Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

Welke behandeldoelen moeten we nastreven en welke therapeutische interventies passen daarbij?

Welke behandeldoelen moeten we nastreven en welke therapeutische interventies passen daarbij?

pancreas

INSULINE

Insulineeffect

Vetweefsel(grote adipocyten)

vrije vetzuren (FFA)

ontstekingsfactoren(TNF, IL-6, etc)

adiponectine

spierweefsellever

Glucose opname Glucose afgifte

Insuline resistentie

Hyperinsulinemie

Insuline deficiëntie

Hyperglycemie glucosetoxiciteit

lipotoxiciteit

TG afgifte

inflammatie Insulinegevoeligheid

1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94

Genetisch:1,2 Insulinedeficiëntie↓ bèta-cel functie →↓ insulinesecretie

35030025020015010050

Insuline level

Insulineresistentie

Afname beta-cel functie

250

200

150

100

50

0

Rel

atie

veb

eta-

cel f

un

ctie

(%

)

Nuchtere glycemie

Post-prandialeglycemie

Glu

cose

(m

mo

l/ltr

Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie

Verkregen:1,2 Insulineresistentie↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels

DIAGNOSE

Jaar

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Klin

isch

eco

mp

licat

ies

Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000

MICRO ↑

MACRO ↑

Verstoorde glucose homeostase:diabetes mellitus type 2Verstoorde glucose homeostase:diabetes mellitus type 2

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Risicoreductie (%)

p=0,000054

p=0,015

p=0,052

p=0,0099

p=0,029

0 5 10 15 20 25 30 35

Diabetesgerelateerdeeindpunten

Myocard-infarct

Albuminurie

Retinopathie

Microvasculair 25%

21%

16%

33%

12%

Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties

Intensieve behandeling: UKPDSIntensieve behandeling: UKPDS

Baseline gegevens:• HbA1c 7,5% ; FBG 8,5 mmol/L• Macrovasculaire complicaties: 32%• Microvasculaire complicaties: 10%• Microalbuminurie: 27%• Orale medicatie: 91%• Insulinetherapie: 1,5%• Statine: 28%• Antihypertensivum: 75%

WaardeStandaard 7.32 7.30 7.29 7.29 7.31 7.33 7.29Intensief 7.01 6.93 6.70 6.53 6.50 6.52 6.53

ADVANCE studieADVANCE studie

Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

Follow-up (mnd)

Gem

idd

eld

Hb

A1C

(%

)

Intensieve controle

10.0

9.0

8.0

7.0

6.0

5.0

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

P < 0.001 Standaard controle

Effect van intensieve behandeling bij DMT2 HbA1c ≤ 6,5% versus HbA1c gebaseerd op lokale behandelrichtlijnen

Risicoreductie van 10% op micro- of macrovasculaire events



Risicoreductie van 21% op (verslechtering) nefropathie

.

Standaard controle

Intensieve controle

66

Follow-up (mnd)

HR 0.86 (0.77-0.97)P = 0.01

25

20

15

10

5

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Cu

mu

lati

eve

inci

den

tie

(%)

Follow-up (mnd)

25

20

15

10

5

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

HR 0.94 (0.84-1.06)P = 0.32

Intensieve controle

Standaard

controle


Major Macrovascular Events Major Microvascular Events


Risicoreductie met name bij patiënten zonder complicaties

• Macrovasculaire events in voorgeschiedenis:– NEE relatieve risicoreductie 14% (CI [4 - 23])– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [-10 - 16])

• Microvasculaire events in voorgeschiedenis:– NEE relatieve risicoreductie 11% (CI [2 - 19])– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [-16 - 21])



Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

Effect van intensieve behandeling bij DMT2 HbA1c ≤ 6,0% versus HbA1c tussen 7,0 en 7,9%

Baseline:Baseline:• HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 mmol/Lmmol/L• Macrovasculaire Macrovasculaire complicaties: 35%complicaties: 35%• Metformine: 60%Metformine: 60%• SU-derivaat: 51%SU-derivaat: 51%• Insulinetherapie: 35%Insulinetherapie: 35%• Statine: 62%Statine: 62%• Antihypertensivum: 85%Antihypertensivum: 85%

Baseline:Baseline:• HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 mmol/Lmmol/L• Macrovasculaire Macrovasculaire complicaties: 35%complicaties: 35%• Metformine: 60%Metformine: 60%• SU-derivaat: 51%SU-derivaat: 51%• Insulinetherapie: 35%Insulinetherapie: 35%• Statine: 62%Statine: 62%• Antihypertensivum: 85%Antihypertensivum: 85%

