BASAAL PLUS insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

BASAAL PLUS insulinetherapie bij

diabetes mellitus type 2De volgende stap als basale insuline + orale medicatie niet meer voldoende is

Inhoud

• ‘Glycemic memory’– UKPDS– DCCT/EDIC– ADVANCE en ACCORD

• ADA/EASD consensus statement– Het basaal PLUS concept

• Klinische studie met het basaal PLUS concept– De OPAL studie

lipotoxiciteitTG afgifte

pancreas

Insulineeffect

Vetweefsel(grote adipocyten)

vrije vetzuren (FFA)

ontstekings-factoren

(TNF, IL-6, etc)

adiponectine

INSULINE

Hyperinsulinemie

Insuline deficiëntie

spierweefsel

Glucose opname

Insuline resistentie

lever

Glucose afgifte

glucosetoxiciteitHyperglycemie

inflammatie Insulinegevoelighe

id

Genetisch:1,2

Insulinedeficiëntie

↓ bèta-cel functie →

↓ insulinesecretie

350300250200150100

50

Insuline level

Insulineresistentie

Afname beta-cel functie

250

200

150

100

50

0

Rela

tieve

beta

-cel fu

ncti

e

(%)

Nuchtere glycemie

Post-prandialeglycemie

Glu

cose

(mm

ol/

ltr

Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie

Verkregen:1,2

Insulineresistentie

↑ hepatische glucose

productie ↓ glucose opname

perifere weefsels

DIAGNOSE

Jaar

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Klin

isch

ecom

plicati

es

MICRO

↑

MACRO

↑

Verstoorde glucose homeostase:diabetes mellitus type 2

1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000

4209 nieuwe DMT2 (1998)• 25% reductie micro• 16% reductie macro

(p=0,052)

Behandeldoel: FPG < 15 mmol/L

Standaard

Behandeldoel: FPG < 6 mmol/L

Intensief

Eindpunten:

Elk diabetesgerelateerd eindpunt, diabetesgerelateerde sterfte, alle sterfte,

myocard infarct, beroerte, perifeer arterieel vaatlijden, microvasculaire complicaties)

Gerandomiseerde fase (10 jr)3227 patiënten

follow-up • HbA1c 7,9% resp 8,5%• FPG 8,9 resp 9,9 mmol/L

Effect van intensieve behandeling bij Diabetes Mellitus type 2 (DMT2)

Intensieve behandeling: UKPDS

Intensief

Intensief

Follow-up 10 jaar (gem. 17 jr)

Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2


10

9

8

7

1997 1998 1999 2000 2001 2002

P = 0.01

Geg

lycosileerd

Hem

og

lob

ine (

%)

0

P = 0.14P = 0.82P = 0.84P = 0.99P = 0.71

Conventionele therapie

Sulfonylureum–insuline


1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.41997 1999 2001 2003 2005 2007



Microvasculaire complicaties

Hazard

rati

o

P = 0.01 P = 0.001





1.4

1.2

1.0

1.0

0.8

0.6

Myocard infarct

P = 0.01 P = 0.001

1997 1999 2001 2003 2005 2007

Hazard

rati

o


‘Glycemic memory’


0 5 10 15 20 25

P = 0.01

Jaren na randomisatie

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

‘Glycemic memory’

← Verschil in behandeling →

Conventionele therapie

Sulfonylureum–Insuline

← Identiek in behandeling →

Geg

lycosileerd

Hem

og

lob

ine (

%)

Intensieve behandeling: ADVANCE‘Glycemic memory’

• Macrovasculaire events in voorgeschiedenis

– NEE relatieve risicoreductie 14% (CI [4 – 23])

– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [–10 – 16])

• Microvasculaire events in voorgeschiedenis:

– NEE relatieve risicoreductie 11% (CI [2 – 19])

– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [–16 – 21])

Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

Intensieve behandeling: ACCORD‘Glycemic memory’

Intensieve therapie beter

0.6 1.0 1.4

Voorgaand cardiovasculair

event

Standaard therapie beter

Hazard Ratio P waarde

0.04

0.03Geglycosileerd

hemoglobine baseline

≤ 8.0

> 8.0

Totaal

JaNee

Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

Tijd (jaren)

0

100

diagnose

Hb

A1c (

%)

5

6

7

8

9

ß-c

el fu

ncti

e (

%)

Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline+ OAD

HbA1c

ß-cel functie

Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204

Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering

1 2 3 4 5 60

Tijd tot start insulinetherapie (jaren)

20

40

60

80

100

0

Perc

en

tag

e p

ati

ën

ten

zon

der

insu

lin

eth

era

pie

(%

)

HbA1c ≥ 8%

HbA1c ≥ 9%

Uitstel insulinetherapie

Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418




Inhoud

Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

• Early addition of insulin therapy in patients who do not meet target goals

ADA/EASD consensus statementPleidooi voor vroeg inzetten insulinetherapie

Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

• Lower levels of glycaemia at the time of initial therapy are associated with lower A1C levels over time and decreased long-term complications

