COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON€¦ · De ziekte van Parkinson is...
82
Academiejaar 2015 - 2016 COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON Olivier LEUS Promotor: Dr. Marijke Miatton Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Transcript of COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON€¦ · De ziekte van Parkinson is...
Academiejaar 2015 - 2016
COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE
ZIEKTE VAN PARKINSON
Olivier LEUS
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2015 - 2016
COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE
ZIEKTE VAN PARKINSON
Olivier LEUS
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de
beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
(handtekening)
Naam (student) (promotor)
VOORWOORD
Deze masterproef is het resultaat van een jaar intensief en gemotiveerd werken. Het was een
uitdagend en interessant leerparcours dat me veel heeft bijgebracht over een tak die me
volledig vreemd was: neuropsychologie. Een werk als dit kan onmogelijk alleen tot stand
worden gebracht, dus wil ik graag de volgende mensen bedanken die me geholpen hebben in
het proces.
Allereerst richt ik me tot mijn promotor, dokter Miatton. Zij was steeds snel bereikbaar en
toegankelijk via mail om mijn vragen te beantwoorden. Als ik worstelde met de structuur of
met de complexiteit van het onderwerp, verschafte zij steeds inzichtrijk advies. Ze gaf me de
nodige vrijheid en vertrouwen om in een jaar tijd een kwalitatieve masterproef te schrijven.
Daarvoor bedankt!
Ten tweede bedank ik mijn ouders, mijn kotgenoten en mijn vriendin, Charlotte Bultynck.
Van hun kreeg ik de nodige aanmoedigingen en steun. Het schrijven van een masterproef
onder tijdsdruk was niet altijd eenvoudig, maar hun ondersteunende schouders hielpen me om
steeds gemotiveerd door te zetten. Die hulp vind ik ook naast de schoolboeken en apprecieer
ik zeer hard.
Ten slotte bedank ik graag mijn oude thesispartner, Brecht Devriendt. Door omstandigheden
zijn wij beiden van thesisopdracht veranderd. Wij konden elkaar echter steeds op elkaar
rekenen bij struikelblokken en moeilijkheden, binnen en buiten het thesisgebeuren.
Olivier Leus
Gent, april 2016
INHOUDSOPGAVE
VOORWOORD ..........................................................................................................................
INHOUDSOPGAVE ..................................................................................................................
AFKORTINGENLIJST .............................................................................................................
ABSTRACT .............................................................................................................................. 1
I. Inleiding ............................................................................................................................. 3
1. Kliniek van de ziekte van Parkinson ............................................................................... 3
1.1. Motorische symptomen ............................................................................................ 3
1.2. Niet-motorische symptomen .................................................................................... 4
1.3. Cognitieve stoornissen en dementie ......................................................................... 5
2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8
2.1. Prevalentie en incidentie .......................................................................................... 8
2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8
2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson ............................................................ 9
2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie .............. 10
3. Pathologie en pathogenese ............................................................................................ 11
3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson............................................. 11
3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson .............................................................. 12
3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie ........................................................................................................... 13
4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson .............................................................. 15
4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson ............................................... 15
4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie 15
4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson ............................................... 16
5. Therapie bij de ziekte van Parkinson ............................................................................ 17
5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD................................................... 17
5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD ........................................... 17
5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson ....................................... 18
II. Methoden .......................................................................................................................... 20
III. Resultaten ...................................................................................................................... 22
1. Methodologische aspecten ............................................................................................ 22
1.1. Studie-ontwerp ....................................................................................................... 22
1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies ...................................... 23
2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes .................................................................. 24
3. Beschrijving van de trainingsprotocollen ...................................................................... 24
4. Resultaten van de studies .............................................................................................. 25
4.1. Resultaten van de gerandomiseerde clinical trials ................................................. 25
4.2. Resultaten van de niet-gerandomiseerde klinische trials ....................................... 36
4.3. Resultaten van de prospectieve interventionele trials ............................................ 37
IV. Discussie ........................................................................................................................ 40
V. Referenties ........................................................................................................................ 51
BIJLAGEN ................................................................................................................................ I
Bijlage 1: UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria .............. I
Bijlage 2: Criteria voor de diagnose van PD-MCI ................................................................ II
Bijlage 3: Criteria voor de diagnose van PD-D .................................................................... III
Bijlage 4: Flowchart van de zoekstrategie ........................................................................... IV
Bijlage 5: Beschrijving van gebruikte neuropsychologische tests en hun karakteristieken .. V
Bijlage 6:Beschrijving van de trainingsprotocollen .......................................................... VIII
AFKORTINGENLIJST
ACE Addenbrooke's Cognitive Examination
ADAS-Cog Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition
ADL Activiteiten van het Dagelijkse Leven
AKT Alters Konzentrationstest
APT I/II Attention Process Training I/II
AV Alternerende Vloeiendheid
BADS Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome
BADS-6E Vereenvoudigde zes-elementen test
BADS-RW Regel-wissel kaarttest
BADS-DP Dierentuin-Plattegrond test
BCHE Butyrylcholinesterase K
BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor
BG Basale Ganglia
BLOK Blokkenpatronen subtest
BS Babcock Verhaal
BTA Brief test of Attention
BVMT Korte Visuele Geheugentest
CBD Corticobasale Degeneratie
CCT Controlled Clinical Trial (Gecontroleerde klinische studie)
CET Cognitieve Schattingstest
CLTR Consistent LTR
COMT Catechol-O-Methyl Transferase
Corsi-B Corsi's Blokkentest
COWAT Controlled Oral Word Association Test
CST Cognitieve Stimulatie Therapie
CT Cognitieve Training
C-TMT Comprehensive Trail-Making test
CVLT-II California Verbaal Leren Test-II
DBS Diepe Hersenstimulatie
DemTect-W DemTect Woordenlijst
DLB Dementie met lewylichaampjes
DR Vertraagde herinnering (Delayed Recall)
DS-B Digit Span achteruit
DS-F Digit Span vooruit
EF Executieve Functies
Fon-Flu Fonetische vloeiendheid
FU Follow-up
GBA glucosidase β-zuur
GNL Gezicht-naam-leertest
HVLT Hopkins Verbaal Leren Test
HY Hoehn-Yahr
IR Ogenblikkelijke herinnering (Immediate Recall)
JLO Inschatting van Lijn Oriëntatie test
KTG Kortetermijn geheugen (Short Term Memory)
LogMem Logical Memory Test
LRRK2 Leucine-rich repeat kinase 2
LTG Langetermijn geheugen (Long Term Memory)
LTR Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval)
MAPT Microtubule Associated Protein Tau
MCI Milde Cognitieve Stoornissen (Mild Cognitive Impairments)
MDS Movement Disorders Society
Memo Memo-test
Met Methionine
MF Mentally Fit
MMSE Mini-Mental State Examination
MoCa Montreal Cognitive Assessment Test
MSA Multiple Systeem Atrofie
NBM Nucleus basalis van Meynert
NEAR Neuropsychological Educational Approach to Remediation
NMDA N-methyl-D-aspartaat
NS Niet-significant
NSAID Niet-Steroïdaal Anti-Inflammatoir Middel
NV Neurovitalis
OR Odds Ratio
PARK2 Parkin
PASAT Paced Auditory Serial Addition Test
PD Ziekte van Parkinson (Parkinson's Disease)
PD-D Parkinsondementie
PD-MCI Milde Cognitieve Stoornissen bij de ziekte van Parkinson
PG Prospectief Geheugen
PSP Progressieve Supranucleaire Paralyse
QoL Kwaliteit van leven (Quality of Life)
RCT Randomized Controlled Trial (Gerandomiseerde klinische studie)
ROCFT Rey-Osterrieth Complexe Figuurtest
RPM Raven's Progressieve Matrices
RSBD Rem-slaap gerelateerde stoornis
SCOPA-Cog Scale for Outcome of Parkinson's Disease- Cognition
SD Standaardafwijking
SDMT Symbol Digit Modality Test
Sem-Flu Semantische vloeiendheid
SLCT Salthouse Letter Comparison test
SLO Systematisch Literatuuronderzoek
SNCA α-synucleïne gen
SNRI Selectieve Noradrenaline reuptake inhibitor
SRT Selectieve Herinnertest
ST Stroop test
TAP Test of Attentional Performance
TCA Tricyclische Antidepressiva
TMT-A Trail-Making-Test deel A
TMT-B Trail-Making-Test deel B
TNP Training Neuropsicologico
ToL Tower of London
UFOV Useful Field of View test
UPDRS Unified Parkinson's Disease Rating Score
Val Valine
VTA Ventrale Tegmentale Area
WAIS Wechsler Adult Intelligence Score
WCST Wisconsin Card Sorting Test
WG Werkgeheugen
WHO-DAS II World Health Organisation Disability Assessment Schedule
WMS-III Wechsler Memory Scale-III
1
ABSTRACT
INLEIDING
De ziekte van Parkinson is een heterogene aandoening die klassiek gekenmerkt wordt door vier
motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Meer en meer
gaat de aandacht ook uit naar andere, niet-motorische symptomen. In 26,7% van de gevallen
worden milde cognitieve stoornissen aangetroffen die eventueel kunnen evolueren naar
dementie. Die cognitieve stoornissen treffen vooral de executieve functies, al kunnen ook het
geheugen, de visuospatiële functies en taal problemen ondervinden. De executieve problemen
worden geassocieerd met degeneratie van de striatale dopaminerge neuronen. Bij progressie
naar parkinsondementie neemt het aandeel van de corticale cognitieve functies toe. Degeneratie
van acetylcholinerge neuronen zou hier aan de basis van kunnen liggen. Ook andere
neurotransmitters kunnen betrokken zijn.
De evidentie voor een medicamenteuze behandeling van deze cognitieve stoornissen is beperkt.
Alternatieve therapieën zijn wenselijk gezien de impact van de milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren.
DOELSTELLING
In deze masterproef wordt onderzocht wat de effecten zijn van cognitieve training op de
cognitieve stoornissen die gevonden worden bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
METHODEN
Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar studies over cognitieve training bij de
ziekte van Parkinson. Review artikels werden geëxcludeerd, evenals studies die voornamelijk
andere neuronale aandoeningen onderzochten.
RESULTATEN
18 studies werden weerhouden na het literatuuronderzoek. Er waren zowel klinische
gecontroleerde studies als prospectieve studies zonder controlegroep. De studies verschilden in
steekproefgrootte, eigenschappen van de patiënten, trainingsprotocollen, trainingsduur en
gebruikte neuropsychologische tests. Parkinsondementie was vaak een exclusiecriterium. In
totaal werden 42 neuropsychologische tests gebruikt die de executieve functies (aandacht,
werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid), het geheugen, de visuospatiële
functies en de taal onderzochten. Na de training werden overwegend positieve resultaten
gevonden voor tests die de algemene cognitie en algemene executieve functies onderzochten,
evenals voor tests voor de visuospatiële functies en het visueel geheugen. Wisselende resultaten
werden gevonden voor aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid.
2
Het verbaal geheugen en de taalfuncties waren zelden verbeterd na training. Outcomes die over
de duurzaamheid en overdracht naar het alledaags functioneren rapporteerden, waren
overwegend positief.
DISCUSSIE
De gevonden resultaten suggereren een potentieel effect van cognitieve training op de milde
cognitieve stoornissen die gevonden worden bij parkinsonpatiënten. Vooral de visuospatiële
functies en de executieve functies lijken baat te hebben bij training. Corticale cognitieve
functies zoals geheugen en taal toonden minder verbetering. Dit zou kunnen komen door de
beperkte schade aan die functies op het moment dat de trainingen werden uitgevoerd. De
toevoeging van een strategietraining lijkt een goed effect te hebben. Ook de trainingsduur heeft
een potentiële invloed. Over de overdrachteffecten naar andere cognitieve functies kunnen
moeilijk uitspraken worden gedaan, al lijken ze eerder beperkt. De gevonden effecten waren
meestal duurzaam.
De studies over cognitieve training waren van lage methodologische kwaliteit. De
steekproefgrootte was zelden groter dan 50. De randomisatie en blindering waren vaak afwezig.
Er was ook dikwijls een gebrekkige rapportering van de eigenschappen van de patiënten of van
het trainingsprotocol. De trainingen en de neuropsychologische tests waren zelden gevalideerd.
De tests waren daarbij meestal niet specifiek voor een cognitieve functie wat de interpretatie
moeilijk maakte. Er was ten slotte onvoldoende onderzoek naar de duurzaamheid en
overdrachteffecten van de cognitieve trainingen.
CONCLUSIE
Cognitieve training bij patiënten met de ziekte van Parkinson heeft potentieel om bepaalde
cognitieve functies te verbeteren. De gebrekkige kwaliteit van studies die de trainingen
onderzoeken maakt het echter moeilijk om definitieve besluiten te formuleren. Meer studies
met meer power zijn nodig om te onderzoeken wat het effect is van cognitieve training en welke
karakteristieken van de training vooral bijdragen tot de waargenomen verbeteringen. Die
studies moeten ook aandacht hebben voor de duurzaamheid en de overdrachteffecten. Ten slotte
zijn ook meer studies nodig die het effect van training op reeds aanwezige parkinsondementie
bestuderen.
3
I. Inleiding
De idiopathische ziekte van Parkinson (PD) is een heterogene aandoening die klassiek
gekenmerkt wordt door vier motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en
houdingsinstabiliteit. Samen met deze symptomen vindt men bij pathologisch onderzoek
afwijkingen in de dopaminerge neuronen van de hersenen: een verminderd aantal neuronen en
opstapeling van misvormde eiwitten, lewylichaampjes genoemd. (1–3) De ziekte werd initieel
beschreven door James Parkinson. (4) Sinds zijn beschrijving in 1817 verbreedde het klassieke
beeld van parkinsonisme echter van een met de klassieke motorische symptomen tot een
ziektebeeld waar ook talloze autonome en cognitieve symptomen in voorkomen. (1–3) Door de
vorderingen in het vakgebied van de epidemiologie, genetica, medische beeldvorming,
pathologie en biochemie is steeds meer gekend over de symptomatologie, pathogenese, de
risicofactoren en over potentiële behandelingen. Deze veranderingen rechtvaardigen een
aanpassing van de huidige definitie en van diens diagnostische criteria.(2,5) Bovendien
verschuift de focus van het wetenschappelijk onderzoek door de efficiëntie van de behandeling
van de motorische symptomen naar de niet-motorische symptomen met speciale aandacht voor
de cognitieve aspecten van PD.(6) In de inleiding wordt een overzicht gegeven van de huidige
kennis omtrent de ziekte van Parkinson en in het bijzonder omtrent de cognitieve stoornissen
die worden gezien bij deze aandoening.
1. Kliniek van de ziekte van Parkinson
1.1. Motorische symptomen
Klassiek worden vier ‘parkinsoniaanse’ motorsymptomen beschreven die de basis van de
klinische diagnose vormen: tremor, bradykinesie, rigiditeit en houdingsinstabiliteit.(1–3)
In de ziekte van Parkinson gaat het voornamelijk om een rusttremor. Actietremoren komen ook
voor maar pleiten eerder voor atypische parkinsonismen als Multiple Systeem Atrofie (MSA).
(3) Bradykinesie heeft betrekking op zowel effectieve bradykinesie (vertraagde bewegingen
uitvoeren), hypokinesie (minder spontane bewegingen maken), akinesie (minder spontaan
bewegingen opstarten) als op freezing (plots stilvallen tijdens het uitvoeren van een
beweging).(3) De specifieke rigiditeit die patiënten met PD treft, wordt tandradrigiditeit
genoemd en wordt gekenmerkt door het cyclisch toenemen en afzwakken van de rigiditeit
tijdens het uitvoeren van bewegingen.(2,3) Als houdingsinstabiliteit niet begeleid is van andere
4
klachten, moet men eerder denken aan atypisch parkinsonismen zoals MSA, Progressieve
Supranucleaire Paralyse (PSP) of Corticobasale Degeneratie (CBD). (3)
Freezing en houdingsinstabiliteit zijn eerder late manifestaties van de ziekte van Parkinson,
tremor en hypokinesie geven het vaakst aanleiding tot een diagnose. (1,3)
Kenmerkend voor de motorsymptomen in PD is het asymmetrische karakter waarmee de initiële
symptomatologie optreedt. Een symmetrisch karakter pleit zelfs eerder tegen de idiopathische
ziekte van Parkinson in het voordeel van atypische parkinsonismen.(1,2)
1.2. Niet-motorische symptomen
Naast de klassieke motorische symptomen worden sinds enkele jaren ook niet-motorische
symptomen erkend die reeds vroeg in de ziekte voorkomen of die de ziekte zelfs jaren vooraf
kunnen gaan. In dat laatste geval spreekt men ook van het pre-motore stadium van de ziekte.
(1–3,7,8) Deze symptomen geven vaak aanleiding tot een ernstiger verlies aan kwaliteit van
leven (QoL) dan de motorische symptomen. (3,7) Het gaat om neuropsychiatrische, sensibele
en autonome stoornissen, slaapstoornissen en vermoeidheid.
Neuropsychiatrische stoornissen omvatten angst en depressie, apathie, psychotische
symptomen en cognitieve stoornissen met dementie.(1,3,7) De eerste drie symptomen komen
vaak samen voor. Naast een primaire oorzaak door degeneratie van de neuronen, zijn ze vaak
secundair aan de psychologische gevolgen van de ziekte op de geestelijke gezondheid. De
ziekte van Parkinson gaat immers vaak gepaard met onzekerheid, sociale gêne en gevoelens
van onmacht.(3) Op zijn beurt zijn neuropsychiatrische stoornissen als depressie of
hallucinaties dan ook weer geassocieerd met het verder ontwikkelen van onder meer de
cognitieve stoornissen.(9) Psychotische aanvallen komen voornamelijk voor in de vorm van
niet-complexe visuele hallucinaties.(3) Echter, complexe hallucinaties komen voor in
vergevorderde gevallen van de ziekte.(1,10) De cognitieve stoornissen vormen het belangrijkste
deel van dit werk en worden in een apart hoofdstuk besproken.
Sensibele en autonome stoornissen zijn onder andere pijn, hyposmie, visusstoornissen,
speekselvloed, overmatig zweten of net de afwezigheid van zweet, constipatie,
mictiestoornissen als pollakisurie of nycturie, diverse seksuele problemen, gewichtsverlies en
orthostatische hypotensie.(1,3,7)
Slaapstoornissen komen voor bij meer dan de helft van de Parkinsonpatiënten.(3) Het spectrum
aan slaapstoornissen varieert van moeilijk inslapen, slaapfragmentatie, verhoogde
5
slaapbehoefte en hypersomnie tot de REM-slaap gerelateerde stoornis. Deze laatste ontstaat
door de afwezigheid van motorische ontspanning tijdens de REM-slaap, waardoor het dromen
gepaard gaat met heftige gedragingen zoals slaan, roepen of spartelen.(1,3)
De pre-motore symptomen zijn voornamelijk depressie, constipatie, olfactorische stoornissen
en REM-slaap gerelateerde stoornis (RSBD). Ze kennen een relatief goede sensitiviteit (vooral
de olfactorische stoornissen), maar een beperkte specificiteit (op uitzondering van RSBD).(8)
In een vroeg stadium van reeds gediagnosticeerde ziekte van Parkinson komen voornamelijk
overdreven speekselvloed, mictiedrang, angst, visuele hallucinaties, hyposmie en constipatie
voor. Niet-complexe visuele hallucinaties komen volgens deze studie vaker voor dan vroeger
gedacht.(7)
1.3. Cognitieve stoornissen en dementie
1.3.1. Milde cognitieve stoornissen
Milde cognitieve stoornissen (MCI) worden omschreven als subjectieve klachten van
cognitieve achteruitgang bij de patiënt met een minimaal effect op het achteruitgaan van het
dagelijks functioneren, in afwezigheid van dementie. De cognitieve stoornissen kunnen niet
enkel worden toegeschreven aan leeftijd.(11) Cognitie zelf is een brede term met betrekking tot
het proces (het denken) en het product (de kennis) van mentale activiteiten. (12) Binnen cognitie
worden vier cognitieve functies erkend: executieve functies, geheugen, visuospatiële functies
en taal. Aandacht wordt soms tot de executieve functies gerekend, soms wordt het als een apart
domein bekeken.(3,7,12–14) Elk van deze functies kan aangetast zijn in PD, met een
belangrijke heterogeniteit in het cognitieve profiel van de patiënten. (6,13)
De term executieve functies (EF) wordt gebruikt om een brede groep hersenfuncties te
beschrijven die mensen in staat stellen om persoonlijke doelen te bereiken d.m.v. onafhankelijk,
doelmatig en zelfvoorzienend gedrag en om zich aan te passen aan wisselende omstandigheden
op een gepaste, sociaal verantwoorde manier. (15) Er bestaan veel brede en vage definities
omtrent de term. Echter, een concrete en uniforme beschrijving van de specifieke functies en
hun eigenschappen is afwezig. Functies die vaak terugkomen zijn aandacht en inhibitie,
werkgeheugen, cognitieve flexibiliteit en taakomschakeling, planning, besluitvorming en
monitoring. Of conceptvorming en redeneren strictu sensu tot de EF behoren is onduidelijk.
(15,16) Vaak worden executieve functies ook in het theoretische netwerk van Baddeley et al.
verwerkt als centrale executieve van het werkgeheugen. Dat netwerk veronderstelt een
multicomponent systeem, waarin een visuospatieel en een fonologisch opslagdomein, een
6
episodische buffer en een centrale executieve zit, die de tijdelijk opgeslagen informatie
verwerkt en de aandacht verdeelt.(15,17)
Bij de ziekte van Parkinson zijn voornamelijk deze executieve functies gestoord. Algemeen
daalt de automaticiteit van het gedrag, voornamelijk van het intern gegenereerd gedrag.(3,6,18)
Het is echter moeilijk om te onderzoeken welke concrete componenten verstoord zijn bij de PD
omwille van de heterogeniteit van de ziekte in pathologie, symptomatologie en leeftijd van
aanvang. Ook de heterogeniteit van de definitie van EF en de gebrekkige specificiteit van de
verschillende testen die worden gebruikt om de EF te beoordelen, dragen hiertoe bij. Ten slotte
is het gevaarlijk om negatieve testresultaten te extrapoleren naar negatieve globale EF of naar
negatieve implicaties op vlak van dagelijks functioneren.(15) Dit indachtig veronderstelt men
dus een globale achteruitgang van de executieve functies, met aantasting van de belangrijkste
hogervermelde functies n.a.v. gestoorde testresultaten op testen die schatters zijn voor
executieve functies.(3,6,15) Met name de Wisconsin Card Sorting test, de Tower of London
test, de verbale vloeiendheid, Trail Making test, Digital Span backward en de Stroop test zijn
vaak verstoord.(6,15)
Het geheugen wordt opgesplitst in een impliciet en expliciet geheugen, afhankelijk van het al
dan niet automatisch aanleren van informatie. Het expliciet geheugen wordt op zijn beurt
ingedeeld in een semantisch en episodisch geheugen met een lange- en een
kortetermijncomponent. Het semantisch geheugen slaat de betekenis op van woorden,
begrippen en algemene kennis; het episodisch geheugen de persoonlijke gebeurtenissen.
