatie

die reeds is komen te consulteren in een gespecialiseerd centrum is gemiddeld genomen een 10% tot 15%,

per jaar (38;39). Bij een algemene populatie ligt deze progressierate lager tot ongeveer 6%- 10% per jaar

en overschrijdt daarbij de jaarlijkse incidentie van AD bij 60-65 jarigen van 1% (40;41). Sommige

Fig. 2: Model van de continuïteit in cognitieve achteruitgang. Adaptatie met toestemming op basis van (5).

10

patiënten blijken over verloop van tijd cognitief stabiel te blijven of verbeteren zelfs, maar globaal

genomen ontwikkelt na 5 jaar toch meer dan de helft van de MCI patiënten dementie (42). Stoornissen ter

hoogte van andere domeinen dan het geheugen, die geclassificeerd worden als non-amnestic-MCI, zouden

een grotere kans hebben om te evolueren naar non-Alzheimer dementies zoals FTD, DLB en VD (40;43).

6 De oorzaken van een dementieel syndroom

Er is een groot aantal oorzaken die aanleiding kunnen geven tot een klinisch dementieel syndroom, maar

AD, VD, FTD en LBD maken samen het overgrote deel uit van alle gevallen van dementie (7).

6.1 De ziekte van Alzheimer

De eigenlijke oorzaak van de ziekte van Alzheimer is niet gekend; desalniettemin is het de meest

gediagnosticeerde oorzaak van een dementie en dit zowel bij klinisch als bij postmortem

anatomopathologisch onderzoek. De twee meest beschreven histologische abnormaliteiten die

teruggevonden worden in de hersenen zijn neurofibrillary tangles (NFTs) en senile plaques (SPs) en

worden vaak in de literatuur aangeduid als zijnde de morfologische handtekening van de aandoening.

Nochthans zijn deze afwijkingen weinig specifiek voor een ziekte van Alzheimer en ze worden ook

teruggevonden bij andere types van dementie. Bij AD worden NFTs voornamelijk teruggevonden in de

neuronen van de cerebrale cortex, met de grootste frequentie in de temporale kwab ter hoogte van de

hippocampus en de amygdala. Het zijn intracellulaire eiwitdeposities die voornamelijk bestaan uit

gehyperfosforyleerd tau-proteïne, een eiwit dat normaliter deel uitmaakt van de neuronale microtubuli.

Daartegenover zijn SPs extracellulaire abnormaliteiten, die bestaan uit accumulatie van β/A4-amyloid in

het neuropil. De morfologie, densiteit en lokalisatie van de afwijkingen kan wel verschillen naargelang het

type dementie en het gebruik van deze differenties in de differentiaal diagnose van dementie zal later

worden besproken. Hoewel de aanwezigheid van deze abnormaliteiten ook kan gezien worden bij mensen

die niet voldoen aan de klinische criteria van dementie (44-46), kan men zich afvragen of dit een teken is

van normale veroudering en geruststelling zou vereisen of zou kunnen wijzen op een prodromale fase van

AD.

De Amyloid-beta hypothese die een biochemisch model biedt voor de vorming van senile plaques en hun

gedrag in en gevolgen voor de hersenen heeft niet enkel bijgedragen tot een beter begrip van het klinische

beeld van een ziekte van Alzheimer, maar heeft ook geleid tot de identificatie van een aantal genetische

loci die betrokken zijn bij de aandoening en dit zowel binnen het concept van een early-onset (EOAD)

vóór 65 jaar als een late-onset (LOAD) na 65 jaar. Het amyloid precursor proteine (APP) is een

11

transmembranair proteïne dat een reeks van proteolytische splitsingen kan ondergaan door het secretase

enzyme. Fysiologisch speelt dit eiwit een rol bij de neuronale groei, neuronale overleving en het herstel na

beschadiging (47;48). Wanneer het wordt gesplitst door α-secretase in het midden van het β-amyloid

domein (Aβ), is het niet amyloidogeen. Maar wanneer APP wordt gesplitst door β- en γ-secretase

enzymes, worden neurotoxische Aβ peptiden vrijgesteld. Deze kunnen accumuleren tot oligomeer

aggregaten. Mutaties in het APP gen hebben de neiging te zorgen voor inhibitie van de splitsing door α-

secretase en maken een preferentiële splitsing door β-secretase meer waarschijnlijk. Mutaties in de

preseniline-1 en preseniline-2 genen (PSEN1 en PSEN2), die componenten zijn van het γ-secretase

complex, verhogen de splitsing door γ-secretase op deze plaats. In beide situaties is het resultaat een

overmatige Aβ peptide productie. De huidige Aβ-peptide hypothese suggereert dat de oplosbare

oligomeren de synaptische functie tussen neuronen verhindert. Toxische partikels worden gevormd

wanneer deze oligomeren gaan aggregeren tot onoplosbare β-sheet amyloid fibrils, de SPs, die

extracellulair accumuleren (49;50). Deze zouden een locale inflammatoire respons triggeren.met

microgliale activatie en vorming van vrije radicalen (51;52) Met verloop van tijd leiden de inflammatoire

cascade, de toegenomen oxidatieve stress en de biochemische veranderingen tot neuronale celdood. Deze

mechanismen zijn, volgens wat men nu weet, niet geassocieerd met LOAD of sporadische AD en

verklaren slecht 0.05% van alle gevallen van AD. Eigenlijk is nog niet goed geweten of sporadische

EOAD of LOAD varianten zijn van dezelfde ziekte of twee verschillende entiteiten vormen (53). EOAD

heeft hoogst waarschijnlijk een belangrijke genetische component. Drie autosomaal dominante mutaties

die aan de oorzaak liggen van de ziekte van Alzheimer zijn reeds geïdentificeerd: chromosoom 21

(amyloid precursor proteine), 14 (presenilin 1), en 1 (presenilin 2) en deze zijn geassocieerd met de early

onset vorm van de aandoening (54).

6.2 Vasculaire Dementie

Autopsiestudies op jonge Amerikaanse soldaten die sneuvelden in de oorlog in Korea en Vietnam toonden

reeds vasculaire aantasting zoals fatty streaks van de aorta en middelgrote bloedvaten bij deze jonge

knapen. Vasculaire aantasting door atherosclerose begint vroeg en tast ieder deel van het arteriële vaatnet

aan, waarbij ook de cerebrale circulatie niet ongemoeid blijft. Multi-infarct dementie of vasculaire

dementie wordt doorgaans als de tweede meest prevalente oorzaak van dementie beschouwd. Afhankelijk

van de studie is VD verantwoordelijk voor 15% tot 25% van alle gevallen van dementie (7). Sommige

auteurs vermoeden een overschatting van deze prevalentie, aangezien menige VaDs later een AD blijken

te zijn in combinatie met één of meerder infarcten. De beschouwing of cardiovasculaire hygiëne in staat is

dementie van dit type te voorkomen, biedt wellicht meer duidelijkheid over deze stelling. Op basis van

neuropsychologische testen kan men het onderscheid niet maken tussen beide aandoeningen (55).

12

Vasculaire dementie kan het gevolg zijn van één enkel strategisch infarct, van multipele corticale of

lacunaire infarcten of een microvasculair insult, waarbij noch klinische symptomen van beroerte noch van

infarcering zichtbaar zijn op beeldvorming. De aanwezigheid van multipele infarcten op een beeldvorming

impliceert echter niet automatisch dat het gaat om vasculaire dementie.

Ondanks de schijnbaar eenvoudige vasculaire fysiopathologie van deze aandoening is er paradoxaal

genoeg gebrek aan definitie en diagnostische criteria. Identificatie van verschillende subtypes, gebruik van

synoniemen en onduidelijke afbakening van klinische concepten maken het verwerven van inzicht in deze

aandoening complex. Binswanger beweerde reeds meer dan een eeuw geleden dat witte stof atrofie,

veroorzaakt door vasculaire insufficiëntie, kan leiden tot dementie (56). Een nuttige indeling van dementie

geassocieerd met cerebral vascular disease lijkt de opsplitsing volgens het kaliber van de aangetaste

bloedvaten. Een large-vessel disease uit zich door occlusie van één groter of meerdere grote bloedvaten

met een beroerte tot gevolg, daar waar een small vessel disease ten gevolge van wijzigingen in de

cerebrale microcirculatie zich uit door onvolledige of volledige infarcten in de witte stof of in de

subcorticale grijze kernen (57). Van deze microangiopathie zijn hypertensie en diabetes de belangrijkste

gekende onderliggende oorzaken.

Typisch geven de herhaalde infarcten een klinisch beeld van een stapsgewijze progressieve dementie. Het

concept omvat een heterogene groep van patiënten met cognitieve stoornissen en bewezen vasculaire

beschadiging met een waarschijnlijk causaal verband. De klinische uiting wordt bepaald door de locatie en

de omvang van de vasculaire lesies, en in theorie zijn alle combinaties van neurologische uitval mogelijk,

bijvoorbeeld een beeld van een subcorticale dementie of pyramidale en focale neurologische tekenen,

gangstoornissen, incontinentie, afasie, hemianopsie, hemiparese etc. Dit is een duidelijk verschilpunt met

AD. Desalniettemin is het mogelijk om bij een persoon zowel kenmerken van AD als van VD terug te

vinden en co-existentie van beide aandoeningen is dan ook niet onfrequent (58). Postmortem

pathologische studies tonen bij 15% tot 34% van alle gevallen van dementie significante vasculaire

pathologie, hetzij op zichzelf of in combinatie met AD (59). De dementie als klinisch symptoom correleert

niet altijd duidelijk met de grootte, de locatie of het type infarct. De cognitieve deterioratie is beter te

correleren met de omvang van de hippocampale en corticale atrofie dan met het volume van de lacunes

(60;61). Naar analogie met AD wordt in de literatuur een toestand beschreven van cognitieve

achteruitgang van onvoldoende omvang om te voldoen aan een klinische diagnose van dementie met een

vermoedelijke vasculaire etiologie genaamd vasculaire congitieve impairment (VCI) (62).

13

6.3 Dementie met Lewy Bodies

DLB is een neurodegeneratieve ziekte met zowel corticale als subcorticale degeneratie die pathologisch

overlapt met AD. Relatief typisch is de aanwezigheid van Lewy Bodies in de cerebrale cortex. Deze

cytoplasmatische inclusielichaampjes zijn abnormale eiwitaggregaten die zich intracellulair in neuronen

ophopen. Het aantal Lewy Bodies correleert slecht met de klinische ernst en duur van de dementie die

beter is te correleren met de aanwezigheid van de andere pathologische aggregaten, zoals Lewy neurites

(63). Daarnaast vindt men bij autopsie kenmerken die typisch zijn voor AD, zoals aantasting van de

hippocampus en SPs. NFTs zijn minder frequent, maar kunnen aanwezig zijn. DLB is, afhankelijk van de

studie, verantwoordelijk voor tot 30% van alle gevallen van dementie, wat het tot de derde meest

frequente oorzaak maakt (64).

Patiënten met DLB vertonen typisch een fluctuerende cognitieve beperking en psychotische symptomen

met recurrente visuele hallucinaties die reeds vroeg in het verloop van de aandoening kunnen optreden.

Verder vindt men stoornissen van gang en evenwicht en kenmerken van parkinsonisme zoals

bradykinesie, rigiditeit, rusttremor en posturale instabiliteit (19). De DLB consortium criteria omvatten

richtlijnen voor de diagnose en de aanpak van DLB. Volgens deze criteria zijn twee van de volgende

klinische kenmerken noodzakelijk voor een waarschijnlijke diagnose en is slecht één nodig voor een

mogelijke diagnose van DLB bij iemand met een progressieve cognitieve achteruitgang van voldoende

ernst om te interfereren met het dagelijkse sociale en beroepsmatige functioneren: fluctuerende cognitieve

achteruitgang, recurrerende visuele hallucinaties en parkinsonisme (65).

De differentiaal diagnose tussen DLB en AD is niet altijd eenvoudig en gewoon niet altijd mogelijk. Er

bestaat klinische overlap tussen beide aandoeningen, hoewel in tegenstelling tot AD het korte termijn

geheugen bij DLB goed behouden kan blijven. DLB wordt niet onfrequent foutief gediagnosticeerd als

AD (66). Histopathologisch worden mengvormen beschreven zoals een Lewy body variant van AD.

Recent onderzoek toont dat mogelijks een disfunctie in het synaptische t-SNARE complex een rol speelt

bij deze pathologie(67). Het bestaan van deze mengvormen werd erkend in het DLB consortium, maar

exacte klinische omschrijving ontbreekt (19). De differentiaal diagnose tussen AD en DLB is nochtans

zinvol. Patiënten met DLB kunnen goed reageren op cholinesterase-inhibitoren, maar er bestaat een

verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica. Dit maakt de aanpak van psychotische symptomen bij DLB

moeilijker in vergelijking met AD (68). De helft van patiënten met DLB vertonen dit soort overreactie op

zowel de typische als de atypische neuroleptica (69). Gebruik kan lijden tot een twee tot drie maal

verhoogde mortaliteit (66). Deze intolerantie is mogelijks te wijten aan een lage hoeveelheid D2

receptoren in het striatum en de temporale cortex (70).

14

6.4 Frontotemporale Dementie

De frontotemporale dementies zijn een groep van heterogene aandoeningen die verschillende klinische

kenmerken delen zoals een relatief vroeg beginnende graduele progressieve achteruitgang van het gedrag

en/of de taal (71). Als overkoepelende nomenclatuur wordt vaak de generische term frontotemporale

lobaire degeneratie (FTLD) gebruikt, omdat alle aandoeningen binnen dit concept worden gekenmerkt

door een relatief selectieve progressieve schade aan de anterieure temporale en/of frontale kwabben

(72;73). FTLD is de derde meest frequente oorzaak van corticale dementie na AD en DLB en de tweede

meest voorkomende degeneratieve oorzaak van een early-onset dementie (74). Vanuit klinisch perspectief

wordt dit concept ingedeeld in drie heterogene taal- en gedragsvarianten: frontotemporale dementia (FTD)

met de gedragsvariant (bvFTD), semantische dementia (SD) en progressieve niet vloeiende afasie (PNFA)

(20). Semantische dementie wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van het semantische

geheugen, waarbij men moeite heeft met het begrijpen en vinden van woorden en benoemen van zaken en

dit ondanks het behoud van een vloeiende, moeiteloze en grammaticaal correcte spraak. Naarmate de

aandoening zich verder ontwikkelt kunnen patiënten ook andere kenmerken van de FTD ontwikkelen,

zoals stoornissen van het gedrag en de motoriek. PNFA wordt in tegenstelling tot SD gekenmerkt door een

treuzelende, moeilijke spraak die uiteindelijk evolueert naar een mutisme. Patiënten lijken wel langer te

begrijpen wat gezegd wordt, maar ook deze vaardigheid verdwijnt met verloop van tijd. Schrijven en lezen

blijven doorgaans langer gevrijwaard dan de spraak, maar ook deze vaardigheden gaat teloor (20). De

gedragsvariant van FTD wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van het gedrag. Men is

met verloop van tijd niet meer capabel zich op een sociaal gepaste manier te gedragen. Er is vroegtijdig

een verandering van de persoonlijkheid met gedragsgebonden afwijkingen zoals een orale fixatie met

eetgedrag en soms zelfs neiging tot het eten van niet eetbare zaken, stereotype of repetitief gedrag,

verwaarlozing van de persoonlijke hygiëne, antisociaal of fysiek en seksueel ongepast gedrag, verbale

disinhibitie ed.

Zoals bij verschillende andere neurodegeneratieve aandoeningen vindt men bij de meeste subtypes van

FTLD specifieke intracellulaire inclusielichaampjes bestaande uit eiwitaggregaat. De analyse van de

biochemische samenstelling van deze lichaampjes heeft geleid tot een groeiende tendens om FTLD te

classificeren op basis van het veronderstelde moleculaire en genetische defect eerder dan op basis van

klinische kenmerken (75). Mackenzie et al. stellen een nomenclatuur voor waarbij de verschillende

subtypes aangeduid worden met de term FTLD-, gevolgd wordt door de naam van de pathologische

molecule, zoals bijvoorbeeld FTLD-tau, FTLD-TDP of FTLD-FUS (76-80). Deze begrippen evolueren

naar een status van eigen entiteiten binnen het FTLD concept als FTLD proteïnopathieën, maar de

15

uiteindelijke impact van deze diagnostische vooruitgang op therapie en prognose in de kliniek is op dit

ogenblik moeilijk in te schatten.

II. Methodologie

In dit werk wordt getracht een zo up to date mogelijk overzicht te bieden van de huidige kennis

betreffende beeldvorming bij dementie of een voorstadium van de aandoening. Literatuur over dit

onderwerp werd gezocht in de medline en pre-medline databanken van de National Library of Medicine

via PubMed. (www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez). Alle gebruikte artikels zijn online beschikbaar via deze

website en werden gepubliceerd in het Engels. Bijkomend werd literatuur gezocht in de databank van Web

of Sience, die werd geconsulteerd via ISI web of Knowledge. De artikels die met deze databank werden

gevonden zijn echter ook beschikbaar via PubMed.

De doelstelling van dit werk is om een systematisch overzicht te bieden van de recente vooruitgang,

ontwikkelingen en inzichten in het gebruik van beeldvorming bij de differentieel- of vroegdiagnose,

opvolging of therapiemonitoring van dementie. Dit werk kan tot op zekere hoogte worden opgevat als een

handleiding die de beeldonderzoek aanvragende arts moet assisteren bij het kiezen van een bepaalde

techniek. Geenszins is het de bedoeling de arts te sturen in zijn interpretatie van beelden. De interpretatie

van beelden is de taak van gespecialiseerde daarvoor opgeleide artsen en deze vaardigheid kan niet

worden verworven op basis van een literatuuronderzoek. Wel moet het de bedoeling zijn dat dit werk een

houvast kan bieden bij het interpreteren van de door de radioloog vastgestelde afwijkingen. Om te komen

tot een coherent begrip van de vaak complexe oorzaak van afwijkingen op een beeldvormend onderzoek

van de hersenen wordt eerst uitvoerig ingegaan op de verschillende oorzaken van dementie en hun

etiopathogenetische mechanismen. Het werk werd opgevat als een systematische review. Literatuur werd

gezocht met een handvol zoektermen ingebracht in bovenvermelde zoekmachines. Er werd gezocht met de

Engelstalige namen van de verschillende oorzaken van dementie en dit in combinatie met de naam van de

verschillende beeldvormende technieken. Regelmatig werden bijkomend interessante artikels gevonden in

de referentielijst van de op deze wijze verkregen artikels.

Wie opzoekingzwerk verricht over de ziekte van Alzheimer en dementie in het algemeen komt snel tot de

conclusie dat er een rijkelijke hoeveelheid aan literatuur bestaat over deze onderwerpen. Een van de

majeure uitdagingen bestond er dan ook uit om literatuur te selecteren. Iedere studie belicht een ander

perspectief en de auteurs profileren zich als zijnde de eerste die met zo een studieopzet werken.

Belangrijker dan de vraag of een studieopzet uniek is en de eerst maal wordt uitgevoerd is de kwestie op

16

welke vraag de studie een antwoord tracht te vinden en of de studie er dan uiteindelijk in slaagt hierop een

antwoord te formuleren. De klinische bruikbaarheid van het resultaat dat sommige studieopzetten leveren

is bediscussieerbaar. Selectie van literatuur gebeurde aan de hand van uiteenlopende criteria zoals de

waarde van het tijdschrift van publicatie, de datum van publicatie, de kwaliteit van het studieopzet ed. Er

werd slechts in zeer beperkte mate rekening gehouden met de waarde die toegekend wordt aan het

tijdschrift van publicatie weergegeven door de Impact factor. Aangezien een groot aandeel van de

gebruikte artikels komt uit sterk gespecialiseerde tijdschriften die enkel publicaties aanvaarden over

gerichte onderwerpen is het niet realistisch om een cut-off drempel voor de Impact Factor te hanteren. Een

van de belangrijkste parameters naast de kwaliteitsbeoordeling van het gebruikte studieopzet was de

datum van publicatie. Sinds de opkomst van de computer en computeraangestuurde en -gecontroleerde

beeldvormingstechnieken is er geen houden aan de voortdurende vernieuwing van het

ingenieurstechnische aspect van beeldvorming. Zo is het niet onrealistische dat de hele batterij aan

toestellen op een radiologische afdeling op minder dan 10 jaar tijd volledig vervangen is. Er werd

bijzonder veel aandacht en belang gehecht aan recente gegevens. Zoekopdrachten werden gelimiteerd tot

artikels gepubliceerd in de laatste 3 jaar. Bij onvoldoende resultaten werd dit uitgebreid tot 5 jaar of

eventueel 10 jaar.

