ABPA en mucoviscidose: Behandeling en impact op …...Academiejaar 2014 – 2015 ABPA en...

Academiejaar 2014 – 2015

ABPA en mucoviscidose: Behandeling en

impact op de klinische evolutie

De Keyzer Linde

Promotor: Prof. Dr. F. De Baets

Co-promotor: Prof. Dr. S. Van Daele

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde

Pediatrie

De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef.

Datum

(handtekening ASO) (handtekening promotor)

Linde De Keyzer Prof. Dr. F. De Baets

Masterproef Linde De Keyzer i

Inhoudstabel

Inhoudstabel ................................................................................................................................ i

Lijst met afkortingen ................................................................................................................. iii

Figurenlijst ................................................................................................................................ iv

Tabellenlijst ................................................................................................................................ v

Abstract ...................................................................................................................................... 1

1. Inleiding ............................................................................................................................. 2

a. Mucoviscidose ................................................................................................................. 2

Diagnose (1) ....................................................................................................................... 2

Soorten mutaties (1) ........................................................................................................... 2

Behandeling ........................................................................................................................ 3

b. Allergic bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA)(4) ................................................... 3

A. fumigatus ....................................................................................................................... 4

Pathofysiologie ................................................................................................................... 4

Kliniek ................................................................................................................................ 5

Diagnostische criteria (6) ................................................................................................... 5

ABPA en atopie (7) ............................................................................................................ 6

Behandeling (8) .................................................................................................................. 6

c. ABPA en mucoviscidose (5, 6, 11, 12) ........................................................................... 7

Kolonisatie en sensitisatie met A. fumigatus en ontwikkelen van ABPA (13-15) ............ 7

Genetische etiologie (16, 17) ............................................................................................. 8

Effect P. Aeruginosa(15, 17) .............................................................................................. 9

Invloed op longfunctie (17, 18) .......................................................................................... 9

d. Doelstellingen masterproef ............................................................................................. 9

2. Methodologie ................................................................................................................... 10

a. Literatuurstudie ............................................................................................................. 10

b. Datacollectie .................................................................................................................. 10

c. Statische analyse ........................................................................................................... 11

Masterproef Linde De Keyzer ii

3. Resultaten ......................................................................................................................... 11

a. Demografische kenmerken populatie ............................................................................ 11

b. Invloed van ABPA op FEV1 (één-seconde-waarde) en FVC1 (vitale capaciteit) ........ 11

Vóór het indexjaar ............................................................................................................ 11

Na het indexjaar ............................................................................................................... 12

FEV1 achteruitgang over de volledige studieperiode ...................................................... 12

c. Invloed van ABPA op aantal dagen IV antibiotica ....................................................... 13

Vóór het indexjaar ............................................................................................................ 13

Na het indexjaar ............................................................................................................... 13

Antibiotica gebruik vóór en na het indexjaar voor de volledige groep (groep A) ........... 14

d. ABPA en het gebruik van inhalatiesteroïden ................................................................ 14

e. ABPA en CFRD ............................................................................................................ 15

f. Invloed van ABPA op BMI ........................................................................................... 15

4. Discussie ........................................................................................................................... 16

5. Besluit ............................................................................................................................... 18

6. Referentielijst ................................................................................................................... 19

Bijlagen .................................................................................................................................... 21

Abstract en poster BVK 2014: ............................................................................................. 21

Poster Discussie European Respiratory Society 2014 .......................................................... 22

Abstract ECFS 2015 ............................................................................................................. 23

Masterproef Linde De Keyzer iii

Lijst met afkortingen

ABPA Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis

A. Fumigatus Aspergillus Fumigatus

BMI Body Mass Index

BMR Belgisch Mucoviscidose Register

CFRD Cystic Fibrosis Related Diabetes

CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

FEV1 Forced Expiratory Volume

FVC Forced Vital Capacity

IV Intraveneus

P. Aeruginosa Pseudomonas Aeruginosa

Masterproef Linde De Keyzer iv

Figurenlijst

Figuur 1 Types mutaties van het CFTR-gen .............................................................................. 3

Figuur 2 Pathogenesis van ABPA.(5) ........................................................................................ 4

Figuur 3 Verband sensitisatie-kolonisatie- ABPA (15) ............................................................. 8

Masterproef Linde De Keyzer v

Tabellenlijst

Tabel 1 Diagnostische criteria van ABPA(6) ............................................................................. 6

Tabel 2 Demografische karakteristieken voor alle patiënten (groep A) .................................. 11

Tabel 3 Demografische karakteristieken voor alle patiënten die chronisch gekoloniseerd zijn

met P. Aeruginosa (chronic cases-subgroep B) ....................................................................... 11

Tabel 4 Kenmerken van de patiëntenpopulatie één jaar voor het indexjaar, uitgedrukt in

gemiddelde waarde (%) en standaarddeviatie .......................................................................... 12

Tabel 5 Cumulatieve data voor indexjaar, uitgedrukt in gemiddelde waarde (%) en

standaarddeviatie ...................................................................................................................... 12

Tabel 6 Cumulatieve data na het indexjaar, uitgedrukt in gemiddelde waarde (%) en

standaarddeviatie ...................................................................................................................... 12

Tabel 7 Verschil in FEV1 afname over de studieperiode ........................................................ 13

Tabel 8 Cumulatieve data voor en na indexjaar voor aantal dagen hospitalisatie en aantal

dagen IV antibiotica uitgedrukt in gemiddelde waarden en standaarddeviatie ........................ 13

Tabel 9 IV antibiotica voor en na het indexjaar voor de verschillende groepen, uitgedrukt in

gemiddelde waarde en standaarddeviatie ................................................................................. 14

Tabel 10 Gebruik van inhalatiesteroïden één jaar voor het indexjaar uitgedrukt in aantal

patiënten en % van de totale groep N(%) ................................................................................. 14

Tabel 11 Aanwezigheid van CFRD op het indexjaar uitgedrukt in aantal patiënten en % van

de totale groep N(%) ................................................................................................................ 15

Masterproef Linde De Keyzer 1

Abstract

Inleiding:

ABPA (Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis) is een TH2-hypersensitiviteitsreactie in de

luchtwegen. Het komt voor bij ongeveer 10% van de mucoviscidosepatiënten. Er is geen

specifieke test om de diagnose van ABPA te stellen, de diagnose wordt vermoed aan de hand

van klinische en biochemische waarden. Steroïden zijn de hoeksteen van de behandeling.

Het doel van deze masterproef is om enkele belangrijke parameters te vergelijken bij

patiënten met en zonder ABPA. Zo kunnen er mogelijks faciliterende factoren aangetoond

worden.