Informatie kan worden opgeslagen onder de vorm van visuele en fonologische stimuli.(3,12)
Algemeen komen geheugenstoornissen minder voor dan executieve stoornissen bij milde
cognitieve stoornissen en zijn ze milder dan in de ziekte van Alzheimer. Er is onduidelijkheid
of het impliciet geheugen van patiënten met PD is aangetast of niet. Studies die de prestaties op
impliciete leertaken onderzochten, publiceerden tegenstrijdige resultaten.(19,20) De verklaring
voor deze tegenstrijdigheid ligt mogelijk in het veralgemenen van de rol van de basale ganglia
(BG) in het impliciet leerproces.(21) Eerder dan de rol van de hippocampus en van de mediale
temporaalkwabben toe te schrijven aan het expliciet (declaratief) leren en de rol van de basale
ganglia aan het impliciet leren (20), is het aangeraden te onderzoeken welke specifieke
leerfuncties door striataal dopamine worden gestimuleerd.(21) Men komt tot de conclusie dat
trapsgewijs leren o.b.v. (onmiddellijke) feedback, habitueel niet-flexibel gedrag (i.t.t.
doelgericht gedrag) en het daarvan afgeleide aanleren van complexe sequenties geassocieerd
zijn met de BG. Om bepaalde leertaken tot een goed einde te brengen, is daarbij nood aan
7
interactie met andere gespecialiseerde neuro-anatomische regio’s zoals de hippocampus, het
cerebellum en de visuele cortex. Vermoedelijk kan door die interactie een andere leerstrategie
worden gehanteerd als een van de regio’s beschadigd is.(21)
Samengevat kan het impliciet leervermogen bij patiënten met PD dus verstoord zijn op bepaalde
aspecten, afhankelijk van het ziektestadium, de medicamenteuze behandeling en de individuele
genetische variatie.(21) Een interne leerstrategie kan meestal worden gevonden zolang men de
patiënt voldoende tijd geeft om ze te vinden.(18,22)
De geheugenstoornissen kunnen mogelijk secundair zijn aan de executieve functiestoornissen.
(3,9,10,13) Bij milde cognitieve stoornissen werd voornamelijk een probleem met het oproepen
van opgeslagen informatie gesuggereerd i.t.t. parkinsondementie waar ook het encoderen en
opslaan verstoord zou zijn.(9,10)
De visuospatiële stoornissen hebben betrekking op het ruimtelijk inzicht en oriëntatie.(3,12)
Parkinsonpatiënten hebben problemen met het mentaal roteren van afbeeldingen (zowel van
twee-als driedimensionale afbeeldingen).(6) Ook het visuoconstuctieve vermogen is vaak
beschadigd.(23)
In mindere mate komen ten slotte ook taalproblemen voor, die voornamelijk secundair zijn aan
stoornissen in executieve functies als werkgeheugen en aandacht.(13) De taalproblemen
bestaan uit moeilijkheden in het produceren van werkwoorden, het woordvinden en begrijpen
van lange en complexe zinnen.(3) Dit uit zich door het veelal gestoord zijn van de verbale
vloeiendheid, al is dit vooral een test voor de executieve functies.(3,15,23)
Deze cognitieve stoornissen, met als voornaamste de executieve functiestoornissen, leiden tot
een verminderd improvisatievermogen in het dagelijkse leven bij probleemsituaties.(3)
Bradyfrenie (vertraagd denken) en cognitieve rigiditeit uiten zich in een afname van initiatief
en nieuwsgierigheid en in een toenemende introversie met dwangmatig gedrag.(3,6)
1.3.2. Dementie
Dementie kan omschreven worden als de vergevorderde vorm van cognitieve stoornissen,
waarbij het minimaal hinderende effect op het dagelijkse leven is veranderd in een significante
hinder. De cognitieve stoornissen die gevonden worden bij dementie verschillen van de milde
cognitieve stoornissen in complexiteit, ernst en begrenzing.(6) Het subcorticale profiel met
problemen in de executieve functies, aandacht, visuospatiële functies en –constructies blijkt
meer gestoord dan het corticale profiel met taal en geheugen als cognitieve domeinen Toch is
vooral dit profiel toegenomen verstoord t.o.v. de MCI. Dit beeld is omgekeerd aan dat gezien
8
bij Alzheimer dementie.(10) Er bestaat wel een overlap in symptomatologie en pathologie van
deze twee soorten dementie.(24) De begeleidende psychiatrische symptomen zijn ook talrijker
en ernstiger.(6) Tot op heden kan wel niet bevestigd worden of dementie het gevolg is van
progressie van de milde cognitieve stoornissen, dan wel een aparte entiteit.(6,10) Het is ook
onduidelijk in welke mate het dementiebeeld toe te schrijven is aan het natuurlijke
verouderingsproces bovenop de pathologie van PD.(6)
2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson
2.1. Prevalentie en incidentie
Algemeen schommelt de prevalentie van de PD tussen 0 en 3% van de totale bevolking (25–
27), met incidenties tussen 8 en 170 patiënten per 100,000 persoonjaren.(27–30) De incidentie
stijgt sterk vanaf de leeftijd van 60 jaar.(27,30) Door het wijzigende demografische patroon met
toenemende vergrijzing werd voorspeld dat het aantal patiënten met PD zou verdubbelen in de
periode 2005 tot 2030.(31) De brede marges in prevalentie- en incidentiecijfers zijn een
weerspiegeling van de grote heterogeniteit in resultaten van de verschillende studies.(25–30)
Deze verschillen kunnen verklaard worden door variatie in de genetica en demografische
eigenschappen van de bestudeerde populatie, evenals door blootstelling aan andere
omgevingsfactoren. Ten slotte zijn er verschillen in de methodologie van de onderzoeken. (25–
30)
Er zijn tot op heden geen prevalentie- en incidentiestudies gepubliceerd die specifiek zijn voor
België. Daarom baseert men zich op de resultaten van de Rotterdamstudie die een prevalentie
publiceerde van 1,3% en een incidentie van 170 per 100,000 persoonjaren. Dit incidentiecijfer
ligt hoger dan het algemeen gevonden incidentiecijfer. Dat wordt mogelijk verklaard door het
uitsluiten van personen jonger dan 55 jaar en door intensieve rekrutering.(27,30)
De prevalentie en de incidentie van de PD stijgt met de leeftijd. Er zijn meer mannelijke
parkinsonpatiënten dan vrouwelijke. Geografisch is de prevalentie hoger in Noord-Amerika,
Europa en Zuid-Amerika dan in Azië en Afrika. Dit weerspiegelt de potentiële invloed van
omgevingsfactoren. (25,26)
2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson
Patiënten met de ziekte van Parkinson hebben een hoger risico op overlijden dan niet-
parkinsonpatiënten met een mortaliteitsrisico van 1,5 t.o.v. de gezonde populatie.(25,32) De
overlevingscurve daalt elk jaar met 5% en de gemiddelde overlevingsduur schommelt tussen
9
6,9 en 14,3 jaar, afhankelijk van de leeftijd bij diagnose. De sterkste prognostische factoren
blijken leeftijd en de aanwezigheid van dementie.(25) Andere onderzochte prognostische
factoren zijn verzameld in tabel 1.(32)
Tabel 1: Review van prognostische factoren voor mortaliteit in PD. (32)
Prognostische Factor Aantal rapporteringen /
Aantal onderzoeken
Toenemende leeftijd (bij rekrutering of bij diagnose) 15/17
Aanwezigheid van dementie 9/13
Mannelijk geslacht 6/17
Hoger Hoehn & Yahr Stadium 5/8
Dominante houdingsinstabiliteit, prominente bradykinesie of afwezigheid
tremor
4/8
Hogere parkinsonisme stoornis score 3/6
Aanwezigheid van psychose of hallucinaties 2/4
Positieve plantaire extensiereflex 2/2
Aantal rapporteringen / Aantal onderzoeken: Aantal studies die deze factor rapporteren als onafhankelijk
geassocieerd met toegenomen mortaliteit / aantal studies die de associatie onderzochten
2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson
Meerdere risicofactoren worden geassocieerd aan het ontstaan van de ziekte van Parkinson.(14)
Significante risicofactoren waren genetisch, omgevingsgebonden of pathogenetisch van aard.
Een positieve familiale anamnese van PD verdubbelde het risico op het ontwikkelen ervan.
Roken zou de kans op PD verminderen, al bestaat geen eenduidigheid over de verklaring
waarom. Verklaringen variëren van de aanwezigheid van bias tot mogelijks protectieve effecten
van nicotine. Ook Niet-Steroïdale Anti-Inflammatoire middelen (NSAID’s) en gestegen plasma
uraat vertonen een negatieve associatie met Parkinson, wat de hypothese steunt dat inflammatie
een rol speelt in de pathogenese. (25,14)
Verschillende genetische mutaties werden geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Men dient
een onderscheid te maken tussen monogenetische vormen van PD, waar de mutatie van het gen
op zich voldoende is om de ziekte te manifesteren, en een multigenetische vorm, waarbij
vermoedelijk een interactie tussen gen en omgeving zorgt voor de uiteindelijke manifestatie
van Parkinson. De monogenetische vorm zorgt voor de familiale vorm van de ziekte van
Parkinson. Geschat wordt dat deze voorkomt in 10% van de gevallen.(25) De meest
voorkomende mutaties bevinden zich in het Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gen
(PARK8) en het Parkin gen (PARK2), respectievelijk autosomaal dominant en recessief
overgeërfd. (1,25) Algemeen resulteert een dominante overerving in een eerder traag
10
progressief en typisch parkinsonbeeld waar recessieve overerving vaker wordt geassocieerd
met een vroege manifestatie,(1) al dan niet gepaard met dystonie, vroege cognitieve stoornissen
of andere atypische symptomen.(1,25) Het meest penetrante gen is het glucosidase β-zuur
(GBA) gen, coderend voor β-glucocerebrosidase. (1,2) Dragers van dit gen hebben een Odds
Ratio (OR) van meer dan 5 en zullen typisch sneller parkinsoniaanse symptomen en cognitieve
stoornissen ontwikkelen. (1,2) De aangetaste genen coderen voor eiwitten met een functie in
neuronale groei en homeostase (LRRK2), in mitochondriale gezondheid en in reductie van
oxidatieve stress (alle monogenetisch recessieve genen), in de vesikels of in de opvouwing van
α-synucleïne (SNCA), of coderen voor lysosomale enzymen (o.a. GBA).(1)
2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie
De prevalentie van milde cognitieve stoornissen (MCI) bij de ziekte van Parkinson wordt
geschat op 26,7% van de niet-gedementeerde patiënten.(13) De prevalentie neemt toe met de
leeftijd, met toenemende duur en ernst van ziekte en bij patiënten met houdingsinstabiliteit als
dominante kenmerk.(13) Zelfs bij de initiële diagnose worden al tekenen van cognitieve
achteruitgang waargenomen in 13% tot 42,5% van de gevallen, afhankelijk van de gehanteerde
diagnostische criteria (voor of na het ontwikkelen van de Movement Disorders Society criteria
voor PD-MCI) en onderzochte populatie (kliniek of gemeenschap).(13,23) In tegenstelling tot
de ziekte van Alzheimer wordt het geheugen initieel vaak gespaard in PD, en meestal wordt
slechts één cognitief domein aangetast: executieve functies, aandacht en werkgeheugen,
geheugen, visuospatiële functies of taal.(13,23) Recentere studies komen tot de conclusie dat
vaak wel reeds meerdere cognitieve domeinen zijn aangetast.(33) Andere risicofactoren
geassocieerd aan het ontwikkelen van MCI zijn de aanwezigheid van hallucinaties, depressie,
spraak- en slikproblemen en gastro-enterologische/urologische stoornissen.(9)
Dementie komt ondanks zijn excluderende functie in de huidige definitie vaak voor in de ziekte
van Parkinson.(5,10,34) De puntprevalentie wordt geschat op 31,5%, al is dit percentage sterk
onderhevig aan de invloed van mortaliteit. Elk jaar ontwikkelt 10% van een parkinsonpopulatie
dementie (PD-D).(10) Patiënten met PD maken twee tot zes keer zoveel kans op het
ontwikkelen van dementie als de gezonde populatie.(6,10) Longitudinale studies zoals de
CamPaIGN studie (35) en de Sydney Multicenter studie (36) vonden na een opvolgingsperiode
van respectievelijk 10 en 20 jaar progressie naar dementie in 50% en 80% van de gevallen.
Parkinsondementie werd geassocieerd met een hoger mortaliteitsrisico.(10,13,32)
Risicofactoren voor het ontwikkelen van parkinsondementie zijn gelijkaardig aan die voor het
ontwikkelen van milde cognitieve stoornissen. Een verklaring voor de verwantschap van die
11
risicofactoren zou te vinden zijn in gemeenschappelijke pathologische substraten of in het
meestal bereiken van een meer uitgebreide aantasting van de hersenkernen en –cortices.(24,37)
De aanwezigheid van een milde cognitieve stoornis is een risicofactor op het ontwikkelen van
parkinsondementie met een relatief risico van 39,2.(13,23) Er is onduidelijkheid over het
voorspellende karakter van verschillende cognitieve profielen.(6,13) Enerzijds toonden Janvin
et al. in 2006 in een longitudinale studie aan dat voornamelijk subcorticale cognitieve
stoornissen evolueren tot parkinsondementie.(38) Recenter onderzoek stelde echter vast dat het
de corticale stoornissen, en dus de visuospatiële defecten en geheugenstoornissen zijn die de
progressie naar PD-D significant voorspellen. Dit wordt geassocieerd aan de degeneratie van
cholinerge zenuwen, voornamelijk in de posterieure corticale gebieden.(6,24) Depressie wordt
ook geassocieerd aan een snellere deterioratie van milde cognitieve stoornissen tot
dementie.(13)
Genen die geassocieerd worden met PD-MCI en PD-D zijn SNCA, het Microtubule Associated
Protein Tau (MAPT), het Butyrylcholinesterase K (BCHE) en ApoE ε4 allel, en
Glucocerebrosidase.(6) Echter, longitudinale studies kunnen de rol van vele van deze genen
nog niet bevestigen. Enkel het MAPT H1/H1 genotype werd als een significante risicofactor
gevonden. (24) Deze genen zijn betrokken in α-synucleïnopathie en in tau-pathologie,
belangrijk in de ziekte van Alzheimer. Veelal worden mutaties in deze genen geassocieerd met
stoornissen in de cholinerge zenuwbanen.(6) Dragers van het Catechol-O-Methyl Transferase
(COMT) Val158Met polymorfisme zouden een hoger risico kennen op het ontwikkelen van
frontale executieve stoornissen, door verschillen in het metabolisme van dopamine.(6)
3. Pathologie en pathogenese
3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson
PD is een traag progressieve neurodegeneratieve ziekte waarin verschillende neuro-
anatomische area’s betrokken zijn met depletie van verschillende neurotransmitters.(1)
Kenmerkend voor de pathologie van PD is de aanwezigheid van Lewy pathologie. (1,2,6,23,37)
Dat is een verzamelnaam voor lewylichaampjes (inclusies in het neuronale cellichaam) en
lewyneurieten (in de processi van het neuron), bestaand uit abnormale aggregaten van α-
synucleïne,(37) een eiwit met een functie in het vesiculair transport van neuronen.(23)
Lewylichaampjes worden aangetroffen in 95% van de patiënten met idiopathische PD.(5)
Echter, bij monogenetische vormen van Parkinson, zoals bij dragers van Parkin of LRRK2
mutaties wordt soms geen α-synucleïne aangetroffen ondanks een typische symptomatologie.
12
(1,2,5) Omgekeerd wordt in ongeveer 15% van de patiënten incidenteel Lewy pathologie
aangetroffen zonder enig klinisch vermoeden van de PD.(1,5,23) Ten slotte kunnen ook andere
ziekten zoals MSA of dementie met lewylichaampjes α-synucleïnopathie vertonen.(2)
Naast Lewy pathologie kan ook Alzheimer-gerelateerde pathologie worden aangetroffen in de
vorm van kluwens van τ-eiwitten en β-amyloïd neerslag. (1,6,23) Neuro-inflammatie wordt
eveneens vaak gezien op pathologische preparaten. Geactiveerde microglia en astrocyten
zouden leiden tot reactieve gliosis en microgliosis.(1)
Verschillende neuro-anatomische gebieden zijn aangetast in de ziekte van Parkinson. De
frequentst aangetaste zones zijn de basale ganglia, in het bijzonder de substantia nigra (pars
compacta). Zowel de ventrale als de dorsale basale ganglia zijn vaak aangetast, met klassiek
een dorsoventrale progressie. Echter, ook aantasting van de hersenstam(kernen) en de neocortex
zijn bekend. Het voorkomen van α-synucleïne is niet beperkt tot de hersenen, maar komt ook
voor in het perifere zenuwstelsel. (1,37) Braak et al. publiceerden in 2003 de hypothese dat
pathologie van PD volgens een bepaalde progressie verloopt. Lewy pathologie zou opstijgen
van het perifere zenuwstelsel tot in de neocortex. De progressie wordt uitgebreid beschreven in
de Braak stadia.(37) Er is voorgesteld dat de verspreiding van α-synucleïne op een prion-achtige
wijze verloopt.(1,2) De hypothese van Braak et al. vindt steun door de chronologische
overeenkomsten tussen de pathologische bevindingen en de klinische manifestaties van PD.(1)
Echter, er werd enkel gekeken naar het distributiepatroon van α-synucleïne, niet naar de
hoedanigheid waarin deze eiwitten voorkwamen.(23) Een alternatieve, ongeteste hypothese
veronderstelt dat α-synucleïne ook simultaan kan ontstaan op multifocale plaatsen i.p.v. zich
effectief te verspreiden.(2,23)
3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson
Door ontdekkingen in het vakgebied van genetica, epidemiologie, biochemie en beeldvorming
is de laatste jaren veel ontdekt over de pathogenese van PD.(1)
Vermoedelijk zijn er voornamelijk problemen in de homeostase van proteïnen.(1)
Mutaties leiden tot een conformatieverandering van α-synucleïne, dat zich opstapelt in
amyloïde vezels die onoplosbaar en neurotoxisch zijn. Die neurotoxiciteit manifesteert zich in
oxidatieve stress, synaptische disfunctie en een verminderd axonaal transport.(23)
Ook mitochondriale disfunctie speelt een rol in de pathogenese van de ziekte van
Parkinson.(1,2) Zo’n disfunctie zorgt eveneens voor een toegenomen oxidatieve stress waarbij
vrije radicalen vrijkomen die tot celschade en –dood kunnen leiden.(1)
13
Ten slotte kunnen ook geactiveerde microglia en astrocyten bijdragen tot de protectie of
destructie van neuronen, respectievelijk via vrijstelling van groeifactoren en pro-inflammatoire
cytokines of van vrije radicalen.(1) De ontdekking dat NSAID’s een inverse correlatie vertonen
met Parkinson wijst mogelijk op de destructieve invloed van neuro-inflammatie.(1,14)
3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie
Meerdere neuro-anatomische zones zijn betrokken bij de cognitieve stoornissen die gevonden
worden in de ziekte van Parkinson. De degeneratieve hersenkernen stellen verschillende
neurotransmitters vrij waaronder dopamine, acetylcholine, noradrenaline en
serotonine.(2,6,24,23) De pathologische substraten zijn analoog aan die hierboven beschreven.
