DE INVLOED VAN OBESITAS OP DE INCIDENTIE VAN...
46
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2013 - 2014 DE INVLOED VAN OBESITAS OP DE INCIDENTIE VAN POSTMENOPAUZALE BORSTKANKER Annelies HOSTENS Promotor: Prof. Dr. Depypere Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Transcript of DE INVLOED VAN OBESITAS OP DE INCIDENTIE VAN...
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
DE INVLOED VAN OBESITAS OP DE INCIDENTIE VAN
POSTMENOPAUZALE BORSTKANKER
Annelies HOSTENS
Promotor: Prof. Dr. Depypere
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
DE INVLOED VAN OBESITAS OP DE INCIDENTIE VAN
POSTMENOPAUZALE BORSTKANKER
Annelies HOSTENS
Promotor: Prof. Dr. Depypere
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
VOORWOORD
Deze masterproef werd geschreven als afsluiter van 5 jaar van kennisverzameling en aanleren
van vaardigheden vooraleer verschillende stages in binnen- en buitenland aan te vatten. Deze
masterproef kon niet tot stand komen zonder de hulp van verschillende mensen.
Eerst en vooral wil ik mijn promotor Prof. Dr. Depypere bedanken voor de nodige sturing en
begeleiding voor dit literatuuronderzoek de afgelopen 2 jaar.
Graag zou ik ook mijn studiegenoten bedanken voor de nuttige tips en informatie die zij mij
verschaften.
Als laatste wil ik mijn ouders bedanken, zij hebben mij de kans gegeven om de studie
geneeskunde aan te vangen. Op hun steun en vertrouwen kon ik steeds rekenen.
INHOUDSTAFEL
VOORWOORD .............................................................................................................................. II
INHOUDSTAFEL ......................................................................................................................... III
1. Abstract ............................................................................................................................... 1
2. Inleiding ............................................................................................................................... 3
3. Methodologie ....................................................................................................................... 6
4. Lijst met afkortingen .......................................................................................................... 8
5. Resultaten .......................................................................................................................... 10
5.1. Obesitas en borstkanker toegelicht .............................................................................. 10
5.1.1. Obesitas ................................................................................................................ 10
5.1.2. Borstkanker .......................................................................................................... 13
5.2. De relatie tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker ....................................... 17
5.2.1. De verschillende actoren ...................................................................................... 17
5.2.1.1. IGF-1 en insuline ............................................................................................... 17
5.2.1.2. Aromatase .......................................................................................................... 19
5.2.1.3. Adipokines ......................................................................................................... 21
a. Adiponectine ............................................................................................................ 22
b. Leptine ..................................................................................................................... 23
c. De adiponectine-leptine-ratio .................................................................................. 23
5.2.1.4. Welke actor speelt de grootste rol? .................................................................... 24
5.2.2. Obesitas en overgewicht op jonge leeftijd ........................................................... 25
5.2.3. Gewichtsverandering doorheen het leven ............................................................ 27
5.2.3.1. Gewichtstoename ............................................................................................... 27
5.2.3.2. Gewichtsverlies .................................................................................................. 28
6. Discussie ............................................................................................................................. 30
7. Referentielijst .................................................................................................................... 35
BIJLAGEN ...................................................................................................................................... I
a) Bijlage 1 ................................................................................................................................ I
b) Bijlage 2 .............................................................................................................................. III
1
1. Abstract
Obesitas (BMI>30kg/m²) en overgewicht (BMI>25kg/m²) zijn al jaren gekenmerkt door een
stijgende trend wereldwijd, vooral in ontwikkelde landen, maar nu ook meer en meer in
ontwikkelingslanden. Globaal is het aantal mensen met obesitas en overgewicht in 2008 bijna
verdubbeld ten opzichte van 1980. In 2008 had 34,1% van de wereldbevolking overgewicht en
11,9% obesitas. Obesitas en overgewicht zijn verantwoordelijk voor een belangrijke deel van de
mortaliteit wereldwijd. Het is de vijfde belangrijkste risicofactor voor globale sterfte. Een
verhoogd BMI is een belangrijke risicofactor voor verschillende aandoeningen, zoals
cardiovasculaire ziektes, diabetes, osteoartritis en borst-, endometrium- en colonkanker. In hoge
inkomenslanden zijn obesitas en overgewicht de belangrijkste modificeerbare risicofactoren voor
borstkanker. Borstkanker is de meeste voorkomende kanker bij vrouwen in ontwikkelings- en
ontwikkelde landen. Borstkanker neemt namelijk 25,2% in van alle kankers bij vrouwen. De
incidentie wereldwijd is 43,3 per 100 000 vrouwen en de mortaliteit is 12,9 per 100 000 vrouwen.
De incidentie wordt gekenmerkt door een grote variatie tussen hoge en lage inkomenslanden.
België is koploper met een incidentie van 111,9 per 100 000 vrouwen en een life time risico van
11,63%.
Het effect van obesitas en overgewicht op postmenopauzale borstkanker wordt gemedieerd via 3
verschillende mechanismen met als hoofdrolspelers insuline, aromatase en adipokines.
Ten eerste kan obesitas insulineresistentie veroorzaken wat op zijn beurt kan resulteren in
hyperinsulinemie. Hyperinsulinemie zorgt voor een verhoogde biologische beschikbaarheid van
Insuline-like Growth Factor-1 (IGF-1) en voor een verlaging van het Sex Hormone Binding
Globulin (SHBG), dit laatste resulteert in een grotere biologische beschikbaarheid van
oestrogenen. Verhoogde waarden van insuline en IGF-1 zorgen voor activatie van de MAP-
kinase pathway en van de PI3-kinase/Akt pathway, dit zijn 2 van de belangrijkste pathways die
ontregeld zijn bij kanker. De ontregelde pathways zorgen voor proliferatie, migratie en
differentiatie van de cel en hebben een anti-apoptotisch effect, dit kan leiden tot het ontstaan van
borstkanker. Voorheen werd gedacht dat oestrogenen een belangrijker effect hadden op het
ontwikkelen van postmenopauzale borstkanker dan insuline, maar recent onderzoek heeft
bewezen dat hyperinsulinemie, onafhankelijk van zijn effect op de oestrogenen, zorgt voor een
significant verhoogd risico op postmenopauzale borstkanker.
2
Ten tweede is obesitas gekenmerkt door een chronische status van inflammatie. Hierbij
beïnvloeden inflammatoire mediatoren de aromatase expressie in de fibroblasten. Aromatase is
het enzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van oestrogenen. Oestrogenen stimuleren
proliferatie van het borstepitheel en zo kan borstkanker ontstaan. Aromatase in de borst zelf
blijkt een hogere impact te hebben op de carcinogenese dan het aromatase geproduceerd op
andere plaatsen in het lichaam door de nabijheid van het borstepitheel in het eerste geval. Naast
het effect van aromatase op het ontwikkelen van een borsttumor, is er ook een effect van de
borsttumor op de omliggende fibroblasten met als resultaat een gestegen aromatase expressie. Er
is hier sprake van een positief feed-on mechanisme.
Ten laatste zijn er de adipokines, die geproduceerd worden door het wit vetweefsel. De twee
belangrijkste adipokines zijn adiponectine en leptine. Adiponectine is omgekeerd evenredig met
obesitas en insulineresistentie en dus ook omgekeerd evenredig met het risico op
postmenopauzale borstkanker. Adiponectine zorgt voor een verminderde proliferatie van
verschillende celtypes, het heeft een anti-inflammatoir en anti-angiogeen effect en het induceert
apoptose. Leptine is positief gecorreleerd met obesitas. Vrouwen met borstkanker hebben een
verhoogde waarde van leptine. Leptine induceert aromatase activiteit, stimuleert inflammatoire
mediatoren en stimuleert de werking van oestrogenen. Belangrijker dan de afzonderlijke waarden
van adiponectine en leptine blijkt de adiponectine-leptine-ratio.
Het is al lang geweten dat een hoger BMI op volwassen leeftijd resulteert in een groter risico op
postmenopauzale borstkanker, maar recente studies tonen ook aan dat een hoger BMI in de
vroegere fases van het leven geassocieerd is aan een lager risico op postmenopauzale
borstkanker.
Naast onderzoek naar het statische gegeven ‘gewicht’ op 1 bepaald moment in het leven en zijn
effect op het risico op postmenopauzale borstkanker, is er ook onderzoek gedaan naar het meer
dynamische gegeven ‘gewichtsverandering’ over een bepaalde periode. Uit verschillende studies
blijkt dat gewichtstoename positief is gecorreleerd met het risico op postmenopauzale
borstkanker bij vrouwen zonder HRT. Over het effect van gewichtsverlies is er minder
eensgezindheid.
3
2. Inleiding
Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen in ontwikkelings- en ontwikkelde
landen met een incidentie van 43,3 per 100 000 vrouwen. Globaal heeft elke vrouw een life time
risico van 4,62% om borstkanker te ontwikkelen. In België is dit 11,63%, wat wilt zeggen dat 1
op 9 vrouwen ooit borstkanker zal ontwikkelen. De meeste borstkankers komen
postmenopauzaal voor. Zo komen 67,3% van de borstkankers wereldwijd voor bij vrouwen
ouder dan 50 jaar. In Europa ligt dit cijfer hoger omdat de gemiddelde levensverwachting hoger
is, hier komen 78,3% van de borstkankers voor bij vrouwen ouder dan 50 jaar. Belangrijke
risicofactoren voor het ontwikkelen van borstkanker zijn overgewicht (BMI>25 kg/m²) en
obesitas (BMI>30 kg/m²). Ze zijn samen met alcohol en fysieke inactiviteit verantwoordelijk
voor 27% van de borstkankers in hoge inkomenslanden. Verontrustend is het feit dat
overgewicht en obesitas bezig zijn aan belangrijke opmars, zo is het aantal mensen met obesitas
sinds 1980 verdubbeld. In het WHO-rapport van 2008 werd gerapporteerd dat 11,9% van de
wereldbevolking obees was en dat 34,9% overgewicht had. Er wordt voorspeld dat deze cijfers
zullen blijven stijgen in de toekomst. (1-6)
Twee belangrijke studies hebben de basis gelegd voor onderzoek over de relatie tussen obesitas
en postmenopauzale borstkanker, de Nurses’ Health Study (NHS) en het Women’s Health
Initiative (WHI).
