ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen · 2018. 12. 11. · Enalapril (2,5-40 mg/dag) geeft in...

ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen

Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt

Herziene Versie 3.2 Het rapport is volledig herzien. Perindopril is als referentiemiddel gekozen. Op grond van de beschikbare literatuur is een aantal kleurcoderingen gewijzigd. Zo wordt enalapril als middel van voorkeur bij hartfalen met gestoorde ejectiefractie gekozen op basis van een positief effect op reductie van sterfte bij ouderen. Bij hartfalen met behouden ejectiefractie zijn er geen positieve effecten van ACE-remmers in vergelijking met placebo of andere therapie en in een aantal studies is er zelfs meer sterfte. De ACE-remmers worden bij deze indicatie niet geadviseerd.

Ephor is het Expertisecentrum PHarmacotherapie bij OudeRen. De missie van Ephor is er voor te zorgen dat de oude patiënt beter farmacotherapeutisch wordt behandeld.

Projectgroep MSc. D.M. Noppe-Hamerpagt, MSc. F.E. Menger, beoordelaars ouderen Prof. dr. J.R.B.J. Brouwers, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog Dr. W. Knol, klinisch geriater - klinisch farmacoloog Prof. dr. E.N. van Roon, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog Dr. P.A.F. Jansen, klinisch geriater - klinisch farmacoloog

ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt

2

Colofon

Rapport nr. Ephor/3.2 (volledige herziening van het rapport ACE-remmers uit 2008)

Verschenen december 2017

Titel ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen

Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt

Opdrachtgever Ephor www.ephor.nl

Disclaimer Het is niet toegestaan (gedeelten van) deze uitgave te vermenigvuldigen

door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze dan

ook. Overname van gedeelten van de tekst, mits met bronvermelding, is wel

toegestaan.

http://www.ephor.nl/


3

Inhoudsopgave

1. Prescriptie-advies van Ephor voor (kwetsbare) oude patiënten ............................................................... 4

2. Algemene inleiding .................................................................................................................................. 12

3. Inleiding ACE-remmers ............................................................................................................................ 19

4. Uitgangspunten beoordeling ................................................................................................................... 24

5. Vergelijking geneesmiddelen binnen geneesmiddelengroep ................................................................. 26

Bijlage I – Beoordelingsmodel ..................................................................................................................... 46

Bijlage II – Schematische weergave geneesmiddeleneigenschappen ........................................................ 47

Bijlage III – Beoordelingsmodellen .............................................................................................................. 49

Captopril .................................................................................................................................................. 49

Enalapril ................................................................................................................................................... 64

Fosinopril ................................................................................................................................................. 81

Lisinopril .................................................................................................................................................. 91

Perindopril ............................................................................................................................................. 104

Quinapril ................................................................................................................................................ 121

Ramipril ................................................................................................................................................. 132

Zofenopril .............................................................................................................................................. 145

Bijlage IV – Kwaliteitsbeoordeling volgens Grade en AMSTAR ................................................................. 156

Bijlage V – Korte beschrijving onderzoeken .............................................................................................. 166

Referenties Hoofdstuk 1-5 ........................................................................................................................ 169


4

1. Prescriptie-advies van Ephor voor (kwetsbare) oude patiënten Aanwijzingen bij het gebruik van ACE-remmers door (kwetsbare) ouderen In dit rapport zijn voor de geselecteerde ACE-remmers (captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril en zofenopril) de gegevens van studies die, beschikbaar waren over ouderen (> 65 jaar) geïncludeerd. Perindopril is gekozen als referentiemiddel (zie 4.2. voor argumenten). Er zijn geen studies over de effectiviteit en veiligheid bij kwetsbare ouderen gevonden. Met kwetsbare ouderen worden de patiënten ouder dan 75 jaar bedoeld, waarbij tevens polyfarmacie, comorbiditeit, een hoog valrisico, een traag looppatroon en/of andere factoren van kwetsbaarheid aanwezig zijn. Er is één studie die het gebruik van ACE-remmers bij verpleeghuisbewoners van 70 jaar en ouder met hartfalen met gereduceerde ejectiefractie heeft bestudeerd.1 De conclusie was dat aan deze verpleeghuispatienten te weinig ACE-remmers worden voorgeschreven en in een te lage dosering. Er is een placebogecontroleerde klinische studie van de combinatie van perindopril met indapamide bij patiënten ouder dan 80 jaar met hypertensie die een significante verbetering op het eindpunt sterfte en hartfalen laat zien. Van ACE-remmers, waaronder het in de studie aanbevolen enalapril, is er een gecontroleerde studie bij ouderen (65-84 jaar) met hypertensie die een significant beter effect laat zien op het eindpunt preventie van myocardinfarct vergeleken met andere antihypertensiva. Van lisinopril is er een gecontroleerde studie (patiënten met een gemiddelde leeftijd: 64±10 jaar) die in vergelijking met andere antihypertensiva een vergelijkbaar effect laat zien op preventie van sterfte en hartfalen. Van captopril, quinapril en zofenopril zijn studies die relevante bloeddrukverlaging tonen bij ouderen met hypertensie. Van fosinopril en ramipril zijn geen studies gevonden bij ouderen met hypertensie. Bij de indicatie hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) geeft het gebruik van perindopril bij ouderen in vergelijking met placebo niet significant verbetering op het eindpunt sterfte of ziekenhuisopname en een niet significante toename van de linker ventrikel ejectiefractie. Enalapril geeft in vergelijking met placebo bij ouderen met congestief hartfalen significant minder vaak sterfte en een niet significante toename in de LVEF. Fosinopril geeft in vergelijking met placebo bij oudere dialysepatiënten met linker ventrikel hypertrofie een niet-significante verbetering van ernstige cardiovasculaire events. Lisinopril geeft bij ouderen bij een hoge dosering een niet-significante verbetering van sterfte door alle oorzaken vergeleken met een lage dosering. Zofenopril geeft in vergelijking met ramipril bij ouderen significant minder sterfte. Zofenopril is geregistreerd voor de behandeling van acuut myocardinfarct. Van captopril en quinapril zijn geen studies bij oude patiënten met hartfalen gevonden. Bij de indicatie hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) zijn studies gevonden met perindopril, enalapril, lisinopril, quinapril en ramipril. Perindopril geeft in vergelijking met placebo bij ouderen een niet significante toename in het aantal sterfgevallen. Enalapril is vergelijkbaar met placebo voor het einpunt: sterfte. Lisinopril geeft een hoger percentage sterfgevallen dan amlodipine en chloortalidon. Quinapril geeft in vergelijking met placebo bij ouderen (gemiddelde leeftijd 78(±7) jaar, een niet significante toename van de gemiddelde loopafstand en de kwaliteit van leven. Het effect van ramipril gecombineerd met diuretica is vergelijkbaar met diuretica alleen.


5

Aanbeveling Ephor – gebruik van ACE-remmers per indicatie Hypertensie

Wanneer bij de behandeling van hypertensie bij ouderen wordt gekozen voor een ACE-remmer gaat de voorkeur uit naar één van de volgende ACE-remmers (in alfabetische volgorde): enalapril, lisinopril, perindopril of zofenopril.

Hartfalen Wanneer bij de behandeling van hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) bij (kwetsbare) ouderen wordt gekozen voor een ACE-remmer gaat de voorkeur uit naar enalapril. Lisinopril is vergelijkbaar met het referentiemiddel perindopril. Bij de behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) bij (kwetsbare) ouderen hebben ACE-remmers geen toegevoegde waarde. Hieronder is een toelichting te vinden bij de aanbevelingen van Ephor per indicatie, een uitgebreidere beschrijving is beschikbaar in hoofdstuk 5 van dit rapport en in de beoordelingsmodellen per geneesmiddel (zie bijlage III). Toelichting bij aanbeveling Ephor – gebruik van ACE-remmers voor de indicatie hypertensie Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril en zofenopril zijn geregistreerd voor de indicatie hypertensie. Voor de effectiviteit bij ouderen zijn geen placebogecontroleerde trials gevonden. Ook was placebogecontroleerd praktijkonderzoek voor de gekozen eindpunten (o.a. sterfte, hartfalen) nauwelijks beschikbaar, daarom wordt voor de indicatie hypertensie in dit rapport het effect op de bloeddruk weergegeven. Daarbij is er in diverse onderzoeken comedicatie gebruikt. De resultaten van de onderzoeken moeten daarom met voorzichtigheid geinterpreteerd worden. Captopril Er zijn geen prospectief gecontroleerde studies op harde eindpunten bij ouderen gevonden. 150 mg/dag geeft bij ouderen (>65 jaar) een verlaging in de bloeddruk van: 193/105±30/16 mm Hg naar: 159/88±25/12 mm Hg (gemiddeld ±SD). Enalapril: Enalapril zorgt (in combinatie met andere antihypertensiva: bètablokker, calciumantagonist, alfablokker en/of diuretica) in vergelijking met diuretica (in combinatie met andere antihypertensiva: bètablokker, calciumantagonist, alfablokker) bij ouderen (65-84 jaar) significant minder vaak (OR 0,70 95% BI 0,50-0,98) voor het optreden van een myocardinfarct. Niet statisch significant is een vermindering in totaal aan cardiovasculaire events of sterfte (OR 0,93 95% BI 0,82-1,04) cerebrovasculaire events (OR 0,93 95% BI 0,74-1,16) of hartfalen (OR 0,88 95% BI 0,63-1,22) aangetoond. Enalapril was de geadviseerde ACE-remmer in de ANBP-2 trial (het is onbekend welke andere ACE-remmer werden gebruikt). Fosinopril: er zijn geen studies voor de indicatie hypertensie bij ouderen gevonden. Lisinopril: Lisinopril (20 mg) is effectief in het reduceren van de (zittend gemeten) bloeddruk (bij aanvang: 190/106±6,3/1,3 mm Hg, na 12 weken: 162/89±6,3/1,3 mm Hg). Bij patiënten (gemiddelde leeftijd 75 jaar) met hypertensie is het gebruik van chloortalidon (hoeveelheid niet bekend) in vergelijking met lisinopril (hoeveelheid niet bekend) vergelijkbaar in de preventie van hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (< 50%) (HR 1,07 95% BI 0,82-1,40). Het gebruik van chloortalidon in vergelijking met lisinopril verminderde het risico bij patiënten met hypertensie op hartfalen met behouden ejectiefractie (≥ 50%) (HFpEF) (HR 0,74 95% BI 0,56-0,97). Perindopril: indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2-4 mg/dag) vergeleken met placebo zorgt bij ouderen (≥ 80 jaar), statistisch significant minder vaak voor sterfte (totaal) (OR 0,81 95% BI 0,66-0,98). Perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) vergeleken met placebo zorgt bij ouderen (gemiddelde leeftijd 64 jaar) statistisch significant minder vaak voor hartfalen (OR 0,37 95% BI 0,23-0,62) en niet significant minder vaak voor sterfte (OR 0,84 95% BI 0,55-1,27) of een myocardinfarct (OR 0,74 95% BI 0,31-1,76).


6

Quinapril (20-40 mg/dag) zorgt bij ouderen (gemiddelde leeftijd 79 jaar) voor een verlaging in (zittend gemeten) bloeddruk (systolische bloeddruk: baseline: 182,7±18,4 mm Hg, verschil na 12 weken: -27,6±16,5 mm Hg, diastolische bloeddruk: baseline: 101,6±4,6 mm Hg, verschil na 12 weken: -20,4±7,5 mm Hg, p<0,01). Ramipril: er zijn geen studies voor de indicatie hypertensie bij ouderen gevonden. Zofenopril (30-60 mg) + hydrochloorthiazide (12,5 mg) vergeleken met irbesartan (150-300 mg) + hydrochloorthiazide (12,5 mg) bij ouderen (≥ 65 jaar) verlaagt de bloeddruk iets meer (-10,7 (-12,8,-8,7) mm Hg) dan bij het gebruik van irbesartan + hydrochloorthiazide (-9,0 (-11,0,-7,0) mm Hg). Toelichting bij aanbeveling Ephor – gebruik van ACE-remmers voor de indicatie hartfalen Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril en zofenopril zijn geregistreerd voor de indicatie hartfalen (in combinatie met diuretica). Captopril: er zijn geen prospectieve studies voor de indicatie hartfalen op harde eindpunten bij ouderen gevonden. Enalapril (2,5-40 mg/dag) geeft in vergelijking met placebo bij ouderen (gemiddelde leeftijd 71 jaar) met congestief hartfalen significant minder vaak sterfte (OR 0,55 95% BI 0,34-0,91). Gedurende de studieperiode van een jaar waren er bij het gebruik van enalapril (20 mg/dag) of placebo bij ouderen (>70 jaar) geen sterfgevallen. Enalapril (5 mg/dag) geeft een niet statistisch significante toename in de LVEF (34±5% tot 35±8%) bij ouderen (gemiddelde leeftijd 69,5±8 jaar) met chronisch hartfalen (LVEF <45%). Enalapril (20 mg/dag) is onderzocht in een RCT bij patiënten met HFpEF (gemiddelde leeftijd 70±1 jaar). Er waren gedurende het onderzoek geen sterfgevallen, ook niet in de placebogroep. Door de kleine aantallen konden er geen goede uitspraken worden gedaan ten aanzien van het aantal ziekenhuis-opnamen en de kwaliteit van leven. Fosinopril (5-20 mg/dag) geeft in vergelijking met placebo bij oudere dialyse patiënten (gemiddelde leeftijd 67 jaar) met linkerventrikelhypertrofie (ejectiefractie niet bekend) een geringe verbetering voor het primaire eindpunt fatale en niet-fatale ernstige cardiovasculaire events (RR 0,93 95% BI 0,68-1,26). Het verschil is niet significant. Lisinopril in een hoge dosering (32,5-35 mg) bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 64±10 jaar) toont een niet significante lagere sterftecijfers (sterfte door alle oorzaken) in vergelijking met een lagere dosering van 2,5-5,0 mg (OR 0,91 95% BI 0,79-1,04). Het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFrEF met het gebruik van chloortalidon (41,6%) is vergelijkbaar met lisinopril (41,3%). Het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFpEF was minder bij het gebruik van chloortalidon (29,9%) dan met het gebruik van lisinopril (35,7%). Perindopril (4 mg/dag) geeft in vergelijking met placebo bij ouderen (gemiddelde leeftijd 76±5 jaar) niet significant een verbetering op het eindpunt sterfte of ziekenhuisopname (OR 0,92 95% BI 0,67-1,26). In een dosis van 2 mg/dag geeft perindopril bij ouderen (gemiddelde leeftijd 69,5±8 jaar) met chronisch hartfalen (LVEF <45%) een niet statistisch significante toename in de LVEF (33±8% tot 36±12%). Perindopril (8 mg/dag) geeft in vergelijking met placebo bij ouderen (gemiddelde leeftijd 73±6 jaar) met HFpEF een niet significante toename in het aantal sterfgevallen (OR 1,07 95% BI 0,67-1,70), maar wel een niet significante vermindering in het aantal ziekenhuisopnames (OR 0,71 95% BI 0,41-1,25). Quinapril: er zijn geen prospectieve studies op harde eindpunten voor de indicatie hartfalen bij ouderen gevonden. In een dubbelblinde placebogecontroleerde studie werd gedurende 6 maanden het effect van quinapril (40 mg/dag) onderzocht bij 74 oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78(±7) jaar, met symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-III, ejectiefractie ≥ 40%). Met een looptest van 6 minuten was de gemiddelde loopafstand groter bij het gebruik van placebo (toename 24,7%) in vergelijking met quinapril (toename: 10,7%).


7

Ramipril: ramipril (5-10 mg/dag) geeft in vergelijking met zofenopril (15-30 mg/dag) bij ouderen (gemiddelde leeftijd 74±10 jaar) met hartfalen (NYHA klasse I-III) significant meer sterfte. In een gerandomiseerde gecontroleerde trial werd het gebruik van diuretica, en diuretica gecombineerd met irbesartan of ramipril, onderzocht voor het eindpunt sterfte bij patiënten (gemiddelde leeftijd 74(7,6) jaar) met hartfalen (ejectiefractie >45%). Het aantal sterfgevallen met cardiovasculaire oorzaak was laag voor alle drie de onderzoeksgroepen (1/50, 1/56, 0/4). De kwaliteit van leven nam gedurende een jaar vergelijkbaar toe voor elke groep ( 46%, 51% en 50%), de 6-minuten looptest liet maar een kleine verbetering zien (gemiddeld 3-6%). Zofenopril (15-30 mg/dag) geeft in vergelijking met ramipril (5-10 mg/dag) bij ouderen (gemiddelde leeftijd 74±10 jaar) met hartfalen (NYHA klasse I-III) significant minder sterfte (OR 0,41 95%BI 0,22-0,77). Zofenopril is allleen geregistreerd als behandeling na een acuut myocardinfarct ter preventie van hartfalen.

Conclusie Ephor Er zij geen studies over de effectiviteit en veiligheid bij kwetsbare ouderen gevonden. De resultaten voor oudere patiënten zijn hieronder vermeld. Conclusie Ephor – oudere patiënten met hypertensie Perindopril (in combinatie met diuretica) geeft bij ouderen een significante verbetering op het eindpunt sterfte en hartfalen. ACE-remmers, waaronder enalapril, geven een significante vermindering van het optreden van een myocardinfarct. Lisinopril heeft een effect vergelijkbaar met dat van chloortalidon op het eindpunt sterfte bij ouderen. Captopril, lisinopril, quinapril en zofenopril geven bij ouderen een relevante (minstens 10 mm Hg systolische) verlaging in de bloeddruk. Voor fosinopril en ramipril is geen onderzoek bij ouderen voor deze indicatie gevonden. Per patiënt zal een keuze moeten worden gemaakt tot hoever de bloeddruk moet worden verlaagd, rekening houdend met bijwerkingen zoals duizeligheid en vallen, en met comorbiditeit, dementie, diabetes mellitus en coronaire hartziekten. In diverse onderzoeken is naast de onderzochte ACE-remmers ook comedicatie gebruikt. De resultaten van de onderzoeken moeten daarom met voorzichtigheid geinterpreteerd worden. Conclusie Ephor – Oudere patiënten met hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) Voor perindopril en enalapril is placebogecontroleerd onderzoek beschikbaar bij ouderen met hartfalen. Enalapril geeft significant minder sterfgevallen bij patiënten met congestief hartfalen. Perindopril geeft een niet-significante vermindering van sterfte. Fosinopril zorgt bij ouderen voor een niet significante verbetering op het eindpunt fatale en niet-fatale ernstige cardiovasculaire events. Lisinopril geeft vergelijkbare sterftecijfers met chloortalidon. Conclusie Ephor – Oudere patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) Voor HFpEF zijn er voor enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril en ramipril geen aanwijzingen voor een toegevoegde waarde voor het gebruik van een ACE-remmer voor het eindpunt sterfte. Voor de andere ACE-remmers is geen onderzoek voor deze indicatie bij ouderen gevonden. Om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit en veiligheid van ACE-remmers bij kwetsbare ouderen, is meer onderzoek bij deze specifieke doelgroep nodig.


8

Keuze referentiemiddel In dit geneesmiddelenrapport is als referentiemiddel perindopril gebruikt zowel voor hypertensie als voor hartfalen. Voor toelichting wordt verwezen naar paragraaf 4.2 – keuze referentiemiddel. Betekenis kleurcoderingen Groen: Positieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel bij (kwetsbare) ouderen Wit: Geen duidelijke voor- of nadelen ten opzichte van het referentiemiddel bij (kwetsbare) ouderen. Oranje: Negatieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel en/of ontbreken van onderzoek over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen, waardoor het niet wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met goede controle kan worden toegepast bij de (kwetsbare) ouderen


9

ACE-remmers bij oude patiënten - indicaties hypertensie en hartfalen

Geneesmiddel Advies per indicatie

Verantwoording/ opmerking: effectiviteit/ veiligheid

Verantwoording/ opmerking: algemeen

Captopril

Hypertensie: Wit

Geen prospectief gecontroleerde studies op harde eindpunten bij ouderen beschikbaar. Een multicenter surveillance studie toont een relevante bloeddruk-verlaging bij patiënten ouder dan 65 jaar.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Bij een creatinineklaring van <30 ml/min is dosisaanpassing nodig. De dosering is 1-2 maal daags bij hypertensie en 2-3 maal daags bij hartfalen. De tabletten kunnen fijngemalen worden. Niet alle generieke varianten hebben een breukgleuf ter verdeling van de tablet in gelijke helften.

Hartfalen: Oranje

Geen prospectief gecontroleerde studies of studies in de praktijk over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen beschikbaar.

Enalapril

Hypertensie: Wit

Een studie met ACE-remmers, waarbij enalapril als voorkeursmiddel werd aanbevolen, toont in vergelijking met diuretica een significante verbetering op preventie van een myocardinfarct en (niet significant) op sterfte, cerebro-vasculaire events of hartfalen bij ouderen. Praktijkervaring toont vergelijkbare resultaten.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Bij een creatinineklaring van <50 ml/min is dosisaanpassing nodig. De dosering is 1 maal daags bij hypertensie en 1-2 maal daags bij hartfalen, de tabletten kunnen fijngemalen worden. Hartfalen

HFrEF: Groen

Een studie toont (bij ouderen met congestief hartfalen) in vergelijking met placebo een significante verbetering voor het eindpunt sterfte.

Hartfalen HFpEF: Oranje

Een studie toont een vergelijkbaar effect met placebo voor het eindpunt sterfte.

Fosinopril

Hypertensie: Oranje

Geen placebogecontroleerde studies of gecontroleerde studies in de praktijk over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen beschikbaar.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactie-potentieel is gemiddeld. Bij ernstige nier- of leverinsufficiëntie is voorzichtigheid nodig en is een startdosering van 5 mg daags te adviseren. De dosering is 1 maal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden.

Hartfalen: Oranje

Alleen in combinatie met een diureticum geregistreerd voor deze indicatie. In een RCT geeft fosinopril bij dialyse-

patiënten van gemiddeld 67 jaar minder

(niet significant) aantal ernstige cardiovasculaire events.

Lisinopril

Hypertensie: Wit

Een studie toont een vergelijkbaar effect als met chloortalidon op het eindpunt sterfte bij ouderen.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Bij een creatinineklaring van <50 ml/min is dosisaanpassing nodig. De dosering is 1 maal daags, de tabletten

Hartfalen HFrEF:

Wit

Een RCT toont lagere sterftecijfers (niet-significant) voor lisinopril in een hoge dosering in vergelijking met een lage dosering. Sterftecijfers zijn vergelijkbaar met chloortalidon.


10


Lisinopril geeft een hoger percentage sterfte in vergelijking met chloortalidon bij patiënten die behandeld zijn voor hypertensie.

kunnen fijngemalen worden.

Perindopril (referentie-middel)

Hypertensie: Wit

Een studie toont een significante verbetering voor perindopril + indapa-mide in vergelijking met placebo op het eindpunt sterfte bij ouderen.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Bij een creatinineklaring van <50 ml/min is dosisaanpassing nodig. De dosering is 1 maal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden.

Hartfalen HFrEF:

Wit

Een studie toont een niet significante toename in de linker ventrikel ejectie-fractie.


Een studie toont in vergelijking met placebo een toename (niet significant) op het eindpunt sterfte en vermindering (niet significant) van het aantal ziekenhuisopnamen.

Quinapril

Hypertensie: Wit

Geen prospectief gecontroleerde studies over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen beschikbaar. Een open-labelstudie laat een relevante verlaging van de bloeddruk zien.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Bij een creatinineklaring van 30-60 ml/min is een dosering van 5 mg daags en bij 10-30 ml/min een dosering van 2,5 mg daags aanbevolen. Bij nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig. De dosering is 1-2 maal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden

Hartfalen HFrEF: Oranje

Geen prospectief gecontroleerde studies over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen beschikbaar. Patiënten >70 jaar dienen in het ziekenhuis behandeld te worden volgens de productinformatie.


In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie toonde quinapril bij oudere patiënten met symptomatisch hartfalen (ejectiefractie ≥ 40%) op een looptest van 6 minuten een toename van 10,7% en met placebo 24,7%.

Ramipril

Hypertensie: Oranje

Geen prospectief gecontroleerde studies op harde eindpunten of gecontroleerde studies in de praktijk bij ouderen beschikbaar.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Bij een creatinineklaring van <50 ml/min is dosisaanpassing nodig. De dosering is 1 maal daags bij hypertensie en 1-2 maal daags bij hartfalen, de tabletten kunnen fijngemalen worden.

Hartfalen HFrEF: Oranje

Een prospectieve, gerandomiseerd open,

blind eindpunt studie laat een

(significant) minder groot effect van ramipril in de preventie van sterfte zien, in vergelijking met zofenopril (studie gesponsord door fabrikant van zofenopril).


Het effect van ramipril gecombineerd met diuretica is vergelijkbaar met diuretica alleen.

Zofenopril

Hypertensie: Wit

Geen prospectief gecontroleerde studies op harde eindpunten bij ouderen beschikbaar. Een fase-III onderzoek laat een iets grotere verlaging van de bloeddruk zien in vergelijking met irbesartan.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild. Ernstige hypotensie bij de eerste gift, bij al bestaande therapie met diuretica, kan optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Bij een creatinineklaring van <50 ml/min is


11

Hartfalen: Oranje

Niet geregistreerd voor deze indicatie. Geen placebo-gecontroleerde studies bij ouderen beschikbaar. Praktijkstudie laat een (significant) groter effect in de preventie van sterfte zien, in vergelijking met ramipril.

dosisaanpassing nodig. De dosering is 1-2 maal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden.


12

2. Algemene inleiding 2.1 Doel van de analyse Het doel van dit geneesmiddelrapport is het beoordelen of geneesmiddelen geschikt zijn voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. Per geneesmiddel wordt een rapport opgesteld met een beschrijving van de criteria van het beoordelingsmodel op basis van de gevonden literatuur (bijlage I). Op basis hiervan worden de geneesmiddelen binnen de groep vergeleken. Zo wordt beoordeeld of het geneesmiddel:

Positieve overwegingen heeft ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt.

Geen duidelijke voor- of nadelen heeft ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt.

Negatieve overwegingen heeft ten opzichte van het referentiemiddel en/of ontbreken van onderzoek over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen, waardoor het niet wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met grote voorzichtigheid kan worden toegepast bij de kwetsbare oude patiënt.

In de algemene inleidende tekst van de gekozen geneesmiddelengroepen in het Farmacotherapeutisch Kompas wordt een paragraaf ‘Ouderen’ toegevoegd. Hierin worden korte onderbouwde aanbevelingen gedaan voor de keuze van een middel uit de groep voor de kwetsbare oude patiënt. Een voorstel hiervoor wordt gegeven in hoofdstuk 1. 2.2 Definitie patiëntencategorie In de literatuur worden verschillende definities van kwetsbaarheid (frailty) onderscheiden. Het gaat hierbij altijd om oude patiënten, met een verhoogd risico op bijwerkingen door een combinatie van somatische, psychische en sociale problematiek. Hierbij wordt geen absoluut leeftijdscriterium gehanteerd. Bij literatuuronderzoek wordt specifiek gezocht naar studies bij kwetsbare ouderen. Dit wordt onder andere geoperationaliseerd door te kiezen voor: patiënten in verpleeg- en verzorgingshuizen of opgenomen op afdelingen geriatrie en een hoge leeftijd (in principe > 75 jaar). Niet alle patiënten in deze leeftijd behoren tot de groep van kwetsbare oudere patiënten, maar deze leeftijdsgrens is gekozen vanwege de beperkte hoeveelheid beschikbare data. Voor dit rapport is gekozen voor de benaming van de volgende categorieën:

• Ouderen: Patiënten in de leeftijd van 65-75 jaar, of 75 jaar en ouder. Als patiënten van 75 jaar en ouder apart zijn bestudeerd wordt dat vermeld aangezien zij een grotere kans hebben op verandering in farmacokinetiek en farmacodynamiek alsmede de aanwezigheid van multimorbiditeit en polyfarmacie.

• Kwetsbare ouderen: Patiënten boven de 75 jaar, die hulp nodig hebben bij dagelijkse activiteiten, soms opgenomen in een verpleeg- of verzorgingstehuis of op de afdeling geriatrie van een ziekenhuis. Kwetsbaarheid (frailty) heeft te maken het verlies van vitaliteit, zowel lichamelijk als geestelijk. Een oudere is kwetsbaar als een relatief klein probleem al veel grote gevolgen heeft. Het betreft een oudere die te maken krijgt met gelijktijdige afname op meer gebieden van het vermogen om weerstand te bieden aan fysieke belasting en bedreigingen door omgevingsinvloeden. Kwetsbare ouderen hebben een verhoogde kans op achteruitgang in dagelijks functioneren, vermindering in cognitie, risico op vallen, opname in een ziekenhuis of (verpleeg)instelling of verhoogde kans op overlijden. Een traag looppatroon is geassocieerd met kwetsbaarheid. Kwetsbare ouderen zijn ook meer vatbaar voor klinisch significante bijwerkingen op medicijnen. (Cerreta et al., 2016)


13

2.3 Zoekstrategie De therapeutische waarde bij kwetsbare oude patiënten van de verschillende geneesmiddelen wordt beoordeeld op basis van door de projectgroep vastgestelde beoordelingscriteria (bijlage I). De items werkzaamheid/effectiviteit, veiligheid, gebruiksgemak en ervaring gelden als hoofdcriteria. Om op gestructureerde wijze gegevens uit de literatuur te verzamelen wordt van tevoren een zoekstrategie opgesteld. Geraadpleegde bronnen: - Pubmed / Embase (gepubliceerd tussen 2008 en 2016) - Cochrane (reviews) - (Inter)Nationale richtlijnen, met een verschijningsdatum van maximaal 5 jaar geleden - Trialregisters (ClinicalTrials.gov) Per geneesmiddel zullen eerst met behulp van de SPC-tekst, het Farmacotherapeutisch Kompas en het Informatorium Medicamentorum (KNMP Kennisbank) waar mogelijk de items uit het beoordelingsmodel worden ingevuld. Voor overige items zal literatuuronderzoek worden verricht. In het literatuuronderzoek worden een aantal vaste onderdelen onderscheiden, namelijk effectiviteit, veiligheid, farmacodynamiek en -kinetiek. Deze onderwerpen vereisen een specifieke zoekstrategie, die hieronder nader wordt uitgewerkt. Effectiviteit De effectiviteit van een geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten wordt bepaald aan de hand van een specifieke indicatie die bij ouderen belangrijk wordt geacht (hoofdstuk 4.1). Voor een heldere beschrijving van domein, determinant en uitkomst wordt een PICO opgesteld. Aan de hand hiervan wordt de vraagstelling geformuleerd. Patiënten: (Kwetsbare) ouderen Interventie: Naam geneesmiddel Comparison: Referentiegeneesmiddel: perindopril (hoofdstuk 4.2) Outcome: Hypertensie: Reductie mortaliteit, reductie cardiovasculaire morbiditeit (inclusief CVA (cerebrovasculair accident), hartinfarct en hartfalen). Hartfalen: Reductie mortaliteit, reductie hospitalisatie. Vraagstelling: Wat is het verschil in effectiviteit tussen het geneesmiddel en het referentiegeneesmiddel op het gekozen eindpunt bij de (kwetsbare) oude patiënt? Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review; article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in Embase bekend als Emtree) Zoekstrategie (perindopril [tiab] OR perindopril [Mesh] OR enalapril [tiab] OR enalapril [Mesh] OR lisinopril [tiab] OR lisinopril [Mesh] OR fosinopril [tiab] OR fosinopril [Mesh] OR ramipril [tiab] OR ramipril [Mesh] OR quinapril [tiab] OR captopril [tiab] OR captopril [Mesh] OR zofenopril [tiab] OR coversyl [tiab] OR accupril [tiab] OR renitec [tiab] OR zestril [tiab] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors [Mesh] OR


14

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors [tiab] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor [tiab] OR ACE Inhibitors [tiab] OR ACE inhibitor [tiab]) AND (frail elderly [Mesh] OR frail elderly [tiab] OR mild cognitive impairment [Mesh] OR mild cognitive impairment [tiab] OR accidental falls [Mesh] OR accidental falls [tiab] OR hospitalization [Mesh] OR hospitalization [tiab] OR institutionalization [Mesh] OR institutionalization [tiab] OR vulnerable populations [Mesh] OR vulnerable populations [tiab] OR geriatric assessment [Mesh] OR geriatric assessment [tiab] OR geriatrics [Mesh] OR geriatrics [tiab] OR malnutrition [Mesh] OR malnutrition [tiab] OR comorbidity [Mesh] OR comorbidity [tiab] OR housing for the elderly [Mesh] OR housing for the elderly [tiab] OR aged [Mesh] OR aged [tiab] OR nursing homes [Mesh] OR nursing homes [tiab] OR homes for the aged [Mesh] OR homes for the aged [tiab] OR elderly [tiab] OR older [tiab] OR old people [tiab] OR aged [tiab] OR community-dwelling [tiab] OR geriatric(s) [tiab] OR caregivers [tiab] OR frailty [tiab] OR ageing [tiab] OR vulnerable populations [Mesh] OR elders [tiab] OR frail [tiab] OR comorbidities [tiab]) AND (hypertension [Mesh] OR hypertension [tiab] OR high blood pressure [tiab] OR heart failure [Mesh] OR heart failure [tiab] OR myocardial failure [tiab] OR cardiac failure [tiab] OR mortality [Mesh] OR mortality [tiab] OR hospitalization [Mesh] OR hospitalization [tiab] OR hospital admission [tiab] OR stroke [Mesh] OR stroke [tiab] OR CVA [tiab] OR myocardial infarction [Mesh] OR myocardial infarction [tiab] OR heart infarction [tiab]) Veiligheid Voor het beantwoorden van de vraag of een geneesmiddel veilig toe te passen is bij kwetsbare ouderen, wordt het literatuuronderzoek niet beperkt tot een specifieke indicatie. De invloed van een geneesmiddel op cognitieve prestaties en vallen wordt hierbij expliciet vermeld. Vraagstelling: Is er verschil in de frequentie en ernst van het optreden van bijwerkingen of interacties tussen geneesmiddelen binnen de geneesmiddelengroep bij kwetsbare oude patiënten? Zijn er aanwijzingen dat specifieke bijwerkingen bij een bepaald geneesmiddel vaker optreden bij kwetsbare oude patiënten dan bij jonge patiënten? Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review; article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in Embase bekend als Emtree) Zoekstrategie (perindopril [tiab] OR perindopril [Mesh] OR enalapril [tiab] OR enalapril [Mesh] OR lisinopril [tiab] OR lisinopril [Mesh] OR fosinopril [tiab] OR fosinopril [Mesh] OR ramipril [tiab] OR ramipril [Mesh] OR quinapril [tiab] OR captopril [tiab] OR captopril [Mesh] OR zofenopril [tiab] OR coversyl [tiab] OR accupril [tiab] OR renitec [tiab] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors [Mesh] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors [tiab] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor [tiab] OR ACE Inhibitors [tiab] OR ACE inhibitor [tiab]) AND (frail elderly [Mesh] OR frail elderly [tiab] OR mild cognitive impairment [Mesh] OR mild cognitive impairment [tiab] OR accidental falls [Mesh] OR accidental falls [tiab] OR hospitalization [Mesh] OR hospitalization [tiab] OR institutionalization [Mesh] OR institutionalization [tiab] OR vulnerable populations [Mesh] OR vulnerable populations [tiab] OR geriatric assessment [Mesh] OR geriatric assessment [tiab] OR geriatrics [Mesh] OR geriatrics [tiab] OR malnutrition [Mesh] OR malnutrition [tiab] OR comorbidity [Mesh] OR comorbidity [tiab] OR housing for the elderly [Mesh] OR housing for the elderly [tiab] OR aged [Mesh] OR aged [tiab] OR nursing homes [Mesh] OR nursing homes [tiab] OR homes for the aged [Mesh] OR homes for the aged [tiab] OR elderly [tiab] OR older [tiab] OR old people [tiab] OR aged [tiab] OR community-dwelling [tiab] OR geriatric(s) [tiab] OR caregivers [tiab] OR frailty [tiab] OR ageing [tiab] OR vulnerable populations [Mesh] OR elders [tiab] OR


15

frail [tiab] OR comorbidities [tiab]) AND (adverse drug reaction* [tiab] OR adverse drug event* [tiab] OR adverse event*[tiab] OR drug safety [tiab]) Farmacokinetiek en farmacodynamiek Voor het beantwoorden van de vraag of de farmacokinetiek of farmacodynamiek bij ouderen anders is dan bij jongeren, wordt de volgende zoekstrategie toegepast: Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review; article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in Embase bekend als Emtree) Zoekstrategie (perindopril [tiab] OR perindopril [Mesh] OR enalapril [tiab] OR enalapril [Mesh] OR lisinopril [tiab] OR lisinopril [Mesh] OR fosinopril [tiab] OR fosinopril [Mesh] OR ramipril [tiab] OR ramipril [Mesh] OR quinapril [tiab] OR captopril [tiab] OR captopril [Mesh] OR zofenopril [tiab] OR coversyl [tiab] OR acupril [tiab] OR renitec [tiab] OR zestril [tiab] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors [Mesh] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors [tiab] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor [tiab] OR ACE Inhibitors [tiab] OR ACE inhibitor [tiab]) AND (frail elderly [Mesh] OR frail elderly [tiab] OR mild cognitive impairment [Mesh] OR mild cognitive impairment [tiab] OR accidental falls [Mesh] OR accidental falls [tiab] OR hospitalization [Mesh] OR hospitalization [tiab] OR institutionalization [Mesh] OR institutionalization [tiab] OR vulnerable populations [Mesh] OR vulnerable populations [tiab] OR geriatric assessment [Mesh] OR geriatric assessment [tiab] OR geriatrics [Mesh] OR geriatrics [tiab] OR malnutrition [Mesh] OR malnutrition [tiab] OR comorbidity [Mesh] OR comorbidity [tiab] OR housing for the elderly [Mesh] OR housing for the elderly [tiab] OR aged [Mesh] OR aged [tiab] OR nursing homes [Mesh] OR nursing homes [tiab] OR homes for the aged [Mesh] OR homes for the aged [tiab] OR elderly [tiab] OR older [tiab] OR old people [tiab] OR aged [tiab] OR community-dwelling [tiab] OR geriatric(s) [tiab] OR caregivers [tiab] OR frailty [tiab] OR ageing [tiab] OR vulnerable populations [Mesh] OR elders [tiab] OR frail [tiab] OR comorbidities [tiab]) AND (pharmacokinetics [Mesh] OR pharmacokinetics [All Fields]) Om aanvullende relevante publicaties te vinden, worden van de belangrijke artikelen de referenties beoordeeld. Selectie van artikelen vindt plaats op basis van de volgende in- en exclusiecriteria:

Inclusiecriteria - Artikel in Nederlands, Engels of Duits

Bij gering aantal (≤3) studies (met lage aantallen patiënten) tevens: artikel in andere taal, maar met abstract in het Engels

- Bestudeert het geneesmiddel voor de juiste indicatie in de juiste patiëntenpopulatie en maakt vergelijking met referentiegeneesmiddel

Bij gering aantal studies tevens: artikelen waarbij de veiligheid wordt bestudeerd bij een andere indicatie; artikelen waarbij het geneesmiddel niet rechtstreeks met het referentiegeneesmiddel wordt vergeleken (bijv. vergelijking met placebo, vergelijking met een ander geneesmiddel binnen de geneesmiddelgroep)

- Artikelen waarin harde, klinische eindpunten worden meegenomen

Bij gering aantal studies tevens: artikelen waarin surrogaateindpunten worden Beschreven


16

Exclusiecriteria - Wanneer geen ouderen in de studies zijn betrokken - Artikelen waarin het vergelijkende geneesmiddel(en) niet in Nederland wordt

voorgeschreven 2.4 Methode van beoordeling en rapportage Bij de beoordeling wordt in principe gekozen voor in ‘peer reviewed’ tijdschriften gepubliceerde studies. Het beoordelen van de kwaliteit van de beschreven eindpunten vindt plaats aan de hand van GRADE (ten opzichte van het referentiegeneesmiddel: perindopril)

Basisprincipes GRADE 1. Per eindpunt (effectiviteit of veiligheid) wordt de kwaliteit van het bewijs weergegeven als hoog, gemiddeld, laag of zeer laag (hoog: vertrouwen is groot dat het werkelijke effect dicht bij de effectschatting ligt; zeer laag: vertrouwen in de effectschatting is erg laag, het werkelijke effect is mogelijk substantieel anders dan de effectschatting) 2. Bewijs dat gebaseerd is op RCT’s gaat in eerste instantie uit van hoge kwaliteit; bewijs gebaseerd op observationeel onderzoek van lage kwaliteit 3. De kwaliteit van zowel RCT’s als observationeel onderzoek kan door 5 factoren worden verlaagd: studielimitaties, inconsistentie, indirectheid, onnauwkeurigheid en publicatiebias 4. De kwaliteit van observationeel onderzoek kan door 3 factoren worden verhoogd (mits er niet eerst verlaging van de kwaliteit heeft plaatsgevonden): aanwezigheid van een dosis-responsrelatie, optreden van een substantieel effect (RR < 0,5 of > 2), verlaging van het effect door confounders, waarvoor in de analyse niet is gecorrigeerd. 5. Per factor kan de kwaliteit met 1 of 2 punten verlaagd /verhoogd worden (afhankelijk van de ernst van de limitatie). RCT’s krijgen een gemiddelde, lage of erg lage kwaliteit bij vermindering met 1, 2 of 3 punten.

Met behulp van GRADE is de kwaliteit van de onderzoeksartikelen beoordeeld, deze kwaliteit varieert van erg laag tot hoog. De reviews zijn beoordeeld via AMSTAR, een methode om de methodologische kwaliteit van systematische reviews te bepalen via een meetinstrument met elf items. (Shea BJ et al., 2007) Items, zoals status van de publicaties, aanwezigheid van de studie karakteristieken, studie kwaliteit, publicatie bias zijn onderdeel van de elf items die worden beoordeeld in de review. Voor verdere analyse van de resultaten wordt het softwareprogramma ADDIS 2 (Aggregate Data Drug Information System) gebruikt. Twee middelen kunnen direct met elkaar vergeleken worden met behulp van ‘DerSimonian-Laird random effects Meta-analysis’. De resultaten hiervan worden beschreven in de tabellen (bijlage III). ‘Markov Chain Monte Carlo Network Meta-analysis’ kan gebruikt worden om meerdere middelen (zowel direct als indirect) met elkaar te vergelijken. Voor het berekenen van de absolute risico’s ten opzichte van het referentiegeneesmiddel wordt gebruik gemaakt van het programma GRADE profiler versie 3.6 (bijlage IV).


17

Zoals in hoofdstuk 1 is beschreven zal per geneesmiddel uiteindelijk een conclusie worden geformuleerd ten opzichte van het referentiemiddel. Om de conclusie visueel te verduidelijken wordt per geneesmiddel een kleur toegekend, met de volgende betekenis:

Groen: Positieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt.

Wit: Geen duidelijke voor- of nadelen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt.

Oranje: Negatieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel en/of ontbreken van onderzoek over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen, waardoor het niet wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met goede controle kan worden toegepast bij de kwetsbare oude patiënt.

2.5 Definities en afkortingen

Definitie Omschrijving

Effectiviteit Een geneesmiddel is effectief als het werkzaam is en uit onderzoek, gemeten aan de hand van een finale parameter, blijkt dat de toepassing in de dagelijkse praktijk resulteert in het beoogde doel van de behandeling.

Ervaring De ervaring met een geneesmiddel is de mate waarin (beperkt, voldoende, ruim) men in de dagelijkse praktijk de voor- en nadelen zoveel mogelijk heeft leren kennen en hanteren.

Gebruiksgemak Het gebruiksgemak is de mate van gebruikersvriendelijkheid. Naarmate de belasting voor de patiënt bij gebruik van het geneesmiddel toeneemt, neemt het gebruiksgemak af.

Klinische relevantie Een statistisch significant verschil is pas betekenisvol indien het verschil voor de klinische praktijk van wezenlijk belang is ofwel klinische relevantie heeft.

Kwaliteit van leven De kwaliteit van leven betreft de gezondheidstoestand van de patiënt en wordt gedefinieerd als het functioneren van personen op het fysieke, psychische en sociale gebied. Deze gebieden kunnen nog worden onderverdeeld in meer specifieke domeinen, zoals lichamelijk functioneren en pijn die beide deel uitmaken van het fysieke domein van kwaliteit van leven. Aspecten die niet direct in relatie staan tot ziekte en gezondheidszorg blijven buiten beschouwing.

Kwetsbare ouderen Kwetsbaarheid wordt beoordeeld op basis van patiëntkenmerken. Er wordt geen expliciete leeftijdsgrens gehanteerd. Onder kwetsbare ouderen worden patiënten verstaan met een verhoogd risico op vallen/fracturen en bijwerkingen door een combinatie van verminderde nierfunctie, cognitieve problemen, multimorbiditeit en polyfarmacie.

Projectgroep Bestaat uit 5 personen, 2 klinische geriaters – klinisch farmacoloog, 2 ziekenhuisapothekers – klinisch farmacoloog en 1 beoordelaar ouderen.

Referentie Behandeling die in de algemene populatie als de standaard behandeling geneesmiddel wordt geadviseerd (volgens richtlijnen CBO, NHG) Therapeutische De therapeutische waarde is de som van de waardering van alle voor de waarde behandeling relevante eigenschappen van een geneesmiddel die samen

bepalend zijn voor de plaats van het middel binnen de therapie in vergelijking met andere beschikbare behandelmogelijkheden.

Werkzaamheid Een geneesmiddel is werkzaam als de farmacologische werking bij toepassing in klinisch onderzoek, doorgaans gemeten aan de hand van een intermediaire uitkomst, resulteert in een therapeutisch effect.


18

Afkorting Omschrijving

ACE Angiotensin-Converting Enzyme ADDIS Aggregate Data Drug Information System AMSTAR A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews ARB Angiotensine II Receptorblokker/angiotensine-II-antagonist ATI/ATII Angiotensine I/Angiotensine II BI Betrouwbaarheidsinterval BNP B-type Natriuretisch Peptide CBG College ter Beoordeling van Geneesmiddelen CHF Congestief hartfalen CVA Cerebrovasculair Accident DALY’s Disability-Adjusted Life Years EDRF Endothelium Derived Relaxing Factor GIP Genees- en hulpmiddelen Informatie Project / College voor zorgverzekeringen GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HFmrEF Heart failure with midrange ejection fraction HFpEF Heart failure with preserved ejection fraction HFrEF Heart failure with reduced ejection fraction HR Hazard Ratio KNMP Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie LV Linker ventrikel LVEF Left Ventricular Ejection Fraction MRA Mineraalcorticoïde Receptor Antagonist NHG Nederlands Huisartsen Genootschap NT-proBNP N-terminal pro-B type Natriuretisch Peptide NVKG Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie OR Odds Ratio RAS Renine Angiotensine Systeem RCT Randomized controlled trial RR Relatief Risico TIA Transient Ischaemic Attack Verenso Vereniging van Specialisten in Ouderengeneeskunde Samenwerking We bedanken de GIPeiling (Zorginstituut Nederland) voor het toesturen van de gegevens met betrekking tot de informatie over het gebruik van ACE-remmers in Nederland. Medewerkers van NHG, KNMP, Farmacotherapeutisch Kompas, VERENSO en Bijwerkingencentrum Lareb worden bedankt voor het meelezen en leveren van feedback op dit rapport.