Milde cognitieve stoornissen worden hoofdzakelijk gerelateerd aan dopaminerge fronto-
striatale degeneratie, met executieve disfuncties als voornaamste manifestatie. De fronto-
striatale banen zijn projecties vanuit de substantia nigra naar de prefrontale en premotore cortex
met tussenschakeling in het striatum. De dorsolaterale en de orbitofrontale prefrontale cortex
worden getroffen bij MCI.(6,23) Ook mesocorticale en mesolimbische banen uit de ventrale
tegmentale area (VTA) zijn betrokken.(9,24) Initieel is vooral het dorsale striatum met het
putamen aangetast, verantwoordelijk voor de motorische symptomen. De nucleus accumbens,
deel van het ventrale striatum, en de nucleus caudatus blijven eerst nog gespaard waardoor de
symptomatologie, gerelateerd aan hun vernietiging, niet direct waarneembaar is.(6,24)
De EF functioneren optimaal bij een welbepaalde prefrontale concentratie aan dopamine,
kwantitatief beschreven volgens een omgekeerd U-vormige curve. Dit wordt ook het Yerkes-
Dodson principe genoemd.(2,10,24) Dit heeft tot gevolg dat dopaminerge medicatie een
wisselend effect heeft op de verschillende executieve functies en dat in het initiële stadium van
PD een lokale overdosis kan ontstaan. Dit uit zich in toegenomen impulsief gedrag en wordt de
“dopamine overdosis hypothese” genoemd.(6,23) In het vroege stadium van PD kan tevens een
reflectoire stijging van dopamine waarneembaar zijn in de prefrontale cortex als antwoord op
de degeneratie van de substantia nigra. (24) De heterogeniteit in dopamine concentratie
weerspiegelt de heterogeniteit in subcorticale profielen die worden aangetroffen bij
parkinsonpatiënten. Ze is het resultaat van ongelijk dopamineverlies in de BG en in de VTA,
een ongelijke spreiding van Lewy en Tau-gerelateerde pathologie en de aanwezigheid van een
eventuele Val158Met mutatie in het Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) eiwit.(6,24)
14
Bepaalde EF zijn dopamine-onafhankelijk. De noradrenerge locus coeruleus wordt
verondersteld een rol te spelen in extra-dimensionele aandacht- en perceptieverschuiving.(24)
Acetylcholine zou via projecties uit de nucleus basalis van Meynert (NBM) betrokken zijn bij
defecten in aandacht bij MCI.(23)
Geheugenstoornissen zijn op het werkgeheugen na onafhankelijk van dopamine.(6) Het visuele
herkenningsgeheugen, het visuospatieel en het verbaal episodisch geheugen worden
geassocieerd aan acetylcholinerge degeneratie van de NBM (deel van de basale
voorhersenkernen) met tekorten in de temporale en pariëto-occipitale cortices, waaronder ook
in de hippocampus.(2,3,6,24)
Parkinsondementie wordt gekenmerkt door een grotere concentratie van lewylichaampjes in
meerdere hersengebieden, vaak ook in de neocortices.(6,37) Uit de CamPaIGN studie volgde
dat executieve disfuncties geen voorspellende waarde bleken te hebben op het ontwikkelen van
dementie. Daarentegen bleken de visuospatiële en de taalstoornissen, met representatieve testen
de ‘pentagon kopiëer test’ en de ‘semantische vloeiendheid’, wel Parkinsondementie te
voorspellen na 3 en 5 jaar follow-up.(39) Aan deze defecten wordt acetylcholine gelinkt, met
degeneratie van de NBM en de pedunculopontiene kernen die uitstralen naar de temporale,
occipito-pariëtale, frontale cortices en amygdala.(6)
Deze bevindingen leidden tot het ontstaan van de ‘duale syndroom’ hypothese.(24) Die stelt
dat er twee clusters bestaan van cognitieve stoornissen. Enerzijds is er een cluster waarin
executieve functiestoornissen primeren, gelinkt aan verlies van de fronto-striatale projecties
met dopamine als belangrijkste neurotransmittor. Anderzijds is er een cluster waarin patiënten
vooral defecten vertonen van de visuospatiële functie en van het geheugen, gelinkt aan verlies
van acetylcholinerge projecties uit de basale voorhersenkernen en de pedunculopontiene
nucleus naar de temporale en posterieure cortices. Deze laatste cluster bevat vaak patiënten met
houdingsinstabiliteit als dominante motorische symptoom, vermoedelijk omwille van een
gemeenschappelijke pathofysiologie. Acetylcholinerge defecten zouden dus een hoofdrol
spelen in de progressie naar parkinsondementie.(24) Er is overlap tussen deze twee clusters daar
motorische syptomen en dus schade aan de dopaminerge nigrostriatale pathway nodig is om
een klinische diagnose van PD te stellen en de ziekte aanwezig moet zijn vooraleer de diagnose
van parkinsondementie gesteld kan worden. (24,23)
De combinatie van Lewy pathologie, τ-eiwitten en Aβ-amyloïd blijkt het beste pathologische
correlaat van parkinsondementie.(23) Aanwezigheid van amyloïd-neerslag lijkt de progressie
15
naar dementie te versnellen. De Alzheimer-gerelateerde pathologie kan van invloed zijn op de
geheugenstoornissen, al lijken die milder dan bij de ziekte op zichzelf.(6) Het aandeel van
vasculaire ziekte, amyloïde angiopathie en hippocampale sclerose in parkinsondementie is
onbekend.(23)
4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson
4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson
PD blijft in eerste instantie een klinische diagnose op basis van de aanwezigheid van vier
kardinale motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Ter
differentiëring van de idiopathische ziekte van Parkinson met andere parkinsonismen werden
door de UK Brain Bank in 1992 de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank diagnostische
criteria opgesteld.(34) Deze criteria kunnen teruggevonden worden in Bijlage 1. Als gouden
standaard wordt de pathologische bevinding van lewylichaampjes op post-mortem autopsie
aanvaard. (1,5)
Bepaalde criteria van deze definitie worden bekritiseerd. (2,5) Zo beschouwt men dementie als
een laattijdig fenomeen in het verloop van de ziekte en is een vroegtijdig ernstig dementiebeeld
volgens de huidige criteria zelfs een exclusiecriterium. (5,10,34) Ernstige cognitieve
achteruitgang voor de aanvang van de motorische symptomen of binnen een jaar na de aanvang
wordt dementie met lewylichaampjes (DLB) genoemd. Nadat de diagnose van PD één jaar is
gesteld, spreekt men van parkinsondementie. Nochtans vertonen deze twee vormen van
dementie significante gemeenschappelijke symptomen, zowel cognitieve als prodromale niet-
motorische. Er zijn ook gelijkaardige pathologische bevindingen en gelijkaardige bevindingen
op beeldvorming. De vraag stelt zich of deze dichotomiserende indeling al dan niet arbitrair is
en vervangen dient te worden.(5)
4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en
parkinsondementie
In navolging van de eerder gepubliceerde criteria voor PD-D, publiceerden Litvan et al. in 2012
criteria voor milde cognitieve stoornissen (PD-MCI).(11) Afhankelijk van de uitgebreidheid
van het neuropsychologisch onderzoek wordt een ‘Niveau I’ of een ‘Niveau II”
waarschijnlijkheid van cognitieve stoornissen toegekend. De cognitieve domeinen worden
opgedeeld in aandacht, executieve functies, visuospatiële functies, geheugen en taal.(11)
Ondertussen werd onderzocht dat het ideale afkappingspunt voor bepaling van een al dan niet
gestoorde neuropsychologische test op twee standaarddeviaties onder de normaalwaarde moet
16
liggen.(33) De criteria voor milde cognitieve stoornissen kunnen geraadpleegd worden in
Bijlage 2.
In opdracht van de Movement Disorders Society stelden Emre et al. in 2007 criteria op voor
parkinsondementie.(10) Afhankelijk van de aanwezigheid van typische kenmerken en
afwezigheid van atypische kenmerken of van factoren die de diagnose onmogelijk maken,
wordt parkinsondementie als “mogelijk” of als “waarschijnlijk” gediagnosticeerd. De criteria
maken een onderscheid tussen dementie met lewylichaampjes en parkinsondementie op basis
van hun chronologische aanvang ten opzichte van de motorische symptomen. De onderzochte
cognitieve domeinen zijn vergelijkbaar met die van PD-MCI. Begeleidende
neuropsychiatrische stoornissen zoals apathie, hallucinaties, depressie of slaapstoornissen als
hypersomnie steunen een diagnose van PD-D. Andere bevindingen zoals vasculaire schade,
toxiciteit of symptomen typisch voor andere parkinsonismen sluiten de diagnose eerder uit.(10)
De criteria kunnen geraadpleegd worden in Bijlage 3.
4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson
Een onderscheid moet gemaakt worden tussen de idiopathische ziekte van Parkinson en andere
primaire parkinsonismen die gelijkenissen vertonen in symptomatologie en soms ook in
pathologie. De belangrijkste atypische parkinsonismen zijn MSA, PSP en CBD. Deze zeldzame
‘parkinson-plus’ syndromen worden vermoed bij suboptimale respons op behandeling met
levodopa of bij atypische aanvang, bijvoorbeeld met symmetrische symptomatologie of net
sterke lateralisatie, met uitgesproken autonome stoornissen of met een geïsoleerde
houdingsinstabiliteit.(3)
Cognitieve stoornissen worden aangetroffen in CBD onder de vorm van afasie, apraxie en
executieve disfuncties. Ook in PSP kunnen stoornissen aanwezig zijn, variërend van milde
cognitieve stoornissen tot dementie.(3)
Naast de parkinson-plus syndromen dienen ook de secundaire parkinsonismen uitgesloten te
worden. Deze komen voor t.g.v. vasculaire schade, toxiciteit of worden door medicatie
uitgelokt.(3) Belangrijke verwekkers van toxiciteit zijn ondere 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-
tetrahydropyridine (MPTP) en Paraquat, gebruikt als herbicide producten.(1,14)
17
5. Therapie bij de ziekte van Parkinson
5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD
De huidige therapie bij PD bestaat voornamelijk uit een symptomatische behandeling met
medicamenten die de intracerebrale dopamineconcentratie verhogen.(3) Dat zijn
hoofdzakelijk levodopa en dopamine agonisten. In mindere mate worden ook monoamine-
oxidase type B inhibitoren en amantadine gebruikt.(1) Onderzoek naar medicatie die de
onderliggende oorzaak van de neurodegeneratie aanpakt, is beperkt. Bovendien blijkt uit wat
hierboven beschreven staat dat de pathogenese van PD multifactorieel is. Causale therapie zou
dus meerdere moleculaire paden moeten bestrijden.(1) Rigiditeit en bradykinesie reageren
meestal goed op medicatie, tremor minder. Voor dat symptoom wordt eerder gekozen voor
medicatie met een anticholinerge werking zoals het antipsychoticum clozapine.(1,3) In het
kader van concomitante cognitieve defecten, wordt geopteerd voor behandeling met levodopa,
gezien hallucinaties meer voorkomen na gebruik van dopamine agonisten dan met
levodopa.(1)
Vroege bijwerkingen komen vooral bij gebruik van dopamine agonisten voor en zijn
oedemen, nausea en slaperigheid. Ook impulsbeheersingsstoornissen worden gezien.
Laattijdige bijwerkingen zoals dyskinesieën en fluctuaties in de motorische respons worden
dan weer meer gezien bij behandeling met levodopa.(1)
Op lange termijn komen complicaties voor t.g.v. de behandeling met dopaminerge medicatie.
Fluctuaties in de motorische symptomen verschijnen op het moment dat de striatale dopamine
concentratie die van het plasma weerspiegelt en dat de endogene dopamine productie zo goed
als verdwenen is.(3) Om de fluctuaties te vermijden en een stabiele dopamine spiegel te
garanderen, wordt gezocht naar oplossingen. Voorbeelden zijn capsules met vertraagde
vrijstelling, subcutane levodopa inspuitingen of zelfs levodopa gels die via een gastrostomie
worden ingebracht. Ook niet-dopaminerge medicatie kan helpen bij de dyskinetische
manifestaties. Zo wordt de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor blokker amantadine of
het antipsychoticum clozapine gebruikt in die gevallen.(1)
Voor sommige patiënten met gevorderde symptomen is diepe hersenstimulatie een optie.(1)
5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD
De behandelingsopties voor vele niet-motorische symptomen zijn vaak gelimiteerd en
symptomatisch. Voor depressie is er evidentie voor zowel tricyclische antidepressiva (TCA)
zoals nortriptyline en desipramine als voor de serotonine- en noradrenaline reuptake inhibitor
18
venlafaxine. Clozapine wordt gebruikt voor psychosen bij PD. Andere symptomatische
therapieën voor niet-motorische symptomen zijn vermeld in onderstaande tabel. (1)
Tabel 2: Medicamenteuze aanpak van de niet-motorische symptomen van PD. (1)
Niet-motorisch symptoom Klasse van medicijn (Stof)naam van medicijn
REM-slaap geassocieerde gedragsstoornis Benzodiazepines Clonazepam
Hormoon Melatonine
Constipatie Osmotisch laxativum Polyethyleen glycol
Chloorkanaal activator Lubiprostone
Gastro-intestinale motiliteit Perifere dopamine antagonist Domperidone
Orthostatische hypotensie Perifere dopamine antagonist Domperidone
Mineralocorticoïd Fludrocortisone
Vasopressor Midodrine
Acetylcholinesterase inhibitor Pyridostigmine
Noradrenaline prodrug Droxidopa
Sialorrhoe Anticholinergica Atropine druppels, glycopyrrolaat
Neurotoxine Botuline toxine A/B
Fatigue Stimulantia Methylfenidaat, modafinil
5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson
Studies die de medicamenteuze aanpak van cognitieve stoornissen bij PD onderzochten,
rapporteerden bijna uitsluitend over het effect van medicatie op een reeds gediagnosticeerd
dementiebeeld.(9,23,40,41)
De algemene benadering van patiënten met PD-MCI moet bestaan uit het uitsluiten van de
aanwezigheid van secundaire factoren die een invloed kunnen hebben op de cognitieve
toestand van de patiënten. Dit zijn bijvoorbeeld infectie, constipatie, slaapstoornissen, delier
of depressie. Daarnaast moeten patiënten en omgeving goed worden geïnformeerd over de
onvoorspelbare progressie van PD-MCI naar PD-D zodat tijdig met toekomstige
onzekerheden als rijvaardigheid, palliatieve zorg en einde-van-leven keuzes kan worden
omgegaan.(23)
In het late stadium van PD zijn de kernen van meerdere neurotransmitters aangetast. Zoals
hoger vermeld wordt, vermoedt men dat degeneratie van acetylcholinerge kernen bijdraagt tot
de evolutie naar parkinsondementie. Daarom wordt voornamelijk acetylcholine verhogende
medicatie gebruikt als therapie van PD-D.(1) Er is evidentie voor rivastigmine en
donepezil.(9,23,40,41) Twee grote RCT’s toonden een bescheiden verbetering aan in cognitie,
gemeten via de Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognition (ADAS-Cog). (41) De
19
bevindingen van deze studies werden bevestigd in een meta-analyse.(40) Rivastigmine bleek
daarbij de meest robuuste effecten te hebben maar ging ook gepaard met milde tot matige
bijwerkingen. Naast verbetering van cognitie steeg ook de algemeen gemaakte indruk en de
functionaliteit van de patiënten na gebruik van zowel rivastigmine als donepezil.(40) Gebruik
van galantamine resulteerde niet in verbetering van de cognitie. Echter, gastro-intestinale
bijwerkingen werden wel gerapporteerd.(9)
Naast acetylcholine worden ook andere neurotransmitters gelinkt aan progressie naar PD-D.
Nadat striatale overactiviteit van glutamaterge zenuwen werd vastgesteld op diermodellen van
parkinsonisme, werd de hypothese opgesteld dat NMDA-receptor antagonisten zoals
amantadine of memantine een invloed zouden kunnen hebben op de symptomatologie van
PD.(9,40) Amantadine zou de aanvang van dementie vertragen.(9) Ook memantine werd
geassocieerd met een verbeterde algemene indruk, maar op cognitie kon een meta-analyse
geen significante verbetering aantonen.(40) Ten slotte zou de selectieve noradrenaline
reuptake inhibitor (SNRI) atomoxetine de impulsiviteit en het risicogedrag van niet-
gedementeerde PD patiënten verbeteren.(23) Meer onderzoek is nodig om deze resultaten te
bevestigen.(23,40,41)
Alles samengenomen is de evidentie voor een medicamenteuze aanpak van cognitieve
stoornissen –zeker voor MCI- bij PD zeer beperkt.(1,9,23,40–42) Gezien de impact van deze
cognitieve defecten op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren, alsook wegens de
verhoogde kans op institutionalisering en last voor de zorgverlener, is onderzoek naar
alternatieve therapieën gewaarborgd. (42) In deze literatuurstudie wordt dan ook onderzocht
wat het effect is van een van deze therapieën, cognitieve training, op de cognitieve parameters
van patiënten met PD. Cognitieve training (CT) tracht d.m.v. gestandaardiseerde taken op
papier of op de computer bepaalde cognitieve domeinen te oefenen.(3,42) CT dient daarbij
onderscheiden te worden van cognitieve stimulatie therapie (CST) waarbij patiënten worden
aangemoedigd om activiteiten aan te gaan die op een aspecifieke manier het cognitief en
sociaal functioneren stimuleren. Ten slotte is er ook cognitieve rehabilitatie, die een
geïndividualiseerde aanpak aanmoedigt om beperkingen in het leven van de patiënt te
verbeteren en om doelen te bereiken d.m.v. cognitieve vaardigheden en processen. Daarbij
komen ook vaardigheid-en strategietrainingen aan bod.(42) In deze studie werd niet
geëxcludeerd op soort training gezien de schaarste van het aantal onderzoeken dat gevonden
werd.
20
II. Methoden
Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar klinische studies over cognitieve
therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson, gebruik makend van de zoekmachines
PubMed en Google Scholar.
De zoekopdrachten bevatten volgende termen: Cogniti* Training, Cogniti* Therapy, Cogniti*
Rehabilitation, Cogniti* Intervention, Executive Functions, Memory, Visuospatial, Language,
Training, Parkinson’s Disease. Deze werden gekozen na raadpleging van de relevante literatuur
over MCI en dementie bij de ziekte van Parkinson en na raadpleging van gevonden reviews
over cognitieve therapie bij PD.(43–45). De eerste vier zoektermen werden gecombineerd met
de term Parkinson’s Disease en in beide zoekmachines ingevoerd. De overige termen werden
enkel in PubMed ingevoerd in combinatie met de laatste term. Volgende studietypes werden
geselecteerd in de zoekopdracht van Pubmed: Clinical Study, Case Reports, Clinical Trials
(Randomized and Controlled), Observational Study. Bij Google Scholar werd gekozen om de
resultaten te limiteren tot die artikels waar de zoektermen in de titel voorkwamen.
Inclusiecriteria waren de aanwezigheid van de idiopathische ziekte van Parkinson, rapportering
van een onderzochte cognitieve functie of van een secundaire outcome (QoL, parameters
betreffende het dagelijks functioneren of psychiatrische symptomen, resultaten van fMRI,
BDNF-concentratie), beschrijving van een trainingsprotocol (waar minstens een functietraining
of CST plaatsvond). Exclusiecriteria waren review-artikels, studies die voornamelijk andere
neurologische aandoeningen bestudeerden zoals de ziekte van Alzheimer of hoofdtraumata,
studies die de effectiviteit van medicatie of diepe hersenstimulatie (DBS) onderzochten, studies
die enkel het effect op psychiatrische parameters of motoriek onderzochten. Gezien de schaarste
van relevante studies na een testzoekopdracht, werden geen limieten gehanteerd voor wat
betreft het jaar van publicatie of voor geschreven taal.
De laatste zoekopdracht werd uitgevoerd op 17 februari 2016. De som van de zoekopdrachten
leverde in totaal 1602 artikels op. Deze werden gescreend op titel, waarna 132 potentieel
relevante artikels overbleven. Veel artikels kwamen terug in meerdere zoekopdrachten. Na het
lezen van de abstracts bleven uiteindelijk 29 artikels over voor full-tekst lezing. De bibliografie
van alle artikels werd geraadpleegd om eventueel gemiste artikels op te sporen. Hierdoor werd
nog een review gevonden (46), die op zijn beurt een extra artikel opleverde.(47)
21
Na full-tekst lezing bleven uiteindelijk 18 studies over voor bespreking. Redenen voor
additionele exclusie kunnen in Bijlage 4 worden teruggevonden.
Alle artikels werden kritisch geëvalueerd op inhoud, methodologische sterktes en limitaties. De
resultaten werden verzameld in een evidentietabel met volgende kolommen: auteur, jaar van
publicatie, studietype, functie-, vaardigheids- of strategietraining, inclusiecriteria,
exclusiecriteria, populatiegrootte van de interventiegroep(en), populatiegrootte van de
controlegroep(en), gemiddelde leeftijd, cognitieve status, duur van de ziekte, Hoehn-Yahr
Stadium, UPDRS-score (al dan niet subscore), bestudeerde outcomes, studieprotocol,
resultaten, limitaties en opmerkingen.
22
III. Resultaten
1. Methodologische aspecten
1.1. Studieontwerp
1.1.1. Design
Van de 18 geselecteerde publicaties waren er 12 gerandomiseerde klinische trials (RCT), 3
gecontroleerde klinische trials (CCT) en drie prospectieve interventionele studies zonder
controlegroep.(48–50)
4 van de RCT’s waren dubbelblind (51–54), in 4 ervan waren de examinatoren blind voor de
trainingsconditie van de patiënt(55–58), in 2 RCT’s wisten de patiënten niet of hun interventie
de doelinterventie was (59,60) en in 2 RCT’s waren zowel patiënten als examinatoren niet
geblindeerd.(61,62)
In één van de CCT’s was de examinator geblindeerd (63), in de twee andere was niemand
geblindeerd. (47,64)
1.1.2. Steekproef- en patiënteigenschappen
De steekproefgroottes van de klinische studies varieerden van 15 (51) tot 222 (58) patiënten
met een gemiddelde van 50,1 en een standaarddeviatie (SD) van 51,0. De prospectieve
interventionele studies hadden een gemiddelde van 16 patiënten met een SD van 6,9.
De gemiddelde gerapporteerde leeftijd was 67,1 jaar (SD 3,03). De gemiddelde ziekteduur
bedroeg 6,7 jaar (SD 1,6). Studies waarin een Mini-Mental State Examination gerapporteerd
werd, vonden een gemiddelde score van 27,3 (SD 1,17). Als parameter voor de ziekte-ernst
werd het vaakst een Hoehn-Yahr stadium gevonden: gemiddeld 2,1 (SD 0,4). Een laatste
relevante en veel voorkomende parameter was de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale –
III (UPDRS-III). Deze schaal geeft een idee over de ernst van de motorische symptomen die
bij patiënten aanwezig zijn. De maximale en prognostisch slechtste score bedraagt 176 punten.
Hier bedroeg de gemiddelde score 23,4 (SD 4,4). Slechts 5 studies bevatten info over al deze
parameters.(52,56,57,63,64)
Tussen de controle-en interventiegroepen bestonden geen significante verschillen in deze
parameters.
23
Tabel 3: Karakteristieken van de patiënten op basis van klinische en prospectieve studies
Aantal
rapporteringen
(op 18 studies) Minimum Maximum Gemiddelde SD
Gemiddelde leeftijd 17 59,7 69,9 67,1 3,0
Ziekteduur 14 3,4 9,2 6,7 1,6
MMSE 10 25,1 29,0 27,3 1,2
Hoehn-en Yahr Stadium 11 1,5 3,0 2,1 0,4
UPDRS-III Score 10 17,0 33,5 23,4 4,4
Vaak voorkomende in- en exclusiecriteria waren onder meer de aanwezigheid van idiopathische
PD, al dan niet gediagnosticeerd volgens de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank
criteria, (34) met bijkomend de afwezigheid van secundaire parkinsonismen t.g.v.
cerebrovasculaire accidenten, trauma’s of tumoren. Ernstige neuropsychiatrische problemen
zoals de aanwezigheid van depressie golden ook vaak als exclusiecriterium. Ook werd frequent
de keuze gemaakt om patiënten met aanwezige parkinsondementie te excluderen. Deze laatste
twee criteria maakten de studies homogener, maar daardoor werd wel ingeboet aan externe
validiteit. Het is dus belangrijk per studie te analyseren welke populatiegroep werd onderzocht.
