NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A485 1

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

CaSuïSTIEK

De ziekte van CastlemanEEN faTalE ooRzaaK vaN lymfKlIERvERGRoTING EN KooRTS

Gideon verhave, Kamilla D. lettinga, Bart a. van de Wiel en Wies l.E. vasmel

Als patiënten ziek terugkeren uit het buitenland met koorts en opgezette lymfeklieren, is de differentiaaldiag-nose uitgebreid. In het lijstje passen zowel veelvoorko-mende, onschuldige aandoeningen als ernstige ziekten. Wij beschrijven de casus van een Turkse man met genoemde verschijnselen. Hij bleek de ziekte van Castle-man (CD) te hebben, die fulminant verliep.CD is een zeldzame, lymfoproliferatieve aandoening, die wordt gerekend tot de plasmaceldyscrasieën. Er is een unicentrische en een multicentrische uitingsvorm. Bij de multicentrische vorm van CD (MCD) zijn patiënten vaak ernstig ziek en hebben ze koorts, anemie en gegenerali-seerde lymfadenopathie. Sinds de hiv-pandemie aan het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw steeg de incidentie van MCD sterk. Al de hiv-positieve patiënten met MCD bleken ook geïnfecteerd te zijn met Humaan herpesvirus 8 (HHV-8), dat de oorzaak is van het kaposi-sarcoom. MCD komt ook voor bij hiv-negatieve patiën-ten; de helft van hen is wél positief voor HHV-8.1 Dit bleek bij onze patiënt het geval. Een interleukine-6(IL-6)-gemedieerde immuunrespons tegen HHV-8 lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van CD.2

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 71-jarige Turkse man, bezocht de Spoed-eisende Hulp met moeheid, verminderde eetlust, koorts en nachtzweten. De klachten bestonden sinds een paar weken. De avond vóór zijn bezoek was hij teruggekomen uit Turkije na een verblijf van 2 maanden. De reisanam-nese leverde verder geen bijzonderheden op. Hij leed aan diabetes mellitus en had tweemaal een myocardinfarct doorgemaakt. Een halfjaar daarvóór, toen hij een chole-

Bij een hiv-negatieve, 71-jarige Turkse man met koor ts, nachtzweten en gegeneraliseerde lymfadenopathie werd de multicentrische vorm van de ziekte van Castleman vastgesteld. Dit is een zeldzame, vaak fatale oorzaak van lymf klier vergroting en koor ts. Histologisch onderzoek is bepalend voor de diagnose, maar de mor fologische ken-merken zijn moeilijk te onderscheiden van die bij een reac tieve lymf klier of een lymfoom. Infec tie met Humaan herpesvirus 8 houdt verband met dit ziektebeeld, bij zowel hiv-positieve als hiv-negatieve patiënten. Een interleu-kine-6(Il-6)-gemedieerde immuunrespons tegen het Humaan herpesvirus 8 lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van de multicentrische vorm van de ziekte van Castleman. De ziekte is vaak snel progressief, maar heef t soms een indolenter beloop. Er is geen standaardbehandeling; meestal geef t men systemisch chemotherapie in combinatie met steroïden. Recent werden veelbelovende resultaten geboekt met rituximab en antistof tegen de Il-6-receptor.

Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam.

Afd. Interne Geneeskunde: drs. G. Verhave, arts in

opleiding tot internist; dr. K.D. Lettinga,

internist-infectioloog; dr. W.L.E. Vasmel,

internist-hematoloog.

Afd. Pathologie: drs. B.A. van de Wiel, patholoog.