De Nurses’ Health Study behoort tot een van de grootste en langstlopende onderzoeken naar
factoren die de gezondheid van vrouwen beïnvloeden. De primaire focus ligt op kanker, maar er
worden ook belangrijke data verzameld over cardiovasculaire ziektes, diabetes en andere
aandoeningen. Verpleegsters werden gekozen als studiepopulatie omdat zij verondersteld werden
om nauwkeurig te kunnen antwoorden op vragenlijsten en om gemotiveerd te zijn voor de
deelname aan een prospectieve studie op lange termijn.
NHS 1 is gestart in 1976 in Amerika op een groep verpleegsters tussen 30 en 55 jaar. De
voornaamste drijfveer was het onderzoeken van de mogelijke lange termijn effecten van orale
contraceptiva, een krachtig geneesmiddel die aan miljoenen vrouwen wordt gegeven.
4
NHS 2 werd in 1989 opgestart op een jongere populatie verpleegsters tussen 25 en 42 jaar. Deze
keer werd de invloed van orale contraceptiva, dieet en levensstijlfactoren, zoals roken, obesitas,
alcohol en fysieke activiteit, onderzocht.
In 2010 is NHS 3 opgestart op verpleegsters tussen 20 en 46 jaar. Het focust zich op
gezondheidsproblemen gerelateerd aan levensstijl, vruchtbaarheid, zwangerschap, omgeving en
beroepsblootstelling. (7, 8)
De Women’s Health Initiative is opgericht in 1991 om de meest voorkomende oorzaken aan te
pakken van mortaliteit, morbiditeit en verminderde levenskwaliteit bij postmenopauzale vrouwen.
Dit zijn cardiovasculaire ziektes, kanker en osteoporose. (9)
Zowel de Nurses’ Health Study en de Women’s Health Initiative kwamen tot gelijkaardige
conclusies omtrent de relatie tussen postmenopauzale borstkanker en obesitas. Vrouwen met een
hoger BMI of grotere tailleomtrek hebben een hoger risico op het ontwikkelen van
postmenopauzale borstkanker in vergelijking met vrouwen met een lager BMI of een kleinere
tailleomtrek. Deze associatie werd hoofdzakelijk gezien bij vrouwen die geen Hormonale
Substitutie Therapie (HST) of Hormonal Replacement Therapy (HRT) namen. Bij vrouwen die
ooit HRT genomen hadden, rapporteerde de Nurses’ Health Study een zwakke associatie en de
Women’s Health Initiative geen significante associatie. De opsplitsing op basis van HRT bleek
van groot belang aangezien er in vorige studies geen of zwakke associaties werden gevonden
tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker. De Women’s Health Initiative kon het verschil
in resultaten op basis van HRT verklaren aan de hand van een biologische hypothese. Zwaardere
vrouwen hebben hogere waarden van circulerende oestrogenen dan dunnere vrouwen door
grotere perifere conversie van androgenen naar oestrogenen door aromatase in vetweefsel. Bij
postmenopauzale vrouwen die nog nooit HRT hebben gebruikt is deze conversie in het
vetweefsel de hoofdbron van circulerende oestrogenen. Bij vrouwen die HRT gebruiken, wordt
de associatie gemaskeerd, want door de toename van exogene oestrogenen stijgen de
circulerende oestrogenen (bij magere en dikke vrouwen) en wordt het aandeel bekomen door
conversie vanuit androgenen in vetweefsel verwaarloosbaar. (10, 11)
Na het opstarten van de studies van de Nurses’ Health Study en het Women’s Health Initiative
zijn verschillende studies gevolgd en hebben zij ook een significant verband aangetoond tussen
een te hoog BMI en het risico op postmenopauzale borstkanker. In 2008 analyseerde een meta-
5
analyse 31 studies over de invloed van obesitas op postmenopauzale borstkanker. Volgens deze
meta-analyse zou een stijging van het BMI met 5 kg/m² aanleiding geven tot 12% meer kans op
postmenopauzale borstkanker. (12)
In deze masterproef wordt eerst een schets gegeven van de probleemstelling van obesitas en
borstkanker. Daarna wordt nagegaan via welke mechanismen obesitas en overgewicht een
invloed hebben op de incidentie van postmenopauzale borstkanker. Eerst wordt het effect van
insuline en IGF-1 besproken, daarna het effect van de omzetting van androgenen in oestrogenen
door aromatase en als laatste het effect van de adipokines adiponectine en leptine. Naast de
invloed van obesitas op postmenopauzale leeftijd wordt ook de invloed van obesitas op jongere
leeftijden onder de loep genomen. Ten slotte wordt naast het statische gegeven ‘gewicht’ ook het
dynamische gegeven ‘gewichtsverandering’ besproken. Het effect van obesitas en overgewicht
op premenopauzale borstkanker wordt hier niet besproken.
6
3. Methodologie
Informatie en artikels werden verzameld via verschillende manieren.
De website van WHO werd geraadpleegd voor informatie omtrent incidentie, prevalentie,
morbiditeit en mortaliteit van borstkanker en obesitas. Een onderdeel van WHO is Globocan
2012 waarop specifiek een analyse uitgevoerd is van de prevalentie- en mortaliteitscijfers van
borstkanker. Deze gegevens werden vervolgens geoutput in een grafiek.
De website van NHS en WHI vormde een startpunt voor basisinformatie omtrent de
verschillende onderzoeken over het effect van obesitas op de incidentie van postmenopauzale
borstkanker die aan de gang zijn.
Wetenschappelijke artikels werden gevonden via Pubmed. Verschillende zoektermen en Mesh-
termen werden afzonderlijk en gecombineerd gebruikt.
Eerst werden algemene artikels en reviews opgezocht om een beeld te krijgen van de huidige
kennis over dit onderwerp. Volgende termen werden gebruikt: “breast neoplasms”, “breast
cancer”, “risk”, “obesity”, “overweight”, “adiposity”, “body mass index”, “body fat”, “body
weight”, “postmenopausal”, “postmenopause”, “women’s health initiative”, “nurses’ health
study”.
Na analyse van de informatie bekomen in de gevonden artikels kon specifieke informatie
opgezocht worden over de verschillende actoren in de relatie tussen obesitas en postmenopauzale
borstkanker. Volgende termen werden gebruikt: “breast neoplasms”, “breast cancer”, “risk”,
“obesity”, “overweight”, “adiposity”, “body mass index”, “body fat”, “body weight”,
“postmenopausal”, “postmenopause”, “women’s health initiative”, “nurses’ health study”,
“insulin”, “insulin resistance”, “hyperinsulinism”, “insuline-like growth factor I”, “insuline-like
growth factor binding proteins”, “sex hormone binding globulin”, “receptor, insulin”, “receptor,
igf type 1”, “aromatase”, “inflammation”, “adipose tissue”, “estrogens”, “estrogen receptors”,
“adipokines”, “adiponectin”, “leptin”, “adiponectine leptin ratio”.
Artikels over het effect van obesitas op jonge leeftijd op het risico van postmenopauzale
borstkanker werden gevonden door te zoeken op volgende termen: “breast neoplasms”, “breast
cancer”, “risk”, “obesity”, “overweight”, “adiposity”, “body mass index”, “body fat”, “body
7
weight”, “postmenopausal”, “postmenopause”, “women’s health initiative”, “nurses’ health
study”, “birth weight”, “pediatric obesity”, “young adult”, “child”, “adolescent”, “childhood”.
Als laatste werden er artikels opgezocht over het effect van gewichtsverandering op de incidentie
van postmenopauzale borstkanker. Er werd gezocht op volgende termen: “breast neoplasms”,
“breast cancer”, “risk”, “obesity”, “overweight”, “adiposity”, “body mass index”, “body fat”,
“body weight”, “postmenopausal”, “postmenopause”, “women’s health initiative”, “nurses’
health study”, “body weight changes”, “adult”, “weight change”, “weight loss”, “weight gain”.
Een ander methode om artikels te vinden was via geciteerde en citerende artikels van een
bepaald artikel dat gevonden werd met de zoektermen hierboven. Aan de hand van het aantal
citaties van een artikel kon ook een inschatting gemaakt worden van de kwaliteit en het
innovatief karakter van het desbetreffende artikel.
Er werd gerefereerd naar alle artikels en websites volgens de Vancouver stijl. Hiervoor werd het
programma EndNote gebruikt.
8
4. Lijst met afkortingen
AdipoR Adiponectine Receptor
BMI Body Mass Index
BRCA Breast Cancer Antigen
C/EBPa CCAAT/ Enhancer Binding Protein a
cAMP cyclic Adenosine Mono Phosphate
CCAAT Cytidine Cytidine Adenosine Adenosine Thymidine
CETP Cholesteryl Ester Transfer Protein
ER Estrogen Receptor
HIF1α Hypoxia Inducible Factor 1α
HRT Hormone Replacement Therapy
HST Hormonale Substitutie Therapie
IGF-1 Insulin-like Growth Factor-1
IGF-1R Insulin-like Growth Factor-1 Receptor
IGFBP-1/2 Insulin-like Growth Factor Binding Protein-1/-2
IL Interleukin
INSR INSuline Receptor
MAP-kinase Mitogen Activated Protein kinase
MCP Monocyte Chemoattractant Protein
NFκB Nuclear Factor Kappa Beta
NHS Nurses’ Health Study
9
ObR Leptine Receptor
PAI Plasminogen Activator Inhibitor
PGE2 Prostaglandin E2
PI3-kinase Phospho Inositide 3 kinase
PPARγ Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ
RBP Retinol Binding Protein
RR Relatief Risico
SHBG Sex Hormone Binding Globulin
TLR Toll-Like Receptor
TNFα Tumor Necrosis Factor α
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
WHI Women’s Health Initiative
WHO World Health Organization
10
5. Resultaten
5.1. Obesitas en borstkanker toegelicht
5.1.1. Obesitas
Definitie
Obesitas en overgewicht worden gedefinieerd als een abnormale of overmatige vetopstapeling
die de gezondheid kan schaden.