Andere restricties werden gemaakt m.b.t. gebruik van bepaalde medicatie (cholinesterase-
inhibitoren bijvoorbeeld) of een voorgeschiedenis van DBS, evenals m.b.t. de aanwezigheid
van ernstige motorische complicaties.
1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies
De studies werden op volgende limitaties geanalyseerd: grootte van de studiepopulatie (de grens
tussen een grote en een kleine populatie werd arbitrair op 50 patiënten gezet), randomisatie,
blindering, follow-up, een goed omschreven populatiegroep met rapportering van minstens 2
van de bestudeerde kenmerken, keuze van een controlegroep die de studie van het effect van
specifieke interventies toelaat, bespreking van alle onderzochte outcomes en niet slechts de
significante, degelijke uitleg van het trainingsprotocol en studie naar de overdracht op het
dagelijkse leven. De resultaten worden weergegeven in onderstaande tabel 4.
24
Tabel 4: kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de geïncludeerde studies
Sample Random Blind Follow-up Populatie Controle Resultaten Training Transfer
Angelucci et al x x x x x x
Cerasa et al x x x x (NS niet besproken) x
Costa et al x x x x x x
Disbrow et al x x x x x
Edwards et al x x x (geen actieve) x x x
Farzana et al (open) (open) x
Naismith et al x x x (geen actieve) x x
Nombela et al x x x x
Paris et al x x x x x x x
Peña et al x x x x x x x
Petrelli et al x x x x x (geen actieve) x x
Pompeu et al x x x x (geen referentie) x x x
Reuter et al x x x x X (geen referentie) x x x
Sammer et al x x x x
Sinforiani et al (open) x x (open) x
Wielinski et al (open) x (open) x
Zimmerman et al x x x
(geen referentie)
(Retest effect)
Waarde van x: populatiegrootte≥ 50; randomisatie: ja; blindering: minimaal single-blinded; follow-up: aanwezig;
populatie: ≥2 kenmerken beschreven (leeftijd, cognitieve status, ziekte-ernst en –duur, motorische ernst);
controlegroep: representatief; resultaten: volledig; training: explicitering van het trainingsprotocol; transfer:
parameter aanwezig. Uitleg van verkortingen: Open: prospectieve studie zonder controlegroep; geen actieve:
controlegroep volgens wachtlijst conditie of zonder training; geen referentie: geen controlegroep die
standaardzorg kreeg of een andere behandeling zonder verwachte effecten; NS niet besproken: de niet-significante
resultaten werden niet besproken; retest effect: leereffect kan verwacht worden
2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes
In Bijlage 5 kan een beschrijving gevonden worden van de neuropsychologische tests die
door de studies gebruikt werden. Een indeling werd gemaakt naar het cognitieve domein dat
het meest onderzocht werd door de test. Eventuele additioneel gebruikte cognitieve functies
staan ook vermeld, net als enkele opmerkingen.
3. Beschrijving van de trainingsprotocollen
Algemene karakteristieken van de trainingsprotocollen kunnen teruggevonden worden in
onderstaande Bijlage 6.
25
4. Resultaten van de studies
4.1. Resultaten van de gerandomiseerde klinische trials
In een pilootstudie van Angelucci et al. werd onderzocht wat de invloed was van cognitieve
training van taakomschakeling op de perifere concentratie van het Brain-Derived Neurotrophic
Factor (BDNF) in het bloed van parkinsonpatiënten. Dit gebeurde middels het tonen van een
aantal objecten, waarvan gevraagd werd om een selectie te maken op basis van bepaalde visuele
of spatiale eigenschappen. Om het effect van hun training te evalueren, gebruikten zij de
Dierentuin-Plattegrond test (BADS-DP). Dit is een test die voornamelijk het
planningsvermogen evalueert en beroep doet op de EF in het algemeen. Aan de patiënten wordt
gevraagd om een route te bepalen op de plattegrond van een dierentuin zodanig dat bepaalde
kooien zeker worden bezocht. Enkele bijkomstige richtlijnen maken deze taak cognitief
veeleisend. Na het bepalen van de eerste route, volgt een tweede met veel minder regels. Dit
laat meer vrijheid toe en is dus cognitief minder veeleisend. Deze test maakt deel uit van de
BADS, een testbatterij om de EF te onderzoeken. De auteurs vonden voor de trainingsgroep
een significante verbetering van de accuraatheid van de cognitief meest veeleisende trial
(p=0,05), maar niet van de eenvoudigere trial. (51)
Cerasa et al. onderzochten het effect van de Rehacom aandachtstraining op verschillende
neuropsychologische domeinen met bijhorende fMRI correlaties.(59) Vooral de
aandachtsverdeling, concentratie en waakzaamheid werden geoefend in een eerder
entertainende context door de taken in spelvorm te presenteren. Daarbij moesten ze als
treinchauffeur obstakels ontwijken, foto’s herkennen uit een groep met gelijkaardige
afbeeldingen of op een transportband afwijkende objecten selecteren en op tijd verwijderen.
Het pallet aan neuropsychologische tests dat door deze auteur werd gebruikt was een van de
meest uitgebreide. Heel wat cognitieve functies werden door deze auteur bestudeerd: aandacht,
werkgeheugen, taakomschakeling, verwerkingssnelheid, verbaal en visueel geheugen,
visuospatiële functies en taal.
De auditieve aandacht werd nagegaan met de PASAT 3”. Deze test doet ook beroep op het
werkgeheugen en vraagt patiënten om telkens de som te geven van de twee laatstgenoemde
cijfers. De training bracht geen significante verbeteringen (p=0,79). Om de selectieve aandacht
te onderzoeken, werd de Stroop test gebruikt. Die test bestaat uit minstens twee subtaken die
patiënten achtereenvolgens moeten uitvoeren. In de typische versie van deze test worden
woorden getoond in een bepaalde kleur en moet de patiënt eerst de geschreven kleur voorlezen.
In een tweede deel van de test moet de patiënt echter de kleur waarin het woord geschreven is
26
benoemen. Dat laatste deel doet in het bijzonder beroep op de selectieve aandacht. De resultaten
voor deze test waren evenmin significant veranderd (p=0,16). Het werkgeheugen, gemeten door
de digit span-vooruit, was wel verbeterd t.o.v. de controlegroep (p=0,01). Het effect op de DS-
B, waarin het werkgeheugen de getalreeks ook moet omkeren en dus zwaarder belast wordt,
was dan weer niet significant (p=0,68). In de Trail-making test-B moeten patiënten punten
aaneenschakelen door een lijn te trekken die afwisselend een getal met een letter verbindt in
oplopende volgorde. Ze onderzoekt dus de taakomschakeling. Cerasa et al. vonden noch
verbetering van de TMT-B (p=0,36), noch van de specifiekere TMT B-A (p=0,44). Een laatste
EF die onderzocht werd, was de verwerkingssnelheid. Hiervoor werd de Symbol digit modality
test (SDMT) en de TMT-A gebruikt. In de SDMT moet een reeks symbolen volgens een
legende vertaald worden naar een aantal corresponderende cijfers. De TMT-A is gelijkaardig
aan de TMT-B met dat verschil dat enkel een aaneenschakeling van getallen dient te gebeuren.
De SDMT was significant verbeterd (p=0,04), de TMT-A niet (p=0,76).
Ook het geheugen werd onderzocht door deze studie. Om het korte-en langetermijn verbaal
geheugen te onderzoeken, werd gekozen voor de SRT. In deze test wordt een lijst met woorden
voorgelezen met een 2-seconden interval. Daarna tracht de patiënt zoveel mogelijk woorden
van de lijst op te zeggen (vrije ophaling). Enkel de woorden die niet werden opgezegd, worden
aan de patiënt herhaald (selectief herinneren). De pogingen om de volledige lijst op te noemen
worden op die manier herhaald. Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval, LTR) wordt
gedefinieerd als het opzeggen van woorden die niet herhaald werden in een voorgaande trial.
Dat heroproepen wordt consistent (CLTR) als het woord steeds herinnerd wordt over de
volgende trials. Kortetermijn heroproeping is het opzeggen van een woord dat in de voorgaande
trial wel herhaald moest worden omdat het niet werd gezegd. Vertraagde herinnering (Delayed
Recall, DR) wordt gemeten door het aantal woorden dat na een vertraging van 30 minuten nog
wordt herinnerd. Op geen van de parameters werd na aandachtstraining een verbetering
waargenomen (LTR p=0,92, CLTR p=0,56, DR p=0,39). Het visueel geheugen werd
onderzocht m.b.v. de ROCFT, waarbij de subjecten gevraagd wordt om een ingewikkelde
figuur eerst te kopiëren, vervolgens onmiddellijk uit het geheugen na te tekenen en ten slotte
ook nog eens na een gegeven vertraging. Ook deze test was niet verbeterd (IR: p=0,95, DR:
p=0,85).
De visuospatiële vaardigheden werden onderzocht middels de JLO. In de lijn van de vorige
tests werd ook hier geen significant resultaat gevonden (p=0,29).
Ten slotte werden ook de taalvaardigheden bestudeerd met de testen voor de verbale
vloeiendheid. Daarin trachten patiënten binnen een bepaald tijdsinterval zoveel mogelijk
27
woorden op te noemen die afhankelijk van de semantische of fonetische variant respectievelijk
tot een bepaalde categorie behoren of met een bepaalde letter beginnen. Naast intacte
taalvaardigheden zijn ook executieve functies zoals aandacht, werkgeheugen en omschakeling
van domein essentieel. De Sem-Flu onder de vorm van de gestandaardiseerde COWAT was
bij Cerasa et al. niet verbeterd (p=0,59).
Samengevat vond deze studie dus ondanks de uitgebreide testbatterij slechts significante
resultaten voor twee tests: de DS-F en de SDMT.(59)
In 2014 werd door Costa et al. bestudeerd of het prospectief geheugen (PG) baat had bij
functietraining, gericht op taakomschakeling.(52) Het PG omvat het vermogen om een bepaalde
actie uit te voeren na een vertraging, hetzij op een gegeven ogenblik, hetzij als een bepaalde
gebeurtenis zich voordoet. Daarbij is naast een retrospectieve component die de intentie en
instructies opslaat en voornamelijk beroep doet op het expliciet episodisch geheugen, vooral de
prospectieve component van belang. Deze weerspiegelt de executieve vaardigheden: planning
voor het encoderen van een intentie, monitoring of de aanleiding reeds heeft plaatsgevonden,
werkgeheugen om de gecodeerde intentie vast te houden en te verwerken in het huidige
actieschema, taakomschakeling om over te gaan van de huidige taak op de intentie, inhibitie
om een vroegtijdige omschakeling tegen te gaan en aandacht om de intentiefase te
onderhouden.(65)
De onderzochte cognitieve domeinen waren taakomschakeling, verwerkingssnelheid en het
prospectief geheugen zelf als meer algemene maat voor de EF. Significante verbeteringen
werden gevonden voor de TMT-B (p=0,001) en de Alternerende Vloeiendheid (T1-T0:
p<0,001; interventie t.o.v. controle op T1: p=0,017). Deze laatste test doet met name beroep op
de extradimensionele omschakeling en is in wezen een combinatie van de fonetische en de
semantische vloeiendheid. Alternerend moet een woord genoemd worden dat eerst tot een
bepaalde categorie behoort, daarna met een bepaalde letter begint. De taalvaardigheden en het
werkgeheugen worden dus ook gebruikt. De TMT-A voor de verwerkingssnelheid was niet
verbeterd (p>0,60). Noch voor de semantische, noch voor de fonetische vloeiendheid werd een
significant effect gerapporteerd. (p>0,90 en p>0,50). Het PG was ten slotte wel significant
verbeterd na training van de taakomschakeling (T1-T0: p=0,035; interventie t.o.v. controle op
T1:p=0,017). Bovendien vond deze auteur een sterke associatie tussen alternerende
vloeiendheid en accuraatheid op de uit te voeren PM taak.(52)
Edwards et al. gingen na of de visuele verwerkingssnelheid van 44 patiënten met idiopathische
PD verbeterd kon worden door computertraining met de InSight Software.(62) Die bevat vijf
28
oefeningen die ontworpen zijn om de informatie verwerkingssnelheid te verhogen in een
realistische visuele context. In dit trainingsprotocol werd één oefening (Road Tour) telkens
afgewisseld door een van de andere. De test die werd gebruikt om de visuele
verwerkingssnelheid na te gaan is de Useful Field of View Test (UFOV). Die analyseert hoeveel
visuele informatie onttrokken kan worden uit het gezichtsveld zonder oog-of hoofdbewegingen.
Na training bleek dat de experimentele groep significant verbeterd was t.o.v. de controlegroep
(p=0,032). Alle groepen verbeterden echter t.o.v. baseline (p<0,001). Deze verbetering werd
voorspeld door de leeftijd van de diagnose en door de ziekteduur. Er was ook een significante
correlatie met de dagelijkse dosis levodopa. Echter, andere parameters voor de ernst van PD
bleken niet-significant (H&Y-stadium, MoCA).(62)
In een volgende studie gingen Paris et al. de effectiviteit na van een functietraining op een brede
verzameling cognitieve functies en op de kwaliteit van leven in de ziekte van Parkinson.(55)
De training bestond uit een combinatie van computeroefeningen en oefeningen met pen en
papier. De computeroefeningen werden gedaan m.b.v. de Smartbrain Tool software, een
platform met 28 activiteiten dat ontworpen werd om specifieke en niet-specifieke cognitieve
domeinen te trainen (zie Bijlage 6). Naast de computeroefeningen kregen de patiënten tevens
elke week een bundel met 20 cognitieve huistaken mee, zowel specifieke als niet-specifieke.
Deze studie bevatte de meest omvangrijke testbatterij van de 18 geïncludeerde artikels. Alle
besproken cognitieve functies werden gescreend door minstens een test. De algemene cognitie
werd onderzocht m.b.v. de MMSE en door de ACE. De Mini-Mental State Examination is de
meest gebruikte cognitieve test ter opsporing van algemene cognitieve defecten en dementie.
Deze test onderzoekt de meeste cognitieve domeinen, maar niet de EF. Oriëntatie weegt daarbij
door voor 1/3 van de totaalscore, terwijl de visuospatiële functies slechts voor 1 punt van de 30
meetellen. Addenbrooke’s Cognitive Examination is een gelijkaardige test aan de MMSE,
hetzij uitgebreider. Deze schaal werd gevalideerd voor PD-D met goede resultaten.(66) De
resultaten van de MMSE en de ACE waren gelijkaardig en niet-significant (MMSE: p=0,28;
ACE: p=0,09).
Algemeen werden de EF bestudeerd door de Tower of London test (ToL). Daarin moet de
testgroep trachten een bepaald patroon van gekleurde schijven na te bouwen door de schijven
te verplaatsen over drie bouwplaatsen. Enkel de bovenste schijf van elke bouwplaats mag
daarbij worden verplaatst. Elke beurt mag slechts één schijf worden verzet. De functietraining
resulteerde in een significante verbetering op het aantal bewegingen die nodig zijn om de ToL
taak te voltooien alsook op de fractie correcte bewegingen (beiden p=0,002 met een zeer grote
29
effectgrootte). De groep met MCI was daarbij meer gebaat dan de niet-MCI groep (p<0,05). De
Stroop test werd gebruikt om de aandacht en inhibitie te bestuderen. Ze werd door deze studie
ingedeeld in een woord subtest en een interferentie subtest, waar de eerste de
verwerkingssnelheid onderzocht en de tweede dan de selectieve aandacht. De eerste test bleek
significant verbeterd te zijn met een grote effectgrootte (p=0,00). De aandacht subtaak was niet
significant (p=0,55). De DS-F en DS-B waren representatief voor het WG. De eerste test was
significant verbeterd en had bovendien een grote effectgrootte (p=0,03). Het resultaat van de
DS-B was niet-significant (p=0,30). Significante effecten werden gevonden voor de
taakomschakelingstest TMT-B met een matige effectgrootte (p=0,018). Ook hier had de fractie
van de trainingsgroep bij wie MCI waren vastgesteld meer baat bij training dan de fractie zonder
MCI (p<0,05). Ten slotte werd de verwerkingssnelheid vertegenwoordigd door de SDMT en
de TMT-A. Voor beide tests werd geen significante training x groep interactie gevonden
(SDMT: p=0,44; TMT-A: p=0,07).
Een tweede cognitief domein waar resultaten voor werden gerapporteerd, was het geheugen.
Het verbaal geheugen kon bestudeerd worden na screening met de LogMemI en II van de
WMS-III en met de CVLT-II. De eerste test onderzoekt het logische geheugen. Een verhaal
wordt voorgelezen aan de patiënt. Deze herhaalt na afloop wat hij nog weet van het verhaal
voor wat betreft de details en thematische elementen. Die laatste getuigen van een hogere
verwerkingsgraad en de aanwezigheid van een “logisch geheugen”. Geen significante effecten
konden gevonden worden voor deze test, noch op korte-, noch op langetermijn (Onmiddellijke
herinnering, IR: p=0,21; DR: p=0,23). Patiënten verbeterden ook niet in het leren van de CVLT-
II woordenlijst (IR: p=0,10; DR: p=0,95). Het visueel geheugen, gemeten via de ROCFT, was
wel verbeterd op elke outcome parameter (Kopieertaak: p=0,006; IR: p=0,014; DR: p=0,048).
De visuospatiële functies waren vertegenwoordigd in de tests voor het visueel geheugen.
Daarnaast werd ook de JLO test uitgevoerd. Het resultaat op die test was verbeterd (p=0,003),
zij het met een kleine effectgrootte. Dit was de derde test waarop de MCI-groep meer
verbetering toonde dan de trainingsgroep zonder cognitieve stoornissen (p<0,05).
De tests van de verbale vloeiendheid werden ook hier gebruikt om de taalfunctie te
onderzoeken. De Sem-Flu was significant verbeterd (p=0,005), de Fon-Flu niet (p=0,08).
Samengevat waren bepaalde executieve functies en de visuele functies (visueel geheugen en
visuospatiële functies) verbeterd, net als de semantische vloeiendheid. (55)
In 2014 hebben Peña et al. een studie uitgevoerd naar het effect van cognitieve therapie op
cognitieve outcomes, maar ook op het alledaags functioneren en op neuropsychiatrische
30
parameters.(56) Het trainingsprotocol, REHACOP, spitst zich toe op het restoreren,
optimaliseren en compenseren van de verstoorde strategieën van de cognitieve functies. Sessies
werden afgebakend in aparte modules voor elk van de getrainde cognitieve domeinen. De totale
REHACOP-training bevat tot 300 activiteiten in totaal.
De cognitieve domeinen waarvoor tests werden afgenomen, waren aandacht,
verwerkingssnelheid en geheugen (zowel verbaal als visueel). De Stroop test, een test voor
aandacht, werd door deze auteurs als representatief voor de algemene EF beschouwd. Ze was
niet significant verbeterd na training (p=0,311). Het effect op de verwerkingssnelheid werd
berekend door een samengestelde score op de TMT-A en op de Salthouse Letter Comparison
Test (SLCT). In die laatste test worden letterparen bestaande uit 3,6 of 9 letters vergeleken en
moet geantwoord worden of de paren dezelfde zijn of niet. Een significant effect werd gevonden
voor deze samengestelde score (p=0,025).
De evaluatie van het verbaal geheugen werd gedaan d.m.v. de HVLT, een van de drie
woordenlijsten die zonder feedback uit het hoofd geleerd moesten worden. De samengestelde
score van het korte- en langetermijneffect was niet significant veranderd (p=0,067). Finaal
werd het visueel geheugen nagaan door de Brief Visual Memory Test (BVMT). Daarin wordt
een visuele stimulus voor 10 seconden getoond, waarna gevraagd wordt om zoveel mogelijk
figuren uit de stimulus na te tekenen op hun correcte plaats. Dit doen patiënten onmiddellijk
na het zien van de stimulus en na een vertraging van 25 minuten. Finaal volgt een
herkenningstrial waarin gevraagd wordt om uit 12 figuren die figuren aan te duiden die in de
initiële stimulus voorkwamen. Het visueel geheugen was significant verbeterd bij de
interventiegroep t.o.v. de controlegroep en dit zowel voor wat betreft het gemiddelde verschil
tussen post- en pre-interventie resultaten (p=0,011) als voor het procentuele aantal patiënten
die verbetering toonden (p=0,032). (56)
Petrelli et al. vergeleken het effect van een specifieke en een niet-specifieke cognitieve training
bij parkinsonpatiënten tegenover een controlegroep die geen interventie onderging.(54) Het
NEUROvitalis protocol (NV) is een gestructureerd groepsprogramma dat trainingen van
specifieke cognitieve functies combineert met psychoeducatie. Elke sessie richtte zich tot een
welbepaald cognitief domein dat bij PD vaak verstoord is. De psychoeducatie omvatte uitleg
rond de cognitieve stoornissen die bij PD gevonden worden, trainingsmogelijkheden van die
welbepaalde functies en voorbeelden van compensatiestrategieën. 22 andere patiënten volgden
een ongestructureerde trainingsprogramma, “Mentally Fit”(MF) genoemd. Er werd geen
specifieke afbakening gehanteerd per cognitief domein zoals in het NEUROvitalis programma.
31
I.p.v. psychoeducatie werden bij deze patiëntengroep groepsgesprekken gevoerd over de ziekte
en diens impact op bepaalde levensaspecten. In een follow-up studie van bovenstaand
onderzoek door Petrelli et al. werd de duurzaamheid van de gevonden resultaten nagegaan na
1 jaar.(53)
Ook deze studie gebruikte een omvangrijke neuropsychologische testbatterij: tests voor de
studie van de algemene cognitie, aandacht, WG, verbaal en visueel geheugen en taal werden
afgenomen. De MMSE was zoals bij de andere studies niet-significant veranderd.(54) In de
follow-up studie van hun initieel onderzoek was wel een significant verschil aanwezig tussen
de gestructureerde en ongestructureerde trainingsgroep in het voordeel van de NV training. Dit
weerspiegelde voornamelijk het behouden van de initiële score bij deze groep, t.o.v. een
achteruitgang bij de ongestructureerde trainingsgroep (p=0,012).(53)
De Brief Test of Attention (BTA) is een relatief eenvoudige test waarin subjecten hun auditieve
aandacht moeten verdelen. Tussen het horen van letters, worden ook cijfers genoemd. Het
aantal cijfers moet worden onthouden. Door enkel het aantal cijfers te moeten onthouden, wordt
het aandeel van het werkgeheugen beperkt. Dit was de enige studie die deze test gebruikte. Er
werd geen significant effect gevonden, noch voor de gestructureerde (p=0,27), noch voor de
ongestructureerde training (p=0,32). De DS-B werd gebruikt ter evaluatie van het WG. De NV
groep verbeterde significant na de training (p=0,03) en verbeterde ook significant t.o.v. de MF
groep (p=0,01). Deze groep verbeterde niet t.o.v. baseline (p=0,97).