19

3. Inleiding ACE-remmers 3.1 Geneesmiddelengroep ACE-remmers (Angiotensine Converterend Enzym) verbeteren de prognose van patiënten met hypertensie, hartfalen, linker ventrikel disfunctie, postmyocardinfarct, nefropathie, perifere vasculaire aandoeningen, diabetes mellitus (onder meer vermindering albuminurie en nierfunctieverlies), CVA of TIA (voorbijgaande ischemische aanval, Transient Ischaemic Attack).2 De Global Burden of Disease Study toonde aan dat van 67 onderzochte risicofactoren, hypertensie de belangrijkste risicofactor is voor het aantal mensen dat vroegtijdig sterft en het aantal jaren dat mensen leven met beperkingen door de ziekte.3 Tot de ACE-remmers behoren benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril (alleen in combinatiepreparaat met de calciumantagonist verapamil) en zofenopril. Alle ACE-remmers, behalve captopril en lisinopril zijn prodrugs. Tussen de ACE-remmers betreft het belangrijkste verschil de farmacokinetiek.4 Hypertensie Bij ouderen (>70 jaar) worden ACE-remmers hoofdzakelijk voorgeschreven voor de behandeling van hypertensie (in het kader van cardiovasculair risicomanagement) en hartfalen. Bij de behandeling van (essentiële) hypertensie bij niet-negroïde patiënten ouder dan 50 jaar is een thiazidediureticum of calciumantagonist eerste keus. Hier kan een ACE-remmer (bij kriebelhoest een ARB) aan worden toegevoegd indien de streefwaarde niet wordt bereikt en bij voorkeur in de vorm van een combinatietablet. De keuze kan het beste worden gemaakt op basis van comorbiditeit en comedicatie.5,6 Studies in de oudere populatie (≥ 60 jaar) met hypertensie laten grote voordelen zien in morbiditeit en mortaliteit wanneer de systolische bloeddruk wordt verlaagd naar ≤ 150 mmHg.7 Echter er bestaat onzekerheid of een verdere bloeddrukdaling nog gunstiger zou kunnen zijn. Een in 2013 gepubliceerd artikel adviseert als doel voor patiënten jonger dan 80 jaar een systolische bloeddruk <140 mmHg en voor patiënten ≥ 80 jaar een systolische bloeddruk van 140-150 mmHg.8 Mallery et al. (2014) adviseren dat een antihypertensie behandeling voor de kwetsbare (frail) oudere gestart moet worden wanneer de bloeddruk 160 mm Hg is of hoger, waarbij waarden van 140-160 mm Hg moeten worden nagestreefd.9 Dit zolang de behandeling de kwaliteit van leven niet negatief beïnvloedt. Er dienen over het algemeen niet meer dan twee antihypertensiva tegelijk toegediend te worden. Bij de zeer kwetsbare oudere met een korte levensverwachting is een bloeddruk van 160-190 mm Hg acceptabel. Gezien de hoge prevalentie van comorbiditeit en polyfarmacie bij kwetsbare ouderen, en ter voorkoming van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen, dient er op individueel niveau bepaald te worden om al of niet te behandelen en of dosisaanpassing nodig is.10,11 Intensieve verlaging van de bloeddruk moet vermeden worden, voornamelijk in patiënten met diabetes mellitus en coronaire hartziekte, aangezien hierdoor juist de cardiovasculaire events kunnen toenemen.12 Hartfalen Er zijn twee typen hartfalen waartussen onderscheid wordt gemaakt op basis van beoordeling van de systolische functie: hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) en hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF). Wanneer, naast de symptomen en tekenen, de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% is, betreft het HFpEF. Wanneer de LVEF <40% is, dan betreft het HFrEF. Bij een LVEF van 40-50% is er hartfalen met midrange ejectiefractie (HFmEF) (zie ook tabel 1). In ongeveer 30-50% van de klinische gevallen gaat het bij hartfalen om HFpEF. Deze groep is ouder en vaker vrouw. Het is minder waarschijnlijk dat deze groep coronaire hartziekten heeft, echter meer waarschijnlijk dat in deze groep onderliggende hypertensie wordt geconstateerd.13,14 Ook zijn er verschillen in cardiale structuur en functie.15,16 Bij HFrEF wordt het linkerventrikel(LV) verwijd door schade zoals bij een myocardinfarct. De


20

LV systolische elasticiteit vermindert met als gevolg een verminderde slagkracht. Bij HFpEF neemt het einddiastolisch volume af door de weerstand van een vaak verdikt LV. De slagkracht blijft gelijk of neemt toe, waardoor de ejectiefractie normaal is maar wel van een beduidend verminderd volume. In sommige patiënten is er sprake van concentrische remodeling (met of zonder LV-hypertrofie).17,18 Het onderscheid tussen de twee typen hartfalen is relevant aangezien er alleen effectieve therapieën beschikbaar zijn voor HFrEF. Arteriële vasodilatatie verbetert LV systolische prestatie in HFrEF, maar niet in HFpEF.19 In de groep met HFrEF neemt de morbiditeit en mortaliteit af. Bij 138 ouderen (> 70 jaar, 35,5% > 80 jaar) met hartfalen (HFrEF) is onderzoek gedaan gedurende 3 jaar, naar een optimale medische behandeling, met een juiste dosis op de hoogst getolereerde dosering. Doel was om de targetdosering van ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers angiotensine-II-receptorblokkers (ARBs) in kaart te brengen. Medicatie werd gestart in een lage dosering, waarna het werd getitreerd tot de targetdosering. De overleving in de totale populatie en bij patiënten ouder dan 70 jaar verbetert bij een hoge dosis (50-100% van de target dosering) ACE-remmer/ARB. De doeldosis bij oudere poliklinische patiënten met HFrEF was echter moeilijk te bereiken, onder andere door de aanwezigheid van nierfalen en comorbiditeit.20 Bij patiënten met HFrEF worden ACE-remmers (bij kriebelhoest een ARB) geadviseerd. ACE-remmers en bètablokkers zijn complementair en kunnen gelijktijdig worden gestart als de diagnose HFrEF is gesteld.21,22 Er is geen bewijs ten gunste van de start met een bètablokker voordat een ACE-remmer is gestart.23 Diuretica worden aanbevolen om de tekenen en symptomen van congestie te verminderen in patiënten met HFrEF, maar hun effecten op mortaliteit en morbiditieit zijn in RCTs niet bestudeerd.21 Daarentegen zijn er geen evidence-based effectieve therapieën van ACEremmers voor de indicatie HFpEF. Mogelijke oorzaken daarvoor zijn de heterogeniteit van de geteste populaties, een mismatch tussen de klinische fenotypen en de onderzochte therapie, de rol van comorbiditeit en de complexiteit om het patiënten met HFpEF te diagnosticeren.24Patiënten met HFpEF behalen niet soortgelijke klinische voordelen met ACE-remmers/ARBs vergeleken met patiënten met HFrEF.25 In de in 2016 gepubliceerde ESC guideline wordt de groep patiënten waarvan de LVEF tussen 40–49% ligt, gedefinieerd als hartfalen met mid-range ejectiefractie (HFmrEF). Patiënten met het fenotype HFmrEF zijn over het algemeen geïncludeerd in onderzoeken met het fenotype HFpEF. De pathofysiologie onderliggend aan HFpEF en HFmrEF is heterogeen.21 hierboven In vergelijking met patiënten met HFrEF lijken hospitalisaties en sterfgevallen onder patiënten met HFmrEF/HFpEF eerder een non-cardiovasculaire oorzaak te hebben.26,27 Tabel 1 - Definitie van hartfalen met behouden (HFpEF), mid-range (HFmrEF) en gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) Type hartfalen HFrEF HFmrEF HFpEF

Criteria 1 Symptomen en tekenen* Symptomen en tekenen* Symptomen en tekenen*

2 LVEF <40% LVEF 40-49% LVEF ≥50%

3 - 1. Verhoogde niveaus van natriuretisch peptiden** 2. Tenminste één additioneel criterium: a. relevante structurele hartaandoening (LV hypertrofie en/of linker atriale vergroting), b. diastolische dysfunctie

1. Verhoogde niveaus van natriuretisch peptiden** 2. Tenminste één additioneel criterium: a. relevante structurele hartaandoening (LV hypertrofie en/of linker atriale vergroting), b. diastolische dysfunctie

* Tekenen mogen niet aanwezig zijn in de vroege stadia van hartfalen (vooral bij HFpEF) en in patiënten behandeld

met diuretica. ** BNP >35 pg/ml en/of NT-proBNP >125 pg/mL.21


21

Geslacht Studies beschrijven dat vrouwen eerder ARBs kregen voorgeschreven dan ACE-remmers, maar dit verschil werd niet gevonden bij bètablokkers. De reden hiervoor is waarschijnlijk dat er een hogere prevalentie is voor prikkelhoest bij het gebruik van ACE-remmers door vrouwen.28, 29, 30 3.2 Werkingsmechanisme Het enzym renine wordt door de nieren afgescheiden. Verschillende factoren stimuleren de secretie van renine direct. Angiotensine II (ATII) heeft echter een negatieve terugkoppeling op de reninesecretie. Renine wordt snel uit het plasma geklaard door aan te grijpen op angiotensinogeen waardoor afsplitsing angiotensine I (ATI) ontstaat. ATI wordt omgezet in ATII door ACE, een membraangebonden enzym op het oppervlak van endotheelcellen. Een andere werking van ACE (identiek aan het enzym kininase II) is het inactiveren van het vaatverwijdende bradykinine. ATII is een sterke vasoconstrictor en grijpt aan op verschillende AT-receptoren, waarvan AT1-receptor de belangrijkste is. De AT1-receptor is een specifiek membraangebonden G-eiwitgekoppelde receptor en zorgt voor directe vasoconstrictie en indirect via toename van noradrenalinesecretie, stimulatie van tubulaire reabsorptie van Na+ secretie van aldosteron en remodelling van hart en vaatwand.31 De werking van ACE-remmers berust voornamelijk op het remmen van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) (Figuur 1).

Figuur 1 – Werking ACE-remmers 4,

31

Angiotensine I

Groeiremming: Hyperplasie ↓ Hypertrofie ↓

Vasodilatatie: - Direct - Noradrenaline vrijgifte uit sympathische zenuwen ↓

Zout excretie: - Aldosteron ↓ - Tubulaire reabsoprtie Na

+ ↓

Angiotensine II ↓

Angiotensinogeen

ACE ↓

ACE- remmer

AT1 receptor

Bradykinine ↑

Prostaglandinen ↑

EDRF ↑

Vasodilatatie

Negatieve terugkoppeling

Renine afgifte


22

ACE-remmers remmen zowel circulerend als weefsel-RAAS. Er wordt verondersteld dat remming van het weefsel-RAS (vaatwand, hart, nieren) meer verantwoordelijk is voor het bloeddrukverlagend effect dan remming van circulerend RAAS.4 Het RAAS werkt synergetisch met het sympathisch zenuwstelsel. ACE-remmers grijpen in op de vorming van ATII door aan het enzym ACE te binden, waardoor bovenstaande gevolgen bij activatie van de AT1 receptor worden geremd. Er vindt voornamelijk vasodilatatie plaats, daarnaast is er sprake van Na+ excretie via de urine zonder invloed op de hartslag en contractiliteit. Parallel wordt het sympathisch zenuwstelsel actief gemoduleerd en is er door een toename van bradykinine een toename in prostaglandine (E2 en I2) en Endothelium Derived Relaxing Factor (EDRF) synthese.31 3.3 Selectie geneesmiddelen Om ervoor te zorgen dat alleen relevante geneesmiddelen worden beoordeeld, wordt van tevoren een selectie gemaakt (tabel 1). Hierbij worden de volgende criteria gehanteerd:

Maximaal 10 in Nederland verkrijgbare geneesmiddelen

Meest frequent voorgeschreven geneesmiddelen op basis van prescriptiecijfers (GIPeilingen)

Expert opinion (er wordt voor gezorgd dat alle geneesmiddelklassen/-karakteristieken vertegenwoordigd zijn in de selectie; er is ruimte voor veelbelovende geneesmiddelen die nieuw op de markt zijn en daardoor nog geen hoog prescriptiecijfer hebben)

De lijst van te beoordelen preparaten wordt door de projectgroep vastgesteld. GIPeilingen Via het Zorginstituut Nederland ontvingen we via GIPeilingen de gegevens van het aantal ACE-remmergebruikers in Nederland in 2015. Deze zijn weergegeven in tabel 1. In tabel 2 zijn de prescriptiecijfers onder ouderen van 70 jaar en ouder uit 2007 naast de prescriptiecijfers van diezelfde leeftijdscategorie uit 2015 weergegeven. Tabel 1. Gebruikers van ACE-remmers in Nederland – 2015 2015 gebruikers totaal (mannen en vrouwen) (raming totale populatie zorgverzekeringswet -verzekerden) Werkzame stof

65-70 jaar 70-75 jaar ≥ 75 jaar Totale groep

≥ 65 jaar

Perindopril 45.686 39.836 92.375 177.897

Enalapril 47.088 40.738 86.846 174.672

Lisinopril 40.125 33.689 68.755 142.569

Fosinopril 9.811 8.851 20.400 39.062

Ramipril 9.285 8.055 17.467 34.807

Quinapril 4.000 3.846 9.072 16.918

Captopril 2.787 2.691 7.583 13.061

Zofenopril 519 467 1.182 2.168

Benazepril 30 29 64 123


23

Tabel 2 – Gebruikers van ACE-remmers (>70 jaar) in Nederland – 2007 en 2015 Gebruikers totaal (mannen en vrouwen > 70 jaar) (raming totale populatie zorgverzekeringswet -verzekerden) Werkzame stof

2007 2015

Perindopril 71.467 132.211

Enalapril 124.764 127.584

Lisinopril 64.730 102.444

Fosinopril 29.932 29.251

Ramipril 22.452 25.522

Quinapril 18.682 12.918

Captopril 23.436 10.274

Zofenopril 2.408 1.649

Benazepril 215 93

3.3.1 Argumentatie van geneesmiddelenselectie Alle ACE-remmers zijn geregistreerd voor hypertensie en hartfalen, behalve zofenopril (is geregistreerd voor hypertensie en voor de behandeling van acuut myocardinfarct). Op basis van de gegevens van de GIPeiling wordt door patiënten van 75 jaar en ouder perindopril het meest gebruikt, gevolgd door enalapril. Perindopril wordt tevens door de totale groep ouderen van 65 jaar en ouder het meest gebruikt. Perindopril is, naast de indicaties hypertensie en hartfalen (HFrEF), naar aanleiding van de uitkomsten van de EUROPA-studie ook geregistreerd voor de indicatie stabiel coronair vaatlijden bij patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis. Dit is de enige ACE-remmer met die geregistreerde indicatie. Op basis van de gebruiksgegevens is gekozen voor de bespreking van de acht meest gebruikte ACE-remmers, waarbij benazepril buiten de selectie valt omdat dit middel nauwelijks wordt voorgeschreven. Trandolapril wordt alleen in nog in combinatiepreparaat met verapamil voorgeschreven. Cilazepril wordt in Nederland niet meer voorgeschreven sinds 2014.


24

4. Uitgangspunten beoordeling 4.1 Vaststellen indicatie Door de projectgroep worden de indicaties hypertensie en hartfalen gezien als belangrijkste indicaties bij ouderen voor dit rapport. 4.2 Keuze referentiegeneesmiddel In de NHG-Standaarden Cardiovasculair risicomanagement 2012 en Hartfalen 2010 behoren ACE-remmers tot de basisbehandeling.6,22Perindopril wordt in Nederland het meest frequent voorgeschreven. In de NHG-Standaarden Cardiovasculair risicomanagement en Hartfalen wordt geen voorkeur voor één specifieke ACE-remmer beschreven. In deze NHG-Standaarden en de Multidisciplinaire Richtlijn Hartfalen 2010 worden captopril, enalapril, lisinopril, ramipril en trandolapril (niet als monopreparaat, maar wel nog als combinatiepreparaat met verapamil) genoemd. Het voordeel van ACE-remmers in patiënten met hartfalen wordt traditioneel beschouwd als een klasse-effect en de geneesmiddelen als uitwisselbaar.32,33 Er zijn geen grootschalige trials die het effect op mortaliteit van de verschillende ACE-remmers onderling vergelijken.34 In het voorgaande rapport over ACE-remmers (2008) was beschreven dat, wanneer het gebruik van ACE-remmers geïndiceerd is, de voorkeur uitgaat naar enalapril vanwege de grote ervaring. Voor dit rapport wordt gekozen voor perindopril als referentiemiddel, omdat inmiddels veel ervaring is opgedaan en dit middel het meest voorgeschreven is bij patiënten ouder dan 75 jaar. 4.3 Vaststellen klinisch relevante eindpunten Effectiviteit De definitie van het klinisch relevante voordeel is voor hypertensie: het uitblijven van cardiovasculaire complicaties en het niet optreden van bijwerkingen waarbij de NNT en NNH worden gewogen. De definitie van het klinisch relevante voordeel is voor hartfalen (HFrEF en HFpEF): het uitblijven van sterfte en ziekenhuisopname en het niet optreden van bijwerkingen waarbij de NNT en NNH worden gewogen. Als eindpunten in dit rapport is gekozen voor: Hypertensie:

Sterfte

Hartfalen

Hartinfarct

Cerebrovasculair accident (CVA) Hartfalen (HFrEF en HFpEF):

Sterfte

Ziekenhuisopname

Bijwerkingen Naast de gewenste werking, kunnen bij het gebruik van ACE-remmers ook bijwerkingen ontstaan. Volgens de projectgroep zijn de volgende bijwerkingen het meest relevant bij kwetsbare oudere patiënten:

Prikkelhoest

Hypotensie

Duizeligheid


25

Maagdarmstoornissen

Verminderde nierfunctie

Hyperkaliëmie In de onderzoeksartikelen worden de risico’s op diverse manieren aangeduid: (de uitkomst 1=geen effect en dit is in grote lijnen voor OR, RR en HR hetzelfde)

• Odds Ratio (OR): de maat voor een associatie tussen een blootstelling en een uitkomst. De OR staat voor de kans dat een uitkomst voorkomt als resultaat aan een bepaalde blootstelling, vergeleken met de kans dat de uitkomst voorkomt bij de afwezigheid aan deze blootstelling.

• Risk Ratio (RR): de verhouding van de risico's op ziekte of andere toestand in twee verschillende populaties of bij twee verschillende behandelingen.

• Hazard Ratio (HR): de relatieve kans op een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van een Coxregressiemodel.


26

5. Vergelijking geneesmiddelen binnen geneesmiddelengroep De beschreven studies in dit rapport betreffen studies naar de effectiviteit en bijwerkingen van ACE-remmers, die zich richten op oudere patiënten (inclusiecriterium veelal patiënten ouder dan 70 jaar). Dit betreft niet altijd kwetsbare ouderen, omdat klinische studies met name relatief gezonde ouderen includeren. Alleen de leeftijd zegt daarom niet genoeg over de geïncludeerde ouderen in studie. Bij ouderen is er sprake van kwetsbaarheid (‘frailty’), wanneer er bijvoorbeeld sprake is van comorbiditeit, polyfarmacie, cognitieve en/of fysieke beperkingen en langzame loopsnelheid. Een bijwerking als duizeligheid kan bijvoorbeeld een veel grotere impact hebben bij kwetsbare ouderen, omdat dit kan leiden tot (ernstige) valincidenten.35 ‘Frailty’ omvat drie of meer van de volgende vijf symptomen: onbedoeld gewichtsverlies, uitputting, zwakheid, langzame loopsnelheid en lage fysieke activiteit.36 Kwetsbare ouderen worden daarom weinig geïncludeerd in studies. Naast effectiviteit en bijwerkingen is, gezien de vaak aanwezige polyfarmacie bij (kwetsbare) ouderen, de kans op het optreden van relevante interacties van belang en worden de verschillen tussen de ACE-remmers weergegeven. In verband met vaak aanwezige comorbiditeit worden de contra-indicaties tussen de verschillende ACE-remmers met elkaar vergeleken. Tot slot worden farmacokinetiek en -dynamiek vergeleken, waarbij bijwerkingen die van belang zijn voor ouderen en gebruiksgemak (zoals aantal doseringen of mogelijkheid to het fijnmalen van tabletten) worden vergeleken. De kwaliteit van de studies volgens GRADE is voor captopril: laag/erg laag, enalapril: hoog/laag, fosinopril: laag/erg laag, lisinopril: laag, perindopril: hoog/laag, quinapril: laag/erg laag ramipril: laag, zofenopril: laag (zie bijlage IV – kwaliteitsbeoordeling volgens GRADE en AMSTAR). 5.1 Effectiviteit 5.1.1 Evidence voor effectiviteit bij de oude patiënt Het merendeel van de onderzoeken betreft niet de oudere, kwetsbare patiënt. Op basis van leeftijd (> 65 jaar) wordt in dit rapport gesproken van een oude patiënt. Effectiviteit ACE-remmers bij de oude patiënt - indicatie hypertensie op het eindpunt sterfte (wanneer informatie over het eindpunt sterfte niet beschikbaar was, is de beschikbare informatie voor het eindpunt bloeddrukverlaging vermeld).

Er zijn geen prospectief gecontroleerde studies met sterfte als eindpunt bij ouderen gevonden. Captopril is onderzocht in een multicenter surveillance ongecontroleerde studie gedurende 12 maanden bij oudere hypertensieve patiënten (≥ 65 jaar). Een behandeling met captopril (150 mg/dag) gaf een verlaging van de bloeddruk (193/105 +/- 30/16 (gemiddeld +/- SD) naar 159/88 +/- 25/12 mm Hg).37

Enalapril is onderzocht in een RCT met een behandelduur van 4,1 jaar, bij patiënten (65-84 jaar) met hypertensie. Sterfte kwam iets minder vaak voor (niet statistisch significant) bij het gebruik van ACE-inhibitors, waaronder enalapril dat in deze studie als voorkeursmiddel werd aanbevolen als te gebruiken ACE-remmer, in vergelijking met het gebruik van middelen in de diuretica-arm (+bètablokker of calcium antagonist of alfablokker) (OR 0,93 95% BI 0,82-1,04).38

Fosinopril: er zijn geen studies voor de indicatie hypertensie bij ouderen gevonden.

Lisinopril is in een RCT (behandelduur: 12 maanden, gemiddelde leeftijd 69 jaar) en een open studie (behandelduur: 12 weken, gemiddelde leeftijd 75 jaar) onderzocht bij patiënten met hypertensie. Het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFrEF met het gebruik van chloortalidon (41,6%) is vergelijkbaar met lisinopril (41,3%). Het optreden van sterfte bij


27

patiënten met hypertensie en HFpEF was minder bij het gebruik van chloortalidon (29,9%) dan met lisinopril (35,7%).39 In een open studie is het gebruik van lisinopril (20 mg, range 5-40 mg) effectief in het reduceren van de (zittend gemeten) bloeddruk (bij aanvang: 190/106±6,3/1,3 mm Hg, na 12 weken: 162/89±6,3/1,3 mm Hg, p< 0,001).40

Perindopril is in twee RCT’s onderzocht met een behandelduur van 1,8-3,9 jaar. Bij patiënten (≥ 80 jaar) kwam bij het gebruik van indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2-4 mg/dag) vergeleken met placebo, sterfte (totaal) statistisch significant minder vaak voor (OR 0,81 95% BI 0,66-0,98).41 In een andere studie bij patiënten met een gemiddelde leeftijd van 64 jaar was het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) jets, maar niet significant, effectiever voor het eindpunt sterfte in vergelijking met placebo (OR 0,84 95% BI 0,55-1,27).42

Quinapril is onderzocht in een ongecontroleerde open-labelstudie bij ouderen (gemiddelde leeftijd 79 jaar) gedurende 12 weken. Bij het gebruik van quinapril (20-40 mg/dag) nam de bloeddruk (zittend gemeten) af (systolische bloeddruk: baseline: 182,7±18,4 mm Hg, verschil na 12 weken: -27,6±16,5 mm Hg, diastolische bloeddruk: baseline: 101,6±4,6 mm Hg, verschil na 12 weken: -20,4±7,5 mm Hg, p<0,01.). 96% van de patiënten had een bloeddruk daling groter dan of gelijk aan 10 mm Hg.43

Ramipril: er zijn geen studies bij ouderen gevonden voor deze indicatie.

Zofenopril is onderzocht in een fase-III studie gedurende 18 weken. Bij patiënten (≥ 65 jaar) is het gebruik van zofenopril (30-60 mg) + hydrochloorthiazide (12,5 mg) vergeleken met irbesartan (150-300 mg) + hydrochloorthiazide (12,5 mg). Na 18 weken was de bloeddruk iets meer verlaagd bij het gebruik van zofenopril (-10,7 (-12,8,-8,7) mm Hg) dan bij het gebruik van irbesartan (-9,0 (-11,0,-7,0) mm Hg).44

Effectiviteit ACE-remmers bij de oude patiënt - indicatie hypertensie op de eindpunten hartfalen, hartinfarct of Cerebrovasculair accident (CVA)

Captopril: er zijn geen studies gevonden bij de hierboven genoemde eindpunten bij ouderen.

Enalapril: enalapril is onderzocht in twee RCT’s met een behandelduur van 26 maanden-4,1 jaar, bij patiënten (65-84 jaar) met hypertensie. Cerebrovasculaire events kwamen minder vaak, maar niet statistisch significant, voor bij het gebruik van de middelen in de ACE-inhibitorarm, waaronder enalapril, in vergelijking met het gebruik in de diuretica-arm (+bètablokker of calcium antagonist of alfablokker) (OR 0,93 95% BI 0,74-1,16). Een myocardinfarct trad significant minder vaak op in de ACE-inhibitorarm, waaronder enalapril, in vergelijking met het gebruik van de middelen in de diuretica-arm (OR 0,70 95% BI 0,50-0,98). Hartfalen kwam minder vaak, maar niet statistisch significant, voor bij het gebruik van de middelen in de ACE-inhibitorarm, waaronder enalapril, in vergelijking met het gebruik van de middelen in de diuretica-arm (OR 0,88 95% BI 0,63-1,22).38 Door Hansson et al. (1999) is conventionele therapie (atenolol 50 mg, metoprolol 100 mg, pindolol 5 mg, of hydrochloro-thiazide 25 mg + amiloride 2-5 mg/dag) vergeleken met nieuwere middelen (enalapril 10 mg/dag, lisinopril 10 mg/dag, felodipine 2-5 mg of isradipine 2-5 mg/dag). De eindpunten fatale beroerte, fatale myocard infarct en andere fatale cardiovasculaire events waren vergelijkbaar (OR 1,00 95%BI 0,85-1,19).45

Fosinopril: er zijn geen studies gevonden bij de hierboven genoemde eindpunten bij ouderen.

Lisinopril: het gebruik van chloortalidon (hoeveelheid niet bekend) is in vergelijking met lisinopril (hoeveelheid niet bekend) vergelijkbaar in de preventie van hartfalen met gereduceerde ejectie-fractie (< 50%) (HR 1,07 95% BI 0,82-1,40). Het gebruik van chloortalidon in vergelijking met lisinopril verminderde het risico op hartfalen met behouden ejectiefractie (≥ 50%) (HFpEF) (HR 0,74 95% BI 0,56-0,97).39 Door Hansson et al. (1999) is conventionele therapie (atenolol 50 mg,


28

metoprolol 100 mg, pindolol 5 mg, of hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2-5 mg/dag) vergeleken met nieuwere middelen (enalapril 10 mg/dag, lisinopril 10 mg/dag, felodipine 2-5 mg of isradipine 2-5 mg/dag). De eindpunten fatale beroerte, fatale myocard infarct en andere fatale cardiovasculaire events waren vergelijkbaar (OR 1,00 95%BI 0,85-1,19).45

Perindopril: Perindopril is in een RCT onderzocht met een behandelduur van 1,8 jaar. Bij patiënten (≥ 80 jaar) kwam bij het gebruik van indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2-4 mg/dag) vergeleken met placebo, hartfalen statistisch significant minder vaak voor (OR 0,37 95% BI 0,23-0,62). Een myocard infarct kwam minder vaak voor, maar niet statistisch significant, bij de actieve behandeling (OR 0,74 95% BI 0,31-1,76).41

Quinapril: er zijn geen studies gevonden bij de hierboven genoemde eindpunten bij ouderen.

Ramipril: er zijn geen studies gevonden bij de hierboven genoemde eindpunten bij ouderen.

Zofenopril: er zijn geen studies gevonden bij de hierboven genoemde eindpunten bij ouderen.

Effectiviteit ACE-remmers in de algemene populatie - indicatie hypertensie op het eindpunt sterfte

Captopril is in een RCT onderzocht, met een behandelduur van 6,1 jaar. Bij patiënten (gemiddelde leeftijd 53 jaar) is het gebruik van captopril (50 mg/dag) vergeleken met conventionele therapie (diuretica: hydrochlorothiazide (25 mg/dag), bendrofluazide (2,5 mg/dag) en bètablokkers: atenolol, metoprolol). Cardiovasculaire sterfte kwam minder vaak voor bij het gebruik van captopril in vergelijking met de conventionele therapie (OR 0,80 95% BI 0,59-1,08).45 In een multicenter trial in Italië bij 953 patiënten (ouder dan 60 jaar) met milde hypertensie gaf een behandeling met captopril (12,5–50 mg tweemaal daags) gedurende 4 maanden een verlaging van de bloeddruk van 184/104 tot 152/87 mm Hg. Ook wordt geconcludeerd dat de kwaliteit van leven (beoordeling op oa. fysieke fitheid, positief welzijn) toeneemt bij ouderen.46

Met behulp van een Taiwanese database is door Chang et al. (2015) onderzoek gedaan naar de sterftecijfers bij 989.489 hypertensieve patiënten (gemiddelde leeftijd: 58-62 jaar, gemiddelde follow-up: 3,5-4,5 jaar) en het gebruik van oa. captopril, enalapril, lisinopril, fosinopril, perindopril en ramipril.47 Bij het gebruik van captopril was het sterftecijfer het hoogste in vergelijking met de andere ACE-remmers (117,8 per 1.000.000 persoonsdagen). Patiënten die gestart waren met captopril hadden een significant hoger risico op sterfte (totaal) (HR 1,28 95% BI 1,24-1,31) vergeleken met ramipril. Enalapril (HR 1,08 95% BI 1,05-1,11) en fosinopril (HR 1,08 95% BI 1,05-1,12) waren ook geassocieerd met een kleine verhoogde kans op sterfte vergeleken met ramipril. Volgens Ephor kunnen geen harde conclusies uit deze studie worden getrokken. Effectiviteit ACE-remmers bij de oude patiënt - indicatie hartfalen (HFrEF) met gereduceerde ejectiefractie op het eindpunt sterfte

Captopril: er zijn geen studies gevonden voor de indicatie HFrEF bij ouderen.

Enalapril: er zijn geen studies gevonden voor de indicatie HFrEF bij ouderen.

Fosinopril: er zijn geen studies gevonden voor de indicatie HFrEF bij ouderen.

Lisinopril: het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFrEF met het gebruik van chloortalidon (41,6%) is vergelijkbaar met lisinopril (41,3%).39

Perindopril is in een vergelijkende studie, met een behandelduur van 6 maanden, onderzocht bij patiënten (gemiddelde leeftijd 69±8 jaar) met chronisch hartfalen (LVEF <45%). Het gebruik van perindopril (2 mg/dag) zorgde voor een niet statistisch significante toename van de LVEF (33±8% tot 36±12%). Het gebruik van enalapril (5 mg/dag) zorgde ook niet voor een significante toename in LVEF (34±5% tot 35±8%).48

Quinapril: er zijn geen studies gevonden voor de indicatie HFrEF bij ouderen.


29

Ramipril en zofenopril: deze middelen zijn in een prospectieve, gerandomiseerd open, blind eindpunt trial, met een behandelingsduur van 6,1 jaar, bij patiënten (gemiddelde leeftijd 74±9 jaar) met hartfalen (NYHA klasse I-III) onderzocht. Het gebruik van zofenopril (15-30 mg/dag) is vergeleken met ramipril (5-10 mg/dag). Sterfte door cardiovasculaire oorzaken trad significant minder vaak op bij het gebruik van zofenopril (OR 0,41 95% BI 0,22-0,77). De studie is gesponsord door de fabrikant van zofenopril.49

Effectiviteit ACE-remmers bij de oude patiënt voor de indicatie hartfalen (HFpEF) met behouden ejectiefractie op het eindpunt sterfte

Captopril: er zijn geen studies gevonden voor de indicatie HFpEF bij ouderen

Enalapril (20 mg/dag) is onderzocht in een RCT gedurende 12 maanden, bij patiënten met HFpEF (gemiddelde leeftijd 70±1 jaar). Er waren gedurende het onderzoek geen sterfgevallen, ook niet in de placebogroep. Door de kleine aantallen konden er geen goede uitspraken worden gedaan ten aanzien van het aantal ziekenhuisopnames en de kwaliteit van leven.50

Fosinopril: er zijn geen studies gevonden voor de indicatie HFpEF bij ouderen.

Lisinopril: het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFpEF was minder bij het gebruik van chloortalidon (29,9%) dan bij het gebruik van lisinopril (35,7%).39

Perindopril is in een RCT onderzocht, met behandelduur van 1 jaar, bij ouderen (gemiddelde leeftijd: 73±6 jaar). De behandeling met perindopril (8 mg/dag) gaf een significante toename van het aantal sterfgevallen (OR 1,94 95% BI 1,18-3,18) en een niet-significante toename in het aantal ziekenhuisopnames (OR 1,20 95% BI 0,67-2,15) in vergelijking met placebo.51

Quinapril: In een dubbelblinde placebogecontroleerde studie werd gedurende 6 maanden het effect van quinapril (40 mg/dag) onderzocht bij 74 oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78(±7) jaar, met symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-III, ejectiefractie ≥ 40%). Met een looptest van 6 minuten was de gemiddelde loopafstand kleiner bij het gebruik van quinapril (toename: 10,7%) in vergelijking met placebo (toename 24,7%).52 Het verschil was niet significant.

Ramipril: In een gerandomiseerde gecontroleerde trial werd het gebruik van diuretica, en diuretica gecombineerd met irbesartan of ramipril, onderzocht voor het eindpunt sterfte bij patiënten (gemiddelde leeftijd 74 (7,6) jaar) met hartfalen (ejectiefractie >45%). Het aantal sterfgevallen met cardiovasculaire oorzaak was laag voor alle drie de onderzoeksgroepen (1/50, 1/56, 0/4). De kwaliteit van leven nam gedurende een jaar vergelijkbaar toe voor elke groep ( 46%, 51% en 50%), de 6-minuten looptest liet maar een kleine verbetering zien (gemiddeld 3-6%). De studie werd gesponsord door de firma van irbesartan.53

Zofenopril: er zijn geen studies gevonden voor de indicatie HFpEF bij ouderen. Effectiviteit ACE-remmers bij de oude patiënt voor de indicatie hartfalen (onbekend HFrEF of HFpEF) op het eindpunt sterfte

Captopril: er zijn geen studies gevonden voor deze indicatie bij ouderen

Enalapril is onderzocht in een RCT met een behandelduur van 188 dagen. Bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 70,5 jaar) trad totale sterfte bij het gebruik van enalapril (2,5-40 mg/dag) significant minder vaak op (OR 0,55 95% BI 0,34-0,91) vergeleken met placebo.54

Fosinopril: In een gecontroleerde, gerandomiseerde dubbelblinde studie (fase-III) met een behandelduur van 24 maanden is bij dialysepatiënten (gemiddelde leeftijd 67 (±8,04) jaar) met linker ventrikel hypertrofie (ejectiefractie niet bekend), bij het gebruik van fosinopril (5-20 mg/dag) en placebo het aantal fatale en niet-fatale cerebrovasculaire events bepaald (130 totaal). Het gebruik van fosinopril zorgde niet significant voor een verbetering voor het primaire eindpunt (RR 0,93 95% BI 0,68-1,26). Er werd een trend richting verbetering door fosinopril


30

gevonden in een secundaire ondersteunende analyse (RR 0,79 95% BI 0,59-1,1) (Exacte getallen ontbreken).55

Lisinopril: In een gerandomiseerde dubbelblinde trial werd bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 64±10 jaar) met chronisch hartfalen gestart met lisinopril 12,0-12,5 mg gedurende 2-4 weken, gevolgd door een hoge dosering (32,5-35 mg) lisinopril, of een lage dosering lisinopril (2,5-5,0 mg). Een behandeling met hoge doseringen van lisinopril tonen een (niet-significante) trend richting lagere sterftecijfers (sterfte door alle oorzaken; OR 0,91 95% BI 0,79-1,04).56

Perindopril: in een RCT met een behandelduur van 2,1 jaar is perindopril (4 mg/dag) onderzocht bij ouderen (gemiddelde leeftijd: 76±5 jaar). Perindopril is iets effectiever, maar niet significant, ten opzichte van placebo voor de reductie in sterfte of verminderde ziekenhuisopname door hartfalen (OR 0,92 95% BI 0,67-1,26). Deze studie had echter onvoldoende vermogen (‘power’) om harde conclusie te kunnen trekken.2525

Quinapril: er zijn geen studies gevonden voor deze indicatie bij ouderen

Ramipril: er zijn geen studies gevonden voor deze indicatie bij ouderen

Zofenopril: er zijn geen studies gevonden voor deze indicatie bij ouderen Hartfalen – congestief hartfalen In een retrospectieve studie met een nationaal cohort in de Verenigde Staten van patiënten (veteranen) met hartfalen (gemiddelde leeftijd 69 jaar, 38,5% > 75 jaar), werden 139.944 patiënten geïncludeerd. Van deze patiënten, kregen 11.775 patiënten captopril, 423 patiënten enalapril, 30.503 patiënten fosinopril en 97.293 patiënten lisinopril.

Bij patiënten met hartfalen was enalapril (HR 0,94 95% BI 0,67-1,32) geassocieerd met een lager sterftecijfers in vergelijking met captopril.

Fosinopril (HR 0,73 95% BI 0,68-0,79) en lisinopril (HR 0,81 95% BI 0,76-0,87) waren significant geassocieerd met lagere sterftecijfers in vergelijking met captopril.

Vergelijkbare sterftecijfers werden gevonden voor enalapril (HR0,94 95% BI 0,67-1,32) in vergelijking met captopril.

De uitkomsten van deze studie moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd en hebben bevestiging nodig vanuit andere studies.57 Pilote et al. (2008) onderzochten retrospectief op basis van database gegevens bij patiënten (65 jaar en ouder) de effectiviteit van diverse ACE remmers voor het eindpunt sterfte. In totaal zijn voor 43.316 patiënten met congestief hartfalen vijf ACE-remmers vergeleken met ramipril.

Het gebruik van captopril (aHR 1,13 95% BI 1,01-1,26) in vergelijking met ramipril was geassocieerd met hogere sterftecijfers.

Het gebruik van enalapril (aHR 1,10 95% BI 1,04-1,16) in vergelijking met ramipril was geassocieerd met hogere sterftecijfers.

Het gebruik van fosinopril (aHR 0,92 95% BI 0,85-1,00) in vergelijking met ramipril was geassocieerd met niet significante lagere sterftecijfers.

Volgens Ephor kunnen geen harde conclusies uit deze studie worden getrokken.58 Hartfalen (NYHA klasse II of III) Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten (leeftijd range: 20-84 jaar) met hartfalen (NYHA klasse II of III, ejectiefractie niet bekend). Dertien studies (1.022 patiënten) van de geneesmiddelen captopril, enalapril, lisinopril en ramipril met placebo controle werden geïncludeerd. Sterfte door alle oorzaken omvatte onder andere acuut myocard infarct, beroerte of ernstig hartfalen. Ramipril was significant minder effectief voor het eindpunt sterfte door alle


31

oorzaken ten opzichte van lisinopril (OR 65,6 95% BI 1,91-239,6) en niet significant minder effectief ten opzichte van captopril (OR 9,25 95% BI 0,76-31,02) en enalapril (OR 16,58 95% BI 0,97-57,6) en wel effectiever (niet significant) dan placebo (OR 0,53 95% BI 0,07-1,51).59 Hartfalen - HFrEF (ejectie fractie ≤ 40%) – algemene populatie Op basis van een Deens hartfalen registratiesysteem (2003-2012), is onderzoek gedaan naar sterfte bij patiënten (≥ 55 jaar) met hartfalen (ejectiefractie ≤ 40%). Nieuwe gebruikers van enalapril (n=1807), perindopril (n=1064), ramipril (n=3270), die gediagnostiseerd werden voor hartfalen, zijn geïncludeerd. Tijdens de follow-up werd sterfte aangetoond bij het gebruik van enalapril (291 patiënten), perindopril (212 patiënten) en ramipril (568 patiënten). Geen significante verschillen werden aangetoond bij sterfte door alle oorzaken bij oudere patiënten (≥ 70 jaar) voor enalapril (aHR 0,97 95% BI 0,83-1,14) of perindopril (aHR 1,04 95% BI 0,87-1,25) in vergelijking met ramipril.34 Volgens Ephor kunnen geen harde conclusies uit deze studie worden getrokken. Number needed to treat bij ouderen De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met het onderzochte middel ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event meer te voorkomen gedurende de studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met placebo. Voor de indicatie hypertensie, kon de NNT worden bepaald voor:

perindopril NNT: 48-500 (bij de combinatie van indapamide 1,5 mg/dag + perindopril 2-4 mg/dag bij patiënten zonder hartfalen; event: sterfte).

Voor de indicatie hartfalen kon de NNT worden bepaald voor:

enalapril NNT: 10-22 (bij patiënten met HFrEF; event: sterfte totaal)

Time to benefit

De time to benefit (TTB) voor captopril (12,5-50 mg/3dd) voor de preventie van sterfte na een myocardinfarct (ejectiefractie ≤ 40%) zonder symptomen van hartfalen is bijna een jaar. Een studie bij de algemene populatie (gemiddelde leeftijd; 59 jaar) laat een effect zien na 42±10 maanden.60

De TTB voor enalapril (2,5-40 mg/dag) voor de preventie van sterfte bij de behandeling van hartfalen kan binnen een half jaar worden bereikt. De kortste studieduur die effect laat zien is 188 dagen.54

De TTB voor fosinopril (5-20 mg/dag) voor de preventie van sterfte bij hartfalen is >2 jaar. Een studie in een speciale populatie (dialyse patiënten met hartfalen, gemiddelde leeftijd 66(±8) jaar, liet een niet significant effect zien na 24 maanden.55

Omdat er voor lisinopril geen placebo-gecontroleerde studies bij ouderen zijn gevonden, kan de time to benefit niet worden bepaald.

De TTB voor perindopril (2-4 mg/dag + indapamide 1,5 mg/dag) bij de indicatie hypertensie voor de preventie van sterfte kan binnen 1,8 jaar worden bereikt.41

De TTB voor quinapril (5 mg/dag) in de algemene populatie (gemiddelde leeftijd 61±8 jaar) voor de preventie van sterfte bij de behandeling van hartfalen kan binnen 12 weken worden bereikt.61

De TTB in de algemene populatie (gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar) bij het gebruik van ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag), laat in vergelijking met zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) een effect op sterfte zien na een jaar.62

Conclusie Ephor


32

Hoewel van de meeste ACE-remmers een verlaging van de bloeddruk bij ouderen is aangetoond is de effectiviteit bij de behandeling van hypertensie in vergelijking met placebo op het eindpunt sterfte en hartfalen niet goed bekend. Alleen van perindopril is een significante reductie van sterfte en hartfalen (HFrEF) beschreven ten opzichte van placebo, maar uitsluitend in combinatie met indapamide. Enalapril en lisinopril zijn in vergelijking met andere antihypertensiva niet statistisch significant verschillend op reductie van sterfte, hartfalen en cerebrovasculaire accidenten. Een myocardinfarct trad significant minder vaak op bij enalapril. Captopril, quinapril en zofenopril geven bij ouderen een relevante (minstens 10 mm Hg systolische) verlaging in de bloeddruk. Voor fosinopril en ramipril is geen onderzoek bij ouderen voor deze indicatie gevonden. Daarom worden deze twee laatste middelen door Ephor niet geadviseerd bij ouderen. De effectiviteit bij oudere patiënten bij de indicatie hartfalen (chronisch hartfalen en HFrEF) is niet goed bekend voor de eindpunten sterfte of ziekenhuisopname. Het gebruik van het referentiemiddel perindopril geeft bij ouderen in vergelijking met placebo niet significant verbetering op het eindpunt sterfte of ziekenhuisopname en een niet significante toename van de linker ventrikel ejectiefractie. Enalapril geeft in vergelijking met placebo bij ouderen met congestief hartfalen significant minder vaak sterfte en een niet significante toename in de LVEF. Daarom geeft Ephor de voorkeur aan enalapril boven perindopril. Fosinopril geeft in vergelijking met placebo bij oudere dialyse patiënten met linker ventrikel hypertrofie een niet-significante verbetering van ernstige cardiovasculaire events, dit is van weinig betekenis. Lisinopril geeft bij ouderen bij een hoge dosering een niet-significante verbetering van sterfte door alle oorzaken vergeleken met een lage dosering. Zofenopril geeft in vergelijking met ramipril bij ouderen significant minder sterfte. Zofenopril is geregistreerd voor de behandeling van acuut myocardinfarct en niet voor de behandeling van hartfalen. Van captopril en quinapril zijn geen studies bij oude patiënten met hartfalen gevonden. Ephor adviseert captopril, fosinopril, quinapril, ramipril en zofenopril niet bij ouderen met HFrEF. Bij de indicatie hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) zijn studies gevonden met perindopril, enalapril, lisinopril, quinapril en ramipril. Perindopril geeft in vergelijking met placebo bij ouderen een niet significante toename in het aantal sterfgevallen. Enalapril is vergelijkbaar met placebo. Lisinopril geeft een hoger percentage sterfgevallen dan chloortalidon. Quinapril geeft in vergelijking met placebo bij ouderen (gemiddelde leeftijd 78(±7) jaar, een geringere toename van de gemiddelde loopafstand in vergelijking met placebo. Het effect van ramipril gecombineerd met diuretica is vergelijkbaar met diuretica alleen. Ephor adviseert geen ACE-remmers aan ouderen voor te schrijven bij HFpEF. Over de effectiviteit van ACE-remmers bij kwetsbare oude patiënten kunnen geen harde conclusies worden getrokken, omdat de effectiviteit bij hen niet goed is beschreven. 5.2 Veiligheid 5.2.1 Belangrijkste relevante bijwerkingen (Voor een beschrijving van de afzonderlijke studies wordt verwezen naar bijlage V). Veiligheid ACE-remmers bij de oude patiënt – indicatie hypertensie - bijwerking prikkelhoest

Captopril: er zijn geen studies gevonden bij ouderen voor deze indicatie en bijwerking.

Enalapril is in een studie (behandelduur van 6 maanden), onderzocht. ACE-remmers (enalapril 10 mg/dag of lisinopril 10 mg/dag) gebruikt door ouderen (gemiddelde leeftijd 76 jaar) gaf in vergelijking met een conventioneel geneesmiddel (hydrochloorthiazide 12,5-25,0 mg) vaker prikkelhoest (30,1% versus 3,7%).45

Fosinopril: er zijn geen studies gevonden bij ouderen voor deze indicatie en bijwerking.

Lisinopril: er zijn geen studies gevonden bij ouderen voor deze indicatie en bijwerking.


33

Perindopril is onderzocht in een RCT, met een behandelduur van 3,9 jaar. Bij het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) door ouderen (gemiddelde leeftijd 64 jaar) treedt minder vaak prikkelhoest op in vergelijking met placebo (OR 0,68 95% BI 0,47-0,98).42

Quinapril: er zijn geen studies gevonden bij ouderen voor deze indicatie en bijwerking.

Ramipril: In een prospectieve, gerandomiseerde, dubbel blinde studie werd bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 58±8 jaar) met hypertensie het gebruik van amlodipine/ramipril (2,5-10/2,5-10 mg/dag) vergeleken met amlodipine (2,5-10 mg/dag). Prikkelhoest treedt niet-significant vaker op in vergelijking met amlodipine (2,5-10 mg/dag) (OR 5,28 95% BI 0,60-48,26).63

Zofenopril: er zijn geen studies gevonden bij ouderen voor deze indicatie en bijwerking. Wanneer er geen informatie beschikbaar is bij de oude patiënt (per indicatie en bijwerking), dan is dat in de opsomming die hierna volgt niet meer per ACE-remmer apart vermeld, alleen de beschikbare informatie is vermeld. Veiligheid ACE-remmers bij de oude patiënt – indicatie hypertensie - bijwerking hypotensie

Perindopril is onderzocht in een RCT, met een behandelduur van 3,9 jaar. Bij het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) door ouderen (gemiddelde leeftijd 64 jaar) treedt hypotensie vaker op in vergelijking met placebo (OR 2,23 95% BI 1,44-3,48).42

Quinapril: In een ongecontroleerde open-labelstudie bij 64 patiënten (gemiddelde leeftijd: 79 jaar), kwam bij het gebruik van quinapril (20-40 mg/dag) de bijwerking hypotensie 5 maal voor.43

Veiligheid ACE-remmers bij de oude patiënt – indicatie hypertensie - bijwerking duizeligheid

Enalapril: Bij het gebruik van een ACE remmer (enalapril 10 mg/dag of lisinopril 10 mg/dag) kwam in een studie bij ouderen (gemiddelde leeftijd 76 jaar) bij een behandelduur van 26 maanden, in vergelijking met een conventioneel geneesmiddel (hydrochloorthiazide 12,5-25,0 mg) duizeligheid even vaak voor (27,7% versus 27,8%).45

Veiligheid ACE-remmers bij de oude patiënt – indicatie hartfalen - bijwerking prikkelhoest

Captopril is in een RCT onderzocht, met een behandelduur van 42±10 maanden, bij patiënten die een myocardinfarct hebben gehad (ejectiefractie ≤ 40%, zonder symptomen van hartfalen, gemiddelde leeftijd: 59 jaar) vergeleken met placebo. Captopril zorgt vaker voor het optreden van prikkelhoest (OR 3,05 95% BI 1,43-6,52).60 Captopril (6,25-50 mg/2dd) is in een open parallelle groepsvergelijking, met een behandelduur van ±16 weken bij patiënten (≥ 65 jaar) met hartfalen (NYHA class II of III) vergeleken met quinapril (2,5-20 mg/dag). De bijwerking prikkelhoest trad vergelijkbaar op bij het gebruik van beide middelen (OR 0,96 95% BI 0,25-3,79).64

Enalapril is onderzocht in een gerandomiseerde dubbelblinde trial, met een behandelduur van 12 maanden. Bij ouderen (gemiddelde leeftijd 70 jaar) met hartfalen (HFpEF) trad prikkelhoest nauwelijks op bij het gebruik van enalapril (20 mg/dag) of placebo (OR 1,03 95% BI 0,06-18,01).50

Lisinopril is onderzocht in een gerandomiseerde dubbelblinde trial bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 63±10 jaar) met chronisch hartfalen. Lisinopril (12-12,5 mg) is gedurende 2-4 weken, gevolgd door een hoge dosering (32,5-35,0 mg) lisinopril, of een lage dosering lisinopril (2,5-5,0 mg). Prikkelhoest trad minder vaak op (OR 0,78 95% BI 0,63-0,97) bij het gebruik van lisinopril in een hoge dosering in vergelijking met lisinopril in een lage dosering.56


34

Perindopril (8 mg) is onderzocht in een RCT met behandelduur van 1 jaar, bij ouderen (gemiddelde leeftijd: 73±6 jaar) met hartfalen (HFpEF). Bij gebruik van perindopril kwam in vergelijking met placebo meer prikkelhoest voor (3,32 95% BI 0,91-12,13).51

Ramipril en zofenopril: deze middelen zijn in een prospectieve, gerandomiseerd open, blind eindpunt trial, met een behandelingsduur van 6,1 jaar, bij patiënten (gemiddelde leeftijd 73±9 jaar) met hartfalen (NYHA klasse I-III) onderzocht. Het gebruik van ramipril (5-10 mg/dag) is vergeleken met zofenopril (15-30 mg/dag). Prikkelhoest als bijwerking bij het gebruik van zofenopril komt niet significant minder vaak voor in vergelijking met ramipril (OR 0,52 95% BI 0,18-1,49).49

Veiligheid ACE-remmers bij de oude patiënt – indicatie hartfalen - bijwerking duizeligheid

Captopril is in een RCT onderzocht, met een behandelduur van 42±10 maanden, bij patiënten die een myocardinfarct hebben gehad (ejectiefractie ≤ 40%, zonder symptomen van hartfalen, gemiddelde leeftijd: 59 jaar) en vergeleken met placebo. Captopril zorgt vaker voor het optreden van duizeligheid (OR 1,29 95% BI 0,76-2,19).60 Captopril (6,25-50 mg/2dd) is in een open parallelle groepsvergelijking, met een behandelduur van ±16 weken bij patiënten (≥ 65 jaar) met hartfalen (NYHA class II of III) vergeleken met quinapril (2,5-20 mg/dag). De bijwerking duizeligheid trad niet-significant minder vaak op bij het gebruik van captopril (0,60 95% BI 0,15-2,45).64

Lisinopril is onderzocht in een gerandomiseerde dubbelblinde trial bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 63±10 jaar) met chronisch hartfalen. Lisinopril (12-12,5 mg) is gedurende 2-4 weken, gevolgd door een hoge dosering lisinopril (32,5-35,0 mg), of een lage dosering lisinopril (2,5-5,0 mg). Duizeligheid trad vaker op (OR 1,70 95% BI 1,40-2,07) bij het gebruik van lisinopril in een hoge dosering in vergelijking met lisinopril in een lage dosering.56

Veiligheid ACE-remmers bij de oude patiënt – indicatie hartfalen – bijwerking nierfunctiestoornis

Perindopril (4 mg/dag) is in een RCT onderzocht, met een behandelduur van 2,1 jaar, bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 76±5 jaar) met chronisch hartfalen. Bij geen van de patiënten werd een nierfunctiestoornis gerapporteerd bij perindopril.25

Veiligheid ACE-remmers bij de oude patiënt – patiënten die hemodialyse ondergaan - gastro-intestinale bijwerkingen

In een gecontroleerde, gerandomiseerde dubbelblinde studie (fase-III) met een behandelduur van 24 maanden is bij dialysepatiënten (50-80 jaar) met linker ventrikel hypertrofie (ejectiefractie niet bekend) het gebruik van fosinopril (5-20mg/dag) en placebo vergeleken. Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen vaker voor bij het gebruik van fosinopril in vergelijking met placebo (OR 2,01 95% BI 1,10-3,67).55

Veiligheid ACE-remmers in de algemene populatie – indicatie hartfalen – bijwerking hypotensie en prikkelhoest

Perindopril (2 mg/dag) is onderzocht in een open gerandomiseerde studie in de algemene populatie bij patiënten met hartfalen (HFrEF). In vergelijking met captopril (6,25 mg/3dd) zorgt perindopril voor een geleidelijke afname in de bloeddruk, waar captopril voor een snelle afname zorgt. Na 36 uur was de afname in bloeddruk vergelijkbaar voor beide behandelingen. Bij het gebruik van perindopril waren er significant (p=0,04) minder patiënten (OR 0,38 95% BI 0,15-0,97) dan bij het gebruik van captopril die stopten met de behandeling als gevolg van orthostatische hypotensie.65


35

Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten met hartfalen (leeftijd range: 20-84 jaar). Vier studies (341 patiënten) en twee geneesmiddelen (captopril en enalapril) en placebo werden geïncludeerd in de meta-analyse.59

Captopril (OR 76,2 95% BI 1,56-149,3) en enalapril (OR 274,4 95% BI 2,4-512,9) zijn beide geassocieerd met het vaker voorkomen van prikkelhoest in vergelijking met placebo.

Er was geen significant verschil in het optreden van prikkelhoest tussen captopril en enalapril (OR 0,64 95% BI 0,1-1,78).

Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. De meeste studies bij ouderen vergelijken de ACE-remmer niet met placebo, daardoor kan de number needed to harm (NNH) voor ouderen niet altijd worden bepaald. Voor de indicatie hypertensie, kon de NNH worden bepaald voor: Gastro-intestinale bijwerkingen

fosinopril NNH: 13 (bij patiënten die hemodialyse ondergaan) Prikkelhoest

lisinopril NNH: 1,8 (in de algemene populatie) Voor de indicatie hartfalen kon de NNH worden bepaald voor: Prikkelhoest

captopril NNH 63 (bij patiënten met een myocard infarct)

enalapril NNH: 36 (bij patiënten met HFpEF)

perindopril NNH: 7 (patiënten zonder hartfalen) - 91 (bij patiënten met HFpEF). Duizeligheid

captopril NNH 143 (bij patiënten met een myocard infarct)

perindopril NNH: 67 (patiënten zonder hartfalen) en 83 (bij de combinatie van indapamide 1,5 mg/dag + perindopril 2-4 mg/dag bij patiënten zonder hartfalen)

Asymptomatische hypotensie

enalapril NNH: 36 (bij patiënten met HFpEF)

Database van Bijwerkingencentrum Lareb Een overzicht van bekende bijwerkingen bij ACE-remmers kunt u vinden via de website van bijwerkingencentrum Lareb via www.lareb.nl. Ook vermeldt deze website de door Lareb ontvangen meldingen bij ACE-remmers. Het is belangrijk hierbij op te merken dat het aantal meldingen bij Lareb niet de incidentie reflecteert maar het meldgedrag en dat bij meldingen een causaal verband met een geneesmiddel niet altijd vaststaat. In totaal heeft Lareb op 12 januari 2017, 1410 meldingen (Tabel 3) ontvangen op ACE-remmers (bij patiënten ≥ 65 jaar). De beoordelingsmodellen (zie bijlage III) bevatten per geneesmiddel de meest frequent gemelde reacties op 12 januari 2017 in de nationale Lareb database. Tabel 3 – Totaal aantal meldingen per ACE-remmer per leeftijdscategorie (≥ 65 jaar) Geneesmiddel Leeftijd

65 – 70 jaar 70 – 75 jaar ≥ 75 jaar

Captopril 47 30 55

Enalapril 190 161 189

Fosinopril 15 20 27

Lisinopril 92 75 122

http://www.lareb.nl/


36

Perindopril 92 57 122

Quinapril 14 11 15

Ramipril 15 25 31

Zofenopril 1 2 2

TOTAAL 466 381 563

Tabel 4 – Top 5 bijwerkingen voor volledige groep ACE-remmers per leeftijdscategorie (≥ 65 jaar) Bijwerking Leeftijd TOTAAL

65 – 70 jaar 70 – 75 jaar ≥ 75 jaar

Angio-oedeem 55 62 126 243

Prikkelhoest 82 69 60 211

Onverwachte therapeutische respons* 22 15 29 66

Hoofdpijn 30 20 15 65

Duizeligheid 24 13 19 56

*zoals ineffectiviteit van het geneesmiddel Vigibase Wereldwijde gegevens met betrekking tot de bijwerkingen van ACE-remmers zijn beschikbaar via de Vigibase van het Uppsala Monitoring Centre, dat fungeert als World Health Organisation (WHO) samenwerkingscentrum. Hierbij geven we de verklaring af i) dat deze informatie afkomstig is uit de Vigibase, van het Uppsala Monitoring Centre ii) deze informatie afkomstig is van diverse bronnen en de waarschijnlijkheid dat de bijwerking medicijn-gerelateerd is, niet hetzelfde is voor alle casussen. iii) dat deze informatie niet de opinie van World Health Organisation representeert. De beoordelingsmodellen (zie bijlage III) bevatten per geneesmiddel de meldingen van de Vigibase, deze betreffen alleen de top-6 aan meldingen per geneesmiddel. Voor ACE-remmers zijn overeenkomstige bijwerkingen bij ouderen die in de top-6 voorkomen: prikkelhoest (5079 maal gemeld), angio-oedeem (2838 maal gemeld), acuut nierfalen (2287 maal gemeld), hyperkaliëmie (2138 maal gemeld), hypotensie (1443 maal gemeld) en duizeligheid (1196 maal gemeld). Huiduitslag (captopril), jeuk (captopril), gezichtsoedeem (fosinopril), sterfte (quinapril) en misselijkheid (zofenopril) zijn gemelde bijwerkingen die eenmalig in de top-6 van een ACE-remmer voorkomen. Netwerkanalyse ADDIS Met behulp van ADDIS kan een netwerkanalyse worden uitgevoerd. Een netwerk meta-analyse geeft een consistent en geïntegreerd beeld van de relatieve gevolgen. Dit is een consistente verzameling van relatief effect schattingen.66 Omdat er weinig artikelen beschikbaar zijn die bij ouderen onderzoeken hebben gepubliceerd op de in dit rapport gekozen eindpunten, is het niet mogelijk om met ADDIS de effectiviteit veiligheid van de ACE-remmers bij ouderen te bepalen. Voor de indicatie hypertensie zijn bij veel artikelen de uitkomsten als een verschil in bloeddruk beschikbaar, dit is echter niet in te voeren in ADDIS zodat op basis van deze gegevens geen bepaling kan worden gedaan. Voor de indicaties hartfalen: chronisch, HFpEF en HFrEF zijn de volgende netwerkanalyses uitgevoerd: Figuur 5ABC: Netwerk van vergelijking van de meta-analyse bij effectiviteit voor het eindpunt sterfte. De getallen staan voor het aantal onderzoeken/armen waartussen de vergelijking is gemaakt per behandeling.


37

Figuur 6A,B,C: Netwerkanalyse - Rank Probability (waarschijnlijkheidsplot): hoe waarschijnlijk is de kans dat medicijn X de beste behandeling is?

Figuur 6A– indicatie hartfalen (HFrEF), eindpunt: sterfte

Figuur 6B – indicatie hartfalen (HFpEF), eindpunt: sterfte


38

Figuur 6C – indicatie hartfalen chronisch, eindpunt: sterfte

De inschatting van de kans dat, gezien de voorafgaande kansverdeling en de gegevens, elk van de behandeling als het beste, als tweede beste, enz. uit de bus komt, wordt weergegeven in een rangschikking (Rank Probability). Deze rangschikking is ‘som plus een’, beide binnen een rang over de behandeling en binnen de behandeling over de rangen.66 Ephor trekt geen conclusies uit deze gegevens en staafdiagrammen. Deze informatie uit ADDIS is toegevoegd, omdat dit aanvullende informatie is die op basis van de onderzoeken kan worden geanalyseerd met ADDIS. Deze informatie is echter beperkt, omdat het een klein aantal onderzoeken betreft, waarbij alleen de effectiviteit van de ACE-remmers betreft op het eindpunt sterfte. Daarom worden uit deze gegevens geen conclusies getrokken door Ephor. Inmiddels is er ook een “genome wide association studie” (GWAS) gepubliceerd, waarin 8 SNPs zijn ge-indentificeerd binnen 4 genen die het bijwerkingen profiel van ACE-remmers deels kunnen verklaren.67 Dit biedt perspectief voor de toekomst, om ACE remmers meer op maat- ook bij ouderen- toe te passen. Conclusie van Ephor De bijwerkingen van ACE-remmers zoals prikkelhoest, duizeligheid, hypotensie of first dose hypotensie kunnen in vergelijking met de placebo vaak optreden bij oudere patiënten. Bij het Bijwerkingencentrum Lareb zijn voor enalapril de meeste meldingen ontvangen bij ouderen. Op basis van de gegevens van de Vigibase zijn bij ouderen de bijwerkingen prikkelhoest en angio-oedeem het meest gemeld. Vanwege het ontbreken van voldoende informatie uit (praktijk)onderzoeken specifiek bij kwetsbare oude patiënten, kunnen nog geen harde conclusies worden getrokken voor wat betreft de veiligheid bij deze patiëntengroep.

5.2.2 Interactiepotentieel Voor de bepaling van de relevantie van een geneesmiddelinteractie, is de KNMP Kennisbank geraadpleegd (tot november 2016).68 Wanneer een geneesmiddelinteractie in de Kennisbank is opgenomen met ja, er is een interactie, en ja er moet een actie volgen, is de interactie als klinisch relevant beschouwd. In tabel 7 zijn de KNMP Kennisbank geneesmiddelinteracties “Ja/Ja” vermeld:


39

Tabel 7 - Overzicht van de interacties bij ACE-remmers Interacties Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Zofenopril

1 RAAS-remmers + kalium (spaarders)

X X X X X X X X

2 Trimethoprim + RAAS-remmers/ spironolacton

X X X X X X X X

3 RAAS-remmers + diuretica

X X X X X X X X

4 Lithium + RAAS-remmers

X X X X X X X X

5 RAAS-remmers + NSAID’s

X X X X X X X X

1. De combinatie van een RAAS-remmer met een kaliumzout of een kaliumsparend diureticum kan bij gepredisponeerde patiënten hyperkaliëmie veroorzaken. 2. De combinatie van trimethoprim met een RAAS-remmer of spironolacton kan bij gepredisponeerde patiënten hyperkaliëmie veroorzaken. 3. Bij toevoeging van een RAAS-remmer aan een diureticum kan de bloeddruk plotseling dalen. 4. De lithiumspiegel stijgt door RAAS-remmers. Bij staken van de RAAS-remmer kan het effect van lithium weer afnemen. 5. De werking van de RAAS-remmer kan afnemen. Hierdoor kan hartfalen weer of meer manifest worden. De antihypertensieve werking kan afnemen. Beide middelen hebben effect op de nierfunctie.

Conclusie van Ephor De in dit rapport geselecteerde ACE-remmers hebben onderling een vergelijkbaar interactiepotentieel. Het interactiepotentieel is gemiddeld met 5-10 geneesmiddelen(groepen). 5.2.3 Belangrijke contra-indicaties Voor de bepaling van de relevantie van een contra-indicatie, is de KNMP Kennisbank geraadpleegd tot november 2016).68 Wanneer een contra-indicatie in de Kennisbank is opgenomen met ja, er is een contra-indicatie, en ja er moet een actie volgen, is de contra-indicatie als klinisch relevant beschouwd. In tabel 8 zijn de KNMP-kennisbank contra-indicaties “Ja/Ja” vermeld: Tabel 8 - Overzicht van de contra-indicaties bij ACE-remmers Contra-indicaties Captopril

Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Zofenopril

1 Psoriasis: RAAS-remmers

X X X X X X X X

2 Angio-oedeem, niet-allergisch: ACE-remmers

X X X

X X X X X

3 Angio-oedeem, allergisch: ACE-remmers

X X X X X X X X

4 Levercirrose: ACE-remmers

X X X X X X X X

5 Overgevoeligheid voor sulfonamide-derivaten

X

6 Patiënten met een dynamische

X


40

uitstroom-obstructie van het linker ventrikel

7 Bilaterale nierarteriestenose, of unilaterale nierarteriestenose bij patiënten met één nier

X X

1. RAAS-remmers kunnen leiden tot verergering van psoriasis. 2. ACE-remmers, ARBs en aliskiren kunnen een angio-oedeemaanval uitlokken. Dit is voor ACE-remmers of ARBs ook het geval als de patiënt het middel al langere tijd gebruikt. Het maakt hierbij voor ACE-remmers niet uit welk soort angio-oedeem de patiënt eerder heeft gehad. Angio-oedeem in de keel verraadt zich door heesheid, stemveranderingen en eventueel inspiratoire stridor, en kan dodelijk zijn. 3. Bij patiënten die eerder een aanval van allergisch angio-oedeem hebben gehad, is het risico op een nieuwe angio- oedeemaanval verhoogd bij gebruik van een ACE-remmer. Het maakt hierbij niet uit welke stof de angio-oedeemaanval heeft uitgelokt of welk soort angio-oedeem de patiënt eerder heeft gehad. Angio-oedeem in de keel verraadt zich door heesheid, stemveranderingen en eventueel inspiratoire stridor, en kan dodelijk zijn. 4. ACE-remmers kunnen bij matige en ernstige levercirrose het risico op hypotensie en nierfunctiestoornis verhogen. 5. SPC Acupril, 2015 6. SPC Acupril 2015 7. SPC‘s Ramipril CF 2016, Zopranol 2014

Conclusie van Ephor De in dit rapport geselecteerde ACE-remmers hebben onderling vergelijkbare contra-indicaties. 5.2.4 Farmacokinetiek Voor informatie over de farmacokinetiek zijn de SPC’s van de desbetreffende middelen geraadpleegd.69 Tussen de ACE-remmers betreffen de belangrijkste verschillen de farmacokinetiek. Behalve captopril en lisinopril zijn alle ACE-remmers pro-drugs; na hydrolyse in de lever is een werkzame metaboliet beschikbaar.4 De hieronder genoemde halfwaardetijden kunnen door binding aan weefsel-ACE of nierfunctiestoornissen langer zijn (de effectieve halfwaardetijd). De plasmahalfwaardetijden van de ACE-remmers verschillen van elkaar. De kortste halfwaardetijd heeft captopril, met een halfwaardetijd van 2-3 uur, gevolgd door quinapril (laat): 3 uur en zofenopril(aat) (5,5 uur). Enalapril(aat) heeft een halfwaardetijd van 11 uur, gevolgd door fosinopril (hypertensie: 11,5 uur, hartfalen: 14 uur). De halfwaardetijd van lisinopril is 12,6 uur en van ramipril(aat) 13-17 uur (5-10 mg), bij lagere doseringen (1,25-2,5 mg) en nierfunctiestoornissen verlengd. De halfwaardetijd van perindopril(aat) is 17-25 uur.

ACE-remmers worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden: captopril deels onveranderd (40-50%), enalapril (20% als enalapril, 40% als enalaprilaat), lisinopril geheel onveranderd, perindopril (als perindoprilaat) en ramipril (grotendeels, 2% in onveranderde vorm) als ramiprilaat en metabolieten. Zowel fosinopril (als fosinoprilaat, ca.16% via urine, ca. 78% met feces), quinapril (30% als quinaprilaat, met urine) als zofenopril (69% via nier, 26% met feces) worden zowel via de nieren als de lever uitgescheiden.4

ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte.

De dosering bij patiënten met nierfunctiestoornissen dient te worden gebaseerd op de creatinineklaring (Tabel 9). Vanaf een zeer ernstige nierfunctiestoornis (< 10 ml/min) wordt dosisaanpassing geadviseerd voor alle ACE-remmers behalve voor fosinopril. De verminderde renale klaring van de actieve metaboliet van fosinopril bij een verminderde nierfunctie wordt


41

gecompenseerd door andere eliminatieroutes.4 Wel is voorzichtigheid in het bijzonder geboden bij een GFR van <10 ml/min.69

Tabel 9 - Overzicht van de dosisaanpassingen bij een verminderde nierfunctie68

Nierinsufficiëntie Damman et al. (2014) hebben het gebruik van ACE-remmers bij patiënten met matig (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) en ernstig (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) nierfalen op basis van beschikbare studies gereviewd: 70

Op basis van de CONSENSUS-trial, verbeterde enalapril (20 mg tweemaal daags) significant de uitkomsten bij patiënten met ernstig nierfalen, maar niet in patiënten die en betere nierfunctie hadden. Dit is door de auteurs geconcludeerd op basis van de algemene gegevens, omdat een interactie analyse ontbreekt bij de trial.

In de SOLVD-trial verbeterde enalapril (10 mg tweemaal daags) significant bij patiënten met matig nierfalen cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames.

In de ATLAS-trial werden geen verbetering in uitkomsten bij een hoge dosering lisinopril (12,5-15 mg gedurende 2-4 weken, gevolgd door 35,0-32,5 mg) in vergelijking met een lage dosering

Creatinineklaring 10-30 ml/min Creatinineklaring 30-50 ml/min

Captopril Aanvangsdosering 12,5-25 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot 75-100 mg per dag of tot de hoogst mogelijk getolereerde dosering (beschermend effect op nierfunctie)

Niet vermeld

Enalapril Aanvangsdosering max. 2,5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 5 mg/dag

Aanvangsdosering max. 5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 10 mg/dag

Fosinopril Bij verminderde nierfunctie is de aanpassing van de dosering niet noodzakelijk

Bij verminderde nierfunctie is de aanpassing van de dosering niet noodzakelijk

Lisinopril Aanvangsdosering 2,5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 40 mg/dag

Aanvangsdosering 5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 40 mg/dag

Perindopril (erbumine)

Max. 2 mg elke 2 dagen Max. 2 mg/dag

Perindopril (arginine, tosilaat)

Max. 2,5 mg elke 2 dagen Max. 2,5 mg/dag

Ramipril Aanvangsdosering 1,25 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 5 mg per dag

Max. 5 mg/dag

Quinapril Aanvangsdosering 2,5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van effect

Aanvangsdosering 5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect

Zofenopril Creatinineklaring 10-50 ml/min: aanvangsdosering max. 7,5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 15 mg/dag

Creatinineklaring 10-50 ml/min: aanvangsdosering max. 7,5 mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 15 mg/dag


42

lisinopril (12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 5,0-2,5 mg) bij matig nierfalen aangetoond. voor patiënten met ernstig nierfalen zijn er geen gegevens beschikbaar.

In de SAVE-trial werd geen verbetering voor het gebruik van captopril (12,5-50 mg driemaal daags) aangetoond op sterfte bij matig nierfalen.

Bij patiënten met hartfalen is na start van de behandeling met ARB’s, MRA’s of in beperkte mate ACE-remmers, een bepaalde mate van verslechtering van de nierfunctie (toenam in serum creatine ≥0,5 mg/dL (= 44,2 µmol/L) ten opzichte van de baseline gedurende de eerste 6 maanden) en/of toename in kaliumniveaus te verwachten.71

Conclusie van Ephor De eliminatiehalfwaardetijden van de ACE-remmers verschillen onderling, captopril heeft de kortste halfwaardetijd en perindopril en ramipril de langste halfwaardetijd. De effectieve halfwaardetijd kan door binding aan weefsel-ACE langer zijn. De eliminatie van deze ACE-remmers vindt hoofdzakelijk als (inactieve) metabolieten via de urine plaats. Bij het gebruik van fosinopril is geen dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie nodig, in tegenstelling tot bij de andere ACE-remmers. ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. 5.2.5 Farmacodynamiek Voor informatie over de farmacodynamiek zijn de SPCs van de desbetreffende middelen geraadpleegd.69 A. Receptorbindingsprofiel Voor alle, in dit rapport geselecteerde ACEremmers, is er geen sprake van binding aan een muscarine-, histamine- of alfareceptor. Bij alle ACE-remmers is er een risico op first-dose hypotensie. Bij het gebruik van ACE-remmers kunnen orthostatische effecten voorkomen voor bij oudere patiënten, met name na een eerste dosis en dosisverhoging. Dit verhoogt het risico op duizeligheid, zwakte en syncope. Theoretisch zou dit het valrisico kunnen verhogen. Op basis van een databaseonderzoek werd door Butt et al. (2013) aangetoond dat antihypertensie behandeling (zoals met ACE-remmers) is geassocieerd met een verhoogd risico op vallen bij ouderen (≥ 65 jaar), met name gedurende de eerste 14 dagen van het gebruik.72 Ouderen worden meer vatbaar voor valincidenten door fysiologische veranderingen in cardiovasculaire reflexen die optreden bij veroudering en resulteren in orthostatische hypotensie. Orthostatische hypotensie wordt meestal gedefinieerd als een reductie in bloeddruk (systolisch: 20 mm Hg, diastolisch: 10 mm Hg) die optreedt binnen 3 minuten wanneer een persoon beweegt van rugligging naar een rechtop positie (zittend of staand). Bij 543.572 ouderen die in een verzorgingshuis wonen en nieuwe gebruikers van antihypertensie middelen waren, trad bij 8.893 gebruikers een valincident op waarvoor ziekenhuisopname nodig was. Valpreventie strategieën kunnen het risico op verwondingen voorkomen in de eerste periode van het gebruik van antihypertensiva. In een longitudinale cohort studie (follow-up 11 jaar) bij 1144 ouderen (gemiddelde leeftijd 76 jaar) werd het gebruik van ACE-remmers geassocieerd met een verhoogd risico (HR 1,64 95% BI 1,01–2,66) op nieuw optredende osteoporotische breuken in vergelijking met ouderen die geen ACE-remmers gebruikten.73 In een studie naar de cognitie en anticholinerge bijwerkingen van anticholinergica en sedativa in oudere vrouwen worden ACE-remmers meegenomen als controlegroep. Hieruit blijkt dat de verschillende ACE-remmers geen anticholinerge bijwerkingen hebben.74 B. Invloed op motoriek Het is plausibel dat ACE-remmers de bewegingscapaciteit verbeteren, maar resultaten uit studies zijn inconsistent. ACE-remmers hebben mogelijk een direct effect op de spierkracht of kunnen ontstekingen


43

verminderen.75,76,77 In een dubbelblinde gerandomiseerde studie geeft het gebruik van perindopril een verbetering van de bewegingscapaciteit (‘gait’) bij oudere patiënten zonder hartfalen en met een goede kwaliteit van leven. Tevens voorkomt het de verslechtering van kwaliteit van leven van de oudere patiënten.78 Dit wordt bevestigd in een andere studie waaruit blijkt dat ACE-remmers een verhoogde stabiliteit en loopsnelheid geven.74 Vergelijkbare resultaten werden in andere studies bij oudere patiënten met hartfalen gezien.25,79 Andere studies geven geen verbetering in de bewegingscapaciteit van oudere patiënten zonder hartfalen of zelfs een achteruitgang.80,78 81 In een recentere studie met perindopril als interventie, werd geen versterking van het effect van lichamelijke oefening op de fysieke functie bij ouderen met een functiebeperking gezien.78 C. Invloed op cognitie Het gebruik van ACE-remmers bij de kwetsbare oudere patiënt heeft voor zover bekend geen invloed op de cognitie.74 Twee gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies onderzochten de effecten van ACE-remmers op de incidentie van dementie: de behandeling met nitrendipine, enalapril en/of hydrochloorthiazide verlaagde de mate van dementie met 50% in vergelijking met placebo (p=0,05). De behandeling met perindopril en indapamide werd geassocieerd met een afgenomen cognitieve achteruitgang in vergelijking met placebo (risk ratio 19%, p=0.01).82 Conclusie Ephor Voor alle, in dit rapport geselecteerde ACE-remmers, is een risico op het optreden van (first-dose) hypotensie. Captopril geeft een veel snellere bloeddrukdaling dan perindopril. Orthostatische effecten kunnen voorkomen voor bij oudere patiënten, met name na een eerste dosis en dosisverhoging. Dit kan bij ouderen (theoretisch) het valrisico verhogen. De bevindingen ten aanzien van de invloed van ACE-remmers op de bewegingscapaciteit bij ouderen zijn wisselend. Relevante verschillen zijn niet aangetoond met betrekking tot het farmacodynamische profiel. ACE-remmers hebben geen invloed op de cognitie bij de kwetsbare oudere patiënt. 5.3 Ervaring ACE-remmers zijn sinds de jaren 70 en 80 van de vorige eeuw op de markt. Captopril is de eerste ACE-remmer en sinds 1979 op de markt. In 1984 kwam enalapril op de markt en in 1988 lisinopril, gevolgd door perindopril, quinapril en ramipril in 1989. Zofenopril kwam in 1999 op de markt en fosinopril in 1992. Doordat deze ACE-remmers al langere tijd op de markt zijn, is er ervaring met de effectiviteit en veiligheid van deze middelen bij ouderen opgedaan. De hier genoemde ACE-remmers zijn wereldwijd frequent voorgeschreven. In 1989 werd er al gepubliceerd over de effectiviteit van ACE-remmers bij oudere patiënten.83


44

Tabel 10 – Overzicht van RCT’s en aantal ouderen in de studies (> 65 en 75 jaar) en percentage vrouw Studie Aantal ouderen > 65 jaar Aantal ouderen > 75 jaar Percentage

vrouw

Captopril

Hansson et al. (1999): CAPP 5492 patiënten, gemiddelde leeftijd 52,6 jaar

Geen informatie beschikbaar Geen informatie beschikbaar 45% vrouw

Pfeffer et al. (1992): SAVE 1115 patiënten, gemiddelde leeftijd 59,4 jaar

Geen informatie beschikbaar 15% > 70 jaar 18% vrouw

Enalapril

Wing et al. (2003) ANBP-2 3044 patiënten, gemiddelde leeftijd: 71,9 jaar, 65-74 jaar: 70%

75-84 jaar: 30% 51% vrouw

Hansson et al. (1999) STOP-Hypertensie-2

4401 patiënten, gemiddelde leeftijd 76 jaar, 70-74 jaar: 41%

75-79 jaar: 37% 80-84 jaar: 22%

67% vrouw

The Consensus Trial Study Group (1987)

127 patiënten, gemiddelde leeftijd 70,5 jaar

Geen informatie beschikbaar 30% vrouw

The SOLVD Investigators (1991) SOLVD:


Geen informatie beschikbaar 20% vrouw

The SOLVD Investigators (1992) SOLVD


Geen informatie beschikbaar 11,5% vrouw

Okumura et al. (2013) PARADIGM-HF

4212 patiënten, gemiddelde leeftijd: 62,5 jaar

Geen informatie beschikbaar 19,4% vrouw

Fosinopril Geen RCTs beschikbaar

Lisinopril Geen RCTs beschikbaar

Perindopril

HYVET Study Group (2008) 1933 patiënten, gemiddelde leeftijd 83,6 jaar

60,5% vrouw

PROGRESS Collaborative Group (2001)

3051 patiënten, gemiddelde leeftijd 64±10 jaar

30% vrouw

Cleland et al. (2006) PEP-CHF 424 patiënten ≥ 70 jaar 55% vrouw

The PREAMI investigator (2006) PREAMI

181 patiënten ≥ 65 jaar 35% vrouw

The EUROPA investigators (2003) EUROPA

6110 patiënten, gemiddelde leeftijd: 60±9 jaar

14,6% vrouw

Quinapril

Geen RCTs beschikbaar

Ramipril

Borghi et al. (2012): SMILE-4 (fase III studie)


24% vrouw

Yip et al. (2008): De Hong Kong diastolisch hartfalen studie

151 patiënten, gemiddelde leeftijd: 74±7,6 jaar

61% vrouw

Zofenopril



24% vrouw

Borghi en Ambrosioni (2002): SMILE-2 (fase III studie)

1024 patiënten, gemiddelde leeftijd 58,8±10,3 jaar

77% vrouw


45

Conclusie van Ephor Met het gebruik van ACE-remmers door ouderen is voldoende ervaring opgedaan, alhoewel het aantal vrouwen in studies gemiddeld lager is dan aantal mannen. 5.4 Gebruiksgemak Voor de indicatie hartfalen is er voor captopril de hoogste doseringsfrequentie (2-3 maal daags). Voor de andere in dit rapport geselecteerde ACE-remmers is de doseringsfrequentie voor de indicatie hypertensie of hartfalen 1 maal of 1 tot 2 maal daags. Therapietrouw aan cardiovasculaire medicatie is essentieel voor een succesvolle behandeling. Een goede therapietrouw kan bij meer dan tweemaal per dag doseren moeilijker haalbaar zijn. Bij kwetsbare ouderen moeten ACE-remmers voorzichtig gedoseerd worden in verband met het ontstaan van hypotensie bij de start van de therapie en de eventueel verminderde nierfunctie bij kwetsbare ouderen. Alle ACE-remmers hebben de farmaceutische vorm ‘tabletten’ en mogen fijngemalen worden. Ramipril bestaat tevens in capsulevorm, deze mag worden opengemaakt. Lisinopril is ook beschikbaar in de vorm van een drank. Alle in dit rapport geselecteerde ACE-remmers, met uitzondering van lisinopril, hebben invloed op de voedselinname, door bijwerkingen zoals misselijkheid of braken. Conclusie van Ephor Bij het gebruik van de meeste ACEremmers is een 1 tot 2 maal daagse dosering nodig. Voor de indicatie hartfalen is bij captopril een 2 tot 3 maal daagse dosering nodig. Een goede therapietrouw kan bij meer dan 2 maal per dag doseren moeilijker haalbaar zijn. Voor patiënten met slikproblemen kan het een probleem zijn wanneer een tablet niet fijngemalen mag worden of een capsule niet kan worden opengemaakt. Alle tabletten/capsules mogen worden fijngemalen/opengemaakt.

Bijlage I - Beoordelingsmodel

46

Bijlage I – Beoordelingsmodel Beoordelingsmodel - Belangrijke criteria voor de kwetsbare oude patiënt Werkzaamheid/ effectiviteit

Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de kwetsbare oude patiënt?

Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie?

Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?

Wat is de time until benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)

Veiligheid

Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.

Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? (o.a. is het geneesmiddel een inductor, remmer of substraat van CYP-enzymsystemen)

Zijn er belangrijke contra-indicaties? Farmacokinetische beoordeling

Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?

Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?

Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? Farmacodynamische beoordeling

Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)

Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)

Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)

Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)

Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?

Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)

Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?

Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren)

Ervaring

Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?

Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele

behandelrichtlijnen gegeven?

Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Gebruiksgemak

Doseringsfrequentie

Toedieningsvorm

Bijlage II – Overzichtstabel schematische weergave geneesmiddeleneigenschappen

47

Bijlage II – Schematische weergave geneesmiddeleneigenschappen Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Zofenopril

Effectiviteit

Evidence effectiviteit in oude populatie

Hypertensie = = NB = = $ = NB =

Hartfalen (HFrEF)

NB + - = = NB - (vs. Z.) + (vs. R.)

Hartfalen (HFpEF)

NB - NB - - - - NB

Evidence effectiviteit in algemene populatie

Hypertensie +/- = = = = $ = = =

Hartfalen + = = (hemo-

dialyse) = = = + (vs. Z.) =

Number needed to treat*

Hypertensie NB NB NB NB 48-1000 $ NB NB NB

Hartfalen 24-31

(myocard infarct)

10-22 (HFrEF)

NB NB NB NB NB NB

Veiligheid

Number needed to harm+

Hypertensie NB NB 13

(hemo-dialyse)

1,8 (algem..

pop.)

NB NB NB NB

Hartfalen 63-143

(myocard infarct)

36 (HFpEF)

NB NB 7$ (geen hartfalen)

91 (HFpEF)

NB NB NB

Interactiepotentieel = = = = = = = =

Contra-indicaties = = = = = = = =

Farmacokinetische beoordeling

Halfwaardetijd 2-3 uur 11 uur hypertensie: 11,5 uur

Hartfalen: 14 uur

12,6 uur 17 uur 3 uur weefsel

binding is langer

13-17 uur 5,5 uur

Eliminatie afhankelijk van nierfunctie

= = - (6% nier, 78%

feces) bij nierinsuffi-

ciëntie: overname door lever

= = = (30% nier)

= = (69% nier, 26% feces)

Smalle therapeutische breedte Nee Nee Nee Nee Nee Nee Nee Nee

Farmacodynamische beoordeling

Anticholinerge effecten Nee Nee Nee Nee Nee Nee Nee Nee

Sedatieve effecten Nee Nee Nee Nee Nee Nee Nee Nee

Orthostatische effecten = = = = = = = =

Valneiging / storing in de motoriek

= = = - = = = =

Bloedingsrisico 0 0 0 0 0 0 0 0

Effecten op cognitie 0 0 0 0 0 0 0 0

Effecten op voedselinname Ja Ja Ja Nee Ja ja ja ja

Ervaring

Registratie op hoofdindicatie aanwezig

Hypertensie Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja

Hartfalen Ja Ja Nee, alleen in

combi met diureticum)

Ja Ja Ja Ja Nee

Advies binnen professionele behandel richtlijnen

Hypertensie = = = = = = = =

Hartfalen = = = = = = = =

Bijlage II – Overzichtstabel schematische weergave geneesmiddeleneigenschappen

48

Ervaring 1979 1984 1992 1988 1989 1989 1989 1999

Gebruiksgemak

Toedieningsvorm

T: fijnmalen

T: fijnmalen

T: fijnmalen T, D. T:

fijnmalen

FT, OT. FT:

fijnmalen

FT: fijnmalen

C, T: fijnmalen

/open maken

T: fijnmalen

Doserings-frequentie

Hypertensie 1-2 d.d. 1 d.d. 1 d.d. 1 d.d. 1 d.d. 1-2 d.d. 1 d.d. 1-2 d.d.

Hartfalen 2-3 d.d. 1-2 d.d. n.v.t 1 d.d. 1 d.d. 1-2 d.d. 1-2 d.d. n.v.t

= geen verschil NB: Niet bekend/bepaald NVT: Niet van toepassing NS: Niet significant 0 Neutraal binnen groep - negatieve overweging binnen groep + Positieve overweging binnen groep T: Tablet FT: Filmomhulde Tablet OT: Orodispergeerbare Tablet C: Capsule * NNT: x patiënten behandelen om 1 event minder te krijgen t.o.v. van placebo + NNH: x patiënten behandelen om 1 ernstige of klinisch relevante bijwerking minder te laten optreden t.o.v. van placebo

Beoordelingsmodel - Captopril

49

Bijlage III – Beoordelingsmodellen De kwaliteit van de studies volgens GRADE is voor captopril: laag/erg laag, enalapril: hoog/laag, fosinopril: laag/erg laag, lisinopril: laag, perindopril: hoog/laag, quinapril: laag/erg laag ramipril: laag, zofenopril: laag (zie bijlage IV – kwaliteitsbeoordeling volgens GRADE en AMSTAR).

Captopril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de kwetsbare oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Hypertensie

Hansson et al. (1999): CAPP: 10985 patiënten, gemiddelde leeftijd 52,6 jaar

Jenkins et al. (1985): 975 patiënten ouder dan 65 jaar

Ambrosio et al. (1988): 953 patiënten ouder dan 60 jaar Myocardinfarct (ejectie fractie ≤ 40%) zonder symptomen van hartfalen

Pfeffer et al. (1992): SAVE: 2231 patiënten, gemiddelde leeftijd 59,4 jaar Hartfalen (NYHA klasse II of III)

Beynon en Pathy (1997): 61 patiënten, leeftijd ≥ 65 jaar Hartfalen (NYHA klasse I-III)

Gavazzi et al. (1994): 146 patiënten, gemiddelde leeftijd 61,1±8,5 jaar Tabel 1 geeft een overzicht van de gecontroleerde studies van captopril. Onder de kolom ‘studie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd. Tabel 1: overzicht van studies die captopril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal

patiën-ten

Effectiviteit (aantal events)

OR (95% BI)

Definitie effectiviteit

Hansson et al., 1999 CAPP 10985 patiënten Gemiddelde leeftijd: 52,6(8-3) jaar 47% vrouw

6,1 jaar

Patiënten 25-66 jaar met hypertensie en een diastolische bloeddruk ≥ 100 mm Hg Conventionele therapie: diuretica: hydrochloro-thiazide (25 mg/ dag), bendro-fluazide (2,5 mg/dag) en bètablokkers: atenolol, metoprolol

Captopril (50 mg/dag) Conventionele therapie Captopril (50 mg/dag) Conventionele therapie Captopril (50 mg/dag) Conventionele therapie

5492 5493 5492 5493 5492 5493

76 95 162 161 189 148

0,80 (0,59-1,08) 1,01 (0,81-1,26) 1,29 (1,03-1,60)

Cardio-vasculaire sterfte Fatale en niet-fatale myocard infarct Fatale en niet-fatale beroerte

Pfeffer et al., 1992

42±10 maan-den

Patiënten die in de afgelopen 3 tot 16 dagen een myocard

Captopril (12,5-50 mg/ 3dd)

1115

228

0,79 (0,64-0,96)

Sterfte door alle oorzaken


50

SAVE Gemiddelde leeftijd 59,4 jaar 15% > 70 jaar 18% vrouw

infarct hebben gehad, met ejectie fractie ≤ 40%, zonder symptomen van hartfalen of myocardiale ischemie

Placebo Captopril (12,5-50 mg/ 3dd) Placebo Captopril (12,5-50 mg/ 3dd) Placebo

1116 1115 1116 1115 1116

275 133 170 64 100

0,75 (0,59-0,96) 0,62 (0,45-0,86)

Fataal of niet-fataal myocard infarct Ziekenhuis-opname

Beynon en Pathy, 1997 36 patiënten, leeftijd ≥ 65 jaar

± 16 weken

Patiënten ≥ 65 jaar, met hartfalen (NYHA class II of III) en een etiologie van een ischemische hartziekte, ambulante, klinisch stabiele patiënten zonder mentale verslechtering en die niet meer dan 80 mg frusemide/dag gebruiken

Captopril (6,25-50 mg/ 2dd) Quinapril (2,5-20 mg/dag)

16 20

Baseline 176,3 (45-400) m Einde studie 254,8 (45-600) m Baseline 183,2 (45 -400) m Einde studie:260,3 (80-900 ) m

Toename in loopafstand (gemiddeld) 83,1 m Toename in loopafstand (gemiddeld) 72,2 m

Looptest (zes minuten)

Gavazzi et al., 1994 146 patiënten, gemiddelde leeftijd 61,1±8,5 jaar 19% vrouw

12 weken

Patiënten > 40 jaar, NYHA klasse I-III, systolische bloeddruk > 110 mm Hg, diastolische bloeddruk >70 mm Hg, creatine-concentratie ≤221 micromol/L

Quinapril (5 mg/dag) Captopril (12,5 mg/2dd) Quinapril (5 mg/dag) Captopril (12,5 mg/2dd)

76 70 68 61

Baseline: 75, na 12 weken: 44 Baseline: 70, na 12 weken: 51 Baseline: 51,2±1,6% Na 12 weken: 52,4±1,7% Baseline: 48,5±1,6% Na 12 weken: 51,6±1,6%

Kan niet worden bepaald

Elk teken van chronisch hartfalen Linker ventrikel Ejectie-fractie (%)

Hypertensie In een multicenter surveillance ongecontroleerde studie bij 975 oudere hypertensieve patiënten (≥ 65 jaar) gaf een behandeling met captopril (150 mg/dag) een verlaging van de bloeddruk (193/105 +/- 30/16 (mean +/- SD) naar 159/88 +/- 25/12 mm Hg). Effectiviteit op harde eindpunten werd niet bestudeerd. Bijwerkingen traden nauwelijks op evenals nierfalen (Jenkins et al., 1985). Hartfalen – congestief hartfalen In een retrospectieve studie met een nationaal cohort in de Verenigde Staten van patiënten (veteranen) met hartfalen (gemiddelde leeftijd 69,9 jaar, 38,5% > 75 jaar), werden 139.944 patiënten geïncludeerd. Van deze patiënten, kregen 11.775 patiënten captopril, 423 patiënten enalapril, 30.503 patiënten fosinopril en 97.293 patiënten lisinopril. Bij patiënten met hartfalen was enalapril (HR 0,94 95% BI 0,67-


51

1,32) geassocieerd met een niet significant lager sterftecijfer in vergelijking met captopril. Fosinopril (HR 0,73 95% BI 0,68-0,79) en lisinopril (HR 0,81 95% BI 0,76-0,87) waren significant geassocieerd met lagere sterftecijfers in vergelijking met captopril. De uitkomsten van deze studie moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd en hebben bevestiging nodig vanuit andere studies (Chitnis et al., 2012). Pilote et al. (2008) onderzochten voor patiënten van 65 jaar en ouder de effectiviteit van diverse ACE remmers voor het eindpunt sterfte. In totaal zijn voor 43.316 patiënten met congestief hartfalen vijf ACE-remmers vergeleken met ramipril. Het gebruik van captopril (aHR 1,13 95% BI 1,01-1,26), evenals enalapril (aHR 1,10 95% BI 1,04-1,16) in vergelijking met ramipril werd geassocieerd met significant hogere sterftecijfers. Ook deze uitkomsten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd Hartfalen (NYHA class II of III) In een open, parallelle groepsvergelijking studie bij patiënten (≥ 65 jaar) werd het gebruik van captopril, 6,25-50 mg/2dd vergeleken met quinapril 2,5-20 mg/dag gedurende 16 weken. Bij 36 patiënten kon een zes minuten looptest worden afgenomen, het gebruik van captopril en quinapril zorgde voor een niet significante toename in loopafstand van respectievelijk 83 meter en 72 meter. De relatie tussen loopafstand en toename in NYHA klasse is ook bestudeerd bij 53 patiënten. Bij acht patiënten werd een toename in een level in de NYHA klasse waargenomen, deze patiënten hadden een gemiddelde toename van 130 meter in loopafstand. Bij 40 patiënten waarvan de NYHA klasse niet verbeterde en bij 5 patiënten met een achteruitgang in NYHA klasse, werd gemiddeld een vermindering van 50 meter in loopafstand waargenomen (Beynon en Pathy, 1997). Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie? Hypertensie Hansson et al. (1999) onderzochten bij patiënten (gemiddelde leeftijd 52,6 jaar) met hypertensie het gebruik van captopril in vergelijking met conventionele therapie (diuretica: hydrochlorothiazide 25 mg/dag, bendrofluazide 2,5 mg/dag en bètablokkers: atenolol, metoprolol). Een fatale of niet-fatale beroerte trad vaker op bij het gebruik van captopril in vergelijking met de conventionele therapie (OR 1,29 95% BI 1,03-1,60). Er was weinig verschil tussen captopril in vergelijking met de conventionele therapie (OR 1,01 95% BI 0,81-1,26) in het optreden van een fataal of niet-fataal myocard infarct. Cardiovasculaire sterfte kwam niet significant minder vaak voor bij het gebruik van captopril versus conventionele therapie (OR 0,80 95% BI 0,59-1,08). In een multicenter trial in Italië bij 953 patiënten (ouder dan 60 jaar) met milde hypertensie gaf een behandeling met captopril (12,5 – 50 mg tweemaal daags) gedurende 4 maanden een verlaging van de bloeddruk van 184/104 tot 152/87 mm Hg. Ook werd geconcludeerd dat de kwaliteit van leven (beoordeling op oa. fysieke fitheid, positief welzijn) toenam bij ouderen (Ambrosio et al., 1988). Myocard infarct (ejectiefractie ≤ 40%) zonder symptomen van hartfalen Captopril in vergelijking met placebo zorgt in de algemene populatie bij patiënten met een myocard infarct (ejectie fractie ≤ 40%, zonder symptomen van hartfalen, gemiddelde leeftijd 59,4 jaar) significant voor verminderde sterfte (OR 0,79 95% BI 0,64-0,96), een fataal of niet-fataal myocard infarct (OR 0,75 95% BI 0,59-0,96) of ziekenhuisopname (OR 0,62 95% BI 0,45-0,86) (Pfeffer et al, 1992). Congestief hartfalen (NYHA klasse I-III) Bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 61,1±8,5 jaar) met mild tot matig congestief hartfalen is het gebruik van captopril (12,5-25 mg/tweemaal daags) vergeleken met quinapril (5-10 mg/dag). Er was een afname in kenmerken voor congestief hartfalen bij het gebruik van zowel captopril (baseline: 70 patiënten, na 12


52

weken: 51 patiënten) als quinapril (baseline: 75 patiënten, na 12 weken: 44 patiënten). De linker ventrikel ejectiefractie nam toe bij het gebruik van captopril (baseline: 48,5 ± 1,6%, na 12 weken: 51,6 ± 1,6%) en quinapril (baseline: 51,2 ± 1,6%, na 12 weken: 52,4 ± 1,7%) (Gavazzi et al., 1994). Hartfalen (NYHA klasse II of III) Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten (leeftijd range: 20-84,2 jaar) met hartfalen (NYHA klasse II of III, ejectie fractie niet bekend). Dertien studies (1.022 patiënten) van de geneesmiddelen captopril, enalapril, lisinopril en ramipril met placebo controle werden geïncludeerd. Sterfte door alle oorzaken omvatte onder andere acuut myocard infarct, beroerte of ernstig hartfalen. Captopril was voor het eindpunt sterfte door alle oorzaken minder effectief (niet significant) ten opzichte van enalapril (OR 0,78 95% BI 0,23-1,76) en lisinopril (OR 0,37 95% BI 0,04-1,07) en effectiever (niet-significant) dan ramipril (OR 9,25 95% BI 0,76-31,02) en placebo (OR 1,98 95% BI 0,58-4,66). Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met captopril ten opzichte van placebo om 1 event te voorkomen gedurende de studieperiode van 42±10 maanden. Tabel 2: overzicht van studies naar captopril en number needed to treat

Myocard infarct (ejectiefractie ≤ 40%) zonder symptomen van hartfalen – sterfte

Er moeten 24 patiënten met een myocardinfarct behandeld worden met captopril (12,5-50 mg/3 maal daags) gedurende 42±10 maanden om 1 event (sterfte door alle oorzaken) meer te voorkomen dan met placebo (Pfeffer et al., 1992)

Studie Definitie effectiviteit

Behandeling Duur Aantal patiënten

Aantal patiënten ziek

Aantal patiënten niet ziek

Verschil ziekte bij behandeld/controle ARR

Number needed to treat

Pfeffer et al., 1992 SAVE Gemiddelde leeftijd 59,4 jaar

myocard infarct ejectie fractie ≤ 40%, zonder symptomen van hartfalen Sterfte door alle oorzaken

Captopril (12,5-50 mg/ 3 dd) Placebo

42±10 maanden

1115 1116

228 (20,4%) 275 (24,6%)

887 (79,6%) 841 (75,4%)

4,2 24

Pfeffer et al., 1992 SAVE Gemiddelde leeftijd 59,4 jaar

myocard infarct ejectie fractie ≤ 40%, zonder symptomen van hartfalen Ziekenhuis-opname

Captopril (12,5-50 mg/ 3 dd) Placebo

42±10 maanden

1115 1116

64 (5,7%) 100 (8,9%)

1051 (94,3%) 1016 (91,1%)

3,2 31


53

Myocard infarct (ejectiefractie ≤ 40%) zonder symptomen van hartfalen – ziekenhuisopname

Er moeten 31 patiënten met een myocardinfarct behandeld worden met captopril (12,5-50 mg/3 maal daags) gedurende 42±10 maanden om 1 event (ziekenhuisopname) meer te voorkomen dan met placebo (Pfeffer et al., 1992)

Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit voor captopril (12,5-50 mg/3dd) voor de preventie van sterfte na een myocardinfarct (ejectiefractie ≤ 40%) zonder symptomen van hartfalen is bijna een jaar. Een studie bij de algemene populatie (gemiddelde leeftijd; 59,4 jaar) laat een effect zien na 42±10 maanden (Pfeffer et al., 1992). Conclusie Ephor – effectiviteit Voor de behandeling van hypertensie zijn geen prospectief gecontroleerde studies op harde eindpunten bij ouderen beschikbaar. Captopril is in de algemene populatie voor de indicatie hypertensie vergelijkbaar effectief in vergelijking met andere antihypertensieve therapie (diuretica/bètablokkers) in de preventie van een myocard infarct, maar minder effectief in het voorkomen van een beroerte. Voor de indicatie myocardinfarct met gereduceerde ejectiefractie zonder symptomen van hartfalen is captopril in de algemene populatie effectiever in vergelijking met placebo voor het eindpunt sterfte, number needed to treat: 24. Maar bij hartfalen (NYHA klasse 2 en 3) is captopril in vergelijking met enalapril, fosinopril en lisinopril minder effectief voor wat betreft de sterftecijfers bij ouderen. Deze uitkomsten dienen echter voorzichtig te worden geïnterpreteerd en hebben bevestiging nodig vanuit andere studies. Er zijn geen studies bij ouderen patiënten met HFpEF gevonden. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm. Tabel 3 – overzicht van studies die captopril vergeleken heeft qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal

patiënten Bijwerking OR (95% BI) Definitie

bijwerking

Beynon en Pathy, 1997 Leeftijd ≥ 65 jaar

±16 weken

Patiënten ≥ 65 jaar, met hartfalen (NYHA class II of III) en een etiologie van een ischemische hartziekte, ambulante, klinisch stabiele patiënten zonder mentale verslechtering en die niet meer dan 80 mg furosemide /dag gebruiken

Captopril (6,25-50 mg/2 dd) Quinapril (2,5-20 mg/dag) Captopril (6,25-50 mg/2 dd) Quinapril (2,5-20 mg/dag)

24 28 24 28

5 6 4 7

0,96 (0,25-3,79) 0,60 (0,15-2,45)

Prikkelhoest Duizeligheid

Pfeffer et al., 1992

SAVE

Gemiddelde leeftijd 59,4 jaar 15% > 70 jaar 18% vrouw

42±10 maan-den

Patiënten die in de afgelopen 3 tot 16 dagen een myocard infarct hebben gehad, met ejectiefractie ≤ 40%, zonder symptomen van hartfalen of myocardiale ischemie

Captopril (6,25 mg/dag) Placebo Captopril (6,25 mg/dag) Placebo

1115 1116 1115 1116

27 9 32 25

3,05 (1,43-6,52) 1,29 (0,76-2,19)

Prikkelhoest Duizeligheid


54

Prikkelhoest In een open parallelle groepsvergelijking bij patiënten ≥ 65 jaar zijn captopril (6,25-50 mg/2dd) en quinapril (2,5-20 mg/dag) met elkaar vergeleken. De bijwerking prikkelhoest trad vergelijkbaar op bij het gebruik van beide middelen (0,96 95% BI 0,25-3,79) (Beynon en Pathy, 1997). Captopril in vergelijking met placebo zorgt in de algemene populatie (gemiddelde leeftijd 59,4 jaar) vaker voor prikkelhoest (OR 3,05 95% BI 1,43-6,52) (Pfeffer et al, 1992). Duizeligheid In een open parallelle groepsvergelijking bij patiënten ≥ 65 jaar zijn captopril (6,25-50 mg/2dd) en quinapril (2,5-20 mg/dag) met elkaar vergeleken. De bijwerking duizeligheid trad niet-significant minder vaak op op bij het gebruik van captopril (0,60 95% BI 0,15-2,45) (Beynon en Pathy, 1997). Captopril in vergelijking met placebo zorgt in de algemene populatie niet significant vaker voor duizeligheid (OR 1,29 95% BI 0,76-2,19) (Pfeffer et al, 1992). Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten met hartfalen (leeftijd range: 20-84 jaar). Vier studies (341 patiënten) en twee geneesmiddelen (captopril en enalapril) en placebo werden geïncludeerd in de meta-analyse. Captopril (OR 76,2 95% BI 1,56-149,3) en enalapril (OR 274,4 95% BI 2,4-512,9) zijn beide geassocieerd met het vaker voorkomen van prikkelhoest in vergelijking met placebo. Er was geen significant verschil in het optreden van prikkelhoest tussen captopril en enalapril (OR 0,64 95% BI 0,1-1,78). Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. Tabel 4: Number needed to harm voor captopril vergeleken met placebo Studie Behandeling Tijdsduur Aantal

patiënten met bijwerking

Aantal patiënten bijwerking

Aantal patiënten zonder bijwerking

Verschil bijwerking bij behandeld/ controle ARR

Number needed to harm

Pfeffer et al., 1992 Gemiddelde leeftijd 59,4 jaar

Captopril 6,25 mg/dag Placebo

42±10 maanden

1115 1116

27 (2,4%) 9 (0,8%)

1088 (97,6%) 1107 (99,2%)

1,6% 63 Prikkelhoest

Pfeffer et al., 1992 Gemiddelde leeftijd 59,4 jaar

Captopril 6,25 mg/dag Placebo

42±10 maanden

1115 1116

32 (2,9%) 25 (2,2%)

1083 (97,15%) 1091 (97,8%)

0,7% 143 Duizeligheid

Prikkelhoest

Er moeten 63 patiënten (zonder hartfalen) met captopril (6,25 mg/dag) behandeld worden gedurende meer dan 42 maanden, om 1 schadelijk event (prikkelhoest) meer te veroorzaken dan met placebo (Pfeffer et al., 1992)

Duizeligheid

Er moeten 143 patiënten (zonder hartfalen) met captopril (6,25 mg/dag) behandeld worden gedurende meer dan 42 maanden, om 1 schadelijk event (duizeligheid) meer te veroorzaken dan met placebo (Pfeffer et al., 1992)

Database van Bijwerkingencentrum Lareb


55

Voor patiënten van alle leeftijden samen zijn de meest gemelde reacties op captopril: prikkelhoest (27 meldingen), angio-oedeem (16 meldingen), misselijkheid (9 meldingen), pruritus (9 meldingen) en duizeligheid (8 meldingen). Het totaal aantal meldingen bij alle leeftijden (≥ 65 jaar) samen op captopril is 132 meldingen. Voor patiënten vanaf 65 tot 70 jaar is de meest gemelde reactie prikkelhoest (11 meldingen). Het totaal aantal meldingen op captopril in deze leeftijdsgroep is 47 meldingen. Voor patiënten vanaf 70 tot 75 jaar zijn de meest gemelde reacties onder meer prikkelhoest (11 meldingen) en angio-oedeem (3 meldingen). Het totaal aantal meldingen op captopril in deze leeftijdsgroep is 30 meldingen. Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest gemelde reacties angio-oedeem (8 meldingen) en prikkelhoest (5 meldingen). Het totaal aantal meldingen op captopril in deze leeftijdsgroep is 55 meldingen. Vigibase Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen op captopril zoals geregistreerd in de Vigibase te vinden in tabel 5: Tabel 5: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor captopril – patiënten ≥ 75 jaar

MedDRA classificatie Aantal gemelde bijwerkingen

Meest gemelde bijwerking

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

710 Prikkelhoest

Huid- en onderhuid aandoeningen 255 Rash (huiduitslag)

Huid- en onderhuid aandoeningen 226 Pruritus

Huid- en onderhuid aandoeningen 214 Angio-oedeem

Zenuwstelselaandoeningen 192 Duizeligheid

Nier- en urineweg aandoeningen 182 Acuut nierfalen

Conclusie Ephor - veiligheid In de algemene populatie treedt prikkelhoest vaker op bij het gebruik van captopril vergleken met placebo. Duizeligheid komt bij ouderen vergelijkbaar voor bij het gebruik van captopril in vergelijking met placebo. Ernstige hypotensie bij de eerste gift bij al bestaande therapie met diuretica kan optreden. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd bij Bijwerkingencentrum Lareb en in de Vigibase, zijn prikkelhoest, huidproblemen en angio-oedeem. Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? Captopril wordt voornamelijk via de nieren gemetaboliseerd. KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:

RAAS-remmers + kalium(spaarders)

RAAS-remmers/spironolacton + trimethoprim

RAAS-remmers + diuretica

RAAS-remmers + lithium

RAAS-remmers + NSAID’s De SPC’s van captopril (12,5 mg, 25 mg of 50 mg) vermelden belangrijke geneesmiddelen interacties met:


56

Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen: ACE remmers versterken het kaliumverlies door diuretica. Kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante toename van het serumkaliumgehalte.