Methodes:

Het gaat om een retrospectieve case-controle studie waarbij 133 patiënten met mucoviscidose

en ABPA uit het BMR (Belgisch Mucoviscidose Register) gekoppeld werden aan 2 controle-

patiënten aan de hand van leeftijd, geslacht en P. Aeruginosa kolonisatie. Het indexjaar wordt

gedefinieerd als het jaar waarin de diagnose van ABPA gesteld wordt. De parameters FEV1,

FVC, aantal dagen intraveneuze antibiotica, aantal dagen hospitalisatie, inhalatiesteroïden,

CFRD en BMI werden vergeleken.

Resultaten:

We vonden dat ABPA-patiënten een lagere FEV1 en FVC hebben op het moment van

diagnose (P-waarde < 0.0001). Over de globale studieperiode (periode voor en na indexjaar)

zien we dat er een snellere afname is van FEV1 in de ABPA-groep (P-waarde 0.02). Er is

eveneens meer nood aan IV antibiotica in vergelijking met de controle groep (P-waarde

<0.0001). De ABPA-patiënten krijgen ook significant meer inhalatiesteroïden (P-waarde

<0.001). Er is meer CFRD aanwezig op het indexjaar in de groep met P. Aeruginosa

kolonisatie (P-waarde 0.04). De BMI van patiënten met ABPA is eveneens significant lager

op het indexjaar (P-waarde 0.05).

Besluit

Deze resultaten suggereren dat ABPA beïnvloedt wordt door verschillende factoren. Lagere

longfunctiewaarden (FEV1), meer nood aan IV antibiotica en gebruik van inhalatiesteroïden

zijn mogelijks faciliterende factoren voor het ontwikkelen van ABPA. Het longfunctieverlies

stabiliseert na het doormaken van ABPA. Een slechte nutritionele status heeft ook een

bijdrage in het ontwikkelen van ABPA.


1. Inleiding

a. Mucoviscidose

Mucoviscidose is de meest frequente autosomaal recessieve aandoening van de Caucasische

bevolking, het heeft een frequentie van 1/2000 tot 1/3000 levend geborenen.

Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het CFTR-eiwit (cystic fibrosis transmembrane

conductance regulator) dat gevonden wordt in alle exocriene weefsels. Deze mutatie leidt tot

taaie, visceuze secreties in longen, pancreas, darmen, lever en voortplantingsorganen.

De mucoviscidosepatiënten ontwikkelen een multi-systeemziekte, maar meestal staan de

longproblemen op de voorgrond. De aanwezigheid van o.a. Pseudomonas Aeruginosa in het

sputum versnelt de ontwikkeling van longschade.

Diagnose (1)

De diagnose wordt gesteld aan de hand van een zweettest of genetisch onderzoek. De

zweettest, de gouden standaard, wordt als positief beschouwd als de chloorwaarden 2 keer

meer dan 60 mmol/l bedragen. De test is twijfelachtig en moet opnieuw afgenomen worden of

aangevuld worden met genetisch onderzoek als de chloorwaarden tussen de 30 en 60 mmol/l

liggen. (1)

Soorten mutaties (1)

Mucoviscidose wordt veroorzaakt door een mutatie in het CFTR-gen dat codeert voor het

CFTR-eiwit; dit gen bevindt zich op chromosoom 7. Er zijn 2 mutaties nodig op de 2 allelen

om het ziektebeeld te veroorzaken. Er zijn reeds meer dan 2000 mutaties gekend. Het type

mutatie kan ook de ernst, verloop en prognose bepalen.

Er zijn 6 klassen van mutaties, die ingedeeld zijn volgens de manier waarop dat ze de

synthese, transport en functie van het CFTR-eiwit bepalen. Klassen I-III zijn de meest

ernstige mutaties waarbij er geen functionaliteit van het CFTR-eiwit is. De gekende mutatie,

DF508-mutatie, behoort tot klasse II waarbij het eiwit niet ingebouwd wordt in het

celmembraan. Klassen IV-VI zijn mildere mutaties waarbij het CFTR-eiwit beperkt

functioneel is.


Figuur 1 Types mutaties van het CFTR-gen

Behandeling

De behandeling is de voorbije jaren veel geëvolueerd, waardoor de levensverwachting er ook

op vooruitgegaan is (37 jaar voor vrouwen en 40 jaar voor mannen).

Er is ook al onderzoek naar ‘genezende’ therapie in de vorm van correctors en potentiators.

De bedoeling van deze nieuwere therapieën is dat ze inwerken op het onderliggend defect van

het CFTR-eiwit. Correctors hebben als doel om de cellulaire defecten aan te pakken, terwijl

potentiators eerder het doel hebben om het onderliggende chloorkanaal terug functioneel te

maken.(2)

Er zijn vooral veelbelovende resultaten met 1 product, Ivacaftor®, een potentiator die

specifiek gericht is tegen de klasse-III-mutaties met een gating-mutatie (G155D). Er is een

verbetering in FEV1-waarden en er zijn weinig bijwerkingen (3). In de studies rond de

correctors (VX-809®) specifiek gericht tegen DF508, kan er nog geen verbetering van

longfunctie aangetoond worden (2).

b. Allergic bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA)(4)

ABPA is een hypersensitiviteitsreactie van de luchtwegen. ABPA kan voorkomen bij zowel

patiënten met mucoviscidose als bij patiënten met astma. Als ABPA miskend wordt kan dit

leiden tot significante luchtwegdestructie met bronchiëctasieën en longfibrose.


A. fumigatus

Aspergillus fumigatus is een schimmel die wereldwijd voorkomt in de natuur (aarde, water,

vegetatie, stof,…) en kan ook gevonden worden in neus, keel en farynx van gezonde mensen.

Het kan verschillende ziektebeelden veroorzaken: invasieve pulmonaire aspergillose,

aspergilloma en verschillende hypersensitiviteitsreacties (oa. ABPA).

Pathofysiologie

Het gaat om een complexe TH2 - CD4+ gemedieerde respons.

Figuur 2 Pathogenesis van ABPA.(5)

De meest gebruikte hypothese over de pathogenese van A. fumigatus is de volgende: de

sporen van A.fumigatus worden geïnhaleerd en evolueren diep in de bronchi naar hyphae,

deze produceren allerlei proteïnen. Als eerste reactie hierop reageren de macrofagen (dit is de

eerste bescherming tegen A. fumigatus kolonisatie); er worden ook pro-inflammatoire

cytokines geproduceerd welke de TH2-cellen activeren en een IgG/IgE-antigenrespons

(eosinofilie) veroorzaken. Dit activeert het complementsysteem waardoor de sporen

vastgehouden worden. Dit zorgt dan voor luchtweginflammatie en schade.

Aangezien de sporen en mycelia van A.fumigatus oppervlaktestructuren hebben die kunnen

interageren met de extracellulaire matrix van de cel (de extracellulaire matrix komt vrij bij


beschadiging van de celwand), zorgt dit ervoor dat A. fumigatus meer aanwezig is in

beschadigde luchtwegen (zoals bij mucoviscidosepatiënten) en zo ook een continue

allergische respons uitlokt met exacerbaties.