Body Mass Index (BMI) is een eenvoudige index die gebruikt wordt om obesitas en overgewicht
te classificeren bij volwassenen. BMI wordt gedefinieerd als het gewicht van een persoon in
kilogram gedeeld door het kwadraat van zijn lengte in meter (kg/m²). Een BMI hoger dan 25
kg/m² wordt gedefinieerd als overgewicht en een BMI hoger dan 30 kg/m² wordt gedefinieerd als
obesitas. (1)
De classificatie bij kinderen is minder evident. Vroeger werd een kind, dat tussen percentiel 85
en percentiel 97 zat, gedefinieerd als een kind met overgewicht en een kind, dat boven percentiel
97 zat, als een kind met obesitas. Het nadeel van deze classificatie is dat er een vastgelegde
prevalentie is, 12% van alle kinderen heeft overgewicht en 3% is obees. In 2000 werd een
nieuwe classificatie ontwikkeld. Overgewicht wordt gedefinieerd vanaf het percentiel
overeenkomend met een BMI van 25 op 18 jaar. Obesitas wordt gedefinieerd vanaf het
percentiel overeenkomend met een BMI van 30 op 18 jaar.(13)
Epidemiologie
In 2008 hadden 1,41 miljard volwassenen wereldwijd overgewicht waarvan 502 miljoen
volwassenen obees waren. Obesitas komt voor bij 297 miljoen vrouwen en bij 205 miljoen
mannen, hier wordt een grotere prevalentie gezien van obesitas bij vrouwen dan bij mannen. Dus
globaal heeft 34,1% van de volwassen wereldbevolking overgewicht en 11,9% obesitas. In
Oceanië en Amerika worden de hoogste BMI’s gevonden en in Sub-Sahara Afrika en Zuid-Oost-
Azië de laagste (zie Figuur 1). Zo kan geconcludeerd worden dat obesitas en overgewicht
voornamelijk problemen geven in hoge en midden inkomenslanden, maar er wordt ook een
11
opmars gezien in de lage inkomenslanden. Deze ontwikkelingslanden lijden aan een ‘double
burden’: terwijl ze nog steeds bezig zijn met het inperken van infectieuze ziektes en
ondervoeding, ervaren ze een snelle stijging van de risicofactoren voor niet-overdraagbare
ziektes zoals obesitas en overgewicht, vooral in de steden. 65% van de wereldbevolking leeft in
landen waar obesitas en overgewicht meer mensen doden dan ondergewicht.
In 2008 hadden 40 miljoen kinderen jonger dan 5 jaar overgewicht, waarvan 30 miljoen kinderen
leefden in ontwikkelingslanden en 10 miljoen kinderen in ontwikkelde landen.
Tussen 1980 en 2008 is het gemiddelde BMI wereldwijd gestegen met 0,4 kg/m² per 10 jaar bij
mannen en met 0,5 kg/m² per 10 jaar bij vrouwen. In sommige landen is er een stijging van meer
dan 2 kg/m², terwijl er in enkele landen een lichte daling van het BMI te vinden is. Globaal is het
aantal mensen met obesitas sinds 1980 bijna verdubbeld. In 2008 waren 10% van de mannen en
14% van de vrouwen obees in vergelijking met 5% van de mannen en 8% van de vrouwen in
1980. (1, 2)
12
Figuur 1a en 1b: De leeftijd gestandaardiseerde prevalentiecijfers van overgewicht(1a) en obesitas(1b) in 2008.
Toestemming werd verkregen voor het gebruiken van deze figuren: zie Bijlage 1.
Volgens het WHO-rapport van 2008 is de prevalentie van overgewicht in België 56,4% (63,4%
bij mannen en 49,9% bij vrouwen) en van obesitas 22,1% (23,3% bij mannen en 21,0% bij
vrouwen). Er wordt ook een stijgende trend van het gemiddelde BMI gezien tussen 1980 en 2008.
(3)
Oorzaken
Overgewicht en obesitas worden veroorzaakt door een onevenwicht tussen de inname (in de
vorm van eten en drinken) en het verbruik (in de vorm van lichaamsbeweging) van calorieën. Dit
proces wordt gemedieerd door het individueel metabolisme dat sterk wordt beïnvloed door
genetica.
De toename van het aantal mensen met overgewicht is onder andere te wijten aan een duidelijke
vermindering van lichaamsbeweging door veranderingen in het leefmilieu: veiligheidsproblemen
(waardoor men minder durft buitenkomen), de opkomst van de auto en de vele
arbeidsbesparende apparaten die in het dagelijks leven voorkomen. Er is in de loop van de jaren
een samenleving gecreëerd waarin lichaamsbeweging niet langer een integraal deel is van het
13
dagelijks leven, op het werk en buiten het werk. Nu is lichaamsbeweging iets waarvoor men zelf
moet kiezen door naar de fitness te gaan of te gaan sporten. De keuze hiervoor is bepaald door
enkele individuele en maatschappelijke factoren zoals de beschikbaarheid van een sportcomplex,
het inkomen, de nodige tijd en het vermogen en de motivatie om te bewegen op deze manier. (1,
4)
Morbiditeit
Een verhoogd BMI is een belangrijke risicofactor voor verschillende niet-overdraagbare ziektes:
- cardiovasculaire ziektes
- diabetes
- musculoskeletale afwijkingen: voornamelijk osteoartritis
- kanker: borst-, endometrium- en colonkanker
Mortaliteit
Overgewicht en obesitas zijn samen de vijfde grootste risicofactor voor globale sterfte na
hypertensie, roken, hyperglycemie en fysieke inactiviteit. Minstens 2,8 miljoen volwassenen
sterven elk jaar als gevolg van overgewicht of obesitas. (1, 14)
5.1.2. Borstkanker
Epidemiologie
Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen in ontwikkelings- en ontwikkelde
landen. Borstkanker neemt namelijk 25,2 % in van alle kankers bij vrouwen. De incidentie
wereldwijd is 43,3 per 100 000 vrouwen en het life time risico is 4,62%. Er is een grote variatie
tussen de hoge inkomenslanden en de lage inkomenslanden (zie Figuur 2). De meer ontwikkelde
regio’s hebben een incidentie van 74,1 per 100 000 vrouwen en de minder ontwikkelde regio’s
hebben een incidentie van 31,3 per 100 000 vrouwen. De regio met de grootste incidentie is
West-Europa. Midden- en Oost-Afrika en Zuid-Centraal- en Oost-Azië hebben de laagste
incidentie. Het is belangrijk op te merken dat de gemiddelde leeftijd in de minder ontwikkelde
regio’s lager ligt dan in de meer ontwikkelde regio’s. Aangezien kanker vooral een ziekte is van
oudere mensen, zullen er dus minder kankers ontwikkelen in de minder ontwikkelde regio’s.
14
Voor de kanker de kans krijgt te ontwikkelen, zijn de meeste mensen al aan een andere
aandoening overleden.
Figuur 2: De leeftijd gestandaardiseerde cijfers voor incidentie en mortaliteit van borstkanker in de verschillende
regio’s van de wereld in 2012.
Toestemming werd verkregen voor het gebruiken van deze figuur: zie Bijlage 2.
15
Op vlak van mortaliteitscijfers is geen zo’n grote variatie meer te zien tussen de verschillende
landen. De meer ontwikkelde regio’s hebben een mortaliteit van 14,9 per 100 000 vrouwen en de
minder ontwikkelde regio’s hebben een mortaliteit van 11,5 per 100 000 vrouwen. De globale
mortaliteit van borstkanker is 12,9 per 100 000 vrouwen. (5, 6)
De overlevingscijfers variëren van meer dan 80% in Noord-Amerika, Zweden en Japan tot 60%
in midden inkomenslanden en onder 40% in lage inkomenslanden. Het lage overlevingscijfer in
lage inkomenslanden wordt hoofdzakelijk verklaard door een tekort aan detectieprogramma’s,
aan adequate diagnoses en aan behandelingsmogelijkheden.(5)
De incidentie van borstkanker in België is 111,9 per 100 000 vrouwen en het life time risico is
11,63%, dit wilt zeggen dat 1 op 9 Belgische vrouwen ooit borstkanker zal ontwikkelen.
Borstkanker neemt 35% in van alle kankers bij Belgische vrouwen. De mortaliteit is 20,3 per 100
000 vrouwen. Algemeen kan vastgesteld worden dat de cijfers voor België veel hoger liggen dan
de globale cijfers. (6)
Oorzaken en risicofactoren
Verschillend (niet-)modificeerbare oorzaken en risicofactoren zijn beschreven:
- Leeftijd.
- Familiale anamnese van borstkanker.
- Voorgeschiedenis van benigne borstpathologie.
- Mutatie in het BRCA1, BRCA2 en p53 gen.
- Verlengde blootstelling aan endogene oestrogenen: vroege menarche, late menopauze, late
leeftijd bij eerste bevalling.
- Lage pariteit.
- Borstvoeding: protectief.
- Exogene hormonen: orale contraceptiva en HST.
- Alcoholgebruik.
- Overgewicht en obesitas.
- Fysieke inactiviteit.
- Ioniserende straling.
16
De incidentie van borstkanker in ontwikkelingslanden is gestegen door een verhoogde
levensverwachting, een verhoogde urbanisatie en het overnemen van de Westerse levensstijl.
21% van alle borstkankers wereldwijd zijn te wijten aan alcoholgebruik, overgewicht, obesitas
en fysieke inactiviteit. In hoge inkomenslanden gaat het over 27% van de borstkankers en de
grootste risicofactor is obesitas en overgewicht. In lage en midden inkomenslanden gaat het over
18% van de borstkankers en is de grootste risicofactor fysieke inactiviteit. (5, 15)
Detectie
Een eerste methode is de vroege diagnose van borstkanker door middel van het vroeg herkennen
van symptomen zoals verharding, indeuking, huiderosie, roodheid, warmte, abnormale
afscheiding, kuiltjes, knobbel(tje), sinaasappelhuid, asymmetrie, tepelretractie en toenemende
venetekening. (5, 16)
De tweede methode is de screening door middel van een screeningstest, zoals een mammografie,
bij een vermoedelijk asymptomatische populatie. Het doel is om mensen met een afwijking die
wijst op kanker te identificeren.
