ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
-
Upload
dinesh-gokoel -
Category
Documents
-
view
224 -
download
0
Transcript of ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
1/16
ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
Achtergrond
Kenmerken van kanker
- Ongecontroleerde weefselgroei
- Invasiviteit en metastasering
- Lange latentieperiode
- Biologische, biochemische en moleculaire heterogeniteit
- Over het algemeen fataal indien niet gelimineerd
Gevolgen van
- Verlies van regulerende eiwitten t.b.v. de proliferatie en apoptose van cellen
- Onvermogen om oncogene mutaties te identificeren en te repareren
- Instabiliteit in het genoom
- Accumulatie van mutaties in proto-oncogenen, tumor-suppressor genen en repair genes
Behandelingsvormen
- Conventioneel:
- chirurgie
- radiotherapie
- chemotherapie
- hormoontherapie
- Nieuw/experimenteel:- immuuntherapie (bijv. Trastuzumab of Herceptine, een anti-HER2 r-MoAb tegen
HER2-positieve mamma carcinoom)
- angiosuppressie (bijv. thalidomide, alsmede combretastatine A-1 fosfaat en
combretastatine A-4 fosfaat; in fase I en II)
- anti-invasie (bijv. marimastat; in clinical trial)
- moleculaire therapin (bijv. imatinib mesylaat, een remmer van tyrosine kinase in
CML)
1
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
2/16
Principes van kanker chemotherapie
- Lokale therapin (chirurgie en radiotherapie) hebben over het algemeen weinig succes vanwege
grote kans op (micro-) metastasen bij diagnose; daarom: systemische therapin, m.n.
chemotherapie
- Log-fractional cell kill: een constante fractie (log) van de tumormassa (tumor burden) wordt
gedood door een bepaald aantal kuren van een bepaald oncolyticum; dus: tergkeer van een snel
groeiende tumor kan het gevolg zijn van te weinig behandelingen van een (overigens effectief)
middel
- In vitro: hoe meer hoe beter; in de kliniek echter belangrijker: dosering, AUC (C x t),
doseringsinterval
- Kankercellen kunnen groeien in sanctuaries (bijv. CZS) die moeilijk toegankelijk zijn voor
systemische therapin (bijv. leukemin, mammacarcinoom, longcarcinoom).
- De therapeutische index van de meeste oncolytica is gebaseerd op het verschil in groeisnelheid
tussen kankercellen en gezonde cellen. Als gevolg hiervan: de meeste oncolytica induceren
myelosuppressie, mucositis, alopecia, alsmede gonadotoxiciteit
- Cyclisch toegediende hoge doses zijn beter dan dagelijkse lage doses (hoe meer, hoe beter, en
mogelijkheid tot herstel weefselschade)
- Combinaties zijn beter dan single agents (combinaties van middelen die op zich effectief zijn,
verschillende werkingsmechanismen hebben, en niet overlappende toxische effecten
veroorzaken)
- De kans op succes is groter bij een lage dan bij een hoge tumor burden (bijv. adjuvant
chemotherapie: debulking surgery gevolgd door chemotherapie)
- Combined modality beter dansingle modality (m.n. bij kindertumoren)
Oncolytica
1. Klassieke alkylerende middelen
2. Nitrosoureas
3. Platinumverbindingen
4. Antimetabolieten
5. Vinca alkaloiden
2
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
3/16
6. Epipodophyllotoxinen
7. Antitumor antibiotica
8. Taxoiden
9. Camptothecine analogen
10. Hormoon-afgeleide middelen
11. Immunotherapeutica
1.Klassieke alkylerende middelen
Lead compound
Mechlorethamine (HN2, stikstofmosterd); gedentificeerd tijdens WO II, toen bleek dat
mariniers blootgesteld aan aanvallen met zwavelmosterdgassen hypoplasie van het beenmerg
ontwikkelden
Afgeleiden
Melphalan (L-PAM, L-fenylalanine mosterd), cyclophosphamide (Cytoxan), ifosfamide,
chlorambucil, busulfan
Werkingsmechanisme
Remming van DNA en RNA synthese na vorming van inter- en intrastrand crosslinks middels
covalente bindingen tussen chloroethyl groepen (twee) met pyrimiden en purinen; gevolg
remming van, of abnormale DNA replicatie, en celdood
Toxische effecten- Alle zijn potentieel mutageen, carciniogeen en teratogeen; verder:
- Mechlorethamine: myelosuppressie (m.n. leukopenie en thrombocytopenie), ernstige
misselijkheid en overgeven, alopecia, alsmede azospermie; vesicant (!)