Contactpersoon: drs. G. Verhave

(g.verhave@vumc.nl).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A4852

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A485

cystectomie wegens acute cholecystitis had ondergaan, had men een normocytaire anemie gevonden.Hij leek weinig ziek, had een temperatuur van 37,9°C en een gegeneraliseerde lymfadenopathie en splenomegalie. Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire ane-mie, trombocytopenie, hypalbuminemie en een polyklo-nale hypergammaglobulinemie. De uitslag van serolo-gisch onderzoek op hiv was negatief. CT-scans toonden splenomegalie en vergrote lymfeklieren tot 2 cm in door-snede, op nagenoeg alle klierstations.Infecties zoals cytomegalovirus, epstein-barrvirus, tuberculose, leishmaniasis en brucellose werden overwo-gen, ook gezien zijn recente verblijf in Turkije. Bij de dif-ferentiaaldiagnose dachten we ook aan een hematologi-sche maligniteit, sarcoïdose of systemische lupus erythematodes. De uitslag van de mantouxtest was nega-tief, antineutrofiele antistoffen waren afwezig en serolo-gische tests naar andere dan bovengenoemde ziektebeel-den lieten geen aanwijzingen voor een recente infectie zien.Histopathologisch onderzoek van een lymfklier toonde een diffuus verstoorde architectuur met follikels met atrofische, gehyaliniseerde kiemcentra en mantelzones waarin concentrisch gerangschikte kleine lymfocyten en immunoblasten zichtbaar waren. In de follikels was er een afname van CD20-positieve B-cellen. De interfolli-culaire regio was hypervasculair met een populatie van kleine lymfocyten, immunoblasten en velden van poly-klonale plasmacellen (figuur 1 en 2).Immunohistochemisch onderzoek op HHV-8 was posi-tief in de immunoblasten (figuur 3). De hoeveelheid HHV-8 in het plasma bedroeg 14.800 kopieën/ml. Dit histologisch beeld met de verhoogde hoeveelheid HHV-8 past bij de diagnose ‘multicentrische vorm van CD’.Kort na het stellen van deze diagnose verslechterde de toestand van patiënt snel. Hij werd met het beeld van een systemisch inflammatoire-responssyndroom (SIRS) opgenomen op de intensivecareafdeling, waar hij werd behandeld met onder andere breedspectrumantibiotica en steroïden. Hij herstelde snel en progressie van CD leek de belangrijkste oorzaak voor de klinische verslechtering te zijn geweest. In deze fase kreeg hij een eerste cyclus chemotherapie intraveneus met cyclofosfamide, doxoru-bicine, vincristine en prednison (CHOP). Kort hierna kreeg hij echter een fulminant verlopende SIRS of sepsis met multiorgaanfalen. Enkele dagen later overleed hij aan de gevolgen.

Beschouwing

In 1956 beschreef Benjamin Castleman een groep van 13 patiënten met de unicentrische vorm van CD,3 een aan-doening die doorgaans asymptomatisch verloopt en kan

worden genezen door resectie van de hyperplastische lymfklieren.4 In schril contrast hiermee staat de multi-centrische vorm, waarbij patiënten heterogene sympto-men hebben met koorts, nachtzweten, afvallen, perifere lymfadenopathie en hepatosplenomegalie.5 MCD gaat vrijwel altijd gepaard met een verhoogde bezinking, ane-mie, hypalbuminemie en polyklonale hypergammaglo-bulinemie. De mediane leeftijd van de patiënten ligt tus-sen de 52 en 65 jaar en ongeveer 70% is man.6 Voor hiv-positieve patiënten is de mediane leeftijd lager.

histologisch BeeldBij histopathologisch onderzoek zijn twee varianten van de ziekte te onderscheiden, de hyaliene-vasculaire en de plasmacellulaire. De hyaliene-vasculaire variant ziet men vrijwel uitsluitend bij de unicentrische vorm van CD. Daarnaast bestaat de plasmacellulaire variant, die voor-namelijk wordt gezien bij MCD. Het morfologisch beeld hierbij is gemakkelijk te verwarren met dat van een reac-tieve lymfklier. De follikels zijn meestal hyperplastisch met grote kiemcentra; interfolliculair zijn rijpe lymfocy-ten, velden van plasmacellen en soms immunoblasten aanwezig. Deze B-lymfocyten en plasmacellen brengen polyklonaal immuunglobuline tot expressie.4 MCD is daarom ondergebracht in de groep van plasmaceldyscra-sieën.Bij onze patiënt toonde histopathologisch onderzoek een mengbeeld van de hyaliene-vasculaire variant én de plas-macelvariant. Dit komt uitsluitend voor bij de multicen-trische vorm van de ziekte. De positieve HHV-8-kleuring ondersteunde de diagnose ‘MCD’.

PathogeneseHHV-8 wordt samen met het epstein-barrvirus onderge-bracht bij de gammaherpesvirussen. Een primaire infec-tie verloopt bijna altijd asymptomatisch, gevolgd door de latente fase, waarbij het virus aanwezig blijft in de kern van endotheelcellen, B- en T-lymfocyten, monocyten en macrofagen. Er zijn geografisch grote verschillen in de prevalentie van HHV-8: van meer dan 50% in delen van Afrika en 12-25% in mediterrane landen tot 10% in Noord-Europa.De belangrijkste transmissieroute van HHV-8 is via speeksel, maar transmissie via seksueel contact is niet uitgesloten. Er is geen verband gevonden tussen hetero-seksuele contacten en transmissie van HHV-8, wat doet vermoeden dat HHV-8 geen seksueel overdraagbare aan-doening is.7 De frequentie van infectie met HHV-8 neemt echter toe onder hiv-positieve homoseksuele mannen. Seksuele transmissie lijkt in die populatie dus wel een belangrijke rol te spelen.8

