N.J.M. ArtsGedragsneuroloogAfdeling KorsakovDe Gelderse Roos, Wolfheze

Hersenletselkliniek VesaliusAltrecht, Den Dolder

alcohol (alcohol) -- brein (brain)verslaving (addiction)

Alcohol en het brein (1): stimulerende effecten en verslaving

Volgens het NEMESIS-onderzoek voldoen 820.000 Nederlanders aan de DSM IV-criteria voor alcoholmisbruik of -afhankelijkheid.1 Vergeleken hiermee zijn degevolgen van cocaïne, heroïne, ecstasy en cannabisproducten voor de volksgezond-heid en de economie bijna marginaal te noemen. Onderzoek naar het effect vanalcohol op hersenen en gedrag is daarom niet alleen van academisch belang. In ditartikel wordt vooral aandacht besteed aan de stimulerende effecten van alcohol optwee verschillende neurotransmittersystemen in het brein, en hoe dit tot verslavingleidt. In een volgend artikel (april 2005) komen de dempende effecten en de licha-melijke afhankelijkheid aan de orde. Het laatste artikel (juni 2005) is gewijd aanblijvende hersenbeschadigingen door alcoholmisbruik, en de vraag waardoor hetbrein in sommige ontwikkelingsstadia gevoeliger is voor de schadelijke effectenvan alcohol dan in andere.

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/FEBRUARI 2005 27

•• A A N E E N M I D D E L G E B O N D E N S T O O R N I S S E N

EXPRESINFORMATIEVroeger dacht men dat alcoholslechts een algemeen dempendeffect had op het centrale zenuwstel-sel. Onderzoek toont echter aan datalcohol specifieke effecten heeft opde neurotransmissie. In tegenstellingtot vele psychofarmaca en illegaledrugs, is alcohol niet in staat alsagonist of antagonist te binden aanneurotransmitterreceptoren. De be-langrijkste dempende en stimuleren-de effecten komen tot stand doorcomplexe interacties met de neuro-transmittersystemen, waardoor deconcentraties noradrenaline, dopa-mine en serotonine veranderen ende cortex verminderd prikkelbaarwordt.

Heel lang dacht men dat alcohol alleeneen algemeen dempend effect op hetcentrale zenuwstelsel had en geen spe-cifieke aangrijpingspunten kende. Der-tig jaar geleden waren wetenschapperser nog van overtuigd dat alcohol, alslipofiele stof, gemakkelijk oploste inde vettige celmembranen van de neuro-nen en zo op een niet-specifieke wijzede prikkeloverdracht verstoorde.2 Diegedachte was niet onzinnig, want de‘liefde’ van alcohol voor vet verklaartwaarom alcohol in staat is om de wer-

king van het brein te verstoren. De aan-grijpingspunten blijken echter selectie-ver en specifieker te zijn dan vroegerwerd gedacht. Alcohol hecht zich doorzijn lipofilie aan de allosterische delenvan talrijke eiwitten die een rol spelenbij de neurotransmissie.

Modern onderzoek heeft aangetoonddat de belangrijkste effecten van alco-hol tot stand komen via beïnvloedingvan de neurotransmittersystemen. Ditgebeurt ook bij andere verslavendemiddelen, maar bij alcohol zijn de ver-storende mechanismen complexer. Integenstelling tot de meeste psychofar-maca en illegale drugs, bindt alcoholzich niet als een agonist of antagonistaan neurotransmitterreceptoren en wor-den deze daarom niet direct geblok-keerd of gestimuleerd. De indirecteeffecten van alcohol zijn echter nietminder ingrijpend. Onderzoek daarnaarverloopt moeizaam, omdat alcohol nietalleen stimulerende én dempendeeffecten heeft, die bovendien tegelijker-tijd optreden, maar ook omdat zowel destimulerende als dempende effecten viaverschillende wegen tot stand komen.3-6

De complexe interacties van alcoholmet neurotransmittersystemen leidenuiteindelijk tot veranderingen in deconcentratie van noradrenaline, dopa-mine en serotonine, en tot een afname