- Melphalan: myelosuppressie (m.n. leukopenie en thrombocytopenie)
- Cyclophosphamide: myelosuppressie (m.n. leukopenie), ernstige misselijkheid en overgeven,
alopecia, hartfalen, cystitis (als gevolg van toxiche acrolein gevormd na activering in de lever;
antidotum: MESNA); vesicant (!)
3
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
4/16
- Ifosfamide: myelosuppressie (m.n. leukopenie), ernstige misselijkheid en overgeven, alopecia,
cystitis (als gevolg van toxiche acrolein gevormd na aktiveing in de lever; antidotum:
MESNA); vesicant (!)
Toepassingen
- Mechlorethamine: Hodgkins en non-Hodgkins lymfomen (als component van MOPP regime)
- Melphalan (oraal): palliatief tegen multipele myeloma en niet opereerbare ovariumkanker
- Cyclophosphamide: vele hematologische maligniteiten bij kinderen en volwassenen (als
component van MOPP regime), vele solide kindertumoren, mamma carcinoom (als component
van FAC regime), longkanker
- Ifosfamide: Hodgkins en non-Hodgkins lymfomen, vele solide en kindertumoren
2. Nitrosoureas
Carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), semustine (methyl-CCNU)
Ontwikkeld als zeer lipofiele verbindingen in een poging oncolytica te verkrijgen met een
gemakkelijke BBB passage
Veroorzaken echter delayed myelosuppression; nadir na 4-6 weken, zodat slechts om de 6-8
weken toe te dienen; daarom niet veel gebruikt
Werkingsmechanisme
Distortie van DNA keten door vorming van covalente bindingen tussen chloroethyl-groep (n)met pyrimiden en purinen; gevolg: remming of abnormale DNA replicatie, en celdood
Toxische effecten
- Carmustine: delayed myelosuppression (m.n. thrombocytopenie), ernstige misselijkheid en
overgeven, alopecia; vesicant
- Lomustine: delayed myelosuppression (m.n. thrombocytopenie), misselijkheid en overgeven
Toepassingen
4
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
5/16
- Carmustine: hersentumoren, Hodgkins en non-Hodgkins lymfomen, maligne melanoom,
maagdarmtumoren
- Lomustine: hersentumoren, Hodgkins en non-Hodgkins lymfomen, maligne melanoom dikke
darmtumoren
3. Platinumverbindingen
Lead compound
Cisplatinum (Platinol, cDDP); per toeval ontdekt toen bleek dat platinumcomplexen gevormd
in een agarosegel tijdens electroforese tussen platinumelectroden de groei van bacterin remden
Afgeleiden
Carboplatinum (Paraplatin), oxaliplatinum (L-OHP)
Werkingsmechanisme
Cross-linking van DNA door vorming van covalente bindingen tussen NH2+ en Cl- groepen met
pyrimiden en purinen; gevolg: celdood door remming van, of abnormale DNA replicatie
Toxische effecten
- Cisplatinum: ernstige misselijkheid en overgeven (anti-emetica toedienen!), nefrotoxiciteit (te
omzeilen door rigoreuze hydratie en gestimuleerde diurese met mannitol), ototoxiciteit;
myelosuppressie (leukopenie en thrombocytopenie
- Carboplatinum: minder myelosuppressie en veel minder emesis dan cisplatinum
- Oxaliplatinum: myelosuppressie (m.n. leukopenie), ernstige misselijkheid en overgeven,paresthesin, diarree
Toepassingen
- Cisplatinum: hoofd/hals- (tezamen met 5-FU), ovarium- (als component van CP of PP regime),
long- (tezamen met etoposide), alsmede testiculaire tumoren (als component van BEP regime;
curatief!), Hodgkins en non-Hodgkins lymfomen
- Carboplatinum: m.n. palliatief tegen (relapsed) ovariumkanker
5
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
6/16
- Oxaliplatinum: (nog experimenteel); aktief tegen colorectaal (tezamen met 5-FU en/of
irinotecan) en ovarium carcinoom
4. Antimetabolieten
Methotrexaat, cytarabine (ara-C, Cytosar), 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine,