III. Resultaten

1 De rol van beeldvorming bij de diagnose van dementie

Heden wint de neuroradiologische beeldvorming steeds aan belang. Structurele en functionele

beeldvormingstechnieken, zoals MRI, PET en SPECT worden steeds meer gebruikt als hulp in de

differentieel diagnose en detectie van dementie. Bepaalde patronen van neuroradiologische afwijkingen

worden reeds voorgesteld als criterium in diagnostische richtlijnen (81). In het verdere verloop van dit

werk wordt een overzicht gegeven van de verschillende beeldvormende technieken en er werd nagaan in

de literatuur wat de “diagnostic accuracy” is van elk van deze. Studies ter evaluatie van de techniek die

een idee geven van de sensitiviteit en specificiteit worden besproken. Opvallend is dat vaak in dit soort

van validatiestudies de anatomopathologie gehanteerd wordt als gouden standaard voor wat betreft het

verkrijgen van een zekerheidsdiagnose. De histopathologische bevindingen worden aanzien als de beste

referentiestandaard voor de validatie voor merkers gebaseerd op beeldvorming bij de diagnose en de

monitoring van progressie van AD. Post-mortem anatomopathologisch onderzoek wordt aanzien als

waarheidonthullende standaard.

17

Dementie is en blijft een syndroom dat op klinische grond is gedefinieerd en wordt gediagnosticeerd. Het

is daarom belangrijk inzicht te hebben in deze kliniek wanneer de rol en waarde van beeldvorming in dit

geheel worden bepaald. Op welke vragen kan de aanvrager van een beeldvormend onderzoek van een

dementerende patiënt verwachten een antwoord te krijgen? Naast het uitsluiten van onfrequente

secundaire oorzaken van een vermoedelijk dementieel probleem kan beeldvorming grofweg bijdragen tot

het verwerven van informatie in vier kennisdomeinen. Vooreerst is er de nood aan een vroegere diagnose

van een dementieel syndroom. Het best bestudeerd voorbeeld hiervan is de risico-inschatting op de

ontwikkeling van AD bij aMCI. Ten tweede kan beeldvorming helpen in de differentiaal diagnose tussen

de verschillende etiopathogenetische oorzaken van een dementieel syndroom. De mogelijkheden hiervan

worden verder apart besproken bij elke techniek afzonderlijk. Verder kan beeldvorming helpen in de

monitoring van de progressie van de ziekte. In sommige klinische studies worden

beeldvormingsparameters reeds gebruikt voor het opvolgen en evalueren van de effectiviteit van therapie.

Tot slot laten de hoge resolutie structurele beelden verkregen met MRI en de functionele informatie die

men verkrijgt met technieken als PET, SPECT en fMRI toe te komen tot een beter begrip van de

aandoening.

1.1 De vroegdiagnose van dementie

Het vinden van atrofie bij een patiënt ouder dan 65 jaar kan niet zomaar als een abnormale bevinding

worden bestempeld. Globale cerebrale atrofie is een proces dat zich zowel voordoet - zij het wel met een

tragere snelheid - bij een normaal verouderingsproces als bij een patiënt met dementie. In de

wetenschappelijke literatuur over normale veroudering van de hersenen en dementie kan men niet rond dit

begrip atrofie. Doorgaans wordt hiermee de afname van volume bedoeld, hetzij in gelokaliseerde regio’s

van de hersenen, hetzij in het globale cerebrum. Over de cellulaire, moleculaire en genetische basis van dit

fenomeen bestaat nog geen eenduidig verklarend model. De volumevermindering zou eenvoudig kunnen

worden verklaard door een afname van het aantal neuronen en hun synapsen, wat we macrostucturele

schade kunnen noemen. Dit past mooi binnen de beschreven etiopathologische mechanismen die gekend

zijn bij AD. Recenter onderzoek toont echter aan dat deze volumevermindering ook het resultaat zou zijn

van complexere microstructurele proces, waarbij het tussenliggende bindweefsel en de extracellulaire

matrix zijn aangetast. De volumevermindering doet zich bovendien niet enkel voor ter hoogte van de

grijze stof, maar evenzeer ter hoogte van de witte stof.

Bij dementie en meer specifiek bij de ziekte van Alzheimer zijn er bepaalde regio’s die vroeger en

zwaarder atrofiëren. Een bruikbare indeling in stadia van cerebrale schade bij AD is het systeem van

Braak en Braak (82). Dit systeem van stadiëring is gebaseerd op de distributie en chronologie van

18

verspreiding van NFTs over het cerebrum. Het destructieve proces ten gevolge van accumulatie van

abnormaal gefosforyleerd tau eiwit vangt bij AD typisch aan in de entorhinale cortex (ERC). Van daaruit

verspreidt het zich verder over de hippocampale formatie om uiteindelijk ook de neocortex aan te tasten

(83). Deze sequentie aan gebeurtenissen laat zich onderscheiden in zes verschillende stadie met een

progressieve toename in de mate van verspreiding van NFTs en corticale destructie: I/II, entorhinaal;

III/IV, limbisch; en V/VI, neocorticaal stadium (84).

Deze progressieve verspreiding van NFTs weerspiegelt zich in een gelijklopend patroon van atrofie. Net

zoals de aanwezigheid van NFTs begint het verlies aan grijze stof bij AD doorgaans ter hoogte van de

ERC, de amygdala en de anterieure hippocampus om zich vervolgens te verspreiden over de gehele

hippocampus op naar de pariëtaal kwab en eventueel uitbreidend naar de temporopariëtale en frontale

regio’s. Deze sequentiële progressie is zowel histopathologisch als op beeldvormend onderzoek

vastgesteld. De ERC is de belangrijkste bron van hippocampale input en een doelwit voor hippocampale

output. De verschillende connecties met andere delen van de cerebrale cortex maken deze regio in de

mediale temporale kwab de belangrijkste interface tussen de hippocampus en de rest van de hersenen (85).

Aantasting van deze structuur betekent bijgevolg een grondige verstoring van de normale functie van de

structuren in de mediale temporale kwab.

Cerebrale atrofie kan resulteren in een vergroting van de laterale vertrikels. Nochtans is noch

hippocampale atrofie, noch ventriculaire dilatatie en globale cerebrale atrofie niet specifiek voor AD en

deze bevindingen kunnen tot op zekere hoogte eveneens gezien worden bij normaal verouderen van de

hersenen (86;87). Moleculaire beeldvormingstechnieken zoals PIB-PET tonen wel een meer uitgesproken

aanwezigheid van β-amyloid depositie bij zowel MCI en AD in vergelijking met controles en SCI (88).

De neurobiologische veranderingen die aan de basis liggen van AD beginnen jaren vóór symptomen

optreden. De vertraging in het optreden van cognitieve uitingen van deze veranderingen suggereert dat het

toxische effect van tau en/of β-amyloid progressief “hersenreserves” aantasten, tot een klinische drempel

is bereikt en er zich aMCI ontwikkelt. Geheugenstoornissen in de afwezigheid van dementie worden

gevolgd door een meer verspreide cognitieve functiestoornis in verschillende domeinen tot een grens

wordt overschreden waarbij voldaan is aan de traditionele diagnostische criteria voor waarschijnlijke AD

(1). De verbeterde prognose van de aandoening heeft de interesse doen toenemen in het vroegtijdiger en

meer accuraat identificeren van individuen met AD. Verschillende studies toonden aan dat de schatting

van weefselschade of verlies op structurele MR beeldvorming in karakteristieke kwetsbare regio’s zoals

de hippocampus en de ERC predictief zijn voor progressie van MCI naar AD. Een recente meta-analyse

schat dat de mediale temporale atrofie een sensitivitei heeft van 73% en een specificiteit van 81% heeft in

het voorspellen van de overgang van patiënten van aMCI naar dementie (89). Verder nog is er een

19

bruikbaarheid in het differentiëren van AD van andere pathologieën zoals vasculaire of non-Alzheimer

neurodegeneratie.

Het lijkt aannemelijk dat structurele beeldvorming ter hoogte van de mediale temporale kwab in een vroeg

stadium de eerste afwijkingen zal kunnen detecteren. Een frequent aangewende techniek is een

volumetrische evaluatie van de mediaal temporaal gelegen hippocampus (Fig. 3). Dit kan door eenvoudige

visuele evaluatie van de morfologie van de hippocampus of met behulp van softwarematige calculatie.

Nochtans toont onderzoek dat de ERC eerder atrofieert en de atrofie daar vroeger zichtbaar is op MR dan

in de hippocampus (90). Ondanks zijn tortueuze structuur zouden de begrenzingen van de hippocampus

echter beter te herkennen zijn door het menselijk oog en voor geautomatiseerde algoritmes dan de

amygdala, entorhinale cortex, en parahippocampale gyrus (1). Een studie uit 2000 toonde geen

meerwaarde aan van volumetrie van de hippocampus ten opzichte van een combinatie van een MMSE en

een eenvoudige visuele beoordeling van de hippocampus op de scans in het correct diagnosticeren van AD

(91). Toch kan zo één volumetrische evaluatie helpen in de radiologische differentiatie tussen MCI en AD.

Een meta-analyse toont een bilateraal hippocampaal volumeverlies bij MCI, maar van een beperktere

omvang dan bij AD (92).

1.2 Onderzoek naar de oorzaak van dementie

Beeldvorming kan bijdragen tot een beter begrip van de verschillen tussen EOAD en LOAD. Een

Italiaanse voxel based morfometrie (zie supra) studie stelde een verschillend patroon van atrofie vast bij

het vergelijken van 9 individuen met een early-onset dementie (≤ 65 jaar), 9 individuen met een late-onset

Fig. 3. Manuele hippocampale volumetrie: de ROI wordt manueel bepaalt op opeenvolgende sneden van de hippocampus. Het volume wordt bepaald door sommatie van alle voxels in de ROI op alle scans. Gebruikt met toestemming uit (3).

20

dementie (ouder dan 65 jaar) en een controlegroep van cognitief gezonde individuen van beide

leeftijdscategorieën (93). De patiënten met vroeg optredende dementie vertoonden een meer uitgesproken

temporopariëtale betrokkenheid in atrofie, daar waar diegene met laat optredende dementie een meer

uitgesproken mediaal temporale aantasting hadden. Vermoedelijk kent EOAD een eerder genetische

etiologie, daar waar LOAD eerder zou getriggerd worden door omgevingsgebonden factoren. De auteurs

stellen dat genetische factoren de drijvende kracht zouden kunnen zijn in de susceptibiliteit van de

neocortex voor AD lesies op jonge leeftijd, daar waar het eerder omgevingsgebonden factoren zouden zijn

op latere leeftijd die zouden resulteren in de mediaal temporale aantasting. Deelnemers aan deze studie

werden niet getest voor de reeds gekende mutaties (APP, PSEN1 en PSEN2), hoewel dit wellicht

interessante bijkomende informatie had kunnen opleveren. De sample size was klein en onderzoek bij

grotere groepen is nodig ter evaluatie van dit onderzoek. Verder onderzoek van dezelfde auteurs (94) en

andere structurele MRI studies (95;96) stelden een eerder posterieur gelegen patroon van atrofie vast bij

EOAD met betrokkenheid van de precuneus en de posterieure cingulaire cortex.

1.3 Opvolging van de progressie van dementie

De reductie van het totale hersenvolume die optreedt bij AD is moeilijk in te schatten met één enkele scan

wegens de normale individuele variatie van het volume van de gehele hersenen die een weerspiegeling is

van de verschillen in grootte van het hoofd in een normale populatie. Seriele scans van dezelfde patient

zijn nodig voor het waarnemen van een evolutie van de atrofie. Geautomatiseerde registratie en

substractietechnieken werden ontwikkeld die een snelle en reproduceerbare meting van verlies aan

hersenvolume en ventriculaire expansie over verloop van tijd toelaten. Zo’n techniek waarmee atrofierates

kunnen worden bepaald is boundary-shift integral (BSI). BSI maakt gebruik van seriële 3D MR scans. Het

principe is dat volumeveranderingen kunnen worden berekend op basis van de verschuiving van de

begrenzing tussen hersenweefsel en CSF. Wanneer een voxel op een vroegere scan een weefselintensiteit

had van witte of grijze stof en in een recentere scan een intensiteit heeft van CSF, betekent dit dat de

begrenzing van het hersenweefsel is gewijzigd ter hoogte van de locatie van deze voxel. Deze

voxelintensiteitsveranderingen kunnen gebruikt worden voor de berekening van globale

volumeveranderingen van hersenweefsel in de tijd tussen de twee MR opnames (97). Daarnaast bestaat er

onderzoek dat zich eerder is gaan richten op kwantitatieve MR ananlyse van specifieke regio’s die

betrokken zijn bij het ziekteproces zoals de hippocampus en de ERC.

Atrofierates zijn goede biomerkers voor ziekteprogressie in klinische cohortes en worden reeds

routinematig gebruikt als outcome variabele in klinische trails (98-100). De progressie van atrofie kan

uitgedrukt worden in een procentuele volumereductie per tijdseenheid. De vraag is dan van welke

21

structuren het volume dient bepaald te worden. ROI studies richten hun aandacht naar één of meerdere

structuren, waarvan men verwacht dat deze tijdens het ziekteproces een progressieve volumeverandering

zullen ondergaan.

Een goed voorbeeld van een ROI studie die op zoek gaat naar de predictieve waarde van een atrofierate is

deze van Jack et al. Atrofierates ter hoogte van 4 structuren (hippocampus, ERC, de globale hersenen en

ventrikels) werden bepaald op basis van 2 seriële MRI’s en dit bij een cognitief normale en een aMCI

groep (101). De MR scans werden genomen met een 1 tot 2 jaar tijdsinterval. De volumeveranderingen

van de gehele hersenen en het ventrikel werden bepaald met BSI. Bij de individuen in de MCI bleek een

grotere jaarlijkse procentuele ventriculaire volumeverandering en globale hersenatrofie het risico te

verhogen op conversie naar AD. Een vergelijkbare risicoverhoging voor de ontwikkeling van MCI en AD

werd gevonden voor cognitief normale individuen met verhoogde rates van ventriculaire expansie. In deze

studie bleken noch hippocampale noch ERC atrofierates significant het risico op conversie te verhogen.

Nochtans zou dit wel het geval kunnen geweest zijn bij een grotere “sample size”.

Een studie die gebruikt maakte van BSI bepaalde de wijzigingen in volume van de globale hersenen

(BBSI) en de wijziging in volume van de ventrikels (VBSI) bij pathologisch geconfirmeerde gevallen van

dementie (102). Per individu werden twee seriële MR scans gebruikt voor BSI, waarbij werd gecorrigeerd

voor het scaninterval. 56 individuen met een klinische diagnose van dementie werden op basis van

autopsie onderverdeeld naar oorzaak in AD, DLB, mengvorm AD/DLB, FTLD-U, CBD, PSP. Deze

cohorte werd voor leeftijd, geslacht en scaninterval gematcht aan 25 controles. De globale hersenatrofie en

ventriculaire expansie waren significant in vergelijking met de controles en dit voor alle etiologieën,

behalve bij de DLB groep. De hoogste atrofierates werden gezien bij de CBD (BBSI van 2.3% en VBSI

van 16.2%) de FTLD-U (BBSI van 1.7%en VBSI van 9.6%). De rates bij AD, AD/DLB en PSP waren

zeer gelijkaardig (respectievelijk BBSI van 1.1, 1.3 en 1.0% en VBSI van 8.3, 7.2 en 10.9%). Deze

resultaten suggereren dat de atrofierates verschillen afhankelijk van de onderliggende eiwitabnormaliteit.

Toch is het moeilijk om een directe link te leggen tussen de aanwezigheid van een bepaald eiwitaggregaat

en een atrofierate, want het vinden van meerdere soorten eiwitafwijkingen is niet ongewoon.

2 Beschikbare neuroradiologische technieken

De beschikbare neuroradiologische technieken kunnen we op basis van de aard van informatie die ze ons

verschaffen indelen in twee groepen. De structurele technieken geven morfologische informatie, daar waar

de functionele beelden eerder iets zeggen over de doorbloeding, het metabolisme of de aanwezigheid van

bepaalde stoffen. Deze indeling lijkt zinvol omdat ze toelaat het arsenaal aan technieken te bekijken vanuit

22

het perspectief van de aanvragende arts die een antwoord wil zien te krijgen op een bepaalde vraag. Beide

groepen van technieken bieden een antwoord op twee enigszins verschillende soorten vragen. Natuurlijk is

deze opsplitsing niet absoluut en zo kan men uit structurele informatie ook conclusies trekken betreffende

de functionaliteit van de gevisualiseerde structuur.

Wanneer we spreken over structurele beeldvorming bij dementie is zonder enige twijfel de meest

gebruikte en bestudeerde techniek de magnetische resonantie beeldvorming. Het gebrek aan literatuur

omtrent Computed Tomography (CT) en zijn gebruik bij neurodegeneratieve aandoeningen weerspiegelt

een aantal tekortkomingen van deze techniek ten opzichte van MR. De beschikbaarheid van CT, de lage

kostprijs en de snelheid maken deze techniek zeer geschikt voor patiënten die zich presenteren binnen een

acute setting. Toch lijkt het veilig om te stellen dat buiten een acute setting MR meer geschikt is voor de

structurele beoordeling van de neurodegeneratieve wijzigingen van het centraal zenuwstelsel die typisch

zijn voor dementie. Om deze reden wordt niet verder uitgewijd over het gebruik van CT binnen de context

van een dementieel syndroom of de voorafgaande stadia.

2.1 Structurele magnetische resonantie beeldvorming

2.1.1 De klinische bruikbaarheid van structurele MRI bij AD

Structurele beeldvorming bij AD tracht informatie te geven over de lokalisatie en de omvang van reeds

opgetreden neurodegeneratie. Frisoni et al. (2010) publiceerden een uitstekend review artikel over het

gebruik van deze techniek bij AD. Zij stellen dat van alle beschikbare MRI merkers voor AD de

beoordeling van hippocampale atrofie op hoge resolutie T1W MRI de best erkende en gevalideerde is (1)

(Fig. 4). Door visuele inspectie van de mediale temporale kwab op een coronale T1W MRI kan men op

een zeer eenvoudige manier atrofie beoordelen. De eerste atrofische veranderingen zijn typisch zichtbaar

langsheen de perforante hippocampale pathways (ERC, hippocampus en posterieure cingulaire cortex). De

schade op deze plaatsen stemt overeen met vroegtijdige geheugenstoornissen (103;104). Verder in het

verloop wordt atrofie gezien in de temporale, pariëtale en frontale neocortex die geassocieerd zijn met

taal-, visuospatiele en gedragsstoornissen en apraxie. Deze atrofische veranderingen kunnen bestudeerd

worden met volumetrische studies die globale en regionale volumes beoordelen. Hersenatrofie

gedetecteerd met high-resolution MRI is gecorreleerd met zowel tau depositie als met

neuropsychologische stoornissen en kan gebruikt worden als merker voor de progressie van AD (1). Zo

correleert in vivo volumetrisch MRI onderzoek van de hippocampus met post-mortem Braak stadia en

neuronale celtellingen (105-107).

Naast eenvoudige visuele inspectie bestaan er computeralgoritmes voor MR analyse zoals voxel-based

morphometry (VBM), cortical pattern matching (CPM), en radial atrophy mapping (RAM). Dit zijn zeker

23

geen conventionele MR technieken, maar ze laten toe om de interobserver variatie te beperken en te

corrigeren voor interindividuele verschillen in hersengrootte of eventueel hoofdomtrek. Naast de cross-

sectionele observatie van de mediale temporale structuren kan men de evolutie van volumes gaan

evalueren op seriële scans. Een MRI volumetrische studie toont een statistisch significant verschil in

jaarlijkse afname van het volume van de hippocampus en een toename in volume van de temporale hoorn

van het lateraal ventrikel tussen een controlegroep van 24 individuen en een groep van 24 patiënten met

AD. Gemiddeld was de mate van volume-afname 2.5 maal groter bij de AD groep dan bij de controles

(108).

De wetenschap dat AD eerst zorgt voor een aantasting van de ERC alvorens te zorgen voor verder

beschadiging van de hippocampus levert een theoretische rationele dat meting van de ERC een betere

sensitiviteit heeft voor de detectie van vroegtijdige AD. In het onderzoek van Xu et al. (2000) slaagde men

er echter niet in aan te tonen dat metingen van de ERC beter geschikt zijn om het onderscheid te maken

tussen de controlegroep en patiënten met MCI (109). De conclusie volgens dit onderzoek is dat de meting

van de hippocampus en de ERC wellicht equivalent zijn voor vroegtijdige detectie van AD. Om praktische

redenen zouden de metingen van de hippocampus preferentieel zijn, omdat de begrenzing van de ERC

bemoeilijkt kan worden door anatomische ambiguïteit, beeldartefacten of beiden. De methode is

eenvoudiger toe te passen en vertoont minder variabiliteit (110).

Segmentatie is een proces waarbij de pixels die een digitaal beeld opbouwen worden gegroepeerd in

verschillende segmenten of superpixels. MRI segmentatie laat toe specifieke anatomische structuren te

Fig. 4. Coronale T1W MR scans met (a) een normale controle en (b) een patient met AD. Bemerk de atrofie van de hippocampus en de temporale cortex bij AD in vergelijking met de controle. Gebruikt met toestemming uit (2).

24

detecteren en af te lijnen (111). De pixels worden gegroepeerd in regio’s op basis van een aantal

kenmerken zoals de intensiteit, wat toelaat begrenzingen van structuren te detecteren. De selectie van de

juiste kenmerken bepaalt de kwaliteit van de segmentatie. De segmentatie wordt gevolgd door een

classificatie of labeling van de regio’s volgens een bepaald weefseltype. Bij ongesuperviseerde

segmentatie worden een aantal beelden op basis van een gekozen kenmerk gesegmenteerd in regio’s en

dan gelabeld met het weefseltype. Bij gesuperviseerde segmentatie wordt de software eerst getraind met

reeds gelabelde trainingsdata. Na segmentatie worden deze trainingslabels gebruikt voor het associëren

van labels aan het beeld.