ACCORD studieACCORD studie

9.0

Jaren

0

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

0 1 2 3 4 5 6

Geg

lyce

erd

Hem

og

lob

ine

(%)

Intensieve therapie

Standaard therapie

Risicoreductie van 10% op macrovasculaire eventsP

atië

nte

n m

et e

ven

ts (

%)

25

0

20

15

10

5

01 2 3 4 5 6

Standaard therapie

Intensieve therapie

Tijd (jaren)

HR 0.90 (0.78-1.04)P = 0.16

Niet fataal infarct HR 0,76

(CI [0,62-0,92])

Sterfte HR 1,22

(CI [1,01-1,46])



Risicoreductie en sterfte op basis van complicaties en HbA1c

Intensive Therapy Better

0.6 1.0 1.4

Primary Endpoint

Subgroup

TotalPrevious cardiovascular eventNo YesGlycated hemoglobin at baseline

≤ 8.0 > 8.0

Standard Therapy Better

Hazard Ratio P value

0.04

0.03

Intensive Therapy Better

0.8 1.2 1.6

TotalPrevious cardiovascular eventNo Yes Glycated hemoglobin at baseline

≤ 8.0 > 8.0

Standard Therapy Better

0.53

0.15

Death from any cause

Subgroup

Hazard Ratio P value



Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204

Tijd (jaren)

ß-c

el f

un

ctie

(%

)

0

100

diagnose

Hb

A1c

(%

)

5

6

7

8

9

Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline+ OAD

HbA1c

ß-cel functie

Onvoldoende tijdige therapeutische Onvoldoende tijdige therapeutische intensiveringintensiveringOnvoldoende tijdige therapeutische Onvoldoende tijdige therapeutische intensiveringintensivering

Uitstel insulinetherapieUitstel insulinetherapieUitstel insulinetherapieUitstel insulinetherapie

Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418

1 2 3 4 5 60

Tijd tot start insulinetherapie (jaren)

20

40

60

80

100

0

Per

cen

tag

e p

atië

nte

n z

on

der

insu

linet

her

apie

(%

)

HbA1c ≥ 8%

HbA1c ≥ 9%

• Angst voor hypoglycemieën• Angst voor meerdaags injecteren en controleren• Angst voor injecteren hoge doseringen insuline• Angst voor gewichtstoename

Psychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentie

Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24

Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679

Welk insulineregime geeft de beste glycemische

controle verlaging HbA1c met zo min mogelijk

bijwerkingen

Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972

HbA1c 7%

Metformine + bewegen / dieet

Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avondsof

10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds

Toevoegen SU Toevoegen TZD

Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L

Indien hypo´s dandosering verlagen

Consensus statement van ADA en EASDConsensus statement van ADA en EASDConsensus statement van ADA en EASDConsensus statement van ADA en EASD

‘Insulin analogs with longer, nonpeaking profiles may decrease the risk of hypoglycemia compared with NPH insulin’

Bewerkt naar: McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761

Werkingsprofiel insuline Werkingsprofiel insuline Werkingsprofiel insuline Werkingsprofiel insuline Schematische weergave werkingsprofiel basale insulinepreparaten

Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.

6 7 8 9 10HbA1c

(LOCF)

3500

3000

2500

2000

1500

1000

Hyp

og

lycem

ie

even

ts p

er

10

0

pati

ën

tjare

nNPH Insulin

glargine

200

150

100

50

06 7 8 9 10

HbA1c

(LOCF)

Hyp

og

lycem

ie

even

ts p

er

10

0

pati

ën

tjare

n

T1DM

T2DM

p=0.004 tussen behandelingen

p=0.021 tussen behandelingen

Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2

• Angst voor hypoglycemieën• Angst voor meerdaags injecteren en controleren• Angst voor injecteren hoge doseringen insuline• Angst voor gewichtstoename

Psychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentie

Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24

Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679

Insulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoename

Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412

Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412

Insulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoename

Gew

icht

(kg

)

70

75

80

85

90

startinsuline

6 mnd 1 jaar 2 jaar 3 jaar max na

Larger et al. Diabetes Care 2001; 24:1849-1850

Insulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoename

Gewicht voor insulinetherapie

Gewicht tijdens insulinetherapie

Maximaalgewicht tijdens insulinetherapie

Gewichtstoename met insuline is een normaal fysiologisch proces

max voor

diagnose

Rosenstock J. et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

A randomised, 52 week, treat-to-target trialcomparing insuline detemir with insuline glarginewhen administered as add-on to glucose-loweringdrugs in insuline-naive people with type 2 diabetes