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/FEBRUARI 2005

van de prikkelbaarheid van de cortex,vooral de prefrontale cortex.7 Gewen-ning ontstaat doordat de receptorenzich aan deze veranderingen aanpassen.Deze op zichzelf nuttige aanpassings-strategie van het brein heeft een keer-zijde, die problematischer wordtnaarmate het alcoholgebruik toeneemt:het brein kan niet meer goed functione-ren zonder alcohol en is er afhankelijkvan geworden. Deze afhankelijkheid isvooral schadelijk omdat het brein nietcontinu alcohol krijgt aangeboden,waardoor alcoholonttrekking optreedt.Het gevolg daarvan is een blijvendebeschadiging van de witte en de grijzestof van het brein.

Alcoholverslaving is niet hetzelfdeals lichamelijke alcoholafhankelijk-heid. Helaas ontstaat er verwarringdoordat in de DSM-IV-classificatie‘afhankelijkheid’ gebruikt wordt alseen synoniem voor ‘verslaving’. In hetnavolgende worden de begrippen ‘mis-bruik’, ‘afhankelijkheid’ en ‘versla-ving’ gebruikt volgens de in Nederlandalgemeen geaccepteerde definities.3

Met alcoholmisbruik wordt bedoeld:voortzetting van het gebruik van alco-hol, terwijl het gebruik al duidelijkheeft geleid tot nadelige effecten oplichamelijk, psychisch of sociaal ge-bied. Met alcoholafhankelijkheid wordtbedoeld: fysieke afhankelijkheid, waar-bij het staken leidt tot onthoudingsver-schijnselen. De angst voor onthou-dingsverschijnselen kan tot voortzet-ting van het gebruik leiden. Deze fysie-ke afhankelijkheid verdwijnt in de loopvan dagen tot weken na het stoppenmet drinken. Dat geldt niet voor dealcoholverslaving: de craving, het ver-langen naar alcohol, kan heel lang aan-houden.

Stimulering van het beloningscircuitEen van de belangrijkste én meestgewaardeerde effecten van alcohol, ishet bevorderen van de vrijkoming van

dopamine in het mesolimbische dopa-minerge systeem. Dit systeem bestaatuit dopaminerge projecties vanuit denucleus ventralis tegmentalis naar denucleus accumbens (die deel uitmaaktvan het ventrale corpus striatum), ande-re voorhersenkernen, de amygdala ende prefrontale cortex. Samen met pro-jecties van en naar enkele thalamusker-nen, de prefrontale cortex, de amygdalaen de hippocampus vormt het mesolim-bische dopaminerge systeem het zoge-naamde ‘beloningscircuit’ (zie figuur).6

Toename van het dopaminegehalte indit circuit gaat gepaard met gevoelensvan welbehagen en euforie, en wordt albereikt bij een geringe hoeveelheidalcohol.8,9

Alcohol heeft dit stimulerende effectgemeen met andere verslavende midde-len, zoals cocaïne, morfine, heroïne,nicotine, amfetamines en cannabispro-ducten. Toch hebben deze stoffen nietallemaal hetzelfde werkingsprofiel,enerzijds omdat ze op verschillendewijzen het mesolimbische dopaminergesysteem stimuleren, anderzijds omdatze uiteenlopende effecten hebben opandere neurotransmittersystemen.

EXPRESINFORMATIETijdens voedselopname, seksualiteiten betekenisvolle sociale interactieskomt er extra dopamine vrij in hetzogeheten beloningscircuit. Dit cir-cuit speelt een belangrijke rol bij hetgedrag dat de overleving en devoortplanting bevordert. Alcohol isin staat deze natuurlijke bekrachti-gers te imiteren; het misleidt en mis-bruikt het beloningscircuit. Degebruiker van alcohol ervaart eensterke beloning zonder enige presta-tie geleverd te hebben. Door de sti-mulerende en euforiserende werkingdenkt de gebruiker alles beter tekunnen, terwijl zijn prestatievermo-gen door de dempende effecten juistachteruitgaat.