De hippocampus is een complexe anatomische structuur en manuele segmentatie is een tijdsrovende taak.

Verschillende soorten technieken zijn reeds uitgeprobeerd om manuele betrokkenheid in het

segmentatieproces te beperken of te automatiseren. Deze technieken maken gebruik van voxelclassificatie

zoals hierboven beschreven of van statistische vervormbare modellen die anatomische informatie in een

probabilistische “template” gieten. Er kan probabilistische atlas aangelegd worden van een reeks beelden

of er kan slechts één template worden gebruikt. Een gesuperviseerde segmentatietechniek werd gebruikt in

de studie van Leung et al (2010), (112). Het gaat om een door de auteurs ontwikkelde verbeterde versie

van hun template library-based segmentatietechniek: multiple-atlas propagation and segmentation

(MAPS). Deze verbeterde techniek maakt gebruikt van een niet-lineaire registratie van de best gematchte

templates van de manueel gesementeerde bibliotheek voor het genereren van verschillende segmentaties

en combineert deze, gebruikmakend van het simultaneous truth and performance level estimation

(STAPLE) algoritme. De volumeverandering over verloop van 12 maanden (MAPS–HBSI) werd gemeten

met behulp van BSI, gebruik makend van MAPS regio’s. Zowel de MAPS baseline volumes als de

MAPS–HBSI atrofie rates lieten toe een onderscheid te maken tussen controles, MCI en AD groepen.

In een andere recente studie wordt deze techniek gebruikt voor het bepalen van hippocampale atrofie op

longitudinale MR beelden van AD patiënten, individuen met MCI en voor beide groepen voor leeftijd-

gematchte controles (113). Het unieke aan dit studieopzet is dat alle sequentiële beelden van een patiënt

simultaan werden gesegmenteerd. De auteurs stellen dat op die manier de atrofie op een meer accurate en

consistente manier kan gemeten worden dan wanneer ieder punt in de tijd onafhankelijk van elkaar wordt

gesegmenteerd. Dit reduceert het risico op incorrecte segmentatieverschillen tussen opnames gescheiden

in de tijd veroorzaakt door random ruis of artefacten op een bepaald beeld. Er werd een sterk significante

correlatie gevonden tussen hippocampale atrofie en de klinische variabelen waarvoor werd getest (MMSE,

CDR). Op basis van de 1-jaars atrofierate was een correcte classificatie van AD ten opzichte van controles

mogelijk met een sensitiviteit van 81% en een specificiteit van 83%. Men slaagde erin om individuen met

MCI die AD ontwikkelden na 12 maanden te onderscheiden van MCI individuen die stabiel bleven met

25

een sensitiviteit van 63% en een specificiteit van 64%. Vooral deze laatste bepaling levert wellicht

interessante toepassingsmogelijkheden voor de kliniek. Enigszins voorspelbaar vond deze studie

significant hogere atrofierates bij mensen met progressieve MCI in vergelijking met individuen met

stabiele MCI. Deze laatste vertoonden significant hogere atrofierates in vergelijking met de controlegroep.

Dit soort onderzoeken maakt het misschien mogelijk om op basis van een uitgesproken atrofierate bij MCI

patiënten te voorspellen of zij binnen een bepaalde termijn AD zullen ontwikkelen. Whitwell et al. (2007)

kwamen tot een vergelijkbaar resultaat door eerder het globale cerebrum te beschouwen met een VBM

techniek (114). Binnen het gebruikte longitudinale studieopzet werden 33 aMCI patiënten gevolgd met

verschillende seriële MRI opnames tot op het ogenblik van een klinische diagnose van AD. De patiënten

vertoonden een patroon van cerebrale aantasting zoals het anatomopathologisch beschreven is in de Braak

en Braak NFTs stadia. De vroegste aantasting trad op in de anterieure mediale temporale kwab en de

gyrus fusiformis. Deze veranderingen beginnen minstens 3 jaar vóór de ontwikkeling van een AD

diagnose. De auteurs stellen dat 3D-beoordeling van het patroon aan grijze stofatrofie een bijdrage kan

leveren in het inschatten van de tijd die een aMCI patiënt er zal over doen om een klinisch beeld van AD

te ontwikkelen.

Vemuri et al. ontwikkelden een kwantitatief scoresysteem dat, op basis van 3-dimensionele MRI beelden,

bij de individuele patiënt een score voor structurele abnormaliteit en atrofie toekent (115). Deze

zogenaamde STructural Abnormality iNDex (STAND)-scores worden berekend met een algoritme dat

gebruik maakt van een bibliotheek aan beeldmateriaal van klinische gediagnosticeerde Alzheimer

patiënten en van cognitief gezonde mensen. De score kan gecorrigeerd worden voor leeftijd en geslacht en

dit noemt men de aSTAND score (adjusted STructural Abnormality iNDex-score). Een studie waarbij

voor 101 individuen met anatomopathologische bevestiging van AD de ante-mortem MRI aSTAND score

vergeleken werd met de post-mortem neuropathologische Braak stadia leverde een Spearman rank

correlatiecoëfficiënt van 0,62 op (116). De auteurs stellen dat hun STAND-scores zouden kunnen worden

gebruikt, zowel als een onafhankelijke surrogaat merker voor in vivo pathologische staging als bij het

vroegtijdige diagnosticeren van AD. Hoewel dit scoresysteem beperkingen kent is het een goede stap in de

ontwikkeling van kwantitatieve reproduceerbare metingen op structurele beeldvorming die zich niet enkel

focussen op de ROI, maar de globale hersenen in rekening brengen.

Structurele beeldvorming kan assisteren bij het onderscheiden van Normal pressure hydrocephalie (NPH).

NPH is een mogelijks reversiebele oorzaak van dementie en wordt gekenmerkt door de klinische triade

van dementie, gangstoornissen en incontinentie (117). De oorzaak kan ideopathisch zijn of secundair aan

een verstoorde absorptie van CSF zoals een meningitis of een subarachnoidale bloeding. De dementie is

doorgaans mild en wordt typisch voorafgegaan door de gangstoornissen en incontinentie. Ze wordt initieel

26

gekarakteriseerd door mentale traagheid en apathie en later door een meer globale cognitieve disfunctie.

Deterioratie van het geheugen komt frequent voor maar afasie en agnosie zijn zeldzaam. Structurele

beeldvorming toont typisch vergrote laterale ventrikels zonder atrofie zichtbaar ter hoogte van de corticale

sulci. Op MR wordt typisch de overdreven 'Flow void' of 'signaalleegte' in de aquaduct van Sylvius

beschreven (117). Transiënte verbetering van de gang, cognitieve functie en continentie na het

verwijderen van 30 tot 50 mL CSF door lumbaal punctie (tap test) is waarschijnlijk de beste predictor voor

een mogelijks goede klinische respons op shunting (117).

2.1.2 Non-alzheimer dementie

2.1.2.1 Vasculaire Dementie

Het diagnosticeren van een AD komt er tot op zekere hoogte op aan andere oorzaken van het dementieel

beeld uit te sluiten. Aangezien klinisch overlap tussen AD, FTD en VaD niet onfrequent is, zal bijkomend

onderzoek nodig zijn om deze aandoeningen van elkaar te onderscheiden. Beeldvorming speelt hierbij een

sleutelrol en afwezigheid van vasculaire lesies op CT of MRI maakt VaD veel minder waarschijnlijk ten

voordele van AD (4). Er zijn geen pathognomonische CT of MR beelden van VaD en correlatie met de

kliniek is onontbeerlijk. Als tweede meest frequente oorzaak van dementie zorgt VaD voor een

belangrijke maatschappelijke draaglast. Klassiek wordt aangenomen dat de aandoening wordt veroorzaakt

door ischemische letsels ten gevolge van vasculaire pathologie. Sommige auteurs beschouwen een

dementieel syndroom ten gevolge van een hemorragisch insult ook als een vorm van VaD (4), maar

hierover is geen eensgezindheid. Cerebral Vasculurar Disease (CVD) wordt erkend als oorzaak van

cognitieve achteruitgang en dementie en dit zowel primair of in co-existentie met andere

neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder voornamelijk AD. Het probleem situeert zich ter hoogte van

het hele arteriële vaatnet, gaande van de uitwisselingsvaten waarbij men spreekt van Cerebral Small

Vessel disease (CSMD) tot occlusie van grotere arteriën in de context van een Cerebral large vessel

disease (CLVD). Naar analogie met AD wordt een zekere continuïteit vermoed bij de cognitieve

achteruitgang die binnen de grenzen van normale veroudering ligt en mogelijks evolueert naar een

stadium van MCI (in de literatuur aanduid met Vascular Cogniteve Impairment VCI) en die dan met een

zeker probabiliteit kan evolueren tot VaD. Vanuit dit perspectief kan het belang van het correct

diagnosticeren van VaD niet worden onderschat. Vroegtijdig ingrijpen in dit degeneratief proces zou

kunnen betekenen dat de cognitieve deterioratie van patiënten die gevoelig zijn voor dit soort pathologie

kan worden afgeremd of zelfs worden gestopt. Het etiopathogenetisch mechanisme laat vermoeden dat

aanpakken van het cardiovasculair risicoprofiel het zich voordoen van seriële ischemische insulten zou

kunnen vermijden en zo de cognitieve aftakeling zou afremmen tot stoppen. Voorlopig tonen studies die

dit soort interventies longitudinaal bestuderen geen overtuigende resultaten.

27

De NINDS-AIREN criteria werden gepubliceerd in 1993 (18;118) om te helpen bij de klinische en

neuroradiologische diagnose van VaD (Tabel 2). Deze criteria vereisen beeldvormingskarakteristieken

voor de bevestiging van CVD voor de diagnose van VaD. Beeldvorming voorziet bovendien informatie

over de topografie en de ernst van de vasculaire lesies en kan bijdragen tot de differentiaaldiagnose van

dementie geassocieerd met NPH, chronische subdurale hematomen, arterioveneuze malformaties of

tumorale processen (4). Concreet vereist de diagnose van VaD een dementieel beeld met een

achteruitgang van het geheugen en het intellectueel functioneren in die mate dat er verstoring optreedt met

het dagelijks functioneren. Er dient bewijs te bestaan van CVD, aangetoond door ofwel de

voorgeschiedenis of het klinisch onderzoek en beeldvorming. Een temporele associatie tussen dementie en

CVD is noodzakelijk voor een diagnose van waarschijnlijke VaD volgens de NINDS-AIREN criteria. De

noodzaak op een temporele associatie lijkt een logische vereiste, maar zou wel eens de achillespees

kunnen zijn van deze criteria. Neuropathologisch onderzoek toont dat CVD die zich manifesteert als een

infarct kan verlopen in afwezigheid van enige symptomen van een TIA of een CVA (119). Deze

silentieuze infarcten zijn frequent in de algemene oudere populatie en frequenter dan symptomatische

beroertes, zowel wat betreft prevalentie als incidentie. Vermeer et al. (2007) reviseerden de literatuur over

dit onderwerp en stelden vast dat verschillende studies rapporteerden over de aanwezigheid van subtiele

neurologische stoornissen bij patiënten met dit soort van infarcten. Hoewel per definitie silentieuze

herseninfarcten symptoomloos verlopen, doen er zich wel subtiele deficieten voor in het fysiek en

cognitief functioneren, die vaak ongemerkt blijven zowel voor arts als patiënt (119). Dit soort van

vasculaire insulten kan beschouwd worden als een onderliggende factor die kan bijdragen tot silentieuze

2.

28

cognitieve achteruitgang bij iedere andere vorm van dementie. Mensen met lacunaire infarcten hebben

minder senile plaques en neurofibrillary tangles nodig voor een klinische diagnose van AD dan deze

zonder infarcten. (120) Subcorticale ischemische vasculaire dementie (SIVD), die het gevolg is van

CSVD, heeft vaak een sluipend begin en in vele gevallen is dus ook niet voldaan aan de temporele vereiste

van de NINDS-AIREN criteria (57).

Er zijn verschillende specifieke lesies zichtbaar op CT/MRI die wijzen in de richting van CVD en die het

gevolg zijn van verschillende mechanismen. Drie belangrijke patronen van VaD op beeldvorming zijn:

large vessel disease, small vessel disease en microbloedingen (121). Deze afwijkingen laten een enigszins

kunstmatige indeling toe van VaD, aangezien de verschillende soorten letsels bij dezelfde patiënt kunnen

bestaan. Aantasting van de grotere cerebrale bloedvaten, die aanleiding geven tot een territoriaal infarct,

kan bestaan in co-existentie met microangiopathische pathologie die een beeld geeft van witte stofletsels.

Het interpreteren van beelden wordt bovendien bemoeilijkt door de niet onfrequente aanwezigheid van

subcorticale ischemische witte stofletsels of zogenaamde leukoaraiose ten gevolge van small-vessel

disease bij mensen die geen klinisch beeld van een CVA of TIA hebben doorgemaakt (57).

Large vessel disease en large vessel vascular dementia

Large vessel disease is het gevolg van aantasting van de grotere cerebrale bloedvaten door arteriosclerose.

Deze aantasting kan leiden tot een arterieel territoriaal infarct, waarbij de aangetaste zone overeenkomt

met het bevloeiingsgebied van het geoccludeerde bloedvat of een infarct dat optreedt op het grensgebied

tussen de bevloeiingsgebieden van 2 of 3 arteriën, een zogenaamd watershed infarct (4). Een beeld van

VaD kan het gevolg zijn van multipele corticale en/of subcorticale infarcten waarnaar verwezen wordt als

multi-infarct dementie of een strategische infarct dementie die het gevolg is van één enkel strategisch

gelokaliseerd infarct, ter hoogte van de gyrus angularis, de thalamus, de basale voorhersenen of in

bevloeiingsgebieden van de arteria cerebri posterior en anterior (18). De NINDS-AIREN criteria omvatten

een gedetailleerde indeling van cerebrale infarcten op basis van de locatie, de omvang en het radiologisch

aspect. Enkelvoudige grote territoriale infarcten, voornamelijk in het arteria cerebri media gebied van de

dominante hemisfeer of verschillende kleinere bilaterale infarcten in het bevloeiingsgebied van de arteria

cerebri anterior of de arteria cerebri posterior veroorzaken dementie bij ongeveer 30% van de

overlevenden (4;122;123).

Infarcten zijn zichtbaar als focale letsels met ongeveer dezelfde intensiteit als CSF zowel op CT als MR

(119). De verbeterde MR technieken met sterk magnetisch veld, dunnere sneden en verschillende

pulssequenties hebben een betere sensitiviteit voor de detectie van infarcten in vergelijking met CT. Zeker

ter hoogte van de basale ganglia slaagt MR er in met een grotere sensitiviteit infarcten te detecteren en dit

best op T2 gewogen beelden.

29

Small vessel disease en small vessel vascular dementia

Microangiopathie is voornamelijk gerelateerd aan veroudering, maar hypertensie, diabetes mellitus en

andere aandoeningen spelen een belangrijke rol (57). Witte stofabnormaliteiten zoals hyperintensiteiten op

MR en lacunae zijn de handtekening van CSVD (Fig. 5). Verschillende van deze afwijkingen zijn ook

zichtbaar op opnames van gezonde individuen. Een belangrijke uitdaging bestaat er dan ook uit te bepalen

vanaf welke mate van aantasting deze afwijkingen als pathologisch moeten worden beschouwd. Boone et

al. stellen een drempelwaarde voor van 10 cm2 aan aangetaste witte stof waarbij nagenoeg steeds

cognitieve stoornissen optreden (124). Er zijn verschillende scoresystemen voor deze bevindingen

ontwikkeld, die een score toekennen op basis van de locatie en de uitgebreidheid van de letsels. Volgens

Scheltens et al. (1998) moet de ideale schaal zowel de anatomische distributie als de ernst van de witte

stofletsels in acht nemen. Verder moet het systeem een duidelijk en praktisch onderscheid maken tussen

periventriculaire en diepe witte stofletsels en niet te tijdsrovend zijn. Geen enkel van de beschikbare

scoresystemen die zij evalueerden voldeed aan al deze vereisten (125). Een andere arbitraire grens is dat

op zijn minst 25% van de witte stof aangetast moet zijn opdat de letsels beschouwd zouden kunnen

worden als zijnde gerelateerd aan VaD (57;126). Het patroon van witte stofaantasting is niet

pathognomonisch voor vasculaire lesies. Gelijkaardige witte stofletsels kunnen bijvoorbeeld veroorzaakt

worden door multiple sclerose en een aantal oorzaken van witte stofaantasting die niet aan bod komen in

de differentiaaldiagnose van andere vormen van dementie moeten dan ook worden overwogen.

Cerebral vascular disease kan zich op MR uiten als afwijkingen van de witte stof die frequent wordt

aangeduid als leukoaraiose (LA). LA doet zich voor als verschillenden puntvormige of in elkaar vloeiende

letsels met een hoge signaalintensiteit. Meestal zijn de letsels symmetrisch, supratentorieel en

Fig 5. Axiale FLAIR MR scan van 85 jarige man met VaD. Bemerk de uitgebreide symmetrische hyperintensiteiten van de periventriculaire en lobaire witte stof. De pijl op scan (a) duidt een lacunair infarct aan van de rechter thalamus. Gebruikt met toestemming uit (4).

30

periventriculair, gelegen maar ook een minder frequente infratentoriele lokalisatie is mogelijk. De

klinische en pathologische basis van deze letsels die frequent worden gezien bij de oudere blijft

controversieel. Een mogelijke oorzaak zijn de morfologische veranderingen van perforerende arteriën

zoals de elongatie en het aannemen van een tortueuze structuur die optreden bij veroudering samen met

hypoperfusie ten gevolge van arteriosclerose (4). De prevalentie van subcorticale LA is gemiddeld 95% in

een populatie tussen 60 en 90 jaar. Nochtans worden subcorticale LA groter dan 10 mm (confluente LA),

periventriculaire LA groter dan 5 mm en infratentoriële LA zelden gezien in gezond verouderende

hersenen (127). Leukoaraiose is een risicofactor voor dementie en CVA.

Subcorticale ischemische vasculaire dementie (SIVD) wordt beschouwd als een small-vessel dementie,

omdat wijzigingen in de cerebrale microcirculatie een centrale rol spelen in de pathogenese. Roman et al.

(2002) beschrijven twee pathofysiologische pathways die betrokken zijn bij SIVD (57). Occlusie van het

arteriolair lumen ten gevolge van arteriolosclerose leidt tot de formatie van lacunaire infarcten die

resulteren in de aanwezigheid van lacunes op MR (état criblé). Bij het tweede mechanisme leidt kritieke

stenose en hypoperfusie van verschillende medulaire arterioles tot wijdverspreide incomplete infarcten

van de witte stof met een klinisch beeld van BD. Een onvolledig infarct is een selectief verlies aan

weefselelementen ten gevolge van een hypoperfusief gebeuren (57). Onder een bepaalde kritische drempel

van perfusie kan selectief celverlies optreden zonder echt uitgesproken infarcering of cystische necrose.

Selectief neuronaal verlies treedt op in de penumbra die het acute infarct omgeeft. Patiënten met een

ernstigere stenose van medullaire arteriolen hebben een selectief verlies van oligodendrocyten, myeline en

axonen in de diepe witte stof. In de praktijk overlappen de twee door Roman et al. beschreven pathways.

Zo worden lacunes en witte stofletsel regelmatig samen gezien, wat enigszins normaal is aangezien de

gelijkaardige oorzaak. Ook de combinatie van CSVD en CLVD is niet ongewoon (4).

CSVD veroorzaakt onvolledige of volledige infarcten in de witte stof of in de subcorticale grijze kernen.

Deze infarceringen worden waarschijnlijk veroorzaakt door de occlusie van één enkele kleine

perforerende arterie secundair aan arteriolosclerose ten gevolge van een microatheroom en lipohyalinose

of embolisatie (4). Ongeveer 15% van alle kleine subcorticale infarcten zijn te wijten aan een embool

afkomstig van de grote bloedvaten in de nabijheid van het hart. In de meeste gevallen blijkt na een

neuropathologisch onderzoek dat er bij de lacunaire infarcten en de subcorticale leukoaraiose met een

perivasculaire lokalisatie geen significant bewijs kan gevonden worden voor arteriolaire stenose of

occlusie (128). Roman et al. (2002) beschrijven hoe lacunaire infarcten worden gezien als ronde of ovale

gecaviteerde lesies met een diameter van minder dan 15mm (57). Witte stoflacunes kunnen overlappen

met niet-confluente regio’s van ischemische witte stof veranderingen. Deze microinfarcten zijn doorgaans

niet gecaviteerd en worden gevonden in zowel corticale als subcorticale structuren. In radiologische

31

studies wordt voor lacunaire infarcten algemeen een limiet van 3-20mm gebruikt (4). Dit verschil in

definiëring maakt de vergelijkbaarheid van studieresultaten moeilijk (119). Bovendien ontbreekt het

conventionele technieken aan sensitiviteit voor de detectie van microinfarcten met een corticale

lokalisatie. Lacunaire infarcten in de witte stof en de hersenstam kunnen worden onderscheiden van witte

stofletsels op T1W MRI (119). Gedilateerde perivasculaire ruimtes (virchow-robin ruimtes) kunnen het

aspect van lacunaire infarcten mimeren, maar hun grootte (<3mm), vorm (rond of lineair) en locatie (lager

in de basale ganglia) kunnen helpen in de differentiatie ten opzichte van lacunaire infarcten (129;130).