Het geheugen werd onderzocht m.b.v. de Memo-test. Deze test is gelijkaardig aan de SRT die
eerder werd vermeld, maar heeft omwille van het korter tijdsinterval tot de DR een minder
uitgesproken langetermijncomponent. De studie rapporteerde een significant effect van het NV
trainingsprogramma op het KTG met een grote effectgrootte (p=0,00). Geen andere significante
effecten werden gevonden, noch voor het KTG, noch voor het LTG. De gestructureerde
trainingsgroep vertoonde tegenover de ongestructureerde groep dus wel een gunstige trend in
het kortetermijngeheugen (p=0,08). Aan de patiënten werd ook gevraagd om een woordenlijst
uit het hoofd te leren waarvoor ze geen feedback ontvingen. Deze maakte deel uit van de
DemTect testbatterij. De auteurs rapporteerden geen significante verbeteringen (NV: p=0,09
voor KTG, p=0,33 voor LTG; MF: p=0,14 voor KTG, p=0,06 voor LTG). Dezelfde
bevindingen werden gedaan voor het visuele geheugen en de visuoconstructieve functies,
gemeten via de ROCFT (NV: p=0,75 voor de kopieertaak, p=0,70 voor DR; MF: p=0,6 voor
de kopieertaak, p=0,58 voor DR).
Het effect van training op de taalfuncties werd ten slotte geëvalueerd d.m.v. de tests voor
verbale vloeiendheid. Alle resultaten waren niet-significant, al werd voor de Sem-Flu een trend
32
gerapporteerd voor de ongestructureerde trainingsgroep (p=0,09) en voor de Fon-Flu een trend
in het voordeel van de gestructureerde trainingsgroep (p=0,09).(54)
De focus van een studie door Pompeu et al. uit 2012 lag voornamelijk op de meerwaarde van
cognitieve stimulatie op de motoriek bij patiënten met PD.(57) Echter, ook een algemene
cognitieve outcome werd bestudeerd. Vandaar dat deze studie ook geïncludeerd werd. Zowel
de interventiegroep als de controlegroep ondergingen een balanstraining. Echter, bij de
interventiegroep gebeurde die training middels de WiiFit™ software die volgens de auteurs
additioneel bepaalde cognitieve componenten toevoegde aan de opdrachten. Een keuze uit 10
spelletjes werd gemaakt, elke sessie werden 5 spelletjes tweemaal gespeeld. Opvolging vond
plaats 60 dagen na de laatste trainingssessie.
Als test voor de algemene cognitie werd de Montreal Cognitive Assessment test (MoCa)
gebruikt. Deze werd ontwikkeld als algemene test voor het opsporen van MCI in de populatie,
dus niet specifiek voor het opsporen van PD-MCI. Sterktes van de test zijn de brede waaier aan
cognitieve domeinen die worden onderzocht, zwaktes het gebrek aan gedefinieerde
afkapwaarden voor dementie en voor MCI en de lage positief voorspellende waarde.(67) Beide
interventies zorgden voor verbeterde resultaten op de MoCa (p<0,001 na training; p<0,05 bij
follow-up). Er was geen verschil waarneembaar tussen de trainingen.(57)
Veruit de grootste studie over cognitieve training werd uitgevoerd door Reuter et al. in
2012.(58) Hun opzet was driedelig: (i) het effect van een functietraining nagaan, (ii) de
meerwaarde van vaardigheids- en strategietraining onderzoeken, (iii) bestuderen of
psychomotorische training daarenboven ook een additioneel effect heeft. Daartoe werden drie
interventiegroepen gevormd: 71 patiënten ontvingen enkel een functietraining (groep A), 75
patiënten functie-, vaardigheids- en strategietraining (groep B) en 76 patiënten functie-,
vaardigheids-, strategie- en psychomotorische training (groep C). Van een echte controlegroep
is dus geen sprake en het effect van de functietraining kan enkel prospectief worden
geëvalueerd. De patiënten verbleven vier weken op de revalidatieafdeling, waar de
trainingsprocedures werden aangeleerd en voltrokken Daarna werd een eerste meting
uitgevoerd van cognitieve parameters, van enkele neuropsychiatrische outcomes, van de QoL
en van het alledaags functioneren. Negen maanden later werden de patiënten nogmaals met
deze testbatterij onderzocht nadat ze de training zes maanden thuis hadden verdergezet op
zelfstandige basis.
De functietraining bestond uit oefeningen die specifieke en niet-specifieke tot vage domeinen
trachtten te oefenen. Vaardigheids- en strategietraining had als doel om meer controle te krijgen
33
over het dagelijks leven en om meer zelfvertrouwen te ontwikkelen. Dat werd bereikt door de
concentratie te verbeteren, door strategieën aan te leren om met problemen om te gaan, door de
oriëntatie te verbeteren, te leren plannen en te leren om mnemotechnische middelen te
gebruiken. Die vaardigheden werden toegepast op typische voorbeelden uit het dagelijkse leven
zoals bij het vinden van de weg naar de supermarkt, het betalen van rekeningen of bij het
voorbereiden van een maaltijd. Psychomotorische training richtte zich ten slotte op motorische
oefeningen met de focus op coördinatie, kracht, snelheid, perceptie en oriëntatie. Concreet
oefende men op motorsequenties, het uitvoeren van twee taken op hetzelfde moment,
proprioceptie, wandelen doorheen een parcours om de anticipatie te verbeteren of ging men
doen aan nordic walking bij goed weer.
De testbatterij bestond uit 11 onderzoeken voor de algemene cognitie, EF en geheugen. De
MMSE was zoals bij de andere studies niet-significant. Twee andere tests voor de algemene
cognitie waren de ADAS-Cog en de SCOPA-Cog. De ADAS-Cog is niet specifiek ontwikkeld
voor PD maar wel voor de ziekte van Alzheimer. Ze werd gekozen om vergelijkingen te kunnen
maken met eerdere studies die deze schaal ook gebruikten.(41) De nadruk ligt vooral op
taalproductie en –begrip, zowel voor woorden als voor instructies. De SCOPA-Cog werd wel
specifiek ontwikkeld voor onderzoek van de cognitieve defecten die typisch worden
aangetroffen bij PD. Taken die de oriëntatie testen zijn afwezig en een uitgebreide validatie
ontbreekt.(67) Deze studie vond voor beide testen bij de totale studiepopulatie een significant
effect (p<0,001) van hun respectievelijke training. De groepen verschilden onderling in de
gemiddelde verbetering van deze testbatterij (p<0,001) in het voordeel van de meest uitgebreide
trainingsgroep (p<0,001). Bij hen bleef het effect ook het meest behouden na 6 maanden,
tegenover een relatief grote proportie van patiënten die achteruitgang vertoonde na
functietraining alleen. Bij die groep met enkel functietraining kon bovendien geen significant
effect van training op de ADAS-Cog of met SCOPA-Cog worden aangetoond. Het gemiddelde
resultaat op de SCOPA-cog daalde zelfs t.o.v. baseline. De fractie patiënten uit groep A die
verbetering toonde was wel groter voor de SCOPA-Cog dan voor de ADAS-Cog (31% t.o.v.
18%).(58)
Algemeen werden de EF onderzocht met de BADS, de testbatterij die ook door Angelucci et
al. werd gebruikt. Naast de BADS-DP werd hier ook gekozen voor de Vereenvoudigde Zes-
Elementen test (BADS-6E) en voor de Regel-Wissel kaarttest (BADS-RW). Bij de BADS-6E
moeten 6 taken (drie soorten met telkens twee varianten) worden uitgevoerd binnen een
bepaalde tijd. Twee taken van hetzelfde type mogen niet na elkaar worden uitgevoerd. Wat telt
is de competentie om de taken zo te verdelen dat aan elke taak exact 10 minuten wordt gewerkt
34
en dat geen taak van hetzelfde type twee keer opeenvolgend wordt uitgevoerd. Bij de BADS-
RW wordt aan de patiënten een kaart getoond. In een eerste deel moeten patiënten ‘ja’ zeggen
bij het zien van een rode kaart en ‘neen’ bij een zwarte. Na enkele trials verandert de regel en
moeten patiënten ‘ja’ zeggen als de getoonde kaart dezelfde kleur heeft als de laatste gelegde
of ‘neen’ bij een andere kleur. Ook hier verbeterden alle groepen met significante
groepsverschillen in het voordeel van de meest uitgebreide trainingsgroep, zowel na de initiële
training als bij FU (BADS-DP T1: p<0,03 FU: p=0,001; BADS-RW: T1: p<0,03 FU: p<0,01;
BADS-6E T1: p<0,001 FU: p<0,001). De groep met functietraining slaagde er niet in om de
winst na initiële training te behouden op follow-up, op de verbetering in de BADS-6E na.
Specifiekere tests voor aandacht die werden gebruikt door Reuter et al. waren de PASAT en de
Alters Konzentrationstest (AKT). De PASAT werd door hen eerder als representatief voor het
WG en de verwerkingssnelheid beschouwd dan voor aandacht. Er was slechts een marginale
winst bij de functietraining groep, de overige trainingsgroepen deden het beter wat zich uitte in
een significant verschil in trainingseffect tussen de groepen (p<0,001 voor groep A t.o.v. groep
C, p<0,03 voor groep B t.o.v. groep C). De AKT, waarin wordt gevraagd om figuren te
selecteren die aan bepaalde voorwaarden voldoen, was niet-significant verbeterd. Het effect
van training op de verwerkingssnelheid werd onderzocht met de TMT-A, die een significante
interactie tussen groep en tijd aantoonde (p<0,001). Als laatste werd een inschattingstest
uitgevoerd, de CET. De auteurs vonden geen verbetering voor groep A. Groep B en C
verbeterden wel en na de training was een significant verschil tussen de groepen aanwezig
(p<0,03). Dit verschil hield aan na de zes maanden thuistraining (p<0,001).
Ten slotte werd ook het verbaal geheugen onderzocht d.m.v. de Memo-test. Opnieuw werd een
significante verbetering gerapporteerd voor alle trainingsgroepen met een significant
groepsverschil in het voordeel van groep C (p<0,05 voor zowel LTR en CLTR).
Samengevat verbeterden groep B en C dus op alle tests behalve de MMSE en de AKT,
verbeterde groep C telkens het meest en verbeterde groep A op sommige maar niet alle
tests.(58)
De eerste klinische studie die onderzoek verrichte naar cognitieve training was die van Sammer
et al.(61) Daarin werd onderzocht wat het effect was van een functietraining op de executieve
functies van de patiënt, in het bijzonder op de aandacht en op het werkgeheugen. De cognitieve
training is naar inhoud vergelijkbaar met die van Reuter et al.(58)
Er werden uitsluitend testen verricht die de EF onderzochten. Analoog aan de studie van Reuter
et al. werd gebruik gemaakt van de BADS-6E en de BADS-RW, maar niet van de BADS-DP.
35
Een significante verbetering van de trainingsgroep was aanwezig t.o.v. de groep die
standaardzorg ontving voor de BADS-RW (p<0,035). De BADS-6E vertoonde een niet-
significante trend (p<0,12). In die laatste test verbeterden zowel de interventie- als de
controlegroep t.o.v. de baseline score (p<0,0002). Ook deze studie vond geen significant effect
voor de resultaten van de AKT. Het WG werd bestudeerd met de Gezicht-naam-leertest (GNL).
Zoals de naam van deze test doet vermoeden, moeten gezichten geassocieerd worden aan
persoonsnamen. Er werd geen significant resultaat van de training gevonden. In overeenkomst
hiermee waren ten slotte ook de TMT-B en de TMT-A niet-significant veranderd.(61)
Zimmermann et al. onderzochten in 2014 het effect van een specifieke cognitietraining t.o.v.
niet-specifieke computertraining.(60) De CogniPlus software bevat verschillende modules die
elk specifieke componenten van cognitie trainen. Elke training werd 10 minuten geoefend op
elke module. De andere training, die als controle gold, maakte gebruik van de spelconsole
Nintendo Wii™. De patiënten speelden sportspellen op het spel Wii Sports Resort™. Daarbij
werd gebruik gemaakt van controllers die beweging vastleggen. Er was dus naast de cognitieve
stimulering ook een motorische component aanwezig. Er werd niet gespecifieerd welke
cognitieve functies getraind werden en uitgegaan van een algemene cognitieve eis.
De Test of Attentional Performance (TAP) werd door dezelfde auteurs ontwikkeld om aandacht
en diens subtypes zo specifiek mogelijk te onderzoeken.(68) I.p.v. complexe taken te gebruiken,
werd gekozen voor eenvoudige taken om zo de invloed van sensoriële, motorische of van
andere cognitieve defecten te minimaliseren. Een significant effect werd gevonden in het
voordeel van training met de Wii-console t.o.v. de CogniPlus (p=0,024). Het effect op de
taakomschakeling werd weerspiegeld d.m.v. de TMT-B, specifieker door een berekende score
van TMT-B/A. De studie vond geen significante verschillen tussen de twee trainingen (p=0,46).
Zij ontdekte wel dat de baseline score het trainingseffect voorspelde, waarbij een grotere
baseline score gepaard ging met een kleiner verschil.
Het geheugen werd onderzocht met de woordenlijst van de CVLT-II, zonder significant effect.
Ten slotte werden de visuospatiële functies geëvalueerd d.m.v. de subtest Blokpatronen die deel
uitmaakt van de WAIS. In deze test moeten patiënten een blokkentoren nabouwen volgens een
voorbeeldmodel dat hen wordt getoond. Dat model blijft staan om het aandeel van het visuele
geheugen te beperken. Deze test vereist echter wel intacte motorische vaardigheden. Er werden
borderline positieve trainingsresultaten gerapporteerd t.v.v. training met de Wii™ gameconsole
(p=0,055). Echter, depressieve symptomen bleken een invloed te hebben op deze score en na
correctie hiervoor verdween de borderline significantie.(60)
36
4.2. Resultaten van de niet-gerandomiseerde klinische trials
Disbrow et al. onderzochten het effect van een eenvoudige training op het uitvoeren van een
motorische bewegingstaak die beroep doet op executieve functies als planning (sequencering)
en taakomschakeling.(47) Voor de training werd de beoefende taak reeds eenmaal afgenomen
om te evalueren bij hoeveel patiënten met PD de bewegingsinitiatie en sequencering verstoord
was. De trainingstaak was dezelfde als de test voor de evaluatie en bestond uit het uitvoeren
van een bepaalde bewegingssequentie met de vingers. Daarbij werden de patiënten eerst
geholpen via externe aanwijzingen door aan te duiden in een numerieke volgorde welke
bijhorende vingers dienden te worden gebruikt. Daarna werden ze verondersteld intern de
bewegingssequentie te genereren.
Naast veranderingen op performantie van deze motorische taak, werden ook tests voor de
taakomschakeling en taal verricht. Zowel de groep met vooraf verstoorde prestaties als die
zonder stoornissen verbeterden op de TMT-B taak (effect van groep: p=0,02), maar er was geen
verbetering in het voordeel van een van de twee groepen. De AV bleek niet-significant
veranderd, evenals de andere taken van verbale vloeiendheid. De prestatie op het intern
genereren van de motorische bewegingstaak bleek wel verbeterd bij beide groepen, waarbij de
PD groep met pre-trainingsdefecten meer verbeterde dan de niet-verstoorde groep (p=0,002
voor tijd tot initiatie, p=0,000 voor tijd tot voltooiing). Desondanks bleven de uiteindelijke tijd
tot bewegingsinitiatie, -voltooiing en het aantal fouten minder goed voor de groep met pre-
trainingsdefecten.(47)
Naismith et al. onderzochten het effect van een multimodale cognitieve training op
neuropsychologische outcomes, in het bijzonder op het geheugen.(63) 35 PD patiënten volgden
een groepstraining bestaande uit psychoeducatie en cognitieve training. De psychoeducatie
promootte de kennis over de gezondheid van het brein en over het gezond verouderen ervan.
De nadruk lag vooral op topics die relevant zijn voor de ziekte van Parkinson
(slaapproblematiek, de specifieke MCI bij PD, het valrisico). De CT maakt gebruik van het
NEAR principe, kort voor Neuropsychological Educational Approach to Remediation. Die
cognitieve revalidatietechniek focust zich op het leerproces. De taken en instructies zijn dan
ook gericht op het promoten van het leren. De oefeningen zijn motiverend en uitdagend en
aangepast aan de individuele cognitieve problemen.
Onderzoek naar het effect van training op de EF beperkte zich tot de studie van de
taakomschakeling en van de verwerkingssnelheid. De TMT B-A bleek niet-significant
veranderd (p=0,6). Hetzelfde gold voor de TMT-A (p=0,753). Het geheugen werd onderzocht
37
met de LogMemI en LogMemII, eerder gebruikt door Paris et al.(55) Zowel het onmiddellijk
herhalen als de DR waren bij deze studie significant verbeterd (IR: p=0,046; DR: p=0,013). Als
laatste werd ook het effect op de Fon-Flu geëvalueerd d.m.v. de gestandaardiseerde COWAT.
Geen significante verandering werd gerapporteerd (p=0,98).(63)
In een studie door Nombela et al. werd nagegaan wat de neuroradiologische substraten waren
van een cognitieve stimulatietraining.(64) Deze studie werd geïncludeerd omdat daarnaast ook
het effect op een cognitieve outcome werd onderzocht. 5 parkinsonpatiënten maakten elke dag
gedurende 6 maanden 1 vereenvoudigde Sudoku. Deze bestond uit een rooster van 4x4 vakjes,
opgedeeld in 4 kleinere roosters. In elk kleiner rooster moesten dus 4 cijfers worden ingevuld
volgens de principes van Sudoku. De totale parkinsongroep (interventie en controle) werd ook
vergeleken met 10 gezonde controlepatiënten op vlak van fMRI-resultaten.
De enige bestudeerde cognitieve outcome in deze studie was aandacht. Hiervoor gebruikten de
auteurs een aangepaste versie van de Stroop test tijdens een fMRI onderzoek. Drie knoppen
vertegenwoordigden daarbij de drie te benoemen kleuren of geschreven woorden. De CST
bleek een significant effect te hebben op de reactietijd van de ST (p=0,01), op het aantal
correcte antwoorden (p=0,04) en op het aantal gemiste trials (p=0,00).(64)
4.3. Resultaten van de prospectieve interventionele trials
Farzana et al. beschreven in een brief naar de redactie een studie over het effect van
thuisgebaseerde cognitieve stimulatie therapie (CST) bij 20 parkinsonpatiënten met milde tot
matige cognitieve stoornissen.(48) Deze werden gedefinieerd als MMSE-scores van
respectievelijk 13 tot 20 en 20 tot 24. De CST die werd toegepast, was geïnspireerd op de
richtlijnen van Spector et al.(69) De trainingssessies waren aangepast aan de stoornissen van
het individu. Echter, veel methodologische aspecten ontbraken in deze studie zoals
eigenschappen van de patiëntenpopulatie of specificaties van het trainingsprotocol.
De MoCa werd gebruikt als test voor de algemene cognitie en was significant verbeterd na de
CST (p=0,000). (48)
In een studie uit 2004 werd door Sinforiani et al. nagegaan of een groep van 20
parkinsonpatiënten baat hadden bij een gecomputeriseerde cognitieve training.(49) Alle
patiënten ervoeren lichte moeilijkheden met aandacht en geheugen bij het uitvoeren van
alledaagse activiteiten, maar die moeilijkheden waren bij geen enkele patiënt voldoende om aan
een dementiebeeld te beantwoorden. Voor de training werd gebruik gemaakt van de Training
38
Neuropsicologico (TNP) software. Na elke sessie volgde ook een sessie van motorische
revalidatie. Follow-up vond plaats na 6 maanden.
De neuropsychologische testbatterij bestond uit enkele testen die slechts eenmaal werden
gebruikt in de 18 studies en onderzocht zowel de algemene cognitie als de EF, het geheugen,
de visuospatiële functies en de taal. De MMSE was daarbij niet-significant veranderd, net als
de Stroop test voor aandacht, de DS-F voor het werkgeheugen en de Wisconsin Card Sorting
Test (WCST) voor de taakomschakeling. Bij die laatste test moeten patiënten een gegeven kaart
op een correcte stapel leggen. Dit gebeurt volgens een bepaalde eigenschap die de patiënten
zelf moeten ontdekken (kleur, vorm of aantal). Na een gegeven tijd verandert de vereiste
eigenschap zonder aankondiging en moet de patiënt opnieuw de juiste regel ontdekken.
Het geheugen werd bestudeerd d.m.v. het Babcock verhaal. Die test lijkt op de LogMemI en II
van procedure, maar het interval tussen het voorlezen en de DR bedraagt slechts 10 minuten.
De prestatie op deze test was significant verbeterd na de training (p<0,05). Het effect bleef
bovendien behouden na 6 maanden. Het visuele geheugen werd geëvalueerd met Corsi’s
blokkentest. Deze meet enkel het KTG door aan patiënten te vragen een reeks blokken aan te
tikken volgens een voorgetoonde volgorde. Na training werd geen verandering gevonden van
dit testresultaat.
De test die werd gebruikt om de visuospatiële functies te beoordelen, was de Raven’s
Progressieve Matrices (RPM). Normaal wordt deze test gebruikt als schatter van algemene
intelligentie, maar intacte visuospatiële vaardigheden zijn onmisbaar. Matrices met tekeningen
worden getoond, die moeilijker worden per trial. Een keuze moet gemaakt worden voor een
logische ontbrekende schakel in de matrix, gebaseerd op eigenschappen van de gegeven
tekeningen. Progressie en analogie op vlak van kleur, vorm, patronen en aantallen moeten
geanalyseerd worden daarvoor. Na 6 weken training werd een significante verbetering
gevonden (p<0,04) die behouden bleef na 6 maanden.