Amfetamines stimuleren het belonings-circuit door het vrijmaken van dopami-ne in de nucleus accumbens terwijlcocaïne dit doet door hier de heropna-me van dopamine te blokkeren. Hoealcohol leidt tot dopaminerge stimulatiein deze hersenkern is nog steeds onder-werp van veel discussie. Onomstredenis alleen dát dit gebeurt. Waarschijnlijkverloopt de stimulatie – net als bij opia-ten, cannabis en nicotine – via een ont-remming van de ventrale tegmentalekernen in het mesencephalon, en is hetniet onwaarschijnlijk dat de effectenvan alcohol op andere neurotransmit-tersystemen daarbij een belangrijke rolspelen.6,10

Het beloningscircuit speelt eenbelangrijke rol bij het gedrag dat deoverleving en de voortplanting bevor-dert.8,9 Tijdens voedselopname, seksu-aliteit en betekenisvolle sociale in-teracties komt er extra dopamine vrij indit circuit. Dit gaat niet alleen gepaardmet gevoelens van plezier en welbeha-gen, maar roept ook het verlangen naarhernieuwde stimulatie op. Verslavendemiddelen imiteren deze natuurlijke be-krachtigers. Ze misleiden het brein enmisbruiken het beloningscircuit: degebruiker wordt beloond zonder de bij-behorende prestatie geleverd te hebben.Een natuurlijke bekrachtiging of belo-ning gaat in het beste geval gepaardmet een verdubbeling van het dopami-negehalte, terwijl een kunstmatige be-loning door verslavende middelen ge-makkelijk een 3- tot 5-voudige toena-me van het dopaminegehalte veroor-zaakt.9

Waarschijnlijk is deze sterke verho-ging een cruciale factor in het ontstaanvan verslaving. Bij natuurlijke bekrach-tigers treedt habituatie op: het effectvan de stimulus neemt af en de dopa-minestijging blijft beperkt. Maar bijverslavende middelen leidt de herhaal-de bekrachtiging juist tot een geleidelij-ke toename van het dopaminegehalte

28

en deze ‘beloningen’ winnen daardooraan kracht.10 Aanpassingen zijn alleennog op het niveau van de receptorenmogelijk. Het resultaat is dat de impactvan de verslavende middelen steedsgroter wordt. Het verkrijgen van versla-vende middelen wordt steeds belangrij-ker en het normale leven steedsonbelangrijker.

Alcohol is ook in andere opzichteneen grote misleider. De stimulerende eneuforiserende werking van alcoholgeeft de gebruiker het gevoel dat hij al-les beter kan. Door de dempende effec-ten van alcohol op andere systemengaat het prestatievermogen van de ge-bruiker echter snel achteruit. Dezeongelukkige combinatie van stimule-rende en dempende effecten leidt totovermoedig gedrag en daarmee tot uit-glijders en botsingen – op de weg en inrelaties met anderen.

EXPRESINFORMATIEDoor toegenomen pre-synaptischeheropname van dopamine, en dooreen afname van het aantal en degevoeligheid van D2-receptoren,leidt alcohol tot steeds minder eufo-rie en welbevinden, waardoor dealcoholist steeds meer gaat drinkenom aan zijn dopaminebehoefte tekunnen voldoen. Dit verklaart ookwaarom een verslaving blijft be-staan na het overwinnen van delichamelijke afhankelijkheid: eenrelatief tekort aan dopamine leidt toteen ‘negatieve affectieve’ psychischegesteldheid, waardoor de kans opterugval groot blijft. Er zijn aanwij-zingen dat de D2-receptordichtheidgenetisch is bepaald. Een lagerereceptordichtheid leidt tot een ster-ker beloningsefffect na alcoholge-bruik en tot een grotere kans opverslaving. Bij apen is bovendieneen relatie aangetoond tussen socia-le status en de expressie van D2-receptoren in het brein.

Ontregeling van het beloningscircuitWaarschijnlijk verandert de functie vanhet beloningscircuit tijdens een versla-ving. In de eerste fase lijkt een verho-ging van het dopaminegehalte in denucleus accumbens steeds gepaard tegaan met aangename sensaties. Hethevige verlangen (‘wanting the drug’)en euforie (‘liking the drug’) zijn nognauw met elkaar verbonden. Naarmate

de verslaving echter toeneemt, ver-dwijnt ‘liking the drug’ naar de achter-grond terwijl ‘wanting the drug’ steedsmeer het gedrag bepaalt.