Groeschel et al. (2005) besluiten dat de waarneming van VRS bij gezonden individuen, zelf wanneer ze

gedilateerd zijn, als normaal kan beschouwd worden (131).

Microbloedingen

Microbloedingen zijn het derde belangrijke aspect op beeldvorming van VaD en in een bepaalde studie

werden ze gevonden bij 65% van de VaD gevallen (132). Studies toonden aan dat de prevalentie van

microbloedingen bij AD op zijn minst 20% bedraagt maar wellicht ligt de werkelijke prevalentie hoger.

De bijdrage van deze microbloedingen aan de cognitie van de patiënt is niet goed begrepen. Recentelijk is

een correlatie aangetoond tussen deze microbloedingen en CSF amyloid-β spiegels, maar de relatieve rol

van amyloid en niet-amyloid angiopathie op cognitie blijft een onderwerp van discussie (127). Een studie

vond in 18% van de AD gevallen microbloedingen, vaak veroorzaakt door cerebrale amyloid angiopathie

(132). Microbloedingen kunnen vaak niet gezien worden op de conventionele T1 en T2 gewogen spin

echobeelden, maar ze kunnen accuraat worden gedetecteerd op T2* gewogen beelden. Waarschijnlijk

worden de microbloedingen en de ischemische witte stofletsels veroorzaakt door systemische hypertensie.

Susceptibiliteitsgewogen beelden

Susceptibiliteitsgewogen MRI is een opkomende techniek die de informatie gebruikt, niet enkel van de

amplitude maar ook van de fase van het signaal van een gradiënt echo MRI sequentie. De

faseverschuiving is sterk afhankelijk van de susceptibiliteit van het weefsel voor locale inhomogeniciteit

van het magnetisch veld en daarom is de techniek bijzonder gevoelig voor ijzer en calcium. De capaciteit

van susceptibiliteitsgewogen MRI in het differentiëren van calcium van ijzer en voor hemorrhagische

producten (hyperdensiteiten in CT en hypointensiteiten op T2 en T2*) maken deze sequentie veelbelovend

voor beeldvorming van de verouderende hersenen, waar opstapeling van calcium en ijzer regelmatig

worden aangetroffen (133).

2.1.2.2 Dementie met Lewy Bodies

Een voxel based morfometrie (VBM) studie vergeleek het patroon van atrofie tussen 72 patiënten die

voldeden aan klinische criteria voor een waarschijnlijke DLB, een daaraan voor leeftijd en geslacht

gematchte groep van 72 patiënten met waarschijnlijke AD en een controlegroep van 72 controles (134).

32

Bijkomend onderging elke patiënt een ROI analyse ter validatie van de VBM resultaten. De studie

identificeerde een specifiek patroon van atrofie van grijze stof bij DLB ten opzichte van AD. Het verlies

aan grijze stof bij de patiënten met DLB was eerder te wijten aan atrofie ter hoogte van het dorsale

mesencephalon, de hypothalamus en de substantia innominata, met de nucleus basalis van Meynert, eerder

dan een verlies corticaal. Deze structuren waren evenzeer aangetast bij patiënten met AD, maar bij deze

groep vormde de atrofie daar eerder een onderdeel van een diffuus patroon van verlies aan grijze stof met

betrokkenheid van de mediale temporale kwab en de temporoparietaal geassocierde cortices. De mediale

temporale kwab en de hippocampale waren in veel mindere mate aangetast bij de DLB groep dan bij de

AD groep. Whitwell et al. stellen dat mogelijks een vroegere aantasting van het mesencephalon, de

hypothalamus en de substantia innominata bij DLB de oorzaak kan zijn van de meer uitgesproken

volumereductie daar. Braak et al. beschrijven de progressieve expansie van Lewie bodies bij PD van de

hersenstam over het mesencephalon naar het basale cerebrum alvorens zich te verspreiden over de cortex.

(135) Jellinger et al. stelden reeds dat een gelijkaardig patroon zich voordoet bij DLD (136).

De nucleus basalis van Meynert is een belangrijke component van het cholinerge neurotransmittersysteem

en aantasting van dit systeem is beschreven bij zowel AD als bij DLB. Uitgesproken verlies aan

cholinerge activiteit en depletie van de cholinesterasespiegel, bij postmortem onderzoek zou vroeger

optreden bij DLB dan bij AD (137). Desondanks toonde de studie van Whitwell et al. zowel voor de VBM

als de ROI analyse een grotere atrofie van de substantia innominata bij de AD groep dan bij de DLB groep.

Ter hoogte van het dorsale mesencephalon werd een meer uitgesproken volumeverlies aangetroffen bij

DLB dan bij AD. Het mesencephalon, waar de cholinerge laterodorsale en pedunculopontiene tegmentale

kernen zijn gelokaliseerd, is evenzeer vroegtijdig betrokken in het ziekteproces van DLB (138). Op basis

van deze resultaten zou men er van kunnen uitgaan dat structurele beeldvorming kan helpen in het

differentiëren van AD en DLB.

2.1.2.3 Frontotemporale dementie

Omwille van klinisch overlap is de differentiaal diagnose tussen FTLD en AD niet eenvoudig. Toch is

deze essentieel voor verdere klinische aanpak en farmacotherapie van patiënten met deze aandoening.

Doorgaans worden beide aandoeningen gediagnosticeerd op basis van klinische criteria. Wellicht schiet

deze methode tekort in het op sensitieve wijze differentiëren van FTLD tegenover AD. Beeldvorming kan

bijdragen tot een meer accurate diagnostiek.

Mediaal temporale atrofie (MTA) en meerbepaald hippocampale atrofie is niet voldoende accuraat op

zichzelf om dienst te doen als een absoluut diagnostisch criterium voor de diagnose van AD in het MCI

stadium. Een hoge specificiteit is vereist om de kans op een vals positieve diagnose van AD te

minimaliseren en MTA op zichzelf heeft onvoldoende specificiteit om betrouwbaar andere vormen van

33

dementie uit te sluiten (139). Zowel pathologisch als beeldvormend onderzoek toont dat AD eerder is

geassocieerd met een bilaterale hippocampale en een diffuse symmetrische atrofie, daar waar bij FTLD

eerder een asymmetrisch patroon wordt aangetroffen (20;140;141). Van De Pol et al. (2005) stelden ook

vast dat er een verschil bestaat in de hippocampale atrofie die optreedt bij elk van de drie klinische FTLD

subtypes (142). De gedragsvariant van FTD toonde billaterale hippocampale atrofie vergelijkbaar met AD.

Bij SD werd een asymmetrische bilaterale hippocampale atrofie gezien met een meer uitgesproken linker

aantasting in vergelijking met AD. Bij PNFA werd geen hippocampale atrofie vastgesteld. De vraag is of

deze hippocampale atrofie het resultaat is van een gelijktijdige AD of primair het gevolg is van de FTLD.

Pijnenburg et al. (2004) rapporteren over vroegtijdige FTLD met aantasting van de hippocampus in

afwezigheid van enige vorm van AD neuropathologie (143) wat de mogelijke primaire verklaring

ondersteund. Een verschillende patroon in hippocampale aantasting bij FTLD zou kunnen bijdragen tot de

differentiaal diagnose met AD. Andere beeldvormende kwantitatieve analyses bij FTD tonen evenzeer een

patroon van temporale atrofie dat verschillend is van datgene dat gezien wordt bij AD (144;145).

Eenvoudige visuele inspectie en beoordeling van de regionale atrofie kan in belangrijke mate helpen in de

differentiaaldiagnose van AD en FTLD.

Likeman et al. (2005) onderzochten de diagnostische accuraatheid van eenvoudige visuele inspectie van

MRI bij 62 gevallen van een met autopsie geverifieerde early-onset dementie met verschillende

etiolologieën, maar voornamelijk AD en FTLD (146). Hippocampale atrofie van gelijk welke ernst had

een sensitiviteit van 92% en een specificiteit van 62% voor identificatie van AD ten opzichte van

controles. Zuivere beoordeling van aanwezigheid van hippocampale atrofie in de differentiatie van AD

tegenover FTLD heeft een zwakke specificiteit. Het is het verschil in aantasting tussen beide hemisferen

die differentiaaldiagnostische informatie biedt. Evaluatie voor bilaterale symmetrische hippocampale

aantasting heeft een specificiteit van 47% voor AD bij vergelijking met FTLD. Een vergelijkbare studie

vond een specificiteit van 100% voor asymmetrische atrofie bij FTLD bij vergelijking van klinisch

gediagnosticeerde FTLD, AD en VaD (147). Een meer uitgesproken anterieure betrokkenheid in de atrofie

vertoonde een hoge specificiteit maar een lage sensitiviteit voor FTLD.

Chan et at. maakten gebruik van seriële volumeterische MRI scans om de atrofierates te bepalen bij 54

patiënten met AD en 30 patiënten met FTD. Zowel AD als FTD bleek in vergelijking met controles een

vergrote cerebrale atrofierate te vertonen. Patienten met AD hadden een eerder beperkte statistische

spreiding van de atrofierates in vergelijking met FTD. Dit zou mogelijks verklaard kunnen worden door

de heterogeniciteit van deze aandoening (148). In een vergelijkbaar studieopzet bepaalden Whitwell et al.

(2007) bleek het globale hersenvolume zowel bij AD als bij FTLD-U op lineaire wijze af te nemen, maar

bij deze laatste met een hogere snelheid (149).

34

2.1.3 Geautomatiseerde beoordeling van beeldvorming

Interpretatie van en diagnostiek op beeldvorming zijn en blijven onderhevig aan inter-persoonlijke variatie.

Niet enkel studies maar ook de klinische praktijk vereisen reproduceerbare analyses van beeldmateriaal en

zuiver visuele beoordeling van een structurele scan laat dit niet toe. Geautomatiseerde analysetechnieken

of “computer aided diagnostics” bieden hiervoor misschien een oplossing. Wellicht hoeven we nog niet te

vrezen voor een evolutie naar diagnostische geneeskunde zuiver op basis van computeralgoritmes. Mits

goede kennis van de beperkingen van zulke modellen kan de arts zich weliswaar laten assisteren door dit

soort van technieken. Ontwikkeling van een aantal weinig arbeidsintensief te bepalen parameters, op basis

van een set structurele MRI’s, die met een goede sensitiviteit en specificiteit bepaalde diagnoses kunnen

suggereren, is waarschijnlijk een meer realistische toepassing.

Een van de meest gebruikte geautomatiseerde technieken voor het onderzoeken van cerebrale atrofie op

MRI is Voxel based morphometry (VBM). VBM is een analyse techniek die toelaat focale

neuroanatomische verschillen te onderzoeken op basis van een zogenaamde statistische parametrische

mapping (150). Deze techniek vergelijkt groepen patiënten en identificeert verschillen in het patroon van

cerebrale atrofie en dit over de gehele hersenen. Het voordeel hiervan is dat er geen voorafgaande

beschouwing moet zijn van de locatie, de grootte of de vorm van ROI’s. VBM laat kwantificatie toe van

verschillen tussen hersenen die niet of moeilijk kunnen worden vastgesteld bij eenvoudige visuele

inspectie. Met VBM kan het typische AD patroon van atrofie aangetoond worden wanneer een groep AD

patiënten wordt vergeleken met controles (151). Mogelijks kan de uitgebreidheid van cerebrale atrofie die

op deze manier wordt vastgesteld gebruikt worden als parameter voor de ernst van AD (152).

VBM toont een meer uitgesproken verlies aan grijze stof bij MCI individuen die later AD ontwikkelden

(aMCI-P) in vergelijking met MCI individuen die stabiel blijven (aMCI-S) (153). Een directe vergelijking

tussen de twee aMCI groepen op zoek naar grijze stofverlies toonde een wijdverspreide distributie van

grijze stofatrofie bij de aMCI-P groep dat vergelijkbaar is met patiënten die voldoen aan de NINCDS-

ADRDA criteria voor waarschijnlijk AD (154) (Fig. 6). De temporale kwab met de amygdala, ERC,

parahippocampale gyrus, inferieure en mediaal termporale gyrus en de fusiforme gyrus vertoonde een

meer uitgesproken aantasting in de linker hemisfeer vergeleken met rechts. Duidelijk verlies ten opzichte

van de aMCI-S groep werd ook vastgesteld in de frontale kwabben, inclusief de orbitofrontale cortex, de

inferieure en mediane temporale gyri, de mediale frontale kwab, de anterieure insula, de pariëtale

kwabben, de anterieure en posteriure cingulaire cortex en de precuneus. De superieure temporale gyrus

bleef relatief gespaard, wat deze structuur wellicht minder bruikbaar maakt voor het voorspellen van

progressie naar AD. De aMCI-S groep vertoonde zelfs geen significante atrofie in vergelijking met de

controlegroep. Bij volumetrische analyse vertoonde de hippocampus wel een significante reductie in

35

volume in vergelijking met de controlegroep en deze bevinding weerspiegelt de geheugenstoornissen bij

deze groep. De auteurs stellen dat de anatomische heterogeniciteit bij de aMCI-S groep zou kunnen

verklaren waarom de hippocampus niet als significante regio werd gedetecteerd bij VBM in vergelijking

met de controles. Mogelijks heeft een deel van deze aMCI-S individuen een geheugenstoornis zonder

progressief karakter die stabiel blijft in de tijd. VBM kan dus niet enkel bijdragen tot het bepalen van de

ernst van een AD maar het patroon van cerebrale atrofie bij een patiënt met MCI kan het risico op

progressie mee helpen inschatten.

De kracht van VBM zit hem in de globale

beoordeling van de hersenen. In tegenstelling

tot ROI technieken zoals hippocampale of

ventriculaire volumetrie laat VBM toe om de

globale structuur van de hersenen in een groep

te gaan vergelijken. Door deze groepsgewijze

vergelijking is het met VBM niet eenvoudig

valabele informatie te bieden over één enkel

individu. Opdat de patronen van structurele

verschillen die door VBM studies worden

geïdentificeerd bruikbaar zouden zijn voor

individuele diagnostiek, moeten de resultaten

van deze studies ook op individueel niveau

worden gevalideerd. Onderzoek dat VBM

evalueert in vergelijking met een visuele rating

systeem voor het kwantificeren van atrofie

toonde een goede correlatie tussen de resultaten

verkregen met beide technieken (155). Zo een

visueel rating systeem is arbeidsintensief maar

wel bruikbaar bij een individuele patiënt.

2.2 Functionele beeldvorming

2.2.1 fMRI

Functionele MRI beoordeelt op indirecte wijze de neuronale activiteit op basis van het verschil in

paramagnetische eigenschappen tussen geoxigeneerd bloed en gedeoxygeneerd bloed. De techniek laat de

visualisatie toe van die delen van de cortex die betrokken zijn bij specifieke taken. Het bestuderen van

Fig. 6. Regio’s met meer grijze stof verlies in de aMCI-P groep in vergelijking met de aMCI-S groep. Gebruikt met toestemming uit (6).

36

congitieve en gedragsgebonden functies bij neurodegeneratieve aandoeningen moet kunnen helpen bij het

identificeren van de neuro-anatomische netwerken die aangetast zijn bij deze ziekten. Hoewel fMRI

doorgaans actieve deelname van de onderzochte vereist - wat moeilijk kan zijn bij patiënten met bepaalde

cognitieve stoornissen - is dit niet noodzakelijk voor studies van netwerken in rust waarbij de variatie in

het fMRI signaal wordt gemeten over de tijd wanneer de onderzochte niet actief is. Deze techniek kan

worden gebruikt in de context van onderzoek voor de evaluatie van de functionele connectiviteit in de

verschillende hersenregio’s, zelf bij mensen met cognitieve stoornissen. Ondanks de hogere spatiale

resolutie in vergelijking met PET, blijft deze techniek tot op dit ogenblik voornamelijk een

onderzoeksinstrument.

Enigszins voorspelbaar tonen studies bij patiënten met MCI en AD een verminderde activatie in regio’s

zoals de mediale temporale kwab tijdens het uitvoeren van geheugentaken in vergelijking met controles

(156). Leeftijdsgebonden veranderingen in het functioneren van het geheugen blijken op basis van fMRI

eerder te wijten aan wijzigingen in frontopariëtale regio’s die betrokken zijn bij ondermeer aandacht, daar

waar bij AD gerelateerde pathologie de geheugendisfunctie te wijten is aan problemen ter hoogte van de

mediaal temporale regio (157). Dit weerspiegelt neuronaal verlies in deze regio’s. Of hierin enige

diagnostische bruikbaarheid schuilt is op dit ogenblik nog niet duidelijk. Machulda et al. (2003) stellen

wel dat fMRI sensitief genoeg is om op basis van verminderde mediale temporale activatie AD in het

prodromale MCI stadium te detecteren (158). Paradoxaal genoeg vertonen MCI patiënten een grotere

hippocampale activatie op fMRI bij het uitvoeren van herkenningstaken in vergelijking met controles

(159). Dickerson et al. (2005) suggereren dat er een fase zou zijn van gestegen activatie vroeg in het

verloop van een prodromale AD. Sauer et al. (2006) suggereren dat cognitieve fMRI kan worden gebruikt

voor de detectie van zowel taakafhankelijke als taakonafhankelijke verschillen tussen AD en DLB, wat het

verschil in distributie van pathologie bij beide aandoeningen weerspiegelt (160). De literatuur over het

gebruik van fMRI bij dementie is beperkt en de techniek is slecht gevalideerd ten opzichte van klinische

of neuropathologische schalen. Bovendien hebben verschillende van de gepubliceerde studies een lage

“sample size”.

2.2.2 Diffusion-MRI

Diffusion Wheigted Imaging (DWI) laat toe de microscopische willekeurige bewegingen van de

watermolecules in de hersenen te meten. De meer moderne versie van DWI is Difusion Tensor Imaging

(DTI). Beide technieken laten meting toe van een handvol kenmerken van waterdiffusie, maar de twee

meest bestudeerde zijn de apparente diffusie coëfficiënt (ADC) en de fractionele anisotropie (FA). ADC is

een maat voor de mate van diffusie en regionale stijging wijst op verlies aan neuronen en axonale en

dendrietische structuren. De FA is een indicator van de directionaliteit van de waterdiffusie (161) en

37

daling van deze parameter wijst op wijziging van de weefselcyto-architectuur zoals axonale

demyelinisatie en gliose. Stijgingen van de ADC en afname van de FA treden op bij degeneratieve

hersenaandoeningen als gevolg van een verondersteld verlies aan barrières die de beweging van water

normaliter beperken, zoals celmembranen, axonen en myeline. Een derde mogelijke parameter is de

directionele diffusiviteit die onderverdeeld wordt in een axiale (DA) en radiale (DR) diffusiviteit,

afhankelijk van het feit of de mate van waterdiffusie parallel of perpendiculair aan de oriëntatie van de

witte stof wordt bepaald. In sommige studies correleert een afname van de DA met axonaal verlies, daar

waar een toename van de DR eerder wijst op demyelinisatie (162). Algemeen laat DTI toe de integriteit

van witte stof na te gaan en biedt het voordeel pathologie te identificeren die niet steeds zichtbaar is op

structurele MRI.

Er bestaat evidentie dat de bepaling van de waterdiffusie in bepaalde regio’s van de hersenen zoals de

hippocampus kan dienst doen als een zinvolle hulp naast conventionele T1W beelden ter ondersteuning

van een klinische diagnose van waarschijnlijke AD (162). Hoewel doorgaans AD beschouwd wordt als

een corticale vorm van dementie is er weinig geweten over de intermediaire stappen die resulteren in de

corticale opstapeling van SPs en NFTs. Mogelijks beginnen de structurele en biochemische veranderingen,

die uiteindelijk tot deze typische afwijkingen leiden, op een cellulair en synaptisch niveau met vroegtijdig

verlies van specifieke bundels van kwetsbare neuronen (162;163). Dit wordt gevolgd door een interne

redistributie van intracellulaire organellen en cytoskeletelementen van de neuronale periferie naar het

soma. De neuronale functie vermindert naarmate de dendritische en axonale functie teloor gaat. Pas na het

optreden van voldoende neuronale celdood wordt regionale atrofie in de aangetaste delen van de hersenen

macroscopisch zichtbaar (162). De axonen van de entorhinale pre-α-cellen die de perforante pathway in de

mediale temporale kwab vormen zijn van de eerste structuren die vroegtijdig bij AD beschadigd worden

(36). Vanuit de mediale temporale kwab verspreidt het pathologische proces zich over de hersenen zoals

beschreven door Braak en Braak (82). Deze aantasting van vezels verklaart mogelijks de globale en

regionale atrofie van diepe en subcorticale witte stof die gezien wordt bij AD (164;165). De rationale

achter het gebruik van diffusie gewogen beeldvorming bij dementie is dat de functionele informatie die

kan verkregen worden ter hoogte van de witte stof in staat is afwijkingen aan te tonen nog vóór deze

zichtbaar zijn op structurele beeldvorming.