Kliniek

ABPA uit zich door (sub)acute symptomen van wheezing, longinfiltraten en bronchiëctasieën.

Er zijn verschillende klinische stadia van ABPA (volgens Patterson). Stadium 1 wordt

gedefinieerd als het acute stadium. In stadium 2 gaat de patiënt in remissie. Stadium 3 wordt

gedefinieerd als een recidief met heropflakkeren van symptomen en terug oplopen van IgE.

Stadium IV is het stadium waarbij continue steroïden nodig zijn om de symptomen onder

controle te houden. Stadium V is het meest ernstige stadium, waarbij er al longfibrose

opgetreden is.

Diagnostische criteria (6)

Er is geen specifieke test om de diagnose van ABPA te stellen, de diagnose wordt gesteld aan

de hand van verschillende criteria bij patiënten met mucoviscidose; deze zijn anders dan de

criteria voor ABPA bij astma patiënten. De moeilijkheid bevindt zich in het feit dat de

symptomen van ABPA overlappen met deze van een infectieuze exacerbatie bij

mucoviscidose. Cultuur van A.fumigatus uit het sputum is onvoldoende gezien vele

mucoviscidosepatiënten A.fumigatus vertonen in hun sputum zonder te voldoen aan de criteria

voor ABPA.

Er zijn verschillende criteria: Amerikaanse richtlijnen en Europese richtlijnen (gebaseerd op

de UK-richtlijnen). Vaak wordt de diagnose gesteld aan de hand van een combinatie van

beide. In ons centrum worden vooral de Europese richtlijnen gebruikt.


Amerikaanse criteria Europese criteria

(sub)acute respiratoire deterioratie, niet toe te schrijven aan andere etiologie

Totaal serum IgE > 1000IU/ml Totaal serum IgE > 500IU/ml, tenzij onder

behandeling met steroïden. Als ABPA

vermoed wordt en het IgE is 200-500 IU/ml,

test herhalen na 2-3md.

Onmiddellijke huidreactie op A.fumigatus (patiënt niet in behandeling met antihistaminica) of

in vitro aanwezigheid van IgE antistoffen tegen A. fumigatus

Precipitines of serum IgE tegen A. fumigates Één van volgende criteria:

Precipitines of serum IgE tegen A. fumigatus

Nieuwe of recente abnormaliteiten op RX

thorax of CT Thorax die niet opklaren met

standaard antibiotherapie of fysiotherapie

Nieuwe of recente abnormaliteiten op RX

thorax of CT Thorax die niet opklaren met

standaard antibiotherapie of fysiotherapie

Tabel 1 Diagnostische criteria van ABPA(6)

ABPA en atopie (7)

ABPA heeft de hoogste incidentie bij atopische patiënten. Dit kan verklaard worden doordat

er een continue antigenische stimulatie is van de respiratoire mucosa.

Behandeling (8)

Een snelle behandeling is essentieel om ernstige bronchiale schade en een snelle afname van

de FEV1 te voorkomen.

Steroïden zijn de hoeksteen van de behandeling, deze worden continu of in IV stootdosissen

toegediend gedurende een 6-tal maanden. Het effect op lange termijn is wel nog onduidelijk.

Het nadeel van de steroïden is de vele bijwerkingen.

Een tweede groep medicatie, de azoles, hebben ook activiteit tegen A. fumigatus. Itraconazole

en amphotericin B hebben de beste activiteit tegen A. fumigatus. De associatie van

itraconazole leidt tot een reductie in dosis van steroïden en ook van serum IgE-waarden; dit

kan verklaard worden door een gedaald antigenisch effect met minder bronchiale

inflammatie(9).

Alternatieve therapieopties zoals voriconazole en omalizumab (xolair®) bij APBA worden

eveneens gebruikt; vooral bij ABPA-patiënten onder langdurige steroïden, recidiverende

ABPA en aanhoudende ABPA.


Omalizumab is een monoclonaal antilichaam tegen IgE, met bewezen effectiviteit bij ernstig

astma. Gezien verhoogd IgE ook één van de hoofdcriteria is in de diagnose van ABPA, wordt

omalizumab gebruikt om de steroïden te kunnen afbouwen of volledig te vervangen. Er zijn

echter weinig gerandomiseerde studies om dit te onderbouwen. (10)

c. ABPA en mucoviscidose (5, 6, 11, 12)

Ongeveer 10% van de patiënten met mucoviscidose ontwikkelen ABPA. Bij patiënten met

mucoviscidose wordt het vooral gezien bij patiënten > 6 jaar, patiënten met lagere

longfunctiewaarden en chronische infectie met bepaalde kiemen (vb. P. Aeruginosa). ABPA

is eveneens geassocieerd met pneumothorax, hemoptysis en slechte nutritionele status.

Kolonisatie en sensitisatie met A. fumigatus en ontwikkelen van ABPA (13-15)

A.fumigatus is de meest frequente schimmel die gekweekt wordt uit het sputum van

mucoviscidosepatiënten. Er is een sensitisatie van A. fumigatus bij 50% van de

mucoviscidosepatiënten ouder dan 6 jaar. Niet alle patiënten met ABPA hebben positieve

sputa voor A. fumigatus.

A.fumigatus heeft ook de neiging om sneller te groeien in taaie secreties, wat ervoor zorgt dat

het respiratoir milieu bij CF-patiënten een goede kweekbodem is. Momenteel is er nog geen

verband tussen A. fumigatus in het sputum en de sensitisatie van A. fumigatus (specifiek IgE

tegen A. fumigatus).

De oorzaak van het ontwikkelen van een ABPA bij gesensitiseerde of gekoloniseerde

patiënten blijft wel nog onduidelijk. Vermoedelijk zijn er persoonsafhankelijke factoren die

de A. fumigatus-belasting beïnvloeden, maar tot nu toe is dit mechanisme nog onvoldoende

begrepen.


Figuur 3 Verband sensitisatie-kolonisatie- ABPA (15)

Genetische etiologie (16, 17)

Er is een verhoogde incidentie van ABPA bij patiënten met mucoviscidose en bij bepaalde

families. Er wordt een onderliggende genetische etiologie vermoed, bepaalde HLA-DR

moleculen (HLA DR2 en HLA- DR5), dit kan echter niet bevestigd worden. Er is een

mogelijkheid dat mutaties in het CFTR-gen een rol kunnen spelen in het ontwikkelen van

ABPA, gezien patiënten met een DF508-mutatie meer ABPA doormaken dan anderen. Drager

zijn van de DF508-mutatie wordt gezien als een faciliterende factor voor het ontwikkelen van

ABPA.