Een verhoging van het dopaminege-halte houdt aanvankelijk vooral ver-band met de anticipatie van eenbeloning en stuurt daardoor het gedrag.Wanneer de verslaving toeneemt, lei-den omgevingsprikkels (bijvoorbeeld

Alcohol en het brein (1)

29PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/FEBRUARI 2005

Figuur - Schematische weergave van het beloningssysteem.Mesolimbische dopaminerge projecties (DA, rood) lopen vanuit de nucleusventralis tegmentalis (ventral tegmental area, VTA) naar de nucleus accum-bens (NA), andere voorhersenkernen, de amygdala en de prefrontale cortex.Glutaminerge projecties (GLU, groen) lopen vanuit de prefrontale cortexnaar de NA en de VTA en hebben daar een inhiberend effect. GABA-nergeneuronen (blauw) projecteren vanuit de NA naar de prefrontale cortex.Opioïde interneuronen (OP, geel) moduleren de GABA-inhiberende effectenop de VTA en de NA, en beïnvloeden de excitatie van norepinefrineneuro-nen (NE, paars) in de locus coerulus (LC). Serotonerge projecties (5-HT,bruin) lopen vanuit de raphe nucleus (RN) naar de VTA en de NA. (De rol vanGABA, glutamaat en serotonine komt in het volgende artikel aan de orde.)

OP

OP

DA

DA

RN

NAVTA

fornix

LC

GLU

GLU

NE

DADA

GABA

GABA

GABA

amygdalahippocampus

5-HT

prefrontale corte

x

OPGABA

Alcohol en het brein (1)

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/FEBRUARI 2005

een afbeelding van een glas bier of eenuithangbord van een café), steeds vakertot een verhoging van het dopaminege-halte en daarmee tot verslavingsgedrag.Dit ontregelt het leven van de verslaaf-de steeds meer.10,8 Er ontstaat een vici-euze cirkel: het brein stelt zich in opeen toegenomen dopaminerge stimula-tie, die steeds minder bevrediginggeeft, wat leidt tot nog meer gebruikvan verslavende middelen, waarna hetbrein zich opnieuw probeert aan te pas-sen, enzovoorts. Koob en Le Moalbeschreven dit proces als hedonic ho-meostatic dysregulation en formuleer-den een model waarin alle aspecten vande verslaving aan bod komen.11-13

De veranderende functie van hetbeloningscircuit roept nieuwe vragenop.8 In hoeverre verandert het belo-ningscircuit zelf door de langdurigeblootstelling aan verslavende midde-len? Zijn er alleen kwantitatieve veran-deringen en zijn deze kunstmatige be-krachtigers te vergelijken met zeerintense natuurlijke bekrachtigers? Ofontstaat er tevens een kwalitatief ver-schil, in de zin dat deze kunstmatigebekrachtigers de verschillende stadiavan het normale beloningsproces frag-menteren en vervormen, wat uiteinde-lijk leidt tot het bekende, compulsievezoeken naar hernieuwde stimulatie?Leiden kunstmatige bekrachtigers mis-schien tot nieuwe processen in hetbrein, zoals aversieve onttrekkingstoe-standen, die zo onaangenaam zijn, datde verslavende middelen verkozen wor-den boven natuurlijke beloningen?

De moleculaire en cellulaire mecha-nismen die ten grondslag liggen aan degedragsverandering bij alcoholverslaaf-den vallen buiten het bestek van ditartikel (zie daarvoor Kelley14 en van deWetering3). Hier beperken we ons tothet effect op de dopaminereceptoren.De voortdurende dopaminerge stimula-tie leidt waarschijnlijk tot een toegeno-

men pre-synaptische heropname vandopamine, een down-regulatie oftewelongevoeliger worden van de recepto-ren, en een afname van het aantalreceptoren. Dat er bij alcoholisten spra-ke is van een afname van dopaminergeD2-receptoren is reeds aangetoond.15