Kantarci et al. (2001) toonden dat hippocampale ADC een onderscheid kan maken tussen AD en MCI

enerzijds en controles anderzijds met een respectievelijke sensitiviteit van 57% en 47% (166). Ondanks

deze eerder teleurstellende resultaten gebruikte dezelfde onderzoeksgroep DTI voor de bepaling van de

voorspellende waarde van hippocampale diffusiviteit in de progressie van MCI naar AD. Patiënten met

MCI die later AD ontwikkelen bleken in vergelijking met stabiel blijvende MCI een grotere hippocampale

38

diffusiviteit te vertonen (167). De auteurs vergeleken de voorspellende kracht van hippocampale

volumetrie en hippocample diffusiviteit voor de progressie naar AD en stelden vast dat afname van deze

laatste gepaard ging met een hoger risico op progressie dan de atrofie. Het is mogelijk dat verhoogde

hippocampale ADC-waarden een betere voorspellende kracht hebben voor conversie naar AD dan het

hippocampale volume, maar verder onderzoek ter bevestiging van deze resultaten is absoluut nodig. In een

andere studie werd gevonden dat de microstructurele abnormaliteiten die optreden bij aMCI voornamelijk

gelegen zijn in regio’s die efferente input ontvangen van het entorhinaal hippocampaal systeem, daar waar

deze voor naMCI eerder verspreid zijn gelokaliseerd. DTI van de posterieure cingulaire cortex kon in deze

studie op accurate wijze MCI patiënten onderscheiden van cognitief normale personen (168).

Het ontbreekt in de literatuur momenteel nog aan studies die de waarde van DTI evalueren bij de

differentiaaldiagnose van verschillende oorzaken van dementie. Wel is aangetoond dat FTD is

geassocieerd met veranderingen van de witte stof op DTI met een patroon van waterdiffusie dat verschilt

tussen de 3 syndromale varianten van FTLD. Beschadiging van specifiek witte stofbanen was relatief

specifiek met voornamelijk aantasting van de anterieure gyrus cinguli en het genu van het corpus callosum

bij bvFTD, een preferentiële aantasting van de fasciculus longitudinalis inferior bij SD, en de fasiculus

longitudinalis superior was het zwaarst aangetast bij PNFA (169). Deze afwijkende banen verbinden de

regio’s van abnormale grijze stof bij elk van deze aandoeningen, wat de hypothese ondersteunt dat deze

ziekte verschillende neuronale netwerken aantast. Recent onderzoek toont een duidelijk verschillend

patroon tussen AD en FTD op DTI (170). FTD is geassocieerd met lager FA-waarden in de frontale vezels

waaronder het corpus callosum en de bilaterale uncinate vezels. In vergelijking met FTD toont AD geen

significante regionale FA reducties. Chen et al. (2009) voerden een paarsgewijze vergelijking uit tussen

patiënten met MCI, AD, FTD en controles. Iedere vorm van dementie was geassocieerd met een

verschillend patroon aan diffusion tensor change (DTC). De mate van DTC correleerde met de klinische

ernst van de dementie (171). Of deze verschillen ook differentiaal diagnostisch bruikbaar zijn bij de

individuele patiënt zal verder onderzoek moeten uitwijzen. Ook het degeneratief proces bij CVD dat

bijdraagt tot microstructurele beschadiging van cerebrale witte stof kan worden vastgesteld met DTI over

het hele spectrum aan cognitieve aantasting (172). Microstructurele veranderingen ter hoogte van

cerebrale vezels zouden van de vroegste veranderingen kunnen zijn bij cerebrale ischemie en wellicht is

een belangrijke rol weggelegd voor DTI in de differentiaaldiagnostiek tussen AD en VaD (3).

De techniek en analyse van DTI is in volle ontwikkeling. Er bestaat een kloof tussen de beschikbare

methodologie en het daadwerkelijk gebruik. Verwacht wordt dat analyse-algoritmes, die gebruik maken

van de gehele dimensionaliteit van de gegevens verkregen met deze techniek, het praktisch diagnostisch

gebruik zullen vergemakkelijken (3). De rol van DTI in de evaluatie van patiënten met MCI en AD moet

39

nog verder worden bepaald. Op dit ogenblik bestaat er evidentie dat vroegtijdige veranderingen in de witte

stof kunnen worden gedetecteerd met diffusiegewogen beelden van de hippocampus en de posterieure

cingulaire cortex.

2.2.3 MR Spectroscopie (MRS)

Magnetische Resonantie spectroscopie is een relatief oude techniek die reeds lange tijd wordt gebruikt

voor industriële doeleinden. 1H MR spectroscopie maakt het mogelijk om op een niet invasieve manier

specifieke metabolieten in de hersenen te kwantificeren. De concentraties die zo worden bekomen worden

frequent uitgedrukt als ratio’s, bijvoorbeeld ten opzichte van creatine, eerder dan als absolute

concentraties (173). De spiegels van creatine zijn doorgaans normaal in de hersenen van mensen met AD

en daarom wordt deze concentratie meestal als referentie gebruikt bij onderzoek naar deze aandoening.

Bij AD zijn de spiegels van N-acetylaspartaat (NAA) meestal lager en deze van myoinositol (mI) hoger op

de 1H MR spectroscopie spectra in vergelijking met controles (174;175). Er bestaat onduidelijkheid over

de spiegels van choline (Cho) die in sommige studies zijn gestegen (176) en in sommige niet (177). NAA

in de hersenen is voornamelijk gelokaliseerd in neuronale somata, axonen en dendrieten, wat NAA een

valabele merker maakt voor neuronale densiteit en viabiliteit (178). 1H MR spectroscopie heeft

aangetoond dat de concentratie van de neuronale metaboliet N-acetylaspartaat (NAA) en de ratio van

NAA ten opzichte van de referentiemetaboliet creatine (Cr) is afgenomen en dat de metaboliet myo-

inositol (mI) en de Mi/Cr ratio is toegenomen bij patiënten met AD en MCI (179). Van deze metingen

heeft de NAA/mI ratio de hoogste sensitiviteit en specificiteit, van respectievelijk 82% tot 83% en 80% tot

95% om patiënten met AD te differentiëren, met een klinische diagnose als referentie (180). Verschillende

longitudinale studies tonen dat een afname van de NAA spiegels en de NAA/Cr ratio een positieve

predictieve waarde heeft voor de progressie naar AD bij aMCI individuen (181;182).

Verschillende regionale distributies van metabolieten worden gezien bij andere oorzaken van dementie en

kunnen helpen bij de differentiaaldiagnose (176;178). Bij patiënten met VaD blijken de NAA spiegels en

de NAA/Cr-rate te zijn afgenomen en zijn ter hoogte van de witte stof sterker gedaald dan bij AD (183).

Patiënten met FTLD vertonen gedaalde spiegels van NAA en Cho en toegenomen mI spiegels in de

frontale kwabben in vergelijking met AD (184;185). In tegenstelling tot AD en FTLD zijn de spiegels van

NAA in de grijze stof niet gestegen bij DLB. Het enige verschil met controles is de gestegen Cho spiegel

(176). Opdat MRS zou kunnen worden geïmplementeerd als differentiaaldiagnostisch hulpmiddel is

verder bijkomend onderzoek nodig dat de sensitiviteit en specificiteit van deze techniek toetst tegenover

een neuropathologische standaard.

40

Anatomopathologische verificatie van de resultaten bekomen met spectroscopie gebeurde door Kantarci et

al. (2008) door een verglijking met de post mortem Braak stadia. De associatie tussen 1H MR

spectroscopiemeting van metabolieten en de Braak stadia werd onderzocht bij patiënten met aMCI, AD en

controles (186). Iedereen onderging een 1H MR spectroscopie met een 1.5T MR toestel. Een voxel van 8-

cm3, gelokaliseerd ter hoogte van de posterieure gyrus cinguli en de inferieure gyrus precuneus, werd

gekozen omwille van de bewezen betrokkenheid van deze regio bij atrofie, hypometabolisme en amyloid

depositie (187). Bij post mortem histologisch onderzoek werd aan ieder staal een Braak stadium (op basis

van NFTs) en een CERAD score (op basis van plaques) toegekend. Statistische analyse van deze gegevens

toonde dat een gedaalde NAA/Cr ratio en een gestegen MI/Cr ratio sterk was geassocieerd met een hoger

Braak stadium, een hogere CERAD score en een hogere probabiliteit op AD. De sterkste predictor voor

pathologisch waarschijnlijke AD was de NAA/mI ratio en een daling ervan suggereert een

neurodegeneratief proces.

2.2.4 Arterial spin labelling MRI (ASL-MRI)

Er bestaan verschillende technieken die de Cerebral Blood Flow (CBF) trachten te meten en routinematig

maakt men gebruik van dynamische susceptibiliteitsbeeldvorming, verkregen tijdens de injectie van

paramagnetische contraststof. ASL-MRI maakt gebruik van het water in het endogene bloed als tracer

voor de flow en is bijgevolg niet invasief (188). ASL-MRI studies bij AD tonen een gelijkaardig patroon

aan verminderde CBF zoals gezien wordt met SPECT en PET (189). Studies bij MCI tonen in verglijking

met controles een reductie van de CBF in de rechter pariëtaal kwab en de precuneus (190). Een meer

recente studie toonde bij MCI patiënten een toegenomen regionale CBF in de linker hippocampus, de

rechter amygdala en het rostrale caput van de rechter nucleus caudatus, het ventrale putamen en de globus

pallidus in vergelijking met controles (191). Verder werd er bij zowel AD als MCI een verminderde

regionale CBF gezien in de posterieure gyrus cinguli met uitbreiding naar de mediale precuneus.

Mogelijks vertegenwoordigen de toegenomen regionale CBF-waarden een cellulair en vasculair

compensatoir proces dat is geassocieerd met een beginnende AD (191). Du et al. (2006) slaagden er in op

basis van de fronto-pariëtale perfusiegradiënt klinisch gediagnosticeerde AD te differentiëren van klinisch

gediagnosticeerde bvFTD met een sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 83% (189). Bij corticale

dementie kan ASL een alternatief zijn voor PET/SPECT voor de detectie van regio’s met hypoperfusie.

ASL is goedkoper en voorkomt blootstelling aan radioactiviteit.

41

2.3 Moleculaire beeldvorming

In de herziene NINCDS-ADRDA criteria is reeds opgenomen dat PET parameters kunnen helpen in het

identificeren van AD in het MCI stadium (81). Nucleair geneeskundige beeldvormingstechnieken zoals

positron emissie tomografie (PET) en Single Photon Emission CT (SPECT) laten toe functionele

parameters zoals de glucoseopname of de bloedstroom in de hersenen te bepalen. Wederom is de rationale

achter het gebruik van dit soort technieken is dat functioneel verlies de structurele veranderingen zou

voorafgaan en zo een meer sensitiever merker zou zijn voor vroegtijdige ziektedetectie en progressie. De

best bestudeerde en meest courant gebruikte techniek is F18-fluorodeoxyglucose–positron emissie

tomografie (FDG-PET) die toelaat de locale cerebrale metabolisatie van glucose (rCMR(glc)) te

registreren, wat informatie levert over de functionaliteit van neuronen en synapsen in vivo (192).

Daarnaast laat SPECT toe wijzigingen in de cerebrale bloedstroom en perfusie te meten. Beide technieken

vereisen de injectie van een radioactieve tracer. Beeldvorming met SPECT heeft een lagere spatiële

resolutie dan PET, die de detectie van pathologische elementen ter hoogte van kleine anatomische

structuren zoals de ERC of onderdelen van de hippocampus kan verhinderen. Bovendien is beschreven dat

SPECT bij de aanwezigheid van CVD een beeld van de cerebrale perfusie levert dat niet representatief is

voor het corticale metabolisme (zoals gemeten met PET). Om deze redenen heeft SPECT doorgaans een

minder goede sensitiviteit en accuraatheid voor gebruik bij dementie in vergelijking met PET (193;194).

Sommige centra gebruiken FDG-PET reeds als routineonderzoek bij de diagnose van AD. Een recentere

veelbelovende techniek is de mogelijkheid tot visualisatie van amyloid depositie met specifieke merkers

zoals Pittsburgh Compound B (PIB) (195).

2.3.1 Moleculaire beeldvorming bij AD

AD wordt gekenmerkt door een regionale stoornis van het cerebrale glucosemetabolisme in neocorticale

geassocieerde areas zoals de posterieure gyrus cinguli en de temporopatietale en frontale geassocieerde

cortices (196), wat verlies aan synaptische densiteit en functie weerspiegelt. Daarnaast kan

hypometabolisme gezien worden in de mediale temporale kwab (197). Een typische beeld op PET is een

bilaterale reductie van het glucosemetabolisme bilateraal in de temporopariëtale regio en in de posterieure

gyrus cinguli. Gelijkaardige patronen van hypoperfusie worden gezien op SPECT, maar studies tonen aan

dat PET een betere differentiatie toelaat tussen AD en controles (198). Temporopatiëtaal

hypometabolisme kan patiënten met AD onderscheiden van gezonde controles met een sensitiviteit van 86%

(199). Deze veranderingen zijn reeds aanwezig bij patiënten met MCI die AD zullen ontwikkelen na 1 tot

2 jaar (200). Wellicht kan PET beeldvorming van het glucose metabolisme in de mediale temporale kwab

op gelijke voet worden geplaatst met MR in het aantonen van vroegtijdige veranderingen in de prodromale

42

MCI fase van AD. Cross-sectionele en longitudinal studies hebben aangetoond dat de regionale metabole

stoornissen gerelateerd zijn aan de klinische ernst van de dementie en de cognitieve disfunctie. Op basis

van een neuropathologische standaard bleek FDG-PET in staat AD correct te diagnosticeren met een

sensitiviteit tussen 90% en 94% en een specificiteit tussen 65% en 73% (201;202). FDG PET kan worden

beschouwd als een valabele techniek voor de diagnose van AD (203).

Normale veroudering van de hersenen gaat ook gepaard met een afname in het glucosemetabolisme in

afwezigheid van enige pathologie en dit voornamelijk in de frontale cortices (204). In het bijzonder bij

milde stadia van AD zijn de metabole veranderingen subtiel en moeilijk te detecteren en te onderscheiden

van normale leeftijdsgebonden veranderingen bij de gezonde oudere. Verschillende geautomatiseerde

technieken werden reeds ontwikkeld om dit probleem te verhelpen. Haense et al. (2009) evalueerden een

geautomatiseerde procedure voor het onderscheiden van AD en controles ontwikkeld door het European

Network for Standardisation of Dementia Diagnosis (NEST-DD) (205). Deze techniek liet goed

onderscheid toe tussen AD en controles met een goede sensitiviteit en specificiteit en was bovendien zeer

accuraat in het diagnosticeren van EOAD. Hoewel de auteurs benadrukken dat dit soort van technieken

niet bedoeld kan zijn ter vervanging van een individuele visuele beoordeling, kunnen geautomatiseerde

technieken net zoals bij structurele MR wellicht het manueel werk ondersteunen en toelaten de te

investeren tijd te beperken.

Studies bij MCI zijn niet eenduidig. Sommige FDG-PET studies bij MCI patiënten tonen corticale

deficieten (206), daar waar andere studies er niet in slagen deze bevindingen vast te stellen (207). Vaak

wordt een mediaal temporaal en temporopariëtaal hypometabolisme gezien en visuele beoordeling van de

mediale temporale kwab kan helpen in het onderscheiden van patiënten met MCI van controles met een

sensitiviteit van 77% en een specificiteit van 71% (208). In andere studies liet het hypometabolisme in de

anterieure en posterieure gyrus cinguli, en de temporopariëtale en mediale temporale cortices toe een

prodromale AD te identificeren met een accuraatheid tussen de 75% en 84% (209;210). Bovendien zou

temporopariëtaal hypometabolisme bij MCI de conversie voorspellen naar AD met een accuraatheid van

75% tot 100% (211).

Kim et al. onderzochten met PET de verschillen in glucosemetabolisme tussen vroegtijdig en laattijdig

opgetreden MCI. Deze indeling wordt reeds gebruikt voor de classificatie van AD op basis van de leeftijd

van diagnose. Mogelijks hebben, naar analogie met AD, jongere patiënten die zich presenteren met een

early-onset MCI (EOMCI) een meer uitgesproken genetische belasting in vergelijking met patiënten met

een late-onset MCI (LOMCI). Deze genetische draaglast kan deze patiënten een groter risico geven op de

progressie naar een klinische AD. EOMCI patiënten zouden mogelijks verschillen van LOMCI patiënten

in het patroon van cognitieve stoornissen en glucosemetabolisme. Bij vergelijking van de cerebrale

43

glucosemetabolismen vertoonden patiënten in de EOMCI groep meer uitgesproken hypometabolisme dan

de LOMCI groep. Hoewel beide groepen een vergelijkbare cognitieve disfunctie hadden vastgesteld met

de MMSE scoorde de EOMCI beter op neuropsychologische testen. Deze studie toont dat het

hypometabolisme bij patiënten met een vroeg optredende MCI meer uitgesproken is dan aanvankelijk

werd gedacht. PET zou kunnen dienst doen als een meer sensitief instrument bij EOMCI patiënten dan bij

LOMCI patiënten.

2.3.2 Moleculaire beeldvorming bij non-AD dementies

PET beeldvorming kan van significante waarde zijn voor de differentiaaldiagnose van AD met andere

neurodegeneratieve aandoeningen. Het patroon van metabole en perfusieafwijkingen bij AD is

verschillend van deze gezien bij patiënten met FTD. Bij FTD is er een vroeger en ernstiger frontaal en

anterieur mediaal temporaal hypometabolisme en afgenomen perfusie (147;212;213). Koepe et al. (2005)

konden met PET FTD onderscheiden van AD met een sensitiviteit van 78% en een specificiteit van 71%

(214). Er bestaat enige evidentie dat de verschillende syndromale varianten van FTLD een verschillend

patroon vertonen van hypometabolisme en hypoperfusie. PNFA heeft de neiging meer linkse inferieure

frontale wijzigingen te geven (215); bij SD worden eerder links anterieur temporaal afwijkingen gezien en

bij bvFTD eerder frontale kwabveranderingen (216). De waarde van deze verschillen in de

differentiaaldiagnose is niet gekend.

Het patroon van hypometabolisme en hypoperfusie bij patiënten met DLB vertoont meer gelijkenissen met

AD. Patiënten met DLB hebben wel meer uitgesproken afwijkingen ter hoogte van de occipitaal kwab,

voornamelijk in de primair visuele cortex in vergelijking met AD (217;218). Op basis van het verschil in

hypometabolisme ter hoogte van de visueel geassocieerde cortex kan DLB onderscheiden worden van AD

met een sensitiveit van 86% tot 92% en een specificiteit van 80-81% (219;220)

Het patroon van de metabole activiteit van de hersenen is minder goed gedefinieerd voor patiënten met

VaD. Hypometabolisem wordt gezien in corticale regio’s maar ook subcorticaal en in het cerebellum (221)

2.3.3 Beeldvorming van amyloid

De aanwezigheid van SPs en NFTs zijn de handtekening van AD en hun aanwezigheid is noodzakelijk

voor een definitieve neuropathologische diagnose van AD. Er bestaan verschillende amyloidbindende

producten, maar het meest bestudeerd is Pittsburgh Compound-B (PIB). Na injectie bindt dit product met

een hoge affinitetit aan de fibrilaire β-amyloid aggregaten en kan vervolgens worden gedetecteerd met

PET. Een robuust signaal wordt gezien bij patiënten met AD dat verschillend is van dit bij gezonde

controles. Bij patiënten met AD bindt PIB voornamelijk in de corticale geassocieerde area’s waaronder de

44

frontale, temporale en pariëtale kwabben, delen van de occipitaal kwab en het striatum (195). Een

afwezigheid van binding wordt gezien in het cerebellum, de pons en de subcorticale witte stof. Dit zijn

regio’s die geen amyloiddepositie vertonen op neuropathologisch onderzoek. Deze veranderingen zijn

aanwezig bij nagenoeg alle patiënten die voldoen aan een klinisch beeld van AD (195;222). De mate van

PIB retentie lijkt stabiel te blijven over verloop van tijd, zelfs bij patiënten die een cognitieve

achteruitgang kennen (223).

PIB retentie lijkt sterk te variëren bij MCI met patiënten die een patroon van binding vertonen dat

gelijkaardig is aan AD of gelijkaardig is aan controles. Patiënten vertonen zelden een intermediair niveau

van binding. PIB binding bij MCI vertoont in de meeste studies een bimodaal patroon en de meerderheid

vertoont opnames vergelijkbaar met AD. Een minderheid vertoont lage binding en een klein aantal

patiënten valt tussen deze twee groepen in. Op individueel niveau vertonen 52% tot 87% van de MCI een

verhoogde PIB binding afhankelijk van de gebruikte criteria voor de diagnose van MCI en de

drempelwaarde voor PIB-positiviteit. Patiënten die voldoen aan criteria voor aMCI hebben een grotere

kans PIB-positief te zijn in vergelijking met non-aMCI. Cross-sectionele vergelijking van PIB-positieve

en PIB-negatieve MCI patiënten toont een slechtere score voor taken die het episodisch geheugen testen

bij PIB-positieve patiënten maar niet bij de andere. In drie longitudinale studies waren alle MCI patiënten

die later een klinische dementie ontwikkelden PIB-positief. Detectie van amyloid met PIB-PET levert

nuttige prognostische informatie bij MCI (223). PIB-positieve individuenen met MCI hebben een hoger

risico om AD te ontwikkelen dan PIB-negatieve patiënten. Hogere PIB -retentieniveaus zijn geassocieerd

met snellere conversie. In vergelijking met FDG-PET heeft PIB-PET een gelijkaardige diagnostische

accuraatheid in de vroegdiagnose van cognitieve stoornissen (224). PIB blijkt het wel beter te doen in

groepsgewijze verdeling van aMCI en naMCI individuen. Wellicht ligt de oorzaak bij een vroegtijdige

amyloid depositie in de aMCI groep, voordat er verstoring van het cerebrale metabolisme is opgetreden.