Een HHV-8-infectie kan ontaarden in één van de drie neoplastische aandoeningen kaposi-sarcoom, MCD of

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A485 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A485 3

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

FiguuR 1 lymfklier van patiënt a. Detail van een follikel met een atrofisch kiemcentrum en concentrisch gerangschikte kleine lymfocyten en immunoblasten

(HE-kleuring; circa 180 maal vergroot).

immunoblasten

atrofisch kiemcentrumlymfocyten

FiguuR 2 Detail van een lymfklier van patiënt a, waarin hypervasculair interfolliculair stroma met velden van polyklonale plasmacellen zichtbaar zijn

(HE-kleuring; circa 180 maal vergroot).

bloedvat

polyklonale plasmacellen bloedvat

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A4854

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A485

primair effusielymfoom (PEL, een vorm van non-hodg-kinlymfoom). Hoe vaak een asymptomatische infectie met HHV-8 tot MCD leidt, is niet goed bekend. Gezien de zeldzaamheid van MCD zal dit sporadisch optreden.Sequentieanalyse van viraal DNA in de lymfklieren van hiv-positieve patiënten met MCD toonde aanwezigheid van HHV-8-DNA in alle gevallen. Van de hiv-negatieve MCD-patiënten is 43-50% HHV-8 positief, waaruit geconcludeerd kan worden dat MCD ook voorkomt bij afwezigheid van HHV-8.1,9

MCD lijkt het gevolg te zijn van een agressieve immuun-respons, waarbij de hoeveelheid HHV-8-virusdeeltjes en de concentratie IL-6 correleren met de ziekteactiviteit. De symptomen zoals bij onze patiënt met SIRS zijn IL-6-gemedieerd. Voor een uitgebreidere uiteenzetting van de pathofysiologie hiervan verwijzen wij naar het artikel van Hunting et al.10

PRognose en theRaPieHet beloop van MCD kan per patiënt sterk verschillen. Een snel progressief ziektebeeld leidt binnen enkele weken tot de dood, terwijl een meer indolente variant maanden tot jaren kan bestaan zonder te ontaarden. De mediane overleving bij hiv-positieve patiënten is 8-14 maanden.11,12 Over hiv-negatieve patiënten zijn minder gegevens, maar de prognose lijkt wel samen te hangen met de aanwezigheid van HHV-8 in het lymfklierweefsel.

Uit enkele beschrijvingen van groepen patiënten blijkt namelijk dat de sterfte 72% is bij patiënten met HHV-8-positieve lymfklieren, tegen een sterfte van 33% bij patiënten met HHV-8-negatieve lymfklieren.9,10,13

De behandeling van MCD vindt plaats met een combina-tie van corticosteroïden, chemotherapie en rituximab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20. Corti-

FiguuR 3 Immuunhistochemische kleuring van Humaan herpesvirus 8 in een lymfklier van patiënt a. De immunoblasten kleuren sterk aan. Plasmacellen, die

kleiner zijn, kleuren ook aan, maar niet allemaal even sterk (circa 180 maal vergroot).

enkele HHV-8+ immunoblasten

▼ leeRPunten ▼• DeziektevanCastlemaniseenzeldzame,lymfoproliferatieve

aandoeningdiewordtgerekendtotdeplasmaceldyscrasieën.

• Bijdemulticentrischevormvandeziekteisermeestalsprakevan

koorts,nachtzweten,afvallenengegeneraliseerde

lymfadenopathie.

• ActivatievaneenlatenteinfectiemetHumaan herpesvirus 8

(HHV-8)lijkteenbelangrijkeroltespelenbijhetoptredenvande

ziekte.

• DebelangrijkstetransmissieroutevanHHV-8isviaspeeksel,maar

transmissieviaseksueelcontactisnietuitgesloten.

• Deziektekomtvoorbijzowelhiv-positieveals-negatievepatiën-

ten,enkenteensterkwisselendbeloop.

• Debehandelingbestaatveelaluiteencombinatievan

corticosteroïdenenchemotherapie,maarrituximabenantistof

tegendeinterleukine-6-receptorgevennieuwemogelijkheden.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A485 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A485 5

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

costeroïden alleen geven aanvankelijk een goede respons bij 60-70% van de patiënten, maar deze is vaak van korte duur. Met cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine en dexamethason (CHOP en CVAD) zijn goede resultaten geboekt, met langdurige remissies bij 50% van de patiën-ten.14 Recent is er aandacht voor monotherapie met rituximab. In een studie bij 21 patiënten werd een overle-ving van 95% na 2 jaar gehaald.15 De huidige adviezen lij-ken daardoor ook in de richting te gaan van rituximab als middel van eerste keus.Andere mogelijkheden voor de behandeling van MCD zijn antivirale middelen en antistoffen tegen de IL-6-re-ceptor. Van de antivirale middelen bleek alleen ganciclo-vir in een klinische studie effectief de hoeveelheid HHV-8 te verlagen en de klinische symptomen bij patiënten met MCD te verminderen.16 Behandeling van 28 hiv-negatieve patiënten (van wie slechts 2 HHV-8 positief) met anti-IL-