gemcitabine (dFdC, difluorodeoxycytidine)
Zijn, m.u.v. methotrexaat, prodrugs, die intracellulair moeten worden gefosforyleerd tot aktieve
species
Werkingsmechanismen
- Methotrexaat: analoog van folinezuur die (i.p.v. dihydrofolaat) op irreveribele wijze bindt aan
dihydrofolaat reductase (DHFR), resulterend in verminderde productie van tetrahydrofolaat
(cofactor voor thymidine synthese); gevolg: remming van purine en DNA synthese
NB: Rescue van toxische effecten van high-dose methotrexaat door toedienen van leucovorin
(tetrahydrofolaat)
- Cytarabine: wordt d.m.v. een carrier in de cel opgenomen, alwaar het wordt gefosforyleerd tot
aracytidine trifosfaat (araCTP), hetwelk DNA polymerase, en daarmee DNA synthese en repair
remt
- 5-Fluorouracil: intracellulaire fosforylering tot 5-FdUMP, 5-FdUTP en 5-FUTP; 5-FdUMP
remt thymidilaat synthase na competitie met dUMP, wat leidt tot remming van DNA synthese;
5-FdUTP wordt in DNA geincorporeerd, leidend tot premature chain termination; FUTP
wordt in mRNA geincorporeerd, leidend tot abnormale eiwitsynthese- Gemcitabine: intracellulaire fosforylering tot dFdCTP (competeert met CTP voor incorporatie
in DNA) en dFCTP (leidt tot abnormale eiwtsynthese na incorporatie in mRNA)
Toxische effecten
- Methotrexaat: myelosuppressie (m.n. leukopenie en thrombocytopenie), mucositis, alopecia
- Cytarabine: myelosuppressie (m.n. neutropenie en thrombocytopenie, maar soms ook anemie),
koorts, alopecia, misselijkheid en overgeven, diarree, mucositis
- 5-Fluorouracil: myelosuppressie (m.n. leukopenie), alopecia, mucositis, diarree
6
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
7/16
- Gemcitabine: myelosuppressie (m.n. leukopenie), vermoeidheid, koorts, alopecia, anorexie
Toepassingen
- Methotrexaat: mamma- (als component van CMF regime) en hoofd/halscarcinomen (single
agent), lymfomen, leukemin, weke delen sarcomen, osteosarcomen
- Cytarabine: n van de meest aktieve middelen tegen leukemin (m.n. AML); wordt ook
intrathecaal gegeven tegen CSF infiltratie van leukemiecellen; ook in gebruik tegen lymfomen,
maar zowat niet tegen solide tumoren
N.B.: zeer korte t1/2 (enkele minuten), dus continue infusie
- 5-Fluorouracil: mamma- (als component van FAC regime), colon- (tezamen met irinotecan
en/of oxaliplatinum + leucovorin), rectum- (tezamen met irinotecan en/of oxaliplatinum +
leucovorin), hoofd/hals- (tezamen met carboplatin) en maagcarcinoom (bijv . in FAM regime)
NB: potentiering cytotoxiciteit door leucovorin; niet effectief in kinderen
- Gemcitabine: pancreas-, mamma-, ovarium- en niet-kleincellig longcarcinoom
NB: n van de weinige middelen met preferentile activitieit tegen solide tumoren
5. Vinca alkaloiden
Vinblastine (Velban), vincristine (Oncovin), vinorelbine (Navelbine)
Geisoleerd uit de Madagascaanse plant Catharanthus roseus, voorheen Vinca rosea
(Apocynaceae)
WerkingsmechanismeRemming van tubuline polimerisatie, leidend tot remming van de vorming van microtubuli en
metafase arrest
Toxische effecten
- Vinblastine: zeer myelosuppressief (m.n. leukopenie), maar niet neurotoxisch; verder alopecia;
vesicant
7
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
8/16
- Vincristine: niet myelosuppressief, maar neurotoxisch (perifere neuropathie); verder alopecia,
constipatie
- Vinorelbine: alopecia, mucositis, constipatie, relatief milde myelosuppressie
Toepassingen
- Vinblastine: Hodgkins en non-Hodgkins lymfomen, Kaposis sarcoom, niercarcinoom
- Vincristine: vanwege afwezigheid van myelosuppressie, component van vele combinaties, bijv.