Het gevolg van deze aanpassingen isdat alcohol steeds minder euforie enwelbevinden creëert en dat de alcoho-list steeds meer gaat drinken. Onttrek-king zal, na het overwinnen van delichamelijke afhankelijkheid, leiden toteen ‘negatieve affectieve’ psychischegesteldheid, gekenmerkt door ontstem-ming, depressie, prikkelbaarheid, angsten gebrek aan motivatie. Dit kan eenkrachtige prikkel zijn om opnieuw naarverslavende middelen te grijpen. Hier-door wordt verklaard waarom na eensuccesvolle detoxificatie, waarbij delichamelijke afhankelijkheid is verdwe-nen, het risico op terugval groot blijft.Waarschijnlijk blijft het beloningssys-teem vragen om extra dopamine.15 Vooralle verslavende middelen geldt dat hoeverder de verslaving zich heeft ontwik-keld, hoe geringer de mogelijkhedenzijn om het gebruik onder willekeurigecontrole te krijgen.

Een interessante recente bevinding isdat de lagere D2-receptordichtheid bijalcoholisten niet uitsluitend het gevolghoeft te zijn van een down-regulatie. Erzijn duidelijke aanwijzingen gevondenvoor een erfelijk bepaalde lagere D2-receptordichtheid in sommige families.Dit gaat gepaard met een sterker belo-ningseffect na alcoholgebruik. Indivi-duen uit deze families zijn daardoorwaarschijnlijk vatbaarder voor het ont-wikkelen van alcoholisme dan indivi-duen met een erfelijk bepaalde hogeD2-receptordichtheid.16

Bij apen is voorts aangetoond dat desociale status in de groep de expressievan D2-receptoren in het brein stuurt.Apen met een hoge sociale status heb-

ben meer D2-receptoren en zijn mindersnel geneigd om cocaïne te gebruiken.Indien dit ook voor mensen geldt, zouer meer inzicht komen in hoe individu-en met een lage sociale status, dankzijeen lagere D2-receptorexpressie, vat-baarder zijn voor het ontwikkelen vanalcoholverslaving.3,10

Stimulatie van natuurlijke opioïden Een deel van de stimulerende effectenvan alcohol komt tot stand via hetopioïdpeptidesysteem.17 In het breinworden stoffen geproduceerd die sterklijken op morfine. Deze ‘endogeneopioïden’ zijn neuropeptiden die struc-tureel verwant zijn aan de hypothalamereleasing hormones en aan neurohypo-fysaire hormonen als vasopressine enoxytocine. Opioïden als endorfines enenkefalines spelen waarschijnlijk eenrol als inhiberende neuroregulatoren: zeremmen angst en pijn, en spelen eenbelangrijke rol in de regulatie van destemming. Bij de mens induceren zeeen gevoel van welbehagen en euforie.Wanneer in de geneeskunde kunstmati-ge opiaten worden ingezet bij de

31

bestrijding van pijn, komen al dezeeffecten van pas.

Alcohol lijkt een stimulerend effectop de vrijmaking van opioïden te heb-ben, maar de precieze mechanismenvan deze beïnvloeding zijn nog nietopgehelderd. Bij ratten stimuleert chro-nisch alcoholgebruik de endorfinepro-ductie in sommige hersenkernen enremt het de productie in andere kernen.We weten voorts dat alcohol de opioï-debinding aan δ-opioïdreceptoren remt,de binding aan µ-receptoren stimuleerten die aan κ-receptoren ongemoeidlaat. Het is moeilijk om op basis van ditsoort dierproeven hypothesen te formu-leren over de invloed van alcohol op deproductie van endorfines en andereopioïden bij de mens. Ook heeft mennog niet kunnen achterhalen hoe alco-hol in de acute situatie het endogeneopioïdensysteem beïnvloedt. Daarom ishet in dit stadium van onze kennisvooral belangrijk om te weten dat hetnetto effect van alcohol op het opioïd-peptidesysteem onmiskenbaar active-rend is. En er zijn duidelijke aanwij-zingen voor een remmend effect vanopioïdreceptorantagonisten als naloxonen naltrexon (een selectieve µ-receptor-antagonist) op het verlangen naar alco-hol, waarschijnlijk omdat deze stoffen

de door alcohol geïnduceerde vrijma-king van dopamine in de nucleusaccumbens remmen.