Diuretica (thiazide- of lisdiuretica): Voorafgaande behandeling met hoge doses diuretica kan resulteren in volumedepletie en een risico op hypotensie wanneer therapie met captopril gestart wordt

Andere antihypertensieve middelen: Captopril kan veilig worden gecombineerd met andere gewoonlijk gebruikte antihypertensiva (bijv. bètablokkers en langwerkende calciumantagonisten). Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan het bloeddrukverlagende effect van captopril versterken. Behandeling met nitroglycerine en andere nitraten, of andere vasodilatoren dient met voorzorg te gebeuren.

Een dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren, wordtin verband gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt.

Alfablokkers: Het gelijktijdige gebruik met alfablokkers kan de antihypertensieve effecten van captopril versterken en het risico op orthostatische hypotensie vergroten.

Geneesmiddelen bij acuut myocardinfarct: Captopril kan gelijktijdig gebruikt worden met acetylsalicylzuur (in cardiologische doses), thrombolytica, bètablokkers en/of nitraten bij patiënten met een myocardinfarct

Lithium: Reversibele toename van het serum lithiumgehalte en toxiciteit zijn gemeld tijdens het gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan het risico van een lithium intoxicatie vergroten en het reeds bestaande risico op lithium intoxicatie met ACE-remmers verhogen. Het gebruik van captopril met lithium wordt niet aanbevolen, maar als de combinatie bewezen noodzakelijk is, dient zorgvuldige controle van de serum lithiumspiegels uitgevoerd te worden

Tricyclische antidepressiva/Antipsychotica: ACE-remmers kunnen het bloeddrukverlagende effect van bepaalde tricyclische antidepressiva en antipsychotica versterken. Orthostatische hypotensie kan optreden.

Allopurinol, procaïnamide, cytostatica of immunosuppresiva: Gelijktijdige toediening met ACE-remmers kan leiden tot een verhoogde kans op leukopenie, in het bijzonder wanneer de laatstgenoemden worden gebruikt in een hogere dosis dan op dit moment aanbevolen.

Niet steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): Het is beschreven dat NSAID's en ACE- remmers een additief effect hebben op de stijging van het serumkaliumgehalte, terwijl de nierfunctie kan verminderen. Deze effecten zijn, in principe, omkeerbaar. Zelden kan acute nierinsufficiëntie optreden, in het bijzonder bij patiënten die al een verminderde nierfunctie hebben, zoals ouderen of patiënten met uitdrogingsverschijnselen. Door langdurige toediening van NSAID's kan het antihypertensief effect van een ACE-remmer afnemen.

Sympaticomimetica: Kunnen het bloeddrukverlagende effect van ACE-remmers verminderen; patiënten dienen zorgvuldig te worden gevolgd.

Antidiabetica: Farmacologische studies lieten zien dat ACE-remmers, inclusief captopril, bij diabeten het bloedglucoseverlagende effect van insuline en orale antidiabetica, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen versterken. Als deze erg zeldzame interactie optreedt kan het bij gelijktijdig gebruik van ACE- remmers nodig zijn de dosering van het antidiabeticum te verlagen.


57

Klinische chemie: Captopril kan een fout positieve reactie op aceton in de urine geven. Conclusie Ephor - interacties De werking van captopril kan in belangrijke mate worden versterkt of verzwakt door 5-10 geneesmiddelen (groepen). Het interactiepotentieel is gemiddeld. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:

Psoriasis: RAAS-remmers

Angio-oedeem, niet-allergisch: ACE-remmers

Angio-oedeem, allergisch: ACE-remmers De SPC’s van captopril (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor een andere ACE-remmer.

Voorgeschiedenis van angio-oedeem in verband met eerdere behandeling met een ACE-remmer.

Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem. Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn diverse contra-indicaties, vooral angio-oedeem, waarmee rekening moet worden gehouden wanneer captopril wordt gebruikt door ouderen. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? Nee, captopril(aat): plasmahalfwaardetijd 11 uur. Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie? De uitscheiding van captopril(aat) is voornamelijk renaal. De belangrijkste componenten in de urine zijn captoprilaat (40%) en intact captopril (20 %). Bij nierinsufficiëntie bestaat er kans op accumulatie van captopril en is een aanpassing van de dosering noodzakelijk (tabel 6). Tabel 6 – Dosisaanpassing bij een verminderde nierfunctie (KNMP Kennisbank)

Creatinineklaring 10-30 ml/min Creatinineklaring 30-50 ml/min Hemodialyse

Captopril aanvangsdosering max. 2.5mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 5mg/dag.

aanvangsdosering max. 5mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 10mg/dag.

2,5mg op de dialysedag en op de overige dagen op geleide van de bloeddruk

Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek De halfwaardetijd van de actieve metaboliet van captopril is 11 uur en het wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Bij verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing nodig. Captopril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling


58

Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor) Nee. Vaak (1-10%) kunnen droge prikkelhoest (niet-productief), dyspneu, braken, misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn, droge mond, optreden. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee. Slaperigheid treedt zelden (0,01-0,1%) op. Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Ja, soms (0,1-1%) komt hypotensie voor. Bij de eerste gift van captopril bij een bestaande behandeling met diuretica kan ernstige hypotensie optreden. Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie) Duizeligheid komt vaak voor (1-10%). Bij de eerste gift van captopril bij een bestaande behandeling met diuretica kan ernstige hypotensie optreden met vallen. Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Soms (0,1-1%): tachycardie, tachyaritmie, angina pectoris, pijn op de borst, palpitaties, hypotensie. Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico) Zeer zelden (<0,01%) komt verlaagd hemoglobine of hematocriet of verhoogde bezinkingssnelheid van erytrocyten voor. Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Zeer zelden (<0,01%) komen verwarring en depressie voor. Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Misselijkheid, smaakverlies en buikpijn komen vaak (1-10%) voor. Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van captopril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Vaak optredende bijwerkingen zijn droge prikkelhoest, dyspneu, braken, misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn en/of droge mond. Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Captopril (12,5 mg, 25 mg of 50 mg) is geregistreerd voor de indicaties:

Hypertensie

Decompensatio cordis: de behandeling van chronische decompensatio cordis met afname van de systolische ventriculaire functie, in combinatie met diuretica en, indien nodig, digitalis en bètablokkers.

Myocardinfarct: - Initiële behandeling (4 weken): klinisch stabiele patiënten tijdens de eerste 24 uur na het infarct. - Langdurende preventie van symptomatische decompensatio cordis: klinisch stabiele patiënten met asymptomatische linker ventrikeldysfunctie (ejectiefractie ≤ 40%).


59

Type I diabetische nefropathie: diabetische nefropathie met macroproteïnurie bij patiënten met type I diabetes

Tabel 7 - Totaal aantal gebruikers van captopril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) Werkzame stof 65-70 jaar 70-75 jaar ≥ 75 jaar Totale groep ≥ 65 jaar

Captopril 47.088 40.738 86.846 174.672

Welk advies voor toepassing bij (kwetsbare) oude patiënten wordt binnen professionele behandelrichtlijnen gegeven? NHG-Standaard – Cardiovasculair risicomanagement 2012– Niet-medicamenteuze behandeling:

Een optimaal gewicht: Bij ouderen is de relatie tussen BMI en gezondheid niet zo eenduidig en is een BMI ≤ 30 kg/m2 acceptabel.

In de oudere leeftijdsgroepen is het relatieve risico van roken weliswaar kleiner dan in de jongere groepen, maar is de absolute kans op hart- en vaatziekten beduidend groter zodat het ook voor ouderen zin heeft om te stoppen met roken.

Medicamenteuze behandeling: Hanteer bij de behandeling van 70-plussers de volgende uitgangspunten:

Bij een systolische bloeddruk (SBD) > 140 mmHg worden leefstijlmaatregelen geadviseerd en bij onvoldoende effect op de SBD antihypertensieve medicatie. Continuering van eerder gestarte behandeling van hypertensie is zinvol.

Bij een SBD > 160 mmHg en een leeftijd ≥ 80 jaar worden leefstijlmaatregelen geadviseerd en bij onvoldoende effect op de SBD antihypertensieve medicatie. De SBD dient niet veel verder te dalen dan 150 mmHg. Continueren van al eerder gestarte behandeling van hypertensie is ook bij deze leeftijdsgroep zinvol; eventueel kan de dosering worden aangepast.

Ter preventie van coronaire events valt te overwegen om ook bij oudere personen te starten met een statine, tenzij interacties, comorbiditeit of een korte levensduur op de voorgrond staan.

Stappenplan bij de behandeling van ongecompliceerde essentiële hypertensie bij niet-negroïde patiënten, ouder dan 50 jaar * Elke volgende stap is van toepassing indien de streefwaarde niet wordt bereikt.

Stap 1: thiazidediureticum of calciumantagonist

Stap 2*: voeg ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB) toe, bij voorkeur in combinatietablet

Stap 3*: combineer thiazidediureticum, ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB) en calciumantagonist

Stap 4*: overweeg therapieresistente hypertensie Voorkeursmedicatie bij diverse specifieke kenmerken of condities:

oudere leeftijd (> 70 jaar): diureticum, calciumantagonist en/of ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB). Keuze op basis van comorbiditeit en comedicatie

Voorkeursmedicatie bij specifieke patiëntengroepen:

Bij ouderen (> 70 jaar) is er een lichte voorkeur voor behandeling met een diureticum en/of een calciumantagonist. Indien orthostatische hypotensie een probleem vormt, lijken ACE-remmers – al dan niet met een calciumantagonist – minder klachten te geven. In alle gevallen geldt bij ouderen ‘start low, go slow’

Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een


60

korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven. Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. NHG-Standaard Hartfalen 2010– Behandeling van systolisch hartfalen: een praktische aanpak is tegelijkertijd te beginnen met een diureticum en een ACE-remmer. Wanneer de patiënt stabiel is, moet een bètablokker in lage doseringen worden toegevoegd. Daarna moeten de ACE-remmer en bètablokker verder opgetitreerd worden tot de streefdosis, of tot de maximale dosis die wordt verdragen zonder bijwerkingen (zie tabel 8). Iedere patiënt met systolisch hartfalen dient bovenstaande therapie te krijgen, tenzij er sprake is van contra-indicaties. Geen speciaal advies over (kwetsbare) ouderen. Tabel 8 – Doseringen van medicatie bij hartfalen en controles ACE-remmers Startdosis Onderhoudsdosis

Captopril 6,25 mg 3dd 50-100 mg 3dd

Enalapril 2,5 mg 1dd 10-20 mg 2dd

Lisinopril 2,5 mg 1dd 20-35 mg 1dd

Ramipril 2,5 mg 1dd 5 mg 2dd

Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 Overwegingen - Gezien de afwezigheid van bewijs en de weinige studies bij ouderen boven de 70 jaar, is er geen reden om af te wijken van de huidige CVRM-richtlijn. Bloeddrukverlaging is het belangrijkste doel en het type middel zal afhangen van de comorbiditeit van de desbetreffende persoon met hypertensie. Wel adviseert de werkgroep zoveel mogelijk eenmaal daags te doseren en het aantal middelen te beperken tot bij voorkeur 2 en maximaal 3 typen ter bevordering van kwaliteit van leven en therapietrouw. Aanbeveling vitale en kwetsbare ouderen - Behandel hypertensie bij een (kwetsbare) oudere met een antihypertensivum conform de CVRM-richtlijn uit 2011. Kies voor een passend antihypertensivum in relatie tot de comorbiditeit bij een (kwetsbare) oudere. Vermijd zo mogelijk het gebruik van alfa- of bètablokkers voor de enkelvoudige indicatie hypertensie bij (kwetsbare) ouderen wegens frequent optreden van ongewenste bijwerkingen (zoals orthostatische hypotensie). 2016 ECS – Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure - ACE-remmers reduceren mortaliteit en morbiditeit in patiënten met symptomatisch (NYHA Class II-IV) hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) en worden aanbevolen, tenzij er sprake is van contra-indicaties of tolerantieproblemen.

Een ACE-remmer is aanbevolen ter aanvulling van een bètablokker, bij symptomatische patiënten met HFrEF om het risico op hartfalen, ziekenhuisopname en sterfte te reduceren.

Een bètablokker is aanbevolen, ter aanvulling een ACE remmer, bij patiënten met stabiele, symptomatische HFrEF om het risico op hartfalen, ziekenhuisopname en sterfte te reduceren.

Een mineraal corticosteroïd antagonist is aanbevolen voor patiënten met HFrEF, die symptomatisch blijven ondanks behandeling met een ACE remmer en een bètablokker, om het risico op hartfalen, ziekenhuisopname en sterfte te reduceren.


61

Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Captopril is sinds 1979 op de markt. Tabel 9 - Totaal aantal patiënten dat in RCTs met captopril (mannen en vrouwen) zijn behandeld Studie Aantal ouderen Percentage vrouw

Hansson et al. (1999): CAPP 5492 patiënten, gemiddelde leeftijd 52,6 jaar 45% vrouw

Pfeffer et al. (1992): SAVE 1115 patiënten, gemiddelde leeftijd 59,4 jaar 15% > 70 jaar

18% vrouw

Conclusie Ephor – Ervaring Captopril is al geruime tijd op de markt en er is daardoor veel ervaring met het gebruik van captopril door ouderen. Gebruiksgemak Captopril moet oraal worden ingenomen. Niet alle generieke varianten hebben een breukgleuf ter verdeling van de tablet in gelijke helften. Dosis en doseringsfrequentie

Hypertensie: Bij een sterk geactiveerd RAAS (hypovolemie, renovasculaire hypertensie), en bij ouderen: begindosering 6,25–12,5 mg 1–2× per dag; klinisch instellen. Indien noodzakelijk stapsgewijs na telkens minimaal 2 weken verhogen, max. 100 mg/dag in 1–2 doses.

Hartfalen: begindosering 6,25–12,5 mg 2–3×/dag; met dosisverhogingen ten minste 2 weken wachten om resultaat te kunnen beoordelen. Onderhoudsdosis 75–150 mg/dag; max. 150 mg per dag in meerdere doses. Bij ernstige decompensatie klinisch instellen.

Toedieningsvorm Tabletten Fijnmalen: ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Er bestaat een negatieve overweging bij het voorschijven van captopril bij hartfalen in verband met de doseringsfrequentie van driemaal daags. Patiënten informatie De bijsluiter vermeld bij ouderen: Vaak moet worden gestart met een lagere dosering, omdat er mogelijk een verminderde functie van de nieren en/of andere organen is bij ouderen. Algemene conclusie van Ephor Voor captopril is er weinig onderzoek beschikbaar voor wat betreft de effectiviteit bij (kwetsbare) oudere patiënten. Voor de indicatie hypertensie zijn geen prospectief gecontroleerde studies op harde eindpunten beschikbaar. In ongecontroleerde studies werd bloeddrukverlaging bij ouderen bereikt. Bij de behandeling van hartfalen lijkt captopril in vergelijking met enalapril en lisinopril minder effectief te zijn bij de sterftereductie bij ouderen. Mede vanwege de driemaal daagse dosering wordt captopril niet geadviseerd bijhartfalen. Captopril is niet geregistreerd voor de behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie. Er werden geen studies gevonden. De meest voorkomende bijwerkingen bij captopril zijn mild. Bij een creatinineklaring van <50 ml/min is dosisaanpassing nodig. Ernstige hypotensie bij de eerste gift bij al bestaande therapie met diuretica kan


62

optreden. Het interactie-potentieel is gemiddeld. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van captopril door ouderen. De dosering is een- tot driemaal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden. Niet alle generieke varianten hebben een breukgleuf ter verdeling van de tablet in gelijke helften. Er bestaat een negatieve overweging bij het voorschijven van captopril bij hartfalen in verband met het matige effect en de doseringsfrequentie van driemaal daags. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Ambrosio GB, Zamboni S, Botta G. Captopril in elderly hypertensive patients. Results from a multicenter Italian trial. Am J Med. 1988 Mar 11;84(3A):152-4. Beynon JH, Pathy MS. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure. Curr Med Res Opin. 1997;13(10):583-92. Chitnis AS, Aparasu RR, Chen H, Johnson ML. Effect of certain angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality in heart failure: a multiple-propensity analysis. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar-Apr;8(2):145-56. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Captopril 12,5/25/50 mg tabletten – RVG 23287/23288/23289. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Gavazzi A, Marioni R, Campana C, Montemartini C. Comparative trial of quinapril versus captopril in mild to moderate congestive heart failure. Quinapril/Captopril Congestive Heart Failure Study Group. J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(4):S89-93. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, Luomanmäki K, Dahlöf B, de Faire U, Mörlin C, Karlberg BE, Wester PO, Björck JE. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999 Feb 20;353(9153):611-6. Jenkins AC, Knill JR, Dreslinski GR. Captopril in the treatment of the elderly hypertensive patient. Arch Intern Med 1985; 145(11):2029-2031. Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) NHG-Standaard Hartfalen (Tweede herziening) Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular

http://www.farmacotherapeutischkompas.nl/

http://kennisbank.knmp.nl/


63

dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med. 1992 Sep 3;327(10):669-77. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ. 2008 May 6;178(10):1303-11. Sun W, Zhang H, Guo J, Zhang X, Zhang L, Li C, Zhang L. Comparison of the Efficacy and Safety of Different ACE Inhibitors in Patients With Chronic Heart Failure: A PRISMA-Compliant Network Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(6):e2554. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.

Beoordelingsmodel - Enalapril

64

Enalapril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de (kwetsbare) oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Hypertensie

Wing et al. (2003), ANBP-2: 6083 patiënten, gemiddelde leeftijd: 71,9 jaar

Hansson et al. (1999), STOP-Hypertensie-2: 6614 patiënten, gemiddelde leeftijd 76 jaar Hartfalen - Ernstig congestief hartfalen (NYHA klasse IV)

The Consensus Trial Study Group (1987): 253 patiënten, gemiddelde leeftijd 70,5 jaar Hartfalen (HFrEF)

The SOLVD Investigators (1991), SOLVD: 2569 patiënten, gemiddelde leeftijd 60,9 jaar

The SOLVD Investigators (1992), SOLVD: 4228 patiënten, gemiddelde leeftijd 59,1 jaar

Svanström et al. (2014): 1807 patiënten, gemiddelde leeftijd 72,4 jaar Chronisch hartfalen (NYHA klasse II tot IV)

Okumura et al. (2013): PARADIGM-HF: 8399 patiënten, gemiddelde leeftijd: 62,5 jaar Hartfalen (HFpEF)

Kitzman et al. (2010): 59 patiënten, gemiddelde leeftijd 70±1 jaar Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van enalapril. Onder de kolom ‘studie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in het onderzoek van Kitzman et al. (2010) bestudeerd. Tabel 1: overzicht van studies die enalapril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten

Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal patiënten


OR (95% BI) Definitie effectiviteit

Wing et al., 2003 ANBP2 Gemiddelde leeftijd: 71,9 jaar 51% vrouw

4,1 jaar

Patiënten 65-84 jaar oud met hypertensie, gemiddelde bloeddruk van ten minste 160 mm Hg, gemiddelde diastolische bloeddruk 90 mm Hg, afwezigheid van cardiovasculaire events (in de afgelopen 6 maanden), het geven van een informed consent.

ACE-inhibitor (oa. enalapril+ bètablokker of calcium antagonist of alfablokker /diuretica) Diuretica (+bètablokker of calcium antagonist of alfablokker) ACE-inhibitor Diuretica ACE-inhibitor Diuretica ACE-inhibitor Diuretica

3044 3039 3044 3039 3044 3039 3044 3039

695 736 152 163 58 82 69 78

HR 0,89 (0,79-1,00) p=0,05 OR 0,93 (0,82-1,04) 0,93 (0,74-1,16) 0,70 (0,50-0,98) 0,88 (0,63-1,22)

Totaal aan cardiovasculaire events of sterfte door alle oorzaken Cerebro-vasculair event Myocard infarct Hartfalen


65

Hansson et al., 1999 STOP- Hypertensie-2 6614 patiënten Gemiddelde leeftijd 76 jaar 67% vrouw

26 maan-den

Patiënten 70-84 jaar oud met hypertensie (bloeddruk ≥180 mm Hg systolisch, ≥ 105 mm Hg diastolisch of allebei),

Conventioneel geneesmiddel Nieuwere geneesmiddelen, (waaronder enalapril 10 mg/dag)

2213 4401

221 438

RR 0,99 (0,84-1,16 p=0,89) OR 1,00 (0,85-1,19)

Fatale beroerte, myocard infarct en andere fatale cardiovasculaire events

The Consensus Trial Study Group, 1987 CONSENSUS 253 patiënten Gemiddelde leeftijd: 70,5 jaar 30% vrouw

188 dagen (1 dag - 20 maan-den)

Ernstig congestief hartfalen (NYHA klasse IV), hartgrootte (radiologisch bepaald): man > 600 ml per m

2;

vrouw >550 ml per m2

Enalapril (2,5-40 mg/dag) Placebo

127 126

50 68

RR 27% (p=0,003) OR 0,55 (0,34-0,91)

Sterfte totaal

SOLVD treatment trial, 1991 SOLVD 2569 patiënten Gemiddelde leeftijd: 60,9 jaar 20% vrouw

41,4 (22-55) maan-den

Patiënten jonger dan 80 jaar, congestief hartfalen, LVEF ≤35%, geen ACE-remmers voor aanvang studie

Enalapril (2,5-20 mg/dag) Placebo Enalapril (2,5-20 mg/dag) Placebo Enalapril (2,5-20 mg/dag) Placebo

1285 1284 1285 1284 1285 1284

452 510 613 736 399 461

RR 16% (5-26% p<0,0036) OR 0,82 (0,70-0,97) RR 26% (18-34% p<0,0001) OR 0,68 (0,58-0,79) RR 18% (6-28% p<0,002) OR 0,80 (0,68-0,95)

Sterfte totaal Congestief hartfalen: sterfte of ziekenhuis-opname Cardio-vasculaire sterfte

The SOLVD investigators, 1992 SOLVD 4228 patiënten Gemiddelde leeftijd: 59,1 jaar

37,4 maan-den

Patiënten jonger dan 80 jaar met een hartziekte, ejectie fractie ≤0,35, diuretica alleen voor hypertensie, digoxine voor huidig of eerder atriumfibrilleren of nitraten voor een angina gebruiken

Enalapril (2,5-20 mg/dag) Placebo Enalapril (2,5-20 mg/dag) Placebo Enalapril (2,5-20 mg/dag) Placebo Enalapril (2,5-20 mg/dag) Placebo

2111 2117 2111 2117 2111 2117 2111 2117

313 334 265 298 46 52 184 273

0,93 (0,79-1,10) 0,88 (0,73-1,05) 0,88 (0,59-1,32) 0,64 (0,53-0,79)

Sterfte totaal Sterfte door cardiovasculaire oorzaak Myocard infarct Ziekenhuis-opname

Okumura et al., 2016

8 maan-den

Patiënten ≥ 18 jaar met chronisch hartfalen, NYHA

Enalapril (10 mg/2dd)

4212

693

1,28 (1,14-1,45)

Sterfte


66

PARADIGMA-HF 8399 patiënten Gemiddelde leeftijd 62,5 jaar 19,4% vrouw

klasse II tot IV symptomen, linker ventrikel ejectie fractie ≤ 40% en die een volgens de richtlijnen aanbevolen therapie krijgen

Sacubitril/ valsartan (100 mg/200 mg/2dd)

4187 558

Kitzman et al., 2010 Gemiddelde leeftijd 70±1 jaar 80% vrouw MLHFQ: Minnesota living with heart failure Questionnaire

12 maan-den

Oudere patiënten > 70 jaar met hartfalen en behouden ejectie fractie (HFpEF) LVEF ≥50%)

Enalapril (20 mg/dag) Placebo Enalapril (20 mg/dag) Placebo Enalapril (20 mg/dag) Placebo

25 34 25 34 25 34

0 0 3 2 Baseline 5±6 14±10 26±24 12 maanden 4±6 12±10 23±25 Baseline 5±6 15±9 28±19 12 maanden 6±6 16±10 29±20

Kan niet worden bepaald 2,18 (0,32-14,74) - emotioneel - fysiek - totaal - emotioneel - fysiek - totaal - emotioneel - fysiek - totaal - emotioneel - fysiek - totaal

Sterfte Ziekenhuis-opname Kwaliteit van leven (lagere score = beter) MLHFQ schaal:

Hypertensie Door Wing et al. (2003) (ABNP2 trial) werden ACE-inhibitors (waaronder enalapril) in combinatie met andere antihypertensiva (bètablokker of calciumantagonist of alfablokker en/of diuretica) vergeleken met diuretica in combinatie met andere antihypertensiva (bètablokker of calciumantagonist of alfablokker) bij ouderen (patiënten 65-84 jaar). Het totaal aan cardiovasculaire events of sterfte door alle oorzaken kwam iets minder vaak, maar niet statistisch significant, voor bij het gebruik van ACE-inhibitors, waaronder enalapril, in vergelijking met het gebruik van de middelen in de diuretica-arm (OR 0,93 95% BI 0,82-1,04). Cerebrovasculaire events kwamen minder vaak, maar niet statistisch significant, voor bij het gebruik van de middelen in de ACE-inhibitorarm, waaronder enalapril, in vergelijking met het gebruik in de diuretica-arm (OR 0,93 95% BI 0,74-1,16). Een myocardinfarct trad significant minder vaak op in de ACE-inhibitorarm, waaronder enalapril, in vergelijking met het gebruik van de middelen in de diuretica-arm (OR 0,70 95% BI 0,50-0,98). Hartfalen kwam minder vaak, maar niet statistisch significant, voor bij het gebruik van de middelen in de ACE-inhibitorarm, waaronder enalapril, in vergelijking met het gebruik van de middelen in de diuretica-arm (OR 0,88 95% BI 0,63-1,22). In het STOP-Hypertensie-2 onderzoek is door Hansson et al. (1999) bij ouderen onderzoek gedaan naar antihypertensieve behandeling. Conventionele therapie (atenolol 50 mg, metoprolol 100 mg, pindolol 5 mg, of hydrochlorothiazide 25 mg plus amiloride 2-5 mg/dag) is vergeleken met nieuwere middelen


67

(enalapril 10 mg/dag, lisinopril 10 mg/dag, felodipine 2-5 mg of isradipine 2-5 mg/dag). Voor de eindpunten fatale beroerte, fatale myocard infarct en andere fatale cardiovasculaire events was het effect van beide soorten geneesmiddelen vergelijkbaar (OR 1,00 95%BI 0,85-1,19). Hartfalen - Congestief hartfalen In de Consensus trial werd bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 70,5 jaar) het gebruik van enalapril (2,5-40 mg/dag) vergeleken met placebo. Totale sterfte trad significant minder vaak op bij het gebruik van enalapril (OR 0,55 95% BI 0,34-0,91) (The Consensus Trial Study Group, 1987). Pilote et al. (2008) onderzochten voor patiënten van 65 jaar en ouder de effectiviteit van diverse ACE remmers voor het eindpunt sterfte. In totaal zijn voor 43316 patiënten met congestief hartfalen 5 ACE-remmers vergeleken met ramipril. Het gebruik van enalapril (aHR 1,10 95% BI 1,04-1,16) evenals captopril (aHR 1,13 95% BI 1,01-1,26), in vergelijking met ramipril werd geassocieerd met hogere sterftecijfers. Hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) - sterfte en ziekenhuisopname Bij oudere patiënten (>70 jaar) met HFpEF die enalapril (20 mg/dag) gebruikten waren er gedurende het onderzoek (12 maanden) geen sterfgevallen, ook niet in de placebogroep (Kitzman et al., 2010). Door de kleine aantallen konden er geen goede uitspraken worden gedaan ten aanzien van het aantal ziekenhuisopnames en de kwaliteit van leven. Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie? Hartfalen (HFrEF) - Sterfte en ziekenhuisopname In de SOLVD Treatment trial (1991) werd het gebruik van enalapril (2,5-20 mg/dag) vergeleken met placebo bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 60,9 jaar). In totaal stierven significant minder patiënten (OR 0,82 95% BI 0,70-0,97) bij het gebruik van enalapril in vergelijking met placebo. Ook stierven bij het gebruik van enalapril significant minder patiënten met symptomatisch congestief hartfalen wegens systolische disfunctie (ejectiefractie <35%) en werden minder patiënten opgenomen in het ziekenhuis (OR 0,68 95% BI 0,58-0,79) in vergelijking met placebo. Cardiovasculaire sterfgevallen kwamen significant minder vaak voor bij het gebruik van enalapril in vergelijking met placebo (OR 0,80 95% BI 0,68-0,95) (The SOLVD Investigators, 1991). In the SOLVD Treatment trial (1992) kwam bij patiënten (gemiddelde leeftijd 59,1 jaar) sterfte totaal (OR 0,93 95% BI 0,70-0,97) statistisch significant minder vaak voor bij het gebruik van enalapril (2,5-20 mg/dag) in vergelijking met placebo. Sterfte door cardiovasculaire events (OR 0,88 95% BI 0,73-1,05) kwam niet statistisch significant minder vaak voor bij het gebruik van enalapril (2,5-20 mg/dag) in vergelijking met placebo. In de PARADIGM-HF-trial werd bij patiënten (gemiddelde leeftijd 62,5 jaar) met hartfalen onderzoek gedaan naar het gebruik van enalapril (10 mg/2 dd) in vergelijking met sacubitril/valsartan (100 mg/ 200 mg/2dd) voor het eindpunt sterfte. Aangetoond werd dat sterfte vaker optreed bij het gebruik van enalapril in vergelijking met sacubitril/valsartan (OR 1,28 95% BI 1,14-1,45) (Okumura et al. 2016). Door Svanström et al. (2015) is op basis van een Deens hartfalen registratiesysteem (2003-2012), onderzoek gedaan naar sterfte bij patiënten (≥ 55 jaar) met hartfalen (ejectiefractie ≤ 40%). Nieuwe gebruikers van enalapril (n=1807), perindopril (n=1064), ramipril (n=3270), die gediagnostiseerd werden voor hartfalen, zijn geïncludeerd. Tijdens de follow-up werd sterfte aangetoond bij het gebruik van enalapril (291 patiënten), perindopril (212 patiënten) en ramipril (568 patiënten). Geen significante verschillen werden aangetoond bij sterfte door alle oorzaken bij oudere patiënten (≥ 70 jaar) voor


68

enalapril (aHR 0,97 95% BI 0,83-1,14) of perindopril (aHR 1,04 95% BI 0,87-1,25) in vergelijking met ramipril. Hartfalen (HFrEF) – Hartinfarct/ziekenhuisopname In the SOLVD Treatment trial (1992) kwam bij patiënten (gemiddelde leeftijd 59,1 jaar) een hartinfarct niet statistisch significant minder vaak voor (OR 0,88 95% BI 0,59-1,32) met het gebruik van enalapril (2,5-20 mg/dag) in vergelijking met placebo. Ziekenhuisopname kwam statistisch significant minder vaak voor (OR 0,64 95% BI 0,53-0,79) (The SOLVD Investigators, 1992). Bij ouderen met hypertensie is het gebruik van enalapril (10-20 mg) onderzocht, waarbij de diastolische en systolische bloeddruk (achteroverliggend en staand) significant afnamen vergeleken met baseline. Geconcludeerd werd dat de behandeling met enalapril gedurende een jaar de bloeddruk verlaagt (exacte getallen ontbreken) (Mondal et al., 1990). Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten (leeftijd range: 20-84,2 jaar) met hartfalen. Dertien studies (1022 patiënten) en de geneesmiddelen (captopril, enalapril, lisinopril en ramipril) en placebo werden geïncludeerd. Sterfte door alle oorzaken omvatte onder andere acuut myocard infarct, beroerte of ernstig hartfalen. Enalapril verschilde voor het eindpunt sterfte door alle oorzaken niet significant ten opzichte van captopril (OR 0,78 95% BI 0,23-1,76), lisinopril (OR 0,68 95% BI 0,05-2,23), ramipril (OR 16,58 95% BI 0,97-57,6) of placebo (OR 3,47 95% BI 0,68-9,58). Hartfalen – congestief hartfalen In een retrospectieve studie met een nationaal cohort van patiënten met hartfalen (gemiddelde leeftijd 69,9 jaar, 38,5% > 75 jaar), werden 139.944 patiënten geïncludeerd. Van deze patiënten, kregen 11.775 patiënten captopril, 423 patiënten enalapril, 30.503 patiënten fosinopril en 97.293 patiënten lisinopril. Bij patiënten met hartfalen waren fosinopril (HR 0,73 95% BI 0,68-0,79) en lisinopril (HR 0,81 95% BI 0,76-0,87) significant geassocieerd met lagere sterftecijfers in vergelijking met captopril. Vergelijkbare sterftecijfers werden gevonden voor enalapril (HR0,94 95% BI 0,67-1,32) in vergelijking met captopril. De uitkomsten van deze studie moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd en hebben bevestiging nodig vanuit andere studies (Chitnis et al., 2012). Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met enalapril ten opzichte van placebo om 1 event te voorkomen gedurende de studieperiode van 188 dagen – 41,4 maanden. Tabel 2: overzicht van studies naar enalapril en number needed to treat Studie Definitie

effectiviteit Behandeling Duur Aantal

patiënten Aantal patiënten ziek


Verschil ziekte bij behandeld/controle ARR


The Consensus Trial Study Group, 1987 Gemiddelde leeftijd 70,5 jaar

Indicatie: ernstig congestief hartfalen Sterfte totaal

Enalapril 2,5 - 40 mg/dag Placebo

188 dagen (1 dag - 20 maan-den)

127 126

50 (39,4%) 68 (53,9%)

77 (60,6%) 58 (46,1%)

14,5% 7


69

Hartfalen - Ernstig congestief hartfalen – sterfte totaal

Er moeten 7 patiënten worden behandeld met enalapril (2,5-40 mg/dag) gedurende 188 dagen, om 1 event (sterfte totaal) meer te voorkomen dan met placebo (The Consensus Trial Study Group, 1987)

Hartfalen (HFrEF) – sterfte totaal

Er moeten 22 patiënten worden behandeld met enalapril (2,5-20 mg/dag) gedurende 41,4 maanden, om 1 event (sterfte totaal) meer te voorkomen dan met placebo (SOLVD treatment trial, 1991)

Hartfalen (HFrEF) – Sterfte of ziekenhuisopname

Er moeten 10 patiënten worden behandeld met enalapril (2,5-20 mg/dag) gedurende 41,4 maanden, om 1 event (sterfte) meer te voorkomen dan met placebo (SOLVD treatment trial, 1991)

Hartfalen (HFpEF)

De number needed to treat zijn niet goed te bepalen door de kleine aantallen. Er zijn in de studie geen aanwijzingen voor een positief effect van enalapril.

Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit voor enalapril 2,5-40 mg/dag voor de preventie van sterfte bij de behandeling van hartfalen kan binnen een half jaar worden bereikt. De kortste studieduur die effect laat zien is 188 dagen (The Consensus Trial Study Group, 1987). Conclusie Ephor – effectiviteit Voor de behandeling van hypertensie zijn bij ouderen geen placebo gecontroleerde studies van enalapril beschikbaar. In gecontroleerde studies is enalapril even effectief als andere antihypertensiva. Voor de behandeling van hartfalen (HFrEF) bij ouderen is enalapril in vergelijking met placebo significant effectiever voor het eindpunt sterfte. De number needed to treat getallen zijn voor de indicatie hartfalen (HFrEF) laag, namelijk 10-22. Het effect kan in ongeveer een half jaar worden bereikt. Voor de behandeling van HFpEF zijn er geen aanwijzingen voor een gunstig effect van enalapril. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.

SOLVD treatment trial, 1991 2569 patiënten Gemiddelde leeftijd 60,9 jaar

Indicatie: HFrEF Sterfte totaal


41,4 (22-55) maan-den

1285 1284

452 (35,2%) 510 (39,7%)

833 (64,8%) 774 (60,3%)

4,5% 22

SOLVD treatment trial, 1991 2569 patiënten Gemiddelde leeftijd 60,9 jaar

Indicatie: HFrEF Sterfte of ziekenhuisopname


41,4 (22-55) maan-den

1285 1284

613 (47,7%) 736 (57,3%)

672 (52,3%) 548 (42,7%)

9,6% 10


70

Tabel 3 – overzicht van studies die enalapril vergeleken hebben qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal


bijwerking

Hansson et al., 1999 STOP-Hypertensie-2 gemiddelde leeftijd 76 jaar 67% vrouw

26 maanden


ACE-remmer (enalapril 10 mg/dag of lisinopril 10 mg/ dag) Conventioneel geneesmiddel (hydrochloorthiazide 12,5-25,0 mg) ACE-remmer Conventioneel geneesmiddel ACE-remmer Conventioneel geneesmiddel

11048 patiënt-jaren 11051 patiënt-jaren

30,1% 3,7% 27,7% 27,8% 0,8% 3,7%

Prikkelhoest Duizeligheid Trage pols

Kitzman et al., 2010 Gemiddelde leeftijd 70±1 jaar 80% vrouw

12 maanden

Oudere patiënten > 70 jaar met hartfalen en behouden ejectie fractie (HFpEF) LVEF ≤50%)

Enalapril (20 mg/dag) Placebo Enalapril (20 mg/dag) Placebo

35 36 35 36

1 0 1 0

1,03 (0,06-18,01) 1,03 (0,06-18,01)

Prikkelhoest Asymptomatische hypotensie

Yeo et al., 1991 Gemiddelde leeftijd 51 (23-70) jaar

6 maanden

niet beschikbaar

Enalapril (5-40 mg/dag) Nifedipine (20-80 mg/dag)

65 63

4 0


Prikkelhoest

Prikkelhoest In een andere studie gaf een ACE-remmer (waaronder enalapril 10 mg/dag) bij ouderen (gemiddelde leeftijd 76 jaar) vaker prikkelhoest (30,1%) in vergelijking een conventioneel geneesmiddel (hydrochloorthiazide 12,5-25,0 mg) (3,7%) Hansson et al. (1999). In de studie van Kitzman et al. (2010) bij ouderen (gemiddelde leeftijd 70 jaar) trad prikkelhoest nauwelijks op bij het gebruik van enalapril (20 mg/dag) of placebo (OR 1,03 95% BI 0,06-18,01). Prikkelhoest kwam voor bij het gebruik van enalapril (5-40 mg/dag) (4/65), maar niet bij het gebruik van nifedipine (20-80 mg/dag) (0/63) bij patiënten (gemiddelde leeftijd 51 jaar) (Yeo et al., 1991). Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten met hartfalen (leeftijd range: 20-84,2 jaar). Vier studies (341 patiënten) en twee geneesmiddelen (captopril en enalapril) en placebo werden geïncludeerd in de meta-analyse. Captopril (OR 76,2 95% BI 1,56-149,3) en enalapril (OR 274,4 95% BI 2,4-512,9) zijn beide geassocieerd met het vaker voorkomen van prikkelhoest in vergelijking met placebo. Er was geen significant verschil in het optreden van prikkelhoest tussen captopril en enalapril (OR 0,64 95% BI 0,1-1,78).


71

Duizeligheid en trage pols Een ACE-remmer (waaronder enalapril 10 mg/dag) gaf bij ouderen (gemiddelde leeftijd 76 jaar) in vergelijking met andere antihypertensiva even vaak duizeligheid (27,7% versus 27,8%) en minder vaak voor een trage pols (0,8% versus 3,7%) (Hansson et al., 1999). Hypotensie In de studie van Kitzman et al. (2010) bij ouderen (gemiddelde leeftijd 70 jaar) kwam asymptomatische hypotensie nauwelijks voor bij het gebruik van enalapril (20 mg/dag) en was vergelijkbaar met placebo (OR 1,03 95% BI 0,06-18,01). Bij de eerste gift van enalapril kan bij al bestaande therapie van diuretica ernstige hypotensie optreden. Overige bijwerkingen Schwartz et al. (1999) onderzochten het gebruik van enalapril bij 20 ouderen (76±7 jaar) patiënten met congestief hartfalen. Bij 4 patiënten verslechterde de nierfunctie, maar bleef hetzelfde bij 16 patiënten. De nierschade werd waargenomen tijdens de eerste vier studiedagen en was reversibel na het stoppen met het gebruik van enalapril. Bij zeer oude patiënten (gemiddelde leeftijd 83(5) jaar) kwam bij het gebruik van enalapril 2,5 mg toegevoegd aan digoxine en diuretica, de bijwerking darminfarct bij 3 van de 17 patiënten en ernstig nierfalen bij van de 17 patiënten voor (O’Neill et al., 1988). Hawkins et al. (1994) tonen aan dat bij het gebruik van enalapril in vergelijking met lisinopril door ouderen (leeftijd > 60 jaar) met hypertensie er weinig verschil is in het optreden van bijwerkingen (exacte aantallen ontbreken) na 3 maanden van behandeling. Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. Tabel 4: Number needed to harm voor enalapril vergeleken met placebo Studie Tijdsduur Behandeling Aantal

patiënten Aantal

patiënten bijwerking


Verschil bijwerking bij behandeld/

controle ARR

Number needed to

harm

Kitzman et al., 2010 Gemiddelde leeftijd 70±1 jaar

12 maanden

Enalapril 20 mg/dag Placebo

35 36

1 (2,8%) 0 (0%)

34 (97,2%) 36 (100%)


Kitzman et al., 2010 Gemiddelde leeftijd 70±1 jaar

12 maanden

Enalapril 20 mg/dag Placebo

35 36

1 (2,8%) 0 (0%)

34 (97,2%) 36 (100%)

2,8% 36 Asymptoma

tische hypotensie

Prikkelhoest

Er moeten 36 patiënten met enalapril 20 mg/dag behandeld worden gedurende meer dan 12 maanden, om 1 schadelijk event (prikkelhoest) meer te veroorzaken dan met placebo (Kitzman et al., 2010)

Asymptomatische hypotensie


72

Er moeten 36 patiënten met enalapril 20 mg/dag behandeld worden gedurende meer dan 12 maanden, om 1 schadelijk event (asymptomatische hypotensie) meer te veroorzaken dan met placebo (Kitzman et al., 2010)

Database van Bijwerkingencentrum Lareb Voor patiënten van alle leeftijden samen zijn de meest gemelde reacties bij het gebruik van enalapril: angio-oedeem (95 meldingen), prikkelhoest (88 meldingen), hoofdpijn (30 meldingen), ‘onverwachte therapeutische respons’ (22 meldingen) en misselijkheid en duizeligheid (beide 20 meldingen). Het totaal aantal meldingen bij alle leeftijden (≥ 65 jaar) samen op enalapril is 540 meldingen. Voor patiënten vanaf 65 tot 70 jaar zijn is de meest gemelde reactie prikkelhoest (36 meldingen). Het totaal aantal meldingen op enalapril in deze leeftijdsgroep is 190 meldingen. Voor patiënten vanaf 70 tot 75 jaar zijn de meest gemelde reacties onder meer angio-oedeem (28 meldingen) en prikkelhoest (27 meldingen). Het totaal aantal meldingen op enalapril in deze leeftijdsgroep is 161 meldingen. Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest gemelde reacties angio-oedeem (46 meldingen) en prikkelhoest (25 meldingen). Het totaal aantal meldingen op enalapril in deze leeftijdsgroep is 189 meldingen. Vigibase Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen bij enalapril zoals geregistreerd in de Vigibase te vinden in tabel 5: Tabel 5: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor enalapril – patiënten ≥ 75 jaar MedDRA classificatie Aantal gemelde

bijwerkingen Meest gemelde bijwerking


2103 Prikkelhoest



Voedings- en stofwisselingsstoornissen 632 Hyperkaliëmie

Bloedvataandoeningen 346 Hypotensie

Zenuwstelselaandoeningen 276 Duizeligheid

De bijwerking ‘prikkelhoest’ is internationaal het meest gemeld voor enalapril bij patiënten van 75 jaar en ouder. Andere veel voorkomende meldingen/bijwerkingen zijn bij ouderen: angio-oedeem, acuut nierfalen, hyperkaliëmie, hypotensie en duizeligheid. Conclusie Ephor - veiligheid Het gebruik van een ACE-remmer (waaronder enalapril 10 mg/dag) voor de indicatie hypertensie geeft bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 76 jaar) vaker prikkelhoest in vergelijking met andere antihypertensiva. Echter in een andere studie, met als indicatie hartfalen (HFpEF), gaf enalapril (20 mg/dag) bij ouderen (gemiddelde leeftijd 70 jaar) nauwelijks prikkelhoest en ook nauwelijks hypotensie. Ernstige hypotensie bij de eerste gift bij al bestaande therapie met diuretica kan optreden. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd bij Bijwerkingencentrum Lareb en in de Vigibase, zijn prikkelhoest en angio-oedeem. Bij zeer oude patiënten (gemiddelde leeftijd 83 jaar) is bij het gebruik van enalapril 2,5 mg de bijwerking darminfarct en ernstig nierfalen beschreven. Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren?


73

De actieve metaboliet enalaprilaat wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:





RAAS-remmers + NSAID’s De SPC’s van enalapril (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg) vermelden belangrijke geneesmiddelen interacties met:

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij gecombineerd gebruik van ACE-remmers, ATII-receptorantagonisten of aliskiren, waardoor bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie in frequentie kunnen toenemen.

ACE-remmers zwakken het door diuretica geïnduceerde kaliumverlies af. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen het serumkalium aanzienlijk verhogen.

Eerdere behandeling met hoge doses diuretica (thiazide- of lisdiuretica) kan bij instelling van de behandeling met enalapril volumedepletie en een risico op hypotensie geven.

Gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva kan het hypotensieve effect van enalapril verhogen. Gelijktijdig gebruik met nitroglycerine, andere nitraten of andere vaatverwijdende middelen kan de bloeddruk verder verlagen.

Bij gelijktijdige toediening van lithium zijn reversibele verhogingen van het serumlithium en de toxiciteit gemeld. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan de lithiumspiegel verder verhogen.

Gelijktijdig gebruik van bepaalde tricyclische antidepressiva/antipsychotica/anesthetica/ narcotica kan de bloeddruk verder verlagen.

NSAID’s kunnen bloeddrukverlagend effect verminderen, hebben een additief effect op de toename van het serumkalium en dit kan resulteren in een achteruitgang van de nierfunctie (meestal reversibel). Zelden treedt er acuut nierfalen op.

Nitritoïde reacties (symptomen zijn onder meer roodheid van het gezicht, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die gelijktijdig met injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) worden behandeld.

Gelijktijdig gebruik van een mTOR-remmer (Mammalian Target of Rapamycin), bijvoorbeeld temsirolimus, sirolimus of everolimus, geeft mogelijk een hoger risico op angio-oedeem.

Sympathicomimetica kunnen het antihypertensieve effect van ACE-remmers afzwakken.

Antidiabetica kunnen het bloedglucoseverlagend effect versterken met risico op hypoglykemie.

Alcohol versterkt het hypotensieve effect van ACE-remmers. Conclusie Ephor - interacties De werking van enalapril kan worden versterkt of verzwakt door 5-10 genees middelen (groepen). Het interactiepotentieel is gemiddeld. Enalapril kan veilig gelijktijdig worden toegediend met acetylsalicylzuur (in cardiologische doses), trombolytica en bètablokkers. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:

Psoriasis: RAAS-remmers


74

Angio-oedeem, niet-allergisch: ACE-remmers

Angio-oedeem, allergisch: ACE-remmers De SPC’s van enalapril (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:


Overgevoeligheid voor een andere ACE-remmer.

Voorgeschiedenis van angio-oedeem in verband met eerdere behandeling met een ACE-remmer.

Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem. Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn diverse contra-indicaties, vooral angio-oedeem, waarmee rekening moet worden gehouden wanneer enalapril wordt gebruikt, zoals bij andere ACE-remmers. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? Nee, enalapril(aat): plasmahalfwaardetijd 11 uur. Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie? Ja, de uitscheiding van enalapril is voornamelijk renaal. De belangrijkste componenten in de urine zijn de actieve metaboliet enalaprilaat (40%) en intact enalapril (20 %). Bij nierinsufficiëntie bestaat er kans op accumulatie van enalapril en is een aanpassing van de dosering noodzakelijk (tabel 6). Tabel 6 – Dosisaanpassing bij een verminderde nierfunctie (KNMP Kennisbank) Creatinineklaring 30-50

ml/min Creatinineklaring 10-30 ml/min

Hemodialyse

Enalapril aanvangsdosering max. 5mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 10mg/dag.

aanvangsdosering max. 2,5mg/dag, vervolgens de dosering aanpassen op geleide van het effect tot max. 5mg/dag.

2,5mg op de dialysedag en op de overige dagen op geleide van de bloeddruk

Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek Bij verminderde nierfunctie is een doseringsaanpassing noodzakelijk. Enalapril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (oa, binding aan muscarinereceptor) Nee, soms (0,1-1%) is er sprake van een droge mond, dyspepsie, braken of obstipatie. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Vaak (1-10%) komt (orthostatische) hypotensie voor.