Effect P. Aeruginosa(15, 17)

ABPA ontwikkelt zich onafhankelijk van P. Aeruginosa-kolonisatie. De begintijd van

chronische P. Aeruginosa-kolonisatie is dikwijls vroeger dan de ontwikkeling van ABPA. Er

is wel een interactie met een snellere afname van longfunctie. Dit toont aan dat er frequente

screening moet gebeuren naar ABPA bij P. Aeruginosa-gekoloniseerde patiënten.

Invloed op longfunctie (17, 18)

Zowel kolonisatie met A. fumigatus als ABPA hebben beide effect op de longfunctiewaarden.

Een snellere afname van de longfunctiewaarden wordt enkel gezien bij ABPA, vooral in

combinatie met P. Aeruginosa kolonisatie. Er is nog geen onderzoek op evolutie van

longfunctie op lange termijn.

Het is nog onduidelijk of ernstige longschade (lagere FEV1-waarden) een voorbeschikkende

factor is of dat ABPA zorgt voor de snellere deterioratie.

d. Doelstellingen masterproef

Deze masterproef heeft als doel om enkele belangrijke parameters te vergelijken bij

mucoviscidosepatiënten met en zonder ABPA en alsook de klinische weerslag ervan te

evalueren. Op deze manier willen we faciliterende factoren aantonen. De evolutie van de

longfunctiewaarden, het aantal ziekenhuisopnames met IV antibiotica, inhalatiesteroïdgebruik,

voorkomen van cystic fibrosis related diabetes (CFRD) en de BMI (Body Mass Index) voor

en na de diagnose van ABPA zullen vergeleken worden.

Gezien chronische kolonisatie met P. Aeruginosa een faciliterende factor is, wordt deze groep

apart bekeken.(14, 16)


2. Methodologie

a. Literatuurstudie

Er werd eerst een uitgebreide literatuurstudie verricht waarbij er op medische databanken

werd gezocht met volgende zoektermen: ‘allergic bronchopulmonary aspergillosis in children’,

‘effect on longfunction’, ‘pseudomonas colonisation’, ‘cystic fibrosis’, ‘gene mutations’.

Deze zoektermen werden alleen of in combinatie met elkaar gebruikt. De meest relevante

artikels werden uitgekozen en gebruikt als referentie.

b. Datacollectie

De gegevens werden gehaald uit het Belgisch Mucoviscidose register (BMR), dit register

bevat gegevens over 1366 patiënten met mucoviscidose in de periode 1998-2010.

Het gaat om een retrospectieve case-control-studie waarbij de patiëntengegevens (zowel

kinderen als volwassenen) verzameld werden door het BMR tussen de 2000 en 2010. Er

waren 183 patiënten met tenminste 1 episode van ABPA in het BMR. De diagnose van ABPA

werd gesteld aan de hand van de Europese definitie (6). Zeven patiënten werden uitgesloten

omdat er geen 3 datajaren beschikbaar waren en 43 patiënten die gediagnosticeerd waren voor

het jaar 2000 werden ook uitgesloten. Uiteindelijk bleven er nog 133 ABPA patiënten over.

De patiënten met een voorgeschiedenis van ABPA werden gekoppeld aan twee

controlepatiënten (die nog geen ABPA hebben doorgemaakt) voor leeftijd, geslacht en

P Aeruginosa kolonisatie op het indexjaar. Transplantpatiënten werden uitgesloten. Er werd

een aparte onderverdeling, subgroep, gemaakt voor patiënten die chronisch gekoloniseerd zijn

met P. Aeruginosa. Het indexjaar werd gedefinieerd als het jaar waarin de diagnose van

ABPA wordt gesteld. De patiënten werden gedurende maximum 20 jaar opgevolgd,

maximum 10 jaar voor de diagnose van ABPA en maximum 10 jaar na de diagnose van

ABPA.

De volgende criteria, volgens de Europese consensus, werden gehanteerd voor kolonisatie met

P. Aeruginosa: aanwezigheid van P. Aeruginosa gedurende 6 opeenvolgende maanden met

tenminste 3 positieve sputumculturen met minimum 1 maand tussen.

De volgende variabelen zullen vergeleken worden tussen de controlegroep en de ABPA-groep:

FEV1, FVC, aantal dagen hospitalisatie, aantal dagen intraveneuze antibiotica, BMI, CFRD

en gebruik van inhalatietsteroïden.


c. Statische analyse

Statistische analyses gebeurden met SAS® versie 9.3. De categorische data werden

geanalyseerd met behulp van de chi-kwadraat test. De continue data werden geanalyseerd met

de signed rank test of de wilcoxon rank sum test. The ‘slope of decline’ tussen de 2 groepen

werden verder uitgewerkt met multipele lineaire regressie modellen (ANACOVA model).

Statistische significantie werd beschouwd als een P-waarde < 0,05.

3. Resultaten

a. Demografische kenmerken populatie

Er werden 133 patiënten met ABPA vergeleken met 266 controlepatiënten. We zien dat de 2

groepen vergelijkbaar zijn. We zien wel dat er in de groep met ABPA meer patiënten zijn met

een DF508 mutatie (P-waarde 0.007).

GROEP A Cases Controls P-value Aantal 133 266 Geslacht (♂) 66 (49.6) 132 (49.6) Volwassenen 63 (47.4) 117 (44.0) 0.5225 DF508 mutatie 76 (57.1) 114 (42.9) 0.0071 P.Aeruginosa kolonisatie 64 (48.1) 128 (48.1)

Tabel 2 Demografische karakteristieken voor alle patiënten (groep A)

Gezien kolonisatie met P. Aeruginosa een verhoogd risico geeft op ABPA werd hiervoor nog

een aparte onderverdeling gemaakt. De patiënten die chronisch gekoloniseerd zijn met

P. Aeruginosa worden beschreven in de tabellen als de ‘chronic cases’ (subgroep B).

SUBGROEP B Chronic cases Chronic controls

P-value

Aantal 64 128 Geslacht (♂) 32 (50.0) 64 (50.0) Volwassenen 40 (62.5) 77 (60.2) 0.7543 DF508 mutatie 41 (64.1) 70 (54.7) 0.2150 P. Aeruginosa kolonisatie. 64 (100.0) 128 (100.0)

Tabel 3 Demografische karakteristieken voor alle patiënten die chronisch gekoloniseerd zijn met P. Aeruginosa (chronic cases-subgroep B)

b. Invloed van ABPA op FEV1 (één-seconde-waarde) en FVC1 (vitale capaciteit)

Vóór het indexjaar

Reeds één jaar vóór het indexjaar zien we dat de volledige ABPA groep, groep A, lagere

longfunctiewaarden (FEV1 en FVC) heeft dan de controlegroep. Bij de patiënten die

chronisch gekoloniseerd zijn met P. Aeruginosa (subgroep B) valt dit verschil volledig weg.