MOPP regime tegen ziekte van Hodgkin, CHOP tegen non-Hodgkins lymfoom, ABV regime
tegen Kaposis sarcoom; verder tegen vele kindertumoren
- Vinorelbine: niet-kleincellig long- en mamma carcinoom, Hodgkins en non Hodgkins
lymfomen
6. Epipodophyllotoxinen
Lead compound
Podophyllotoxine, een alkaloide gesoleerd uitPodophyllum plant species
Afgeleiden
Semi-synthetisca etoposide (VP-16, Vepesid), teniposide (VM-26, Vumon)
Werkingsmechanisme
Inductie van enkel- en dubbelstrengs DNA breuken en DNA-protein cross-links na interferentie
met topoisomerase II
Toxische effecten
- myelosuppressie, m.n. leukopenie, anaphylaxis bij hoge plasma piek concentraties, dus
toediening over 1-2 uur, carcinogeen (second malignancies), milde alopecia
Toepassingen
- Etoposide: long- (CE) en testiscarcinoom (BEP), leukemin, lymfomen, Kaposis sarcoom,
vele pediatrische tumoren
- Teniposide: nauwelijks gebruikt
8
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
9/16
7. Antitumor antibiotica
Lead compound
Daunomycine (daunorubicine)
Afgeleiden
Doxorubicine (hydroxyl-daunomycine, Adriamycine), dactinomycine (actinomycine D),
bleomycine, mitomycine-C
Alle worden geproduceerd door Streptomyces bacterin en alle hebben een karakteristieke
heldere (gele, oranje of rode) kleur vanwege een chromofoor in hun structuur
Werkingsmechanismen
- Daunomycine: binding aan DNA bestanddelen na intercalatie tussen base-paren, leidend tot
steric obstruction; gevolg: remming van DNA replicatie en DNA transcriptie, alsmede DNA
fragmentatie; tevens remming van DNA repair middels interferentie met topoisomerase II
- Doxorubicine: intercalatie en vorming van toxische vrije radicalen, alsmede remming van DNA
repair middels interferentie met topoisomerase II
- Actinomycine D: intercalatie
- Bleomycine: intercalatie en vorming van toxische vrije radicalen
- Mitomycine-C: vorming van cross-links met purine en pyrimidine basen na alkylering, leidend
tot remming van DNA synthese
Toxische effecten
Alle kunnen hartfalen en radiation recall veroorzaken; de cardiotoxiciteit is cumulatiefDaarnaast:
- Daunomycine: myelosuppressie (m.n. leukopenie), alopecia
- Doxorubicine: myelosuppressie (m.n. leukopenie), misselijkheid en overgeven, anorexie,
alopecia
- Actinomycine D: myelosuppressie (m.n. anemie), malaise, lethargie, alopecia, misselijkheid en
overgeven, anorexie
- Bleomycine: longfibrose (vooral bij oudere mensen en rokers), mucositis, anorexie;
geen myelosuppressie
9
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
10/16
- Mitomycine-C: delayed myelosuppressie, anemie, alopecia, misselijkheid en overgeven;
vesicant
verergert cardiotoxiciteit tezamen met doxorubicine (FAM regime tegen pancreas-carcinoom)
Toepassingen
- Daunomycine: ALL (tezamen met cyclophosphamide en vincristine in 5-drug regime) en
ANLL (tezamen met ara-C); daunomycine wordt nooit gebruikt tegen solide tumoren
- Doxorubicine: van alle antitumor antibiotica meest toegepast, tegen zowel solide als
hematologische maligniteiten bij kinderen en volwassenen; ondermeer mamma- (in FAC
regime), hoofd/hals- (in CAP regime) en pancreascarcinoom (in FAM regime
- Actinomycine D: vele kindertumoren, bijv. VAD (vincristine, actinomycine D, doxorubicine)
tegen Wilms tumor, en VAC (vincristine, actinomycine D, cyclophosphamide) tegen
sarcomen
slechts zelden tegen adulte maligniteiten
- Bleomycine: testiculair carcinoom (als component van BEP), Kaposis sarcoom (als component
van ABV), Hodgkins en non-Hodgkins lymfomen (als component van ABVD =
Adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine)
- Mitomycine-C: anaalcarcinoom; experimenteel tegen o.a. maag- en pancreaskanker
8. Taxoiden
Lead compound
Paclitaxel (Taxol); gesoleerd uit bast van (amerikaanse) Taxus brevifolia (Taxaceae)
Afgeleiden
- Docetaxel (Taxotere); gesoleerd uit naalden van (europese) Taxus bacata (Taxaceae)
- Momenteel wordt uit T. baccata de precursor bacatine gesoleerd waaruit zowel paclitaxel als
docetaxel worden hemi-gesynthetiseerd
Werkingsmechanisme
Bevordering van tubuline polimerisatie, leidend tot de vorming van abnormaal stabiele
microtubuli, metafase arrest en celdood
10
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