75

Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie) Zeer vaak (>10%) kunnen duizeligheid en wazig zien optreden. Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Vaak (1-10%) komt (orthostatische) hypotensie voor, evenals syncope, angina pectoris of ritmestoornissen. Soms (0,1-1%) treden hartkloppingen, myocardinfarct of cerebrovasculaire accident op bij risico patiënten (mogelijk als gevolg van hypotensie). Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico) Zeer zelden (0,01-0,1%) is sprake van neutropenie, trombocytopenie of een verlaging van het hemoglobine. Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Depressie komt vaak (1-10%) voor, verwardheid komt soms (0,1-1%) voor. Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Misselijkheid komt zeer vaak (>10%) en smaakverandering en dyspepsie komen vaak (1-10%) voor. Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van enalapril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Zeer vaak optredende bijwerkingen (>10%) kunnen naast de eerder genoemde prikkelhoest onder andere duizeligheid, wazig zien, en misselijkheid zijn. Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Enalapril is geregistreerd voor de indicaties:

Behandeling van hypertensie

Behandeling van symptomatisch hartfalen

Preventie van symptomatisch hartfalen bij patiënten met asymptomatische linkerventrikel-disfunctie (ejectiefractie ≤ 35%)

Tabel 7 - Totaal aantal gebruikers van enalapril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) Werkzame stof 65-70 jaar 70-75 jaar ≥ 75 jaar Totale groep

≥ 65 jaar

Enalapril 47.088 40.738 86.846 174.672

Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele behandelrichtlijnen gegeven? NHG-Standaard – Cardiovasculair risicomanagement 2012– Niet-medicamenteuze behandeling:



76














Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven. Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. NHG-Standaard Hartfalen 2010 – Behandeling van systolisch hartfalen: een praktische aanpak is tegelijkertijd te beginnen met een diureticum en een ACE-remmer. Wanneer de patiënt stabiel is, moet een bètablokker in lage doseringen worden toegevoegd. Daarna moeten de ACE-remmer en bètablokker verder opgetitreerd worden tot de streefdosis, of tot de maximale dosis die wordt verdragen zonder bijwerkingen (zie tabel 8). Iedere patiënt met systolisch hartfalen dient bovenstaande therapie te krijgen, tenzij er sprake is van contra-indicaties. Tabel 8 – Doseringen van medicatie bij hartfalen en controles ACE-remmers startdosis Onderhoudsdosis


77








Een mineraalocorticoïdreceptorantagonist is aanbevolen voor patiënten met HFrEF, die symptomatisch blijven ondanks behandeling met een ACE remmer en een bètablokker, om het risico op hartfalen, ziekenhuisopname en sterfte te reduceren.

Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Enalapril is sinds 1984 op de markt. Tabel 9 - Totaal aantal patiënten dat in RCTs met enalapril (mannen en vrouwen)zijn behandeld Studie Aantal ouderen Percentage

vrouw

Wing et al. (2003) ANBP-2 3044 patiënten, gemiddelde leeftijd: 71,9 jaar 65-74 jaar: 70%, 75-84 jaar: 30%

51% vrouw

Hansson et al. (1999) STOP-Hypertensie-2 4401 patiënten, gemiddelde leeftijd 76 jaar 70-74 jaar: 41%, 75-79 jaar: 37%, 80-84 jaar: 22%

67% vrouw

The Consensus Trial Study Group (1987) 127 patiënten, gemiddelde leeftijd 70,5 jaar 30% vrouw

The SOLVD Investigators (1991) SOLVD: 1285 patiënten, gemiddelde leeftijd 60,9 jaar 20% vrouw

The SOLVD Investigators (1992) SOLVD 2111 patiënten, gemiddelde leeftijd 59,1 jaar 11,5% vrouw

Okumura et al. (2013) PARADIGM-HF 4212 patiënten, gemiddelde leeftijd: 62,5 jaar 19,4% vrouw


78

Conclusie Ephor – Ervaring Enalapril is al geruime tijd op de markt en er is daardoor veel ervaring met het gebruik van dit middel door ouderen. Gebruiksgemak Enalapril moet oraal worden toegediend. Dosis en doseringsfrequentie

Hypertensie: aanvangsdosis is 5-20 mg eenmaal daags toegediend. De gebruikelijke onderhoudsdosering bedraagt 20 mg per dag. De maximale onderhoudsdosering is 40 mg per dag. De dosis bij verminderde nierfunctie aanpassen (Zie tabel 6)

Hartfalen: aanvangsdosis is 2,5 mg per dag. Geleidelijk instellen gedurende 2-4 weken naar de gebruikelijke onderhoudsdosering van 20 mg per dag als een enkele of verdeeld in twee doses. De maximale dosering is 40 mg per dag verdeeld over twee doses. De dosis bij verminderde nierfunctie aanpassen (Zie tabel 6).

Toedieningsvorm Tablet Fijnmalen: ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Enalapril kan eenmaal per dag oraal worden ingenomen en het tablet mag fijngemalen worden. Patiënten informatie De patiënten bijsluiter vermeld voor ouderen: afhankelijk van hoe goed de nieren werken, zal een arts de dosering vaststellen Algemene conclusie van Ephor Voor de behandeling van hypertensie zijn bij ouderen geen placebo gecontroleerde studies van enalapril beschikbaar. In gecontroleerde studies is enalapril even effectief als andere antihypertensiva. Voor de behandeling van hartfalen (HFrEF) bij ouderen is enalapril in vergelijking met placebo significant effectiever voor het eindpunt sterfte. De number needed to treat getallen zijn voor de indicatie hartfalen (HFrEF) laag, namelijk 10-22. Het effect op de reductie van sterfte kan in ongeveer een half jaar worden bereikt. Enalapril is het middel van voorkeur bij de keuze van een ACE-remmer bij ouderen met HFrEF. Voor de behandeling van HFpEF zijn er geen aanwijzingen voor een gunstig effect van enalapril. De meest voorkomende bijwerkingen bij enalapril zijn voor ouderen: prikkelhoest, duizeligheid, wazig zien en misselijkheid. Hypotensie en angio-oedeem kunnen optreden. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van enalapril door ouderen. De dosering is een- tot tweemaal daags, de dosis moet bij een creatinineklaring van <50ml/min worden aangepast. Het tablet mag worden verpulverd. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM – 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Chitnis AS, Aparasu RR, Chen H, Johnson ML. Effect of certain angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality in heart failure: a multiple-propensity analysis. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar-Apr;8(2):145-56.


79

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Renitex 5/10/20 mg, tabletten – RVG 10575/10852/10576. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl Hawkins DW, Hall WD, Douglas MB, Cotsonis G. A multi-center analysis of the use of enalapril and lisinopril in elderly hypertensive patients. J Am Geriatr Soc. 1994 Dec;42(12):1273-6. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B, Wester PO, Hedner T, de Faire U. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999 Nov 20;354(9192):1751-6. Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Kitzman DW, Hundley WG, Brubaker PH, Morgan TM, Moore JB, Stewart KP, Little WC. A randomized double-blind trial of enalapril in older patients with heart failure and preserved ejection fraction: effects on exercise tolerance and arterial distensibility. Circ Heart Fail. 2010 Jul;3(4):477-85. Management Committee on behalf of the High Blood Pressure Research Council of Australia. Australian comparative outcome trial of angiotensin-converting enzyme inhibitor- and diuretic-based treatment of hypertension in the elderly (ANBP2): objectives and protocol. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1997 Feb;24(2):188-92. Mondal BK, Strouthidis TM, Cameron A, Ranasinha KW, Mannering D, Long C. Enalapril in the long-term treatment of elderly hypertensives. Nephron. 1990;55 Suppl 1:96-7. NHG-Standaard Hartfalen (Tweede herziening) Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. Okumura N, Jhund PS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Swedberg K, Zile MR, Solomon SD, Packer M, McMurray JJ; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Effects of Sacubitril/Valsartan in the PARADIGM-HF Trial (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) According to Background Therapy. Circ Heart Fail. 2016 Sep;9(9). O'Neill CJ, Bowes SG, Sullens CM, Royston JP, Hunt WB, Denham MJ, Dobbs RJ, Dobbs SM. Evaluation of the safety of enalapril in the treatment of heart failure in the very old. Eur J Clin Pharmacol. 1988;35(2):143-50. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ. 2008 May 6;178(10):1303-11.



80

Schwartz D, Averbuch M, Pines A, Kornowski R, Levo Y. Renal toxicity of enalapril in very elderly patients with progressive, severe congestive heart failure. Chest. 1991 Dec;100(6):1558-61. Sun W, Zhang H, Guo J, Zhang X, Zhang L, Li C, Zhang L. Comparison of the Efficacy and Safety of Different ACE Inhibitors in Patients With Chronic Heart Failure: A PRISMA-Compliant Network Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(6):e2554. Svanström H, Pasternak B, Melbye M, Hviid A. Use of different types of angiotensin converting enzyme inhibitors and mortality in systolic heart failure. Int J Cardiol. 2015 Mar 1;182:90-6. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325(5):293-302. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992;327(10):685–691. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987;316:1429–1435. Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GL, Johnston CI, McNeil JJ, Macdonald GJ, Marley JE, Morgan TO, West MJ; Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting--enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92. Yeo WW, Maclean D, Richardson PJ, Ramsay LE. Cough and enalapril: assessment by spontaneous reporting and visual analogue scale under double-blind conditions. Br J Clin Pharmacol. 1991 Mar;31(3):356-9. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.

Beoordelingsmodel - Fosinopril

81

Fosinopril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de kwetsbare oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in het onderzoek niet specifiek geanalyseerd.

Zannad et al. (2006) FOSIDIAL (fase-III): 397 patiënten, gemiddelde leeftijd 66,7 (±8,04) jaar

Cesari et al. (2010): 257 patiënten, gemiddelde leeftijd 65,9 (±7,4) jaar Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van fosinopril. Onder de kolom ‘studie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd. Tabel 1: overzicht van studies die fosinopril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal

patiënten Effectiviteit (aantal events)

OR (95% BI)


Zannad et al., 2006 FOSIDIAL (fase-III) Gemiddelde leeftijd 66,7 (±8,04) jaar 47,9 % vrouw

24 maanden

Patiënten tussen de 50-80 jaar oud, die tenminste 6 maanden al hemodialyse ondergaan (voor alle oorzaken, inclusief diabetes), minstens 3 dialyse sessies per week, met linker ventrikel hypertrofie (groter dan 131g/m

2 voor mannen en

100g/m2 voor vrouwen)

gemeten gedurende 3 maanden

Fosinopril (5–20 mg/ dag) Placebo

196 201

130 (totaal)

RR 0,93 (0,68-1,26

Fatale en niet-fatale cerebrovasculaire events

Cesari et al., 2010 257 patiënten, gemiddelde leeftijd 65,9 (±7,4) jaar

6 maanden

Patiënten van 55 jaar en ouder met een hoog cardiovasculair risicoprofiel

Fosinopril Placebo Fosinopril Placebo

In totaal 257 patiënten

2,11 (SD 0,28) 2,09 (SD 0,29) 12,9 kg (SD 12,9) 13,2 kg (SD 13,2)

Kan niet worden bepaald Kan niet worden bepaald

Short Physical Performance Battery Handgrip sterkte

Hypertensie Geen studies bij ouderen gevonden. Hartfalen - sterfte Bij dialysepatiënten (50-80 jaar) met linker ventrikel hypertrofie (ejectiefractie niet bekend) , is door Zannad et al. (2006) het aantal fatale en niet fatale cerebrovasculaire events bepaald (130 totaal) bij het gebruik van fosinopril (5-20mg/dag) en placebo. Het gebruik van fosinopril zorgde niet significant voor een verbetering voor het primaire eindpunt (RR 0,93 95% BI 0,68-1,26). Er werd een trend richting verbetering door fosinopril gevonden in een secundaire ondersteunende analyse (RR 0,79 95% BI 0,59-1,1) (Exacte getallen ontbreken).


82

Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie? Hartfalen – fysieke gesteldheid Bij patiënten van 55 jaar en ouder met een hoog cardiovasculair risicoprofiel (ejectiefractie niet bekend) is bij gebruik van fosinopril (dosering niet bekend) onderzoek gedaan naar de fysieke gesteldheid en spierkracht. Met behulp van een Short Physical Performance Battery (test naar balans, loopsnelheid over 4 meter en opstaan uit een stoel (oorspronkelijke schaal aangepast naar 0-3 punten) is de mobiliteit gemeten en de sterkte van de handen. Voor beide onderdelen werd geen statistisch significant verschil aangetoond bij het gebruik van fosinopril in vergelijking met placebo (Cesari et al., 2010). Hartfalen – congestief hartfalen In een retrospectieve studie met een nationaal cohort van patiënten met hartfalen (gemiddelde leeftijd 69,9 jaar, 38,5% > 75 jaar), werden 139.944 patiënten geïncludeerd. Van deze patiënten, kregen 11.775 patiënten captopril, 423 patiënten enalapril, 30.503 patiënten fosinopril en 97.293 patiënten lisinopril. Bij patiënten met hartfalen waren fosinopril (HR 0,73 95% BI 0,68-0,79) en lisinopril (HR 0,81 95% BI 0,76-0,87) significant geassocieerd met lagere sterftecijfers in vergelijking met captopril. Vergelijkbare sterftecijfers werden gevonden voor enalapril (HR0,94 95% BI 0,67-1,32) in vergelijking met captopril. De uitkomsten van deze studie moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd en hebben bevestiging nodig vanuit andere studies (Chitnis et al., 2012). Pilote et al. (2008) onderzochten voor patiënten van 65 jaar en ouder de effectiviteit van diverse ACE remmers voor het eindpunt sterfte. In totaal zijn voor 43316 patiënten met congestief hartfalen 5 ACE-remmers vergeleken met ramipril. Het gebruik van fosinopril (aHR 0,92 95% BI 0,85-1,00) in vergelijking met ramipril was vergelijkbaar voor het eindpunt sterfte. Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met fosinopril ten opzichte van placebo om 1 schadelijk event per dag te voorkomen gedurende de studieperiode. Vanwege het ontbreken van studies met exacte getallen, kan de NNT voor fosinopril niet worden bepaald. Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit voor fosinopril (5-20 mg/dag) voor de preventie van sterfte bij hartfalen is 2 jaar. Een studie in een speciale populatie (dialyse patiënten met hartfalen, gemiddelde leeftijd 66,7 (±8,04) jaar) laat een effect zien na 24 maanden (Zannad et al., 2006). Conclusie Ephor - effectiviteit Er zijn geen studies bij ouderen met hypertensie. Er is één placebo gecontroleerde studie naar de effectiviteit van fosinopril bij ouderen dialysepatiënten met linker ventrikel hypertrofie. Het gebruik van fosinopril zorgde niet significant voor een verbetering voor fatale en niet fatale cerebrovasculaire events (RR 0,93 95% BI 0,68-1,26). Dit is van weinig betekenis. In de studies die fosinopril vergelijken met andere ACE-remmers voor de indicatie hartfalen werd geen statistisch significant verschil gevonden op sterfte. Alleen ten opzichte van captopril was er een significant beter effect op sterfte. Er zijn geen studies bij ouderen patiënten met HFpEF gevonden. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.


83

Tabel 2 – overzicht van een studie die fosinopril vergeleken heeft qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal

patiënten Bijwerking OR

(95% BI) Definitie bijwerking

Zannad et al., 2006 FOSIDIAL (fase-III) Gemiddelde leeftijd 66,7 (±8,04) jaar 47,9 % vrouw

24 maan-den

Patiënten tussen de 50-80 jaar oud, die tenminste 6 maanden al hemodialyse ondergaan (voor alle oorzaken, inclusief diabetes), minstens 3 dialyse sessies per week, met linker ventrikel hypertrofie (hartmassa index >130g/m

2 voor mannen

en >100g/m2 voor

vrouwen) gemeten gedurende 3 maanden

Fosinopril 5–20 mg/dag Placebo

196 201

34 19

2,01 (1,10-3,67)

Gastro-intestinale bijwerking

Gastro-intestinale bijwerkingen Zannad et al. (2006) onderzochten het gebruik van fosinopril (5-20mg/dag) in vergelijking met placebo bij hemodialyse patiënten met linker ventrikel hypertrofie. Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen vaker voor bij het gebruik van fosinopril in vergelijking met placebo (OR 2,01 95% BI 1,10-3,67). Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. Tabel 3: Number needed to harm voor fosinopril vergeleken met placebo Studie Tijdsduur Behandeling Aantal

patiënten Aantal patiënten bijwerking




Zannad et al., 2006 Gemiddelde leeftijd 66,7 (±8,04) jaar

24 maan-den

Fosinopril 5–20 mg/dag Placebo

196 201

34 (17,3%) 19 (9,5%)

162 (82,7%) 182 (90,5%)

7,8 13 Gastro-intestinale bijwerkingen

Gastro-intestinale bijwerkingen

Er moeten 13 patiënten met fosinopril 5-20 mg/dag behandeld worden gedurende meer dan 24 maanden, om 1 schadelijk event (gastro-intestinale bijwerking) meer te veroorzaken dan met placebo (Zannad et al., 2006). Deze studie is verricht bij hemodialyse patiënten.

Database van Bijwerkingencentrum Lareb Voor patiënten van alle leeftijden samen zijn de meest gemelde reacties op fosinopril: angio-oedeem (15 meldingen), rash (huiduitslag) (5 meldingen) en duizeligheid (meldingen). Het totaal aantal meldingen bij alle leeftijden (≥ 65 jaar) samen op fosinopril is 23 meldingen. Voor patiënten vanaf 65 tot 70 jaar is de meest gemelde reactie angio-oedeem (5 meldingen). Het totaal aantal meldingen op fosinopril in deze leeftijdsgroep is 6 meldingen.


84

Voor patiënten vanaf 70 tot 75 jaar is de meest gemelde reactie angio-oedeem (3 meldingen). Het totaal aantal meldingen op fosinopril in deze leeftijdsgroep is 6 meldingen. Voor patiënten ≥ 75 jaar is de meest gemelde reactie angio-oedeem (7 meldingen). Het totaal aantal meldingen op fosinopril in deze leeftijdsgroep is 11 meldingen. Vigibase Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen bij fosinopril zoals geregistreerd in de Vigibase te vinden in tabel 4: Tabel 4: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor fosinopril – patiënten ≥ 75 jaar MedDRA classificatie Aantal gemelde bijwerkingen Meest gemelde bijwerking


Ademhalingsstelsel, thoracale en mediastinale aandoeningen

78 Hoest




Huid- en onderhuid aandoeningen 26 Gezichtsoedeem

Conclusie Ephor - veiligheid Er zijn weinig placebogecontroleerde studies gevonden naar de veiligheid van fosinopril bij ouderen. Daarom kunnen geen harde conclusies worden getrokken over de veiligheid van fosinopril bij ouderen. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd bij Bijwerkingencentrum Lareb en in de Vigibase, is angio-oedeem. Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:


RAAS-remmers/spironolacton + Trimethoprim


RAAS-remmers + Lithium

RAAS-remmers + NSAID’s

De SPC’s van fosinopril (5 mg, 10 mg, 20 mg) en het farmacotherapeutisch kompas vermelden belangrijke geneesmiddelen interacties met:

Diuretica: Het antihypertensie effect wordt gewoonlijk versterkt wanneer een diureticum wordt toegevoegd.

Kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kalium bevattende zoutvervangers of andere geneesmiddelen die een toename van het serum kalium kunnen veroorzaken (bijvoorbeeld heparine)

Lithium: Gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers zijn reversibele verhogingen van de serum lithiumconcentraties en toxiciteit gemeld.

Remmers van endogene prostaglandinesynthese: Indomethacine kan het antihypertensieve effect van andere ACE-remmers verminderen, met name bij hypertensie door laag renine.


85

Non-steroide anti-inflammatoire middelen (NSAIDs) inclusief acetylsalicylzuur ≥ 3 g/dag. Chronische toediening van NSAID's kan het antihypertensief effect van een ACE remmer verlagen.

Andere antihypertensieve geneesmiddelen: Gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve middelen zoals bèta-blokkers, methyldopa, calciumantagonisten en diuretica kan het anti-hypertensieve effect verhogen.

Tricyclische antidepressiva/antipsychotica/anaesthetica: Gelijktijdig gebruik van bepaalde anaesthetische middelen, tricyclische antidepressiva en anti-psychotica met ACE remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk.

Sympathomimetica kunnen het antihypertensief effect van ACE remmers verlagen.

Antidiabetica: Epidemiologische studies suggereerden dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetische geneesmiddelen (insulinen, orale hypoglykemische middelen) een versterkt bloedsuikerverlagend effect kan veroorzaken met risico op hypoglykemie.

Immuunsuppressiva, cytostatica, systemische corticosteroïden of procaïnamide, allopurinol: De combinatie van fosinoprilnatrium met immuunsuppressiva en/of andere middelen die leukopenie kunnen veroorzaken, dient te worden vermeden.

Alcohol verhoogt het hypotensieve effect van fosinoprilnatrium.

Antacida (bijvoorbeeld aluminiumhydroxide, magnesiumhydroxide en simeticon) kunnen de absorptie van fosinoprilnatrium verminderen.

Conclusie Ephor - interacties De werking van fosinopril kan worden versterkt of verzwakt door een 5-10 geneesmiddelen (groepen). Het interactiepotentieel is gemiddeld, zoals bij andere ACE-remmers. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:

• Psoriasis: RAAS-remmers • Angio-oedeem, niet-allergisch: ACE-remmers • Angio-oedeem, allergisch: ACE-remmers • Levercirrose: ACE-remmers

De SPC’s van fosinopril (5 mg, 10 mg, 20 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of hulpstof of voor andere ACE-remmers

Een voorgeschiedenis van angio-oedeem, al dan niet in verband met een eerdere behandeling met een ACE-remmer

Erfelijk of idiopathisch angioneurotisch-oedeem. Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn diverse contra-indicaties, vooral angio-oedeem, waarmee rekening moet worden gehouden wanneer fosinopril wordt gebruikt. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? De halfwaardetijd van fosinopril is ongeveer 11,5 uur bij hypertensie en ongeveer 14 uur bij hartfalen Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?


86

Nee, fosinopril wordt als actieve metaboliet (fosinoprilaat) uitgescheiden via de urine (ongeveer 16%) en met de feces (78%) Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek De halfwaardetijd van fosinopril is ongeveer 11,5 uur bij hypertensie en ongeveer 14 uur bij hartfalen en wordt voornamelijk via de feces uitgescheiden. Fosinopril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor) Nee. Vaak is er sprake van hoofdpijn, misselijkheid, dyspepsie, diarree. Soms (0,1-1%) is er sprake van droge mond of obstipatie. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee. Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Ernstige hypotensie bij de eerste gift bij al bestaande therapie met diuretica kan optreden. Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie) Vaak (1-10%) kan pijn in de spieren en botten optreden. Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Vaak (1-10%) kan een hartritmestoornis, hartkloppingen, angina pectoris of een sinusaandoening optreden. Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico) Soms (0,1-1%) kan een CVA optreden. Zelden (0,01–0,1%) is er een hematocriet verlaging of hemoglobineverlaging. Zeer zelden (< 0,01%): leukopenie, neutropenie, eosinofilie. Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Vaak (1-10%) kan een slaapstoornis optreden. Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Vaak (1-10%) komt misselijkheid, braken, buikpijn, dyspepsie of een smaakstoornis voor. Soms (0,1-1%) is er sprake van een verminderde eetlust. Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van fosinopril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Vaak optredende bijwerkingen kunnen onder andere zijn: hoofdpijn, misselijkheid, dyspepsie, diarree, pijn in de spieren en botten, hartritmestoornis, hartkloppingen, angina pectoris, sinusaandoening, slaapstoornis, misselijkheid, braken, buikpijn of dyspepsie. Ernstige hypotensie bij de eerste gift bij al bestaande therapie met diuretica kan optreden.


87

Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Fosinoprilnatrium 5 mg, 10 mg, 20 mg en 30 mg zijn geregistreerd voor de indicaties:

Hypertensie: Behandeling van essentiële hypertensie.

Hartfalen: Behandeling van decompensatio cordis, in combinatie met een diureticum Tabel 5 - totaal aantal gebruikers van fosinopril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) 2015 gebruikers totaal (mannen en vrouwen) (raming totale populatie zorgverzekeringswet verzekerden) Werkzame stof

65-70 jaar 70-75 jaar ≥ 75 jaar Totale groep ≥ 65 jaar

Fosinopril 9.811 8.851 20.400 39.062















Bij ouderen (> 70 jaar) is er een lichte voorkeur voor behandeling met een diureticum en/of een calciumantagonist. Indien orthostatische hypotensie een probleem vormt, lijken ACE-remmers –


88

al dan niet met een calciumantagonist – minder klachten te geven. In alle gevallen geldt bij ouderen ‘start low, go slow’

Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven. Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. 2016 ECS – Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure - ACE-remmers reduceren mortaliteit en morbiditeit in patiënten met symptomatisch (NYHA Class II-IV) hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) en worden aanbevolen, tenzij er sprake is van contra-indicaties of tolerantieproblemen.



Een mineralocorticosteroid antagonist is aanbevolen voor patiënten met HFrEF, die symptomatisch blijven ondanks behandeling met een ACE remmer en een bètablokker, om het risico op hartfalen, ziekenhuisopname en sterfte te reduceren. Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 Overwegingen - (...)Gezien de afwezigheid van bewijs en de weinige studies bij ouderen boven de 70 jaar, is er geen reden om af te wijken van de huidige CVRM-richtlijn. Bloeddrukverlaging is het belangrijkste doel en het type middel zal afhangen van de comorbiditeit van de desbetreffende persoon met hypertensie. Wel adviseert de werkgroep zoveel mogelijk eenmaal daags te doseren en het aantal middelen te beperken tot bij voorkeur 2 en maximaal 3 typen ter bevordering van kwaliteit van leven en therapietrouw. Aanbeveling vitale en kwetsbare ouderen - Behandel hypertensie bij een (kwetsbare) oudere met een antihypertensivum conform de CVRM-richtlijn uit 2011. Kies voor een passend antihypertensivum in relatie tot de comorbiditeit bij een (kwetsbare) oudere. Vermijd zo mogelijk het gebruik van alfa- of bètablokkers voor de enkelvoudige indicatie hypertensie bij (kwetsbare) ouderen wegens frequent optreden van ongewenste bijwerkingen (zoals orthostatische hypotensie). Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Fosinopril is sinds 1992 op de markt Conclusie Ephor – Ervaring Het aantal patiënten ouder dan 70 jaar bestudeerd in RCTs is onbekend. Het aantal patiënten ouder dan 70 jaar die fosinopril krijgen voorgeschreven is meer dan 20.000. Gebruiksgemak Fosinopril moet oraal worden toegediend. Dosis en doseringsfrequentie De dosering is eenmaal daags.


89

Hartfalen: De gebruikelijke startdosis van 10 mg is niet onderzocht bij patiënten met ernstig hartfalen NYHA klasse IV en niet onderzocht bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor hartfalen. Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een gereduceerde (5 mg) dosis bij patiënten met een verhoogd risico op hypotensie (door activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, zoals patiënten met ernstig hartfalen (NYHA klasse IV), patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor hartfalen, patiënten met ernstige nieren/of ernstige leverinsufficiëntie, en patiënten die behandeld worden met diuretica. De onderhoudsdosering dient voor iedere patiënt individueel te worden vastgesteld op basis van het profiel van de patiënt en het effect op de bloeddruk

Hypertensie: De aanbevolen aanvangsdosering is éénmaal daags 10 mg. De gebruikelijke dagelijkse dosis is 10 mg tot een maximum van 40 mg, éénmaal daags toegediend. Over het algemeen kan de dosering worden verhoogd, als het gewenste therapeutische effect in een periode van 3 tot 4 weken bij een bepaalde dosering niet kan worden bereikt.

Toedieningsvorm Tabletten Fijnmalen: Ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Fosinopril is oraal toe te dienen in een eenmaal daagse dosis en mag verpulverd worden. Patiënten informatie De bijsluiter vermeld voor ouderen: De gebruikelijke startdosis van 10 mg is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 75 jaar die voor hartfalen worden behandeld. Er kan in het begin van de behandeling met 10 mg fosinopril een sterke bloeddrukdaling of een te hoog kaliumgehalte in het bloed (hyperkaliëmie) optreden. Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een verlaagde dosis (5 mg) bij patiënten met een verhoogd risico op te lage bloeddruk, zoals patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor hartfalen. Algemene conclusie van Ephor Vanwege het ontbreken van placebogecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van fosinopril bij oude patiënten met hypertensie kunnen geen harde conclusies worden getrokken en wordt fosinopril niet geadviseerd. Het gebruik van fosinopril bij dialysepatienten met hartfalen zorgde voor een geringe en niet significante verbetering voor fatale en niet fatale cerebrovasculaire events (RR 0,93 95% BI 0,68-1,26). Dit is klinisch niet van belang. Fosinopril wordt niet geadviseerd bij ouderen met HFrEF. Er zijn geen studies bij patiënten met HFpEF. Fosinopril wordt daarm niet geadviseerd bij deze indicatie. De meest voorkomende bijwerking bij fosinopril is voor ouderen: angio-oedeem. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Fosinopril wordt hoofdzakelijk via de faeces geëlimineerd. Bij ernstige nier- of leverinsufficiëntie wordt een startdosering van 5 mg daags geadviseerd.. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van fosinopril door ouderen. De dosering is eenmaal daags. Het tablet mag worden verpulverd. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie.


90

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Fosinoprilnatrium CF – RVG 32269; 32270; 32271. Cesari M, Pedone C, Incalzi RA, Pahor M. ACE-inhibition and physical function: results from the Trial of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk Factors (TRAIN) study. J Am Med Dir Assoc. 2010 Jan;11(1):26-32. Chitnis AS, Aparasu RR, Chen H, Johnson ML. Effect of certain angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality in heart failure: a multiple-propensity analysis. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar-Apr;8(2):145-56. Farmacotherapeutisch kompas: www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) NHG-Standaard Hartfalen (Tweede herziening) Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ. 2008 May 6;178(10):1303-11. Zannad F, Kessler M, Grünfeld JP, Thuilliez C; FOSInopril in DIALysis Investigators. FOSIDIAL: a randomised placebo controlled trial of the effects of fosinopril on cardiovascular morbidity and mortality in haemodialysis patients. Study design and patients' baseline characteristics. Fundam Clin Pharmacol. 2002 Oct;16(5):353-60. Zannad F, Kessler M, Lehert P, Grünfeld JP, Thuilliez C, Leizorovicz A, Lechat P. Prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease: results of a randomized trial of fosinopril and implications for future studies. Kidney Int. 2006 Oct;70(7):1318-24. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.



Beoordelingsmodel - Lisinopril

91

Lisinopril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de (kwetsbare) oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Hypertensie

Davis et al. (2008): ALLHAT: 42.418 patiënten, gemiddelde leeftijd 69,7 jaar, 45% vrouw

Laher (1990): 60 patiënten, gemiddelde leeftijd 75 jaar Hartfalen (NYHA klasse II-IV)

Packer et al. (1999): ATLAS: 3164 patiënten, gemiddelde leeftijd: 63,6 ± 10,3 jaar, 26% vrouw Hartfalen (fase III studie)

Borghi en Ambrosioni (2002): SMILE-2 fase III studie: 1024 patiënten, gemiddelde leeftijd 58,8 ± 10,3 jaar, 77% vrouw

Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van lisinopril. Onder de kolom ‘studie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. Tabel 1: overzicht van studies die lisinopril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten



OR (95% BI)


Davis et al., 2008 ALLHAT 42.418 patiënten, gemiddelde leeftijd 69,7 jaar 45% vrouw

12 maan-den

Patiënten ≥ 55 jaar met hypertensie en een additionele risico factor voor congestief hartfalen.

Chloortalidon Lisinopril Chloortalidon Lisinopril Chloortalidon Lisinopril Chloortalidon Lisinopril

15255 9054 117 98 15255 9054 173 92

173 (1,1%) 92 (1,0%) 35 (29,9%) 35 (35,7%) 117 (28%) 98 (33%) 72 (41,6%) 38 (41,3%)

HR 1,07 (0,82-1,40) OR 0,77 (0,43-1,37) HR 0,74 (0,56-0,97) OR 1,01 (0,60-1,70)

Hartfalen met gereduceerde ejectie fractie (< 50%) Sterftecijfer Hartfalen met preserved ejectie fractie (≥ 50%) Sterftecijfer

Packer et al., 1999 ATLAS 3164 patiënten, gemiddelde leeftijd: 63,6±10,3 jaar

46 maan-den

Patiënten met chronisch hartfalen NYHA class II-IV met een diuretica behandeling voor ten minste 2 maanden, linker ventrikel ejectie fractie ≤ 30%,

Hoge dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2-4 weken, gevolgd door 35,0-32,5 mg Lage dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 5,0-2,5 mg

1568 1596

666 717

0,91 (0,79-1,04)

Sterfte door alle oorzaken


92

26% vrouw

Hoge dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 35,0-32,5 mg Lage dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 5,0-2,5 mg Hoge dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 35,0-32,5 mg Lage dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 5,0-2,5 mg

1568 1596 1568 1596

583 641 1250 1338

0,88 (0,76-1,02) 0,76 (0,63-0,91)

Cardio-vasculaire sterfte Sterfte en ziekenhuisopname door alle oorzaken

Borghi en Ambrosioni, 2003 SMILE-2 1024 patiënten, gemiddelde leeftijd 58,8 ± 10,3 jaar 77% vrouw

42 dagen

Patiënten in de leeftijd van 18-75 jaar, met een acuut myocard infarct, systolische bloeddruk > 100 mm Hg

Lisinopril (10 mg) Zofenopril (60 mg)

520 504

21 (4,0%) 16 (3,2%)

1,28 (0,66-2,49)

Sterfte

Hypertensie In een gerandomiseerde dubbelblinde trial bij patiënten met hypertensie (gemiddelde leeftijd 69,7 jaar) was het gebruik van chloortalidon (hoeveelheid niet bekend) vergelijkbaar aan lisinopril (hoeveelheid niet bekend) met betrekking tot het voorkomen van hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (< 50%) (HFrEF) (HR 1,07 95% BI 0,82-1,40). Het optreden van sterfte bij HFrEF is niet significant minder vaak bij het gebruik van chloortalidon in vergelijking met lisinopril (OR 0,77 95% BI 0,43-1,37). Het gebruik van chloortalidon in vergelijking met lisinopril verminderde het risico op hartfalen met behouden ejectiefractie (≥ 50%) (HFpEF) (HR 0,74 95% BI 0,56-0,97). Het optreden van sterfte treed bij HFpEF niet significant vaker op bij het gebruik van chloortalidon in vergelijking met lisinopril (OR 1,01 95% BI 0,60-1,70) (Davis et al., 2008). In een open studie is gedurende 12 weken bij 60 patiënten 65-85 jaar (gemiddelde leeftijd 75 jaar) met hypertensie het gebruik van lisinopril (20 mg, range 5-40 mg) effectief in het reduceren van de (zittend gemeten) bloeddruk (bij aanvang: 190/106±6,3/1,3 mm Hg, na 12 weken: 162/89±6,3/1,3 mm Hg) (Laher, 1990).


93

Hartfalen (NYHA class II-IV) In een gerandomiseerde dubbelblinde trial werd bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 63,6±10,3 jaar) met chronisch hartfalen gestart met lisinopril 12,5-12 mg gedurende 2-4 weken, gevolgd door een hoge dosering (35,0-32,5 mg) lisinopril, of een lage dosering lisinopril (5,0-2,5 mg). Een behandeling met hoge doseringen van lisinopril tonen een (niet-significante) trend richting lagere sterftecijfers (sterfte door alle oorzaken) aan (OR 0,91 95% BI 0,79-1,04) (Packer et al., 1999). Het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFpEF was minder bij het gebruik van amlodipine (22,7%) en chloortalidon (29,9%) dan met het gebruik van lisinopril (35,7%). Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie? Hartfalen (fase III studie) - sterfte In een fase III, gerandomiseerde dubbelblinde parallelgroep studie, zorgde het gebruik van lisinopril (10 mg/dag) door patiënten (gemiddelde leeftijd 58,8 ± 10,3 jaar) met een acuut myocard infarct voor een niet significant hoger percentage sterfgevallen in vergelijking met zofenopril (60 mg/dag) (OR 1,28 95% BI 0,66-2,49) (Borghi en Ambrosioni, 2003). Hartfalen – sterfte Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten (leeftijd range: 20-84,2 jaar) met hartfalen. Dertien studies (1022 patiënten) en de geneesmiddelen (captopril, enalapril, lisinopril en ramipril) en placebo werden geïncludeerd. Sterfte door alle oorzaken omvatte onder andere acuut myocard infarct, beroerte of ernstig hartfalen. Lisinopril verschilde voor het eindpunt sterfte door alle oorzaken significant ten opzichte van placebo (OR 65,6 95% BI 1,91-239,6) en ramipril (OR 14,65 95% BI 1,23-49,5) en niet significant ten opzichte van captopril (OR 0,78 95% BI 0,23-1,76) en enalapril (OR 0,68 95% BI 0,05-2,23). In een retrospectieve studie met een nationaal cohort van patiënten met hartfalen (gemiddelde leeftijd 69,9 jaar, 38,5% > 75 jaar), werden 139.944 patiënten geïncludeerd. Van deze patiënten, kregen 11.775 patiënten captopril, 423 patiënten enalapril, 30.503 patiënten fosinopril en 97.293 patiënten lisinopril. Bij patiënten met hartfalen was enalapril (HR 0,94 95% BI 0,67-1,32) geassocieerd met een lager sterftecijfers in vergelijking met captopril. Fosinopril (HR 0,73 95% BI 0,68-0,79) en lisinopril (HR 0,81 95% BI 0,76-0,87) waren significant geassocieerd met lagere sterftecijfers in vergelijking met captopril. Vergelijkbare sterftecijfers werden gevonden voor enalapril (HR0,94 95% BI 0,67-1,32) in vergelijking met captopril. De uitkomsten van deze studie moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd en hebben bevestiging nodig vanuit andere studies (Chitnis et al., 2012). Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met lisinopril ten opzichte van placebo om 1 event te voorkomen gedurende de studieperiode. Omdat er geen placebo-gecontroleerde studies bij ouderen zijn gevonden, kan de number needed to treat niet worden bepaald. Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit voor lisinopril voor de preventie van sterfte bij de behandeling van hartfalen is de kortste studieduur die effect laat zien is. Omdat er voor lisinopril geen placebo-gecontroleerde studies bij ouderen zijn gevonden, kan de time to benefit niet worden bepaald. Conclusie Ephor – effectiviteit


94

Voor de behandeling van hypertensie en hartfalen zijn voor lisinopril geen placebo gecontroleerde studies bij ouderen beschikbaar. In een gerandomiseerde dubbelblinde trial bij patiënten met hypertensie (gemiddelde leeftijd 69,7 jaar) was het gebruik van lisinopril vergelijkbaar aan chloortalidon in het voorkomen van hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (< 50%) (HFrEF) (HR 1,07 95% BI 0,82-1,40). Bij hartfalen is in de algemene populatie lisinopril in een hoge dosering (35,0-32,5 mg) effectiever dan een lage dosering op het gecombineerde eindpunt sterfte en ziekenhuisopname. Lisinopril (10 mg) is bij patiënten met een myocardinfarct iets minder effectief (niet significant HR 1,28 95% BI 0,66-2,49) in vergelijking met zofenopril op het eindpunt sterfte. Lisinopril is bij patiënten met hartfalen significant (HR 0,81 95% BI 0,76-0,87) geassocieerd met lagere sterfte in vergelijking met captopril. Het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFpEF was minder bij het gebruik van amlodipine (22,7%) en chloortalidon (29,9%) dan met het gebruik van lisinopril (35,7%).. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm. Tabel 2 – overzicht van studies die lisinopril vergeleken hebben qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal



Packer et al., 1999 ATLAS 3164 patiënten, gemiddelde leeftijd: 63,6±10,3 jaar

46 maan-den

Patiënten met chronisch hartfalen NYHA class II-IV met diuretica behandeling voor ten minste 2 maanden, linker ventrikel ejectie fractie ≤ 30%,

Hoge dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 32,5-35,0 mg Lage dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 2,5-5,0 mg Hoge dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 32,5-35,0 mg Lage dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 2,5-5,0 mg Hoge dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 32,5-35,0 mg Lage dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 2,5-5,0 mg

1568 1596 1568 1596 1568 1596

169 107 166 211 297 193

1,68 (1,31-2,16) 0,78 (0,63-0,97) 1,70 (1,40-2,07)

Hypotensie Prikkelhoest Duizeligheid

Hypotensie Hypotensie trad vaker op bij het gebruik van lisinopril in een hoge dosering (32,5-35,0 mg) in vergelijking met lisinopril in een lage dosering (5,0-2,5 mg) (Packer et al., 1999).


95

Hawkins et al. (1994) tonen aan dat bij het gebruik van enalapril in vergelijking met lisinopril door ouderen (leeftijd > 60 jaar) met hypertensie er weinig verschil is in het optreden van bijwerkingen (exacte aantallen ontbreken) na 3 maanden van behandeling. Prikkelhoest Prikkelhoest trad minder vaak op bij het gebruik van lisinopril in een hoge dosering (32,5-35,0mg) in vergelijking met lisinopril in een lage dosering (2,5-5,0 mg) (Packer et al., 1999). In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie is bij 100 hypertensieve patiënten (gemiddelde leeftijd: 57,1 jaar) gedurende 8 weken het gebruik van lisinopril (20 mg) vergeleken met losartan (50 mg) of placebo. Bij het gebruik van lisinopril trad prikkelhoest vaker (87%) op in vergelijking met losartan (36%) of placebo (31%) (Paster et al., 1998). Duizeligheid Duizeligheid trad vaker op bij het gebruik van lisinopril in een hoge dosering (35,0-32,5 mg) in vergelijking met lisinopril in een lage dosering (5,0-2,5 mg) (Packer et al., 1999). Rush en Lyle (1988) onderzochten de veiligheid van lisinopril bij 1.734 hypertensieve patiënten. Bij oudere patiënten (≥ 55 jaar) traden in vergelijkbare mate bijwerkingen op als bij jongere patiënten (exacte getallen ontbreken). Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. Vanwege het ontbreken van placebo-gecontroleerde studies bij ouderen, kan de number needed to harm voor lisinopril niet worden bepaald. Voor de algemene populatie (gemiddelde leeftijd: 57,1 jaar) is de NNH voor de indicatie hypertensie van lisinopril (20 mg) vergeleken met placebo: 87-31:56, NNH: 1,8 voor prikkelhoest (Paster et al., 1998). Database van Bijwerkingencentrum Lareb Voor patiënten van alle leeftijden samen zijn de meest gemelde reacties op lisinopril: angio-oedeem (66 meldingen), prikkelhoest (46 meldingen), duizeligheid (12 meldingen), hoofdpijn (12 meldingen) en onverwachte therapeutische response (10 meldingen). Het totaal aantal meldingen bij alle leeftijden (≥ 65 jaar) samen op lisinopril is 146 meldingen. Voor patiënten vanaf 65 tot 70 jaar is de meest gemelde reactie prikkelhoest (17 meldingen). Het totaal aantal meldingen op lisinopril in deze leeftijdsgroep is 49 meldingen. Voor patiënten vanaf 70 tot 75 jaar is de meest gemelde reacties angio-oedeem (16 meldingen). Het totaal aantal meldingen op lisinopril in deze leeftijdsgroep is 35 meldingen. Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest gemelde reacties angio-oedeem (38 meldingen). Het totaal aantal meldingen op lisinopril in deze leeftijdsgroep is 60 meldingen. Vigibase Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen bij lisinopril zoals geregistreerd in de Vigibase te vinden in tabel 3: Tabel 3: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor lisinopril – patiënten ≥ 75 jaar MedDRA classificatie Aantal gemelde



951 Prikkelhoest


96





Zenuwstelsel aandoeningen 345 Duizeligheid

Conclusie Ephor - veiligheid Hypotensie, prikkelhoest en duizeligheid zijn bijwerkingen die optreden bij het gebruik van lisinopril. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd bij Bijwerkingencentrum Lareb en in de Vigibase, zijn prikkelhoest en angio-oedeem. Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:





RAAS-remmers + NSAID’s De SPC’s van lisinopril (5 mg, 10 mg, 20 mg) vermelden belangrijke interacties bij:

Antihypertensiva: Wanneer lisinopril wordt gecombineerd met andere antihypertensiva kunnen additieve bloeddrukdalingen optreden.

Diuretica: Het antihypertensie effect wordt gewoonlijk versterkt wanneer een diureticum wordt toegevoegd aan de behandeling van een patiënt die Lisinopril krijgt.

Kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumbevattende zoutvervangers: Hoewel het serumkalium tijdens klinische studies meestal binnen de normale waarden bleef, is bij sommige patiënten hyperkaliëmie opgetreden. Als Lisinopril met een kaliumverliezend diureticum wordt gegeven, kan de door het diureticum veroorzaakte hypokaliëmie worden verbeterd.

Lithium: bij gelijktijdige toediening met ACE-remmers zijn reversibele verhogingen van de serumlithiumconcentraties en -toxiciteit gemeld. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan het risico van litiumtoxiciteit verhogen en de reeds verhoogde litiumtoxiciteit met ACE-remmers versterken.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) inclusief acetylsalicylzuur 3g/dag: gelijktijdig gebruik met ACE-remmer kan het antihypertensieve effect worden verzwakt.

Goud: Nitritoïde reacties (symptomen van vasodilatatie inclusief blozen, misselijkheid, duizeligheid en hypotensie, die zeer ernstig kunnen zijn) als gevolg van goudinjecties (bijvoorbeeld natriumaurothiomalaat) zijn vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met ACE-remmer.

Tricyclische antidepressiva/antipsychotica/anaesthetica: Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk

Sympathomimetica: kunnen het antihypertensief effect van ACE-remmers verlagen

Antidiabetica: gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetische geneesmiddelen (insulines, orale hypoglykemische middelen) een versterkt bloedsuikerverlagend effect kan veroorzaken met risico van hypoglykemie.


97

Conclusie Ephor – interacties De werking van lisinopril kan worden versterkt of verzwakt door een 5-10 geneesmiddelen(groepen). Het interactiepotentieel is gemiddeld. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:


De SPC’s van lisinopril (5 mg, 10 mg, 20 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen of een ander angiotensin converting enzyme (ACE) remmer;

Voorgeschiedenis van angio-oedeem bij een eerdere behandeling met een ACE-remmer;

Erfelijk of idiopatisch angio-oedeem; Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn een beperkt aantal contra-indicaties waarmee rekening moet worden gehouden wanneer lisinopril wordt gebruikt door ouderen. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? Nee, de halfwaardetijd van lisinopril is 12,6 uur. Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie? Ja, lisinopril wordt onveranderd uitgescheiden met de urine. Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek De halfwaardetijd van lisinopril is 12,6 uur en het wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Lisinopril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (oa, binding aan muscarinereceptor) Nee, zelden (0,01-0,1%) is sprake van een droge mond. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Er is geen binding aan de α-receptor.


98

Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie) Nee Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Vaak (1-10%) kunnen orthostatische effecten (inclusief hypotensie) optreden. Soms (0,1-1%) is er sprake van een myocard infarct of CVA, palpitaties, tachycardie of Rynaud-fenomeen. Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico) Zelden (0,01-0,1%) kunnen hemoglobineverlagingen of hematocrietverlagingen optreden. Zeer zelden (<0,01%) is er sprake van beenmergdepressie, anemie, thrombocytopenie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, hemolytische anemie, lymfadenopathie. Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Soms (0,1-1%) treden stemmingswisselingen of hallucinaties op. Zelden (0,01-0,1%) is sprake van geestelijke verwardheid. Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Soms (0,1-1%) is er sprake van misselijkheid of buikpijn. Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van lisinopril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Vaak optredende bijwerkingen zijn onder andere orthostatische effecten (inclusief hypotensie) optreden. Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Lisinopril (5 mg, 10 mg, 20 mg) tabletten, is oa. geregistreerd voor de indicaties:

Hypertensie: Behandeling van hypertensie.

Hartfalen: Behandeling van symptomatisch hartfalen.

Acuut myocardinfarct: Kortdurende behandeling (6 weken) van hemodynamisch stabiele patiënten binnen 24 uur na een acuut myocardinfarct.

Tabel 4 - Totaal aantal gebruikers van lisinopril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) Werkzame stof 65-70 jaar 70-75 jaar ≥ 75 jaar Totale groep

≥ 65 jaar

Lisinopril 40.125 33.689 68.755 142.569




99














Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven. Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. NHG-Standaard Hartfalen 2010– Behandeling van systolisch hartfalen: een praktische aanpak is tegelijkertijd te beginnen met een diureticum en een ACE-remmer. Wanneer de patiënt stabiel is, moet een bètablokker in lage doseringen worden toegevoegd. Daarna moeten de ACE-remmer en bètablokker verder opgetitreerd worden tot de streefdosis, of tot de maximale dosis die wordt verdragen zonder bijwerkingen (zie tabel 5). Iedere patiënt met systolisch hartfalen dient bovenstaande therapie te krijgen, tenzij er sprake is van contra-indicaties. Geen speciaal advies over (kwetsbare) ouderen. Tabel 5 – Doseringen van medicatie bij hartfalen en controles ACE-remmers startdosis Onderhoudsdosis


100









Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Lisinopril is sinds 1988 op de markt. Conclusie Ephor – Ervaring Lisinopril is al geruime tijd op de markt en er is daardoor veel ervaring met het gebruik van lisinopril door ouderen. Gebruiksgemak Lisinopril moet oraal worden toegediend. Dosis en doseringsfrequentie Lisinopril dient eenmaal daags oraal te worden ingenomen. Net zoals bij elke andere eenmaal daagse medicatie, moet Lisinopril elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden ingenomen. Een lagere startdosering is vereist bij nierfunctiestoornissen.


101

De dosering moet individueel bepaald te worden in overeenstemming met het profiel van de patiënt en de respons van de bloeddruk. De dosering is bij hoge bloeddruk: - De aanbevolen startdosering is 10 mg éénmaal daags - De gebruikelijke dosering bij langdurig gebruik is 20 mg éénmaal daags. De dosering is bij hartfalen: - De aanbevolen startdosering is 2,5 mg éénmaal daags - De gebruikelijke dosering bij langdurig gebruik is 5 tot 35 mg éénmaal daags, De dosering is na een hartinfarct: - De aanbevolen startdosering is 5 mg binnen 24 uur na het hartinfarct, en 5 mg op de dag daarna. - De gebruikelijke dosering bij langdurig gebruik is 10 mg éénmaal daags. Toedieningsvorm Tabletten Drank Fijnmalen: Ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Lisinopril kan eenmaal per dag oraal worden ingenomen en het tablet mag fijngemalen worden. Patiënten informatie De patiëntenbijsluiter vermeld geen informatie over ouderen. Algemene conclusie van Ephor Voor de behandeling van hypertensie of hartfalen zijn bij ouderen geen placebo gecontroleerde studies van lisinopril beschikbaar. In een gerandomiseerde dubbelblinde trial bij patiënten met hypertensie (gemiddelde leeftijd 69,7 jaar) was het gebruik van lisinopril vergelijkbaar aan chloortalidon in het voorkomen van hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (< 50%) (HFrEF) (HR 1,07 95% BI 0,82-1,40). Bij hartfalen is in de algemene populatie lisinopril in een hoge dosering (35,0-32,5 mg) effectiever dan een lage dosering op het gecombineerde eindpunt sterfte en ziekenhuisopname. Lisinopril (10 mg) is bij patiënten met een myocardinfarct iets minder effectief (niet significant HR 1,28 95% BI 0,66-2,49) in vergelijking met zofenopril op het eindpunt sterfte. Lisinopril is bij patiënten met hartfalen significant (HR 0,81 95% BI 0,76-0,87) geassocieerd met lagere sterfte in vergelijking met captopril. Het optreden van sterfte bij patiënten met hypertensie en HFpEF was minder bij het gebruik van amlodipine (22,7%) en chloortalidon (29,9%) dan met het gebruik van lisinopril (35,7%). Lisinopril wordt niet geadviseerd bij deze indicatie. De meest voorkomende bijwerkingen bij lisinopril zijn mild. Bij verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing nodig. Het interactie-potentieel is gemiddeld. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van lisinopril door ouderen. De dosering is eenmaal daags en het tablet mag worden fijngemalen worden. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie Bach R, Zardini P. Long-acting angiotensin-converting enzyme inhibition: once-daily lisinopril versus twice-daily captopril in mild-to-moderate heart failure. Am J Cardiol. 1992 Oct 8;70(10):70C-77C. Borghi C, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party.