Het is belangrijk om de screening op de juiste bevolkingsgroep te richten en om coördinatie,
continuïteit en kwaliteit van de screening te garanderen. Als de screening gericht is op de foute
bevolkingsgroep, zoals jonge vrouwen met een laag risico, zal een lager aantal borstkankers per
aantal gescreende vrouwen gevonden worden en zal de kosteneffectiviteit lager zijn. Bovendien
zullen veel benigne tumoren gediagnosticeerd worden en zal de gezondheidszorg onnodig
overbelast worden.(16)
Het Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker geeft vrouwen van 50 tot en met 69 jaar de
mogelijkheid een screeningsmammografie te laten nemen om de 2 jaar. Dit onderzoek is gratis
als de vrouw aangesloten is bij een Belgisch ziekenfonds. (17)
17
5.2. De relatie tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker
5.2.1. De verschillende actoren
Verschillende studies hebben het mechanisme onderzocht van het effect van obesitas op het
ontstaan van postmenopauzale borstkanker. Obesitas beïnvloedt het ontstaan van borstkanker op
3 verschillende manieren: via IGF-1 en insuline, via de omzetting van androgenen naar
oestrogenen door aromatase en via de adipokines.
5.2.1.1. IGF-1 en insuline
Obesitas veroorzaakt hyperinsulinemie.
Bij obese personen laat het vetweefsel verhoogde hoeveelheden vrij van onverzadigde vetzuren,
glycerol, hormonen, pro-inflammatoire cytokines en andere stoffen die betrokken zijn bij het
ontwikkelen van insulineresistentie. Als de β-cellen van de pancreas normaal functioneren
resulteert de insulineresistentie in een hyperinsulinemie en is er een normale glucosetolerantie.
Als de β-cellen niet meer goed functioneren, resulteert de insulineresistentie in een verminderde
glucosetolerantie gevolgd door de ontwikkeling van type 2 diabetes. De hyperinsulinemie, die
ontstaat bij normaal functionerende β-cellen, kan op termijn een verhoogd kankerrisico
veroorzaken. (18)
Chronische hyperinsulinemie veroorzaakt een verhoogde vrije fractie van IGF-1, oestrogenen en
androgenen.
Chronische hyperinsulinemie leidt tot een verhoogde synthese van Insulin-like Growth Factor-1
(IGF-1) en een verminderde productie van Insuline-like Growth Factor Binding Proteins-1 en 2
(IGFBP-1 en -2) door de lever. Het grootste deel van het circulerend IGF-1 is gebonden aan een
IGFBP. 75% van IGF-1 is gebonden aan IGFBP-3. 1% van IGF-1 is niet gebonden aan een
IGFBP en deze vrije fractie is de meest biologisch actieve vorm van IGF-1. Als er een
verminderde productie van IGFBP is, zorgt dit dus voor een verhoogde hoeveelheid vrije IGF-1.
Naast het stimulerende effect van hyperinsulinemie op IGF-1, zorgt hyperinsulinemie ook voor
een verlaagde hepatische synthese van het Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). SHBG bindt
18
normaal oestrogenen, zoals oestradiol, en androgenen, zoals testosteron, voor transport in de
circulatie. 1-2% van de oestrogenen en androgenen is niet gebonden, dit noemt men de vrije
fractie. Deze vrije fractie is biologisch actief. Als de hoeveelheid SHBG daalt in de circulatie,
stijgt de vrije fractie oestrogenen en androgenen. Dit resulteert in een grotere biologische
beschikbaarheid van oestrogenen en androgenen. (19, 20)
De werking van insuline en IGF-1.
De eerste stap bij de werking van insuline is de binding van insuline aan de INSR, de
insulinereceptor. De INSR is lid van de tyrosine kinase groeifactor receptor familie. De INSR
heeft 2 varianten: INSR-A en INSR-B. INSR-B is hoofdzakelijk betrokken bij de opname en het
metabolisme van glucose. INSR-A wordt tot expressie gebracht in borsttumoren en kan naast
insuline ook IGF-2 binden met hoge affiniteit. Abnormaliteiten in de INSR pathway worden
gevonden bij obesitas, metabool syndroom, type 2 diabetes en polycysteus ovarium syndroom.
Als gevolg van deze afwijkingen in de INSR expressie en/of functie kan de ontwikkeling van
verschillende metabole en neoplastische aandoeningen bevorderd worden.
De eerste stap bij de werking van IGF-1 is de binding aan de IGF-1R, de receptor van IGF-1. De
IGF-1R is net als de INSR lid van de tyrosine kinase groeifactor receptor familie.
Door de homologie tussen INSR en IGF-1R kan een hybride receptor gevormd worden. Een
INSR hemireceptor en een IGF-1R hemireceptor kunnen samengevoegd worden tot een
INSR/IGF-1R hybride receptor.
Activatie van de INSR, de IGF-1R en de INSR/IGF-1R hybride receptor zorgt voor activatie van
2 pathways: de MAP-kinase pathway en de PI3-kinase/Akt pathway. Dit zijn 2 van de
belangrijkste pathways die ontregeld zijn bij kanker. De ontregelde pathways zorgen voor
proliferatie, migratie en differentiatie van de cel en hebben een anti-apoptotisch effect. De INSR,
IGF-1R en INSR/IGF-1R hybride receptor worden in hoge aantallen gevonden in maligne cellen.
(19, 20)
Het verband tussen het insuline-IGF-1-systeem en postmenopauzale borstkanker.
Een case-cohorte studie van WHI van 2009 toont aan dat insuline waarden positief gecorreleerd
zijn met postmenopauzale borstkanker bij vrouwen die niet onder hormoontherapie staan
19
(P<0,001). Er zijn al eerdere studies omtrent de relatie tussen insuline en postmenopauzale
borstkanker gedaan, maar daar wordt geen verband gevonden. Dit kan verklaard worden door het
feit dat vrouwen onder hormoontherapie opgenomen werden in de groep. In andere studies werd
er niet gecorrigeerd voor oestrogenen en zo wist men dus niet of het effect van insuline
geattenueerd werd door oestrogenen. Er werden geen significante lineaire verbanden gevonden
tussen vrij IGF-1 en borstkanker. Bij de vrouwen die niet onder hormoontherapie stonden werd
er wel een curvilineair verband gesuggereerd, maar als er gecorrigeerd werd voor insuline, was
dit verband sterk verzwakt. Er werd ook geen significant verband gevonden tussen borstkanker
en BMI, insuline of vrij IGF-1 bij vrouwen die onder hormoontherapie stonden. (20)
5.2.1.2. Aromatase
Obesitas is een inflammatoire aandoening gekenmerkt door een ontregeld metabolisme waarbij
inflammatoire mediatoren de aromatase expressie regelen in het vetweefsel. Aromatase is een
enzym dat instaat voor de conversie van androgenen naar oestrogenen. Leeftijd en obesitas
verhogen de expressie van aromatase en zo de oestrogeenproductie. Dit kan, vooral bij
postmenopauzale obese vrouwen, leiden tot borstkanker. Als een borsttumor zich ontwikkelt, kan
die op zijn beurt inflammatoire mediatoren produceren die de expressie van aromatase verhogen
en zo de ontwikkeling en de progressie van de borsttumor bevorderen.
De verhoogde expressie van aromatase veroorzaakt borstkanker.
De met lipiden gevulde adipocyten in het borstweefsel van obese vrouwen laten verzadigde
vetzuren vrij in het bloed. Deze activeren de inflammasoom complexen die een cascade initiëren
die resulteert in de vorming van NFκB. De verzadigde vetzuren activeren ook de Toll-Like
Receptor TLR4, die op zijn beurt NFκB activeert. Het vetweefsel is vaak hypoxisch doordat de
adipocyten de toegang voor de bloedvaten tot het weefsel belemmeren. Dit resulteert in een
toename van HIF1α, die samen met NFκB zorgt voor het aantrekken van macrofagen naar de
adipocyten. De macrofagen en de adipocyten laten ontstekingsmediatoren los zoals PGE2, IL6 en
TNFα. Deze stoffen activeren bepaalde promotors van het aromatase-gen en stimuleren zo de
aromatase-expressie in de omliggende fibroblasten. (21, 22)
20
Het aromatase-gen bestaat uit 9 coderende exonen (II-X) en uit een aantal ongetranslateerde
exonen (I) die gesplitst worden in een transcript op een weefselspecifieke manier door
weefselspecifieke promotors. Aromatase wordt in veel weefsels tot expressie gebracht: in de
ovaria, de testes, de placenta, de mesenchymale cellen van het vetweefsel, de osteoblasten, de
chondrocyten, het vasculair glad spierweefsel, het vasculair endotheel en de hersenen. In het
vetweefsel wordt de I.4 promotor gebruikt, die gereguleerd wordt door klasse 1 cytokines (IL6,
IL11, oncostatine M) en TNFα. Een tweede promotor in het vetweefsel is de I.3/II promotor die
gereguleerd wordt door cAMP en PGE2.
Aromatase wordt tot expressie gebracht in de fibroblasten die de adipocyten omgeven.
Aromatase converteert de circulerende androgenen tot oestrogenen. De oestrogenen kunnen zich
verspreiden doorheen het borstweefsel en zo de ductus bereiken, waar ze de proliferatie van het
borstepitheel stimuleren. Op deze manier kan borstkanker zich ontwikkelen.
Hoewel de ovaria van een postmenopauzale vrouw stoppen met oestrogenen te produceren, stijgt
het risico op borstkanker met de leeftijd. De grootste bron van oestrogenen in de bloedcirculatie
bij postmenopauzale vrouwen is het vetweefsel, voornamelijk bij obese vrouwen. De
oestrogenen die door aromatase worden geproduceerd kunnen naast hun lokale werking op het
borstweefsel ook opgenomen worden in de bloedsomloop, circuleren en later weer opgenomen
worden door vetweefsel van de borst. De waarde van de circulerende oestrogenen is dus een
merker van de oestrogeenproductie in het vetweefsel en is gecorreleerd met het risico op
borstkanker. Het is wel belangrijk om op te merken dat de hoeveelheid oestrogenen waaraan de
borst wordt blootgesteld de originele drijfveer is voor het ontstaan van borstkanker en niet de
waarde van circulerende oestrogenen. Niet alle oestrogenen die geproduceerd worden door
aromatase in de borst circuleren immers ook in het bloed. (22)
Er zijn 2 bronnen van oestrogenen bij postmenopauzale borstkanker. De oestrogenen kunnen
geproduceerd worden op een extraovariële plaats in het lichaam zoals het subcutaan vetweefsel
en de huid. Daarna kunnen ze het borstweefsel bereiken op een endocriene manier. De tweede
bron van oestrogenen is het borstweefsel zelf. Het aromatase in de borst zelf blijkt een hogere
impact te hebben op de carcinogenese dan het aromatase geproduceerd op andere plaatsen. Dit
kan verklaard worden door de nabijheid van het borstepitheel bij aromatase geproduceerd in de
borst. In transgene muizen werd aangetoond dat aromatase overexpressie in het borstweefsel in
21
afwezigheid van circulerende oestrogenen voldoende was om de hyperplasie te behouden, wat er
dus op wijst dat deze bron van oestrogenen zeer belangrijk is. (22, 23)
Borstkanker veroorzaakt een verhoogde expressie van aromatase.