De taalfunctie werd onderzocht door de Fon-Flu en was significant verbeterd (p<0,005).(49)
Wielinski et al. bestudeerden ten slotte het effect van een CT op neuropsychologische testen
voor aandacht.(50) Zij kregen aandachtstraining volgens het Attention Process Training©
programma. Na vier weken werd een testbatterij afgenomen, alsook een maand later ter follow-
up. Veel methodologische gegevens ontbraken echter bij deze posterstudie. De geselecteerde
patiënten vertoonden ook vooraf significante stoornissen op minstens een van de
neuropsychologische testen dus was er veel ruimte voor verbetering. Ten slotte werd een
significantieniveau van p=0,1 gehanteerd.
39
Drie tests die de aandacht onderzochten, werden afgenomen: de PASAT, de ST en de
Comprehensive Trail-Making Test (C-TMT). Zowel de PASAT 2” als de PASAT 3” waren
significant verbeterd (respectievelijk p=0,069 en p=0,041). De ST was niet-significant
veranderd. De C-TMT test de aandacht door te vragen om een verbindingslijn te tekenen tussen
punten waar verschillende afleiders rond staan. Verbeteringen voor Trail 3 (p=0,059) en Trail
4 (p=0,063) werden gerapporteerd. Over de andere trails werd niets gezegd.(50)
40
IV. Discussie
In deze studie werd onderzocht wat het effect is van cognitieve trainingen bij de ziekte van
Parkinson. Daarbij worden immers vaak cognitieve defecten aangetroffen die na verloop van
tijd kunnen evolueren tot een echt dementiebeeld. (10,13,36)
Uiteindelijk werden 18 studies betrokken in de systematische review.(47–64) De studies
verschilden in steekproefgrootte, methodologische aspecten, trainingsprotocollen en
bestudeerde parameters. Men moet dus voorzichtig zijn bij het vergelijken van de studies.
Vijf testbatterijen werden gebruikt om het algemeen cognitief functioneren te onderzoeken.
Vier van de vijf auteurs gebruikten daarvoor onder andere de MMSE. Echter, deze batterij
onderzoekt de EF niet.(67) Dit cognitief domein is nochtans zeer frequent aangetast bij PD-
MCI.(13) Daarenboven blijkt de MMSE geen gevoelige tool te zijn om subtiele cognitieve
defecten op te sporen en lijken plafondeffecten waarschijnlijk.(9) Dat verklaart mogelijk
waarom geen enkele van de auteurs een significant effect vond na hun training bij gebruik van
deze test, ondanks rapporteren van significante verbeteringen op andere algemene
testbatterijen.(58) Drie andere tests waren wel telkens significant verbeterd: MoCa, ADAS-Cog
en SCOPA-Cog. Deze tests zijn sensitiever voor het opsporen van subtiele cognitieve defecten
of van parkinsondementie.(9) De ADAS-Cog is eigenlijk een test voor het opsporen van
Alzheimerdementie, maar werd hier gebruikt om vergelijkingen toe te laten met de
medicamenteuze behandeling van PD-D.(58) Ten slotte was ook een gevoelige test niet-
significant verbeterd: de ACE.(55,66)
Opvallend bij het interpreteren van de resultaten is de bevinding dat geen enkele studie die
alleen een functietraining gaf, een significant effect vond.(55,58) Studies die gebruik maakten
van een gevalideerde testbatterij en van een andere of additionele trainingsmodaliteit zoals
cognitieve stimulatie, motorische training of strategie- en vaardigheidstraining, rapporteerden
dan weer telkens significante verbeteringen.(48,57,58) Bovendien was het verschil in de
ADAS-Cog score groter voor CT met additionele trainingen dan na gebruik van rivastigmine,
maar niet voor functietraining op zichzelf.(41,58)
Naast algemene testing van de executieve functies, werd specifiek gefocust op aandacht en
inhibitie, op het werkgeheugen, op taakomschakeling en op de verwerkingssnelheid.
Alle outcomes die de globale EF onderzochten, bleken significant verbeterd te zijn na alle
trainingen. Dit was het geval voor zowel studies die enkel functietraining gaven, als voor studies
met een additionele strategie- en vaardigheidstraining of zelfs een psychomotorische
41
training.(51,55,58,61) Gezien geen enkele studie de testprocedures (ToL en BADS) expliciet
had getraind, suggereren deze resultaten een mogelijke overdracht van trainingseffecten naar
algemene EF. Paris et al. oefenden cognitieve functies die vereist zijn bij het oplossen van de
ToL taak (aandacht, werkgeheugen, rekenkundige vaardigheden, visuospatiële functies) d.m.v.
de SmartBrain software en huistaken.(55) Angelucci et al. bestudeerden het effect van een
taakomschakeling training op de Dierentuin-Plattegrond test, een cognitief uitdagende test die
voornamelijk beroep doet op de planningsvaardigheden met een eerder beperkte vraag van de
taakomschakeling. De rapportering van een significante verbetering suggereert een bredere
overdracht maar de zeer kleine steekproefgrootte (7 interventiepatiënten, 8 controlepatiënten)
doet twijfelen aan de betrouwbaarheid van de resultaten.(51) De resultaten van Reuter en
Sammer et al. lagen in de lijn van die van bovenstaande auteurs en steunen de hypothese van
overdracht van training naar algemene EF. Hun training was wel meer verwant aan de
bestudeerde parameters, gezien ze andere taken van de BADS batterij oefenden.(58,61)
Het effect van de cognitieve trainingen op aandacht is zeer wisselend. Afhankelijk van de soort
test en soort training worden nu eens significante verbeteringen gevonden, dan weer niet-
significante achteruitgang. De PASAT test was bijvoorbeeld zo uitdagend dat bij een auteur
weinig patiënten hem konden afwerken.(58) Deze test doet naast aandacht ook beroep op het
werkgeheugen. Twee studies met vergelijkbare eigenschappen die een aandachtstraining
uitvoerden op de computer (APT I/II en Rehacom), vonden respectievelijk een significant en
niet-significant effect op deze test. Beide studies includeerden echter patiënten die voor de
training significant afwijkend presteerden op deze test of een andere test voor EF en dus meer
ruimte voor verbetering hadden. (50,59) Een derde studie met meer power en geen preselectie
van patiënten vond significante resultaten voor additionele psychomotorische training en
strategie- en vaardigheidstraining, maar niet voor functietraining op zich.(58) Wielinski et al.
rapporteerden naast verbetering van de PASAT ook verbetering op de C-TMT, al is dit mogelijk
toe te schrijven aan hun keuze van significantieniveau p=0,10 of aan de preselectie van
patiënten met afwijkende testresultaten op de outcome tests.(50) Geen van de auteurs die
gebruik maakten van de BTA of van de AKT kon significante resultaten aantonen.(53,54,58,61)
Gezien de relatieve eenvoud van deze tests is een plafondeffect waarschijnlijk.(58) Ook de
meest gebruikte test voor aandacht, de Stroop taak, bleek slechts éénmaal significant verbeterd
en dit in een aangepaste en meer uitdagende vorm voor fMRI-toepassing en bij een zeer kleine
populatie.(64) De andere auteurs vonden niet-significante resultaten, ongeacht het soort training
(variërend van specifieke aandachtstraining tot CT met psychoeducatie of met motorische
training). Het is moeilijk te zeggen of dit toe te schrijven is aan de intrinsieke eigenschappen
42
van de Stroop taak, of dat dit effectief een gebrekkige trainingscapaciteit van aandacht
weerspiegelt. Peña et al. beschouwden deze test als representatief voor de EF in het algemeen.
Dit kan betwijfeld worden gezien het nogal specifiek aanspreken van de aandachtsfunctie.(56)
Een laatste test die werd gebruikt, was de TAP. Hierin worden verschillende aspecten van
aandacht onderzocht op een zo specifiek en eenvoudig manier mogelijk. Een significant effect
t.v.v. training met de Wii-console werd gevonden door Zimmermann et al. Het is onmogelijk
te zeggen waar deze verbetering aan toegeschreven kan worden: aan de additionele motorische
component, aan het motivationele aspect van de speelse training of aan het aspecifieke karakter
van de training i.v.m. de computertraining met CogniPlus.(60) Ondanks het feit dat aandacht
veruit de meest onderzochte functie was en dat bepaalde studies specifiek voor een
aandachtstraining kozen, is het moeilijk om conclusies te maken over het nut van CT. De
evidentie is eerder negatief, maar te veel onderzoeken zijn van lage methodologische kwaliteit
om finale uitspraken te doen. (49,50,59,64)
Het werkgeheugen werd voornamelijk onderzocht door de digit span testen (vooruit en
achteruit). Bij twee van de drie auteurs was de digit span vooruit significant verbeterd na
training. Bij die studies was het effect op de digit span achteruit echter steeds niet-
significant.(55,59) Paris et al. rapporteerden bovendien een grote effectgrootte voor de digit
span vooruit na training van o.a. de aandacht en het werkgeheugen.(55) Petrelli et al.
publiceerden als enige auteur wel significante verbeteringen van de digit span achteruit na hun
gestructureerde trainingsprogramma. In hun training zaten specifieke sessies om het
werkgeheugen te trainen. De ongestructureerde training, die het werkgeheugen niet oefende,
verbeterde niet.(54) Volgens deze auteur kan het werkgeheugen geoefend worden en heeft het
baat bij een gestructureerde specifieke training. Mogelijk weerspiegelt het verschil in
significantie tussen de DS-F en DS-B een verschil in geoefend cognitief domein of in cognitieve
eis van het werkgeheugen. De digit span vooruit doet beroep op de aandacht en op het
werkgeheugen. Bij de digit span achteruit stijgt de vraag van het werkgeheugen. De resultaten
suggereren dus ofwel een verbetering van de aandacht t.o.v. het WG of een verbetering van het
WG die niet groot genoeg is om ook weerspiegeld te worden in de DS-B.(54,55) Een andere
test die door Sammer et al. werd gebruikt om het werkgeheugen te onderzoeken was de GNL.
Een baseline verschil tussen de trainings- en de controlegroep was aanwezig, wat het moeilijk
maakt om uitspraken te doen over het effect van de training van het werkgeheugen. Beide
groepen toonden achteruitgang na de training doch het testresultaat van de trainingsgroep bleef
relatief stabiel. Een significant groepsverschil kon echter niet worden aangetoond, vermoedelijk
door de lagere baseline score van de trainingsgroep.(61)
43
Vergelijking op gebied van taakomschakeling gebeurde middels twee tests: de TMT-B en AV.
Studies die significante effecten rapporteerden op deze taken bleken telkens training te geven
waarin taakomschakeling geoefend werd: expliciet in het onderzoek van Costa et al.,
opgenomen in een EF training door Paris et al.(52,55) Bij de eerste auteur maakte de TMT-B
test zelf wel deel uit van de training. Echter, ook de AV was verbeterd dus kan men aannemen
dat een leereffect niet het hoofdzakelijk agens was van de waargenomen verbetering. (52) De
studies die geen training gaven die expliciet de taakomschakeling oefenden, vonden geen
significante verbeteringen.(47,49,59–61,63) Deze resultaten pleiten tegen het eerder gevonden
overdrachteffect van de algemene EF tests. Een derde test die werd gebruikt in de context van
taakomschakeling is de WCST.(49) Om deze test goed te voltooien, moet men leren
omschakelen van taak o.b.v. feedback. Deze vorm van leren wordt geassocieerd met de BG en
is significant verstoord bij PD patiënten.(21) Gezien de specificiteit van deze test, lijkt het
interessant deze meer te gebruiken in de toekomst. Samengevat lijkt taakomschakeling dus vrij
goed te reageren op specifieke training.
De verwerkingssnelheid werd bestudeerd d.m.v. de TMT-A en de SDMT met wisselende
resultaten. Cerasa et al. vond een niet-significant effect voor de eerste test, maar wel een
significante verbetering van de tweede na het uitvoeren van een aandachts- en informatie
verwerkingstraining. Echter, zoals eerder vermeld is de populatiegrootte van deze studie
beperkt en was er een preselectie van patiënten die stoornissen vertoonden o.a. op deze tests.
Men kan dus aan de betrouwbaarheid van deze studie twijfelen.(59) De twee studies die wel
een significante verbetering van de TMT-A rapporteerden, onderscheidden zich door hun lange
trainingsduur, door een relatief grote populatiegrootte en door het expliciet trainen van de
informatie verwerkingssnelheid en eventueel ook door het aanleren van strategieën.(56,58)
Peña et al. trachtten de verwerkingssnelheid te trainen door andere oefeningen binnen een
tijdslimiet te doen voltooien.(56) Niet-significante studies oefenden ofwel
niet-significant de verwerkingssnelheid, of waren gelimiteerd in trainingsduur of in
populatiegrootte.(52,55,59,61,63) Een specifieke training gebeurde door Edwards et al. Die
oefende de visuele verwerkingssnelheid in het kader van problemen met ADL zoals
rijvaardigheid. Training met de gevalideerde InSight software resulteerde in het significant
verbeteren van de trainingsgroep t.o.v. controlegroep.(62) Meer studies zijn dus nodig om
definitieve conclusies te maken over de invloed van bepaalde karakteristieken op de
verwerkingssnelheid, al neigt voornamelijk de trainingsduur van invloed te zijn.
Twee overige tests die gebruik maken van EF bleken significant verbeterd te zijn: het
prospectief geheugen en de CET. Het prospectief geheugen bleek verbeterd te zijn na training
44
van de taakomschakeling. Men kan dus suggereren dat de verbetering van het PG te danken is
aan de verbetering van dat specifiek getrainde cognitieve domein. Er vonden echter geen
metingen plaats van andere EF dus men kan geen uitspraken doen over de overdracht van de
trainingseffecten.(52) Ondanks het expliciet trainen van cognitieve inschatting in de
functietraining van Reuter et al., werd enkel een significante verbetering van de CET
waargenomen in de groepen die additioneel strategie-en vaardigheidstraining kregen.(58)
Het geheugen werd ingedeeld in een verbale en in een visuele component met wisselende
bevindingen voor elke component. De resultaten voor het verbaal geheugen waren
voornamelijk niet-significant, ongeacht het om korte- of langetermijneffecten ging
(kortetermijn: 4 significante tegenover 7 niet-significante resultaten; langetermijn: 1 tegenover
6).(49,54–56,58–60,63) Na het interpreteren van de verschillen tussen de studies die de
kortetermijn effecten bestudeerden, bleek dat voornamelijk studies die een lange trainingsduur
hadden en een strategietraining includeerden significant waren.(54,58,63) Slechts één studie
die het langetermijn geheugen bestudeerde, was positief. Deze studie had het geheugen als
primaire outcome en maakte gebruik van de WMS-III, een van de frequentst gebruikte
testbatterijen voor het geheugen. In deze studie gebeurde wel geen randomisatie, wat bias kan
creëren.(63) Ook Paris et al. gebruikten deze test maar vonden geen significante resultaten
ondanks training van het geheugen. De trainingsduur van deze studie was wel opvallend korter
dan die van Naismith et al., en ook strategietraining (met psychoeducatie) was afwezig.(55)
Deze bevindingen suggereren opnieuw dat vooral die studiekarakteristieken een invloed
hebben. Echter, Petrelli et al. vonden ondanks hun expliciete strategietraining en
psychoeducatie van het geheugen geen langetermijn effecten. De kortere trainingsduur kan dit
mogelijk verklaren.(54)
Ook de resultaten van het visueel geheugen wisselden van studie tot studie. Drie auteurs
gebruikten de ROCFT en maten zowel de korte- als langetermijneffecten van hun
training.(54,55,59) Er was een volledige congruentie tussen korte-en langetermijn resultaten.
Paris et al. voerden een training uit van zowel het geheugen als van de visuospatiële functies en
vonden significante verbeteringen van het visuele geheugen.(55) De studie van Petrelli et al.
was methodologisch gelijkaardig aan de bovenstaande studie, maar bij hen werden geen
verbeteringen aangetroffen. Training van de visuospatiële functies gebeurde bij hen niet.(54)
Dit bleek ook na de aandachtstraining van Cerasa et al.(59) Het lijkt m.a.w. alsof de
verbeteringen van het visuele geheugen voornamelijk berusten op training van de visuospatiële
functies. Echter, Peña et al. vonden ook significante verbeteringen op de BVMT zonder training
45
van de visuospatiële functies. Door hen werd het visuele geheugen wel expliciet getraind in het
REHACOP programma.(56)
Men kan dus besluiten dat de evidentie voor geheugentraining door functietraining beperkt is
en dat de effecten mogelijk berusten op trainingsduur en eventuele strategie- en
vaardigheidstraining. Een mogelijke verklaring hiervoor kan gevonden worden in het feit dat
parkinsondementie bijna steeds als exclusiecriterium gold in de studies. In de initiële fase van
PD-MCI komen geheugenstoornissen minder voor dan stoornissen van de EF en is er dus ook
minder ruimte voor verbetering.(6,11)
Slechts vier studies rapporteerden over de visuospatiële functies, opnieuw met wisselende
bevindingen.(49,55,59,60) Studies die expliciet de visuospatiële functies trainden,
rapporteerden significante verbeteringen.(49,55) Paris et al. vond na de specifieke JLO test een
kleine doch significante effectgrootte.(55) De RPM test werd door Sinforiani gebruikt. Deze
test is echter niet specifiek voor de visuospatiële functies en doet ook beroep op het abstract
redeneren en de aandacht. Al deze functies werden in deze studie ook getraind dus is het
onmogelijk om te besluiten of de waargenomen verbetering toe te schrijven is aan verbeterde
visuospatiële vaardigheden of aan verbetering van de andere cognitieve domeinen.(49) Niet-
significante effecten werden gevonden in de studies die geen (expliciete) visuospatiële training
gaven.(59,60)
Hoewel er slechts beperkte evidentie is over training van de visuospatiële functies, lijken deze
baat te hebben bij functietraining. Aangezien dit cognitief domein ook frequent aangetast blijkt
te zijn bij PD-MCI, zijn meer studies nodig om bovenstaande hypothese te bevestigen.(6,13)
De mogelijk voorspellende waarde van visuospatiële functies voor PD-D, maakt ze ook een
potentieel waardevol doelwit voor CT.(24)
Ten slotte werd ook de invloed van CT op de taalfunctie bestudeerd d.m.v. de semantische en
fonetische vloeiendheid. Het dient wel benadrukt te worden dat deze testen evenveel beroep
doen op de EF als op de taalfunctie (i.e. woordvinding) zelf.(15,54) Slechts één van de studies
die de semantische vloeiendheid onderzocht, rapporteerde significante verbeteringen.(55)
Echter, een niet-significante trend werd gevonden voor de enige andere training die ook
taaloefeningen includeerde.(54) In deze ongestructureerde training van Petrelli et al. werden
bovendien groepsgesprekken gevoerd en oefeningen gedaan die taalproductie aanmoedigden.
De auteurs wijzen op een potentieel gebrek aan power die significante resultaten enigszins
gemaskeerd kunnen hebben. De fonetische vloeiendheid verbeterde niet na taaltraining. Men
kan vermoeden dat deze test meer beroep doet op de EF (auditieve aandacht, werkgeheugen en
46
taakomschakeling) dan zijn semantische tegenhanger. Een auteur rapporteerde een significante
verbetering van de fonetische vloeiendheid na motorische en cognitieve training (waaronder
aandachtstraining). Het is onmogelijk te besluiten aan welke trainingscomponent de effecten
toe te schrijven zijn, mede omwille van de gebrekkige methodologie en power van de
studie.(49) Een plafondeffect kan een verklaring zijn voor de andere, niet-significante
waarnemingen. Paris et al. vonden bijvoorbeeld wel significante effecten op de semantische
vloeiendheid, maar niet op de fonetische. Nochtans voerden zij zowel een taaltraining als een
EF training uit.(55)
Algemeen kan geconcludeerd worden dat cognitieve training een invloed kan hebben op het
resultaat van bepaalde cognitieve testen. Voornamelijk cognitieve domeinen die frequent
aangetast zijn bij PD-MCI, blijken ruimte te hebben voor verbetering. Dit zijn de onder meer
de EF en de visuospatiële vaardigheden.(6,11) Meer posterieur gelokaliseerde corticale functies
zoals het geheugen en taal zijn minder onderhevig aan trainingseffecten, vermoedelijk omdat
ze in het ziektestadium waarin de studies plaatsvonden nog niet waren aangetast in die mate dat
ze significant verbeterd konden worden.(11,24,23)
Over de overdracht van het trainingseffect naar andere domeinen bestaat onduidelijkheid.
Algemene cognitieve parameters bleken enkel significant verbeterd als trainingen minstens
additioneel een andere module includeerden dan functietraining.(48,57,58) Algemene testen
van de EF leken dan weer op het eerste gezicht verbeterd, zelfs na training van taken die niet
verwant waren aan de algemene tests.(51,55,58,61) Andere specifiekere EF zoals
taakomschakeling of andere cognitieve domeinen zoals de visuospatiële functies blijken dan
weer toch specifieke trainingseffecten te vertonen en zijn eerder onafhankelijk van training van
andere cognitieve functies. Dit leunt aan bij een recent onderzoek naar overdracht van
cognitieve training bij 11430 gezonde volwassenen. Daarin wordt geconcludeerd dat de
overdraagbaarheid van cognitieve trainingstaken naar andere cognitieve domeinen zeer beperkt
is, zelfs naar domeinen die verwant zijn aan de geoefende trainingstaken.(70) De
overdrachteffecten na functietraining lijken dus beperkt, maar meer onderzoek is nodig in
specifieke parkinsonpopulaties om dit te bevestigen.