11/16
Toxische effecten
- Paclitaxel: myelosuppressie (m.n. neutropenie), perifere neuropathie, mucositis, alopecia;
verder allergische reakties gemedieerd door histamine en waarschijnlijk veroorzaakt door
Cremophor EL vehicle (castor olie/ethanol = 50/50); daarom altijd voorbehandeling met een
corticosteroid (dexamethason), een antihistaminicum (diphenhydramine= Benadryl) en een
H2 blocker (cimetidine)
- Docetaxel: min of meer zelfde als paclitaxel; allergische reacties echter minder, waarddor
voorbehandeling met alleen dexamethason
Toepassingen
- Paclitaxel: mamma-, long-, ovariumcarcinoom; in het laatste geval als component van CT
regime (cisplatinum + Taxol: eerst paclitaxel dan cisplatinum, want anders teveel
myelosuppressie) of carbo-Tax regime (wederom eerst paclitaxel dan carboplatinum)
- Docetaxel: mamma- (single agent), pancreas- (als component van experimentele regimes),
ovariumcarcinoom
9. Camptothecine analogen
Lead compound
Camptothecine, gesoleerd uit Chinese plant Camptotheca acuminata; niet in gebruik
Afgeleiden
Irinotecan (CPT-11), topotecan
WerkingsmechanismeRemming van topoisomerase I, leidend tot enkel- en dubbelstrengsbreuken in DNA, DNA arrest,
en celdood
NB: -irinotecan wordt ondermeer in de lever omgezet tot de aktievere metaboliet SN-38;
Toxische effecten
- Irinotecan: diarree (hiertegen concomitant loperamide), myelosuppressie (m.n. neutropenie),
misselijkheid en overgeven, vermoeidheid, alopecia
11
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
12/16
- Topotecan: myelosuppressie (m.n. neutropenie), diarree, misselijkheid en overgeven,
vermoeidheid, alopecia
Toepassingen
- Irinotecan: colorectaal carcinoom (in combinatie met 5-FU en/of oxaliplatinum); ook aktief
tegen o.m. long-, cervix-, ovarium- en maagkanker
- Topotecan: ovariumkanker; ook aktief tegen o.m. long-, en blaaskanker, alsmede enkele
pediatrische solide tumoren
10. Hormoon-afgeleide middelen
Tamoxifen (Nolvadex)
Werkingsmechanisme
Anti-oestrogeen; remming van binding van oestrogeen aan nucleaire receptor; gevolg:
remming van door oestrogeen gestimuleerde DNA synthese en tumorcelgroei
Toxische effecten
Flushing, hot flashes, onregelmatige menstruatie, thrombocytopenie, leukopenie; zeldzaam:
endometrium- en uteruskankers
Toepassingen
Preventie en behaneling van mammacarcinoom (oraal, single agent)
Flutamide
Werkingsmechanisme
Anti-androgeen; remming van opname van androgenen in targetcellen, en/of hun binding aannucleaire receptoren; gevolg: remming van door androgenen gestimuleerde DNA synthese en
tumorcelgroei
Toxische effecten
Afname van libido, impotentie, gynecomastie, enige myelosuppressie, anorexie,
misselijkheid en overgeven
Toepassingen
Tezamen met LH-RH antagonist (bijv. gosereline) tegen gemetastaseerd prostaatcarcinoom
12
-
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
13/16
Gosereline (Zoladex)
Werkingsmechanisme
Synthetische analoog van LH-RH; na initile stimulering van LH en FSH release,
aanhoudende demping van hypofyse gonadotropinen (mogelijkerwijs als gevolg van down-
regulation van LH en FSH receptoren); bijv. serum testosteron daalt tot niveaus vergelijkbaar
met castratie
Toxische effecten
Hot flashes, gynecomastie, afgenomen libido, tijdelijke hartsfunctie afwijkingen
Toepassingen
Mamma- en prostaatcarcinoom (zgn. hormone-replacement therapy); moet elke 28 dagen in
de maag worden gemplanteerd
Estramustine
Werkingsmechanisme
Is een combinatie van een anti-oestrogeen en stikstof mosterd; de oestrogeen component zou
als carrier moeten fungeren om de alkylerende component dichtbij oestrogeen-afhankelijke
tumoren te brengen; echter niet zeker of dit inderdaad gebeurt. In ieder geval daling in
plasma testosteron spiegels en stijging in oestrogeen spiegels
Toxische effecten
Cardiovasculaire effecten waaronder ischemie, thrombo-embolie, decompensatio cordis,
water- en zoutretentie, oedeem, gynecomastie, afgenomen libido, ernstige misselijkheid en
overgeven, thrombocytopenie
Toepassingen
Prostaatcarcinoom (oraal, zowel single agent als in bepaalde combinaties)
11. Immuuntherapeutica
Kanker immuuntherapie is het stimuleren van immuunsysteem om kankercellen aan te vallen.