Borsttumoren zijn vaak omringd door een dense laag proliferende fibroblasten, dit wordt ook de
desmoplastische reactie genoemd. De aromatase producerende fibroblasten komen zo heel dicht
bij de borstepitheelcellen te liggen. De borsttumorcellen produceren inflammatoire mediatoren,
zoals TNFα, klasse 1 cytokines en PGE2, die als promotors fungeren voor het aromatase gen in
de fibroblasten. De maligne epitheelcellen produceren ook anti-adipogene cytokines die ervoor
zorgen dat de adipogene transcriptiefactoren C/EBPa en Peroxisome Proliferator-Activated
Receptor-γ (PPARγ) onderdrukt worden. Dit resulteert in een verminderde differentiatie van
fibroblasten naar mature adipocyten. De combinatie van een verminderde differentiatie naar
mature adipocyten met een verhoogde aromatase-gen transcriptie zorgt voor een verhoogde
aromatase productie en dus een verhoogde oestrogeenconcentratie. Deze oestrogenen dringen
binnen in de tumor en zorgen voor verdere proliferatie van de borsttumor waardoor er nog meer
inflammatoire mediatoren geproduceerd worden. Er is hier sprake van een positief feed-on
mechanisme. Verschillende studiegroepen hebben een verhoogde aromatase activiteit gevonden
in het vetweefsel van de borst dat net naast de borsttumor ligt in vergelijking met vetweefsel van
de borst dat verder gelegen is. (22, 23)
5.2.1.3. Adipokines
Adipokines zijn stoffen die geproduceerd worden door het wit vetweefsel. Er is een grote
verscheidenheid aan adipokines op vlak van eiwitstructuur en -functie. Er zijn klassieke
cytokines (TNFα, IL-6), chemokines (MCP-1), eiwitten van het alternatief complement systeem
(adipsine), eiwitten betrokken bij de vasculaire hemostase (PAI-1), eiwitten betrokken bij de
regulatie van de bloeddruk (angiotensinogeen), eiwitten betrokken bij het lipide metabolisme
(CETP, RBP), eiwitten betrokken bij de glucose homeostase (adiponectine), eiwitten betrokken
bij de angiogenese (VEGF) en eiwitten betrokken bij neuronale processen (leptine). Hieronder
worden de belangrijkste adipokines besproken: adiponectine en leptine. (24)
22
a. Adiponectine
Adiponectine is omgekeerd evenredig met obesitas en insulineresistentie. Het is een sterke
indicator van insulinegevoeligheid. (25-27)
De eerste prospectieve studie omtrent de relatie tussen borstkanker en adiponectine werd
uitgevoerd in 2007 in kader van de Nurses’ Health Study. Uit deze studie blijkt dat adiponectine
omgekeerd evenredig is met het risico op postmenopauzale borstkanker (P=0,08). Deze
associatie is sterker voor ductale (P=0,07) dan voor lobulaire (P=0,22) borstkanker (25). Andere
retrospectieve studies rapporteren eveneens een inverse associatie (28, 29), maar er zijn ook nog
later prospectieve studies gedaan, die geen associatie vonden. (30)
Er zijn 5 configuraties van adiponectine: globulair adiponectine (gAPN), full-length adiponectine
(fAPN), low molecular weight adiponectine (LMW), medium molecular weight adiponectine
(MMW) en high molecular weight adiponectine (HMW). De monomeer fAPN is de basiseenheid
van de polymere vormen en gAPN is het globulaire domein van fAPN. (31)
Er zijn 2 adiponectine receptoren bekend die betrokken zijn bij de carcinogenese: AdipoR1 en
AdipoR2. gAPN bindt met de hoogste affiniteit met AdipoR1 en fAPN bindt met de hoogste
affiniteit met AdipoR2. Deze 2 adiponectine receptoren worden in verschillende mate in de
verschillende weefsels en cellen tot expressie gebracht. (32)
Adiponectine speelt via verschillende mogelijke mechanismen een rol in de carcinogenese:
- Adiponectine zorgt voor een verminderde proliferatie van verschillende celtypes zoals gladde
spiercellen, endotheelcellen en borstkankercellen.
- Adiponectine zorgt voor de inhibitie van de VEGF geïnduceerde celmigratie.
- Adiponectine heeft een anti-inflammatoir effect door het inhiberen van TNFα geïnduceerde
expressie van adhesie moleculen en door de downregulatie van de TNFα expressie in
macrofagen.
- Adiponectine induceert apoptose en heeft een anti-angiogeen effect.
(25)
23
b. Leptine
Initieel werd leptine gezien als een anti-obesitashormoon omdat leptine de eetlust onderdrukt en
de thermogenese verhoogt. Maar hoe meer vetcellen gevuld zijn met vetten, wat het geval is bij
obesitas, hoe meer leptine geproduceerd wordt. Leptine is dus positief gecorreleerd met obesitas.
De normale waarden van leptine liggen tussen de 5 en 50 ng/ml. Bij obese personen komen vaak
waarden van meer dan 100 ng/ml voor. Verschillende studies tonen aan dat vrouwen met
borstkanker hogere leptine waarden hebben in vergelijking met gezonde vrouwen. (27, 32-34)
De leptine receptor (ObR) heeft 6 isovormen: ObRa, ObRb, ObRc, ObRd, ObRe en ObRf. ObRa
en ObRc spelen een belangrijke rol bij het transporteren van leptine doorheen de bloed-hersen-
barrière. ObRb is in grote concentratie tot expressie gebracht in de hypothalamus. Hier kan
leptine inwerken op de neuronen die de expressie van circulerende hormonen regelen zoals het
thyroïd hormoon, de geslachtshormonen en de groeihormonen. (33)
Het vermogen van leptine om borstkankerontwikkeling te stimuleren is gerelateerd aan
verschillende aspecten van de tumorgroei:
- Leptine kan pathways initiëren die geactiveerd worden tijdens de stimulatie van
oestrogeenreceptoren door estradiol.
- Leptine kan aromatase activiteit induceren in bepaalde borstkankercellen.
- Leptine kan interfereren met het anti-carcinogeen effect van bepaalde anti-oestrogenen.
- Leptine zorgt voor een verhoogde expressie van VEGF. VEGF speelt een grote rol in de
angiogenese, het zorgt voor tumorgroei en metastasering.
- Leptine stimuleert de pro-inflammatoire cytokines en de macrofagen, waardoor een
laaggradige inflammatie ontstaat.
(32, 35)
c. De adiponectine-leptine-ratio
Belangrijker dan de afzonderlijke waarden van adiponectine en leptine blijkt uit verschillende
studies de adiponectine-leptine-ratio. Lage adiponectine waarden gecombineerd met hoge leptine
waarden zijn geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker en een hoge adiponectine-
24
leptine-ratio reduceert de proliferatie van de borstkankercellen. De ratio is ook hoger bij vrouwen
met een normaal BMI in vergelijking met obese vrouwen. (32, 34, 35)
5.2.1.4. Welke actor speelt de grootste rol?
Uit studies in 2003 en 2006 werd telkens geconcludeerd dat oestrogenen het grootste deel van de
obesitas-borstkanker-relatie verklaarden, maar uit latere studies in 2009 en 2012 blijkt dat de rol
van insuline mogelijks groter is dan die van oestrogenen. (20, 36-38)
In een studie van WHI van 2009 is een hoog BMI bij vrouwen, die niet onder hormoontherapie
staan, geassocieerd met een verhoogd risico op postmenopauzale borstkanker (P=0,003). Als er
gecorrigeerd wordt voor oestradiol, is er een lichte reductie (10%) van de BMI-borstkanker-
relatie (P=0,02) en als er gecorrigeerd wordt voor insuline is er een duidelijke verzwakking (30%)
van de BMI-borstkanker-relatie (P=0,40). Dit suggereert een grotere rol van insuline dan van
oestradiol.
Het verband tussen insuline en oestradiol enerzijds en postmenopauzale borstkanker anderzijds
werd ook onderzocht. Er werd gevonden dat nuchtere insuline waarden (P=0,02) en endogeen
estradiol (P=0,04) geassocieerd zijn met een statistisch significant verhoogd risico op
postmenopauzale borstkanker. Als de resultaten gestratificeerd worden volgens huidig
hormoontherapiegebruik wordt er voor nuchtere insuline waarden (P<0,001) een meer significant
resultaat gevonden dan voor endogeen estradiol (P=0,04) bij vrouwen die niet onder
hormoontherapie staan.
Een andere studie (36) toont aan dat een stijging van het BMI met 5 kg/m² geassocieerd is aan 50
extra gevallen van borstkanker per 100 000 vrouwen at risk per jaar. Van deze extra gevallen
was 23,8% te verklaren door oestrogenen en 65,8% door insuline. Deze studie bevestigt ook dat
insuline een grotere rol speelt dan oestrogenen bij het verklaren van de BMI-borstkanker-relatie.
Omtrent de rol van adipokines is nog niet voldoende onderzoek gedaan om te gaan vergelijken
met oestrogenen en insuline.
25
5.2.2. Obesitas en overgewicht op jonge leeftijd
Het is al lang bekend dat een hoger BMI op volwassen leeftijd resulteert in hoger risico op
postmenopauzale borstkanker, maar recente studies (39, 40) tonen aan dat een hoog BMI op
jonge leeftijd resulteert in een lager risico op postmenopauzale borstkanker.