582 TYPE 2 Onvoldoende onder controle

(HbA1c 7,5-10%)HbA1c gemiddeld 8,6% op:

Metformine (11%)SU (14%)

Metformine + SU (73%)

52 weken

glargine 1dd (´s avonds) + OAD

detemir 1 of 2dd + OAD

• Startdosering: 12 E• Titratiedoel: FPG 6 mmol/L (en pre diner 6 mmol/L) • Detemir 2dd indien ‘prediner’ PG >7 mmol/L én FPG <7 mmol/L of nachtelijke hypo’s

of

Opzet van de studieOpzet van de studieOpzet van de studieOpzet van de studie

Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

Insulinedosering en frequentieInsulinedosering en frequentieInsulinedosering en frequentieInsulinedosering en frequentieP

erce

nta

ge

(%)

• Merendeel van de patienten injecteert insuline detemir tweemaal daags• Waarvan 80% binnen 12 weken

• Merendeel van de patienten injecteert insuline detemir tweemaal daags• Waarvan 80% binnen 12 weken

100

4555

0

20

40

60

80

100

120

glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd


0,44

0,78

1,00

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd

Insu

lined

ose

rin

g

(U/k

g)

• Na 1 jaar is de gemiddelde dosering insuline detemir 1,5x de dosering insuline glargine

• Na 1 jaar is de gemiddelde dosering insuline detemir 1,5x de dosering insuline glargine

Glycemische controleGlycemische controle

4

6

8

10

12

Pla

sma

glu

cose

(m

mo

l/L)

Ontbijt

Ontbijt + 90 min

Lunch

Lunch+90 min

Diner

Diner+ 90 min

Bedtijd

2:00h

4:00h

Ontbijtvolgend

e dag

DetemirGlargine

Tijd per dag


• Na 52 weken was het HbA1c percentage gelijk tussen de groepen:• Insuline glargine 7,1%• Insuline detemir 7,2%

• De kans op hypoglycemieën was laag en vergelijkbaar in beide groepen• Geen verschil in inter-individuele variabiliteit• Insuline glargine 100% 1dd; insuline detemir 45% 1dd

• Na 52 weken was het HbA1c percentage gelijk tussen de groepen:• Insuline glargine 7,1%• Insuline detemir 7,2%

• De kans op hypoglycemieën was laag en vergelijkbaar in beide groepen• Geen verschil in inter-individuele variabiliteit• Insuline glargine 100% 1dd; insuline detemir 45% 1dd


0

1

2

3

4

5

detemir totaal

p<0,001

p<0,001

p<0,012

GewichtstoenameGewichtstoenameGewichtstoenameGewichtstoename

detemir 1dd(45%)

detemir 2dd(55%)

glargine totaal

Toe

nam

e lic

haam

sgew

icht

(k

g)

BijwerkingenBijwerkingenBijwerkingenBijwerkingen

InjectieplaatsreactieInjectieplaatsreactiess

InjectieplaatsreactieInjectieplaatsreactiess

Allergische Allergische reactiesreacties

Allergische Allergische reactiesreacties

HuidafwijkingeHuidafwijkingenn

HuidafwijkingeHuidafwijkingenn

0

5

10

15

detemir glargine detemir glargine detemir glargine


Aan

tal

patië

nten

HbA1c en gewicht in de praktijkHbA1c en gewicht in de praktijkHbA1c en gewicht in de praktijkHbA1c en gewicht in de praktijk

Schreiber et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-127

Baseline

Na 32 maanden insuline glargine

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

HbA1c Gewicht

80

81

82

83

84

85

Hb

A1c

(%

)G

ewich

t (kg

)

Δ -1,6% (p<0,0001)

Δ -0,8 kg (p=0,0012)

ConclusiesConclusiesConclusiesConclusies

• Tijdig intensiveren van therapie is nodig om (het verslechteren van)

micro- en macrovasculaire complicaties te helpen voorkomen

• Bij patiënten met een verhoogd risico is het huidige behandeldoel

(HbA1c < 7%) voldoende

• Toevoegen van basale insuline met een lange werking, zonder

pieken, wordt aanbevolen in de ADA/EASD behandelrichtlijnen

• Gewichtstoename na start insulinetherapie is een normaal

fysiologisch proces

• Er bestaan geen grote verschillen in gewichtstoename tussen de basale insulineanalogen insuline glargine en insuline detemir

• Insuline glargine en insuline detemir verschillen wel ten aanzien van benodigde insulinedosering en doseringsfrequentie

Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

Documents

Transcript of Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2