Van onmiskenbaar belang voor het klinische nut van CT is de overdracht van trainingseffecten
naar het alledaags functioneren. Slechts vijf studies bestudeerden deze overdrachteffecten.(55–
58,62) Daaruit bleek dat strategie- en transfertraining significante verbetering gaf van
gevalideerde vragenlijsten van functionaliteit; functietraining zonder additionele training gaf
47
echter geen verbetering. Slechts vier auteurs betrokken strategie- en vaardigheidstraining in hun
protocol, hetzij als additionele training (58), hetzij impliciet verwerkt in het trainingsprotocol
van de studie. (54,56,63) Peña vond een grote effectgrootte op de resultaten van de korte versie
van de WHO Disability Assessment Schedule, versie 2.0 (WHO-DAS II).(56) Reuter et al.
bestudeerden het additioneel effect van strategie- en vaardigheidstraining bovenop
functietraining. Die additionele training resulteerde in superieure effecten op de prestaties in
vooraf vastgelegde taken uit de ADL. Bepaalde domeinen zoals regelomschakeling bleken wel
moeilijker te trainen dan andere zoals bijvoorbeeld geheugentraining. Bovendien werd niet
getest of de patiënten zich ook in totaal nieuwe situaties kunnen aanpassen.(58) Meer studies
zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen. De resultaten passen wel bij de bevinding dat
het impliciet leren niet op alle gebieden verstoord is bij PD. Parkinsonpatiënten zouden dus de
aangeleerde vaardigheden en strategieën kunnen implementeren in het dagelijkse leven.(21,22)
Slechts vijf studies gingen de duurzaamheid van de trainingseffecten na.(49,50,53,57,58) De
follow-up periodes varieerden van 1 maand tot 1 jaar. De studie die de langste follow-up periode
had, was die van Petrelli et al. Zij merkten een voordeel op van gestructureerde training op
lange termijn t.o.v. ongestructureerde training. Die eerste groep behield het trainingseffect of
verbeterde zelfs terwijl de ongestructureerde training toch daalde t.o.v. de initiële cognitieve
scores. Analoog bleek ook een protectief effect op het ontwikkelen van MCI.(53) De
trainingspopulatie van Reuter et al. deed gedurende 6 maanden na de ziekenhuisopname thuis
dezelfde oefeningen als ze deden in het ziekenhuis. Zij concludeerden dat functietraining niet
volstaat om de cognitieve status te behouden, maar additionele strategie- en
vaardigheidstraining of psychomotorische training wel. Die laatste groepen bleken achteraf wel
kwantitatief meer uren te hebben geoefend, dus kan men de effecten niet louter aan de inhoud
van de training toeschrijven.(58) Ook de andere studies rapporteerden duurzame effecten, al
zijn de methodologische beschrijvingen van de follow-up periodes gelimiteerd.(49,50,57) Al
bij al zijn deze resultaten gunstig t.v.v. functietraining, die liefst wordt aangevuld met andere
modaliteiten zoals strategie- of motortraining.
Bovenstaande resultaten en conclusies moeten zeer voorzichtig worden geïnterpreteerd. De 18
studies die werden geïncludeerd in deze review zijn namelijk gebrekkig op talrijke
methodologische vlakken waardoor aan de betrouwbaarheid van de resultaten getwijfeld kan
worden. De steekproefgrootte was vaak nogal klein (slechts 5 studies hadden meer dan 50
patiënten in totaal, slechts 1 studie had er meer dan 100). Niet alle studies waren
gerandomiseerd en blindering was vaak afwezig of slechts voor uniek voor de testleider of
48
patiënt. Dit zijn mogelijke bronnen van bias. Vele studies gaven onvoldoende informatie over
essentiële patiëntkenmerken zoals cognitieve status of ziekte-ernst en neuropsychiatrische
status. Dat maakt het moeilijker om vergelijkingen te maken tussen de studies en om
betrouwbare confounders op te sporen.
Er zijn ook veel limitaties te vinden bij het trainingsprotocol. Het enthousiasme van de auteurs
om een eigen cognitieve training op te stellen, beperkte de evidentie voor vele van deze
protocollen. Er is een absoluut gebrek aan standaardisatie van de trainingen en het pallet van
trainingen is dusdanig heterogeen dat vergelijkingen maken zo goed als onmogelijk wordt.
Vaak werd geen informatie meegegeven over de concrete invulling van de training en bleef de
rapportering beperkt tot mededeling van de getrainde cognitieve domeinen.
De grootste beperking is echter te vinden bij de neuropsychologische tests. Maar liefst 42
parameters werden gebruikt in totaal voor het meten van de neuropsychologische outcomes.
Bepaalde domeinen, zoals aandacht, hadden relatief veel tests t.o.v. andere zoals
taakomschakeling. Deze tests waren meestal niet specifiek voor het testen van één cognitief
domein en deden soms zelfs beroep op zowel de EF als op het geheugen. Een uitzondering
hierop was bijvoorbeeld de TAP die door Zimmermann et al. werd gebruikt. Deze test tracht zo
specifiek mogelijk de aandacht te onderzoeken zonder beïnvloeding van andere domeinen.(68)
De heterogeniteit van de tests maakte het moeilijk om vergelijkingen te maken tussen de studies
of om te concluderen welke cognitieve domeinen effectief werden getraind. Er was ook een
gebrek aan standaardisatie van de testbatterijen. Een uitzondering hierop zijn de tests om de
algemene cognitie te testen: deze werden gevalideerd, al zij het enigszins beperkt.(9,67)
Ten slotte voerden weinig studies een follow-up meting uit om de duurzaamheid van de
gevonden resultaten te onderzoeken en was er weinig onderzoek naar de overdracht van
trainingseffecten. De studies viseerden voornamelijk patiënten die nog niet dement waren.
Daardoor kunnen geen uitspraken gedaan worden over het effect cognitieve training bij PD-D.
De externe validiteit was ook vaak beperkt door het excluderen van patiënten met
comorbiditeiten of majeure neuropsychiatrische stoornissen.
Er is geen zekerheid over de mechanismen die schuilgaan achter de verbeteringen die
waargenomen worden na cognitieve training. Een mogelijk agens is het neuropeptide BDNF.
De twee auteurs die de invloed van hun training op de perifere concentratie onderzochten
vonden significante stijging hiervan na CST en CT.(48,51) Het is bekend dat BDNF
neuroprotectief is voor de dopaminerge zenuwen in het striatum en dat ze de connectiviteit van
de synapsen reguleert.(51) Bovendien is de concentratie verlaagd bij PD, PD-MCI en PD-
49
D.(48,51,58) Het effect van BDNF-stijging op de cognitie werd reeds aangetoond na aërobische
training.(71) BDNF zou dus mogelijk deels aan de basis liggen van de verbeteringen die
waargenomen worden na CT.
Ook neuroplasticiteit wordt vermoed o.b.v. fMRI-beelden voor en na training. In rust werd na
training een overactivatie gezien van de dorsolaterale PFC en van de pariëtale cortex.(59) Die
zijn respectievelijk betrokken in aandacht en in opslag en buffering, corresponderend met de
enige cognitieve domeinen die verbeterd bleken te zijn na de aandachtstraining van Cerasa et
al.(59) Een compensatoire overactivatie van deze zones lijkt dus aanwezig. Anderzijds werd
ook de cortico-corticale inhibitie verbeterd na CST. De efficiëntie van de activatie van
benodigde neuro-anatomische zones lijkt dus verhoogd.(64) Meer onderzoek is nodig om deze
resultaten te bevestigen.
Deze studie vertoont enkele limitaties. Zo waren de in-en exclusiecriteria erg beperkt, waardoor
ook studies van lage kwaliteit werden meegenomen in de literatuurstudie. Op die manier werd
het vaak complex om de betrouwbaarheid van de resultaten te interpreteren en om de talloze
rapportaties te vergelijken. Een striktere selectie had minder artikels opgeleverd, maar
verbeterde de vergelijkbaarheid wel. Daarnaast kon ook gekozen worden om enkel gevalideerde
neuropsychologische tests te bespreken. Echter, gezien het beperkt aantal artikels dat werd
gevonden na een uitgebreide SLO, werd gekozen om brede criteria te hanteren. Er werd ook
niet vergeleken met andere niet-medicamenteuze behandelingen zoals motorische training of
ergotherapie. Ten slotte werd het effect van cognitieve training op andere ziektes zoals
Alzheimer of op aandoeningen als cerebrovasculaire accidenten beperkt onderzocht. Gezien de
uitgebreidheid van huidige literatuurstudie werd gekozen om hier minder aandacht aan te
besteden.
Toekomstige studies dienen rekening te houden met bovenstaande limitaties. Er is nood aan
studies met voldoende power die na randomisatie op een dubbelblinde manier onderzoeken wat
het effect is van een goed gevalideerde training op bepaalde cognitieve domeinen, gemeten via
specifieke en gevalideerde tests. Ook de duurzaamheid van de studies moet nagegaan worden,
alsook de overdracht naar het alledaags functioneren. Litvan et al. publiceerden onlangs
richtlijnen voor de diagnose van MCI.(11) In die richtlijnen stonden voorbeelden voor tests die
gebruikt konden worden om cognitieve domeinen te onderzoeken. Het zou handig zijn om een
uniformer pallet aan testen te gebruiken in de studies en zich te baseren op het voorstel van deze
studie. Een van de tests die voorgesteld werd, was de WCST. Deze test werd tot op heden
weinig gebruikt maar het kan handig zijn om deze in de toekomst meer te includeren gezien ze
50
specifiek leereffecten o.b.v. feedback onderzoekt. Deze defecten zijn vaak verstoord bij PD
door degeneratie van de basale ganglia.(21) Ten slotte moeten studies trachten om de vraag te
beantwoorden welke karakteristieken van het trainingsprotocol de beste resultaten geven.
Voorbeelden van verschillen in karakteristieken zijn thuistraining of training in het ziekenhuis,
groepstraining of training aangepast op problemen van het individu, gestructureerde of
ongestructureerde training, trainingsduur, multimodale of unieke training, computertraining of
training met pen en papier. Een laatste vraag die beantwoord moet worden, is wanneer optimaal
gestart moet worden met CT.
In deze studie werd onderzocht wat het effect is van cognitieve training bij patiënten met PD.
Hoewel sommige resultaten verbetering aantonen en betrouwbaar lijken, is het moeilijk om
echte conclusies te maken. Dit komt door de gebrekkige kwaliteit van veel van de studies over
CT. In de toekomst moet deze gebrekkige kwaliteit worden aangepakt en zijn meer studies
nodig om zekerheid te krijgen over het effect van de training en over de duurzaamheid en
overdracht naar het alledaags functioneren.
51
V. Referenties
1. Kalia L V, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet [Internet]. 2015 Apr [cited 2015 Apr
20];386(9996):896–912. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673614613933
2. Jenner P, Morris HR, Robbins TW, Goedert M, Hardy J, Ben-Shlomo Y, et al. Parkinson’s disease--the
debate on the clinical phenomenology, aetiology, pathology and pathogenesis. J Parkinsons Dis
[Internet]. IOS Press; 2013 Jan 1 [cited 2015 Oct 13];3(1):1–11. Available from:
http://content.iospress.com/articles/journal-of-parkinsons-disease/jpd130175
3. Duits A, Leplow B. Ziekte van Parkinson. 1st ed. Boer F, Muris P, Ponds R, Swaab H, Visser S, editors.
Amsterdam: Hogreve; 2011. 127 p.
4. Parkinson J. The shaking palsy. Sherwood, Neely and Jones, London [Internet]. 1817 [cited 2015 Oct
27]; Available from:
https://scholar.google.be/scholar?q=James+Parkinson&hl=nl&as_sdt=0,5&as_ylo=1810&as_yhi=1820
&scilu=3,942844918326992361:1&scisig=AMstHGQAAAAAVi-
x07OdDBK_SQDXLHfXhOvofaU7M0mj#2
5. Berg D, Postuma RB, Bloem B, Chan P, Dubois B, Gasser T, et al. Time to redefine PD? Introductory
statement of the MDS Task Force on the definition of Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2014
Apr [cited 2015 Sep 28];29(4):454–62. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4204150&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
6. Kehagia AA, Barker RA, Robbins TW. Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive
impairment and dementia in patients with Parkinson’s disease. Lancet Neurol [Internet]. 2010 Dec [cited
2015 Jun 11];9(12):1200–13. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147444221070212X
7. Khoo TK, Yarnall AJ, Duncan GW, Coleman S, O’Brien JT, Brooks DJ, et al. The spectrum of
nonmotor symptoms in early Parkinson disease. Neurology [Internet]. 2013 Jan 15 [cited 2015 Nov
11];80(3):276–81. Available from: http://www.neurology.org/content/80/3/276
8. Postuma RB, Aarsland D, Barone P, Burn DJ, Hawkes CH, Oertel W, et al. Identifying prodromal
Parkinson’s disease: pre-motor disorders in Parkinson's disease. Mov Disord [Internet]. 2012 Apr 15
[cited 2015 Nov 24];27(5):617–26. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22508280
9. Barone P, Aarsland D, Burn D, Emre M, Kulisevsky J, Weintraub D. Cognitive impairment in
nondemented Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2011 Dec 24 [cited 2015 Oct
13];26(14):2483–95. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/mds.23919
10. Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, et al. Clinical diagnostic criteria for
dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2007 Sep 15 [cited 2015 Nov
23];22(12):1689–707; quiz 1837. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17542011
11. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, Schmand B a., Weintraub D, Petersen RC, et al. Diagnostic criteria
for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force
guidelines. Mov Disord. 2012;27(3):349–56.
12. Van Everdingen JJ., van den Eerenbeemt AM. Pinkhof Geneeskundig Woordenboek. 11th ed. Van
Everdingen JJ., van den Eerenbeemt AM., editors. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2006. 1303 p.
52
13. Litvan I, Aarsland D, Adler CH, Goldman JG, Kulisevsky J, Mollenhauer B, et al. MDS task force on
mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Critical review of PD-MCI. Mov Disord [Internet].
2011;26(10):1814–24. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/mds.23823
14. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, Hawkes CH, Giovannoni G, Lees AJ, et al. Meta-analysis
of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann Neurol [Internet]. 2012 Dec [cited
2015 Nov 18];72(6):893–901. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3556649&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
15. Kudlicka A, Clare L, Hindle J V. Executive functions in Parkinson’s disease: Systematic review and
meta-analysis. Mov Disord [Internet]. 2011 Nov 3 [cited 2015 Oct 13];26(13):2305–15. Available from:
http://doi.wiley.com/10.1002/mds.23868
16. Diamond A. Executive functions. Annu Rev Psychol [Internet]. 2013;64:135–68. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4084861&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
17. Baddeley A. Working Memory : Theories, Models, and Controversies. 2012; Available from:
http://dx.doi.org/10.1146/annurev-psych-120710-100422
18. Goebel S, Mehdorn HM, Leplow B. Strategy instruction in Parkinson’s disease: influence on cognitive
performance. Neuropsychologia [Internet]. 2010 Jan [cited 2016 Feb 18];48(2):574–80. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028393209004230
19. Osman M, Wilkinson L, Beigi M, Castaneda CS, Jahanshahi M. Patients with Parkinson’s disease learn
to control complex systems via procedural as well as non-procedural learning. Neuropsychologia
[Internet]. 2008 Jan [cited 2015 Nov 24];46(9):2355–63. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028393208001036
20. Wilkinson L, Khan Z, Jahanshahi M. The role of the basal ganglia and its cortical connections in
sequence learning: evidence from implicit and explicit sequence learning in Parkinson’s disease.
Neuropsychologia [Internet]. 2009 Oct [cited 2016 Feb 6];47(12):2564–73. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028393209002048
21. Foerde K, Shohamy D. The role of the basal ganglia in learning and memory: insight from Parkinson’s
disease. Neurobiol Learn Mem [Internet]. 2011 Nov [cited 2016 Feb 6];96(4):624–36. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S107474271100150X
22. Gamble KR, Cummings TJ, Lo SE, Ghosh PT, Howard JH, Howard D V. Implicit sequence learning in
people with Parkinson’s disease. Front Hum Neurosci [Internet]. 2014 Jan [cited 2016 Feb 1];8:563.
Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4118028&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
23. Cosgrove J, Alty JE, Jamieson S. Cognitive impairment in Parkinson’s disease. Postgrad Med J.
BRITISH MED ASSOC HOUSE, TAVISTOCK SQUARE, LONDON WC1H 9JR, ENGLAND: BMJ
PUBLISHING GROUP; 2015 Apr;91(1074):212–20.
24. Kehagia AA, Barker RA, Robbins TW. Cognitive impairment in Parkinson’s disease: the dual syndrome
hypothesis. Neurodegener Dis [Internet]. KARGER, ALLSCHWILERSTRASSE 10, CH-4009 BASEL,
SWITZERLAND; 2013 Jan [cited 2015 Nov 22];11(2):79–92. Available from:
http://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=UA&search_mode=GeneralSearch&qid=5&SI
D=T1RG8nrJpL3tL4WS4Yi&page=1&doc=1
25. De Lau LML, Breteler MMB. Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. England; 2006
Jun;5(6):525–35.
53
26. Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, Steeves TDL. The prevalence of Parkinson’s disease: a systematic
review and meta-analysis. Mov Disord [Internet]. 2014 Nov [cited 2015 Jan 1];29(13):1583–90.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24976103
27. Von Campenhausen S, Bornschein B, Wick R, Bötzel K, Sampaio C, Poewe W, et al. Prevalence and
incidence of Parkinson’s disease in Europe. Eur Neuropsychopharmacol [Internet]. 2005 Aug [cited
2015 Oct 20];15(4):473–90. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15963700
28. Twelves D, Perkins KSM, Counsell C. Systematic review of incidence studies of Parkinson’s disease.
Mov Disord [Internet]. 2003 Jan [cited 2015 Oct 20];18(1):19–31. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12518297
29. Van Den Eeden S, Tanner C, Bernstein A, Fross R, Leimpeter A, Bloch D, et al. Incidence of
Parkinson’s disease: Variation by age, gender, and Race/Ethnicity. Am J Epidemiol [Internet]. OXFORD
UNIV PRESS INC, JOURNALS DEPT, 2001 EVANS RD, CARY, NC 27513 USA; 2003 Jun [cited
2015 Nov 18];157(11):1015–22. Available from:
http://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=UA&search_mode=GeneralSearch&qid=20&
SID=Z2O9lvKivUZsrRCVO6C&page=1&doc=1
30. De Lau LML, Giesbergen PCLM, de Rijk MC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Incidence of
parkinsonism and Parkinson disease in a general population: The Rotterdam Study. Neurology [Internet].
2004 Oct 11 [cited 2015 Nov 19];63(7):1240–4. Available from:
http://www.neurology.org/content/63/7/1240.long
31. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, Biglan KM, Holloway RG, Kieburtz K, et al. Projected
number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology
[Internet]. 2007 Jan 30 [cited 2014 Dec 19];68(5):384–6. Available from:
http://www.neurology.org/content/68/5/384
32. Macleod AD, Taylor KSM, Counsell CE. Mortality in Parkinson’s disease: a systematic review and
meta-analysis. Mov Disord [Internet]. 2014 Nov [cited 2015 Oct 23];29(13):1615–22. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24821648
33. Goldman JG, Holden S, Bernard B, Ouyang B, Goetz CG, Stebbins GT. Defining optimal cutoff scores
for cognitive impairment using Movement Disorder Society Task Force criteria for mild cognitive
impairment in Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2013 Dec [cited 2015 Nov 10];28(14):1972–
9. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4164432&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
34. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s
disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry [Internet]. 1992 Mar
[cited 2015 Feb 15];55(3):181–4. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1014720&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
35. Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JR, Foltynie T, Brayne C, Robbins TW, et al. The CamPaIGN
study of Parkinson’s disease: 10-year outlook in an incident population-based cohort. J Neurol
Neurosurg Psychiatry [Internet]. 2013 Nov 1 [cited 2015 Nov 6];84(11):1258–64. Available from:
http://jnnp.bmj.com/content/84/11/1258
36. Hely MA, Reid WGJ, Adena MA, Halliday GM, Morris JGL. The Sydney multicenter study of
Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord [Internet]. 2008 Apr 30 [cited
2015 Sep 23];23(6):837–44. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18307261
37. Braak H, Tredici K Del, Rüb U, de Vos RA., Jansen Steur EN., Braak E. Staging of brain pathology
related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging [Internet]. 2003 Mar [cited 2014 Dec
54
19];24(2):197–211. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458002000659
38. Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D, Hugdahl K. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s
disease: progression to dementia. Mov Disord [Internet]. 2006 Sep [cited 2016 Feb 5];21(9):1343–9.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16721732
39. Williams-Gray CH, Evans JR, Goris A, Foltynie T, Ban M, Robbins TW, et al. The distinct cognitive
syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. Brain [Internet]. 2009
Nov [cited 2015 Dec 1];132(Pt 11):2958–69. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19812213
40. Wang H-F, Yu J-T, Tang S-W, Jiang T, Tan C-C, Meng X-F, et al. Efficacy and safety of cholinesterase
inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson’s disease, Parkinson's disease dementia,
and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. J
Neurol Neurosurg Psychiatry [Internet]. 2015 Feb [cited 2016 Mar 27];86(2):135–43. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24828899
41. Van Laar T, De Deyn PP, Aarsland D, Barone P, Galvin JE. Effects of Cholinesterase Inhibitors in
Parkinson’s Disease Dementia: A Review of Clinical Data. CNS Neurosci Ther [Internet]. 2011
Oct;17(5):428–41. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1755-5949.2010.00166.x
42. Orgeta V, McDonald KR, Poliakoff E, Hindle JV, Clare L, Leroi I. Cognitive training interventions for
dementia and mild cognitive impairment in Parkinson’s Disease. In: Orgeta V, editor. Cochrane
Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2015. Available
from: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD011961
43. Calleo J, Burrows C, Levin H, Marsh L, Lai E, York MK. Cognitive Rehabilitation for Executive
Dysfunction in Parkinson’s Disease: Application and Current Directions. Parkinsons Dis [Internet].
2012;2012:1–6. Available from: http://www.hindawi.com/journals/pd/2012/512892/
44. Leung IHK, Walton CC, Hallock H, Lewis SJG, Valenzuela M, Lampit A. Cognitive training in
Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology [Internet]. 2015 Nov 24 [cited
2015 Dec 18];85(21):1843–51. Available from: http://www.neurology.org/content/85/21/1843.long
45. Vlagsma TT, Spikman J. Review: Neuropsychologische behandelingen voor patiënten met de ziekte van
Parkinson. Tijdschr voor Neuropsychol. 2014;9(2):128–43.
46. Hindle J V, Petrelli A, Clare L, Kalbe E. Nonpharmacological enhancement of cognitive function in
Parkinson’s disease: a systematic review. Mov Disord [Internet]. 2013 Jul [cited 2015 Nov
24];28(8):1034–49. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426759
47. Disbrow EA, Russo KA, Higginson CI, Yund EW, Ventura MI, Zhang L, et al. Efficacy of tailored
computer-based neurorehabilitation for improvement of movement initiation in Parkinson’s disease.