In een studie van NHS moesten vrouwen zich herinneren wat hun somatotype was op de leeftijd
van 5, 10 en 20 jaar. Somatotype 1 staat voor extreem mager en somatotype 9 voor extreem
overgewicht. Uit deze gegevens wordt geconcludeerd dat het gewicht in de kinderjaren (5-10 jaar)
en in de adolescentie (10-20 jaar) negatief gecorreleerd is aan het risico op premenopauzale
(RR=0,54; P<0,0001) en postmenopauzale borstkanker (RR=0,66; P<0,0001). Er wordt een
sterkere inverse associatie gezien bij het gewicht op adolescente leeftijd dan bij het gewicht op
kinderleeftijd. De associatie voor premenopauzale borstkanker wordt licht geattenueerd na
correctie voor het huidige BMI, terwijl de associatie voor postmenopauzale borstkanker net
sterker wordt na correctie voor het huidig BMI. Het relatief risico van het gewicht op de leeftijd
van 30 jaar voor premenopauzale en postmenopauzale borstkanker was respectievelijk 0,49
(P<0,0001) en 0,79 (P=0,002). Na correctie voor het adolescente BMI is de associatie voor
premenopauzale borstkanker aanzienlijk geattenueerd (RR=0,67; P=0,04) en is de associatie
voor postmenopauzale borstkanker omgekeerd (RR=1,18; P=0,01). Het risicoverlagend effect
wordt dus enkel waargenomen bij een hoog BMI bij vrouwen en meisjes onder de 20 jaar.
De inverse associatie voor adolescent gewicht is sterker bij vrouwen die minder dan 3,9 kg
wogen bij de geboorte dan voor degene die meer dan 3,9 kg wogen. Een hoog geboortegewicht
gevolgd door een hoog gewicht op latere adolescente leeftijd kan zo dus niet meer protectief zijn
voor borstkanker.
De inverse associatie was ook sterker bij vrouwen die HRT gebruiken of ooit gebruikt hebben
dan voor vrouwen die HRT nooit gebruikt hebben. Dit is moeilijk te verklaren aangezien er uit
vorige studies (10, 11) is gebleken dat er een sterkere positieve associatie is voor
postmenopauzale borstkanker bij vrouwen die nooit HRT gebruikt hebben. Dit kan duiden op
een ander mechanisme van obesitas op kinder- en adolescentenleeftijd in vergelijking met
obesitas op latere leeftijd.
26
Er wordt ook een sterkere inverse associatie gezien bij ER-negatieve tumoren in vergelijking met
ER-positieve tumoren. (39)
In een Japanse studie wordt een significante inverse associatie gezien tussen BMI op de leeftijd
van 20 jaar en postmenopauzale borstkanker. Het relatief risico voor elke verhoging van het BMI
met 5kg/m² is 0,75. (40)
Een mogelijks verklaringsmechanisme voor het protectief effect van een hoog adolescent BMI is
de invloed van het gewicht op jonge leeftijd op de waarden van IGF-1 en IGFBP. Hier is nog
geen eensgezindheid over aangezien verschillende studies verschillende resultaten geven. In een
recente studie van NHS (41) wordt gevonden dat het gewicht op jonge leeftijd invers gerelateerd
is aan de postmenopauzale waarden van IGF-1 en IGFBP-3. Het gewicht op jonge leeftijd wordt
vertegenwoordigd door 4 waarden: het geboortegewicht(PIGF-1=0,08; PIGFBP-3=0,01), het
somatotype op 5 jaar (PIGF-1=0,03; PIGFBP-3=0,01), het somatotype op 10 jaar (PIGF-1=0,03; PIGFBP-
3=0,001) en de BMI op 18 jaar (PIGF-1=0,08; PIGFBP-3<0,001). Hier wordt steeds een sterkere
associatie gevonden voor IGFBP-3 dan voor IGF-1. In een eerdere studie (42) van NHS werd
gevonden dat het gewicht op jonge leeftijd positief gecorreleerd is met IGF-1 en negatief met
IGFBP-3. De recentere studie van NHS weerlegt die resultaten enigszins omdat het hier om een
veel grotere steekproefgrootte gaat. Ook zijn er nog andere studies die gelijkaardige, maar
zwakkere associaties gevonden hebben. (43, 44)
27
5.2.3. Gewichtsverandering doorheen het leven
Naast onderzoek naar het statische gegeven ‘gewicht’ of ‘BMI’ op 1 bepaald moment in het
leven en zijn effect op het risico op postmenopauzale borstkanker, is er ook onderzoek gedaan
naar het meer dynamische gegeven ‘gewichtsverandering’ over een bepaalde periode.
5.2.3.1. Gewichtstoename
Uit verschillende studies blijkt dat gewichtstoename positief is gecorreleerd met het risico op
postmenopauzale borstkanker bij vrouwen zonder HRT. (40, 45-48)
In een studie van de NHS (46) wordt gevonden dat een gewichtsverandering tussen de leeftijd
van 18 jaar en de huidige leeftijd significant geassocieerd is met het risico op postmenopauzale
borstkanker (P<0,001). De associatie is sterker bij vrouwen die nooit HRT namen (P<0,001) dan
bij vrouwen die ooit HRT namen (P=0,05).
In vergelijking met vrouwen die een stabiel gewicht behouden, hebben vrouwen die sinds de
leeftijd van 18 jaar meer dan 25 kg bijkomen een verhoogd risico op postmenopauzale
borstkanker (RR=1,45). Dit risico is hoger bij vrouwen die nooit HRT namen (RR= 1,98) dan bij
vrouwen die ooit HRT namen (RR=1,20).
Uit deze studie blijkt ook dat een gewichtsverandering sinds de menopauze significant
geassocieerd is met het risico op postmenopauzale borstkanker (P=0,002). Deze associatie is
sterker bij vrouwen die nooit HRT namen (P<0,001) dan bij vrouwen die ooit HRT namen
(P=0,05).
In een andere studie (45) wordt het effect van gewichtstoename in verschillende fasen van het
leven op het risico op postmenopauzale borstkanker onderzocht. Voor de verschillende fasen
wordt een positieve associatie gevonden, met de minst significante associatie voor de
gewichtstoename in de vroege reproductieve jaren, van 18 tot 35 jaar (P=0,06). De
gewichtstoename tussen 35 en 50 jaar, tussen 50 jaar en de huidige leeftijd en tussen 18 jaar en
de huidige leeftijd vertoont een zeer significante associatie (P<0,001). Deze associaties werden
enkel gevonden bij vrouwen die nooit HRT genomen hebben.
In een Japanse studie wordt een sterker effect gezien van een gewichtstoename tussen 60 en 79
jaar in vergelijking met gewichtstoename tussen 40 en 59 jaar. De oudere groep (RR=2,00) had
28
een hoger relatief risico dan de jongere groep (RR=1,37) voor een stijging van het BMI met 5
kg/m². (48)
Uit verschillende studies kan er besloten worden dat een gewichtstoename sinds de leeftijd van
18 jaar het risico op postmenopauzale borstkanker significant vergroot bij vrouwen die nooit
HRT gebruikt hebben. (40, 45-48)
5.2.3.2. Gewichtsverlies
Over het effect van gewichtsverlies is er minder eensgezindheid. In sommige studies en
studiegroepen wordt er geen associatie gevonden tussen gewichtsverlies en een verminderd
risico op postmenopauzale borstkanker (45, 46) . In andere studies en studiegroepen wordt er wel
een associatie gevonden (46, 47, 49).
In de studie van NHS toont men aan dat gewichtsverlies sinds de leeftijd van 18 jaar
geassocieerd is met een verminderd risico op postmenopauzale borstkanker (P=0,02). Voor
gewichtsverlies vanaf de menopauze wordt geen associatie gevonden.
De studie van WHI (Tabel 1) toont een duidelijk effect aan van gewichtsverlies op het risico van
postmenopauzale borstkanker. Er wordt onderzoek gedaan in 3 periodes: gewichtsverandering
tussen 18 en 30 jaar (periode 1), tussen 30 jaar en de leeftijd van de menopauze (periode 2) en
tussen de leeftijd van de menopauze en de huidige leeftijd (periode 3). Telkens worden 2
periodes samen geanalyseerd. Als referentie wordt een stijging van het lichaamsgewicht
genomen in beide periodes (RR=1). Men spreekt van gewichtsverlies of gewichtstoename als er
een verlies of toename is van minstens 5% van het totale lichaamsgewicht. Als in periode 1 het
gewicht stabiel blijft of daalt en in periode 2 het gewicht daalt, dan is er een duidelijk lager risico
(RR=0,36) op het ontwikkelen van postmenopauzale borstkanker in vergelijking met een
gestegen gewicht (RR=1) of een stabiel gewicht (RR= 0,73) in beide periodes. Een stijging van
het gewicht in periode 1 gevolgd door een daling in periode 2, zorgt ook voor een lager risico
(RR=0,61) in vergelijking met een gestegen of stabiel gewicht in beide periodes. Bij de analyse
van periode 2 en 3 worden gelijkaardige resultaten bekomen. Hier is het risico op
postmenopauzale borstkanker wel hoger bij een stijging van het gewicht in periode 2 gevolgd
door een daling in periode 3 (RR=0,77) dan bij een stabiel gewicht in beide periodes (RR=0,63).
29
Tabel 1: Het relatief risico op postmenopauzale borstkanker wordt bepaald door de gewichtsverandering in periode
1 (tussen 18 en 30 jaar), periode 2 (tussen 30 jaar en de leeftijd van de menopauze) en periode 3 (tussen de leeftijd
van de menopauze en de huidige leeftijd).
‘￪’ staat voor een stijging van het lichaamsgewicht met meer dan 5%.
‘￬’ staat voor een daling van het lichaamsgewicht met meer dan 5 %.
‘=’ staat voor een stabiel lichaamsgewicht waarbij een toe- en afname niet meer is dan 5%.
Uit deze studie kan besloten worden dat vrouwen die meer dan 5% van hun lichaamsgewicht
verliezen een lager risico hebben op het ontwikkelen van postmenopauzale borstkanker in
vergelijking met vrouwen die een gestegen of stabiel gewicht hebben op volwassen leeftijd.
De studies over het effect van gewichtsafname op het risico op postmenopauzale borstkanker
zijn het niet eens met elkaar en verder onderzoek moet nog gebeuren.