Gebaseerd op aanwezigheid van specifieke antigenen op membranen van tumorcellen maar
(bijna) niet op die van normale cellen.
Kanker immuuntherapie kan op twee manieren:
13
http://en.wikipedia.org/wiki/Immune_systemhttp://en.wikipedia.org/wiki/Immune_systemhttp://en.wikipedia.org/wiki/Immune_system -
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
14/16
- d.m.v. immunisatie van de patint, zodat zijn/haar eigen immuunsysteem wordt geprimed om
de kankercellen te herkennen en te vernietigen;
- d.m.v. de toediening van therapeutische monoclonale antilichamen die gebruik maken van het
immuunsysteem van de patint om de kankercellen te vernietigen.
Therapeutische antilichamen:
- murine antilichamen: opgewekt in muizen; weinig cytotoxisch; echter zeer immunogeen, dus
zeer snelle eliminatie en allergische reacties;
- chimerische antilichamen: bestaan uit variable regions van de muis gefuseerd met constant
regions van de mens; leidt tot ongeveer 65% vermenselijking, dus verminderde
immunogeniciteit en lagere halfwaarde tijd;
- gehumaniseerde antilichamen: geproduceerd door bepaalde genen voor componenten van
muizenantilichamen over te brengen in genen die coderen voor menselijke antilichamen; dit
resulteert in ongeveer 95% vermenselijking;
- humane antilichamen: geproduceerd in transgene muizen door genen voor humane
immunoglobulinen over te brengen in het muizengenoom; vaccinatie van de transgene muis
tegen het immunoglobuline leidt tot de vorming van monoclonale antilichamen.
Trastuzumab (Herceptine)
Werkingsmechanisme
Is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam gericht tegen de HER2 receptor (behorende
tot de EGFR familie van transmembraan tyrosine kinases). Binding van trastuzumab aan de
receptor stopt de signalen voor hyperproliferatie uitgaande van de receptor, en alarmeert het
immuunsysteem om de kankercel waaraan het bindt selectief uit te schakelen.
Toxische effectenVnl. flu-like symptoms (koorts, koude rillingen, spierpijn)
Toepassingen
Geavanceerd mammacarcinoom (HER2 overexpression)
Cetuximab ( Erbitux)
Werkingsmechanisme
Is een chimerisch monoclonaal antilichaam gericht tegen het extracellular domein van
EGFR. Binding van cetuximab aan de receptor leidt tot competitieve inhibitie van de
14
http://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody#Applicationshttp://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody#Applicationshttp://en.wikipedia.org/wiki/Immune_systemhttp://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody#Applicationshttp://en.wikipedia.org/wiki/Tyrosine_kinaseshttp://en.wikipedia.org/wiki/HER2http://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry)http://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody#Applicationshttp://en.wikipedia.org/wiki/Immune_systemhttp://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody#Applicationshttp://en.wikipedia.org/wiki/Tyrosine_kinaseshttp://en.wikipedia.org/wiki/HER2http://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry) -
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
15/16
interactie van EGF met de receptor (middels steric hindrance) waardoor deze niet
geactiveerd wordt.
Toxische effecten
Mmeest voorkomende zijn jeuk, vermoeidheid, diaree, misselijkheid, buikpijn, overgeven,
koorts, constipatie
Toepassingen
Geindiceerd tegen forcolonkanker; maar gevalueerd tegen vele andere tumoren, m.n. niet-
kleincellig cell longcarcinoom en hoofd-halscarcinomen.
Alemtuzumab ( Campath)
Werkingsmechanisme
Is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam gericht tegen CD52 (voorkomend op >95%
van lymfocyten en monocyten in bloed; functie van CD52 onbekend). Binding van
alemtuzumab aan CD52 leidt tot celdood middels antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity.