Case groep Controle groep P-waarde

Alle patiënten

(groep A)

FEV1 64.3 (24.4) 75.4 (26.2) <0.0001

FVC 81.1 (22.2) 88.2 (23.1) 0.0006

Ps. Groep

(subgroep B)

FEV1 60.6 (22.1) 64.8 (24.1) 0.264

FVC 77.9 (19.4) 82.9 (23.2) 0.1044

Tabel 4 Kenmerken van de patiëntenpopulatie één jaar voor het indexjaar, uitgedrukt in gemiddelde waarde (%) en standaarddeviatie

Als de cumulatieve waarden over maximum 10 jaar bekeken worden vóór het indexjaar, zien

we dat de volledige ABPA-groep (groep A) meer longschade heeft met lagere FEV1- en

FVC-waarden.


Alle patiënten

(groep A)

FEV1 69 (21.2) 83 (24.9) <0.0001

FVC 84.1 (18.3) 92.4 (20.1) <0.0001

Ps. Groep

(subgroep B)

FEV1 65.3 (19.9) 64.7 (24.3) 0.9220

FVC 81.9 (17.8) 82.8 (21.8) 0.3285

Tabel 5 Cumulatieve data voor indexjaar, uitgedrukt in gemiddelde waarde (%) en standaarddeviatie

Na het indexjaar

Als de cumulatieve waarden over maximum 10 jaar bekeken worden na het indexjaar, zien

we dat er ook een significant verschil optreedt voor longfunctie, vooral FEV1 voor de

volledige groep (groep A) en de groep gekoloniseerd met P. Aeruginosa (subgroep B).


Alle patiënten

(groep A)

FEV1 66.6 (24.6) 70.6 (26.1) 0.0107

FVC 85.1 (21.4) 87.5 (22.6) 0.0120

Ps. Groep

(subgroep B)

FEV1 64.6 (23.2) 69.1 (26) 0.0285

FVC 84.4 (21.3) 86.4 (22.7) 0.1253

Tabel 6 Cumulatieve data na het indexjaar, uitgedrukt in gemiddelde waarde (%) en standaarddeviatie

FEV1 achteruitgang over de volledige studieperiode

Als eveneens gekeken wordt naar de snelheid van afname in longfunctiewaarden na de ABPA

infectie voor de volledige groep (groep A), zien we een sneller verlies in FEV1 waarde voor

het indexjaar. We zien dat er na de diagnose van ABPA geen significant verschil optreedt in

de afname van FEV1 in vergelijking met de controle groep. Over de volledige periode is er

wel een snellere afname van FEV1.


Controle/ABPA (groep A) Verschil % (95% BI) P-waarde

FEV1 achteruitgang voor indexjaar -1.57 (-2.37/-0.77) <0.0005

FEV1 achteruitgang na indexjaar -0.50 (-1.18/-0.18) Niet significant

FEV1 achteruitgang over de volledige periode -0.74 (-1.39/-0.09) <0.02

Tabel 7 Verschil in FEV1 afname over de studieperiode

c. Invloed van ABPA op aantal dagen IV antibiotica

Vóór het indexjaar

De cumulatieve data tonen dat er significant meer nood is aan IV antibiotica (zowel thuis als

in het ziekenhuis), en we zien dit verschil volledig wegvallen in de groep met P. Aeruginosa

(subgroep B).

Na het indexjaar

De cumulatieve data tonen terug meer nood aan IV antibiotica zowel thuis als in het

ziekenhuis zowel bij de volledige groep (groep A) als bij de patiënten gekoloniseerd met P.

Aeruginosa (subgroep B).

VOOR indexjaar NA indexjaar

Case Control P-waarde Case Control P-waarde

Alle pt

(groep A)

# dagen

hospitalisatie

9.7(18.3) 6.2(14.2) <0.0001 17.1(25.5) 9.4 (18.6) <0.0001

# dagen IV

AB

17.9(18) 10.6(19.3) <0.0001 22.3(25.6) 17 (24.3) <0.0001

Ps groep

(subgroep

B)

# dagen

hospitalisatie

11(17.7) 13(20.8) 0.5502 18.7(23.9) 10.2(19.5) <0.0001

# dagen IV

AB

21.6(19.7) 26(26.9) 0.2173 22.9(26.3) 19.1(25.1) 0.05

Tabel 8 Cumulatieve data voor en na indexjaar voor aantal dagen hospitalisatie en aantal dagen IV antibiotica uitgedrukt in gemiddelde waarden en standaarddeviatie


Antibiotica gebruik vóór en na het indexjaar voor de volledige groep (groep A)

We zien eveneens dat er significant meer antibiotica nodig zijn na het indexjaar voor de

controlegroep.

Dagen IV antibiotica

ABPA Controles P-waarde

Vóór indexjaar 17.9 (18) 10.6 (19.3) < 0.0001

Na indexjaar 22.3 (25.6) 17 (24.3) <0.0001

P-waarde 0.3948 <0.0001

Tabel 9 IV antibiotica voor en na het indexjaar voor de verschillende groepen, uitgedrukt in gemiddelde waarde en standaarddeviatie

d. ABPA en het gebruik van inhalatiesteroïden

Inhalatiesteroïden zijn mogelijks een faciliterende factor voor het ontstaan van ABPA gezien

er significant meer gebruik is van inhalatiesteroïden zowel in de volledige groep patiënten als

in de groep chronisch gekoloniseerd met P. Aeruginosa, subgroep B, in het jaar voor de

diagnose van ABPA (indexjaar).

Gebruik van inhalatiesteroïden


Alle patiënten

(groep A)

71(61.2%) 79 (35.9%) <0.0001

Ps. Groep

(subgroep B)

40 (72.7%) 38 (42.2%) <0.0001

Tabel 10 Gebruik van inhalatiesteroïden één jaar voor het indexjaar uitgedrukt in aantal patiënten en % van de totale groep N(%)


e. ABPA en CFRD

CFRD is potentieel een faciliterende factor van ABPA. We zien meer patiënten op het

indexjaar met CFRD voor de patiënten chronisch gekoloniseerd met P. Aeruginosa.

CFRD


Alle patiënten

(groep A)

26(19.6%) 34 (12.8%) 0.075

Ps. Groep

(subgroep B)

18(28.1%) 20 (15.6%) 0.0405

Tabel 11 Aanwezigheid van CFRD op het indexjaar uitgedrukt in aantal patiënten en % van de totale groep N(%)

f. Invloed van ABPA op BMI

Als laatste parameter wordt gekeken naar de relatie tussen de BMI en het ontwikkelen van

ABPA.

Er is een lagere BMI-waarde in de ABPA-groep (groep A) op het indexjaar en dit vooral bij

volwassenen (P-waarde 0.05); dit is bij de P. Aeruginosa gekoloniseerde groep (subgroep B)

niet aanwezig (P-waarde 0.32).