Periode 1 Periode 2 Periode 3 RR
￪ ￪ 1
= = 0,73
￪ ￬ 0,61
￬/= ￬ 0,36
￪ ￪ 1
￪ ￬ 0,77
= = 0,63
￬/= ￬ 0,48
30
6. Discussie
De invloed van overgewicht en obesitas op het risico op postmenopauzale borstkanker gebeurt
via 3 mechanismen.
Obesitas veroorzaakt insulineresistentie wat kan leiden tot hyperinsulinemie. Deze verhoogde
waarden van insuline zorgen enerzijds voor een verhoogde biologische beschikbaarheid van
IGF-1 en anderzijds voor een verhoogde biologische beschikbaarheid van oestrogenen via een
verlaging van SHBG. Insuline en IGF-1 triggeren 2 belangrijke pathways die betrokken zijn bij
de carcinogenese, de MAP-kinase pathway en de PI3-kinase/Akt pathway.
Het vetweefsel van obese vrouwen laat enerzijds verzadigde vetzuren vrij in het bloed, die
zorgen voor een stijging van NFKB, en zorgt anderzijds voor hypoxie wat resulteert in het
aantrekken van macrofagen. Een stijging van NFKB en het aantrekken van macrofagen resulteren
in het loslaten van ontstekingsmediatoren, zoals PGE2, IL6 en TNFα, door de macrofagen en de
adipocyten. Hierdoor zal de aromatase-expressie in de fibroblasten toenemen, wat zorgt voor een
stijging van de oestrogenen, die de proliferatie van borstweefsel kan stimuleren en zo tot een
borsttumor kan leiden. Een borsttumor produceert ook ontstekingsmediatoren die de aromatase
expressie doen stijgen in de fibroblasten, waardoor de oestrogenen nog stijgen en de borsttumor
verder kan ontwikkelen. Een belangrijke vaststelling is dat het aromatase geproduceerd in het
borstweefsel een groter effect heeft op de carcinogenese dan het aromatase geproduceerd in
andere weefsels.
Adipokines zijn stoffen die geproduceerd worden door het wit vetweefsel. De belangrijkste
adipokines zijn adiponectine en leptine. Adipokines beïnvloeden de carcinogenese op
verschillende manieren, die nog niet allemaal opgehelderd of exact begrepen zijn. Algemeen is
de combinatie van een laag adiponectine met een hoog leptine geassocieerd met een verhoogd
risico op postmenopauzale borstkanker. Elk afzonderlijk hebben ze ook een effect, maar dat is
zwakker dan de adiponectine-leptine-ratio. Adiponectine en leptine werken onder andere in op
verschillende punten van de vorige 2 mechanismen, wat het onderzoeken van deze adipokines er
niet makkelijker op maakt. Verder onderzoek naar het juiste mechanisme moet nog gedaan
worden.
31
Lange tijd werd gedacht dat oestrogenen voor het grootste deel de relatie tussen obesitas en
postmenopauzale borstkanker konden verklaren, maar een studie van WHI toont aan dat insuline
juist de grootste rol zou spelen. Dit wordt ook bevestigd door andere studies. Het verleggen van
de focus van oestrogenen naar insuline kan effect hebben op de ontwikkeling van nieuwe
therapeutische interventies om borstkanker te bestrijden.
Naast het effect van obesitas op postmenopauzale leeftijd op postmenopauzale borstkanker is er
ook een effect van obesitas op jongere leeftijd op postmenopauzale borstkanker. Hier wordt in
tegenstelling tot obesitas op postmenopauzale leeftijd een protectief effect gezien van obesitas op
kinder- en adolescentenleeftijd. Verschillende studies tonen aan dat er bij kinderen met
overgewicht of obesitas een risicoreductie is van postmenopauzale borstkanker. Dit effect is
onafhankelijk van het huidige (postmenopauzale) BMI. Een belangrijke studie over dit
onderwerp is de studie van NHS van 2010. Deze studie was de eerste studie die aantoont dat de
inverse associatie tussen obesitas op jonge leeftijd en postmenopauzale borstkanker beperkt is tot
vrouwen die minder dan 8,5 pond wogen bij de geboorte. Het was ook één van de eerste studies
die aantoont dat er een associatie is tussen obesitas op jonge leeftijd en de verschillend tumor
subtypes. Opvallend is dat in deze studie de inverse associatie tussen obesitas en borstkanker
sterker is bij vrouwen die ooit HRT gebruikt hebben dan bij vrouwen die nooit HRT gebruikt
hebben. Dit is moeilijk te verklaren aangezien de associatie bij obesitas op postmenopauzale
leeftijd steeds sterker was bij vrouwen die nooit HRT gebruikt hebben. Dit kan duiden op een
ander mechanisme van obesitas op kinder- en adolescentenleeftijd in vergelijking met obesitas
op latere leeftijd. Een mogelijk verklaringsmechanisme is via IGF-1 en IGFBP, maar hier is nog
geen eensgezindheid over. Verder onderzoek hieromtrent moet nog plaatsvinden.
Een nadeel van de studie van NHS uit 2010 is dat er gevraagd werd aan de vrouwen hun
somatotype als kind te herinneren op de leeftijd van 5, 10 en 20 jaar. Dit is een vrij subjectieve
manier om informatie te verzamelen.
Naast onderzoek naar het statische gegeven ‘gewicht’ werd er ook onderzoek gedaan naar het
meer dynamische gegeven ‘gewichtsverandering’. Uit verschillende studies kan geconcludeerd
worden dat een gewichtstoename sinds de leeftijd van 18 jaar het risico op postmenopauzale
borstkanker significant vergroot bij vrouwen die nooit HRT gebruikt hebben. Over het effect van
gewichtsverlies zijn de resultaten tegenstrijdig. Hier moet nog meer onderzoek over gedaan
worden. Als bewezen wordt dat gewichtsverlies, vooral na de menopauze, geassocieerd is met
32
een lager risico op postmenopauzale borstkanker, kan dit een belangrijke rol spelen in de
preventie van borstkanker. Postmenopauzale vrouwen kunnen gemotiveerd worden om gewicht
te verliezen, ook zouden er programma’s kunnen opgestart worden voor obese postmenopauzale
vrouwen om gewicht te verliezen.
Zoals hierboven beschreven wordt, zijn al veel mechanismen omtrent de relatie tussen obesitas
en postmenopauzale borstkanker opgehelderd, maar er zijn ook nog veel tegenstrijdige resultaten.
Vaak zijn verschillen in studiedesign verantwoordelijk voor tegenstrijdige resultaten tussen
verschillende studies. De studies over het effect van gewichtsverlies worden hieronder
geanalyseerd op hun sterktes en zwaktes.
Studie Sterktes Zwaktes
Adult weight change and risk
of postmenopausal breast
cancer. (Eliassen et al., 2006)
- Prospectieve cohorte
studie met 87 143
postmenopauzale vrouwen
en 49 514 premenopauzale
vrouwen.
- Lange follow-up van 24 of
26 jaar.
- Om de 2 jaar update over
gewicht en menopauzale
status.
- Opdeling in verschillende
gewichtscategoriën.
- Vrouwen moesten zich
hun gewicht op de leeftijd
van 18 jaar herinneren.
- Weinig vrouwen verloren
gewicht, voornamelijk na
de menopauze.
- Homogene populatie.
Adiposity, adult weight
change and postmenopausal
breast cancer risk. (Ahn et al.,
2007)
- Prospectieve cohorte
studie van 99 039
postmenopauzale
vrouwen.
- Opdeling in verschillende
gewichtscategoriën.
- Homogene populatie.
- Hormoonreceptor status
was niet compleet wat een
mogelijk risico op bias is.
- 4 jaar follow-up.
Association of gain and loss
of weight before and after
- Prospectieve cohorte
studie van 33 660
- Gewicht op menopauze
wordt grof geschat.
33
menopause with risk of
postmenopausal breast cancer
in the Iowa women’s health
study. (Harvie et al., 2005)
vrouwen.
- Veel baseline informatie.
- 15 jaar follow-up.
- Homogene populatie.
- Geen opdeling in
verschillende
gewichtscategoriën. Enkel
stabiel/gestegen/gedaald.
Adiposity, adult weight
change and breast cancer risk
in postmenopausal Japanese
women: the Miyagi Cohort
Study. (Kawai et al., 2010)
- Prospectieve cohorte
studie van 10 106
postmenopauzale
vrouwen.
- 13 jaar follow-up.
- Vrouwen moesten hun
vroeger gewicht zelf
rapporteren.
Een groot nadeel van de studie van 2005 is dat er geen opdeling is geweest in verschillende
gewichtscategoriën. Er waren maar 3 mogelijkheden: gewichtstoename, stabiel gewicht of
gewichtsverlies. Een gewichtsafname van 5 kg zou niet mogen in dezelfde categorie zitten als
een gewichtsafname van 50 kg, wat in deze studie wel het geval is.
Voor het effect van gewichtsverlies aan te tonen zou een grote prospectieve cohorte studie
moeten plaatsvinden met een grote follow-up periode en een heterogene populatie. De
gewichtstoename of –afname zou in categorieën moeten opgedeeld worden van bijvoorbeeld 5
kg in plaats van enkel onderscheid te maken tussen een gestegen, gedaald of stabiel gewicht.
Ook zou een vrouw jaarlijks op controle moeten gaan om relevante gewichts- en menopauze-
gegevens ter beschikking te hebben. Een groot minpunt van alle studies is dat de vrouwen zich
zelf moesten herinneren hoeveel ze wogen op jongere leeftijd. Dit kan moeilijk vermeden
worden, tenzij de vrouwen al op jonge leeftijd opgenomen worden in de studie, maar dan zal
deze studie wel heel lang duren, aangezien postmenopauzale borstkanker zich pas veel later kan
ontwikkelen.
Besluit
De laatste decennia is er al veel onderzoek gedaan naar het mogelijks effect van obesitas op
postmenopauzale borstkanker. Elke stijging van het BMI met 5 kg/m² zou aanleiding geven tot
12% meer kans op postmenopauzale borstkanker. Het insuline-IGF-1-systeem, het enzym
aromatase en de adipokines spelen een rol in het verklaren van de BMI-borstkanker-relatie.