Sulfonylurea 1.0-2.0

Rapidly effective

Tier 1: well-validated core

Step 1: initial therapy

Lifestyle to decrease weight and increase activity

1.0-2.0

1.0-2.0

1.5-3.5

Metformin

Step 2: additional therapy

Insulin

Broad benefits

Weight neutral

No dose limit, rapidly effective, improved lipid profile

Insufficient for most within first year

GI side effects, contraindicated with renal insufficiencyOne to four injections daily, monitoring, weight gain, hypoglycemia, analogues are expensive

Weight gain, hypoglycemia (especially with glibenclamide or chlorpropamide)

TZDs

GLP-1 agonists

0.5-1.4

0.5-1.0

Improved lipid profile (pioglitazone), potential decrease in MI (pioglitazone)

Weight loss

Fluid retention, CHF, weight gain, bone fractures, expensive, potential increase in MI (rosiglitazone)Two injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive

DPP-4 inhibitor 0.5-0.8 Weight neutral Long term safety not established, expensive

Indeling medicatie volgens ADA/EASD

Tier 2: less well validated

Other therapies


Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD

Leefstijl + metformine+

SU-derivaat1


intensivering insuline


PioglitazoneGeen hypoglycemie

Oedeem/hartfalen, Botverlies


GLP-1 agonist2

Geen hypoglycemie Misselijkheid/overgeven

Tier 1: “well validated core therapies”

STAP 1 STAP 2 STAP 3

Tier 2: “less well validated therapies”

1) Sulfonylureumderivaten andersdan glybenclamide (glyburide) of chlorpropamide

2) Onvoldoende klinische ervaring

voor vertrouwen over veiligheid


1dd basale insulineBij diagnose:Leefstijladvies

+metformine


Pioglitazone+

SU-derivaat1


Basale insuline


Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L

HbA1c 7%

Metformine + bewegen / dieet

Toevoegen SU

goedkoopToevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds

of10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds

meest effectief

Indien hypo´s dan dosering verlagen

Continueer insuline-behandeling

Controleer HbA1celke 3 maanden

HbA1c <7% na 2-3 maanden?JA

NEE

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD

Bewerkt naar: Nathan et al. Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Unlike the other blood glucose-lowering medications, there is no maximum dosis of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.

Insulin analogues with longer, nonpeaking profiles decrease the risk of hypoglycemia modestly compared with NPH, and analogues with very short durations of action reduce the risk of hypoglycemia compared with regular insulin

Normaal HbA1c 5%

15

10

5

Basale hyperglycemie:

± 2% HbA1c

Blo

ed

glu

cose (

mm

ol/

L)

06:00 12:00

Postprandialehyperglycemi

e:± 1% HbA1c

18:00 24:00 06:00

Tijd van de dag (uur)

Ongecontroleerde hyperglycemieHbA1c 8%

Blo

ed

glu

cose (

mm

ol/

L)

Normaal HbA1c 5%

15

10

5

06:00 12:00 18:00 24:00

Tijd van de dag (uur)

Controle basale hyperglycemieHbA1c 6,5%

Waarom starten met een basale insuline?

Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12:71-79

Werkingsprofiel insuline

McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761

Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insulinepreparaten

6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF)

3500

3000

2500

2000

1500

1000

NPH Insuline glargine

200

150

100

50

06 7 8 9

10 HbA1c (LOCF)

Hyp

og

lycem

ie e

ven

ts p

er

100 p

ati

en

t-ja

ren

T1DM

T2DM

p=0.004 tussen behandelingen

p=0.021 tussen behandelingen

Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2

Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.

Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E

per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L

BG voor diner te hoog:+ snelwerkend insuline

bij lunch (start ± 4E en +

2E / 3d)

BG voor lunch te hoog:+ snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en

+ 2E /3d)

BG voor slapen te hoog:+ snelwerkend insuline

bijdiner (start ± 4E en +

2E / 3d)

HbA1c 7%


Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds

HbA1c < 7% na 2-3 maanden?Continueer insulinebehandeli

ng.Controleer HbA1c elke 3 maanden

JANEE

Indien hypo´s dandosering verlagen

Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor

lunch, diner en slapen gaan.

Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD (1)

HbA1c < 7% na 3 maanden?JA

Voeg 2e en 3e injectie snelwerkend insuline toe op basis preprandiale BG

Als HbA1c blijvend > 7% is, controleer BG 2 uur na maaltijd en pas de dosering snelwerkend insuline aan

NEE

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD (2)

Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E

per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L

BG voor diner te hoog:+ snelwerkend insuline

bij lunch (start ± 4E en +

2E / 3d)

BG voor lunch te hoog:+ snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en

+ 2E /3d)

BG voor slapen te hoog:+ snelwerkend insuline

bijdiner (start ± 4E en +

2E / 3d)

Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds

HbA1c < 7% na 2-3 maanden?Continueer insulinebehandeli

ng.Controleer HbA1c elke 3 maanden

JANEE

Indien hypo´s dandosering verlagen

Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor

lunch, diner en slapen gaan.