4. Discussie

ABPA is een frequent voorkomende complicatie bij mucoviscidosepatiënten. Het is vaak

moeilijk om de diagnose te stellen, gezien veel symptomen samenvallen met de symptomen

van een infectieuze exacerbatie bij mucoviscidose. De ontwikkeling van ABPA is ook

afhankelijk van diverse factoren zoals P. Aeruginosa kolonisatie en luchtwegbeschadiging. Er

is eveneens nog geen duidelijk verband tussen A.fumigatus sensitisatie en het ontwikkelen van

ABPA.(17)

We hebben geprobeerd om het verband aan te tonen tussen ABPA en de achteruitgang van

longfunctie, intraveneus antibioticagebruik, CFRD, het gebruik van inhalatiesteroïden en de

nutritionele status (BMI). Deze parameters zijn retrospectief over een lange periode voor en

na het ontstaan van ABPA bekeken.

Gezien het om een retrospectieve studie gaat zijn, is er gevaar voor bias. De recall bias werd

geminimaliseerd doordat de gegevens gehaald werden uit het BMR, dat jaarlijks de gegevens

anoniem bijwerkt. Gezien de grote studiegroep was het ook mogelijk om verbanden af te

leiden.

We zien dat patiënten met de DF508 mutatie meer vertegenwoordigd zijn in de ABPA-groep;

deze zijn niet meer vertegenwoordigd in de groep chronisch gekoloniseerd met P. Aeruginosa.

Dit wijst, zoals eerder aangetoond, dat bepaalde mutaties een grotere voorbeschiktheid hebben

voor ABPA en P. Aeruginosa kolonisatie (15, 16). Verder onderzoek hieromtrent lag niet

binnen de doelstellingen van deze studie.

Als er gekeken wordt naar de longfunctiewaarden 1 jaar vóór het indexjaar, zien we in de

ABPA-groep (groep A) een lagere FEV1- en FVC-waarde dan bij de controlegroep (P-waarde

<0.001). In de groep gekoloniseerd met P. Aeruginosa, subgroep B, valt dit verschil volledig

weg. Dit kan verklaard worden doordat de patiënten gekoloniseerd met P. Aeruginosa meer

longschade hebben. Als de cumulatieve waarden voor het indexjaar bekeken worden zien we

dat de ABPA-groep, groep A, meer longschade heeft met significant lagere FEV1- en FVC-

waarden (P-waarde <0.0001). Hieruit kan besloten worden dat bronchiale schade met lagere

FEV1- en FVC-waarden vermoedelijk een faciliterende factor is voor het ontwikkelen van

ABPA (in patiënten niet gekoloniseerd met P. Aeruginosa). Als de cumulatieve waarden na

het indexjaar bekeken worden zien we een significant verschil in FEV1-waarden voor de

ABPA-groep, groep A, (P-waarde <0.01) en de groep chronisch gekoloniseerd met P.

Aeruginosa, subgroep B (P-waarde <0.03). Een eventuele verklaring is dat patiënten met P.


Aeruginosa al meer longbeschadiging hebben, waardoor er voor de diagnose van ABPA geen

significant verschil is in longfunctie met de controlegroep. Dit verschil treedt pas op na het

doormaken van ABPA(15). Een argument dat aantoont dat ABPA meestal optreedt in longen

die meer beschadigd zijn. Dit past bij de pathofysiologie van ABPA, gezien A. fumigatus

kolonisatie ook sneller plaatsvindt in beschadigde luchtwegen.(4) Als er gekeken wordt naar

het FEV1-verlies over de volledige studieperiode en de volledige ABPA-groep zien we vooral

een statistische significantie voor de diagnose van ABPA (P-waarde <0.0005) en over de

volledige studieperiode (P-waarde <0.02). Dat er geen significantie is na de diagnose van

ABPA kan verklaard worden doordat de ABPA-patiënten meer behandelingen krijgen en

hiermee hun longfunctie op een bepaald niveau houden of doordat de niet-ABPA-patiënten

ook ouder worden en daardoor meer longschade oplopen die gepaard gaat met verlies van

FEV1.

Als er naar de nood aan IV antibiotica en het aantal dagen hospitalisatie gekeken wordt,

zien we dat er na een ABPA-exacerbatie significant meer nood is aan IV antibiotica en

opnames in het ziekenhuis, dit zowel voor de volledige ABPA-groep (groep A) (P-waarde

<0.0001) als de groep gekoloniseerd met P. Aeruginosa (subgroep B) (P-waarde <0.05). Dit

kan verklaard worden door: de behandeling van ABPA bestaat uit systemische steroïden, en

toegenomen longbeschadiging, een faciliterende factor voor ABPA, leidt tot meer opnames

met nood aan IV antibiotica.(19). Dit verschil in nood aan IV antibiotica en

ziekenhuisopnames valt weg voor de subgroep B, chronisch gekoloniseerd met P. Aeruginosa,

vóór de diagnose van ABPA. Deze groep heeft door hun chronische kolonisatie meer nood

aan IV antibiotica. Men moet er op bedacht zijn dat continue blootstelling aan antibiotica

kolonisatie met gisten en schimmels kan bevorderen (12). Als we de 2 groepen (ABPA en

controlegroep) apart vergelijken, zien we dat er in de controlegroep significant meer

antibiotica gebruikt wordt na het indexjaar, wat niet significant is in de ABPA-groep. Dit kan

verklaard worden doordat, naarmate de patiënt ouder wordt, er meer longbeschadiging is, wat

leidt tot meer nood aan IV antibiotica. Een tweede verklaring is ook dat de ABPA groep reeds

voor het indexjaar meer nood had aan IV antibiotica.

Inhalatiesteroïden zijn mogelijks ook een faciliterende factor voor het ontwikkelen van

ABPA, gezien er significant meer inhalatiesteroïden gebruikt worden bij de volledige ABPA-

groep, groep A, en de groep chronisch gekoloniseerd met P. Aeruginosa (subgroep B) in het

jaar voor het ontwikkelen van ABPA (P-waarde <0.0001). Dit kan verklaard worden doordat


inhalatiesteroïden een kolonisatie met A. fumigatus kunnen bevorderen, wat verder op een nog

onbekende manier leidt tot de ontwikkeling van ABPA (13).

Er wordt gezien dat er een interactie is tussen CFRD en ABPA, die zou leiden tot meer

respiratoire exacerbaties (19). In onze populatie is er enkel meer CFRD in de groep

gekoloniseerd met P. Aeruginosa, (P-waarde 0.07). Een mogelijkse verklaring hiervoor is dat

kolonisatie met P. Aeruginosa, een bevorderende factor is voor het ontwikkelen van CFRD.