Brain Res [Internet]. 2012 May 3 [cited 2016 Feb 18];1452:151–64. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899312004350
48. Farzana F, Sreekanth V, Mohiuddin MK, Mohan V, Balakrishna N, Ahuja YR. Can individual home-
based cognitive stimulation therapy benefit Parkinson’s patients with mild to moderate cognitive
impairment? Int J Geriatr Psychiatry [Internet]. 2015 Apr [cited 2016 Feb 16];30(4):433–5. Available
from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25754020
49. Sinforiani E, Banchieri L, Zucchella C, Pacchetti C, Sandrini G. Cognitive rehabilitation in Parkinson’s
disease. Arch Gerontol Geriatr Suppl [Internet]. 2004 Jan [cited 2016 Feb 17];38(9):387–91. Available
from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167494304000858
55
50. Wielinski CL, Johnson ML, VandenDolder R, Nance MA, Wichmann R, Parashos SA. Cognitive
rehabilitation in Parkinson’s disease: Restorative rehabilitation of attention. MOVEMENT
DISORDERS. 2011. p. S168–S168.
51. Angelucci F, Peppe A, Carlesimo GA, Serafini F, Zabberoni S, Barban F, et al. A pilot study on the
effect of cognitive training on BDNF serum levels in individuals with Parkinson’s disease. Front Hum
Neurosci [Internet]. 2015 Jan [cited 2016 Feb 16];9:130. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4360779&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
52. Costa A, Peppe A, Serafini F, Zabberoni S, Barban F, Caltagirone C, et al. Prospective memory
performance of patients with Parkinson’s disease depends on shifting aptitude: evidence from cognitive
rehabilitation. J Int Neuropsychol Soc [Internet]. Cambridge University Press; 2014 Aug 1 [cited 2016
Feb 15];20(7):717–26. Available from: http://journals.cambridge.org/abstract_S1355617714000563
53. Petrelli A, Kaesberg S, Barbe MT, Timmermann L, Rosen JB, Fink GR, et al. Cognitive training in
Parkinson’s disease reduces cognitive decline in the long term. Eur J Neurol [Internet]. 2015 Apr [cited
2016 Feb 15];22(4):640–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25534579
54. Petrelli A, Kaesberg S, Barbe MT, Timmermann L, Fink GR, Kessler J, et al. Effects of cognitive
training in Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. Parkinsonism Relat Disord [Internet].
2014 Nov [cited 2015 Nov 24];20(11):1196–202. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1353802014003216
55. París AP, Saleta HG, de la Cruz Crespo Maraver M, Silvestre E, Freixa MG, Torrellas CP, et al. Blind
randomized controlled study of the efficacy of cognitive training in Parkinson’s disease. Mov Disord
[Internet]. 2011 Jun [cited 2016 Feb 15];26(7):1251–8. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21442659
56. Peña J, Ibarretxe-Bilbao N, García-Gorostiaga I, Gomez-Beldarrain MA, Díez-Cirarda M, Ojeda N.
Improving functional disability and cognition in Parkinson disease: randomized controlled trial.
Neurology [Internet]. 2014 Dec 2 [cited 2016 Feb 15];83(23):2167–74. Available from:
http://www.neurology.org/content/83/23/2167.long
57. Pompeu JE, Mendes FADS, Silva KG da, Lobo AM, Oliveira T de P, Zomignani AP, et al. Effect of
Nintendo WiiTM-based motor and cognitive training on activities of daily living in patients with
Parkinson’s disease: a randomised clinical trial. Physiotherapy [Internet]. 2012 Sep [cited 2016 Feb
5];98(3):196–204. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0031940612000624
58. Reuter I, Mehnert S, Sammer G, Oechsner M, Engelhardt M. Efficacy of a Multimodal Cognitive
Rehabilitation Including Psychomotor and Endurance Training in Parkinson’s Disease. J Aging Res
[Internet]. 2012;2012:1–15. Available from: http://www.hindawi.com/journals/jar/2012/235765/
59. Cerasa A, Gioia MC, Salsone M, Donzuso G, Chiriaco C, Realmuto S, et al. Neurofunctional correlates
of attention rehabilitation in Parkinson’s disease: an explorative study. Neurol Sci [Internet]. 2014 Aug
[cited 2016 Feb 15];35(8):1173–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24554416
60. Zimmermann R, Gschwandtner U, Benz N, Hatz F, Schindler C, Taub E, et al. Cognitive training in
Parkinson disease: cognition-specific vs nonspecific computer training. Neurology [Internet]. 2014 May
8 [cited 2015 Dec 31];82(14):1219–26. Available from:
http://www.neurology.org/content/82/14/1219.long
61. Sammer G, Reuter I, Hullmann K, Kaps M, Vaitl D. Training of executive functions in Parkinson’s
disease. J Neurol Sci [Internet]. 2006 Oct 25 [cited 2016 Feb 15];248(1-2):115–9. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X06002243
56
62. Edwards JD, Hauser RA, O’Connor ML, Valdés EG, Zesiewicz TA, Uc EY. Randomized trial of
cognitive speed of processing training in Parkinson disease. Neurology [Internet]. 2013 Oct 8 [cited
2016 Feb 15];81(15):1284–90. Available from: http://www.neurology.org/content/81/15/1284.long
63. Naismith SL, Mowszowski L, Diamond K, Lewis SJG. Improving memory in Parkinson’s disease: a
healthy brain ageing cognitive training program. Mov Disord [Internet]. 2013 Jul [cited 2016 Feb
16];28(8):1097–103. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23630134
64. Nombela C, Bustillo PJ, Castell PF, Sanchez L, Medina V, Herrero MT. Cognitive rehabilitation in
Parkinson’s disease: evidence from neuroimaging. Front Neurol [Internet]. Frontiers; 2011 Jan 22 [cited
2016 Feb 17];2:82. Available from:
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fneur.2011.00082/abstract
65. Costa A, Carlesimo GA, Caltagirone C. Prospective memory functioning: a new area of investigation in
the clinical neuropsychology and rehabilitation of Parkinson’s disease and mild cognitive impairment.
Review of evidence. Neurol Sci [Internet]. 2012 Oct [cited 2016 Feb 17];33(5):965–72. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22262314
66. Reyes MA, Lloret SP, Gerscovich ER, Martin ME, Leiguarda R, Merello M. Addenbrooke’s Cognitive
Examination validation in Parkinson’s disease. Eur J Neurol [Internet]. 2009 Jan;16(1):142–7. Available
from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1468-1331.2008.02384.x
67. Chou KL, Amick MM, Brandt J, Camicioli R, Frei K, Gitelman D, et al. A recommended scale for
cognitive screening in clinical trials of Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2010 Nov 15 [cited
2016 Feb 17];25(15):2501–7. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2978783&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
68. Zimmermann P, Fimm B. Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung-Version 2.2:(TAP);[Handbuch].
Psytest; 2009.
69. Spector A, Thorgrimsen L, Woods RT, Orrell M. Making a difference: an evidence-based group
programme to offer Cognitive Stimulation therapy (CST) to people with dementia. Hawker Publications;
2006.
70. Owen AM, Hampshire A, Grahn JA, Stenton R, Dajani S, Burns AS, et al. Putting brain training to the
test. Nature [Internet]. 2010 Jun 10 [cited 2016 Apr 1];465(7299):775–8. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2884087&tool=pmcentrez&rendertype=abstr
act
71. Hillman CH, Erickson KI, Kramer AF. Be smart, exercise your heart: exercise effects on brain and
cognition. Nat Rev Neurosci. 2008;9:58–65.
I
BIJLAGEN
Bijlage 1: UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria
Tabel: “UK Parkinson’s Disease Society
Brain Bank clinical diagnostic criteria”
Overgenomen uit: Kalia L V, Lang AE.
Parkinson’s disease. Lancet [Internet].
2015 Apr [cited 2015 Apr
20];386(9996):896–912. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/art
icle/pii/S0140673614613933
II
Bijlage 2: Criteria voor de diagnose van PD-MCI
Tabel: “Criteria for the Diagnosis of PD-MCI”
Overgenomen uit: Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, Schmand B a., Weintraub D, Petersen RC, et al. Diagnostic
criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines.
Mov Disord. 2012;27(3):349–56.
III
Bijlage 3: Criteria voor de diagnose van PD-D
Tabellen: “Features of dementia associated with Parkinson’s disease”, “Criteria for the diagnosis of probable
and possible PD-D”
Overgenomen uit: Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, et al. Clinical diagnostic
criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2007 Sep 15 [cited 2015 Nov
23];22(12):1689–707; quiz 1837. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17542011
IV
Bijlage 4: Flowchart van de zoekstrategie
V
Bijlage 5: Beschrijving van de gebruikte neuropsychologische tests en hun karakteristieken
Gebruikte neuropsychologische test Afkorting Andere onderzochte cognitieve domeinen Auteurs Opmerkingen
Algemeen
Montreal Cognitive Assessment Test MoCa
(EF (aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling), geheugen, visuospatiële functies, taal, abstractie en oriëntatie) (48,57)
Gevoelige test Lage positief voorspellende waarde, afkapwaarden niet gedefiniëerd (67)
Mini-Mental State Exam MMSE (Geheugen, visuospatiële functies, taal, oriëntatie) (49,53–55,58) Niet gevalideerd voor PD; EF niet onderzocht(9)
Addenbrooke's Cognitive Examination ACE (EF (aandacht, taakomschakeling), geheugen, visuospatiële functies, taal, oriëntatie) (55) Gevoelige test (66)
Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition ADAS-Cog (EF (planning), geheugen, visuospatiële functies, taal, oriëntatie) (58) Niet specifiek voor PD
Scale for Outcome of Parkinson's Disease- Cogni-tion SCOPA-Cog
(EF (planning, vloeiendheid, werkgeheugen, aandacht, taakomschakeling), geheugen, visuospatiële functies) (58)
Uitgebreide validatie ontbreekt (67) Oriëntatietaken afwezig
Executieve Functies
Algemeen Tower of London ToL (Planning, aandacht, inhibitie, werkgeheugen, probleemoplossend vermogen) (55)
Gebruikt om de frontaalkwab gevoelige cognitieve functies te onderzoeken
Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome: BADS
Dierentuin-Plattegrond test BADS-DP (Planning) (51,58) Cognitief veeleisend, moeilijke en makkelijke trial
Vereenvoudigde zes-elementen test BADS-6E (Planning, organisatie, monitoring, prospectief geheugen) (58,61)
Regel-wissel kaarttest BADS-RW (Taakomschakeling, aandacht, werkgeheugen) (58,61)
Aandacht Paced Auditory Serial Addition Test PASAT Werkgeheugen, verwerkingssnelheid, calculatie (50,58,59) 2- en 3-seconden variant; auditieve aandacht
Stroop test ST Verwerkingssnelheid (49,50,55,56,59,64)
Indeling in woord subtest voor verwerkingssnelheid, interferentie voor aandacht
VI
Brief test of Attention BTA (54) Auditieve aandacht; eenvoudig
Alters Konzentrationstest AKT (58,61) Visuele selectieve aandacht
Comprehensive Trail-Making test C-TMT psychomotorische snelheid, taakomschakeling (50)
Test of Attentional Performance TAP (60)
Specifiek voor selectieve aandacht, responsinhibitie, concentratie en onderhouden van aandacht.
Werkgeheugen Digit Span vooruit DS-F Aandacht (49,55,59) Werkgeheugen fungeert voornamelijk opslag en buffer
Digit Span achteruit DS-B Aandacht (54,55,59) Werkgeheugen moet ook verwerken
Gezicht-naam-leertest GNL Aandacht, visuospatiële functies (61)
Taakomschakeling Trail-Making-Test deel B TMT-B Aandacht, verwerkingssnelheid (47,52,55,59–61,63) Meest specifiek: TMT B-A
Alternerende Vloeiendheid AV Taal, werkgeheugen (47,52)
Wisconsin Card Sorting Test WCST Aandacht, werkgeheugen (49) Onderzoekt leereffect door feedback
Verwerkingssnelheid Symbol Digit Modality Test SDMT Aandacht, visuospatiële functies (55,59)
Trail-Making-Test deel A TMT-A (54,57,58,60,61,63, 65)
Visuele en psychomotorische verwerkingssnelheid
Salthouse Letter Comparison test SLCT (56) Gebruikt als samengestelde score voor verwerkingssnelheid
Useful Field of View test UFOV (62) Specifiek
Executieve Functies: Overige Prospectief Geheugen PG
Expliciet episodisch geheugen, aandacht, inhibitie, planning, monitoring, werkgeheugen, taakomschakeling (52)
Cognitieve Schattingstest CET Aandacht, taakomschakeling, probleemoplossend vermogen (58)
Geheugen
Verbaal Geheugen Selectieve Herinnertest SRT (59) Woordlijst met assistentie; Vertraagde herinnering: 30 minuten
Memo-test Memo (54,58) Woordlijst met assistentie; Vertraagde herinnering: 15 minuten
VII
Logical Memory Test van Wechsler Memory Scale-III
LogMemI en LogMemII van WMS-III (55,63)
Verhaal herinneren; Vertraagde herinnering: 25-30 minuten
Babcock Verhaal BS (49) Verhaal herinneren; Vertraagde herinnering: 10 minuten
California Verbaal Leren Test-II CVLT-II (55,60) Woordlijst zonder assistentie
Hopkins Verbaal Leren Test HVLT (56) Woordlijst zonder assistentie
DemTect Woordenlijst DemTect-W (54) Woorldijst zonder assistentie
Visueel Geheugen Rey-Osterrieth Complexe Figuurtest ROCFT Visuoconstructieve, visuospatiële functies (54,55,59) Ook na vertraging
Korte Visuele Geheugentest BVMT Visuoconstructieve, visuospatiële functies (56)
Vertraagde herinnering: 25 minuten; ook herkenningstrial om aandeel van andere cognitieve domeinen te minimaliseren
Corsi's Blokkentest Corsi-B (49) Enkel kortetermijn; Aandeel motoriek
Visuospatiële Functies
Inschatting van Lijn Oriëntatie test JLO (55,59)
Subtest Blokpatronen van Wechsler Adult-Intelligentie Score BLOK van WAIS (60) Aandeel motoriek
Raven's Progressieve Matrices RPM Aandacht, werkgeheugen, inductief redeneren, abstract denken (49)
Normaal gebruikt als schatter van intelligentie
Taal
Fonetische vloeiendheid Fon-Flu Aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling (47,49,52,54,55,63) EF ≥ Taal
Semantische vloeiendheid Sem-Flu Aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling (47,52,54,55,59) Taal ≥ EF
EF: Executieve Functies
VIII
Bijlage 6: Beschrijving van de trainingsprotocollen
Auteur Soort training
Populatie grootte
Pen-en papier/PC
Naam van training
Additionele modaliteiten
Getrainde vaardigheden
Oefeningen Interventietraining
Interventie controlegroep Trainingsduur Opmerkingen
Angelucci et al (2015) Functie
I:7 C:8 PP
Taakomschake-ling
selectie van objecten o.b.v. wisselende visuospatiële eigenschap-pen
Dicteer- en ordeningsoe-feningen Ademhalings-oefeningen
12 sessies 1 maand (3x/week 45')
Studie van BDNF Toenemende intensiteit en tijdsdruk
Cerasa et al (2014) Functie
I:8 C:7 PC Rehacom
Aandacht (verwerkings-snelheid)
interactief; obstakels ontwijken, foto's herkennen, afwijkingen selecteren
Visuomotore oefeningen
12 sessies 6 weken (2x/week 1u)
Studie met fMRI Patiënten hadden predominant probleem met EF
Costa et al (2014) Functie
I:9 C:8 PP
Taakomschake-ling
selectie van objecten o.b.v. wisselende visuospatiële eigenschap-pen; TMT-B
Dicteer- en ordeningsoe-feningen Ademhalings-oefeningen
12 sessies 1 maand (3x/week 45')
Studie van het prospectief geheugen TMT-B zowel deel van training als post-training test
Disbrow et al (2012) Functie
I:30 C:21 PC Motortraining
Planning (sequencering) Taakomschake-ling
Extern aanleren van sequentie Nadien intern genereren
10 sessies 2 weken (5x/week 40')
Veronderstelden onderlinge interactie tussen motoriek en EF bij beweging PD vs gezonde controle; indeling verstoorde PD en niet-verstoorde PD
IX
Edwards et al (2013) Functie
I:44 C:43 PP InSight
Visuele verwerkings-snelheid
Realistische visuele context; Road Tour afgewisseld
20 sessies 7 weken (3x/week 1u)
Toenemende complexiteit van visuele stimuli
Farzana et al (2015) CST 20 /
(aangepast aan individu)
Herinnering-en ophalen, impliciet leren, multisenso-riële stimulatie
14 sessies 7 weken (2x/week 45')
CST gebaseerd op richtlijnen van Spector et al. (69) Gebrekkige methodologie Milde tot matige cognitieve stoornissen waren inclusiecriteria
Naismith et al (2013) Functie
I:35 C:15 PC NEAR Psychoeducatie
(aangepast aan individu)
14 sessies 7 weken (2x/week 2u)
Gebruik van software pakketten COGPACK en Brain Trainer; Psychoeducatie over gezondheid van het brein
Nombela et al (2011) CST
I:5 C:5 PP
Werkgeheugen, oplossend vermogen
Aangepaste 4x4 sudoku
180 sessies 6 maanden (1SUD/dag)
Studie van neuroradiologische substraten van aandachtstraining
Paris et al (2011) Functie
I:16 C:12 Comb SmartBrain
Aandacht, werkgeheugen, psychomotorische snelheid, andere EF Geheugen Visuospatiële Functies Taal, rekenkunde, cultuur
28 Computeroe-feningen 20 huistaken
Spraakthera-pie
12 sessies 1 maand (3x/week 45')
Spraaktherapie wel in groep Verschillende moeilijkheidsgraden
Pena et al (2014)
Functie Strategie
I:22 C:22 PP REHACOP
Aandacht, EF Geheugen Taal Sociale Cognitie Verwerkings- snelheid en ADL (doorlopend)
tot 300 activiteiten in totaal
Ergotherapie: tekenen, knutselen, actualiteit
36 sessies 3 maanden (3x/week 1u)
Focus REHACOP: restoreren, optimaliseren en compenseren van verstoorde strategieën
X
Petrelli et al (2014)
Functie Strategie
I:22 C:21 PP
NeuroVitalis Psychoeducatie
Aandacht, EF Geheugen
12 sessies 6 weken (2x/week 1,5u)
Psychoeducatie leerde compensatiestrategieën aan
Functie I:22
C:14 PP Mentally Fit Groepsgesprek
Aandacht Geheugen Taal en creatief denken
12 sessies 6 weken (2x/week 1,5u)
Oefeningen in willekeurige volgorde
Pompeu et al (2012) CST
I:16 C:16 PC WiiFit™ Motortraining
Balans Aandacht, WG, monitoring, besluitvorming, planning KTG
keuze van 5 spelletjes, elke sessie 2x gespeeld Balanstraining
14 sessies 7 weken (2x/week 1u)
Onderzoek naar meerwaarde van WiiFit™ t.o.v. Balanstraining Balanstraining was aanpassing WiiFit™ zonder cognitieve vraag
Reuter et al (2012) Functie C:71 Comb
Aandacht, WG, planning, PG, Probleemoplos-send vermogen, verwerkings-snelheid, schatting, Geheugen, biografisch werk Associatief denken, abstractie Coping, sociale regels
BADS-taken, RPM, foto's aanvullen en sorteren, blokken schikken en assembleren, verhalen vertellen, visuele zoekopdrachten, regels achterhalen
14 sessies 1 maand (4x/week 1u)
Fungeerden als controlegroep, enkel verbetering t.o.v. T0 mogelijk
Functie Strategie
I:75 C:71 Comb
(additioneel) concentratie geheugen, oriëntatie
Verbeteren van oriëntatie, leren plannen, mnemotech-nische middelen gebruiken
Functie-training Relaxatieoe-feningen
+10 sessies +1 maand (3x/week 1,5u)
additionele strategie-en vaardigheidstraining
XI
Functie Strategie
I:76 C:71 Comb
Psychomoto-rische training
(additioneel) oriëntatie, kracht, snelheid, coördinatie, perceptie, anticipatie
Motorse-quenties, multitasking, propriocep-tieve oefeningen, parcours afleggen, nordic walking
Functie-training (Strategie- en vaardigheidstraining) Relaxatieoe-feningen
+10 sessies van 1u
additionele psychomotorische training (bovenop andere twee)
Sammer et al (2006) Functie
I:12 C:14 PP
WG, EF algemeen
BADS-taken, RPM, foto's aanvullen en sorteren, blokken schikken en assembleren, verhalen vertellen over fotos
Standaardzorg (ergotherapie, fysiotherapie)
10 sessies van 30'
Gelijkaardig trainingsprotocol als dat van Reuter et al. maar andere vaardigheden genoemd
Sinforiani et al (2004) Functie 20 PC TNP Motortraining
Aandacht Visuospatiële vaardigheden Abstract redeneren
12 sessies 6 weken (2x/week 1u)
Selectie van patiënten die stoornissen vertoonden op de afgenomen testen
Wielinski et al (2011) Functie 8 PC APT I/II Aandacht
Oefeningen voor afleiding, verminderde mentale controle en problemen met aandachtsverschuiving
12 sessies 1 maand (3x/week 1h)
Posterstudie; veel methodologische gebreken Selectie van patiënten die stoornissen vertoonden op de afgenomen testen
XII
Zimmerman et al (2014) Functie
I:19 C:20 PC
CogniPlus, WiiSports
Aandacht, inhibitie, WG, planning, EF
Iedere training 10 minuten per cognitieve functie
Sportspelen op Wii Sports Resort™ (tafeltennis, schermen, boogschieten, luchtsport)
12 sessies 1 maand (3x/week 40')
controle-interventie heeft motorische component
Functie: functietraining; Strategie: strategietraining; PP: pen-en papier; PC: computeroefening; Comb: combinatie van pen- en papier en computeroefening; EF:
Executieve Functies; ADL: Activiteiten van het Dagelijkse Leven; WG: Werkgeheugen; PG: Prospectief Geheugen; KTG: Kortetermijn Geheugen; TMT-B: Trail-Making
Test B; BADS: Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome; RPM: Raven’s Progressive Matrices