HbA1c 7%


Tijd van de dag

Maaltijdinsulinebij diner

16:0008:00 12:00 20:00 0:00 04:00 08:00

Maaltijdinsulinebij ontbijt

Blo

ed

glu

cose (

mm

ol/

l)

12

10

8

6

4

Patiënt B

Patiënt A

Basaal PLUS maakt individuele aanpassing mogelijk

1. Monnier L, Colette C. Diabetes Metab. 2006 Feb;32(1):7-13. 2. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23(4):257–64.

Ontbijt Lunch Diner

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Voor lunch te hoog

Voorbeeldschema Basaal PLUS regime

Op basis van ADA/EASD behandelrichtlijnen. Nathan et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Pas de dosering aan opbg 2 uur na de maaltijd + 2 E per 3 dagen

3

Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij ontbijt toe

2

Basale insuline1

Voor diner te hoog


Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij lunch toe

5

Voor slapen te hoog


Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij diner toe

4

• Een maaltijdinsuline dient te worden toegevoegd indien:

– NBG onder controle (4-7 mmol/L), maar HbA1c >7%

– NBG onder controle, maar PPBG consequent te hoog

– Onacceptabel vaak of ernstige hypoglycemieën gedurende titratie basale insuline

• Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe (4 IE)

– Start met de grootste maaltijd

NBG = nuchter bloedglucose

PPBG = post-prandiaal bloedglucose

Basaal PLUS regimeWanneer moet de eerste maaltijdinsuline worden ingezet?

1. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:1963–72. 2. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:173–5.3. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257−64.




Inhoud

393 DMT2 met:• LANTUS (27-30

U/day)• OAD (metformine ±

SU)• HbA1c 7,3%• FPG 6,8 mmol/L

Insuline glargine 1dd + 1x insuline glulisine bij grootste maaltijd (N=154)

• Doel: HbA1c ≤ 6,5%

• FBG ≤ 5,5 mmol/L

• 2hr PPBG ≤ 7,5 mmol/L

Insuline glargine 1dd + 1x insuline glulisine bij ontbijt (N=162)

Primaire parameter:• Afname in HbA1c percentage ten opzichte van baseline (non-inferiority)

Follow-up 24 weken

Basaal PLUS behandeling bij DMT2De OPAL studie

Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185

Opal studieDe 8-punts bloedglucose profielen


200180160140120100

C

121.3

120.2 109.6

117.6 138.0

176.4

128.7

114.3

149.6

163.4144.8

139.7

169.6

180.3161.7

153.3

+

+

+*

*

*

2h post-diner2h post-lunch2h post-ontbijtNuchter03.00 uur Prelunch Prediner Bedtijd

200180160140120100

E172.1

133.8142.2

198.7

149.1

144.2156.1

168.9

128.9

122.8

160.6

166.6

106.9

108.1

118.3

109.4

11.110.08.97.86.75.6

200180160140120100

D

120.3

117.3

119.0

109.0

159.8

161.1

128.5

128.6 135.6 132.5

196.4141.0

180.3

161.0146.4

159.9+

*

11.110.08.97.86.75.6

11.110.08.97.86.75.6

Blo

ed

glu

cose (

mg

/dl)

Blo

ed

glu

cose (m

mol/l)

Tijdstip van injectie





• 30,7% bereikt HbA1c ≤ 6,5%

• Insuline glulisine dosering:

• 4,6 11,2 U/dag (o)

• 5,0 12,0 U/dag (m)

• Insuline glargine dosering:

• 30,9 32,4 U/dag (o)

• 26,5 26,9 U/dag (m)

• Gewichtsneutraal:

• 89,7 90,7 kg (o)

• 89,4 90,3 kg (m)

7,4

7.3

7.2

7.1

7.0

6.9

6.8

6.7

0.0

Overall Ontbijt groep

Hoofdmaaltijd groep

Hb

A 1

c (%

)Opal studieDe gemiddelde HbA1c reductie


6.99

7.32

7.03

7.35

† †

6.94

7.29

†

Ontbijtgroep

Hoofdmaaltijdgroep

†Bloedglucose ≤60 mg/dL (3.3 mmol/L)

Ontbijtgroep

Hoofdmaaltijdgroep

Eve

nts

pe

r p

ati

ën

tja

ar

6

5

4

3

2

1

00.27 0.01

3.69

0.520.04

2.72

Bevestigd† ErnstigBevestigdnachtelijk†

p=0.314

p=0.191p=0.176

Hypoglycemieën

Opal studieAantal hypoglycemieën


Samenvatting

Basaal PLUS regime

1. Optimaliseer de dosering basale insuline

2. Bepaal de grootste maaltijd van de dag

3. Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe bij die grootste maaltijd

4. Staak het gelijktijdig gebruik van SU-derivaten (en andere producten die de insulineproductie stimuleren)

5. Titreer de dosis maaltijdinsuline om het behandeldoel te bereiken

6. Voeg, indien nodig, een tweede of derde maaltijdinsuline toe

BASAAL PLUS insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

Documents

Transcript of BASAAL PLUS insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2