We tonen ook aan dat patiënten met ABPA een lagere BMI-waarde hebben op moment van

de diagnose van ABPA, zowel voor kinderen als volwassenen. Dit doet vermoeden dat een

slechte nutritionele status, met de daaraan gekoppelde lagere longfunctiewaarden, eveneens

een bijdrage heeft in het ontwikkelen van ABPA. Het feit dat er geen statistische significantie

bekomen wordt in de groep die chronisch gekoloniseerd is met P. Aeruginosa, kan eventueel

verklaard worden doordat deze patiënten een slechtere voedingstoestand hebben door hun

chronische kolonisatie.

5. Besluit

ABPA is één van de meest voorkomende complicaties bij mucoviscidosepatiënten boven de

6-jaar. ABPA heeft een hogere prevalentie in mucoviscidose patiënten met een DF508

mutatie.

Lagere longfunctiewaarden, meer nood aan IV antibiotica en gebruik van inhalatiesteroïden

zijn mogelijks faciliterende factoren voor het ontwikkelen van ABPA. Het longfunctie verlies

stabiliseert wel na het doormaken van een ABPA infectie. Een slechte nutritionele status heeft

ook een bijdrage tot het ontwikkelen van ABPA.

We concluderen dat ABPA een identiteit blijft met een complexe pathogenese, die

waarschijnlijk beïnvloedt wordt door veel factoren: klinische, genetische en nutritionele.


6. Referentielijst

1. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic

Fibrosis Foundation Consensus Panel. The Journal of pediatrics. 1998;132(4):589-95.

2. Rowe SM, Verkman AS. Cystic fibrosis transmembrane regulator correctors and potentiators.

Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2013;3(7).

3. Condren ME, Bradshaw MD. Ivacaftor: a novel gene-based therapeutic approach for cystic

fibrosis. The journal of pediatric pharmacology and therapeutics : JPPT : the official journal of PPAG.

2013;18(1):8-13.

4. Knutsen AP, Slavin RG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in asthma and cystic fibrosis.

Clinical & developmental immunology. 2011;2011:843763.

5. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP, Greenberger P, Judson MA, et al. Allergic

bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis--state of the art: Cystic Fibrosis Foundation

Consensus Conference. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases

Society of America. 2003;37 Suppl 3:S225-64.

6. Thia LP, Balfour Lynn IM. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with

cystic fibrosis. Paediatric respiratory reviews. 2009;10(1):37-42.

7. Skov M, McKay K, Koch C, Cooper PJ. Prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in

cystic fibrosis in an area with a high frequency of atopy. Respiratory medicine. 2005;99(7):887-93.

8. Elphick HE, Southern KW. Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in

people with cystic fibrosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;6:CD002204.

9. Moreira AS, Silva D, Ferreira AR, Delgado L. Antifungal treatment in allergic

bronchopulmonary aspergillosis with and without cystic fibrosis: a systematic review. Clinical and

experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology.

2014;44(10):1210-27.

10. Tanou K, Zintzaras E, Kaditis AG. Omalizumab therapy for allergic bronchopulmonary

aspergillosis in children with cystic fibrosis: a synthesis of published evidence. Pediatric pulmonology.

2014;49(5):503-7.

11. Mroueh S, Spock A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis.

Chest. 1994;105(1):32-6.

12. Mastella G, Rainisio M, Harms HK, Hodson ME, Koch C, Navarro J, et al. Allergic

bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological study. Epidemiologic

Registry of Cystic Fibrosis. The European respiratory journal. 2000;16(3):464-71.

13. Fillaux J, Bremont F, Murris M, Cassaing S, Tetu L, Segonds C, et al. Aspergillus sensitization or

carriage in cystic fibrosis patients. The Pediatric infectious disease journal. 2014;33(7):680-6.

14. Speirs JJ, van der Ent CK, Beekman JM. Effects of Aspergillus fumigatus colonization on lung

function in cystic fibrosis. Current opinion in pulmonary medicine. 2012;18(6):632-8.

15. Ritz N, Ammann RA, Casaulta Aebischer C, Schoeni-Affolter F, Schoeni MH. Risk factors for

allergic bronchopulmonary aspergillosis and sensitisation to Aspergillus fumigatus in patients with

cystic fibrosis. European journal of pediatrics. 2005;164(9):577-82.

16. Miller PW, Hamosh A, Macek M, Jr., Greenberger PA, MacLean J, Walden SM, et al. Cystic

fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in allergic bronchopulmonary

aspergillosis. American journal of human genetics. 1996;59(1):45-51.

17. Kraemer R, Delosea N, Ballinari P, Gallati S, Crameri R. Effect of allergic bronchopulmonary

aspergillosis on lung function in children with cystic fibrosis. American journal of respiratory and

critical care medicine. 2006;174(11):1211-20.

18. de Vrankrijker AM, van der Ent CK, van Berkhout FT, Stellato RK, Willems RJ, Bonten MJ, et al.

Aspergillus fumigatus colonization in cystic fibrosis: implications for lung function? Clinical

microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology

and Infectious Diseases. 2011;17(9):1381-6.


19. Amin R, Dupuis A, Aaron SD, Ratjen F. The effect of chronic infection with Aspergillus

fumigatus on lung function and hospitalization in patients with cystic fibrosis. Chest.

2010;137(1):171-6.


Bijlagen

Abstract en poster BVK 2014:

ABPA in CF: effect on FEV1 decline and infectious exacerbations, a case control study Linde De Keyzer1, Filomeen Haerynck², P Schelstrate², M Thomas³, S Van Daele², S. Wanyama³, F De Baets²

1. Department of pediatrics, University hospital of Ghent, Belgium 2. Cystic fibrosis reference center Ghent, University hospital Ghent, Belgium 3. WIV/ISP

Allergic bronchopulmonary fibrosis (ABPA) is a TH2-mediated hypersensitivity reaction of the airways in response to Aspergillus fumigatus. Sensitization to A. fumigatus is common in cystic fibrosis (CF) patients. ABPA, a respiratory complication seen in +10% of the CF patients, is characterized by acute or subacute clinical symptoms (wheezing, pulmonary infiltrates, bronchiectasis). There is no specific laboratory test to establish the diagnosis of ABPA, the complication is suspected on clinical and immunological criteria: increased IgE, eosinophilia, positive specific IgE or IgG antibodies against A. fumigatus or a positive skintest. The mainstay treatment for ABPA consists of glucocorticoids and antifungal agents (itraconazole). The treatment aims to control the acute inflammation and limit progressive lung injury. Newer therapies are now being studied such as voriconazole and omalizumab. We present a case control study relying on data from the Belgian CF register. One hundred and fifty five ABPA patients, matched for age, gender and P. aeruginosa colonisation were compared to 356 controls. Patients were studied over a 10 year period before and after the index year (year of ABPA diagnosis). The following data were compared: FEV1, FVC, infectious exacerbations needing in-hospital treatment with IV antibiotics and BMI (body mass index). The data were statistically analyzed by the wilcoxon (rank sum) test. Mean FVC and FEV1 values are significantly lower in the ABPA group before and after the index year (p-value <0.05). Over a period of ten years before the index year there is no significant difference in FEV1 decline between the ABPA group and control group. After an ABPA infection the decline in FEV1 over a period of ten years is significantly steeper compared to the control group. ABPA patients are more prone to receive in-hospital IV antibiotics both before and after the index year (p-value <0.001). The BMI of patients with ABPA is significantly lower than the control group before and after the index year (p-value <0.001). These results suggest that ABPA is a major contributing factor to a steeper decline in lung function values over a period of 10 years after the index year. Lower lung function values, higher need of IV antibiotic treatment and a low BMI seem to be facilitating factors to develop ABPA. After ABPA the higher need of in-hospital days for IV antibiotics and a lower BMI remained.