Dat alcohol het beloningscircuitonder meer stimuleert via het opioïd-peptidesysteem, wordt ook ondersteunddoor ander onderzoek. Bij de mensleidt stimulatie van de µ-receptorenmet de µ-receptoragonist hydromor-phone tot een toegenomen doorbloe-ding van het voorste deel van de cortexcinguli, de thalamus en de amygdala.18

Al deze structuren maken deel uit vanhet limbische systeem en zijn betrok-ken bij de regulatie van stemming,motivatie en gedrag, en vooral bij hettoekennen van emotionele betekenisaan zintuiglijke prikkels. Kortom, zespelen een belangrijke rol in het belo-ningscircuit.

Er lijken erfelijke verschillen tebestaan in de reactie van het endogeneopioïdesysteem op alcohol. Niet aanalcohol verslaafde leden van familieswaarin veel alcoholverslaving voor-komt, hebben een lagere β-endorfine-spiegel in het bloed en reageren meteen verhoogde vrijmaking van endorfi-ne na het drinken van alcohol. En voor-al bij deze personen blokkeertnaltrexon de psychostimulerende eneuforiserende effecten van alcohol.

Op basis van bovengenoemde onder-zoeksresultaten en klinische bevindin-gen, is de belangstelling voor naltrexonen andere opioïdreceptorantagonistenbij de behandeling van alcoholversla-ving de laatste jaren sterk toegenomen.

n

Referenties:1. Bureau NDM. Nationale drugmonitor: Jaarbericht 2002.Utrecht: Bureau NDM/Trimbos Instituut, 2002.2. White AM, Matthews DB, Best PJ. Ethanol, memory,and hippocampal function: a review of recent findings.Hippocampus 2000;10:88-93.3. Wetering B van der, Olivier E. Verslaving. In: Hovens JE,Loonen AJM, Timmerman L. Handboek neurobiologischepsychiatrie. Utrecht: de Tijdstroom, 2004.4. Nutt D. Alcohol and the brain: pharmalogical insights forpsychiatrists. Br J Psychiatry 1999;175:114-9.5. Lingford-Hughes A, Nutt D. Neurobiology of addictionand implications for treatment. Br J Psychiatry 2003;182:97-100.6. Cami J, Farré M. Drug addiction. N Engl J Med 2003;349:975-86. 7. Kähkönen S, Wilenius J, et al. Alcohol reduces prefrontalcortical excitability in humans: a combined TMS and EEGstudy. Neuropsychopharmacol 2003;28:747-54.8. Kelley AE, Berridge KC. The neuroscience of naturalrewards: relevance to addictive drugs. J Neurosci 2002;22:3306-11.9. Wise RA. Brain reward circuitry: insights from unsensedincentives. Neuron 2002;36:229-40.10. Volkow ND, Li TK. Drug addiction: the neurobiologyof behaviour gone awry. Nature Rev Neurosci 2004;5:963-70.11. Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeosta-tic dysregulation. Science 1997;278:52-8.12. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation ofreward, and allostasis. Neuropsychopharmacology 2000;24:97-129. 13. Berridge KC, Robinson TE. What is the role of dopa-mine in reward: hedonic impact, reward learning or incenti-ve salience? Brain Res Rev 1998;28:309-69.14. Kelley AE. Memory and addiction: shared neural cir-cuitry and molecular mechanisms. Neuron 2004;44:161-79.15. Heinz A, Siessmeier T, et al. Correlation betweendopamine D-2 receptors in the ventral striatumm and cen-tral processing of alcohol cues and craving. Am J Psychia-try 2004;161:1783-9.16. O’Brien. The mosaic of addiction. Am J Psychiatry2004;161:1741-2.17. Loonen AJM. Het beweeglijke brein. De neuroweten-schappelijke achtergronden van de psychische functies.Badhoevedorp: Mension, 2004.18. Schlaepfer MD, Strain EC, et al. Site of opioid action inthe human brain: mu and kappa agonists’ subjective andcerebral blood flow effects. Am J Psychiatry 1998;155:470-3.

Alcohol en het brein (1)

32 PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/FEBRUARI 2005