102

Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Lisinopril 5 mg, 10 mg, 20 mg, tabletten – RVG 27289, 27290, 27291 Chitnis AS, Aparasu RR, Chen H, Johnson ML. Effect of certain angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality in heart failure: a multiple-propensity analysis. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar-Apr;8(2):145-56. Davis BR, Kostis JB, Simpson LM, Black HR, Cushman WC, Einhorn PT, Farber MA, Ford CE, Levy D, Massie BM, Nawaz S; ALLHAT Collaborative Research Group. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Circulation. 2008 Nov 25;118(22):2259-67. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Hawkins DW, Hall WD, Douglas MB, Cotsonis G. A multi-center analysis of the use of enalapril and lisinopril in elderly hypertensive patients. J Am Geriatr Soc. 1994 Dec;42(12):1273-6. Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Laher MS. Lisinopril in elderly patients with hypertension. Long term effects on renal and metabolic function. Drugs. 1990;39 Suppl 2:55-63. NHG-Standaard Hartfalen (Tweede herziening) Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation. 1999;100(23):2312–8. Paster RZ, Snavely DB, Sweet AR, Draper RA, Goldberg AI, Soffer BA, Sweet CS. Use of losartan in the treatment of hypertensive patients with a history of cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors. Clin Ther. 1998 Sep-Oct;20(5):978-89. Rush JE, Lyle PA. Safety and tolerability of lisinopril in older hypertensive patients. Am J Med. 1988 Sep 23;85(3B):55-9. Sun W, Zhang H, Guo J, Zhang X, Zhang L, Li C, Zhang L. Comparison of the Efficacy and Safety of Different ACE Inhibitors in Patients With Chronic Heart Failure: A PRISMA-Compliant Network Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(6):e2554.




103

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.

Beoordelingsmodel - Perindopril

104

Perindopril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de kwetsbare oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Hypertensie

HYVET Study Group (2008): 3845 patiënten, gemiddelde leeftijd 83,6 jaar

PROGRESS Collaborative Group (2001): 6105 patiënten, gemiddelde leeftijd 64±10 jaar Hartfalen - chronisch

Cleland et al. (2006) PEP-CHF: 850 patiënten, gemiddelde leeftijd: 76±5 jaar Hartfalen (HFrEF)

Haïat et al. (1999): 725 patiënten, gemiddelde leeftijd 70 jaar

Kasama et al. (2008): 40 patiënten, gemiddelde leeftijd 69,5±8 jaar

Tsutamoto et al. (2008): 45 patiënten , gemiddelde leeftijd 57 jaar Hartfalen (HFpEF)

The PREAMI investigator (2006) PREAMI: 471 patiënten, gemiddelde leeftijd: 73±6 jaar

The EUROPA investigators (2003) EUROPA: 12218 patiënten, gemiddelde leeftijd: 60±9 jaar

Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van perindopril. Onder de kolom ‘studie’ is de gemiddelde leeftijd vermeld van de patiënten die in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd. Tabel 1: overzicht van RCT studies die perindopril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal


OR (95% BI) Definitie effectiviteit

HYVET studie groep, 2008 HYVET 3845 patiënten, gemiddelde leeftijd 83,6 jaar 60,5% vrouw

1,8 jaar Patiënten ≥ 80 jaar, met persisterende hypertensie (constante systolische bloeddruk van 160 mm Hg)

Indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2/4 mg) Placebo Indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2/4 mg) Placebo Indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2/4 mg) Placebo

1933 1912 1933 1912 1933 1912

196 235 22 57 9 12

0,81 (0,66-0,98) 0,37 (0,23-0,62) 0,74 (0,31-1,76)

Sterfte (totaal) Hartfalen Myocard infarct

PROGRESS 3,9 jaar Patiënten die een Perindopril 3051 42 0,84 Sterfte


105

Collaborative Group, 2001 PROGRESS 6105 patiënten Gemiddelde leeftijd 64±10 jaar 30% vrouw

beroerte of TIA hebben gehad als gevolg van een arterietrombose of een trombotische vasculaire ziekte in de afgelopen 5 jaar, geen hartfalen of contra-indicaties voor een ACE-remmer

2-4 mg/dag + indapamide 2-2,5 mg/dag Placebo

3054

50

(0,55-1,27)

Cleland et al., 2006 PEP-CHF 850 patiënten Gemiddelde leeftijd: 76±5 jaar 55% vrouw

2,1 jaar (1,5-2,8)

≥ 70 jaar, behandeling met diuretica voor een klinische diagnose van chronisch hartfalen (>40% ejectiefractie), afgelopen 6 maanden een opname in het ziekenhuis i.v.m. hartfalen, zelfstandig kunnen lopen

Perindopril (4 mg/dag) Placebo

424 426

100 107

0,92 (0,67-1,26) Artikel vermeld: HR 0,92 (0,70-1,21) (p= 0,545)

Sterfte of ziekenhuis Opname

The PREAMI investigator, 2006 PREAMI 471 patiënten Gemiddelde leeftijd: 73±6 jaar 35% vrouw

1 jaar ≥ 65 jaar, een acuut myocard infarct gehad, hartfalen met behouden van of alleen een matige vermindering (≥ 40%) in ejectiefractie

Perindopril (8 mg/dag) Placebo Perindopril (8 mg/dag) Placebo Perindopril (8 mg/dag) Placebo

631 621 631 621 631 621

181 290 40 37 22 30

0,46 (0,36-0,58) 1,07 (0,67-1,70) 0,71 (0,41-1,25)

Sterfte, ziekenhuis-opname of remodeling van het hart Sterfte Ziekenhuis Opname

Kasama et al., 2008 40 patiënten Gemiddelde leeftijd 69,5±8 jaar 28% vrouw

6 maan-den

Patiënten met chronisch hartfalen (eerste episode), zonder een geschiedenis van hartfalen, NYHA functonal class I of III, en een LVEF < 45% (gemiddeld 33±7%)

Perindopril (2 mg/dag) + diuretica Enalapril (5 mg/dag) + diuretica

20 20

Baseline 6 maanden Baseline 6 maanden

33±8% 36±12% 34±5% 35±8%

linker ventrikel ejectie fractie (LVEF)

Hypertensie - Sterfte In de HYVETT-trial is bij patiënten met hypertensie (≥ 80 jaar) het gebruik van indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2-4 mg/dag) vergeleken met placebo. Sterfte (totaal) kwam statistisch significant minder vaak voor bij de actieve behandeling (OR 0,81 95% BI 0,66-0,98) (HYVET studie groep, 2008). Het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) door patiënten (gemiddelde leeftijd 64 jaar) in een andere studie is iets, maar niet significant, effectiever voor het eindpunt sterfte in vergelijking met placebo (OR 0,84 95% BI 0,55-1,27) (PROGRESS Collaborative Group, 2001).


106

Hypertensie – Hartfalen en myocard infarct Bij patiënten ≥ 80 jaar met hypertensie werd het gebruik van indapamide (1,5 mg/dag) + perindopril (2-4 mg/dag) vergeleken met placebo. Hartfalen kwam statistisch significant minder vaak voor bij de actieve behandeling (OR 0,37 95% BI 0,23-0,62). Een myocard infarct kwam minder vaak, maar niet statistisch significant, voor bij de actieve behandeling (OR 0,74 95% BI 0,31-1,76) (HYVET studie groep, 2008) Hartfalen (chronisch) - Sterfte of ziekenhuisopname Cleland et al. (2006) onderzochten in de PEP-CHF studie het gebruik van perindopril (4 mg/dag) bij patiënten van 70 jaar en ouder. In de studie is er een iets beter, maar niet significant, effect van perindopril ten opzichte van placebo (over een jaar) met een reductie in sterfte of verminderde ziekenhuisopname door hartfalen (OR 0,92 95% BI 0,67-1,26). Deze studie had echter onvoldoende vermogen (‘power’) om harde conclusie te kunnen trekken. Hartfalen (HFpEF) - Sterfte In de PREAMI studie is perindopril (8 mg/dag) vergeleken met placebo gedurende een jaar. De behandeling met perindopril gaf een toename van het aantal sterfgevallen (OR 1,07 95% BI 0,67-1,70) in vergelijking met placebo (The PREAMI investigator, 2006). Hartfalen (HFpEF) - Ziekenhuisopname In de PREAMI studie is perindopril (8 mg/dag) vergeleken met placebo gedurende een jaar. De behandeling met perindopril zorgde voor een afname in het aantal ziekenhuisopnames (OR 0,71 95% BI 0,41-1,25) in vergelijking met placebo (The PREAMI investigator, 2006). Hartfalen (HFrEF) – linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) In het onderzoek door Kasama et al. (2008) kregen 40 patiënten (gemiddelde leeftijd 69,5±8 jaar) met chronisch hartfalen (LVEF <45%) naast diuretica perindopril (2 mg/dag) en enalapril (5 mg/dag) gedurende 6 maanden. Het gebruik van perindopril zorgde voor een niet statistisch significante toename van de LVEF (33±8% tot 36±12%). Het gebruik van enalapril zorgde ook niet voor een significante toename in LVEF (34±5% tot 35±8%). Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie? Hypertensie – Sterfte In het PROGRESS onderzoek is bij de algemene populatie het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag), samen met indapamide (2-2,5 mg/dag) onderzocht. Sterfte als gevolg van een beroerte trad minder, maar niet significant op, bij perindopril in vergelijking met placebo (OR 0,84 95% BI 0,55-1,27). Behandeling met perindopril bij patiënten ouder dan 18 jaar, toegevoegd aan conventionele therapie (plaatjesaggregatieremmer, lipiden verlagend middel en een bètablokker) in de EUROPA studie, gaf perindopril een 20% relatieve risico reductie (95% BI 9-29, p=0,0003) in het optreden van cardiovasculaire mortaliteit, niet fataal myocardinfarct en/of hartstilstand met succesvolle reanimatie. Hypertensie - Cognitie In de PROGRESS studie werd perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) versus placebo onderzocht. Gedurende de follow-up periode van 4 jaar werden dementie (gediagnosticeerd volgende de DSM-IV criteria) en ernstige cognitieve vermindering (een vermindering van ≥ 3 punten in de Mini Mental State Examination (MMSE) onderzocht. Bij de patiënten met dementie (die eerder een beroerte hadden gehad) liet een actieve behandeling een significante reductie van 34% (p=0,03) zien in het risico


107

op dementie. Bij patiënten die niet eerder een beroerte hadden gehad was er een reductie van 1%. Een vergelijkbaar patroon werd waargenomen voor gereduceerde cognitieve achteruitgang, een actieve behandeling leverde een relatieve risico reductie (RR 19%, p=0,01) op, en een significante relatieve risico reductie van 45% (p<0,001) bij patiënten die eerder een beroerte hadden gehad en een 9% reductie bij patiënten die niet eerder een beroerte hadden gehad (Tzourio, 2007). Hartfalen (HFrEF) – linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) Bij 45 patiënten (gemiddelde leeftijd 57 jaar) met chronisch hartfalen is de effectiviteit van perindopril (4,9 mg/dag) en enalapril (8,6 mg/dag) gedurende 6 maanden onderzocht. Bij de diagnose van chronisch hartfalen was de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) 31,7% en dit nam toe tot 43,4% na 2,3 jaar van conventionele therapie (enalapril 8,6 mg/dag, carvedilol 17,3 mg/dag en spironolacton 25 mg/dag). In de eerste onderzoeksgroep (Groep I: n=24) werd continue enalapril gebruikt, in de tweede onderzoeksgroep (Groep II, n=21) werd het gebruik van enalapril door perindopril (4,9 mg/dag) vervangen. Na 6 maanden werd in Groep I geen verschil aangetoond voor de LVEF (41,1±2,5% vs. 44,9±2,8%), maar in Groep II was er een significante toename in de LVEF vergeleken met de baseline waarden (42,6±2,3% vs. 44,9±2,3%) (Tsutamoto et al., 2008). Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met perindopril ten opzichte van placebo om 1 (cardiovasculaire) sterfte en/of ziekenhuis opname episode per dag te voorkomen gedurende de studieperiode van 1,8-3,9 jaar. Tabel 2: overzicht van studies naar perindopril en number needed to treat Studie Definitie

effectiviteit Behandeling Duur Aantal

patiën-ten

Aantal patiënten ziek


Verschil ziekte bij behandeld/ controle ARR


HYVET studie groep, 2008 HYVET gemiddelde leeftijd 83,6 jaar

Indicatie: hypertensie Sterfte

Indapamide (1,5 mg/ dag) + perindopril (2-4 mg/ dag) Placebo

1,8 jaar 1933 1912

196 (10,2%) 235 (12,3%)

1737 (89,8%) 1677 (87,7%)

2,1% 48

PROGRESS Collaborative Group, 2001 PROGRESS Gemiddelde leeftijd 64±10 jaar

Indicatie: hypertensie Sterfte

Perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) Placebo

3,9 jaar 3051 3054

42 (1,4%) 50 (1,6%)

3009 (98,6%) 3004 (98,4%)

0,2% 500

HYVET studie groep, 2008 HYVET gemiddelde leeftijd 83,6 jaar

Indicatie: hypertensie Hartfalen

Indapamide 1,5 mg/dag + 2/4 mg perindopril Placebo

1,8 jaar 1933 1912

22 (1,2%) 57 (2,9%)

1911 (98,8%) 1855 (97,1%)

1,7% 59

HYVET studie groep, 2008 HYVET gemiddelde leeftijd 83,6

Indicatie: hypertensie Myocard infarct

Indapamide 1,5 mg/dag + 2/4 mg perindopril Placebo

1,8 jaar 1933 1912

9 (0,5%) 12

1924 (99,5%) 1900

0,1% 1000


108

Hypertensie – Sterfte

Er moeten 48 patiënten worden behandeld met perindopril (indapamide 1,5 mg/dag + perindopril 2-4 mg/dag) gedurende 1,8 jaar, om 1 event (sterfte) meer te voorkomen dan met placebo (Hyvet studie groep, 2008)

Er moeten 500 patiënten behandeld met perindopril (perindopril 2-4 mg/dag + indapamide 2-2,5 mg/dag) worden gedurende 3,9 jaar, om 1 event (sterfte) meer te voorkomen dan met placebo (PROGRESS Collaborative Group, 2001)

Hypertensie – Hartfalen

Er moeten 59 patiënten worden behandeld met perindopril (indapamide 1,5 mg/dag + perindopril 2-4 mg/dag) gedurende 1,8 jaar, om 1 event (hartfalen) meer te voorkomen dan met placebo (Hyvet studie groep, 2008)

Hypertensie – myocard infarct

Er moeten 1000 patiënten worden behandeld met perindopril (indapamide 1,5 mg/dag + perindopril 2-4 mg/dag) gedurende 1,8 jaar, om 1 event (myocard infarct) meer te voorkomen dan met placebo (Hyvet studie groep, 2008)

Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit voor de indicatie hypertensie bij het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (1,5 mg/dag) voor de preventie van sterfte kan binnen 1,8 jaar worden bereikt (Hyvet studie groep, 2008). Conclusie Ephor - effectiviteit In studies naar het gebruik van perindopril door ouderen, is het middel effectief in de behandeling van hypertensie, waarbij het middel gecombineerd werd met het diureticum indapamide. De number needed to treat getallen om met perindopril 1 event extra te voorkomen in vergelijking met placebo, zijn bij patiënten ouder dan 80 jaar 48 voor de reductie van 1 sterfgeval en 59 voor het voorkomen van 1 patiënt met hartfalen. Bij de behandeling van HFpEF werd meer sterfte geconstateerd ten opzichte van placebo. Perindopril zorgt wel voor een vermindering in aantal ziekenhuisopnames. Perindopril heeft hier geen plaats in de behandeling. Bij de behandeling van HFrEF zorgt perindopril voor een niet statistische toename in LVEF, vergelijkbaar met enalapril. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm. Clark (2001) beschrijft prikkelhoest als bijwerking die kan optreden bij het gebruik met perindopril. Deze droge hoest, meestal in combinatie met een irriterend gevoel in de keel, is een bijwerking die vaker voorkomt bij alle ACE-inhibitors. Tabel 3 geeft een overzicht van de studies van perindopril naar bijwerkingen. Tabel 3 – overzicht van RCTs die perindopril vergeleken heeft qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal

patiënten Bijwerking OR (95%

BI) Definitie bijwerking

jaar (0,6%) (99,3%)


109

PROGRESS Collaborative Group, 2001 PROGRESS 6105 patiënten Gemiddelde leeftijd 64±10 jaar

3,9 jaar Patiënten die een beroerte of TIA hebben gehad als gevolg van een arterietrombose of een trombotische vasculaire ziekte in de afgelopen 5 jaar, geen hartfalen of contra-indicaties voor een ACE-remmer, 48% hypertensie

Perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) Placebo Perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) Placebo

3051 3054 3051 3054

47 69 64 29

0,68 (0,47-0,98) 2,23 (1,44-3,48)

Prikkelhoest Hypotensie of duizeligheid

Cleland et al., 2006 PEP-CHF 850 patiënten Gemiddelde leeftijd: 76±5 jaar

2,1 (1,5-2,8) jaar

≥ 70 jaar, behandeling met diuretica voor een klinische diagnose van chronisch hartfalen, afgelopen 6 maanden een opname in het ziekenhuis mbt. hartfalen, zelfstandig kunnen lopen

Perindopril (4 mg/dag) Placebo Perindopril (4 mg/dag) Placebo Perindopril (4 mg/dag) Placebo

424 426 424 426 424 426

0 1 1 1 0 1

Kan niet worden bepaald 1,00 (0,06-16,18) Kan niet worden bepaald

Prikkelhoest Hypotensie Nierfunctiestoornis

The PREAMI investigator, 2006 PREAMI 471 patiënten Gemiddelde leeftijd: 73±6 jaar

1 jaar ≥ 65 jaar, een acuut myocard infarct gehad, hartfalen met behouden van of alleen een matige vermindering (≥ 40%) in ejectiefractie

Perindopril (8 mg/dag) Placebo

631 621

1,6% - 10 0,5% - 3

3,32 (0,91-12,13)

Prikkelhoest

Prikkelhoest Bij het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag + indapamide 2-2,5 mg/dag) door ouderen (gemiddelde leeftijd 64 jaar) treedt minder vaak prikkelhoest op in vergelijking met placebo (OR 0,68 95% BI 0,47-0,98) (PROGRESS Collaborative Group, 2001). In een anders studie werd bij het gebruik van perindopril (8 mg) in vergelijking met placebo wel meer prikkelhoest gevonden (OR 3,32 95% BI 0,91-12,13) (The PREAMI investigator, 2006). Hypotensie Hypotensie treedt vaker op bij het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag + indapamide 2-2,5 mg/dag) door ouderen (gemiddelde leeftijd 64 jaar) in vergelijking met placebo (OR 2,23 95% BI 1,44-3,48) (PROGRESS Collaborative Group, 2001). Nierfunctiestoornis In de PEP-CHF studie werd bij geen van de patiënten een nierfunctiestoornis gerapporteerd bij perindopril (Cleland et al., 2006). Algemene populatie zonder hartfalen – Prikkelhoest, hypotensie, nierfunctiestoornis


110

In de EUROPA studie kwam prikkelhoest veel vaker voor bij het gebruik van perindopril (8 mg/dag) in vergelijking met de placebo (OR 5,17 95% BI 3,53-7,57). Ook hypotensie trad vaker op bij het gebruik van perindopril (8 mg/dag) in vergelijking met de placebo (OR 3,55 95% BI 2,07-6,10). Nierfalen kwam iets vaker voor bij het gebruik van perindopril (8 mg/dag) in vergelijking met de placebo (OR 1,25 95% BI 0,65-2,42) (The EUROPA investigator, 2003). Tabel 4 overzicht van retrospectieve studie die perindopril vergeleek qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal

patiënten Bijwerking OR 95% BI Definitie

bijwerking

Haïat et al., 1999 725 patiënten, gemiddelde leeftijd 70 jaar 33% vrouw

36 uur Patiënten > 18 jaar, opgenomen in het ziekenhuis met hartfalen of een acuut coronair event, met een op een echocardiografie aangetoonde linker ventrikel systolische dysfunctie (≤ 28% fractionele vermindering) als gevolg van ischemie, of hypertensie, en een systolische bloeddruk van ≥ 120 mm Hg.

Perindopril (2 mg/dag) Captopril (6,25 mg /3dd)

357 368

6 16

0,38 (0,15-0,97)

Orthostatische hypotensie

Sumukadas et al., 2007 gemiddelde leeftijd 78,7 (SD 7,7) jaar 86% vrouw

20 weken

Patiënten ≥ 65 jaar met zelf gerapporteerde problemen met mobiliteit of met functionele activiteiten in het dagelijks leven

Perindopril (2-4 mg/dag) Placebo Perindopril (2-4 mg/dag) Placebo Perindopril (2-4 mg/dag) Placebo Perindopril (2-4 mg/dag) Placebo Perindopril (2-4 mg/dag) Placebo

65 65 65 65 65 65 65 65 65 65

9 0 1 0 7 3 3 1 8 10

Kan niet worden bepaald Kan niet worden bepaald 2,49 (0,61-10,24) 3,10 (0,31-31,26) 0,77 (0,28-2,12)

Prikkelhoest Duizeligheid Maagdarm stoornis Creatininelevel toename > 25 micromol/ L Vallen

First dose hypotensie In een open gerandomiseerde studie in 169 centra in Frankrijk in de algemene populatie, is na het gebruik van perindopril (2 mg/dag) in vergelijking met captopril (6,25 mg/3dd) de bloeddruk onderzocht. Perindopril zorgt voor een geleidelijke afname, waar captopril voor een snelle afname in de bloeddruk zorgt. Na 36 uur was de afname in bloeddruk vergelijkbaar voor beide behandelingen. Bij het gebruik van perindopril waren er significant (p=0,04) minder patiënten (OR 0,38 95% BI 0,15-0,97) dan bij het gebruik van captopril die stopten met de behandeling als gevolg van orthostatische hypotensie (Haïat et al., 1999).


111

Prikkelhoest In een dubbelblinde gerandomiseerde studie zorgt het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag) door oudere patiënten zonder hartfalen voor de bijwerking prikkelhoest (bij 14%), terwijl dit niet optrad bij placebo (Sumukadas et al., 2007). Duizeligheid, vallen Voor de bijwerkingen vallen en duizeligheid zijn de verschillen tussen het gebruik van perindopril (2/4 mg/dag) en placebo klein en niet relevant (OR kan niet worden bepaald) bij oudere patiënten zonder hartfalen (Sumukadas et al., 2007). Maagdarmstoornis Bij het gebruik van perindopril (2-4 mg/dag) door oudere patiënten zonder hartfalen, kwam een maagdarmstoornis vaker voor in vergelijking met placebo (OR 2,49 95% BI 0,61-10,24) (Sumukadas et al., 2007). Hyperkaliëmie en stijging creatinine Bij het gebruik van perindopril (2/4 mg/dag) door oudere patiënten zonder hartfalen, is een significante toename in serum kalium levels (0,2 mmol/L, 95% BI 0,1-0,3 mmol/L, p=0,002) aangetoond (exacte aantallen ontbreken). Ook kwam een toename in serumcreatinine levels (> 25 micromol/L ten opzichte van de baseline) bij het gebruik van perindopril (2/4 mg/dag) in vergelijking met placebo (OR 3,10 95% BI 0,31-31,26) (Sumukadas et al., 2007). Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. Tabel 5: Number needed to harm voor perindopril vergeleken met placebo Studie Tijdsduur Behandeling Aantal

patiënten Aantal patiënten bijwerking




PROGRESS Collaborative Group, 2001 PROGRESS Gemiddelde leeftijd 64±10 jaar

3,9 jaar Perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) Placebo

3051 3054

64 (2,1%) 29 (0,9%)

2987 (97,9%) 3025 (99,1%)

1,2% 83 Hypotensie of duizeligheid

Sumukadas et al., 2007 Gemiddelde leeftijd 78,7±7,7 jaar

20 weken Perindopril (2-4 mg/dag) Placebo

65 65

1 (1,5%) 0 (0%)

64 (98,5%) 65 (100%)

1,5% 67 Duizeligheid

The PREAMI investigator, 2006 PREAMI Gemiddelde leeftijd: 73±6 jaar

1 jaar Perindopril (8 mg/dag) Placebo

631 621

10 (1,6%) 3 (0,5%)

621 (98,4%) 618 (99,5%)


Sumukadas et al., 2007 Gemiddelde leeftijd 78,7±7,7 jaar

20 weken Perindopril (2-4 mg/dag) Placebo

65 65

9 (13,8%) 0 (0%)

56 (86,2%) 65 (100%)



112

Hypotensie of duizeligheid

Er moeten 83 patiënten met perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) behandeld worden gedurende meer dan 3,9 jaar, om 1 schadelijk event (hypotensie of duizeligheid) meer te veroorzaken dan met placebo (PROGRESS Collaborative Group, 2001)

Duizeligheid

Er moeten 67 patiënten met perindopril (2-4 mg/dag) behandeld worden gedurende meer dan 20 weken, om 1 schadelijk event (duizeligheid) meer te veroorzaken dan met placebo (Sumukadas et al., 2007)

Prikkelhoest

In de PROGRESS studie gaf perindopril (2-4 mg/dag) + indapamide (2-2,5 mg/dag) minder prikkelhoest dan placebo (PROGRESS Collaborative Group, 2001). Een ander studie toonde dat er 91 patiënten met Perindopril 8 mg/dag behandeld worden gedurende meer dan 1 jaar, om 1 schadelijk event (prikkelhoest) meer te veroorzaken dan met placebo (The PREAMI investigator, 2006).

Er moeten 7 patiënten (zonder hartfalen) met perindopril (2-4 mg/dag) behandeld worden gedurende meer dan 20 weken, om 1 schadelijk event (prikkelhoest) meer te veroorzaken dan met placebo (Sumukadas et al., 2007)

Database van Bijwerkingencentrum Lareb Voor patiënten van alle leeftijden samen zijn de meest gemelde reacties op perindopril: angio-oedeem en prikkelhoest (beide reacties: 33 meldingen), onverwachte therapeutische response (22 meldingen), rash (huiduitslag) (15 meldingen), pruritus en geneesmiddel interacties (beide reacties 11 meldingen). Het totaal aantal meldingen bij alle leeftijden (≥ 65 jaar) samen op perindopril is 125 meldingen. Voor patiënten vanaf 65 tot 70 jaar is de meest gemelde reactie prikkelhoest (13 meldingen). Het totaal aantal meldingen op perindopril in deze leeftijdsgroep is 39 meldingen. Voor patiënten vanaf 70 tot 75 jaar is de meest gemelde reactie prikkelhoest (11 meldingen). Het totaal aantal meldingen op perindopril in deze leeftijdsgroep is 25 meldingen. Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest gemelde reacties angio-oedeem (22 meldingen) en prikkelhoest (11 meldingen). Het totaal aantal meldingen op perindopril in deze leeftijdsgroep is 61 meldingen. Vigibase Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen bij perindopril zoals geregistreerd in de Vigibase te vinden in tabel 6: Tabel 6: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor perindopril – patiënten ≥ 75 jaar MedDRA classificatie Aantal gemelde bijwerkingen Meest gemelde bijwerking


Maagdarmstelsel aandoeningen 98 Misselijkheid

Algemene aandoeningen 78 Asthenie (algehele lichaamszwakte)


68 Dyspnoe (kortademigheid)

Voortplantingsstelsel en borstaandoeningen 65 Retrograde ejaculatie

Huid en onderhuidaandoeningen 57 Jeuk (pruritus)


113

Conclusie Ephor - veiligheid Afhankelijk van de studie wordt prikkelhoest en hypotensie in wisselende mate gerapporteerd als bijwerking van perindopril. Orthostatische hypotensie treedt minder vaak op in vergelijking met captopril. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd bij Bijwerkingencentrum Lareb en in de Vigibase, zijn prikkelhoest, angio-oedeem, duizeligheid en misselijkheid. Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:




RAAS-remmers + lithium De SPC’s van perindopril (2,5 mg 5 mg en 10 mg) vermelden belangrijke geneesmiddelen interacties met:

Gelijktijdige behandeling met een ACE–remmer en een angiotensinereceptorblokker vermeerdert de kans op hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie

Geneesmiddelen die hyperkaliëmie induceren: Sommige geneesmiddelen kunnen het optreden van hyperkaliëmie verhogen: aliskiren, kaliumzout, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II receptorantagonisten, NSAID's, heparinen, immunosuppressiva zoals ciclosporine of tacrolimus, trimethoprim. De combinatie van deze geneesmiddelen verhoogt het risico op hyperkaliëmie.

Bij combinatie met estramustine, een mTOR-remmer (everolimus, temsirolimus) of een DPP4-remmer (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) is er meer kans op angio-oedeem.

Gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetica (insuline, orale hypoglycaemica) kan een verhoogd bloed-glucose-verlagend effect veroorzaken met een risico op hypoglykemie.

Combinatie met sommige tricyclische antidepressiva, antipsychotica, anesthetica, nitraten of andere vasodilatatoren of baclofen kan een grotere bloeddrukdaling geven

Er zijn reversibele verhogingen van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit gemeld bij gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers.

Er is meer kans op hematologische reacties bij combinatie met geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het bloedbeeld (bv. allopurinol, immunosuppressiva waaronder corticosteroïden, cytostatica).

Er is meer kans op een nitritoïde reactie (kenmerken: roodheid in het gezicht, misselijkheid, duizeligheid en hypotensie), als gevolg van intraveneuze toediening van aurothiomalaat bij gelijktijdige inname van ACE-remmers.

Antacida kunnen de biologische beschikbaarheid van perindopril verminderen. Conclusie Ephor - interacties De werking van perindopril kan worden versterkt of verzwakt door een 5-10 geneesmiddelen (groepen). Het interactiepotentieel is gemiddeld. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:

• Psoriasis: RAAS-remmers • Angio-oedeem, niet-allergisch: ACE-remmers


114

• Angio-oedeem, allergisch: ACE-remmers • Levercirrose: ACE-remmers

De SPC’s van perindopril (2,5 mg 5 mg en 10 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen • Voorgeschiedenis van angio-oedeem geassocieerd met een eerdere behandeling met een ACE-

remmer • Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem

Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn een beperkt aantal contra-indicaties waarmee rekening moet worden gehouden wanneer perindopril wordt gebruikt door ouderen. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? De halfwaardetijd van perindopril is 1 uur, de terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet perindoprilaat is ongeveer 17 uur en dit is langer bij ouderen en bij hart- en nierinsufficiëntie. Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie? Perindopril wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden als de actieve metaboliet perindoprilaat. Tabel 7 - Overzicht van de dosisaanpassingen bij een verminderde nierfunctie (KNMP Kennisbank)

Creatinineklaring 10-30 ml/min Creatinineklaring 30-50 ml/min Hemodialyse

Perindopril (erbumine)

max. 2mg elke 2 dagen max. 2mg/dag 2mg op de dialysedag, in te nemen na de dialyse

Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek De halfwaardetijd van de actieve metaboliet van perindopril is circa 17 uur en het wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden. Bij verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing nodig. Perindopril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor) Nee, soms (0,1-1%) is er sprake van een droge mond. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Nee, er is geen binding aan de α-receptor. Orthostatische hypotensie treedt minder vaak op dan bij captopril. Vaak (1-10%) kan hypotensie optreden. Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)


115

In een dubbelblinde gerandomiseerde studie geeft het gebruik van perindopril geen verhoogd aantal valpartijen in vergelijking met placebo bij oudere patiënten zonder hartfalen en met een goede kwaliteit van leven (Sumukadas et al., 2007). Vaak (1-10%) kan spierkramp optreden Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Vaak (1-10%) treedt hypotensie op. Soms (0,1-1%) treden palpitaties of tachycardie op. Zeer zelden (<0,1%) is er sprake van aritmie, angina pectoris, myocardinfarct, beroerte (eventueel secundair, door overmatige hypotensie bij patiënten met meer kans hierop). Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico) Zelden (0,01-0,1%) is er een stijging van de bloedbilirubine, zeer zelden (<0,01%) een daling van het hemoglobine en hematocriet, trombocytopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytose, pancytopenie Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Soms (0,1-1%) treden gemoeds- en slaapstoornissen op. Zeer zelden (<0,1%) is er sprake van verwardheid. Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Vaak (1-10%) treden maag- en darmstoornissen op (braken, misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn, dyspepsie, smaakstoornissen Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van perindopril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Vaak optredende bijwerkingen zijn onder andere: hypotensie, (draai)duizeligheid maag- en darmstoornissen en spierkramp. Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Perindopril 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zijn geregistreerd voor de indicaties:

Hypertensie: Behandeling van hypertensie.

Stabiel coronair vaatlijden: Vermindering van het risico op cardiale events bij patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis.

Perindopril 2,5 mg en 5 mg, zijn ook geregistreerd voor de indicatie:

Hartfalen: Behandeling van symptomatisch hartfalen. Tabel 8 - totaal aantal gebruikers van perindopril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) 2015 gebruikers totaal (mannen en vrouwen) (raming totale populatie zorgverzekeringswet verzekerden) Werkzame stof


Perindopril 45.686 39.836 92.375 177.897

Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele behandelrichtlijnen gegeven? NHG-Standaard 2012 – Cardiovasculair risicomanagement –


116

Niet-medicamenteuze behandeling:















Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven. Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. NHG-Standaard Hartfalen 2010– Behandeling van systolisch hartfalen: een praktische aanpak is tegelijkertijd te beginnen met een diureticum en een ACE-remmer. Wanneer de patiënt stabiel is, moet een bètablokker in lage doseringen worden toegevoegd. Daarna moeten de ACE-remmer en bètablokker verder opgetitreerd worden tot de streefdosis, of tot de maximale dosis die wordt verdragen zonder bijwerkingen. Iedere patiënt met systolisch hartfalen dient bovenstaande therapie te krijgen, tenzij er sprake is van contra-indicaties.


117





Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Perindopril is sinds 1989 op de markt. Tabel 9 - Totaal aantal patiënten dat in RCTs met perindopril (mannen en vrouwen) zijn behandeld Studie Aantal ouderen Percentage

vrouw

HYVET Study Group (2008) 1933 patiënten, gemiddelde leeftijd 83,6 jaar 60,5% vrouw

PROGRESS Collaborative Group (2001) 3051 patiënten, gemiddelde leeftijd 64±10 jaar 30% vrouw

Cleland et al. (2006) PEP-CHF 424 patiënten ≥ 70 jaar 55% vrouw

The PREAMI investigator (2006) PREAMI 181 patiënten ≥ 65 jaar 35% vrouw

The EUROPA investigators (2003) EUROPA 6110 patiënten, gemiddelde leeftijd: 60±9 jaar 14,6% vrouw

Conclusie Ephor – Ervaring Perindopril is al geruime tijd op de markt en er is daardoor veel ervaring met het gebruik van perindopril door ouderen. Gebruiksgemak Perindopril moet oraal worden toegediend.


118

Dosis en doseringsfrequentie Eenmaal daags voor een maaltijd innemen. Voor de verschillende zoutvormen van perindopril: ‘arginine’, ‘tosilaat’ of ‘ter-butylamine’ zijn er verschillen in dosis. De dosisfrequentie is eenmaal daags voor alle indicaties.

Hypertensie: eenmaal daags 'arginine', 'tosilaat': Bij oude patiënten dient de behandeling te worden opgestart in een dosis van 2,5 mg die progressief kan worden verhoogd tot 5 mg na één maand, en vervolgens tot 10 mg indien nodig afhankelijk van de nierfunctie. 'tert-butylamine': Bij oude patiënten dient de behandeling te worden gestart met een dosis van 2 mg, die na 1 maand eventueel kan worden verhoogd tot 4 mg 1 maal daags (en indien nodig tot 8 mg 1 maal daags).

Symptomatisch hartfalen: eenmaal daags 2,5 mg ’s morgens. 'arginine', 'tosilaat': Bij volwassen dient te worden gestart met 2,5 mg 1 maal daags, na 1 maand eventueel verhogen tot 5 mg 1 maal daags (en indien nodig tot 10 mg 1 maal daags). 'tert-butylamine': Bij volwassen dient te worden gestart met 2 mg, na 1 maand eventueel verhogen tot 4 mg 1 maal daags (en indien nodig tot 8 mg 1 maal daags).

Stabiel coronair vaatlijden: Oudere patiënten dienen de eerste week 2,5 mg eenmaal daags te krijgen, en de daaropvolgende week 5 mg eenmaal daags, voordat de dosis, afhankelijk van de nierfunctie, wordt verhoogd tot 10 mg eenmaal daags. De dosis dient alleen verhoogd te worden als de voorafgaande lagere dosering goed verdragen wordt. 'arginine', 'tosilaat': Bij ouderen dient de behandeling te worden gestart met 2,5 mg 1 maal daags (1e week) en 5 mg 1 maal daags (2e week). Afhankelijk van de nierfunctie en en het kunnen verdragen van de dosering van 5 mg, kan worden verhoogd naar 10 mg 1 maal daags. 'tert-butylamine': Bij ouderen dient de behandeling te worden gestart met 2 mg 1 maal daags (1e week) en 4 mg 1 maal daags (2e week). Afhankelijk van de nierfunctie en en het kunnen verdragen van de dosering van 4 mg, kan worden verhoogd naar 8 mg 1 maal daags.

Toedieningsvorm Filmomhulde tabletten Orodispergeerbare tabletten Fijnmalen: filmomhulde tabletten: ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Perindopril is oraal toe te dienen in een eenmaal daagse dosis. De filmomhulde tabletten kunnen fijngemalen worden. Patiënten informatie De patiëntenbijsluiter vermeld voor ouderen: Bij hoge bloeddruk: Als u 65 bent of ouder is de gebruikelijke startdosis eenmaal daags 2,5 mg. Na een maand kan deze dosis verhoogd worden tot eenmaal daags 5 mg en vervolgens zonodig tot eenmaal daags 10 mg. Bij stabiel coronair lijden: Als u 65 bent of ouder is de gebruikelijke startdosis eenmaal daags 2,5 mg. Na een maand kan deze dosis verhoogd worden tot eenmaal daags 5 mg en vervolgens zonodig tot eenmaal daags 10 mg. Algemene conclusie van Ephor Er zijn een aantal placebo gecontroleerde studies van perindopril, waarbij ook patiënten van ouder dan 80 jaar zijn geïncludeerd. Perindopril toont een gunstig effect op preventie van sterfte bij de behandeling


119

van hypertensie. Ook is er een gunstig effect op de preventie van hartfalen en myocardinfarct (NS). Bij de behandeling van hartfalen (HFrEF) is er data bij ouderen, waarbij een bescheiden positief effect op de linker ventrikel ejectie fractie is waargenomen. Bij de behandeling met perindopril van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) is er meer sterfte ten opzichte van placebo en geen plaats voor perindopril. Perindopril wordt niet geadviseerd bij deze indicatie. De meest voorkomende bijwerkingen bij perindopril zijn mild. Er is minder orthostatische hypotensie ten opzichte van captopril. Bij verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing nodig. Het interactie-potentieel is gemiddeld. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van perindopril door ouderen. De dosering is eenmaal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-98. Clark L.T., Safety profile of perindopril. Am J Cardiol. 2001 Oct 4;88(7A):36i-40i. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J; PEP-CHF Investigators., The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006 Oct;27(19):2338-45. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Coversyl arg orodisper 2,5/5/10 mg, orodispergeerbare tabletten – RVG 102891/102893/102894. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Ferrari R., Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction Investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med. 2006 Mar 27;166(6):659-66. Fox K.M., EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):782-8. Haïat R, Piot O, Gallois H, Hanania G.J., Blood pressure response to the first 36 hours of heart failure therapy with perindopril versus captopril. French General Hospitals National College of Cardiologists. Cardiovasc Pharmacol. 1999 jun;33(6):953-9. Kasama S, Toyama T, Kumakura H, Takayama Y, Ichikawa S, Suzuki T, Kurabayashi M.



120

Effects of perindopril on cardiac sympathetic nerve activity in patients with congestive heart failure: comparison with enalapril. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005 Aug;32(8):964-71. Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) NHG-Standaard Hartfalen (Tweede herziening) Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41. Sumukadas D., Witham M.D., Struthers A.D., McMurdo M.E. Effect of perindopril on physical function in elderly people with functional impairment: a randomized controlled trial. CMAJ. 2007Oct;177(8):867-74. Tsutamoto T, Tanaka T, Sakai H, Nishiyama K, Fujii M, Yamamoto T, Nakae I, Ohnishi M, Wada A, Horie M. Beneficial effect of perindopril on cardiac sympathetic nerve activity and brain natriuretic peptide in patients with chronic heart failure: comparison with enalapril. Circ J. 2008 May;72(5):740-6. Tzourio C. Hypertension, cognitive decline, and dementia: an epidemiological perspective. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(1):61-70. Review. Walma EP, Thomas S, Prins A, Grundmeyer, HGLM, Van der Laan JR, Wiersma Tj. NHG-standaard Hypertensie (derde herziening) Huisarts Wet 2003;46(8):435-49. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.


Beoordelingsmodel - Quinapril

121

Quinapril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de kwetsbare oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Hypertensie

Forette et al. (1992): 64 patiënten, gemiddelde leeftijd: 79 jaar Hartfalen (NYHA class I-III)

Gavazzi et al. (1994): 146 patiënten, gemiddelde leeftijd 61,1±8,5 jaar Hartfalen (NYHA class II of III)

Beynon en Pathy (1997): 36 patiënten, leeftijd ≥ 65 jaar

Zi et al. (2003): 74 patiënten, gemiddelde leeftijd 78±7 jaar, Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van quinapril. Onder de kolom ‘studie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. Over de kwaliteit van leven bij ouderen wordt door Zi et al. (2003) melding gedaan in het onderzoek. Tabel 1: overzicht van studies die quinapril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal


Effect Definitie effectiviteit

Gavazzi et al., 1994 146 patiënten, gemiddelde leeftijd 61,1 ± 8,5 jaar 19% vrouw

12 weken

Patiënten > 40 jaar, NYHA klasse I-III, systolische bloeddruk > 110 mm Hg, diastolische bloeddruk >70 mm Hg, creatine-concentratie ≤221 micromol/L

Quinapril (5 mg/dag) Captopril (12,5 mg/ 2dd) Quinapril (5 mg/dag) Captopril (12,5 mg/ 2dd)

76 70 68 61

Baseline: 75 Na 12 weken: 44 Baseline: 70 Na 12 weken: 51 Baseline: 51,2 ± 1,6% Na 12 weken: 52,4 ± 1,7% Baseline: 48,5 ± 1,6% Na 12 weken: 51,6 ± 1,6%

Verschil: 31 Verschil: 19 Verschil: 1,2 ± 0,1% Verschil: 3,1 ± 0%

Elk teken van chronisch hartfalen Linker ventrikel ejectie-fractie (%)

Beynon en Pathy, 1997 36 patiënten, leeftijd ≥ 65 jaar (% vrouw niet bekend)

± 16 weken

Patiënten ≥ 65 jaar, met hartfalen (NYHA class II of III) en een etiologie van een ischemische hartziekte, ambulante, klinisch stabiele patiënten zonder mentale verslechtering en die niet meer dan

Captopril, 6,25-50 mg/ 2 dd Quinapril 2,5-20 mg/ dag

16 20

Baseline: 176,3 (range: 45-400) m Einde studie: 254,8 (range:45-600) m) Baseline: 183,2 (range: 45-400) m Einde studie: 260,3 (range:80-900) m

Toename in loopafstand (gemiddeld) 83,1 m Toename in loopafstand(gemiddeld) 72,2 m

Looptest (zes minuten)


122

80 mg frusemide/dag gebruiken

Zi et al., 2003 74 patiënten, gemiddelde leeftijd 78(7) jaar (% vrouw niet bekend)

6 maanden

Oudere patiënten met hartfalen (NYHA klasse II-III) en normaal of alleen milde afgenomen linker ventrikel ejectie fractie ≥ 40%

Quinapril (40 mg/dag) Placebo

Baseline: 241 (132) meter Na 6 maanden: 267 (124) meter Baseline: 214 (114) meter Na 6 maanden: 267 (117) meter

Toename: 26 meter (10,7%) Toename: 53 meter (24,7%)

looptest (zes minuten)

Hypertensie In een ongecontroleerde open-labelstudie bij ouderen (gemiddelde leeftijd 79 jaar), werd het gebruik van quinapril (20-40 mg/dag) onderzocht gedurende 12 weken. De bloeddruk (zittend gemeten) nam af bij het gebruik van quinapril (systolische bloeddruk: baseline: 182,7±18,4 mm Hg, verschil na 12 weken: -27,6±16,5 mm Hg, diastolische bloeddruk: baseline: 101,6±4,6 mm Hg, verschil na 12 weken: -20,4±7,5 mm Hg, p<0,01). 96% van de patiënten had een bloeddrukdaling groter dan of gelijk aan 10 mm Hg. (Forette et al., 1992). Quinapril (≥ 10 mg/dag) gebruikt door 304 ouderen (> 65 jaar) met hypertensie is vergeleken met het gebruik door 1.175 jongere patiënten met hypertensie. De mate van bloeddrukdaling die optrad was vergelijkbaar (-14 mm Hg en -12 mm Hg) (Schnaper, 1990). Congestief hartfalen Pilote et al. (2008) onderzochten retrospectief voor patiënten van 65 jaar en ouder de effectiviteit van diverse ACE remmers voor het eindpunt sterfte. In totaal zijn voor 43316 patiënten met congestief hartfalen 5 ACE-remmers vergeleken met ramipril. Het gebruik van quinapril (aHR 0,99 95% BI 0,88-1,11) in vergelijking met ramipril was vergelijkbaar voor het eindpunt sterfte. Hartfalen (NYHA class II of III) – looptest en NYHA klasse In een open, parallelle groepsvergelijking studie bij patiënten (≥ 65 jaar) werd het gebruik van quinapril (2,5-20 mg/dag) vergeleken met captopril (6,25-50 mg/2dd) gedurende 16 weken. Bij 36 patiënten kon een zes minuten looptest worden afgenomen, het gebruik van quinapril en captopril zorgde voor een niet significante toename in loopafstand van respectievelijk 72 en 83 meter. De relatie tussen loopafstand en toename in NYHA klasse is ook bestudeerd bij 53 patiënten. Bij acht patiënten werd een toename in een level in de NYHA klasse waargenomen, deze patiënten hadden een gemiddelde toename van 130 meter in loopafstand. Bij 40 patiënten waarvan de NYHA klasse niet verbeterde en bij 5 patiënten met een achteruitgang in NYHA klasse, werd gemiddeld een vermindering van 50 meter in loopafstand waargenomen (Beynon en Pathy, 1997). In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie werd gedurende 6 maanden het effect van quinapril (40 mg/dag) onderzocht bij 74 oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 (7) jaar, met symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-III, ejectiefractie ≥ 40%). Met een looptest van 6 minuten was de gemiddelde loopafstand niet significant kleiner bij het gebruik van quinapril (baseline en na 6 maanden: 241 (132) meter en 267 (124) meter; gemiddeld + 26 meter, toename: 10,7%) in vergelijking met placebo (baseline


123

en na 6 maanden: 214 (114) meter en 267 (117) meter, gemiddeld 53 meter, toename 24,7%). Daarbij was er geen significant verschil in de kwaliteit van leven scores tussen quinapril en placebo (Zi et al., 2003). Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie? Congestief hartfalen (NYHA klasse I-III) Bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 61,1 ± 8,5 jaar) met mild tot matig congestief hartfalen is het gebruik van quinapril (5-10 mg/dag) vergeleken met captopril (12,5-25 mg/tweemaal daags). Er was een afname in kenmerken voor congestief hartfalen bij het gebruik van zowel quinapril (baseline: 75 patiënten, na 12 weken: 44 patiënten) als captopril (baseline: 70 patiënten, na 12 weken: 51 patiënten). De linker ventrikel ejectiefractie nam toe bij het gebruik van quinapril (baseline: 51,2 ± 1,6%, na 12 weken: 52,4 ± 1,7%) en captopril (baseline: 48,5 ± 1,6%, na 12 weken: 51,6 ± 1,6%) (Gavazzi et al., 1994). Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met quinapril ten opzichte van placebo om 1 event te voorkomen gedurende de studieperiode. Vanwege het ontbreken van een geschikte placebo gecontroleerde studie bij ouderen kan de NNT niet worden bepaald. is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit voor quinapril (5 mg/dag) in de algemene populatie (gemiddelde leeftijd 61,1±8,5 jaar) voor de preventie van elk teken van hartfalen bij de behandeling van hartfalen kan binnen 12 weken worden bereikt (Gavazzi et al., 1994). Conclusie Ephor – effectiviteit Voor de behandeling van hypertensie en hartfalen zijn bij ouderen geen (placebo) gecontroleerde studies en bij hartfalen enkele kleine gecontroleerde studies van quinapril beschikbaar. Voor de behandeling van hypertensie geeft quinapril bij ouderen een duidelijke daling van de bloeddruk, vergelijkbaar met die bij jongeren. Bij de behandeling van hartfalen, was verbetering zichtbaar bij ouderen op een looptest, maar hierbij werd een groter placebo effect aangetoond. In de algemene populatie laat het gebruik van quinapril effect zien, door een bescheiden toename van linker ventrikel ejectiefractie en een afname in aantal patiënten met tekenen van chronisch hartfalen. Er zijn geen studies bij patiënten met HFpEF. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm. Tabel 2 – overzicht van studies die quinapril vergeleken hebben qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal



Forette et al., 1992 64 patiënten, gemiddelde leeftijd 79 jaar 77% vrouw

16 weken

64 patiënten ≥ 65 jaar (65-96 jaar), met milde tot matige essentiële hypertensie, diastolische bloeddruk 95-115 mmHg,

Quinapril (20-40 mg /dag)

64 5


Hypotensie


124

In een ongecontroleerde open-labelstudie bij 64 patiënten (gemiddelde leeftijd: 79 jaar), kwam bij het gebruik van quinapril (20-40 mg/dag) de bijwerking hypotensie 5 maal voor (Forette et al., 1992). In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie werd gedurende 6 maanden het effect van quinapril (40 mg/dag) onderzocht bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78(7) jaar, met symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-III, ejectiefractie ≥ 40%). Het aantal bijwerkingen dat optrad was gelijk tussen quinapril en placebo (getallen ontbreken) (Zi et al., 2003). Quinapril (≥ 10 mg/dag) gebruikt door 304 ouderen (> 65 jaar) met hypertensie is vergeleken met het gebruik door 1.175 jongere patiënten met hypertensie. Het percentage bijwerkingen dat optrad, zoals duizeligheid, hoofdpijn, prikkelhoest, moeheid en hypotensie, was lager bij ouderen (15%) in vergelijking met de jongeren (19%) (Schnaper, 1990). Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. De NNH kan niet worden bepaald, omdat er geen placebo gecontroleerde studie bij ouderen is gevonden. Database van Bijwerkingencentrum Lareb Voor patiënten van alle leeftijden samen zijn de meest gemelde reacties op quinapril: angio-oedeem (8 meldingen) en prikkelhoest (6 meldingen). Het totaal aantal meldingen bij alle leeftijden (≥ 65 jaar) samen op quinapril is 24 meldingen. Voor patiënten vanaf 65 tot 70 jaar is de meest gemelde reactie angio-oedeem (3 meldingen). Het totaal aantal meldingen op quinapril in deze leeftijdsgroep is 8 meldingen. Voor patiënten vanaf 70 tot 75 jaar zijn de meest gemelde reacties angio-oedeem (3 meldingen) en prikkelhoest (3 meldingen). Het totaal aantal meldingen op quinapril in deze leeftijdsgroep is 9 meldingen. Voor patiënten ≥ 75 jaar is de meest gemelde reactie angio-oedeem (2 meldingen). Het totaal aantal meldingen op quinapril in deze leeftijdsgroep is 7 meldingen. Vigibase Tabel 3: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor quinapril – patiënten ≥ 75 jaar MedDRA classificatie Aantal gemelde



86 Prikkelhoest


61 Sterfte





Conclusie Ephor - veiligheid Er zijn één placebo gecontroleerde studies van quinapril beschikbaar over de veiligheid bij ouderen. De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij placebo. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd bij Bijwerkingencentrum Lareb en in de Vigibase, zijn prikkelhoest en angio-oedeem.