Recent onderzoek suggereert dat geen PIB binding wordt gezien bij patiënten met FTLD. Een patroon van

binding dat gelijkaardig is met AD wordt gezien bij DLB, hoewel het slechts aanwezig is bij 89% van de

patiënten (225).

Hoewel onderzoek naar amyloid beeldvorming in zijn kinderschoenen staat, toont het veelbelovende

resultaten als sensitieve en specifieke merker voor AD amyloid pathologie. Nochtans zijn er nog geen

grote studies met een lange klinische follow-up of uitgebreide post mortem bevestigingen gebeurd. Deze

validatie is cruciaal opdat PIB zou kunnen geïmplementeerd worden in de klinische praktijk. Mogelijks

zal amyloid visualisatie naar de toekomst toe een klinische evaluatie toelaten voor patiënten onder anti-

amyloid therapie (226).

45

IV. Discussie Sinds de industriële revolutie heeft er zich een uitgesproken toename voorgedaan van de gemiddelde

levensverwachting, die grofweg ongeveer 1 jaar bedraagt per 5 historische jaren. Deze evolutie

resulteerde in een nog steeds stijgende prevalentie van chronische ziekten zoals cardiovasculaire

aandoeningen, diabetes, en ook dementie. Op de dag van vandaag zorgen dementerenden voor grote

uitgaven binnen de gezondheidszorg en verwacht wordt dat deze kosten alleen maar zullen stijgen. Niet

enkel zorgt de farmaceutische behandeling of de eventuele opname in een RVT voor directe kosten, ook

de mantelzorg en de psychologische belasting van familie en vrienden zorgen voor niet verwaarloosbare

indirecte kosten, waarvan de omvang niet eenvoudig kan worden bepaald. Bovendien is dementie door

zijn chronisch verloop - waarbij patiënten progressief getroffen worden in hun cognitief functioneren, met

een achteruitgang van het geheugen, taal en spraak met eventueel zelfs motore of sensorische gebreken in

het verdere verloop - een aandoening waarbij patiënten hun autonomie volledig verliezen. Mensen worden

afhankelijk van de zorg door anderen, wat een enorme gezondheidseconomische, maatschappelijke en

psychologische draaglast met zich meebrengt. Dit toenemend kostenplaatje stelt zware uitdagingen voor

gezondheidszorgsystemen en maatschappijen over de hele wereld. De maandelijkse kost van de zorg voor

een dementerende patiënt in België ligt tussen de 445 en 556 Euro voor patiënten die thuis worden

verzorgd daar waar deze oploopt tot 2465 Euro voor patiënten in een instelling. Therapeutische

interventies met slechts een matige verbetering in de progressie van de ziekte die thuisbehandeling langer

mogelijk maken, kunnen reeds zorgen voor een significante reductie van de maatschappelijke kost van

deze aandoening. De aanwending van beeldvorming bij de vroegdiagnose van dementie kan helpen die

patiënten te identificeren waarbij een preventieve behandeling de beste outcome zal leveren op lange

termijn. Daarnaast speelt beeldvorming een belangrijke rol in het stellen van de differentiaal diagnose

tussen de verschillende oorzaken van dementie. Deze is van belang omdat het therapeutische beleid tussen

deze verschillende oorzaken grondig kan verschillen.

In dit werk wordt uitsluitend ingegaan op het diagnostische aspect binnen het complexe geheel van

managment van een dementerende patiënt. Ook in de doorgenomen literatuur wordt diagnostiek bekeken

als een onafhankelijke entiteit binnen het hele klinische concept van dementie. Wie zich verdiept in dit

onderwerp merkt dat er een kloof bestaat tussen het technische vernuft waarmee het menselijk brein kan

geanalyseerd worden door de moderne beeldvormingstechnieken enerzijds en anderzijds het beperkte

therapeutische arsenaal waarop men als arts kan beroep doen om de neurodegeneratieve processen die

worden blootgelegd te stoppen of af te remmen. De vraag is of men de waarde van een diagnostische

techniek kan bekijken los van de impact van therapeutische implicaties die uit een diagnose volgen. Zo

46

kan men zich afvragen of het zinvol is dure differentiaal diagnostische technieken te gaan aanwenden voor

het onderscheiden van twee vrij gelijkaardige neurodegeneratieve processen. De redenen hiervoor zijn

divers. Enerzijds is het de taak van de geneeskunde klinische entiteiten te omschrijven en gelijkaardige

symptomatologieën te groeperen opdat hierover consensus kan ontstaan waarna verder onderzoek zich kan

toespitsen op de therapie van deze klinische entiteiten. Anderzijds zijn er de patiënt en zijn familie die een

drijvende kracht zijn achter diagnostiek. Het is eigen aan de mens de oorzaak van zijn

gezondheidsproblemen of deze van familie te willen kennen en begrijpen, zeker wanneer dit gaat over

mensen met relatief jonge leeftijd die nog arbeidsactief zijn of een belangrijke familiale of sociale rol

vervullen. Men kan patiënten de diagnose moeilijk ontzeggen op basis van economische motieven. Los

van deze wetenschapsfilosofische benadering is de differentiaal diagnose tussen de verschillende oorzaken

van dementie zinvol om verschillende redenen. Zo kunnen patiënten met DLB goed reageren op

cholinesterase-inhibitoren, maar er bestaat een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica. Gebruik van

deze laatste kan leiden tot een twee tot drie maal verhoogde mortaliteit en dit maakt de differentiaal

diagnose met AD belangrijk. Ook laten beeldvormende technieken toe een inschatting te maken van de

cerebrale vasculaire draaglast die een patient heeft. Nagenoeg elke vorm van dementie kan bestaan in co-

existentie met cerebrale vasculaire letsels gaanden van kleine microbloedingen tot uitgebreide

periventriculaire witte stof aantasting. Inschatting van de ernst van deze aantasting kan toelaten het

cardiovasculaire beleid hierop af te stemen ter preventie van verdere schade.

Bij het aanpakken van een differentiaal diagnostisch probleem moet zoals nagenoeg steeds in de

geneeskunde ook bij dementie de kliniek voorop gaan. Ondanks het uitgesproken klinische overlap dat

bestaat tussen de vier besproken verschillende oorzaken van dementie kan de kliniek de arts sturen in een

bepaalde richting. Daar waar bij AD vroeg in het verloop amnesie op de voorgrond treedt wordt dit

minder gezien bij DLB en vertonen patiënten vroegtijdig psychotische symptomen met recurrente visuele

hallucinaties en typisch een fluctuerende cognitieve beperking. Daarnaast is het parkinsonisme met

bradykinesie, rigiditeit en rusttremor relatief specifiek voor deze vorm van dementie. FTD laat zich

afhankelijk van de klinische vorm kenmerken door een achteruitgang van het semantische geheugen,

vroegtijdige gedragsgebonden- of spraakstoornissen. Deze klinische kenmerken kunnen de arts in een

bepaalde richting sturen, maar door het klinische overlap zijn patiënten niet steeds in één van deze

categorieën onder te brengen. Histologisch beschreven mengvormen leveren bewijs voor dit klinische

overlap dat tussen deze entiteiten wordt gezien. Ook criteria schieten doorgaans tekort wat betreft

specificiteit. Onderzoek naar de differentiaal-diagnostische mogelijkheden van de NINCDS-ADRDA

toont dat deze criteria geen accuraat onderscheid kunnen maken tussen AD en FTD. Beeldvorming kan

een tweede stap zijn bij het onderscheiden van verschillende oorzaken van dementie bij de individuele

patiënt.

47

In het diagnostische proces bestaan drie waarheden: de anatomopathologie, de kliniek en de beeldvorming.

De anatomopathologie levert de verklaring voor de afwijkingen die worden gezien op beeldvorming,

waarmee men vervolgens probeert de kliniek te correleren en eventueel te voorspellen. Er kan niet genoeg

aandacht gevestigd worden op het continuüm dat bestaat in de elk van deze drie domeinen. Dit is het best

gekend en beschreven voor AD, waarbij het cognitief vermogen van een patiënt afneemt tot het niveau

van aMCI en later misschien tot AD. De pathologische neurodegeneratieve processen die aan de basis

liggen van de functionele en structurele afwijkingen op beeldvorming volgen een gelijkaardig continu

proces. Op elke van de drie domeinen blijven er steeds interindividueel verschillen in de snelheid

waarmee deze evolutie zich voltrekt en in welke mate de graad van aantasting op elke van deze drie

domeinen met elkaar correleert. Zo kunnen cognitief gezonde patiënten een uitgebreide CVD vertonen op

beeldvorming of AD pathologie bij autopsie. Omgekeerd kan een dementerende patiënt zich presenteren

met een eerder beperkte atrofie op beeldvorming. Men moet er zich bewust van zijn dat de grens van de

mate van cognitieve achteruitgang waaraan men moet voldoen zeker voor een diagnose van MCI, maar

ook van dementie, eerder artificiële gegevens zijn, weliswaar met een zeer praktisch nut, maar men moet

zich hiervan bewust zijn wanneer men beeldvormingsparameters correleert met de kliniek. Net zoals elke

parameter in de geneeskunde is er een uitgebreide interindividuele spreiding die de diagnostische

accuraatheid van één enkel onderzoek compromitteert. Een mogelijk oplossing van dit probleem is het

gebruik van multipele testen, bijvoorbeeld verschillende beeldvormingsmodaliteiten. Wanneer deze steeds

in de zelfde richting wijzen wordt de probabiliteit op de aandoening steeds groter tot nagenoeg zeker.

Lastiger is het wanneer verschillende testen elkaar gaan tegenspreken.

Wellicht omwille van de prevalentie bestaat er in de literatuur over dementie een sterke fixatie op AD en

zijn voorstadia. Naar de toekomst toe zal men misschien komen tot een verdere classificatie van MCI die

ook gericht is op andere oorzaken van dementie. Zo is reeds geweten dat naMCI een grotere kans heeft om

te evolueren naar een non-AD type van dementie. Naar analogie met AD wordt een zekere continuïteit

vermoed bij de cognitieve achteruitgang die binnen de grenzen van normale veroudering ligt en mogelijks

evolueert naar een stadium VCI en die dan met een zeker probabiliteit kan evolueren tot VaD. Vanuit dit

perspectief kan het belang van het correct diagnosticeren van VaD niet worden onderschat.

Op basis van de huidige gegevens lijkt het aanvaardbaar om voor iedere patiënt die zich presenteert met

een dementieel probleem minstens één structurele scan uit te voeren, en bij voorkeur een MRI. Dit is

zinvol om verschillende redenen. Zo een onderzoek levert een goede inschatting van de ernst van de reeds

opgetreden neurodegeneratie. Daarnaast krijgt men een indruk van de cerebrale vasculaire belasting van

een patiënt. Seriële hippocampale volumetrie heeft bewezen een goede predictor te zijn van progressie

naar AD bij MCI. Mogelijks laten in de nabije toekomst softwarepakketten toe routinematig via

segmentatietechnieken een hippocampale volumetrie uit te voeren. Verder kunnen deze volumes bij

48

seriele scans met elkaar worden vergeleken en kan er een atrofierate worden berekend. Er bestaat

voldoende evidentie dat MCI patiënten die binnen afzienbare tijd AD ontwikkelen hogere atrofierates

hebben dan deze die stabiel blijven. Een schaal die corrigeert voor het totale cerebrale volume en de

leeftijd moet toelaten een cut-off waarde te bepalen voor de atrofierate waarboven mensen met een hoge

probabilitiet AD zullen ontwikkelen. Deze aanpak kan worden bijgestaan door een bepaling van de atrofie

ter hoogte van andere corticale regio’s die vroegtijdig bij dementie zijn aangetast zoals: de gyrus

fusiformis. Het beoordelen van het patroon van aantasting op een 3D-model van grijze stof atrofie

gegenereerd op basis van een set structurele scans moet de differentiaal diagnostische kracht van

structurele beeldvorming kunnen verbeteren en toelaten afwijkingen te detecteren die bij eenvoudige

visuele inspectie gemist worden. Zo toont VBM betrokkenheid in aantasting van verschillende gebieden

buiten de mediale temporale kwab bij MCI patienten die AD ontwikkelen zoals:de frontale kwabben

(inclusief de orbitofrontale cortex), de inferieure en mediane temporale gyri, de mediale frontale kwab, de

anterieure insula, de pariëtale kwabben, de anterieure en posteriure cingulaire cortex en de precuneus. De

arts uit de 21ste eeuw mag het zich laten assisteren door computertechnieken niet schuwen.

Geautomatiseerde score systemen zoals de STAND-score zijn hiervoor een stap in de goeie richting en

kunnen helpen bij het verhelpen van het huidige gebrek aan richtlijnen die aangeven vanaf welke mate van

aantasting bepaalde letsels als afwijkend moeten worden beschouwd. Toepassing van technologie vraagt

begrip van de onderliggende mechanismen. Als arts kan men zich hierin niet laten verdwalen. Het slagen

van de routinematige toepassing van geautomatiseerde technieken zal bepaald worden door de

gebruiksvriendelijkheid en eenvoud van deze systemen.

Het ontbreekt de meer gesofisticeerde MR technieken aan evidentie om conclusie te trekken op niveau van

de individuele patiënt. Studies tonen doorgaans dat deze technieken goed in staat zijn AD te

onderscheiden van gezonde controles, maar er ontbreekt momenteel nog evaluatie van de differentiaal

diagnostische kracht bevestigd bij de individuele patiënt en ten opzichte van een neuropathologische

standaard. Er bestaat dan ook onvoldoende bewijs om deze technieken op dit ogenblik aan te raden als

routinematig onderzoek, maar dat zou naar de toekomst toe kunnen veranderen. De kaarten liggen

volledig anders voor moleculaire beeldvorming. Met de detectie van een temporopariëtaal en mediaal

temporaal hypometabolisme met FDG-PET worden gelijkaardige resultaten bekomen als met structurele

MR in de voorspelling van progressie naar AD bij MCI. Bovendien is FDG-PET in staat met een goede

sensitiviteit en specificiteit DLB en FTD te onderscheiden van AD. PET laat wel minder goed toe de

cerebrovasculaire belasting van een patiënt in te schatten. Deze techniek zou kunnen worden gebruikt als

alternatief op structurele MRI en wordt in de herziene NINCDS-ADRDA criteria als gelijkwaardig

beschouwd. Men mag hierbij weliswaar de kostprijs, de stralenbelasting en invasiviteit niet uit het oog

verliezen. Bovendien is er gebrek aan vergelijkend onderzoek dat de kracht van functionele metingen in

49

het vroeger detecteren van letsel bewijst. Een studie opzet waarbij patiënten zowel hippocampale

volumetrie ondergaan als FDG-PET met een longitudinale opvolging en post-mortem

anatomopathologisch verificatie zou kunnen helpen bij het kiezen tussen deze twee technieken. Verder

schuilt een

Een ander aspect van de waarde-inschatting van MR bij dementie is de economische evaluatie van deze

diagnostische procedure in het geheel van aanpak van deze aandoening. De vraag is of het kosten-effectief

is om met behulp van MR patiënten te gaan identificeren die met een groter probabiliteit AD gaan

ontwikkelen. Eens deze risicogroep is gedetecteerd kan men hierbij een intensieve preventieve therapie

starten opdat deze patiënten langer behoed worden van de nood aan intensieve kostelijke zorg of opname

in een RVT. Om een antwoord te kunnen bieden op deze vraag is een model nodig dat evenzeer de

therapeutische aanpak bij deze risicogroep en de outcome hiervan evalueert. Dit valt buiten het bestek van

dit werk. Toch lijkt het veilig te stellen dat de grootste kosten bij de aanpak van dementerende patiënten

niet gemaakt worden in het diagnostische proces, maar bij de chronische en arbeidsintensieve zorg die

deze mensen in een gevorderd stadium van de aandoening vereisen. Momenteel is de belangrijkste groep

van medicatie die aangewend wordt in de symptomatische behandeling van dementie deze van de

cholinesterase-inhibitoren. Deze medicatie toont matige resultaten wanneer deze tijdig wordt gestart

in een stadium van milde tot matige dementia. Verschillende medicaties die gericht zijn op het

beïnvloeden van de etiopathogenese zijn momenteel in volle ontwikkeling zoals: amyloid immunotherapy,

β- of γ-secretase inhibitoren en modulatoren, α-secretase activatoren, tau kinase inhibitoren en neuronale

groeifactoren. Hopelijk zullen de wetenschappelijke inspanningen die hierbij geleverd worden leiden tot

een aantal bruikbare producten die een halt kunnen toeroepen aan deze verwoestende ziekte.

50

V. Referentielijst

(1) Frisoni GB, Fox NC, Jack CR, Jr., Scheltens P, Thompson PM. The clinical use of structural MRI in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010 Feb;6(2):67-77.

(2) O'Brien JT. Role of imaging techniques in the diagnosis of dementia. Br J Radiol 2007 Dec;80 Spec No 2:S71-S77.

(3) Teipel SJ, Meindl T, Grinberg L, Heinsen H, Hampel H. Novel MRI techniques in the assessment of dementia. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Mar;35 Suppl 1:S58-69.:S58-S69.

(4) Guermazi A, Miaux Y, Rovira-Canellas A, Suhy J, Pauls J, Lopez R, et al. Neuroradiological findings in vascular dementia. Neuroradiology 2007 Jan;49(1):1-22.

(5) Chertkow H, Massoud F, Nasreddine Z, Belleville S, Joanette Y, Bocti C, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 3. Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia. CMAJ 2008 May 6;178(10):1273-85.

(6) Whitwell JL, Shiung MM, Przybelski SA, Weigand SD, Knopman DS, Boeve BF, et al. MRI patterns of atrophy associated with progression to AD in amnestic mild cognitive impairment. Neurology 2008 Feb 12;70(7):512-20.

(7) Grossman H, Bergmann C, Parker S. Dementia: a brief review. Mt Sinai J Med 2006 Nov;73(7):985-92.

(8) Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2007 Jul;3(3):186-91.

(9) Feldman HH, Jacova C, Robillard A, Garcia A, Chow T, Borrie M, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. CMAJ 2008 Mar 25;178(7):825-36.

(10) Hogan DB, Bailey P, Black S, Carswell A, Chertkow H, Clarke B, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 5. Nonpharmacologic and pharmacologic therapy for mild to moderate dementia. CMAJ 2008 Nov 4;179(10):1019-26.

(11) Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, Chui H, Corey-Bloom J, Relkin N, et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001 May 8;56(9):1143-53.

(12) Clarfield AM. The reversible dementias: do they reverse? Ann Intern Med 1988 Sep 15;109(6):476-86.

(13) Petersen RC, O'Brien J. Mild cognitive impairment should be considered for DSM-V. J Geriatr Psychiatry Neurol 2006 Sep;19(3):147-54.

(14) McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984 Jul;34(7):939-44.

51

(15) Blacker D, Albert MS, Bassett SS, Go RC, Harrell LE, Folstein MF. Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease. The National Institute of Mental Health Genetics Initiative. Arch Neurol 1994 Dec;51(12):1198-204.

(16) Varma AR, Snowden JS, Lloyd JJ, Talbot PR, Mann DM, Neary D. Evaluation of the NINCDS-ADRDA criteria in the differentiation of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 Feb;66(2):184-8.

(17) Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007 Aug;6(8):734-46.

(18) Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993 Feb;43(2):250-60.

(19) McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005 Dec 27;65(12):1863-72.

(20) Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998 Dec;51(6):1546-54.

(21) McDowell I, Kristjansson B, Hill GB, Hebert R. Community screening for dementia: the Mini Mental State Exam (MMSE) and Modified Mini-Mental State Exam (3MS) compared. J Clin Epidemiol 1997 Apr;50(4):377-83.

(22) Braekhus A, Laake K, Engedal K. A low, 'normal' score on the Mini-Mental State Examination predicts development of dementia after three years. J Am Geriatr Soc 1995 Jun;43(6):656-61.

(23) Heun R, Papassotiropoulos A, Jennssen F. The validity of psychometric instruments for detection of dementia in the elderly general population. Int J Geriatr Psychiatry 1998 Jun;13(6):368-80.

(24) De Marchis GM, Foderaro G, Jemora J, Zanchi F, Altobianchi A, Biglia E, et al. Mild cognitive impairment in medical inpatients: the mini-mental state examination is a promising screening tool. Dement Geriatr Cogn Disord 2010;29(3):259-64.

(25) Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005 Dec 17;366(9503):2112-7.

(26) Scuvee-Moreau J, Kurz X, Dresse A. The economic impact of dementia in Belgium: results of the National Dementia Economic Study (NADES). Acta Neurol Belg 2002 Sep;102(3):104-13.