6-receptorantistof leidde in een Japanse studie tot een klinische respons die zeker 60 weken aanhield.17

MCD is een zeldzame, vaak fatale oorzaak van lymfklier-vergroting en koorts, waarbij infectie met het gamma-herpesvirus HHV-8 een belangrijke rol speelt, zowel bij hiv-positieve als -negatieve patiënten. Er is geen stan-daardtherapie voor deze aandoening. Behandelingen met rituximab en/of met antistoffen tegen de IL-6-receptor bieden wellicht nieuwe perspectieven.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 26 juni 2009

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A485

●> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk

1 Gessain A, Sudaka A, Briere J, Fouchard N, Nicola MA, Rio B, et al. Kaposi sarcoma-associated herpes-like virus (human herpesvirus type 8) DNA sequences in multicentric Castleman’s disease: is there any relevant association in non-human immunodeficiency virus-infected patients? Blood. 1996;87:414-6.

2 Brandt SJ, Bodine DM, Dunbar CE, Nienhuis AW. Dysregulated interleukin 6 expression produces a syndrome resembling Castleman’s disease in mice. J Clin Invest. 1990;86:592-9.

3 Castleman B, Iverson L, Menendez VP. Localized mediastinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma. Cancer. 1956;9:822-30.

4 Keller AR, Hochholzer L, Castleman B. Hyaline-vascular ad plasma-cell types of giant lymph node hyperplasia of the mediastinum and other locations. Cancer. 1972;29:670-83.

5 Gaba AR, Stein RS, Sweet DL, Variakojis D. Multicentric giant lymph node hyperplasia. Am J Clin Pathol. 1978;69:86-90.

6 Stebbing J, Pantanowitz L, Dayyani F, Sullivan RJ, Bower M, Dezube BJ. HIV-associated multicentric Castleman’s disease. Am J Hematol. 2008;83:498-503.

7 Campbell TB, Borok M, Ndemera B, Fiorillo S, White IE, Zhang X, et al. Lack of evidence for frequent heterosexual transmission of Human Herpesvirus 8 in Zimbabwe. Clin Infect Dis. 2009;48:1601-8.

8 Dukers NH, Rezza G. Human Herpesvirus 8 epidemiology: what we do and do not know. AIDS. 2003;17:1717-30.

9 Parravicini C, Corbellino M, Paulli M, Magrini U, Lazzarino M, Moore PS, et al. Expression of a Virus-Derived Cytokine, KSHV vIl-6, in HIV-Seronegative Castleman’s Disease. Am J Pathol. 1997;151:1517-22.

10 Hunting CB, Deloose ST, de Valk B, Kersten MJ. Ziekte van Castleman. Ned Tijdschr Hematol. 2005;2:22-7.

11 Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, Cacoub P, Welker Y, Cadranel J, et al. Multicentric Castleman’s disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients. AIDS. 1996;10:61-7.

12 Dupin N, Diss TL, Kellam P, Tulliez M, Du MQ, Sicard D, et al. HHV-8 is associated with a plasmablastic variant of Castleman disease that is linked to HHV-8-positive plasmablastic lymphoma. Blood. 2000;95:1406-12.

13 Larroche C, Cacoub P, Soulier J, Oksenhendler E, Clauvel JP, Piette JC, et al. Castleman’s disease and lymphoma: report of eight cases in HIV-negative patients and literature review. Am J Hematol. 2002;69:119-26.

14 Chronowski GM, Ha CS, Wilder RB, Cabanillas F, Manning J, Cox JD. Treatment of unicentric and multicentric Castleman disease and the role of radiotherapy. Cancer. 2001;92:670-6.

15 Bower M, Powles T, Williams S, Davis TN, Atkins M, Montoto S, et al. Rituximab in HIV-associated multicentric Castleman’s disease. Ann Intern Med. 2007;147:836-9.

16 Casper C, Krantz EM, Corey L, Kuntz SR, Wang J, Selke S, et al. Valganciclovir for suppression of human herpesvirus-8 (HHV-8) replication: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Infect Dis. 2008;198:23-30.

17 Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, Johkoh T, Nakamura M, Nakano S, et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood. 2005;106:2627-32.

liteRatuuR