125

Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:




RAAS-remmers + lithium De SPC van quinapril (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) vermelden belangrijke interacties:

dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt.

Gelijktijdige toediening van tetracycline met quinapril verminderde de absorptie van tetracycline met ongeveer 28% tot 37%, vanwege de aanwezigheid van magnesiumcarbonaat in het product.

Gelijktijdig gebruik met diuretica kan leiden tot een grote daling in de bloeddruk. Hypotensieve effecten na de eerste dosis quinapril kunnen worden geminimaliseerd door een paar dagen voor aanvang van de behandeling te stoppen met het diureticum.

Studies in patiënten met chronisch hartfalen tonen aan dat captopril (en hoogstwaarschijnlijk ook andere ACE-remmers) het diuretisch en natriuretisch effect van furosemide vermindert.

Quinapril is een ACE-remmer die in staat is om de aldosteronspiegel te verlagen, wat op zijn beurt kan resulteren in kaliumretentie. Gelijktijdige behandeling met kaliumsparende diuretica (bijvoorbeeld spironolacton, triamtereen of amiloride), kaliumpreparaten of kaliumbevattende zouten moet met voorzichtigheid worden gebruikt en passende controle van de serumkaliumwaarden.

Voorzichtigheid dient te worden getracht wanneer patiënten een grote operatie ondergaan of onder narcose gaan, omdat ACE-remmers hebben aangetoond de angiotensine II vorming te blokkeren secundair aan het renine release. Dit kan leiden tot hypotensie wat verholpen kan worden door volume expansie.

Er kan een additief effect of een versterking zijn wanneer quinapril wordt gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals nitroglycerine en andere nitraten, of andere vasodilatoren.

Verhoging van de lithiumspiegel in het serum en symptomen van lithium toxiciteit zijn waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met lithium en ACE-remmers werden behandeld als gevolg van het natriumverlies door deze middelen. Quinapril en lithium moeten met zorg gelijktijdig worden gebruikt en frequente controle van de serumlithiumwaarden is aanbevolen.

Gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en antipsychotica in combinatie met ACE-remmers kan leiden tot een verdere bloeddrukdaling.

NSAID’s en ACE-remmers kunnen een additief effect hebben op de verhoging in serumkalium, waardoor de nierfunctie kan verlagen. Deze effecten zijn normaal gesproken omkeerbaar en komen vooral voor bij patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie.

Hoge doseringen van acetylsalicylzuur ( > 325 mg) kunnen het hemodynamische effect van ACE-remmers veranderen wanneer deze gebruikt worden voor de behandeling van hartfalen.

Sympathomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van de ACE-remmers verminderen.


126

Nitritoïde reacties (symptomen zoals blozen, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met injecteerbaar goud (natriumaurithiomalaat) en een ACE-remmer.

Gelijktijdige toediening van allopurinol, cytostatica en immunosuppressiva, systemische corticosteroïden of procaïnamide met ACE-remmers kan leiden tot een verhoogd risico op leukopenie.

Alcohol, barbituraten en narcotica: verergering van orthostatische hypotensie kan optreden.

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg atorvastatine met 80 mg quinapril resulteerde niet in een significante verandering in de steady-state farmacokinetische parameters van atorvastatine.

Bij diabetespatiënten kunnen ACE-remmers de insulinegevoeligheid verhogen; diabetespatiënten die worden behandeld met orale antidiabetica of insuline hebben een verhoogde kans op hypoglykemie.

Ernstige hyperkaliëmie is gerapporteerd tijdens gelijktijdige toediening van ACE-remmers met trimethoprim.

Antacida kunnen de biologische beschikbaarheid van quinapril verminderen. Conclusie Ephor – interacties De werking van quinapril kan worden versterkt of verzwakt door een 5-10 geneesmiddelen (groepen). Het interactie-potentieel is gemiddeld. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:


De SPC van quinapril (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties:


Overgevoeligheid voor sulfonamidederivaten.

Angio-oedeem in de anamnese gerelateerd aan een eerdere behandeling met ACE-remmers.

Patiënten met erfelijk of idiopathisch angioneurotisch oedeem.

Patiënten met een dynamische uitstroomobstructie van het linker ventrikel. Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn een aantal contra-indicaties waarmee rekening moet worden gehouden wanneer quinapril wordt gebruikt door ouderen. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? De halfwaardetijd van quinapril is 1 uur en van quinaprilaat 3 uur. De effectieve halfwaardetijd is door binding aan weefsel-ACE langer; bij daling van de creatineklaring neemt de schijnbare halfwaardetijd van quinaprilaat toe. Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?


127

Nee, quinapril wordt voor een klein deel via de nieren (30%) uitgescheiden als quinaprilaat (actieve metaboliet). Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? ACE-remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek De halfwaardetijd van quinaprilaat is ongeveer 3 uur en wordt maar voor een klein deel (30%) via de nieren uitgescheiden. Quinapril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (oa, binding aan muscarinereceptor) Nee. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee. Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Nee, er is geen binding aan de α-receptor. Vaak (1-10%) is er sprake van hypotensie of orthostatische hypotensie (frequentie onbekend). Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie) Vaak (1-10%) treed duizeligheid op en zelden (0,01-0,1%) evenwichtsstoornis of flauwvallen. Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Vaak (1-10%) treed (orthostatische) hypotensie op, soms (0,1-1%): tachycardie, palpitaties, angina pectoris, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct of vasodilatatie. Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico) Onbekend: verhoogde bezinkingssnelheid rode bloedlichamen, eosinofilie en leukocytose. Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Soms (0,1-1%) is er sprake van verwardheid. Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Vaak (1-10%) is er sprake van braken, buikpijn, misselijkheid. Soms (0,1-1%) is er sprake van een droge mond of keel. Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van quinapril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Vaak optredende bijwerkingen zijn onder andere: hypotensie, duizeligheid of (orthostatische) hypotensie. Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Quinapril (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) is geregistreerd voor de indicaties:


128

Behandeling van essentiële hypertensie

Behandeling van hartfalen Tabel 4 - totaal aantal gebruikers van quinapril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) 2015 gebruikers totaal (mannen en vrouwen) (raming totale populatie zorgverzekeringswet verzekerden) Werkzame stof


Quinapril 4.000 3.846 9.072 16.918

Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele behandelrichtlijnen gegeven? NHG-Standaard– Cardiovasculair risicomanagement 2012 – Niet-medicamenteuze behandeling:
















129

Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven. Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. 2016 ECS – Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure - ACE-remmers reduceren mortaliteit en morbiditeit in patiënten met symptomatisch (NYHA Class II-IV) hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) en worden aanbevolen, tenzij er sprake is van contra-indicaties of tolerantieproblemen.




Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 Overwegingen - Gezien de afwezigheid van bewijs en de weinige studies bij ouderen boven de 70 jaar, is er geen reden om af te wijken van de huidige CVRM-richtlijn. Bloeddrukverlaging is het belangrijkste doel en het type middel zal afhangen van de comorbiditeit van de desbetreffende persoon met hypertensie. Wel adviseert de werkgroep zoveel mogelijk eenmaal daags te doseren en het aantal middelen te beperken tot bij voorkeur 2 en maximaal 3 typen ter bevordering van kwaliteit van leven en therapietrouw. Aanbeveling vitale en kwetsbare ouderen - Behandel hypertensie bij een (kwetsbare) oudere met een antihypertensivum conform de CVRM-richtlijn uit 2011. Kies voor een passend antihypertensivum in relatie tot de comorbiditeit bij een (kwetsbare) oudere. Vermijd zo mogelijk het gebruik van alfa- of bètablokkers voor de enkelvoudige indicatie hypertensie bij (kwetsbare) ouderen wegens frequent optreden van ongewenste bijwerkingen (zoals orthostatische hypotensie). Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Quinapril is sinds 1989 op de markt. Conclusie Ephor – Ervaring Quinapril is al geruime tijd op de markt en er is daardoor veel ervaring met het gebruik van quinapril door ouderen. Gebruiksgemak Quinapril moet oraal worden toegediend. Dosis en doseringsfrequentie Een- tot tweemaal daagse dosering.


130

Hypertensie: De aanbevolen aanvangsdosering is 10 mg eenmaal per dag. De gebruikelijke onderhoudsdosering is 20-40 mg/dag. Quinapril dient toegediend te worden als één enkele dosis of in twee aparte doses. De meeste patiënten hebben voldoende aan één dagelijkse dosis. Hartfalen: Bij patiënten die 70 jaar of ouder zijn, dient de behandeling in het ziekenhuis te worden gestart. Gestart moet worden met 2,5 mg en geleidelijk verhoogd tot 40 mg/dag over twee doseringen. Een onderhoudsdosering van 10-20 mg tweemaal daags is gewoonlijk effectief, een eenmaal daagse dosering is mogelijk bij stabiele patiënten met een lichte tot matige vorm van hartfalen. Nierinsufficiëntie: De aanvangsdosering van quinapril dient verlaagd te worden bij patiënten met een gestoorde nierfunctie aangezien de plasmaconcentratie van quinaprilaat stijgt bij een verminderde creatinineklaring. De volgende aanvangsdoseringen zijn aanbevolen: Tabel 5 – aanvangsdoseringen quinapril bij nierinsufficiëntie

Creatinineklaring (ml/min) Aanbevolen initiële dagdosering (mg)

> 60 10

30-60 5

10-30 2,5

< 10 Behandeling niet aanbevolen

Er is onvoldoende ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min), inclusief dialysepatiënten. Behandeling wordt niet aanbevolen bij deze patiënten. Ouderen: Aangezien de nierfunctie neigt af te nemen met de leeftijd, moet dit ook in overweging genomen worden bij ouderen. De behandeling dient daarom aan te vangen met 5 mg éénmaal daags. Toedieningsvorm Filmomhulde tabletten Fijnmalen: ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Quinapril is oraal toe te dienen in een- tot tweemaal daagse dosering. Patiënten informatie De patiëntenbijsluiter vermeldt bij ouderen: Als u quinapril gebruikt voor hartfalen: U kunt de behandeling thuis beginnen, maar als het volgende op u van toepassing is: ‘u bent ouder dan 70 jaar’, dan moet u de behandeling met quinapril in het ziekenhuis krijgen. Als u 65 jaar of ouder bent: De aanvangsdosering bedraagt 5 mg éénmaal daags. Algemene conclusie van Ephor Vanwege het ontbreken van (placebo) gecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit op harde eindpunten van quinapril bij oude patiënten met hypertensie kunnen geen conclusies worden getrokken. Quinapril geeft bij ouderen een vergelijkbare bloeddrukdaling als die bij jongeren. Bij de behandeling van hartfalen met ejectiefractie ≥ 40% was verbetering zichtbaar bij ouderen op een looptest, maar hierbij werd een groter placebo effect aangetoond. Quinapril wordt niet geadviseerd bij hartfalen (HFrEF en HFpEF). Er is één placebo gecontroleerde studies van quinapril beschikbaar over de veiligheid bij ouderen met hypertensie. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met placebo. De meest voorkomende bijwerkingen bij quinapril zijn mild. De aanvangsdosering van quinapril dient verlaagd te worden bij patiënten met een


131

gestoorde nierfunctie aangezien de plasmaconcentratie van quinaprilaat stijgt bij een verminderde creatinineklaring. Het interactie-potentieel is gemiddeld. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van quinapril door ouderen. De dosering is eenmaal daags, quinapril kan fijngemalen worden. Volgens de tekst van de patiëntenbijsluiter moet de behandeling met quinapril voor hartfalen bij patiënten ouder dan 70 jaar in het ziekenhuis plaats vinden. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Quinapril RVG 30312. Beynon JH, Pathy MS. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure. Curr Med Res Opin. 1997;13(10):583-92. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Forette B, Koen R, Vicaut E. Efficacy and safety of quinapril in the elderly hypertensive patient. Am Heart J. 1992 May;123(5):1426-32. Gavazzi A, Marioni R, Campana C, Montemartini C. Comparative trial of quinapril versus captopril in mild to moderate congestive heart failure. Quinapril/Captopril Congestive Heart Failure Study Group. J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(4):S89-93. Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ. 2008 May 6;178(10):1303-11. Schnaper HW. Use of quinapril in the elderly patient. Am J Hypertens. 1990 Nov;3(11):278S-282S. Zi M, Carmichael N, Lye M. The effect of quinapril on functional status of elderly patients with diastolic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Mar;17(2):133-9. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.



Beoordelingsmodel - Ramipril

132

Ramipril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de kwetsbare oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Hypertensie

Miranda et al. (2008): ATAR: 222 patiënten, gemiddelde leeftijd: 58,6±8,7 jaar Hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (<45%)

Borghi et al. (2012) SMILE-4 (fase-III studie): 716 patiënten, gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar Hartfalen (NYHA klasse I-III)

Borghi et al. (2013): 175 patiënten, gemiddelde leeftijd: 73,8±9,7 jaar Hartfalen (NYHA klasse II-IV) met behouden ejectiefractie (>45%)

Yip et al. (2008): De Hong Kong diastolisch hartfalen studie: 151 patiënten, gemiddelde leeftijd: 74±7,6 jaar

Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van ramipril. Onder de kolom ‘studie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is door Yip et al. (2008) onderzocht. Tabel 1: overzicht van studies die ramipril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal

patiënten


OR (95% BI)


Borghi et al., 2012 SMILE-4 Gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar 24% vrouw

12 maanden

Patiënten (18-85 jaar) met klinische symptomen van hartfalen of een ejectiefractie < 45%.

Zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag)

365 351 365 351 365 351

105 128 17 11 88 117

0,70 (0,51-0,96) 1,51 (0,70-3,27) 0,64 (0,46-0,88)

Sterfte en ziekenhuisopname Sterfte Ziekenhuis-opname

Borghi et al., 2013 Gemiddelde

6,1 ± 1,2 jaar

Patiënten (40-90) jaar, met hartfalen (NYHA klasse I-III), die

Zofenopril (15-30 mg/ dag) Ramipril

102 73

45 48

0,41 (0,22-0,77)

Sterfte door cardio vasculaire oorzaken


133

leeftijd: 73,8±9,7 jaar 38% vrouw

nog niet eerder zijn behandeld met een ACE-remmer of angiotensine receptor blokkers

(5-10 mg/dag)

Yip et al., 2008 Gemiddelde leeftijd: 74 (7,6) jaar 61% vrouw

52 weken

Patiënten met hartfalen (ejectiefractie > 45%), ouder dan 18 jaar, klinische geschiedenis van hartfalen, NYHA klasse II-IV,

Diuretica Diuretica en irbesartan Diuretica en ramipril Diuretica Diuretica en irbesartan Diuretica en ramipril Diuretica Diuretica en irbesartan Diuretica en ramipril

50 56 45 50 56 45 50 56 45

Baseline/ 24 weken: 1011/1048 feet Baseline/ 24 weken: 950/1007 feet Baseline/ 24 weken: 962/1028 feet

1 1 0 46% 51% 50%

Cardio-vasculaire sterfte Quality of life (Minnesota Heart Failure Symptom Questionnaire) 6-minuten looptest

Hypertensie Er zijn geen studies gevonden bij ouderen voor deze indicatie. Hartfalen met gereduceerde ejectiefractie - sterfte In een prospectieve, gerandomiseerd open, blind eindpunt trial is bij patiënten met hartfalen (NYHA klasse I-III) het gebruik van zofenopril (15-30 mg/dag) vergeleken met ramipril (5-10 mg/dag). Sterfte door cardiovasculaire oorzaken trad significant minder vaak op bij het gebruik van zofenopril (OR 0,41 95% BI 0,22-0,77) (Borghi et al., 2013). Opgemerkt wordt dat deze studie gesponsord is door de fabrikant van zofenopril. Hartfalen met behouden ejectiefractie – sterfte, kwaliteit van leven, 6-minuten looptest In een gerandomiseerde gecontroleerde trial werd het gebruik van diuretica, en gecombineerd met irbesartan of ramipril, onderzocht voor het eindpunt sterfte bij patiënten (gemiddelde leeftijd 74 (7,6) jaar) met hartfalen (ejectiefractie >45%). Het aantal sterfgevallen met cardiovasculaire oorzaak was laag voor alle drie de onderzoeksgroepen (1/50, 1/56, 0/4). De kwaliteit van leven nam gedurende een jaar vergelijkbaar toe voor elke groep ( 46%, 51% en 50%, p<0,01), de 6-minuten looptest liet maar een kleine verbetering zien (gemiddeld 3-6%) (Yip et al., 2008). Opgemerkt wordt dat deze studie is gesponsord door de fabrikant van irbesartan. Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie? Hypertensie


134

In een prospectieve, gerandomiseerde, dubbel blinde studie werd bij patiënten (gemiddelde leeftijd: 58,6±8,7 jaar) met hypertensie het gebruik van amlodipine/ramipril (2,5-10/2,5-10 mg/dag) vergeleken met amlodipine (2,5-10 mg/dag). De gemiddelde verandering in bloeddruk was significant groter bij de combinatie therapie (-20,21/-11,61 mm Hg) in vergelijking met de monotherapie (-15,31/-8,42 mm Hg) (Miranda et al., 2008). Bij 58 patiënten met milde tot matige hypertensie werd het gebruik van ramipril (2,5 mg/dag) vergeleken met placebo gedurende 12 weken. Het gebruik van ramipril verlaagde de gemiddeld bloeddruk niet significant (9/8 mm Hg) in vergelijking met placebo (2/4 mm Hg) (Schwartz et al., 1993). Hartfalen met gereduceerde ejectiefractie - sterfte Door Borghi et al. (2012) is in een dubbelblinde gerandomiseerde (fase-III) studie bij patiënten met hartfalen (ejectiefractie <45%) het gebruik van zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) vergeleken met ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag). Het gecombineerde primaire eindpunt (sterfte en ziekenhuisopname) was significant gereduceerd voor zofenopril in vergelijking met ramipril (OR 0,70 95% BI 0,51-0,96). Sterfte was niet significant bij het gebruik van zofenopril in vergelijking met ramipril (OR 1,51 95% BI 0,70-3,27). Hartfalen met gereduceerde ejectiefractie- ziekenhuisopname In een dubbelblinde gerandomiseerde (fase-III) studie bij patiënten met hartfalen (ejectiefractie <45%) is het gebruik van zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) vergeleken met ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag). Het aantal ziekenhuisopnames was significant verminderd bij het gebruik van zofenopril in vergelijking met ramipril (OR 0,64 95% BI 0,46-0,88) (Borghi et al., 2012). Hartfalen (NYHA klasse II of III) Sun et al. (2016) onderzochten in een meta-analyse het gebruik van ACE-inhibitors door patiënten (leeftijd range: 20-84,2 jaar) met hartfalen (NYHA klasse II of III, ejectiefractie niet bekend). Dertien studies (1.022 patiënten) van de geneesmiddelen captopril, enalapril, lisinopril en ramipril met placebo controle werden geïncludeerd. Sterfte door alle oorzaken omvatte onder andere acuut myocard infarct, beroerte of ernstig hartfalen. Ramipril was significant minder effectief voor het eindpunt sterfte door alle oorzaken ten opzichte van lisinopril (OR 65,6 95% BI 1,91-239,6) en niet significant minder effectief ten opzichte van captopril (OR 9,25 95% BI 0,76-31,02) en enalapril (OR 16,58 95% BI 0,97-57,6) en wel effectiever (niet significant) dan placebo (OR 0,53 95% BI 0,07-1,51). Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met ramipril ten opzichte van placebo om 1 event per dag te voorkomen gedurende de studieperiode. Vanwege het ontbreken van placebo gecontroleerde studies bij ouderen, kan de NNT niet worden bepaald. Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit in de algemene populatie (gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar) bij het gebruik van ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag), laat een effect laat zien na een jaar (Borghi et al., 2012). Conclusie Ephor - effectiviteit Voor de behandeling van hypertensie zijn geen gecontroleerde studies bij ouderen beschikbaar. Bij een studie naar ramipril in combinatie met amlodipine, is de gemiddelde verandering in bloeddruk significant groter bij de combinatie therapie in vergelijking met de monotherapie (amlodipine) bij patiënten met gemiddelde leeftijd: 58,6±8,7 jaar.


135

Ramipril is voor ouderen voor de indicatie hartfalen significant minder effectief in de preventie van sterfte en ziekenhuisopname in vergelijking met zofenopril. Ramipril was bij hartfalen significant minder effectief voor het eindpunt sterfte door alle oorzaken ten opzichte van lisinopril en ook minder effectief, (niet significant) ten opzichte van captopril en enalapril. Deze uitkomsten dienen gezien het retrospectieve karakter echter voorzichtig te worden geïnterpreteerd. De combinatie van ramipril met diuretica was bij patiënten met hartfalen en behouden ejectiefractie vergelijkbaar met diuretica op reductie van sterfte, kwaliteit van leven en mobiliteit. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm. Tabel 3 geeft een overzicht van de studies van ramipril naar bijwerkingen. Tabel 2 – overzicht van studies die ramipril vergeleken hebben qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal



Miranda et al., 2008 ATAR Gemiddelde leeftijd: 58,6 (8,7) jaar 59,6% vrouw

18 weken

Patiënten (40-79 jaar) met stage 1 of 2 essentiële hypertensie,

amlodipine/ ramipril 2,5-10 /2,5-10 mg/dag amlodipine 2,5-10 mg/dag Amlodipine /ramipril 2,5-10/ 2,5-10 mg/dag amlodipine 2,5-10 mg/dag

131 134 131 134

10 25 5 1

0,36 (0,16-0,79) 5,28 (0,60-48,26)

Oedeem (perifeer) Prikkelhoest

Borghi et al., 2013 Gemiddelde leeftijd: 73,8 ±9,7 jaar 38% vrouw

6,1 ± 1,2 jaar

Zofenopril 15-30 mg/ dag Ramipril 5-10 mg/ dag

102 73

7 9

0,52 (0,18-1,49)

Prikkelhoest

Oedeem Bij het gebruik van amlodipine/ramipril (2,5-10/2,5-10 mg/dag) treedt perifeer oedeem significant minder vaak op in vergelijking met amlodipine (2,5-10 mg/dag) (OR 0,36 95% BI 0,16-0,79) (Miranda et al., 2008). Prikkelhoest Bij het gebruik van amlodipine/ramipril (2,5-10/2,5-10 mg/dag) treedt prikkelhoest niet-significant vaker op in vergelijking met amlodipine (2,5-10 mg/dag) (OR 5,28 95% BI 0,60-48,26) (Miranda et al., 2008). Prikkelhoest als bijwerking bij het gebruik van ramipril komt niet-significant vaker voor in vergelijking met zofenopril (OR 0,52 95% BI 0,18-1,49) (Borghi et al., 2013).


136

Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. Vanwege het ontbreken van placebo gecontroleerde studies, is de NNH voor ramipril niet bepaald. Database van Bijwerkingencentrum Lareb Voor patiënten van alle leeftijden samen zijn de meest gemelde reacties op ramipril: angio-oedeem en prikkelhoest (beide reacties: 9 meldingen). Het totaal aantal meldingen bij alle leeftijden (≥ 65 jaar) samen op ramipril is: 39 meldingen. Voor patiënten vanaf 65 tot 70 jaar zijn de meest gemelde reacties angio-oedeem en prikkelhoest (beide reacties: 2 meldingen). Het totaal aantal meldingen op ramipril in deze leeftijdsgroep is 10 meldingen. Voor patiënten vanaf 70 tot 75 jaar is de meest gemelde reactie angio-oedeem (4 meldingen). Het totaal aantal meldingen op ramipril in deze leeftijdsgroep is 15 meldingen. Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest gemelde reacties onverwachte therapeutische respons (5 meldingen) en prikkelhoest (4 meldingen). Het totaal aantal meldingen op ramipril in deze leeftijdsgroep is 14 meldingen. Vigibase Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen bij ramipril zoals geregistreerd in de Vigibase te vinden in tabel 3: Tabel 3: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor ramipril – patiënten ≥ 75 jaar MedDRA classificatie Aantal gemelde bijwerkingen

Meest gemelde bijwerking


698 Prikkelhoest





Voedings- en stofwisselingsstoornissen 235 Hyponatriëmie

Conclusie Ephor - veiligheid Bij ouderen treedt prikkelhoest niet-significant vaker op bij het gebruik van ramipril in vergelijking met zofenopril. In de algemene populatie treedt prikkelhoest niet-significant vaker op bij het gebruik van ramipril (in combinatie met amlodipine) vergleken met amlodipine als monotherapie. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd bij Bijwerkingencentrum Lareb en in de Vigibase, zijn prikkelhoest en angio-oedeem. Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:





RAAS-remmers + NSAID’s


137

De SPC’s van ramipril (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg en 10 mg) vermelden de volgende geneesmiddelen interacties:

dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en aliskiren, wordt in verband gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt.

Extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken zoals dialyse of hemofiltratie met bepaalde hoge-flux membranen (bijv. polyacrylonitril membranen) en LDL (low density lipoprotein) aferese met dextraansulfaat dienen te worden vermeden vanwege het verhoogd risico op ernstige anafylactoïde reacties.

Kaliumzouten, heparine, kaliumsparende diuretica en andere plasmakalium-verhogende werkzame bestanddelen (waaronder Angiotensine-II-receptorantagonisten, trimethoprim, tacrolimus, ciclosporine): Er kan hyperkaliëmie optreden; strikte controle van het serumkalium is vereist.

Antihypertensiva (bijv. diuretica) en andere stoffen die de bloeddruk kunnen verlagen (bijv. nitraten, tricyclische antidepressiva, anesthetica, acute alcoholinname, baclofen, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, terazosine): Een potentiëring van het risico op hypotensie is te verwachten.

Vasopressieve sympathomimetica en andere stoffen (bijv. iosoprotenerol, dobutamine, dopamine, epinefrine) die het antihypertensief effect van ramipril kunnen verminderen: Een controle van de bloeddruk is aanbevolen.

Allopurinol, immunosuppressiva, corticosteroïden, procaïnamide, cytostatica en andere stoffen die het aantal bloedcellen kunnen veranderen. Verhoogd risico op hematologische reacties.

Lithiumzouten: De excretie van lithium kan verminderd zijn door ACE-remmers waardoor de toxiciteit van lithium toegenomen kan zijn. De lithiumspiegel moet gecontroleerd worden.

Antidiabetica waaronder insuline: Er kunnen hypoglycemische reacties optreden. Een controle van de bloedglucose is aanbevolen.

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen en acetylsalicylzuur: Er is een afname van het antihypertensief effect van ramipril te verwachten. Bovendien kan gelijktijdige toediening van ACE-remmers en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie en tot een verhoging van de kaliëmie.

mTOR-remmers of DPP-IV-remmers: Een verhoogd risico op angio-oedeem is mogelijk bij patiënten die gelijktijdige geneesmiddelen zoals mTOR-remmers gebruiken (bijv. temsirolimus, everolimus, sirolimus) of vildagliptine. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het starten van de therapie.

Trimethoprim en in vaste dosiscombinatie met sulfamethoxazol (co-trimoxazol): Een verhoogde incidentie van hyperkaliëmie werd waargenomen bij patiënten die ACEremmers en trimethoprim en in vaste dosiscombinatie met sulfamethoxazol (co-trimoxazol) gebruikten.

Conclusie Ephor – interacties De werking van ramipril kan worden versterkt of verzwakt door een 5-10 geneesmiddelen (groepen). Het interactiepotentieel is gemiddeld. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:


138


De SPC’s van ramipril (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg en 10 mg) vermelden de volgende contra-indicaties:

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor één van de hulpstoffen of voor een andere ACE remmer.

Voorgeschiedenis van angio-oedeem (hereditaire, idiopathische of te wijten aan een vorige angio-oedeem met ACE-remmers of AIIRAs).

Extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken.

Significante bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arteria renalis van één enkele functionerende nier.

Ramipril mag niet worden gebruikt bij patiënten met een hypotensieve of hemodynamisch instabiele toestand.

Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn een beperkt aantal contra-indicaties, vooral angio-oedeem, waarmee rekening moet worden gehouden wanneer ramipril wordt gebruikt door ouderen. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? Nee. De halfwaardetijd is 13-17 uur (5-10 mg). Bij lagere doses en nierfunctiestoornissen is de halfwaardetijd verlengd. Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie? Ramipril wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden als ramiprilaat en andere metabolieten. Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? Ace remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek De halfwaardetijd van de actieve metaboliet van ramipril is 13-17 uur en het wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Bij nierfunctiestoornissen is een doseringsaanpassing nodig. Ramipril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (oa, binding aan muscarinereceptor) Nee. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee. Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Nee, er is geen binding aan de α-receptor. Vaak (1-10%) is sprake van orthostatische hypotensie. Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2-


139

receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie) Vaak (1-10%) kunnen duizeligheid of spierspasmen optreden. Zelden (0,01-0,1%) treed een evenwichtsstoornis op. Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Soms (0,1-1%) is er sprake van myocardischemie (inclusief angina pectoris of myocardinfarct), tachycardie, aritmie of palpitaties. Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico) Zelden (0,01-0,1%) is er sprake van een bloedbeeldafwijking zoals bijvoorbeeld neutropenie, agranulocytose, daling van het aantal rode bloedcellen, hemoglobinegehalte en van het aantal bloedplaatjes. Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Verwardheid kan zelden (0,01-0,1%) optreden. Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Vaak (1-10%) kan misselijkheid, braken, dyspepsie of een gastro-intestinale ontsteking optreden. Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van ramipril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Vaak optredende bijwerkingen zijn onder andere: hypotensie, misselijkheid, braken duizeligheid of spierspasmen. Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Ramipril (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg en 10 mg) is geregistreerd voor de indicaties:

Behandeling van hypertensie

Cardiovasculaire preventie: reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met:

Manifeste atherotrombotische cardiovasculaire ziekte (voorgeschiedenis van coronair hartlijden of CVA, of perifeer vaatlijden) of

Diabetes met minstens één cardiovasculaire risicofactor

Behandeling van nierziekte:

Glomerulaire diabetische nefropathie in een vroeg stadium gekenmerkt door de aanwezigheid van micro-albuminurie,

Manifeste diabetische nefropathie gekenmerkt door macroproteïnurie bij patiënten met minstens één cardiovasculaire risicofactor

Manifeste glomerulaire niet-diabetische nefropathie gekenmerkt door macroproteïnurie ≥ 3g/dag

Behandeling van symptomatische hartinsufficiëntie.

Secundaire preventie na een acuut myocardinfarct: reductie van de mortaliteit tijdens de acute fase van myocardinfarct bij patiënten met klinische tekenen van hartinsufficiëntie indien de behandeling wordt gestart > 48 uur na een acuut myocardinfarct.


140

Tabel 4 - totaal aantal gebruikers van ramipril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) 2015 gebruikers totaal (mannen en vrouwen) (raming totale populatie zorgverzekeringswet verzekerden) Werkzame stof


Ramipril 9.285 8.055 17.467 34.807

Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele behandelrichtlijnen gegeven? NHG-Standaard 2012 – Cardiovasculair risicomanagement – Niet-medicamenteuze behandeling:















Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven.


141

Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. NHG-Standaard Hartfalen 2010– Behandeling van systolisch hartfalen: een praktische aanpak is tegelijkertijd te beginnen met een diureticum en een ACE-remmer. Wanneer de patiënt stabiel is, moet een bètablokker in lage doseringen worden toegevoegd. Daarna moeten de ACE-remmer en bètablokker verder opgetitreerd worden tot de streefdosis, of tot de maximale dosis die wordt verdragen zonder bijwerkingen (zie tabel 5). Iedere patiënt met systolisch hartfalen dient bovenstaande therapie te krijgen, tenzij er sprake is van contra-indicaties. Geen speciaal advies over (kwetsbare) ouderen. Tabel 5 – Doseringen van medicatie bij hartfalen en controles ACE-remmers startdosis Onderhoudsdosis





Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 Overwegingen - Gezien de afwezigheid van bewijs en de weinige studies bij ouderen boven de 70 jaar, is er geen reden om af te wijken van de huidige CVRM-richtlijn. Bloeddrukverlaging is het belangrijkste doel en het type middel zal afhangen van de comorbiditeit van de desbetreffende persoon met hypertensie. Wel adviseert de werkgroep zoveel mogelijk eenmaal daags te doseren en het aantal middelen te beperken tot bij voorkeur 2 en maximaal 3 typen ter bevordering van kwaliteit van leven en therapietrouw. Aanbeveling vitale en kwetsbare ouderen - Behandel hypertensie bij een (kwetsbare) oudere met een antihypertensivum conform de CVRM-richtlijn uit 2011. Kies voor een passend antihypertensivum in relatie tot de comorbiditeit bij een (kwetsbare) oudere. Vermijd zo mogelijk het gebruik van alfa- of bèta-blokkers voor de enkelvoudige indicatie hypertensie bij (kwetsbare) ouderen wegens frequent optreden van ongewenste bijwerkingen (zoals orthostatische hypotensie). 2016 ECS – Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure - ACE-remmers reduceren mortaliteit en morbiditeit in patiënten met symptomatisch (NYHA Class II-IV) hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) en worden aanbevolen, tenzij er sprake is van contra-indicaties of tolerantieproblemen.



Een mineraalcorticosteroïd antagonist is aanbevolen voor patiënten met HFrEF, die symptomatisch blijven ondanks behandeling met een ACE remmer en een bètablokker, om het risico op hartfalen, ziekenhuisopname en sterfte te reduceren.

Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Ramipril is sinds 1989 op de markt.


142

Tabel 6 - Totaal aantal patiënten dat in RCTs met ramipril (mannen en vrouwen) zijn behandeld Studie Aantal ouderen Percentage vrouw

Borghi et al. (2012): SMILE-4 (fase III studie) 716 patiënten, gemiddelde leeftijd 61±11 jaar 24% vrouw

Yip et al. (2008): De Hong Kong diastolisch hartfalen studie

151 patiënten, gemiddelde leeftijd: 74±7,6 jaar 61% vrouw

Conclusie Ephor – Ervaring Ramipril is al geruime tijd op de markt en er is daardoor ervaring met het gebruik van ramipril door ouderen. Gebruiksgemak Ramipril wordt oraal toegediend. Dosis en doseringsfrequentie De tablet dagelijks op hetzelfde tijdstip van de dag zonder kauwen innemen met vloeistof. De capsules dienen voor, tijdens of na de maaltijd te worden ingenomen met een glas water.

Essentiële hypertensie: begindosering 2,5 mg eenmaal per dag; bij onvoldoende bloeddrukdaling de dosering na 2–3 weken verhogen, max. 10 mg per dag; gebruikelijke onderhoudsdosering 2,5–10 mg per dag.

Hartfalen na een acuut myocardinfarct: starten 3–10 dagen na het infarct: begindosering 2,5 mg tweemaal per dag, na 1–3 dagen kan de dosering verhoogd worden tot onderhoudsdosering van 5 mg tweemaal per dag. Indien de begindosering niet wordt verdragen, dosis verlagen tot 1,25 mg tweemaal per dag en na 2 dagen, afhankelijk van de respons, de dosis verdubbelen met intervallen van 1–3 dagen tot max. 10 mg per dag.

Bij nierinsufficiëntie: - creatinineklaring 30–60 ml/min: een begindosering van 2,5 mg/dag en maximaal 5 mg/dag - creatinineklaring 10–30 ml/min of bij hypertensieve patiënten die hemodialyse ondergaan: begindosering 1,25 mg/dag, en maximaal 5 mg/dag. Ramipril enkele uren na de hemodialyse toedienen. Bij een verstoring in de leverfunctie: maximaal 2,5 mg/dag en starten onder strikt medisch toezicht. Bij ouderen: overweeg een verlaagde startdosis van 1,25 mg; dosistitraties geleidelijk laten plaatsvinden, in het bijzonder bij zeer oude en fragiele patiënten. Toedieningsvorm Tabletten of capsules Tabletten: Fijnmalen: ja Capsules: Openmaken: ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Ramipril is oraal toe te dienen in een eenmaal tot tweemaal daagse dosis. De tabletten en capsules kunnen fijngemalen worden. Patiënten informatie De patiëntenbijsluiter vermeld voor ouderen: Ouderen: Uw arts zal de aanvangsdosis verlagen en uw behandeling trager aanpassen.


143

Algemene conclusie Ephor Er zijn geen placebo of prospectief gecontroleerde studies bij ouderen met hypertensie beschikbaar voor ramipril. Ramipril wordt niet geadviseerd bij ouderen met hypertensie. In de algemene populatie verlaagt ramipril in combinatie met amlodipine significant de bloeddruk in vergelijking met amlodipine als monotherapie (gemiddelde leeftijd: 58,6±8,7 jaar). Ramipril is voor ouderen voor de indicatie hartfalen significant minder effectief in de preventie van sterfte en ziekenhuisopname in vergelijking met zofenopril. Ramipril was bij hartfalen significant minder effectief voor het eindpunt sterfte door alle oorzaken ten opzichte van lisinopril en ook minder effectief, (niet significant) ten opzichte van captopril en enalapril. De combinatie van ramipril met diuretica was bij patiënten met HFpEF vergelijkbaar met diuretica op reductie van sterfte, kwaliteit van leven en mobiliteit. Ramipril wordt niet geadviseerd bij ouderen met hartfalen (HFrEF en HFpEF). De meest voorkomende bijwerkingen bij ramipril zijn mild. Bij verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing nodig. Het interactie-potentieel is gemiddeld. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van ramipril door ouderen. De dosering is eenmaal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Borghi C, Ambrosioni E, Novo S, Vinereanu D, Ambrosio G, SMILE-4 Working Party. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol. 2012;35(7):416-23. Borghi C, Cosentino ER, Rinaldi ER, Cicero AF. Effect of Zofenopril and Ramipril on Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2013; 112(1):90-3. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Ramipril 1,25 mg/2,5 mg/5 mg/10 mg, tabletten – RVG 30980/30981/30982/30983. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) NHG-Standaard Hartfalen (Tweede herziening) Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. Miranda RD, Mion D Jr, Rocha JC, Kohlmann O Jr, Gomes MA, Saraiva JF, Amodeo C, Filho BL. An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin Ther. 2008 Sep;30(9):1618-28.




144

Sun W, Zhang H, Guo J, Zhang X, Zhang L, Li C, Zhang L. Comparison of the Efficacy and Safety of Different ACE Inhibitors in Patients With Chronic Heart Failure: A PRISMA-Compliant Network Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(6):e2554. Schwartz SL, Hanson C, Lucas C, Rosenblatt S, Rosenstock J, Whittier F, Wistran D, Riche C, Mulcahy WS. Double-blind, placebo-controlled study of ramipril in diabetics with mild to moderate hypertension. Clin Ther. 1993 Jan-Feb;15(1):79-87. Yip GW, Wang M, Wang T, Chan S, Fung JW, Yeung L, Yip T, Lau ST, Lau CP, Tang MO, Yu CM, Sanderson JE. The Hong Kong diastolic heart failure study: a randomised controlled trial of diuretics, irbesartan and ramipril on quality of life, exercise capacity, left ventricular global and regional function in heart failure with a normal ejection fraction. Heart. 2008 May;94(5):573-80. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.

Beoordelingsmodel - Zofenopril

145

Zofenopril Werkzaamheid/ effectiviteit Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de kwetsbare oude patiënt? Aantal ouderen in de onderzoeken De (sub)populatie van patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Hypertensie

Modesti et al. (2016) (fase-III studie): 216 patiënten, gemiddelde leeftijd: 72,4±5,9 jaar Hartfalen (ejectiefractie <45%)

Borghi et al. (2012) SMILE-4 (fase-III studie): 716 patiënten, gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar Hartfalen (NYHA klasse I-III)

Borghi et al. (2013): 175 patiënten, gemiddelde leeftijd: 73,8±9,7 jaar Hartfalen (fase III studie)

Borghi en Ambrosioni (2003): SMILE-2 (fase III studie): 1024 patiënten, gemiddelde leeftijd 58,8±10,3 jaar

Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van zofenopril. Onder de kolom ‘studie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven is in deze onderzoeken niet onderzocht. Tabel 1: overzicht van studies die zofenopril vergelijken qua effectiviteit op harde eindpunten



OR (95% BI)


Borghi et al., 2013 Gemiddelde leeftijd: 73,8±9,7 jaar 38% vrouw

6,1 ± 1,2 jaar

Patiënten (40-90) jaar, met hartfalen (NYHA klasse I-III), die nog niet eerder zijn behandeld met een ACE-remmer of angiotensine receptor blokkers

Zofenopril (15-30 mg/dag) Ramipril (5-10 mg/dag)

102 73

45 48

0,41 (0,22-0,77)

Sterfte door cardiovasculaire oorzaken

Borghi et al., 2012 SMILE-4 Gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar 24% vrouw

12 maanden

Patiënten (18-85 jaar) met klinische symptomen van hartfalen of een ejectiefractie < 45%.

Zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag)

365 351 365 351

105 128 17 11

0,70 (0,51-0,96) 1,51 (0,70-3,27)

Sterfte en ziekenhuisopname Sterfte


146

Zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) Ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag)

365 351

88 117

0,64 (0,46-0,88)

Ziekenhuis-opname

Borghi en Ambrosioni, 2003 SMILE-2 Gemiddelde leeftijd 58,8±10,3 jaar 77% vrouw

42 dagen

Patiënten in de leeftijd van 18-75 jaar, met een acuut myocard infarct, systolische bloeddruk > 100 mm Hg

Zofenopril (60 mg) Lisinopril (10 mg)

504 520

16 21

0,78 (0,40-1,51)

Sterfte

Hypertensie In een (fase III) studie is bij patiënten (≥ 65 jaar) onderzoek gedaan naar het gebruik van zofenopril (30-60 mg) + hydrochloorthiazide (12,5 mg) vergeleken met irbesartan (150-300 mg) + hydrochloorthiazide (12,5 mg). Na 18 weken was de bloeddruk iets meer verlaagd bij het gebruik van zofenopril (-10,7 (-12,8,-8,7) mm Hg) dan bij het gebruik van irbesartan (-9,0 (-11,0,-7,0) mm Hg) (Modesti et al., 2012). Hartfalen met gereduceerde ejectiefractie- sterfte In een prospectieve, gerandomiseerd open, blind eindpunt trial is bij patiënten met gemiddelde leeftijd: 73,8±9,7 jaar met hartfalen (NYHA klasse I-III) het gebruik van zofenopril (15-30 mg/dag) vergeleken met ramipril (5-10 mg/dag). Sterfte door cardiovasculaire oorzaken trad significant minder vaak op bij het gebruik van zofenopril (OR 0,41 95% BI 0,22-0,77) (Borghi et al., 2013). In een dubbelblinde gerandomiseerde (fase-III) studie bij patiënten met gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar met hartfalen (ejectiefractie <45%) werd het gebruik van zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) vergeleken met ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag). Het gecombineerde primaire eindpunt (sterfte of ziekenhuisopname) was significant gereduceerd voor zofenopril in vergelijking met ramipril (OR 0,70 95% BI 0,51-0,96). Sterfte trad echter vaker op (niet significant) bij het gebruik van zofenopril in vergelijking met ramipril (OR 1,51 95% BI 0,70-3,27) (Borghi et al., 2012). Hartfalen met gereduceerde ejectiefractie- ziekenhuisopname In een dubbelblinde gerandomiseerde (fase-III) studie bij patiënten met hartfalen (ejectiefractie <45%) is het gebruik van zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) vergeleken met ramipril (10 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag). Het aantal ziekenhuisopnames was significant verminderd bij het gebruik van zofenopril in vergelijking met ramipril (OR 0,64 95% BI 0,46-0,88) (Borghi et al., 2012). Hartfalen met behouden ejectiefractie Er werden geen studies gevonden met zofenopril. Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de algemene populatie?


147

In een (fase III) gerandomiseerde dubbelblinde parallelgroep studie werd het gebruik van zofenopril (60 mg/dag) vergeleken met lisinopril (10 mg/dag) bij patiënten ( gemiddelde leeftijd 58,8±10,3 jaar) met een acuut myocard infarct. Zofenopril gaf een niet significant lager percentage sterfgevallen in vergelijking met lisinopril (OR 0,78 95% BI 0,40-1,51) (Borghi en Ambrosioni, 2003). Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met zofenopril ten opzichte van placebo om 1 event te voorkomen gedurende de studieperiode. Vanwege het ontbreken van placebo gecontroleerde studies bij ouderen, kan de NNT niet worden bepaald. Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? De time to benefit in de algemene populatie (gemiddelde leeftijd: 61±11 jaar) is voor zofenopril (60 mg/dag) en acetylsalicylzuur (100 mg/dag) voor de preventie van sterfte bij hartfalen is een jaar (Borghi et al., 2012). Conclusie Ephor – effectiviteit Voor de indicatie hypertensie wordt bij ouderen bij het gebruik van zofenopril en hydrochloorthiazide de bloeddruk iets meer verlaagd vergeleken met irbesartan en hydrochloorthiazide. Dit verschil is waarschijnlijk niet klinisch relevant. Zofenopril is niet geregistreerd voor de indicatie hartfalen. Maar in een praktijkstudie bij ouderen met hartfalen met gereduceerde ejectiefractie is zofenopril in vergelijking met ramipril significant effectiever op het eindpunt sterfte door cardiovasculaire oorzaken en preventie van ziekenhuisopname. Zofenopril is in de algemene populatie niet significant effectiever in vergelijking met lisinopril op het eindpunt sterfte bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt. Veiligheid Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm. Tabel 2 – overzicht van studies die zofenopril vergeleken hebben qua veiligheid – bijwerkingen Studie Duur Inclusiecriteria Behandeling Aantal


bijwerking

Borghi et al., 2013 Gemiddelde leeftijd: 73,8±9,7 jaar 38% vrouw

6,1±1,2 jaar

Patiënten (40-90) jaar, met hartfalen (NYHA klasse I-III), die nog niet eerder zijn behandeld met een ACE-remmer of angiotensine receptor blokkers

Zofenopril (15-30 mg/ dag) Ramipril (5-10 mg/ dag)

102 73

7 9

0,52 (0,18-1,49)

Prikkelhoest

Prikkelhoest Prikkelhoest als bijwerking bij het gebruik van zofenopril komt niet significant minder vaak voor in vergelijking met ramipril (OR 0,52 95% BI 0,18-1,49) (Borghi et al., 2013). Number needed to harm De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1 schadelijk event (een bijwerking) te veroorzaken. Vanwege het ontbreken van placebo gecontroleerde studies, is de NNH voor zofenopril niet bepaald.


148

Database van Bijwerkingencentrum Lareb Aangezien geen enkele bijwerking voor zofenopril minimaal driemaal gemeld is, is hiervoor geen tabel met een top 5 opgenomen. Vigibase Voor patiënten ≥ 75 jaar zijn de meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen bij zofenopril zoals geregistreerd in de Vigibase te vinden in tabel 3: Tabel 3: Vigibase – Bijwerkingen internationaal voor zofenopril – patiënten ≥ 75 jaar MedDRA classificatie Aantal gemelde bijwerkingen Meest gemelde bijwerking


9 Prikkelhoest





Maagdarmstelsel aandoeningen 4 Misselijkheid

Conclusie Ephor - veiligheid Zofenopril zorgt bij ouderen in vergelijking met ramipril minder vaak voor, de bijwerking prikkelhoest. Het verschil is echter niet significant. De meest voorkomende bijwerkingen bij ouderen, zoals geregistreerd in de Vigibase, zijn prikkelhoest en hypotensie. Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s opleveren? KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties Ja/Ja:





RAAS-remmers + NSAID’s De SPC’s van zofenopril 7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg vermelden de volgende geneesmiddelen interacties: Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik:

Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen. ACE-remmers verminderen het door diuretica veroorzaakte kaliumverlies.

ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en aliskiren: dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt.

Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen:

Diuretica (thiazide of lisdiuretica): Bij patiënten die eerder werden behandeld met een hoge dosis diuretica kunnen volumedepletie en een risico op hypotensie optreden bij de start van de behandeling met zofenopril.


149

Lithium: Bij gelijktijdig gebruik van lithium en een ACE-remmer werden reversibele verhogingen van de serum-lithiumconcentraties en lithiumtoxiciteit gerapporteerd.

Goud: Nitritoïde reacties (met symptomen van vaatverwijding waaronder overmatig blozen, nausea, duizeligheid en hypotensie, die zeer ernstig kunnen zijn) als gevolg van behandeling met injecteerbaar goud (zoals bijvoorbeeld natriumaurothiomalaat) werden vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met een ACE-remmer.

Geneesmiddelen met een anesthetische werking. ACE-remmers kunnen het bloeddrukverlagend effect versterken.

Narcotica/tricyclische antidepressiva/antipsychotica/barbiturate: Er kan zich orthostatische hypotensie voordoen.

Andere antihypertensieve stoffen (bijvoorbeeld bètablokkers, alfablokkers, calciumantagonisten) kunnen een bijkomend hypotensief effect hebben of dit effect versterken.

Cimetidine: Kan de kans op een bloeddrukverlagend effect versterken.

Ciclosporine: Verhoogde kans op nierfalen bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers.

Allopurinol, procaïnamide, cytostatische of immunosuppressieve stoffen: Verhoogde kans op overgevoeligheidsreacties bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers.

Antidiabetica: In zeldzame gevallen kunnen ACE-remmers het hypoglykemische effect van insuline en orale antidiabetica zoals sulfonylurea bij diabetici versterken.

Hemodialyse met high-flux dialysemembranen: Verhoogde kans op anafylactoïde reacties bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers.

Cytostatica of immunosuppressiva, systemische corticosteroïden of procainamide: Gelijktijdige toediening met ACE-remmers kan de kans op leukopenie verhogen.

Om rekening mee te houden bij gelijktijdig gebruik:

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's, inclusief ASA ≥ 3g/dag). Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen kunnen het bloeddrukverlagende effect van ACE-remmers verminderen.

Antacida: Verminderen de biologische beschikbaarheid van ACE-remmers.

Sympathicomimetica: Kunnen de antihypertensieve werking van ACE-remmers verminderen.

Voedsel: Kan de absorptiesnelheid, maar niet de mate waarin zofenoprilcalcium wordt geabsorbeerd, verminderen.

Bijkomende informatie:

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de interactie van zofenopril met andere geneesmiddelen die door CYP-enzymen worden gemetaboliseerd.

Conclusie Ephor – interacties De werking van zofenopril kan worden versterkt of verzwakt door een aantal middelen. Het interactiepotentieel is gemiddeld. Zijn er belangrijke contra-indicaties? KNMP Kennisbank Contra-indicaties Ja/Ja:


De SPC’s van zofenopril 7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg vermelden de volgende contra-indicaties:

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, een andere ACE-remmer of voor één van de hulpstoffen.


150

Angio-oedeem bij eerdere behandeling met een ACE-remmer in de anamnese.

Erfelijk / idiopathisch angio-oedeem.

Ernstige leverinsufficiëntie.

Bilaterale nierarteriestenose, of unilaterale nierarteriestenose bij patiënten die slechts één nier hebben.