Toxische effecten
Ernstige cardiovasculaire en pulmonale toxiciteit
Toepassingen
Chronische lymphocytische leukemie (CLL) (meest voorkomende vorm van leukemie in
industrile landen).
Bevacizumab ( Avastine)
Werkingsmechanisme
Is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam gericht tegen de VEGF-A receptor
(betrokken bij tumorangiogenese). Binding van bevacizumab aan de receptor voorkomt deinteractie van VEGF-A met de receptor (middels steric hindrance) waardoor deze niet
geactiveerd wordt.
Toxische effecten
Hypertensie en bloedingen
Toepassingen
Geindiceerd tegen colonkanker; maar toegepast tegen vele andere tumoren, m.n.
niercarcinomen.
15
http://en.wikipedia.org/wiki/Colon_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Non-small_cell_lung_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Non-small_cell_lung_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Head_and_neck_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Head_and_neck_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Lymphocytehttp://en.wikipedia.org/wiki/Monocytehttp://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_lymphocytic_leukemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Leukaemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry)http://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry)http://en.wikipedia.org/wiki/Colon_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Non-small_cell_lung_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Head_and_neck_cancerhttp://en.wikipedia.org/wiki/Lymphocytehttp://en.wikipedia.org/wiki/Monocytehttp://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_lymphocytic_leukemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Leukaemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry)http://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry) -
7/23/2019 ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
16/16
Radioimmunotherapy
Radioimmunotherapy is maakt gebruikt van murine antilichamen geconjugeerd met een
radioactiefpreparaat tegen tumorantigenen. Worden vooral onderzocht tegen lymfomen, omdat
deze zeer radiosensitief zijn. Men maakt gebruik van murine antilichamen, omdat deze snel uit
het lichaam worden verwijderd, wardoor de patint zo kort mogelijk aan radioactieve straling
blootstaat.
Voorbeelden
- Ibritumomab gekoppeld aan tiuxetan en 90Yttrium (-straler)
- Tositumomab gekoppled aan 131Iodine (straler)
Topicale immuuntherapie
Topicale immuuntherapie maakt gebruik van het interferon imiquimod, een immune
enhancement cream die de killer T-cellen aanzetten tot vernietiging van premaligne en
maligne huidaandoeningen (bijv. wratten, basaalcelcarcinoom, squamous cell carcinoom,
cutaneus T cell lymfoom, alsmede melanomen).
16
http://en.wikipedia.org/wiki/Radioimmunotherapyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Radioactivehttp://en.wikipedia.org/wiki/Radioactivehttp://en.wikipedia.org/wiki/Radioactivehttp://en.wikipedia.org/wiki/Lymphomashttp://en.wikipedia.org/wiki/Lymphomashttp://en.wikipedia.org/wiki/Ibritumomabhttp://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tiuxetan&action=edithttp://en.wikipedia.org/wiki/Yttriumhttp://en.wikipedia.org/wiki/Topicalhttp://en.wikipedia.org/wiki/Interferonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Imiquimodhttp://en.wikipedia.org/wiki/Killer_T_cellhttp://en.wikipedia.org/wiki/Killer_T_cellhttp://en.wikipedia.org/wiki/Warthttp://en.wikipedia.org/wiki/Warthttp://en.wikipedia.org/wiki/Basal_cell_carcinomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Basal_cell_carcinomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Squamous_cell_carcinomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Squamous_cell_carcinomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Cutaneous_T_cell_lymphomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Cutaneous_T_cell_lymphomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Superficial_spreading_melanomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Superficial_spreading_melanomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Radioimmunotherapyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Radioactivehttp://en.wikipedia.org/wiki/Lymphomashttp://en.wikipedia.org/wiki/Ibritumomabhttp://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tiuxetan&action=edithttp://en.wikipedia.org/wiki/Yttriumhttp://en.wikipedia.org/wiki/Topicalhttp://en.wikipedia.org/wiki/Interferonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Imiquimodhttp://en.wikipedia.org/wiki/Killer_T_cellhttp://en.wikipedia.org/wiki/Warthttp://en.wikipedia.org/wiki/Basal_cell_carcinomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Squamous_cell_carcinomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Cutaneous_T_cell_lymphomahttp://en.wikipedia.org/wiki/Superficial_spreading_melanoma