(27) Reisberg B, Shulman MB, Torossian C, Leng L, Zhu W. Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment. Alzheimers Dement 2010 Jan;6(1):11-24.

(28) Resnick SM, Pham DL, Kraut MA, Zonderman AB, Davatzikos C. Longitudinal magnetic resonance imaging studies of older adults: a shrinking brain. J Neurosci 2003 Apr 15;23(8):3295-301.

52

(29) Arsene D, Ardeleanu C. Neurodegenerative changes in human aging brain. An autopsy study. Rom J Morphol Embryol 2010;51(1):55-60.

(30) Bennett DA, Schneider JA, Arvanitakis Z, Kelly JF, Aggarwal NT, Shah RC, et al. Neuropathology of older persons without cognitive impairment from two community-based studies. Neurology 2006 Jun 27;66(12):1837-44.

(31) Galvin JE, Powlishta KK, Wilkins K, McKeel DW, Jr., Xiong C, Grant E, et al. Predictors of preclinical Alzheimer disease and dementia: a clinicopathologic study. Arch Neurol 2005 May;62(5):758-65.

(32) Fjell AM, Walhovd KB, Fennema-Notestine C, McEvoy LK, Hagler DJ, Holland D, et al. One-year brain atrophy evident in healthy aging. J Neurosci 2009 Dec 2;29(48):15223-31.

(33) Burgmans S, van Boxtel MP, Vuurman EF, Smeets F, Gronenschild EH, Uylings HB, et al. The prevalence of cortical gray matter atrophy may be overestimated in the healthy aging brain. Neuropsychology 2009 Sep;23(5):541-50.

(34) den Dunnen WF, Brouwer WH, Bijlard E, Kamphuis J, van LK, Eggens-Meijer E, et al. No disease in the brain of a 115-year-old woman. Neurobiol Aging 2008 Aug;29(8):1127-32.

(35) Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Crook T. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982 Sep;139(9):1136-9.

(36) Gomez-Isla T, Price JL, McKeel DW, Jr., Morris JC, Growdon JH, Hyman BT. Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occurs in very mild Alzheimer's disease. J Neurosci 1996 Jul 15;16(14):4491-500.

(37) Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, Jelic V, Fratiglioni L, Wahlund LO, et al. Mild cognitive impairment--beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med 2004 Sep;256(3):240-6.

(38) Grundman M, Petersen RC, Ferris SH, Thomas RG, Aisen PS, Bennett DA, et al. Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimer disease and normal aging for clinical trials. Arch Neurol 2004 Jan;61(1):59-66.

(39) Petersen RC. Mild cognitive impairment clinical trials. Nat Rev Drug Discov 2003 Aug;2(8):646-53.

(40) Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS, Boeve BF, Geda YE, Ivnik RJ, et al. Mild cognitive impairment: ten years later. Arch Neurol 2009 Dec;66(12):1447-55.

(41) Hofman A, Rocca WA, Brayne C, Breteler MM, Clarke M, Cooper B, et al. The prevalence of dementia in Europe: a collaborative study of 1980-1990 findings. Eurodem Prevalence Research Group. Int J Epidemiol 1991 Sep;20(3):736-48.

(42) Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, Ritchie K, Broich K, et al. Mild cognitive impairment. Lancet 2006 Apr 15;367(9518):1262-70.

(43) Tabert MH, Manly JJ, Liu X, Pelton GH, Rosenblum S, Jacobs M, et al. Neuropsychological prediction of conversion to Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. Arch Gen Psychiatry 2006 Aug;63(8):916-24.

53

(44) Perl DP. Neuropathology of Alzheimer's disease. Mt Sinai J Med 2010 Jan;77(1):32-42.

(45) Rentz DM, Locascio JJ, Becker JA, Moran EK, Eng E, Buckner RL, et al. Cognition, reserve, and amyloid deposition in normal aging. Ann Neurol 2010 Mar;67(3):353-64.

(46) Bourgeat P, Chetelat G, Villemagne VL, Fripp J, Raniga P, Pike K, et al. Beta-amyloid burden in the temporal neocortex is related to hippocampal atrophy in elderly subjects without dementia. Neurology 2010 Jan 12;74(2):121-7.

(47) Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J. Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein. J Neurosci 2006 Jul 5;26(27):7212-21.

(48) Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC. Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. Prog Neurobiol 2003 May;70(1):1-32.

(49) Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J. The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD. Neurology 2004 Jun 8;62(11):1984-9.

(50) Ohnishi S, Takano K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cell Mol Life Sci 2004 Mar;61(5):511-24.

(51) Yankner BA, Duffy LK, Kirschner DA. Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides. Science 1990 Oct 12;250(4978):279-82.

(52) Haass C, Selkoe DJ. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol 2007 Feb;8(2):101-12.

(53) Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer's disease. Lancet 2006 Jul 29;368(9533):387-403.

(54) Consensus report of the Working Group on: "Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer's Disease". The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer's Association and the National Institute on Aging Working Group. Neurobiol Aging 1998 Mar;19(2):109-16.

(55) Looi JC, Sachdev PS. Differentiation of vascular dementia from AD on neuropsychological tests. Neurology 1999 Sep 11;53(4):670-8.

(56) Libon DJ, Scanlon M, Swenson R, Coslet HB. Binswanger's disease: some neuropsychological considerations. J Geriatr Psychiatry Neurol 1990 Jan;3(1):31-40.

(57) Roman GC, Erkinjuntti T, Wallin A, Pantoni L, Chui HC. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol 2002 Nov;1(7):426-36.

(58) Holmes C, Cairns N, Lantos P, Mann A. Validity of current clinical criteria for Alzheimer's disease, vascular dementia and dementia with Lewy bodies. Br J Psychiatry 1999 Jan;174:45-50.:45-50.

(59) Leblanc GG, Meschia JF, Stuss DT, Hachinski V. Genetics of vascular cognitive impairment: the opportunity and the challenges. Stroke 2006 Jan;37(1):248-55.

54

(60) Fein G, Di S, V, Tanabe J, Cardenas V, Weiner MW, Jagust WJ, et al. Hippocampal and cortical atrophy predict dementia in subcortical ischemic vascular disease. Neurology 2000 Dec 12;55(11):1626-35.

(61) Mungas D, Jagust WJ, Reed BR, Kramer JH, Weiner MW, Schuff N, et al. MRI predictors of cognition in subcortical ischemic vascular disease and Alzheimer's disease. Neurology 2001 Dec 26;57(12):2229-35.

(62) Rosenberg GA. Inflammation and white matter damage in vascular cognitive impairment. Stroke 2009 Mar;40(3 Suppl):S20-S23.

(63) Gomez-Tortosa E, Newell K, Irizarry MC, Albert M, Growdon JH, Hyman BT. Clinical and quantitative pathologic correlates of dementia with Lewy bodies. Neurology 1999 Oct 12;53(6):1284-91.

(64) Zaccai J, McCracken C, Brayne C. A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies. Age Ageing 2005 Nov;34(6):561-6.

(65) McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005 Dec 27;65(12):1863-72.

(66) McKeith IG. Dementia with Lewy bodies. Br J Psychiatry 2002 Feb;180:144-7.:144-7.

(67) Mukaetova-Ladinska EB, Xuereb JH, Garcia-Sierra F, Hurt J, Gertz HJ, Hills R, et al. Lewy body variant of Alzheimer's disease: selective neocortical loss of t-SNARE proteins and loss of MAP2 and alpha-synuclein in medial temporal lobe. ScientificWorldJournal 2009 Dec 16;9:1463-75.:1463-75.

(68) McKeith I, Mintzer J, Aarsland D, Burn D, Chiu H, Cohen-Mansfield J, et al. Dementia with Lewy bodies. Lancet Neurol 2004 Jan;3(1):19-28.

(69) Henriksen AL, St DC, Setter SM, Tran JT. Dementia with lewy bodies: therapeutic opportunities and pitfalls. Consult Pharm 2006 Jul;21(7):563-75.

(70) Piggott MA, Ballard CG, Rowan E, Holmes C, McKeith IG, Jaros E, et al. Selective loss of dopamine D2 receptors in temporal cortex in dementia with Lewy bodies, association with cognitive decline. Synapse 2007 Nov;61(11):903-11.

(71) Faber R. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1999 Sep 22;53(5):1159.

(72) Trojanowski JQ, Dickson D. Update on the neuropathological diagnosis of frontotemporal dementias. J Neuropathol Exp Neurol 2001 Dec;60(12):1123-6.

(73) Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, Neumann M, Lee VM, Hatanpaa KJ, et al. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol 2007 Jul;114(1):5-22.

(74) Pickering-Brown SM. The complex aetiology of frontotemporal lobar degeneration. Exp Neurol 2007 Jul;206(1):1-10.

55

(75) Frank S, Tolnay M. Frontotemporal lobar degeneration: toward the end of conFUSion. Acta Neuropathol 2009 Nov;118(5):629-31.

(76) van Swieten JC, Rosso SM, Heutink P. Frontotemporal Dementia with Parkinsonism-17.

(77) Johnson JK, Diehl J, Mendez MF, Neuhaus J, Shapira JS, Forman M, et al. Frontotemporal lobar degeneration: demographic characteristics of 353 patients. Arch Neurol 2005 Jun;62(6):925-30.

(78) Mackenzie IR, Shi J, Shaw CL, Duplessis D, Neary D, Snowden JS, et al. Dementia lacking distinctive histology (DLDH) revisited. Acta Neuropathol 2006 Nov;112(5):551-9.

(79) Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, Cairns NJ, Alafuzoff I, Kril J, et al. Nomenclature for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: consensus recommendations. Acta Neuropathol 2009 Jan;117(1):15-8.

(80) Neumann M, Rademakers R, Roeber S, Baker M, Kretzschmar HA, Mackenzie IR. A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology. Brain 2009 Nov;132(Pt 11):2922-31.

(81) Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007 Aug;6(8):734-46.

(82) Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991;82(4):239-59.

(83) Delacourte A, David JP, Sergeant N, Buee L, Wattez A, Vermersch P, et al. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer's disease. Neurology 1999 Apr 12;52(6):1158-65.

(84) Braak H, Braak E, Bohl J. Staging of Alzheimer-related cortical destruction. Eur Neurol 1993;33(6):403-8.

(85) Andersen P, Morris R, Amara lD, Bliss T, O'Keefe J. Hippocampal Neuroanatomy. The Hippocampus Book. Oxford University Press; 2006.

(86) Kaye JA, Moore MM, Dame A, Quinn J, Camicioli R, Howieson D, et al. Asynchronous regional brain volume losses in presymptomatic to moderate AD. J Alzheimers Dis 2005 Sep;8(1):51-6.

(87) Nestor SM, Rupsingh R, Borrie M, Smith M, Accomazzi V, Wells JL, et al. Ventricular enlargement as a possible measure of Alzheimer's disease progression validated using the Alzheimer's disease neuroimaging initiative database. Brain 2008 Sep;131(Pt 9):2443-54.

(88) Chetelat G, Villemagne VL, Bourgeat P, Pike KE, Jones G, Ames D, et al. Relationship between atrophy and beta-amyloid deposition in Alzheimer disease. Ann Neurol 2010 Mar;67(3):317-24.

(89) Yuan Y, Gu ZX, Wei WS. Fluorodeoxyglucose-positron-emission tomography, single-photon emission tomography, and structural MR imaging for prediction of rapid conversion to

56

Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment: a meta-analysis. AJNR Am J Neuroradiol 2009 Feb;30(2):404-10.

(90) Pennanen C, Kivipelto M, Tuomainen S, Hartikainen P, Hanninen T, Laakso MP, et al. Hippocampus and entorhinal cortex in mild cognitive impairment and early AD. Neurobiol Aging 2004 Mar;25(3):303-10.

(91) Wahlund LO, Julin P, Johansson SE, Scheltens P. Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia: a comparative study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 Nov;69(5):630-5.

(92) Shi F, Liu B, Zhou Y, Yu C, Jiang T. Hippocampal volume and asymmetry in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: Meta-analyses of MRI studies. Hippocampus 2009 Nov;19(11):1055-64.

(93) Frisoni GB, Testa C, Sabattoli F, Beltramello A, Soininen H, Laakso MP. Structural correlates of early and late onset Alzheimer's disease: voxel based morphometric study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 Jan;76(1):112-4.

(94) Frisoni GB, Pievani M, Testa C, Sabattoli F, Bresciani L, Bonetti M, et al. The topography of grey matter involvement in early and late onset Alzheimer's disease. Brain 2007 Mar;130(Pt 3):720-30.

(95) Ishii K, Kawachi T, Sasaki H, Kono AK, Fukuda T, Kojima Y, et al. Voxel-based morphometric comparison between early- and late-onset mild Alzheimer's disease and assessment of diagnostic performance of z score images. AJNR Am J Neuroradiol 2005 Feb;26(2):333-40.

(96) Karas G, Scheltens P, Rombouts S, van SR, Klein M, Jones B, et al. Precuneus atrophy in early-onset Alzheimer's disease: a morphometric structural MRI study. Neuroradiology 2007 Dec;49(12):967-76.

(97) Freeborough PA, Fox NC. The boundary shift integral: an accurate and robust measure of cerebral volume changes from registered repeat MRI. IEEE Trans Med Imaging 1997 Oct;16(5):623-9.

(98) Gunter JL, Shiung MM, Manduca A, Jack CR, Jr. Methodological considerations for measuring rates of brain atrophy. J Magn Reson Imaging 2003 Jul;18(1):16-24.

(99) Jack CR, Jr., Slomkowski M, Gracon S, Hoover TM, Felmlee JP, Stewart K, et al. MRI as a biomarker of disease progression in a therapeutic trial of milameline for AD. Neurology 2003 Jan 28;60(2):253-60.

(100) Fox NC, Black RS, Gilman S, Rossor MN, Griffith SG, Jenkins L, et al. Effects of Abeta immunization (AN1792) on MRI measures of cerebral volume in Alzheimer disease. Neurology 2005 May 10;64(9):1563-72.

(101) Jack CR, Jr., Shiung MM, Weigand SD, O'Brien PC, Gunter JL, Boeve BF, et al. Brain atrophy rates predict subsequent clinical conversion in normal elderly and amnestic MCI. Neurology 2005 Oct 25;65(8):1227-31.

57

(102) Whitwell JL, Jack CR, Jr., Parisi JE, Knopman DS, Boeve BF, Petersen RC, et al. Rates of cerebral atrophy differ in different degenerative pathologies. Brain 2007 Apr;130(Pt 4):1148-58.

(103) Thompson PM, Hayashi KM, de ZG, Janke AL, Rose SE, Semple J, et al. Dynamics of gray matter loss in Alzheimer's disease. J Neurosci 2003 Feb 1;23(3):994-1005.

(104) Scahill RI, Schott JM, Stevens JM, Rossor MN, Fox NC. Mapping the evolution of regional atrophy in Alzheimer's disease: unbiased analysis of fluid-registered serial MRI. Proc Natl Acad Sci U S A 2002 Apr 2;99(7):4703-7.

(105) Bobinski M, de Leon MJ, Wegiel J, Desanti S, Convit A, Saint Louis LA, et al. The histological validation of post mortem magnetic resonance imaging-determined hippocampal volume in Alzheimer's disease. Neuroscience 2000;95(3):721-5.

(106) Gosche KM, Mortimer JA, Smith CD, Markesbery WR, Snowdon DA. Hippocampal volume as an index of Alzheimer neuropathology: findings from the Nun Study. Neurology 2002 May 28;58(10):1476-82.

(107) Jack CR, Jr., Dickson DW, Parisi JE, Xu YC, Cha RH, O'Brien PC, et al. Antemortem MRI findings correlate with hippocampal neuropathology in typical aging and dementia. Neurology 2002 Mar 12;58(5):750-7.

(108) Jack CR, Jr., Petersen RC, Xu Y, O'Brien PC, Smith GE, Ivnik RJ, et al. Rate of medial temporal lobe atrophy in typical aging and Alzheimer's disease. Neurology 1998 Oct;51(4):993-9.

(109) Xu Y, Jack CR, Jr., O'Brien PC, Kokmen E, Smith GE, Ivnik RJ, et al. Usefulness of MRI measures of entorhinal cortex versus hippocampus in AD. Neurology 2000 May 9;54(9):1760-7.

(110) Juottonen K, Laakso MP, Partanen K, Soininen H. Comparative MR analysis of the entorhinal cortex and hippocampus in diagnosing Alzheimer disease. AJNR Am J Neuroradiol 1999 Jan;20(1):139-44.

(111) Clarke LP, Velthuizen RP, Camacho MA, Heine JJ, Vaidyanathan M, Hall LO, et al. MRI segmentation: methods and applications. Magn Reson Imaging 1995;13(3):343-68.

(112) Leung KK, Barnes J, Ridgway GR, Bartlett JW, Clarkson MJ, Macdonald K, et al. Automated cross-sectional and longitudinal hippocampal volume measurement in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neuroimage 2010 Mar 15.

(113) Wolz R, Heckemann RA, Aljabar P, Hajnal JV, Hammers A, Lotjonen J, et al. Measurement of hippocampal atrophy using 4D graph-cut segmentation: Application to ADNI. Neuroimage 2010 Apr 8.

(114) Whitwell JL, Przybelski SA, Weigand SD, Knopman DS, Boeve BF, Petersen RC, et al. 3D maps from multiple MRI illustrate changing atrophy patterns as subjects progress from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. Brain 2007 Jul;130(Pt 7):1777-86.

(115) Vemuri P, Gunter JL, Senjem ML, Whitwell JL, Kantarci K, Knopman DS, et al. Alzheimer's disease diagnosis in individual subjects using structural MR images: validation studies. Neuroimage 2008 Feb 1;39(3):1186-97.

58

(116) Vemuri P, Whitwell JL, Kantarci K, Josephs KA, Parisi JE, Shiung MS, et al. Antemortem MRI based STructural Abnormality iNDex (STAND)-scores correlate with postmortem Braak neurofibrillary tangle stage. Neuroimage 2008 Aug 15;42(2):559-67.

(117) Finney GR. Normal pressure hydrocephalus. Int Rev Neurobiol 2009;84:263-81.:263-81.

(118) Erkinjuntti T. Clinical criteria for vascular dementia: the NINDS-AIREN criteria. Dementia 1994 May;5(3-4):189-92.

(119) Vermeer SE, Longstreth WT, Jr., Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurol 2007 Jul;6(7):611-9.

(120) Jellinger KA, Mitter-Ferstl E. The impact of cerebrovascular lesions in Alzheimer disease--a comparative autopsy study. J Neurol 2003 Sep;250(9):1050-5.

(121) Vitali P, Migliaccio R, Agosta F, Rosen HJ, Geschwind MD. Neuroimaging in dementia. Semin Neurol 2008 Sep;28(4):467-83.

(122) Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathol 2007 Apr;113(4):349-88.

(123) Leys D, Henon H, Mackowiak-Cordoliani MA, Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol 2005 Nov;4(11):752-9.

(124) Boone KB, Miller BL, Lesser IM, Mehringer CM, Hill-Gutierrez E, Goldberg MA, et al. Neuropsychological correlates of white-matter lesions in healthy elderly subjects. A threshold effect. Arch Neurol 1992 May;49(5):549-54.

(125) Scheltens P, Erkinjunti T, Leys D, Wahlund LO, Inzitari D, Del ST, et al. White matter changes on CT and MRI: an overview of visual rating scales. European Task Force on Age-Related White Matter Changes. Eur Neurol 1998;39(2):80-9.

(126) Scheltens P, Erkinjunti T, Leys D, Wahlund LO, Inzitari D, Del ST, et al. White matter changes on CT and MRI: an overview of visual rating scales. European Task Force on Age-Related White Matter Changes. Eur Neurol 1998;39(2):80-9.

(127) Henry-Feugeas MC. MRI of the 'Alzheimer syndrome'. J Neuroradiol 2007 Oct;34(4):220-7.

(128) Miao Q, Paloneva T, Tuisku S, Roine S, Poyhonen M, Viitanen M, et al. Arterioles of the lenticular nucleus in CADASIL. Stroke 2006 Sep;37(9):2242-7.

(129) Bokura H, Kobayashi S, Yamaguchi S. Distinguishing silent lacunar infarction from enlarged Virchow-Robin spaces: a magnetic resonance imaging and pathological study. J Neurol 1998 Feb;245(2):116-22.

(130) Jungreis CA, Kanal E, Hirsch WL, Martinez AJ, Moossy J. Normal perivascular spaces mimicking lacunar infarction: MR imaging. Radiology 1988 Oct;169(1):101-4.

(131) Groeschel S, Chong WK, Surtees R, Hanefeld F. Virchow-Robin spaces on magnetic resonance images: normative data, their dilatation, and a review of the literature. Neuroradiology 2006 Oct;48(10):745-54.

59

(132) Cordonnier C, van der Flier WM, Sluimer JD, Leys D, Barkhof F, Scheltens P. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology 2006 May 9;66(9):1356-60.

(133) Thomas B, Somasundaram S, Thamburaj K, Kesavadas C, Gupta AK, Bodhey NK, et al. Clinical applications of susceptibility weighted MR imaging of the brain - a pictorial review. Neuroradiology 2008 Feb;50(2):105-16.