Conclusie Ephor – contra-indicaties Er zijn een beperkt aantal contra-indicaties, vooral angio-oedeem, waarmee rekening moet worden gehouden wanneer zofenopril wordt gebruikt door ouderen. Farmacokinetische beoordeling Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie? Nee. De halfwaardetijd is 5,5 uur. Bij matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatineklaring 7-44 ml/min) en milde tot matig gestoorde leverfunctie ongeveer 11 uur. Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie? Zofenopril wordt als zofenoprilaat uitgescheiden via de nieren (69%) en met de feces (26%). Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte? Ace remmers hebben geen smalle therapeutische breedte. Conclusie Ephor – Farmacokinetiek De halfwaardetijd van zofenopril is 5,5 uur, dit is langer bij verminderde nieren leverfunctie. Zofenopril wort voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Bij oudere personen met een verminderde creatinineklaring (minder dan 45 ml/min) wordt aanbevolen de dagelijkse dosis te halveren. Zofenopril heeft geen smalle therapeutische breedte. Farmacodynamische neveneffecten beoordeling Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (oa, binding aan muscarinereceptor) Nee. Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor) Nee. Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor) Ja, inherent aan de bloeddrukverlagende werking. Er is geen binding aan de α-receptor. Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie) Vaak (1-10%) is er sprake van duizeligheid. Spierkramp kan soms (0,1-1%) optreden. Evenwichtsstoornissen zijn gemeld als bijwerking (frequentie niet bekend). Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen? Bijwerkingen, gepaard gaande bij hypotensie, zijn gemeld (frequentie niet bekend): tachycardie, hartkloppingen, aritmie, angina pectoris, myocard infarct. Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)


151

Daling van de hemoglobineconcentratie, hematocriet, aantallen bloedplaatjes en witte bloedcellen, zijn gemeld als bijwerking (frequentie niet bekend). Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie? Depressie, stemmingswisselingen en verwardheid zijn gemeld als bijwerking (frequentie niet bekend). Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering, maagbezwaren) Vaak (1-10%) is er sprake van misselijkheid of braken. Paresthesie en smaakstoornissen zijn gemeld als bijwerking (frequentie niet bekend). Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten Bij het gebruik van zofenopril kunnen diverse bijwerkingen optreden die voor een oudere gebruiker nadelig kunnen zijn. Vaak optredende bijwerkingen zijn onder andere hypotensie, prikkelhoest, duizeligheid, misselijkheid of braken. Ervaring Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie? Zofenopril (7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg) is geregistreerd voor de indicaties:

Hypertensie: geïndiceerd voor de behandeling van milde tot matige essentiële hypertensie.

Acuut myocardinfarct: geïndiceerd voor de behandeling van acuut myocardinfarct, aangevangen binnen 24 uur bij hemodynamisch stabiele patiënten, al dan niet met klachten of symptomen van hartfalen, en die geen thrombolytische therapie hebben ontvangen.

Tabel 4 - totaal aantal gebruikers van zofenopril (mannen en vrouwen) in 2015 in Nederland (GIP-databank) 2015 gebruikers totaal (mannen en vrouwen) (raming totale populatie zorgverzekeringswet verzekerden) Werkzame stof


Zofenopril 519 467 1.182 2.168

Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele behandelrichtlijnen gegeven? NHG-Standaard 2012 – Cardiovasculair risicomanagement – Niet-medicamenteuze behandeling:





Bij een SBD > 160 mmHg en een leeftijd ≥ 80 jaar worden leefstijlmaatregelen geadviseerd en bij onvoldoende effect op de SBD antihypertensieve medicatie. De SBD dient niet veel verder te


152

dalen dan 150 mmHg. Continueren van al eerder gestarte behandeling van hypertensie is ook bij deze leeftijdsgroep zinvol; eventueel kan de dosering worden aangepast.










Patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ): Bij ouderen met HVZ wordt geadviseerd het gebruik van plaatjesremmers, orale antistolling, antihypertensiva en statines te continueren, tenzij interacties of een korte levensduur op de voorgrond staan, aangezien deze middelen ook bij deze leeftijdsgroep een significante daling van ziekte of sterfte door HVZ geven. Patiënten met Diabetes Mellitus: Preventief gebruik van acetylsalicylzuur wordt bij Diabetes Mellitus niet aanbevolen. In individuele gevallen kan tot preventief gebruik van acetylsalicylzuur worden besloten, bijvoorbeeld bij ouderen (> 70 jaar) met een slechte glucoseregulatie. NHG-Standaard Hartfalen 2010– Behandeling van systolisch hartfalen: een praktische aanpak is tegelijkertijd te beginnen met een diureticum en een ACE-remmer. Wanneer de patiënt stabiel is, moet een bètablokker in lage doseringen worden toegevoegd. Daarna moeten de ACE-remmer en bètablokker verder opgetitreerd worden tot de streefdosis, of tot de maximale dosis die wordt verdragen zonder bijwerkingen. Iedere patiënt met systolisch hartfalen dient bovenstaande therapie te krijgen, tenzij er sprake is van contra-indicaties. Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 Overwegingen - Gezien de afwezigheid van bewijs en de weinige studies bij ouderen boven de 70 jaar, is er geen reden om af te wijken van de huidige CVRM-richtlijn. Bloeddrukverlaging is het belangrijkste doel en het type middel zal afhangen van de comorbiditeit van de desbetreffende persoon met hypertensie. Wel adviseert de werkgroep zoveel mogelijk eenmaal daags te doseren en het aantal middelen te beperken tot bij voorkeur 2 en maximaal 3 typen ter bevordering van kwaliteit van leven en therapietrouw. Aanbeveling vitale en kwetsbare ouderen - Behandel hypertensie bij een (kwetsbare) oudere met een antihypertensivum conform de CVRM-richtlijn uit 2011. Kies voor een passend antihypertensivum in relatie tot de comorbiditeit bij een (kwetsbare) oudere. Vermijd zo mogelijk het gebruik van alpha- of beta-blokkers voor de enkelvoudige indicatie hypertensie bij (kwetsbare) ouderen wegens frequent optreden van ongewenste bijwerkingen (zoals orthostatische hypotensie).


153

2016 ECS – Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure - ACE-remmers reduceren mortaliteit en morbiditeit in patiënten met symptomatisch (NYHA Class II-IV) hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) en worden aanbevolen, tenzij er sprake is van contra-indicaties of tolerantieproblemen.



Een mineraalcorticosteroïd antagonist is aanbevolen voor patiënten met HFrEF, die symptomatisch blijven ondanks behandeling met een ACE remmer en een bètablokker, om het risico op hartfalen, ziekenhuisopname en sterfte te reduceren.

Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten? Zofenopril is sinds 1999 op de markt. Tabel 5 - Totaal aantal patiënten dat in RCTs met zofenopril (mannen en vrouwen) zijn behandeld Studie Aantal ouderen Percentage vrouw


716 patiënten, gemiddelde leeftijd 61±11 jaar 24% vrouw

Borghi en Ambrosioni (2002): SMILE-2 (fase III studie)

1024 patiënten, gemiddelde leeftijd 58,8±10,3 jaar 77% vrouw

Conclusie Ephor – Ervaring Zofenopril is al enige tijd op de markt en er is in 2015 aan meer dan 2000 patiënten ouder dan 65 jaar voorgeschreven waaronder meer dan 1000 patiënten ouder dan 75 jaar. Gebruiksgemak Zofenopril wordt oraal toegediend. Dosis en doseringsfrequentie De dosering is eenmaal daags, en kan vóór, tijdens of na de maaltijd worden ingenomen. De dosering moet worden getitreerd op geleide van de therapeutische respons van de patiënt. Hypertensie: Of dosistitratie nodig is moet worden vastgesteld door de bloeddruk te meten kort voordat de volgende dosis moet worden genomen. De dosis moet met intervallen van vier weken worden verhoogd.

- De behandeling moet worden begonnen met eenmaal daags 15 mg en moet worden opgetitreerd tot een optimale bloeddrukregulatie is bereikt.

- De gebruikelijk effectieve dosis is 30 mg eenmaal daags. - De maximale dagdosis is 60 mg per dag, als één dosis of verdeeld over twee doses. - Oudere personen: Bij oudere personen met een normale creatinineklaring is geen aanpassing

nodig. - Bij oudere personen met een verminderde creatinineklaring (minder dan 45 ml/min) wordt

aanbevolen de dagelijkse dosis te halveren. Acuut myocardinfarct: De behandeling met zofenopril moet binnen 24 uur na de eerste symptomen van acuut myocardinfarct worden begonnen, en moet zes weken worden voortgezet. De dosering is als volgt:

- 1e en 2e dag: om de 12 uur 7,5 mg


154

- 3e en 4e dag: om de 12 uur 15 mg - vanaf de 5e dag: om de 12 uur 30 mg - Dosering bij oudere personen: zofenopril moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met

een myocardinfarct die ouder zijn dan 75 jaar. - De werkzaamheid en veiligheid van zofenopril is niet vastgesteld bij patiënten met een

myocardinfarct en een verminderde nierfunctie, daarom mag het bij deze patiënten niet worden gebruikt.

Toedieningsvorm Filmomhulde tabletten Fijnmalen: ja Conclusie Ephor – Gebruiksgemak Zofenopril is oraal toe te dienen in een eenmaal daagse dosis. Patiënten informatie De patiëntenbijsluiter vermeld voor ouderen: Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Indien u aan een hartaanval lijdt (acuut hartinfarct) en u:

lage bloeddruk heeft (< 100 mm Hg) of u in een circulatoire shock verkeert (als gevolg van uw hartprobleem), is zofenopril voor u niet aanbevolen

ouder dan 75 jaar bent, dient zofenopril met speciale zorg te worden gebruikt. Algemene conclusie van Ephor Er zijn geen placebo gecontroleerde studies bij ouderen beschikbaar voor zofenopril. Voor de indicatie hypertensie bij ouderen is gebruik van zofenopril en hydrochloorthiazide iets effectiever vergeleken met irbesartan en hydrochloorthiazide. Zofenopril is niet geregistreerd voor de indicatie hartfalen en wordt niet geadviseerd bij deze indicatie (HFrEF en HFpEF). Maar in een praktijkstudie is zofenopril in vergelijking met ramipril bij ouderen significant effectiever op het eindpunt sterfte door cardiovasculaire oorzaken en ziekenhuisopname. Zofenopril is in de algemene populatie niet significant effectiever in vergelijking met lisinopril op het eindpunt sterfte bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt. De meest voorkomende bijwerkingen bij zofenopril zijn mild. Bij verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing nodig. Het interactie-potentieel is gemiddeld. Er is in Nederland voldoende ervaring met het gebruik van zofenopril door ouderen. De dosering is eenmaal daags, de tabletten kunnen fijngemalen worden. Referenties Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM - 2017 - Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Borghi C, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7. Borghi C, Ambrosioni E, Novo S, Vinereanu D, Ambrosio G, SMILE-4 Working Party. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic


155

dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol. 2012;35(7):416-23. Borghi C, Cosentino ER, Rinaldi ER, Cicero AF. Effect of Zofenopril and Ramipril on Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2013; 112(1):90-3. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Zofenopril 7,5 mg/15 mg/30 mg/60 mg, filmomhulde tabletten – RVG 23724/23725/23726/23727. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) Modesti PA, Omboni S, Taddei S, Ghione S, Portaluppi F, Pozzilli P, Volpe M, Arca M, Calabrò P, Fulgheri PL, Bucci M, Berra S, Villani GQ, Vladoianu M, Popescu E, Velican VG, Pirvu O. Zofenopril or irbesartan plus hydrochlorothiazide in elderly patients with isolated systolic hypertension untreated or uncontrolled by previous treatment: a double-blind, randomized study. J Hypertens. 2016 Mar;34(3):576-87. NHG-Standaard Hartfalen (Tweede herziening) Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening) Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 891–975.



Bijlage IV – Kwaliteitsbeoordeling Grade en AMSTAR

156

Bijlage IV – Kwaliteitsbeoordeling volgens Grade en AMSTAR GRADE Met behulp van GRADE (zie ook paragraaf 2.4 Methode van de beoordeling en rapportage) is de kwaliteit van de beschreven eindpunten beoordeeld (Robertson et al., 2015). Als referentiemiddel is gekozen voor perindopril. Tabel 1.1: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking captopril – referentie (placebo/ conventionele therapie) Eindpunt Aantal

studies Design Studie

limitaties Inconsis-tentie

Indirect-heid

Onnauw-keurigheid

Publicatie-bias Kwaliteit

Sterfte (cardio-vasculair/ alle oorzaken)

2 studies: Hansson et al., 1999 Pfeffer et al., 1992

Observa-tioneel/ RCT

Relevant1

(-1) X X X Niet

gedetecteerd Erg laag

Fatale en niet-fatale myocard infarct


RCT Relevant1

(-1) Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Laag

Fatale en niet-fatale beroerte

1 studie: Hansson et al., 1999

RCT Relevant1

(-1) Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Laag

Prikkelhoest (captopril vs. quinapril)

1 studie: Beynon en Pathy, 1997

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Gedetecteerd4 Erg laag

Prikkelhoest

1 studie: Pfeffer et al., 1992

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Relevant3

(-1) Niet gedetecteerd

Laag

Duizeligheid (captopril vs. quinapril)


Observa-tioneel

Relevant2

(-1) x x x Gedetecteerd

4 Erg laag

Duizeligheid 1 studie: Pfeffer et al., 1992

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Relevant3


Laag

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) sample grootte > 5000 patiënten 2) Het betreft een open parallelle groepsvergelijking, waarbij onbekend is of de groepen voldoende vergelijkbaar zijn 3) Breed 95% BI, dat zowel de waarde 1 bevat (geen verschil) als een duidelijke verhoogd risico voor captopril 4) Bias door disbalans in het onderzoek: meer patiënten in de captopril groep werden teruggetrokken ( verslechtering in hartfalen) x Omdat de kwaliteit volgens GRADE niet verder verlaagd kan worden (ivm studielimitaties reeds 1 punt aftrek gekregen)


157

Tabel 1.2: resultaten: vergelijking captopril – referentie Eindpunt studies Aantal patiënten

captopril Aantal patiënten conventionele therapie/placebo

Relatief risico (95% BI)

Absoluut risico (95% BI)

Sterfte (cardiovasculair/alle oorzaken)


304/6607 (4,6%) 370/6609 (5,6%) 0,82 (0,71-0,95) 10 minder per 1000 (van 3 minder tot 16 minder)

Fatale en niet-fatale myocard infarct


295/6607 (4,5%) 331/6609 (5,0%) 0,89 (0,76-1,04) 6 minder per 1000 (van 2 meer tot 12 minder)

Fatale en niet-fatale beroerte


189/5492 (3,4%) 148/5493 (2,7%) 1,28 (1,03-1,58) 8 meer per 1000 (van 1 meer tot 16 meer)

Prikkelhoest (captopril vs. quinapril)


5/24 (20,8%)

6/28* (21,4%)

0,97 (0,33-2,86) 2 minder per 1000 (van 38 minder tot 104 meer)

Prikkelhoest

studie: Pfeffer et al., 1992


Duizeligheid (captopril vs. quinapril)


4/24 (16,7%) 7/28* (25%)

0,67 (0,22-2,06) 18 minder per 1000 (van 44 minder tot 59 meer)

Duizeligheid

1 studie: Pfeffer et al., 1992

32/1115 (2,9%) 25/1116 (2,2%) 1,28 (0,76-2,15) 14 meer per 1000 (van 12 minder tot 58 meer)

* captopril vs. Quinapril


158

Tabel 1.3: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking enalapril - referentie Eindpunt Aantal studies Design Studie


Indirect-heid

Onnauw-keurigheid

Publicatiebias Kwaliteit

Sterfte (cardio-vasculair/ alle oorzaken)

7 studies: Wing et al., 2003 Hansson et al., 1999 The Consensus Trial Study Group, 1987 SOLVD treatment trial, 1991 The SOLVD investigators, 1992 Okumura et al., 2016 Kitzman et al., 2010

RCT/ observa-tioneel

Relevant1

(-1) Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

2

Laag

Sterfte of ziekenhuis-opname

1 studie: SOLVD treatment trial, 1991

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Relevant

Niet gedetecteerd

2

Hoog

Zieken-huisopname

2 studies: The SOLVD investigators, 1992 Kitzman et al., 2010

RCT/ Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Gemiddeld

Cerebro-vasculair event

1 studie: Wing et al., 2003

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

3 Hoog

Myocard infarct

2 studies: Wing et al., 2003 The SOLVD investigators, 1992

RCT Relevant1

(-1) Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Gemiddeld

Hartfalen


RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

3

Hoog

Prikkel-hoest

3 studies: Hansson et al., 1999 Kitzman et al., 2010 Yeo et al., 1991

RCT/ observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

3

Laag

Duizelig-heid


RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

3

Hoog

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) sample grootte > 5000 patiënten 2) mogelijk is er sprake van detectiebias, vanwege het grote aantal sites en de hoeveelheid vergelijkingen die zijn gemaakt 3) de studie is gefinancierd door onder andere de farmaceutische industrie, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond.


159

Tabel 1.4: resultaten: vergelijking enalapril – referentie Eindpunt studies Aantal

patiënten enalapril

Aantal patiënten conventionele therapie/placebo



Sterfte (cardiovasculair/alle oorzaken)

7 studies: Wing et al., 2003 Hansson et al., 1999 The Consensus Trial Study Group, 1987 SOLVD treatment trial, 1991 The SOLVD investigators, 1992 Okumura et al., 2016 Kitzman et al., 2010

2641/15205 (17,4%)

2427/13000 (18,7%)

0,93 (0,89-0,98) 4 minder per 1000 (van 1 minder tot 6 minder)


1 studie: SOLVD treatment trial, 1991

613/1285 (47,7%)

736/1284 (57,3%) 0,83 (0,77-0,90) 9 minder per 1000 (van 5 minder tot 12 minder)

Ziekenhuis-opname

2 studies: The SOLVD investigators, 1992 Kitzman et al., 2010

187/2136 (8,8%)

275/2151 (12,8%) 0,68 (0,57-0,82) 9 minder per 1000 (van 5 minder tot 12 minder)

Cerebro-vasculair event


152/3044 (4,9%)

163/3039 (5,4%) 0,93 (0,75-1,15) 4 minder per 1000 (van 8 meer tot 14 minder)

Myocard infarct

2 studies: Wing et al., 2003 The SOLVD investigators, 1992

198/5155 (3,8%)


Hartfalen



Prikkelhoest

3 studies: Hansson et al., 1999 Kitzman et al., 2010 Yeo et al., 1991

5/100 (5%) 0/99 (0%) Kan niet worden bepaald


Duizeligheid


Niet beschikbaar*

Niet beschikbaar*



* exacte getallen ontbreken


160

Tabel 1.5: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking fosinopril - referentie Eindpunt Aantal

studies Design Studie


Indirect-heid

Onnauwkeurigheid


Fatale en niet-fatale cerebro-vasculaire events

1 studie: Zannad et al., 2006

Observa-tioneel

Relevant (-1)

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Erg laag



Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Laag

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) Totaal aantal events is bekend, maar de aantallen van patiënten met een event per middel ontbreken 2) breed 95% BI (bevat zowel de waarde 1 (geen verschil) als een verhoogd risico bij fosinopril

Tabel 1.6: resultaten: vergelijking fosinopril – referentie Eindpunt studies Aantal

patiënten fosinopril

Aantal patiënten placebo



Fatale en niet-fatale cerebro-vasculaire events


-/196* -/201* Kan niet worden bepaald





* aantallen per middel ontbreken, totaal aantal events: 130

Tabel 1.7: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking lisinopril - referentie Eindpunt Aantal studies Design Studie


Indirect-heid

Onnauw-keurigheid


Sterfte

1 studie: Borghi en Ambrosioni, 2003

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

1

Laag

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) ) de studie is gefinancierd door een farmaceutische bedrijf, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond.

Tabel 1.8: resultaten: vergelijking lisinopril – referentie Eindpunt studies Aantal

patiënten lisinopril

Aantal patiënten conventionele therapie/placebo



Sterfte

1 studie: Borghi en Ambrosioni, 2003

21/520 (4,0%) 16/504* (3,2%) 1,27 (0,67-2,41) 7 meer per 1000 (van 9 minder tot 38 meer)

* lisinopril versus zofenopril


161

Tabel 1.9: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking perindopril - referentie Eindpunt Aantal studies Design Studie


Indirect-heid

Onnauw-keurigheid


Sterfte (totaal)

3 studies: HYVET studie groep, 2008 PROGRESS Collaborative Group, 2001

+

The PREAMI investigator, 2006

*

RCT Relevant1

(-1) Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Gemiddeld


1 studie: Cleland et al., 2006

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Hoog

Ziekenhuis-opname

1 studie: The PREAMI investigator, 2006

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Relevant2


Gemiddeld

Myocard infarct

1 studie: HYVET studie groep, 2008

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Relevant3


Gemiddeld

Hartfalen


RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Hoog

Prikkelhoest

3 studies: PROGRESS Collaborative Group, 2001

+

Cleland et al., 2006 The PREAMI investigator, 2006*

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Hoog

Hypotensie of Duizeligheid

1 studie: PROGRESS Collaborative Group, 2001

+

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Hoog

Hypotensie 1 studie: Cleland et al., 2006

RCT Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Relevant4

(-2) X Laag

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) sample grootte > 5000 patiënten 2) de keuze van sample size en duur van het onderzoek leidde tot een laag aantal events 3) het aantal events is erg laag 4) Breed 95% BI, dat de waarde 1 bevat (geen verschil), aantal bijwerkingen is erg laag x Omdat de kwaliteit volgens GRADE niet verder verlaagd kan worden (ivm studielimitaties reeds 1 punt aftrek gekregen)


162

Tabel 1.10: resultaten: vergelijking perindopril – referentie Eindpunt studies Aantal

patiënten perindopril


Relatief risico + 95% BI (odds-ratio)

Absoluut risico + 95% BI

Sterfte (totaal)

3 studies: HYVET studie groep, 2008 PROGRESS Collaborative Group, 2001

+

The PREAMI investigator, 2006

*

278/5165 (5,4%)



1 studie: Cleland et al., 2006

100/424 (23,6%)


Ziekenhuis-opname

1 studie: The PREAMI investigator, 2006


Myocard infarct


9/1933 (0,5%) 12/1912 (0,6%) 0,74 (0,31-1,76) 2 minder per 1000 (van 4 minder tot 5 meer)

Hartfalen



Prikkelhoest

3 studies: PROGRESS Collaborative Group, 2001

+

Cleland et al., 2006 The PREAMI investigator, 2006*


Hypotensie of Duizeligheid

1 studie: PROGRESS Collaborative Group, 2001

+


Hypotensie 1 studie: Cleland et al., 2006


* exacte getallen ontbreken


163

Tabel 1.11: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking quinapril - referentie Eindpunt Aantal studies Design Studie


Indirect-heid

Onnauw-keurigheid


Elk teken van chronisch hartfalen

1 studie: Gavazzi et al., 1994

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet gedetecteerd

Laag

Hypotensie 1 studie: Forette et al., 1992

Observa-tioneel

Relevant1

(-1) x x x x Erg laag

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) Het betreft een open label studie, waarbij onbekend is of de groepen voldoende vergelijkbaar zijn x Omdat de kwaliteit volgens GRADE niet verder verlaagd kan worden (ivm studielimitaties reeds 1 punt aftrek gekregen)

Tabel 1.12: resultaten: vergelijking quinapril – referentie Eindpunt studies Aantal

patiënten quinapril




Elk teken van chronisch hartfalen

1 studie: Gavazzi et al., 1994

44/76 (57,9%)

51/70

+ (72,8%)

0,79 (0,62-1,01)

153 minder per 1000 (van 7 meer tot 277 minder)

Hypotensie 1 studie: Forette et al., 1992

5/64* N.B. N.B. N.B.

+ quinapril in vergelijking met captopril

* exacte getallen ontbreken voor het referentiemiddel N.B.: niet bepaald, gegevens ontbreken of kunnen niet worden berekend.

Tabel 1.13: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking ramipril - referentie Eindpunt Aantal studies Design Studie


Indirect-heid

Onnauw-keurigheid


Sterfte (cardio-vasculair)

3 studies: Borghi et al., 2012 Borghi et al., 2013 Yip et al., 2008

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Sterfte en ziekenhuis-opname

1 studie: Borghi et al., 2012

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Ziekenhuis-opname


Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Prikkelhoest

2 studies: Borghi et al., 2013 Miranda et al., 2008

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Oedeem 1 studie: Borghi et al., 2013

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) de studie is gefinancierd door een farmaceutische bedrijf, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond.


164

Tabel 1.14: resultaten: vergelijking ramipril – referentie Eindpunt studies Aantal

patiënten ramipril

Aantal patiënten amlodipine/ zofenopril




2 studies: Borghi et al., 2012* Borghi et al., 2013



1 studie: Borghi et al., 2012*

128/351 (36,5%)

105/365 (28,8%) 1,27 (1,02-1,57) 78 meer per 1000 (van 6 meer tot 164 meer)

Ziekenhuis-opname

1 studie: Borghi et al., 2012*

117/351 (33,3%)

88/365 (24,1%) 1,38 (1,09-1,75) 92 meer per 1000 (van 22 meer tot 181 meer)

Prikkelhoest

2 studies: Borghi et al., 2013* Miranda et al., 2008


Oedeem 1 studie: Borghi et al., 2013


* ramipril versus zofenopril

Tabel 1.15: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking zofenopril - referentie Eindpunt Aantal studies Design Studie


Indirect-heid

Onnauw-keurigheid



3 studies: Borghi et al., 2012 Borghi et al., 2013 Borghi en Ambrosioni, 2003

Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag



Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Ziekenhuis-opname


Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Prikkelhoest


Observa-tioneel

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet relevant

Niet Gedetecteerd

1

Laag

Startwaarde RCT: hoge kwaliteit Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit 1) de studie is gefinancierd door een farmaceutische bedrijf, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond. x Omdat de kwaliteit volgens GRADE niet verder verlaagd kan worden (ivm studielimitaties reeds 1 punt aftrek gekregen)


165

Tabel 1.16: resultaten: vergelijking zofenopril – referentie Eindpunt studies Aantal patiënten

zofenopril Aantal patiënten placebo




3 studies: Borghi et al., 2012 Borghi et al., 2013 Borghi en Ambrosioni, 2003





Ziekenhuis-opname



Prikkelhoest



Amstar AMSTAR, een methode om de methodologische kwaliteit van systematische reviews te bepalen via een meetinstrument met elf items. (Shea et al., 2007) Items zoals status van de publicaties, aanwezigheid van de studie karakteristieken, studie kwaliteit, publicatie bias zijn onderdeel van de elf items die worden beoordeeld in de review. Tabel 2 bevat de kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde reviews. Tabel 2: kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde reviews Studie AMSTAR

Sun et al., 2015 8/11

Referentie Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research Methodology 2007; 7:10.

Bijlage V – Korte beschrijving onderzoeken

166

Bijlage V – Korte beschrijving onderzoeken Tabel 1 - Karakteristieken van de geïncludeerde RCTs Studie Standaard

dosering Referentie product

Inclusiecriteria Exclusiecriteria (oa.) Follow-up

CAPP Captopril, 50 mg/dag

Conventionele therapie: diuretica: hydrochloro-thiazide (25 mg/ dag), bendro-fluazide (2,5 mg/dag) en bètablokkers: atenolol, metoprolol

Patiënten tussen 25-66 jaar oud die behandeld of niet behandeld waren voor hypertensie, met een diastolische bloeddruk van 100 mm Hg of hoger, tweemaal afzonderlijk opgetreden.

Secundaire hypetensie, serum creatine klaring > 150 micromol/L, een ziekte die een behandeling met betablokkers vereiste.

6,1 jaar

SAVE Captopril 12,5-50 mg/ 3dd

Placebo

Patiënten van 21-80 jaar, met een acuut myocard infarct en linker ventrikel disfunctioneren kleiner of gelijk aan 40% gemeten met radionuclide ventriculografie

Wanneer de patiënt niet binnen 16 dagen na het myocard infarct gerandomiseerd kon worden, contra-indicatie voor ACE-remmers, of een ACE-remmer nodig had in de behandeling van hartfalen of systemische hypertensie, serum creatine level groter dan 2,5 mg/dL (221 micromol/L), andere condities die de overleving zouden limiteren, niet bereid of in staat tot deelname aan een lange trial, of in een onstabiele conditie na het infarct.

42±10 maanden

ANBP2 ACE-inhibitor (oa. enalapril+ bètablokker of calcium antagonist of alfablokker /diuretica)

Diuretica (+bètablokker of calcium antagonist of alfablokker)

Patiënten 65-84 jaar oud met hypertensie, gemiddelde bloeddruk van ten minste 160 mm Hg, gemiddelde diastolische bloeddruk ≥90 mm Hg, afwezigheid van cardiovasculaire events (in de afgelopen 6 maanden), het geven van een informed consent.

Beroerte of myocard infarct in de afgelopen 6 maanden, hartfalen, accelerated of malignant hypertensie, dementie, significant nierfalen (plasma creatine levels >0,2 mg/L, levensbedreigende ziekte, contraindicatie voor ACE-inhibitor of diuretica, niet geschikt voor deelname op oordeel van een arts

4,1 jaar

STOP-Hypertensie-2

Nieuwere geneesmiddelen, (waaronder enalapril 10 mg/dag)

Conventioneel geneesmiddel


Patiënten die buiten de leeftijdsrange vielen.

26 maanden

CONSENSUS Enalapril 2,5 - 40 mg/dag

Placebo Ernstig congestief hartfalen (NYHA klasse IV), hartgrootte (radiologisch bepaald): man > 600 ml per m

2; vrouw >550

ml per m2

Acuut pulmonair oedeem, hemodynamische belangrijke aorta of mitralisklep stenose, myocard infarct in de afgelopen 2 maanden, onstabiele angina, geplande hartchirurgie, rechterhartfalen als gevolg van en longziekte of een serum creatine concentratie > 300

188 dagen (1 dag - 20 maanden)


167

micromol/L

SOLVD (1991) Enalapril 2,5 - 20 mg/dag

Placebo

Patiënten jonger dan 80 jaar, congestief hartfalen, LVEF ≤ 35%, geen ACE-remmers voor aanvang studie

Patiënten ouder dan 80 jaar, serieuze hemodynamisch valvulaire ziekte waarvoor een operatie nodig is, onstabiele angina pectoris, angina die ernstig genoeg is voor een revascularisatie procedure, myocard infarct in de afgelopen maanden, ernstige pulmonaire ziekte, serum creatine levels > 177 micromol/L, (2mg/dl), of een andere ziekte die substantieel de overlevingsperiode of deelname aan het lange termijn onderzoek zou kunnen inkorten of belemmeren

41,4 (22-55) maanden

SOLVD (1992)

Enalapril 2,5-10 mg/ 2dd

Placebo

Patiënten jonger dan 80 jaar met een hartziekte, ejectie fractie ≤0,35, die diuretica alleen voor hypertensie, digoxine voor huidig of eerder atrium fibrilleren of nitraten voor een angina gebruiken

Dezelfde exclusie criteria als SOLVD treatment trial uit 1991, zoals hierboven is vermeld

37,4 maanden

PARADIGM-HF

Enalapril, 10 mg/2 dd

Sacubitril/ valsartan (100 mg/ 200 mg/2dd)

Patiënten, minstens 18 jaar oud, met chronisch hartfalen met een gereduceerde ejectie fractie, NYHA klasse II-IV symptomen, linker ventrikel ejectie fractie ≤ 40%,

Symptomatische hypertensie of een systolische bloeddruk < 100 mm Hg (bij screening) of < 95 mm Hg (bij randomisatie), een eGFR < 30 mL/min per 1,73 m

2, serum

kalium > 5,2 mmol/L (bij screening) of > 5,4 mmol/l (bij randomisatie), onacceptabele bijwerkingen voor ACE-remmers of angiotensine receptor blokkers.

8 maanden

ALLHAT Lisinopril (dosering niet bekend)

Chloortalidon (dosering niet bekend)

Patiënten ≥ 55 jaar met hypertensie en een additionele risico factor voor congestief hartfalen.

Patiënten met een geschiedenis van behandelde symptomatische HF of een geschiedenis van ziekenhuisopnames, of HF met LVEF <35%.

12 maan-den

ATLAS Hoge dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2-4 weken, gevolgd door 35,0-32,5 mg

Lage dosering: lisinopril 12,5-15 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 5,0-2,5 mg

Patiënten met chronisch hartfalen NYHA class II-IV met een diuretica behandeling voor ten minste 2 maanden, linker ventrikel ejectie fractie ≤ 30%,

Patiënten met een acute coronair ischemisch event of een revascularisatie procedure binnen 2 maanden, een geschiedenis van constante of symptomatische ventriculaire tachycardie, intolerantie voor ACE-remmers, serum creatine klaring > 2,5 mg/dL, niet hart gerelateerde ziekte die de overlevingskans zou verminderen.

46 maan-den

HYVET Driestaps behandeling - Indapamide 1,5 mg/dag - indapamide + 2 mg

Placebo Patiënten ≥ 80 jaar, met persisterende hypertensie (systolische bloeddruk van 160-199 mm Hg, diastolische bloeddruk < 110 mm Hg)

Contra-indicatie voor het gebruik van de medicatie die gebruikt wordt in de studie, toenemende hypertensie, secondaire hypertensie, hemorragische beroerte in de afgelopen 6 maanden, verkregen hartfalen gedurende de behandeling met

1,8 jaar


168

perindopril - indapamide + 4 mg perindopril

antihypertensiva, een serum creatine level > 150 micromol/L (1,7mg/dl), een serum kaliumlevel < 3,5 mmol/L of > 5,5 mmol/L, jicht, een diagnose van klinische dementie, noodzakelijk verpleegd moeten worden.

PROGRESS Perindopril 2-4 mg/dag + indapamide 2-2,5 mg/dag

Placebo

Patiënten die een beroerte of TIA hebben gehad als gevolg van een arterietrombose of een trombotische vasculaire ziekte in de afgelopen 5 jaar,

Patiënten met hartfalen of contra-indicaties voor een ACE-remmer.

3,9 jaar

PEP-CHF

Perindopril 4 mg/dag

Placebo ≥ 70 jaar, behandeling met diuretica voor een klinische diagnose van chronisch hartfalen, afgelopen 6 maanden een opname in het ziekenhuis mbt. hartfalen, zelfstandig kunnen lopen

Wall motion index <1,4 dat vergelijkbaar is met een LVEF van 40%

2,1 jaar

PREAMI


Placebo

≥ 65 jaar, een acuut myocard infarct gehad, hartfalen met behouden van of alleen een matige vermindering (≥ 40%) in ejectiefractie

Ernstig hartfalen (New York Heart Association class IV en intraveneuze inotropischse ondersteuning), coronaire arterie bypass grafting of percutaneuze transluminale coronaire angioplastie, ernstige hypotensie (systolische arteriële druk ≤ 100 mm Hg) en serum creatine levels hoger dan 2,0 mg/dL (>176,8 micromol/L

1 jaar

EUROPA


Placebo

≥ 18 jaar, zonder klinisch aantoonbaar hartfalen en met een coronaire hartziekte (> 3 maanden een myocard infarct), > 6 maanden geleden een percutane of chirurgische coronaire revasculisatie, ten minste 70% vernauwing van een of meer grote kransslagaders, voorgeschiedenis van pijn op de borst

klinisch aantoonbaar hartfalen, geplande revascularisatie, hypotensie ( <110 mm Hg), ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180 mm Hg en/of diastolische druk >100 mm Hg) < 1 maanden gebruik van ACE-inhibitors of angiotensine-receptor blokkers, nierfalen (creatineklaring > 150mmol/L) en serum kalium > 5,5 mmol/L

4,2 jaar

Referenties Hoofdstuk 1-5

169

Referenties Hoofdstuk 1-5 1 Forman DE, Chander RB, Lapane KL, Shah P, Stoukides. Evaluating the use of angiotensin-converting enzyme

inhibitors for older nursing home residents with chronic heart failure. J Am Geriatr Soc. 1998 Dec;46(12):1550-4 2 Asselbergs FW, van Gilst WH. Angiotensin converting enzyme inhibition in cardiovascular risk populations: a

practical approach to identify the patient who will benefit most 267–272. 3 Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67

risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2224-60. 4 Farmacotherapeutisch Kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl (laatst bezocht op 16-10-2017)

5 Walma EP, Thomas S, Prins A, Grundmeyer, HGLM, Van der Laan JR, Wiersma Tj. NHG-standaard Hypertensie

(derde herziening) Huisarts Wet 2003;46(8):435-49. 6 NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening). Huisarts Wet 2012;55(1):14-28.

7 James PA, Oparil S, Carter BL, et al. evidence-based guideline for the management of high blood pressure in

adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014; 311: 507-520. 8 Denker MG, Cohen DL. What is an appropriate blood pressure goal for the elderly: review of recent studies and

practical recommendations. Clin Interv Aging. 2013;8:1505-17. 9 Mallery LH, Allen M, Fleming I, Kelly K, Bowles S, Duncan J, Moorhouse P. Promoting higher blood pressure targets

for frail older adults: a consensus guideline from Canada. Cleve Clin J Med. 2014 Jul;81(7):427-37. 10

Nilsson PM. Blood pressure strategies and goals in elderly patients with hypertension. Exp Gerontol. 2017 Jan;87(Pt B):151-152. 11

Kithas PA, Supiano MA. Hypertension in the geriatric population: a patient centered approach. Med Clin North Am. 2015; 99: 379-389. 12

Aronow WS, Fleg JL, Pepine CJ, Artinian NT, Bakris G, Brown AS, Ferdinand KC, Ann Forciea M, Frishman WH, Jaigobin C, Kostis JB, Mancia G, Oparil S, Ortiz E, Reisin E, Rich MW, Schocken DD, Weber MA, Wesley DJ. ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus documents developed in collaboration with the American Academy of Neurology, American Geriatrics Society, American Society for Preventive Cardiology, American Society of Hypertension, American Society of Nephrology, Association of Black Cardiologists, and European Society of Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(20):2037-114. 13

Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. 14

Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, Gong Y, Liu PP. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):260-9. 15

Zile MR, Gottdiener JS, Hetzel SJ, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Baicu CF, Massie BM, Carson PE; I-PRESERVE Investigators. Prevalence and significance of alterations in cardiac structure and function in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation. 2011 Dec 6;124(23):2491-501. 16

Gaasch WH, Zile MR. Left ventricular structural remodeling in health and disease: with special emphasis on volume, mass, and geometry. J Am Coll Cardiol. 2011;58:1733–1740. 17

Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J. 2011;32:670–679. 18

Borlaug BA, Kass DA. Ventricular–vascular interaction in heart failure Cardiol Clin. 2011;29:447. 19

Schwartzenberg S, Redfield MM, From AM, Sorajja P, Nishimura RA, Borlaug BA. Effects of vasodilation in heart failure with preserved or reduced ejection fraction implications of distinct pathophysiologies on response to therapy. J Am Coll Cardiol. 2012 Jan 31;59(5):442-51 20

Sargento L, Simões AV, Longo S, Lousada N, Dos Reis RP. Treatment with Optimal Dose Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers Has a Positive Effect on Long-Term Survival in Older Individuals (Aged >70 Years) and Octogenarians with Systolic Heart Failure. Drugs Aging. 2016 Sep;33(9):675-83.


170

21

Ponikowski P, Voors AA, Anker SD. et al., 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. J. Heart Fail. 2016 (18), pp 891-975. 22

NHG-Standaard Hartfalen: Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, Van Lieshout J, Janssen PGH, Walma EP. Huisarts Wet 2010:53(7):368-89. 23

Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, Erdmann E, Follath F, Krum H, Ponikowski P, Skene A, van de Ven L, Verkenne P, Lechat P, CIBIS III Investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005;112:2426–2435. 24

Komajda M. Current challenges in the management of heart failure. Circ J. 2015;79(5):948-53. 25

Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006;27(19):2338–2345. 26

Ather S, Chan W, Bozkurt B, Aguilar D, Ramasubbu K, Zachariah AA, Wehrens XHT, Deswal A. Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2012;59:998–1005. 27

Henkel DM, Redfield MM, Weston SA, Gerber Y, Roger VL. Death in heart failure: a community perspective. Circ Heart Fail 2008;1:91–97. 28

Piña IL, Kokkinos P, Kao A, Bittner V, Saval M, Clare B, Goldberg L, Johnson M, Swank A, Ventura H, Moe G, Fitz-Gerald M, Ellis SJ, Vest M, Cooper L, Whellan D; HF-ACTION Investigators. Baseline differences in the HF-ACTION trial by sex. Am Heart J. 2009 Oct;158(4 Suppl):S16-23. 29

Alehagen U, Ericsson A, Dahlström U. Are there any significant differences between females and males in the management of heart failure? Gender aspects of an elderly population with symptoms associated with heart failure. J Card Fail. 2009 Aug;15(6):501-7. 30

Nakano A, Egstrup K, Svendsen ML, Schodt I, Jakobsen L, Mehnert F, Johnsen SP. Age- and sex-related differences in use of guideline-recommended care and mortality among patients with incident heart failure in Denmark. Age and Ageing 2016; 45: 635–642. 31

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. (2012) Rang and Dale’s Pharmacology Seventh Edition. Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone. 32

McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA, Jaarsma T, Køber L, Lip GY, Maggioni AP, Parkhomenko A, Pieske BM, Popescu BA, Rønnevik PK, Rutten FH, Schwitter J, Seferovic P, Stepinska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad F, Zeiher A; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012 Jul;33(14):1787-847. 33

Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ, Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239. 34

Svanström H, Pasternak B, Melbye M, Hviid A. Use of different types of angiotensin converting enzyme inhibitors and mortality in systolic heart failure. International Journal of Cardiology; 182 (2015): 90-96 35

Cerreta F, Eichler HG, Rasi G. Drug policy for an aging population—the European Medicines Agency's geriatric medicines strategy. New England Journal of Medicine. 2012; 367(21), 1972-1974. 36

Fried LP, Ferrucci L, Darer J, Williamson JD, Anderson G. Untangling the concepts of disability, frailty, and comorbidity: implications for improved targeting and care. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences; 2004; 59(3), M255-M263. 37

Jenkins AC, Knill JR, Dreslinski GR. Captopril in the treatment of the elderly hypertensive patient. Arch Intern Med 1985; 145(11):2029-2031.


171

38

Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GL, Johnston CI, McNeil JJ, Macdonald GJ, Marley JE, Morgan TO, West MJ; Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting--enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92. 39

Davis BR, Kostis JB, Simpson LM, Black HR, Cushman WC, Einhorn PT, Farber MA, Ford CE, Levy D, Massie BM, Nawaz S; ALLHAT Collaborative Research Group. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Circulation. 2008 Nov 25;118(22):2259-67. 40

Laher MS. Lisinopril in elderly patients with hypertension. Long term effects on renal and metabolic function. Drugs. 1990;39 Suppl 2:55-63. 41

Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-98. 42

PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41. 43

Forette B, Koen R, Vicaut E. Efficacy and safety of quinapril in the elderly hypertensive patient. Am Heart J. 1992 May;123(5):1426-32. 44

Modesti PA, Omboni S, Taddei S, Ghione S, Portaluppi F, Pozzilli P, Volpe M, Arca M, Calabrò P, Fulgheri PL, Bucci M, Berra S, Villani GQ, Vladoianu M, Popescu E, Velican VG, Pirvu O. Zofenopril or irbesartan plus hydrochlorothiazide in elderly patients with isolated systolic hypertension untreated or uncontrolled by previous treatment: a double-blind, randomized study. J Hypertens. 2016 Mar;34(3):576-87. 45

Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, Luomanmäki K, Dahlöf B, de Faire U, Mörlin C, Karlberg BE, Wester PO, Björck JE. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999 Feb 20;353(9153):611-6. 46

Ambrosio GB, Zamboni S, Botta G. Captopril in elderly hypertensive patients. Results from a multicenter Italian trial. Am J Med. 1988 Mar 11;84(3A):152-4. 47

Chang CH, Lin JW, Caffrey JL, Wu LC, Lai MS. Different Angiotensin-converting enzyme inhibitors and the associations with overall and cause-specific mortalities in patients with hypertension. Am J Hypertens. 2015 Jun;28(6):823-30. 48

Kasama S, Toyama T, Kumakura H, Takayama Y, Ichikawa S, Suzuki T, Kurabayashi M. Effects of perindopril on cardiac sympathetic nerve activity in patients with congestive heart failure: comparison with enalapril. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005 Aug;32(8):964-71. 49

Borghi C, Cosentino ER, Rinaldi ER, Cicero AF. Effect of Zofenopril and Ramipril on Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2013; 112(1):90-3. 50

Kitzman DW, Hundley WG, Brubaker PH, Morgan TM, Moore JB, Stewart KP, Little WC. A randomized double-blind trial of enalapril in older patients with heart failure and preserved ejection fraction: effects on exercise tolerance and arterial distensibility. Circ Heart Fail. 2010 Jul;3(4):477-85. 51

Ferrari R. Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction Investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med. 2006 Mar 27;166(6):659-66. 52

Zi M, Carmichael N, Lye M. The effect of quinapril on functional status of elderly patients with diastolic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Mar;17(2):133-9. 53

Yip GW, Wang M, Wang T, Chan S, Fung JW, Yeung L, Yip T, Lau ST, Lau CP, Tang MO, Yu CM, Sanderson JE. The Hong Kong diastolic heart failure study: a randomised controlled trial of diuretics, irbesartan and ramipril on quality of life, exercise capacity, left ventricular global and regional function in heart failure with a normal ejection fraction. Heart. 2008 May;94(5):573-80. 54

The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987;316:1429–1435.


172

55

Zannad F, Kessler M, Lehert P, Grünfeld JP, Thuilliez C, Leizorovicz A, Lechat P. Prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease: results of a randomized trial of fosinopril and implications for future studies. Kidney Int. 2006 Oct;70(7):1318-24. 56

Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation. 1999;100(23):2312–8. 57

Chitnis AS, Aparasu RR, Chen H, Johnson ML. Effect of certain angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality in heart failure: a multiple-propensity analysis. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar-Apr;8(2):145-56. 58

Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ. 2008 May 6;178(10):1303-11. 59

Sun W, Zhang H, Guo J, Zhang X, Zhang L, Li C, Zhang L. Comparison of the Efficacy and Safety of Different ACE Inhibitors in Patients With Chronic Heart Failure: A PRISMA-Compliant Network Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(6):e2554. 60

Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med. 1992 Sep 3;327(10):669-77. 61

Gavazzi A, Marioni R, Campana C, Montemartini C. Comparative trial of quinapril versus captopril in mild to moderate congestive heart failure. Quinapril/Captopril Congestive Heart Failure Study Group. J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(4):S89-93. 62

Borghi C, Ambrosioni E, Novo S, Vinereanu D, Ambrosio G, SMILE-4 Working Party. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol. 2012;35(7):416-23. 63

Miranda RD, Mion D Jr, Rocha JC, Kohlmann O Jr, Gomes MA, Saraiva JF, Amodeo C, Filho BL. An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin Ther. 2008 Sep;30(9):1618-28. 64

Beynon JH, Pathy MS. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure. Curr Med Res Opin. 1997;13(10):583-92. 65

Haïat R, Piot O, Gallois H, Hanania G.J., Blood pressure response to the first 36 hours of heart failure therapy with perindopril versus captopril. French General Hospitals National College of Cardiologists. Cardiovasc Pharmacol. 1999 jun;33(6):953-9. 66

Van Valkenhoef, G, Tervonen T, Zwinkels T, De Brock, B, Hillege H. ADDIS: a decision support system for evidence-based medicine. Decision Support Systems. 2013; 55(2), 459-475. 67

Mahmoudpour SH, Veluchamy A, Siddiqui MK, Asselbergs FW, Souverein PC, de Keyser CE, Hofman A, Lang CC, Doney AS, Stricker BH, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Palmer CN; PREDICTION-ADR consortium. Meta-analysis of genome-wide association studies on the intolerance of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacogenet Genomics. 2017 Mar;27(3):112-119.. 68

Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl (laatst bezocht op 16-10-2017) 69

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC Renitex 5/10/20mg, tabletten – RVG: 10575/10852/10576; Fosinoprilnatrium – RVG: 32269/32270/32271; Coversyl arg orodisper 2,5/5/10mg – RVG: 102891/102893/102894; Lisinopril 5mg/10mg/20mg – RVG 27289/27290/27291; Quinapril 20mg – RVG: 30312; Ramipril 1,25mg/2,5mg/5mg/10mg – RVG: 30980/30981/30982/30983; Zestril 5/10/20/30mg – RVG: 12560/12561/12562/24015; Zopranol 7,5/15/30/60mg – RVG: 23724/23725/23726/23727 (laatst bezocht op 16-10-2017) 70

Damman K, Tang WH, Felker GM, Lassus J, Zannad F, Krum H, et al. Current evidence on treatment of patients with chronic systolic heart failure and renal insufficiency: practical considerations from published data. J Am Coll Cardiol. 2014;63(9):853–71. 71

Brunner-La Rocca H-P, Knackstedt C, Eurlings L, Rolny V, Krause F, Pfisterer ME, et al. Impact of worsening renal function related to medication in heart failure. Eur J Heart Fail. 2015;17(2):159–68.



173

72

Butt DA, Mamdani M, Austin PC, Tu K, Gomes T, Glazier RH. The risk of falls on initiation of antihypertensive drugs in the elderly. Osteoporos Int. 2013 Oct;24(10):2649-57. 73

Chen HY, Ma KY, Hsieh PL, Liou YS, Jong GP. Long-term Effects of Antihypertensive Drug Use and New-onset Osteoporotic Fracture in Elderly Patients: A Population-based Longitudinal Cohort Study. Chin Med J (Engl). 2016 Dec 20;129(24):2907-2912. 74

Cao YJ, Mager DE, Simonsick EM, Hilmer SN, Ling SM, Windham BG, Crentsil V, Yasar S, Fried LP, Abernethy DR. Physical and cognitive performance and burden of anticholinergics, sedatives, and ACE inhibitors in older women. Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;83(3):422-9. 75

Walston J, Hadley EC, Ferrucci L, Guralnik JM, Newman AB, Studenski SA, Ershler WB, Harris T, Fried LP. Research agenda for frailty in older adults: toward a better understanding of physiology and etiology: summary from the American Geriatrics Society/National Institute on Aging Research Conference on Frailty in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2006 Jun;54(6):991-1001. 76

Corsonello A, Garasto S, Abbatecola AM, Rose G, Passarino G, Mazzei B, Pranno L, Guffanti EE, Bustacchini S, Lattanzio F. Targeting inflammation to slow or delay functional decline: where are we? Biogerontology. 2010 Oct;11(5):603-14 77

Burton LA, Sumukadas D. Optimal management of sarcopenia. Clin Interv Aging. 2010;5:217–228. 78

Sumukadas D., Witham M.D., Struthers A.D., McMurdo M.E. Effect of perindopril on physical function in elderly people with functional impairment: a randomized controlled trial. CMAJ. 2007Oct;177(8):867-74. 79

Hutcheon SD, Gillespie ND, Crombie IK, Struthers AD, McMurdo ME. Perindopril improves six minute walking distance in older patients with left ventricular systolic dysfunction: a randomised double blind placebo controlled trial. Heart. 2002 Oct;88(4):373-7. 80

Gray SL, Aragaki AK, LaMonte MJ, Cochrane BB, Kooperberg C, Robinson JG, Woods NF, LaCroix AZ. Statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and physical performance in older women. J Am Geriatr Soc. 2012 Dec;60(12):2206-14. 81

Cesari M, Pedone C, Incalzi RA, Pahor M. ACE-inhibition and physical function: results from the Trial of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk Factors (TRAIN) study. J Am Med Dir Assoc. 2010 Jan;11(1):26-32. 82

Poon IO. Effects of antihypertensive drug treatment on the risk of dementia and cognitive impairment. Pharmacotherapy 2008;28(3):366-75. 83

Reid JL, Macdonald NJ, Lees KR, Elliott HL. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in the elderly. Am Heart J 1989; 117(3):751-755.

ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen · 2018. 12. 11. · Enalapril (2,5-40 mg/dag) geeft in...

Documents

Transcript of ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen · 2018. 12. 11. · Enalapril (2,5-40 mg/dag) geeft in...