34
Recent is bewezen dat insuline een belangrijkere rol zou hebben dan de oestrogenen. De rol van
de adipokines is nog niet voldoende onderzocht. Een hoog gewicht op jonge leeftijd resulteert in
een reductie van het risico op postmenopauzale borstkanker. De mechanismen hierachter moeten
nog verder onderzocht worden. Gewichtstoename vanaf 20 jaar leidt tot een verhoogd risico op
postmenopauzale borstkanker, terwijl het effect van gewichtsverlies nog niet voldoende bewezen
is. Wat wel vaststaat is dat obesitas en overgewicht een alarmerende stijgende trend kennen. Hun
effect op borstkanker kan voor een stijging van het aantal borstkankers zorgen. Het is dus van
groot belang dat er verder onderzoek wordt gedaan naar het mechanisme achter de BMI-
borstkanker-relatie. Eens het mechanisme ontrafeld is, kunnen op basis hiervan therapeutische
interventies ontwikkeld worden. Wat nog van groter belang is, is de preventie van borstkanker
door vrouwen te motiveren om een gezond gewicht na te streven en om zo hun kans op
postmenopauzale borstkanker te verlagen.
35
7. Referentielijst
1. WHO. Obesity and overweight. Beschikbaar via:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/. Geraadpleegd 5 februari 2014.
2. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, et al. National, regional, and global
trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and
epidemiological studies with 960 country-years and 9,1 million participants. Lancet. 2011, 377: 557–567.
3. WHO. Noncommunicable diseases country profiles 2011. Beschikbaar via:
http://www.who.int/nmh/countries/bel_en.pdf. Geraadpleegd 4 februari 2014.
4. Pearce N. Epidemiology in a changing world: variation, causation and ubiquitous risk factors. Int
J Epidemiol. 2011, 40: 503–512. .
5. WHO. Breastcancer. Beschikbaar via:
http://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/index.html. Geraadpleegd 5 februari 2014.
6. Globocan 2012. Beschikbaar via: http://globocan.iarc.fr/Pages/online.aspx. Geraadpleegd 5
februari 2014.
7. Nurses’ Health Study 3. Home. Beschikbaar via: http://www.nhs3.org/. Geraadpleegd 6 februari
2014.
8. Nurses’ Health Study. History. Beschikbaar via: http://www.channing.harvard.edu/nhs/ .
Geraadpleegd 6 februari 2014.
9. Women’s Health Initiative. WHI background and overview. Beschikbaar via:
http://www.nhlbi.nih.gov/whi/ . Geraadpleegd 6 februari 2014.
10. Huang Z, Willett WC, Coldfe GA, Hunter DJ, Manson JE, et al. Waist circumference, waist:hip
ratio, and risk of breast cancer in the Nurses' Health Study. Am J Epidemiol. 1999, 150: 1316-1324.
11. Morimoto LM, White E, Chen Z, Chlebowski RT, Hays J, et al. Obesity, body size, and risk of
postmenopausal breast cancer: the Women’s Health Initiative (United States). Cancer Cause Control.
2002, 13: 741-751.
12. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of
cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008, 371:
569-578.
13. Van Winckel M. Obesitas en overgewicht bij kinderen: uit cursus pediatrie. Universiteit Gent
2014.
14. Kluyskens Y. Transities: uit cursus inleiding op internationale en globale ontwikkeling en
gezondheidszorg. Universiteit Gent 2013.
15. Van den Broucke R, Braems G. Senologie. In: Dhont M(red.). Handboek Gynaecologie. Tweede
druk. Leuven. Acco. 2012: 267-288.
16. Worldwide breast cancer. Signs, lumps and steps. Beschikbaar via:
http://www.worldwidebreastcancer.com/. Geraadpleegd 5 februari 2014.
17. Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid. Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker.
Beschikbaar via: http://www.zorg-en-gezondheid.be/Ziektes/Vlaams-bevolkingsonderzoek-naar-
borstkanker/. Geraadpleegd 6 februari 2014.
18. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type
2 diabetes. Nature. 2006, 444: 840-846.
19. Arcidiacono B, Iiritano S, Nocera A, Possidente K, Nevolo MT et al. Insulin resistance and
cancer risk: an overview of the pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res. 2012, 789174.
36
20. Gunter MJ, Hoover DR, Yu H, Wassertheil-Smoller S, Rohan TE, et al. Insulin, insulin-like
growth factor-I, and risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2009,101: 48-60.
21. Simpson ER, Brown KA. Minireview: Obesity and breast cancer: a tale of inflammation and
dysregulated metabolism. Mol Endocrinol. 2013, 27: 715-725.
22. Simpson ER, Brown KA. Obesity and breast cancer: role of inflammation and aromatase. J Mol
Endocrinol. 2013, 51: 51-59.
23. Bulun SE, Chen D, Moy I, Brooks DC, Zhao H. Aromatase, breast cancer and obesity: a complex
interaction. Trends Endocrinol Metab. 2012, 23: 83-89.
24. Trayhurn P, Bing C, Wood IS. Adipose tissue and adipokines-energy regulation from the human
perspective. J Nutr. 2006, 136: 1935S–1939S.
25. Tworoger SS, Eliassen AH, Kelesidis T, Colditz GA, Willett WC, et al. Plasma adiponectin
concentrations and risk of incident breast cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: 1510-1516.
26. Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, Carr DB, Sinha MK, et al. Relationship of adiponectin to
body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age
and sex. Diabetologia. 2003, 46: 459-469.
27. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89:
2548-2556.
28. Mantzoros C, Petridou E, Dessypris N, Chavelas C, Dalamaga M, et al. Adiponectin and breast
cancer risk. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89: 1102-1107.
29. Miyoshi Y, Funahashi T, Kihara S, Taguchi T, Tamaki Y, et al. Association of serum adiponectin
levels with breast cancer risk. Clin Cancer Res. 2003, 9: 5699-5704.
30. Gaudet MM, Falk RT, Gierach GL, Lacey JV, Graubard BI, et al. Do adipokines underlie the
association between known risk factors and breast cancer among a cohort of United States women?
Cancer Epidemiol. 2010, 34: 580-586.
31. Chen X,Wang Y. Adiponectin and breast cancer. Med Oncol. 2011, 28: 1288-1295.
32. Grossmann ME, Ray A, Nkhata KJ, Malakhov DA, Rogozina OP, et al. Obesity and breast cancer:
status of leptin and adiponectin in pathological processes. Cancer Metastasis Rev. 2010, 29: 641-653.
33. Nalabolu MR, Palasamudram K, Jamil K. Adiponectin and leptin molecular actions and clinical
significance in breast cancer. IJHOSCR. 2014, 8(1): 31-40.
34. Ollberding NJ, Kim Y, Shvetsov YB, Wilkens LR, Franke AA, et al. Prediagnostic leptin,
adiponectin, C-reactive protein, and the risk of postmenopausal breast cancer. Cancer Prev Res. 2013,
6(3): 188-95.
35. Ray A. Adipokine leptin in obesity-related pathology of breast cancer. J Biosci. 2012, 37(2): 289-
294.
36. Hvidtfeldt UA, Gunter MJ, Lange T, Chlebowski RT, Lane D et al. Quantifying mediating effects
of endogenous estrogen and insulin in the relation between obesity, alcohol consumption, and breast
cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012, 21: 1203-1212.
37. Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam A, Dorgan JF, et al. Body mass index, serum sex
hormones, and breast cancer risk in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2003, 95: 1218-1226.
38. Rinaldi S, Key TJ, Peeters PH, Lahmann PH, Lukanova A,et al. Anthropometric measures,
endogenous sex steroids and breast cancer risk in postmenopausal women: a study within the EPIC cohort.
Int J Cancer. 2006, 118: 2832-2839.
39. Baer HJ, Tworoger SS, Hankinson SE, Willett WC. Body fatness at young ages and risk of breast
cancer throughout life. Am J Epidemiol. 2010, 171: 1183-1194.
37
40. Suzuki R, Iwasaki M, Inoue M, Sasazuki S, Sawada N, et al. Body weight at age 20 years,
subsequent weight change and breast cancer risk defined by estrogen and progesterone receptor status-the
Japan public health center-based prospective study. Int J Cancer. 2011,129: 1214-1224.
41. Poole EM, Tworoger SS, Hankinson SE, Schernhammer ES, Pollak MN, et al. Body size in early
life and adult levels of insuline-like growth factor 1 and insuline-like growth factor binding protein 3. Am
J Epidemiol. 2011, 174(6): 642-651.
42. Schernhammer ES, Tworoger SS, Eliassen AH, Missmer SA, Holly JM, et al. Body shape
throughout life and correlations with IGFs and GH. Endocr Relat Cancer. 2007, 14: 721-732.
43. Kajantie E, Fall CH, Seppälä M, Koistinen R, Dunkel L, et al. Serum insulin-like growth factor
(IGF)-I and IGF-binding protein-1 in elderly people: relationships with cardiovascular risk factors, body
composition, size at birth, and childhood growth. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88(3): 1059-1065.
44. Martin RM, Holly JM, Davey Smith G, Gunnell D. Associations of adiposity from childhood into
adulthood with insulin resistance and the insulin-like growth factor system: 65-year follow-up of the
Boyd Orr Cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91(9): 3287-3295.
45. Ahn J, Schatzkin A, Lacey JV, Albanes D, Ballard-Barbash R, et al. Adiposity, adult weight
change and postmenopausal breast cancer risk. Arch Intern Med. 2007, 167(19): 2091-2102.
46. Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Adult weight change and risk of
postmenopausal breast cancer. JAMA. 2006, 296(2): 193-201.
47. Harvie M, Howell A, Vierkant RA, Kumar N, Cerhan JR, et al. Association of gain and loss of
weight before and after menopause with risk of postmenopausal breast cancer in the Iowa women’s health
study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005, 14(3): 656-661.
48. Suzuki S, Kojima M, Tokudome S, Mori M, Sakauchi F, et al. Obesity/weight gain and breast
cancer risk: findings from the Japan Collaborative Cohort Study for the evaluation of cancer risk. J
Epidemiol. 2013, 23(2): 139-145.
49. Kawai M, Minami Y, Kuriyama S, Kakizaki M, Kakugawa Y, et al. Adiposity, adult weight
change and breast cancer risk in postmenopausal Japanese women: the Miyagi Cohort Study. Br J Cancer.
2010, 103, 1443-1447.
I
BIJLAGEN
a) Bijlage 1
II
III
b) Bijlage 2