(134) Whitwell JL, Weigand SD, Shiung MM, Boeve BF, Ferman TJ, Smith GE, et al. Focal atrophy in dementia with Lewy bodies on MRI: a distinct pattern from Alzheimer's disease. Brain 2007 Mar;130(Pt 3):708-19.

(135) Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, Del TK. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res 2004 Oct;318(1):121-34.

(136) Jellinger KA. Lewy body-related alpha-synucleinopathy in the aged human brain. J Neural Transm 2004 Oct;111(10-11):1219-35.

(137) Tiraboschi P, Hansen LA, Alford M, Merdes A, Masliah E, Thal LJ, et al. Early and widespread cholinergic losses differentiate dementia with Lewy bodies from Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry 2002 Oct;59(10):946-51.

(138) Brenneis C, Wenning GK, Egger KE, Schocke M, Trieb T, Seppi K, et al. Basal forebrain atrophy is a distinctive pattern in dementia with Lewy bodies. Neuroreport 2004 Aug 6;15(11):1711-4.

(139) van de Pol LA, Hensel A, van der Flier WM, Visser PJ, Pijnenburg YA, Barkhof F, et al. Hippocampal atrophy on MRI in frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 Apr;77(4):439-42.

(140) Galton CJ, Patterson K, Graham K, Lambon-Ralph MA, Williams G, Antoun N, et al. Differing patterns of temporal atrophy in Alzheimer's disease and semantic dementia. Neurology 2001 Jul 24;57(2):216-25.

(141) Chan D, Fox NC, Scahill RI, Crum WR, Whitwell JL, Leschziner G, et al. Patterns of temporal lobe atrophy in semantic dementia and Alzheimer's disease. Ann Neurol 2001 Apr;49(4):433-42.

(142) van de Pol LA, Hensel A, van der Flier WM, Visser PJ, Pijnenburg YA, Barkhof F, et al. Hippocampal atrophy on MRI in frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 Apr;77(4):439-42.

(143) Pijnenburg YA, Gillissen F, Jonker C, Scheltens P. Initial complaints in frontotemporal lobar degeneration. Dement Geriatr Cogn Disord 2004;17(4):302-6.

(144) Frisoni GB, Laakso MP, Beltramello A, Geroldi C, Bianchetti A, Soininen H, et al. Hippocampal and entorhinal cortex atrophy in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. Neurology 1999 Jan 1;52(1):91-100.

(145) Chan D, Fox NC, Scahill RI, Crum WR, Whitwell JL, Leschziner G, et al. Patterns of temporal lobe atrophy in semantic dementia and Alzheimer's disease. Ann Neurol 2001 Apr;49(4):433-42.

60

(146) Likeman M, Anderson VM, Stevens JM, Waldman AD, Godbolt AK, Frost C, et al. Visual assessment of atrophy on magnetic resonance imaging in the diagnosis of pathologically confirmed young-onset dementias. Arch Neurol 2005 Sep;62(9):1410-5.

(147) Varma AR, Adams W, Lloyd JJ, Carson KJ, Snowden JS, Testa HJ, et al. Diagnostic patterns of regional atrophy on MRI and regional cerebral blood flow change on SPECT in young onset patients with Alzheimer's disease, frontotemporal dementia and vascular dementia. Acta Neurol Scand 2002 Apr;105(4):261-9.

(148) Chan D, Fox NC, Jenkins R, Scahill RI, Crum WR, Rossor MN. Rates of global and regional cerebral atrophy in AD and frontotemporal dementia. Neurology 2001 Nov 27;57(10):1756-63.

(149) Whitwell JL, Jack CR, Jr., Pankratz VS, Parisi JE, Knopman DS, Boeve BF, et al. Rates of brain atrophy over time in autopsy-proven frontotemporal dementia and Alzheimer disease. Neuroimage 2008 Feb 1;39(3):1034-40.

(150) Ashburner J, Friston KJ. Voxel-based morphometry--the methods. Neuroimage 2000 Jun;11(6 Pt 1):805-21.

(151) Guo X, Wang Z, Li K, Li Z, Qi Z, Jin Z, et al. Voxel-based assessment of gray and white matter volumes in Alzheimer's disease. Neurosci Lett 2010 Jan 4;468(2):146-50.

(152) Waragai M, Okamura N, Furukawa K, Tashiro M, Furumoto S, Funaki Y, et al. Comparison study of amyloid PET and voxel-based morphometry analysis in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. J Neurol Sci 2009 Oct 15;285(1-2):100-8.

(153) Whitwell JL, Shiung MM, Przybelski SA, Weigand SD, Knopman DS, Boeve BF, et al. MRI patterns of atrophy associated with progression to AD in amnestic mild cognitive impairment. Neurology 2008 Feb 12;70(7):512-20.

(154) Frisoni GB, Testa C, Zorzan A, Sabattoli F, Beltramello A, Soininen H, et al. Detection of grey matter loss in mild Alzheimer's disease with voxel based morphometry. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 Dec;73(6):657-64.

(155) Davies RR, Scahill VL, Graham A, Williams GB, Graham KS, Hodges JR. Development of an MRI rating scale for multiple brain regions: comparison with volumetrics and with voxel-based morphometry. Neuroradiology 2009 Aug;51(8):491-503.

(156) Sperling RA, Bates JF, Chua EF, Cocchiarella AJ, Rentz DM, Rosen BR, et al. fMRI studies of associative encoding in young and elderly controls and mild Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003 Jan;74(1):44-50.

(157) Sperling R. Functional MRI studies of associative encoding in normal aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci 2007 Feb;1097:146-55.:146-55.

(158) Machulda MM, Ward HA, Borowski B, Gunter JL, Cha RH, O'Brien PC, et al. Comparison of memory fMRI response among normal, MCI, and Alzheimer's patients. Neurology 2003 Aug 26;61(4):500-6.

(159) Dickerson BC, Salat DH, Greve DN, Chua EF, Rand-Giovannetti E, Rentz DM, et al. Increased hippocampal activation in mild cognitive impairment compared to normal aging and AD. Neurology 2005 Aug 9;65(3):404-11.

61

(160) Sauer J, ffytche DH, Ballard C, Brown RG, Howard R. Differences between Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies: an fMRI study of task-related brain activity. Brain 2006 Jul;129(Pt 7):1780-8.

(161) Whitwell JL, Jack CR, Jr. Neuroimaging in dementia. Neurol Clin 2007 Aug;25(3):843-57, viii.

(162) Hess CP. Update on diffusion tensor imaging in Alzheimer's disease. Magn Reson Imaging Clin N Am 2009 May;17(2):215-24.

(163) Brun A, Englund E. A white matter disorder in dementia of the Alzheimer type: a pathoanatomical study. Ann Neurol 1986 Mar;19(3):253-62.

(164) Stout JC, Jernigan TL, Archibald SL, Salmon DP. Association of dementia severity with cortical gray matter and abnormal white matter volumes in dementia of the Alzheimer type. Arch Neurol 1996 Aug;53(8):742-9.

(165) Stoub TR, deToledo-Morrell L, Stebbins GT, Leurgans S, Bennett DA, Shah RC. Hippocampal disconnection contributes to memory dysfunction in individuals at risk for Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2006 Jun 27;103(26):10041-5.

(166) Kantarci K, Jack CR, Jr., Xu YC, Campeau NG, O'Brien PC, Smith GE, et al. Mild cognitive impairment and Alzheimer disease: regional diffusivity of water. Radiology 2001 Apr;219(1):101-7.

(167) Kantarci K, Petersen RC, Boeve BF, Knopman DS, Weigand SD, O'Brien PC, et al. DWI predicts future progression to Alzheimer disease in amnestic mild cognitive impairment. Neurology 2005 Mar 8;64(5):902-4.

(168) Chua TC, Wen W, Chen X, Kochan N, Slavin MJ, Trollor JN, et al. Diffusion tensor imaging of the posterior cingulate is a useful biomarker of mild cognitive impairment. Am J Geriatr Psychiatry 2009 Jul;17(7):602-13.

(169) Whitwell JL, Avula R, Senjem ML, Kantarci K, Weigand SD, Samikoglu A, et al. Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia. Neurology 2010 Apr;%20;74(16):1279-87.

(170) Zhang Y, Schuff N, Du AT, Rosen HJ, Kramer JH, Gorno-Tempini ML, et al. White matter damage in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease measured by diffusion MRI. Brain 2009 Sep;132(Pt 9):2579-92.

(171) Chen TF, Lin CC, Chen YF, Liu HM, Hua MS, Huang YC, et al. Diffusion tensor changes in patients with amnesic mild cognitive impairment and various dementias. Psychiatry Res 2009 Jul 15;173(1):15-21.

(172) Lee DY, Fletcher E, Martinez O, Ortega M, Zozulya N, Kim J, et al. Regional pattern of white matter microstructural changes in normal aging, MCI, and AD. Neurology 2009 Nov 24;73(21):1722-8.

(173) Jansen JF, Backes WH, Nicolay K, Kooi ME. 1H MR spectroscopy of the brain: absolute quantification of metabolites. Radiology 2006 Aug;240(2):318-32.

62

(174) Huang W, Alexander GE, Chang L, Shetty HU, Krasuski JS, Rapoport SI, et al. Brain metabolite concentration and dementia severity in Alzheimer's disease: a (1)H MRS study. Neurology 2001 Aug 28;57(4):626-32.

(175) Schuff N, Capizzano AA, Du AT, Amend DL, O'Neill J, Norman D, et al. Selective reduction of N-acetylaspartate in medial temporal and parietal lobes in AD. Neurology 2002 Mar 26;58(6):928-35.

(176) Kantarci K, Petersen RC, Boeve BF, Knopman DS, Tang-Wai DF, O'Brien PC, et al. 1H MR spectroscopy in common dementias. Neurology 2004 Oct 26;63(8):1393-8.

(177) Moats RA, Ernst T, Shonk TK, Ross BD. Abnormal cerebral metabolite concentrations in patients with probable Alzheimer disease. Magn Reson Med 1994 Jul;32(1):110-5.

(178) Kantarci K. 1H magnetic resonance spectroscopy in dementia. Br J Radiol 2007 Dec;80 Spec No 2:S146-52.:S146-S152.

(179) Kantarci K, Jack CR, Jr., Xu YC, Campeau NG, O'Brien PC, Smith GE, et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: A 1H MRS study. Neurology 2000 Jul 25;55(2):210-7.

(180) Kantarci K, Xu Y, Shiung MM, O'Brien PC, Cha RH, Smith GE, et al. Comparative diagnostic utility of different MR modalities in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;14(4):198-207.

(181) Metastasio A, Rinaldi P, Tarducci R, Mariani E, Feliziani FT, Cherubini A, et al. Conversion of MCI to dementia: Role of proton magnetic resonance spectroscopy. Neurobiol Aging 2006 Jul;27(7):926-32.

(182) Kantarci K, Weigand SD, Petersen RC, Boeve BF, Knopman DS, Gunter J, et al. Longitudinal 1H MRS changes in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2007 Sep;28(9):1330-9.

(183) Kattapong VJ, Brooks WM, Wesley MH, Kodituwakku PW, Rosenberg GA. Proton magnetic resonance spectroscopy of vascular- and Alzheimer-type dementia. Arch Neurol 1996 Jul;53(7):678-80.

(184) Mihara M, Hattori N, Abe K, Sakoda S, Sawada T. Magnetic resonance spectroscopic study of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia/Pick complex. Neuroreport 2006 Mar;%20;17(4):413-6.

(185) Coulthard E, Firbank M, English P, Welch J, Birchall D, O'Brien J, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in frontotemporal dementia. J Neurol 2006 Jul;253(7):861-8.

(186) Kantarci K, Knopman DS, Dickson DW, Parisi JE, Whitwell JL, Weigand SD, et al. Alzheimer disease: postmortem neuropathologic correlates of antemortem 1H MR spectroscopy metabolite measurements. Radiology 2008 Jul;248(1):210-20.

(187) Jack CR, Jr., Lowe VJ, Senjem ML, Weigand SD, Kemp BJ, Shiung MM, et al. 11C PiB and structural MRI provide complementary information in imaging of Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment. Brain 2008 Mar;131(Pt 3):665-80.

63

(188) Williams DS, Detre JA, Leigh JS, Koretsky AP. Magnetic resonance imaging of perfusion using spin inversion of arterial water. Proc Natl Acad Sci U S A 1992 Jan 1;89(1):212-6.

(189) Du AT, Jahng GH, Hayasaka S, Kramer JH, Rosen HJ, Gorno-Tempini ML, et al. Hypoperfusion in frontotemporal dementia and Alzheimer disease by arterial spin labeling MRI. Neurology 2006 Oct 10;67(7):1215-20.

(190) Johnson NA, Jahng GH, Weiner MW, Miller BL, Chui HC, Jagust WJ, et al. Pattern of cerebral hypoperfusion in Alzheimer disease and mild cognitive impairment measured with arterial spin-labeling MR imaging: initial experience. Radiology 2005 Mar;234(3):851-9.

(191) Dai W, Lopez OL, Carmichael OT, Becker JT, Kuller LH, Gach HM. Mild cognitive impairment and alzheimer disease: patterns of altered cerebral blood flow at MR imaging. Radiology 2009 Mar;250(3):856-66.

(192) Herholz K. PET studies in dementia. Ann Nucl Med 2003 Apr;17(2):79-89.

(193) Ota T, Shinotoh H, Fukushi K, Nagatsuka S, Namba H, Iyo M, et al. A simple method for the detection of abnormal brain regions in Alzheimer's disease patients using [11C]MP4A: comparison with [123I]IMP SPECT. Ann Nucl Med 2004 May;18(3):187-93.

(194) Silverman DH. Brain 18F-FDG PET in the diagnosis of neurodegenerative dementias: comparison with perfusion SPECT and with clinical evaluations lacking nuclear imaging. J Nucl Med 2004 Apr;45(4):594-607.

(195) Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, Holt DP, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol 2004 Mar;55(3):306-19.

(196) Alexander GE, Chen K, Pietrini P, Rapoport SI, Reiman EM. Longitudinal PET Evaluation of Cerebral Metabolic Decline in Dementia: A Potential Outcome Measure in Alzheimer's Disease Treatment Studies. Am J Psychiatry 2002 May;159(5):738-45.

(197) Mosconi L, De SS, Li J, Tsui WH, Li Y, Boppana M, et al. Hippocampal hypometabolism predicts cognitive decline from normal aging. Neurobiol Aging 2008 May;29(5):676-92.

(198) Pimlott SL, Ebmeier KP. SPECT imaging in dementia. Br J Radiol 2007 Dec;80 Spec No 2:S153-S159.

(199) Patwardhan MB, McCrory DC, Matchar DB, Samsa GP, Rutschmann OT. Alzheimer disease: operating characteristics of PET--a meta-analysis. Radiology 2004 Apr;231(1):73-80.

(200) Drzezga A, Grimmer T, Riemenschneider M, Lautenschlager N, Siebner H, Alexopoulus P, et al. Prediction of individual clinical outcome in MCI by means of genetic assessment and (18)F-FDG PET. J Nucl Med 2005 Oct;46(10):1625-32.

(201) Hoffman JM, Welsh-Bohmer KA, Hanson M, Crain B, Hulette C, Earl N, et al. FDG PET imaging in patients with pathologically verified dementia. J Nucl Med 2000 Nov;41(11):1920-8.

(202) Silverman DH, Small GW, Chang CY, Lu CS, Kung De Aburto MA, Chen W, et al. Positron emission tomography in evaluation of dementia: Regional brain metabolism and long-term outcome. JAMA 2001 Nov 7;286(17):2120-7.

64

(203) Silverman DH, Cummings JL, Small GW, Gambhir SS, Chen W, Czernin J, et al. Added clinical benefit of incorporating 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose with positron emission tomography into the clinical evaluation of patients with cognitive impairment. Mol Imaging Biol 2002 Jul;4(4):283-93.

(204) de Leon MJ, Convit A, Wolf OT, Tarshish CY, Desanti S, Rusinek H, et al. Prediction of cognitive decline in normal elderly subjects with 2-[(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose/poitron-emission tomography (FDG/PET). Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Sep 11;98(19):10966-71.

(205) Haense C, Herholz K, Jagust WJ, Heiss WD. Performance of FDG PET for detection of Alzheimer's disease in two independent multicentre samples (NEST-DD and ADNI). Dement Geriatr Cogn Disord 2009;28(3):259-66.

(206) Arnaiz E, Jelic V, Almkvist O, Wahlund LO, Winblad B, Valind S, et al. Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment. Neuroreport 2001 Mar 26;12(4):851-5.

(207) de Leon MJ, Convit A, Wolf OT, Tarshish CY, Desanti S, Rusinek H, et al. Prediction of cognitive decline in normal elderly subjects with 2-[(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose/poitron-emission tomography (FDG/PET). Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Sep 11;98(19):10966-71.

(208) Mosconi L, De SS, Li Y, Li J, Zhan J, Tsui WH, et al. Visual rating of medial temporal lobe metabolism in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease using FDG-PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006 Feb;33(2):210-21.

(209) Drzezga A, Lautenschlager N, Siebner H, Riemenschneider M, Willoch F, Minoshima S, et al. Cerebral metabolic changes accompanying conversion of mild cognitive impairment into Alzheimer's disease: a PET follow-up study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003 Aug;30(8):1104-13.

(210) Mosconi L, Perani D, Sorbi S, Herholz K, Nacmias B, Holthoff V, et al. MCI conversion to dementia and the APOE genotype: a prediction study with FDG-PET. Neurology 2004 Dec 28;63(12):2332-40.

(211) Mosconi L. Brain glucose metabolism in the early and specific diagnosis of Alzheimer's disease. FDG-PET studies in MCI and AD. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005 Apr;32(4):486-510.

(212) Ibach B, Poljansky S, Marienhagen J, Sommer M, Manner P, Hajak G. Contrasting metabolic impairment in frontotemporal degeneration and early onset Alzheimer's disease. Neuroimage 2004 Oct;23(2):739-43.

(213) Jeong Y, Cho SS, Park JM, Kang SJ, Lee JS, Kang E, et al. 18F-FDG PET findings in frontotemporal dementia: an SPM analysis of 29 patients. J Nucl Med 2005 Feb;46(2):233-9.

(214) Koeppe RA, Gilman S, Joshi A, Liu S, Little R, Junck L, et al. 11C-DTBZ and 18F-FDG PET measures in differentiating dementias. J Nucl Med 2005 Jun;46(6):936-44.

(215) Zahn R, Buechert M, Overmans J, Talazko J, Specht K, Ko CW, et al. Mapping of temporal and parietal cortex in progressive nonfluent aphasia and Alzheimer's disease using chemical shift imaging, voxel-based morphometry and positron emission tomography. Psychiatry Res 2005 Nov 30;140(2):115-31.

65

(216) McMurtray AM, Chen AK, Shapira JS, Chow TW, Mishkin F, Miller BL, et al. Variations in regional SPECT hypoperfusion and clinical features in frontotemporal dementia. Neurology 2006 Feb 28;66(4):517-22.

(217) Minoshima S, Foster NL, Sima AA, Frey KA, Albin RL, Kuhl DE. Alzheimer's disease versus dementia with Lewy bodies: cerebral metabolic distinction with autopsy confirmation. Ann Neurol 2001 Sep;50(3):358-65.

(218) Gilman S, Koeppe RA, Little R, An H, Junck L, Giordani B, et al. Differentiation of Alzheimer's disease from dementia with Lewy bodies utilizing positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose and neuropsychological testing. Exp Neurol 2005 Feb;191 Suppl 1:S95-S103.:S95-S103.

(219) Higuchi M, Tashiro M, Arai H, Okamura N, Hara S, Higuchi S, et al. Glucose hypometabolism and neuropathological correlates in brains of dementia with Lewy bodies. Exp Neurol 2000 Apr;162(2):247-56.

(220) Minoshima S, Foster NL, Sima AA, Frey KA, Albin RL, Kuhl DE. Alzheimer's disease versus dementia with Lewy bodies: cerebral metabolic distinction with autopsy confirmation. Ann Neurol 2001 Sep;50(3):358-65.

(221) Kerrouche N, Herholz K, Mielke R, Holthoff V, Baron JC. 18FDG PET in vascular dementia: differentiation from Alzheimer's disease using voxel-based multivariate analysis. J Cereb Blood Flow Metab 2006 Sep;26(9):1213-21.

(222) Mintun MA, Larossa GN, Sheline YI, Dence CS, Lee SY, Mach RH, et al. [11C]PIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease. Neurology 2006 Aug 8;67(3):446-52.

(223) Okello A, Koivunen J, Edison P, Archer HA, Turkheimer FE, Nagren K, et al. Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years: an 11C-PIB PET study. Neurology 2009 Sep 8;73(10):754-60.

(224) Lowe VJ, Kemp BJ, Jack CR, Jr., Senjem M, Weigand S, Shiung M, et al. Comparison of 18F-FDG and PiB PET in cognitive impairment. J Nucl Med 2009 Jun;50(6):878-86.

(225) Rowe CC, Ng S, Ackermann U, Gong SJ, Pike K, Savage G, et al. Imaging beta-amyloid burden in aging and dementia. Neurology 2007 May 15;68(20):1718-25.

(226) Rabinovici GD, Jagust WJ. Amyloid imaging in aging and dementia: testing the amyloid hypothesis in vivo. Behav Neurol 2009;21(1):117-28.