Poster Discussie European Respiratory Society 2014

Introduction

ABPA in CF: effect on FEV1 decline and infectious exacerbations, a case-control study.F. De Baets², L. De Keyzer1, F Haerynck², P Schelstraete², M Thomas³, S Van Daele², S Wanyama³,

1.Department of Pediatrics, University Hospital of Ghent, Belgium 2. Cystic fibrosis reference center Ghent, University hospital Ghent, Belgium 3. WIV/ISP

Allergic bronchopulmonary fibrosis (ABPA) is a TH2-mediated hypersensitivity reaction of the airways in response to Aspergillus fumigatus. A. fumigatus positive sputum samples are commonin cystic fibrosis (CF) patients. ABPA, a respiratory complication seen in ±10% of the CF patients, is characterized by acute or subacute clinical symptoms. There is no specific laboratory testto establish the diagnosis of ABPA, the complication is suspected on clinical, serological and immunological criteria. The treatment aims to control the acute inflammation and limit progressivelung injury. The mainstay treatment consists of glucocorticoïds and antifungal agents.

Objectives

Conclusion

These results suggest that increased bronchial damage facilitates ABPA. In ABPA patients IV antibiotic treatment days are higher both before and after the index year. Lung function decline is higher before bud equalizes after the index year,

Results

The objective of the study was to discover facilitators and consequences of ABPA. Lung function (FEV1, FVC), need of IV antibiotics before and after the diagnosis of ABPA were compared.

Methods

We present a retrospective case control study relying on data from the Belgian CF register (registry year 2000-2010). Each CF patient with ABPA (133 cases) was matched for age, gender and pseudomonas aeruginosacolonization with 2 controls. Patients were studied over a 10 year period before and after the index year (yearof ABPA diagnosis). The following data were compared: FEV1, FVC, infectious exacerbations needing in-hospital treatment with IV antibiotics. The data were statistically analyzed using the signed rank test or thewilcoxon rank sum test. The slopes of decline of FEV1 were analyzed by the ANACOVA model.

The prevalence of ABPA is significantly higher in homozygous deltaF508 patients (p<0.007). Mean FEV1values are significantly lower in the ABPA group on (table 1), before (table 2) and after (table 2) the indexyear. ABPA patients are more prone to receive in-hospital IV antibiotics both before and after the index year.Over a period of ten years before the index year there is a significant steeper FEV1 decline in the ABPAgroup compared to control patients. After the ABPA index year the decline in FEV1 is comparable to thecontrol group. The ABPA group has a steeper decline of FEV1 over de whole study period (table 4).

ABPA + Controls P-value

FEV1% 68 (53-83) 87 (70-101) <0.0001

FVC % 84 (74-97) 95 (82-106) <0.0001

Days IV AB 17,9 10,6 <0.0001


N 133 266

FEV1% 64 (24-83) 79 (56-95) <0.0001

FVC% 84 (63-96) 92 (75-104) <0.0006

Table 1: LF data on the index day

Table 2: cumulative LF data and IV AB before index day


FEV1% 67 (48-84) 70 (50-90) <0.01

FVC% 87 (71-100) 91 (72-104) <0.01

Days IV AB 22 17 <0.0001

Table 3: cumulative LF data and IV AB after the index day

Controls / ABPA Difference % (95% CI) P-value

FEV1 decline before index year controls/ABPA - 1.57 (- 2.37 / - 0.77) <0.0005

FEV1 decline after index year controls/ABPA - 0.50 ( -1.18 / - 0.18) NS

FEV1 over the whole period controls/ABPA - 0.74 ( - 1.39 / -0.09) <0.02

Table 4: Differences in FEV1 decline


Abstract ECFS 2015

ABPA in Pseudomonas aeruginosa colonized CF patients.

F. De Baets, L. De Keyzer, F. Haerynck, P. Schelstraete, M. Thomas, S. Van Daele, S. Wanyama

Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis syndrome (ABPAs) is a complication occurring in 10 to 15% of the CF patients. In case of late diagnosis bronchial damage can be considerably. A high degree of suspicion is mandatory and indicators of ABPAs must be followed carefully. We intend to study facilitators and consequences of ABPAs in Pseudomonas aeruginosa colonized CF

patients.

Methods: We performed a case control study relying on data from the Belgian CF register. Sixty four ABPAs patients matched for age, gender and P. aeruginosa colonisation were compared to 128 controls. FEV1, FVC, infectious exacerbations and BMI were studied over a period of 10 years before and 10 years after the index year. Results On the index year no differences were found for BMI, FVC and FEV1. Patients with ABPAs have significantly a higher prevalence of CFRD and significantly more were on treatment with inhaled corticosteroids, RhDnase, Azithromycine and inhaled Tobramycine. Cumulative values (FEV1, FVC, days of IV antibiotics) over the 10 years period before the index year were similar, over the 10 years period after the index year significantly lower values for FEV1 (p<0.03) were found in the ABPAs group. Before the index year no difference in IV antibiotic treatment days was recorded, after the index year patients with ABPAs showed significantly more treatment days (0.01). In ABPAs patients significantly more IV antibiotic days were found after the index year compared to before (p<0.001) which was not the case in the control group (0.56). Significantly more patients with ABPAs had at least one positive culture for A.fumigatus (p<0.009). Conclusion In chronic Pseudomonas colonized CF patients lower lung function values (c.q. more severe lung damage) are probably not a facilitating factor to develop ABPAs. The use of inhaled corticosteroids, RhDnase, Azithromycine and inhaled Tobramycine on the index day was significantly higher in the ABPA group suggesting more severe bronchial inflammation. Probably chronic use of inhaled corticosteroids, as an immunosuppressant drug, is a facilitating factor ABPAs patients needed significantly more antibiotic treatment days compared to controls and in contrast with controls more after the index year than before suggesting a higher number of infectious exacerbations.

ABPA en mucoviscidose: Behandeling en impact op …...Academiejaar 2014 – 2015 ABPA en...

Documents

Transcript of ABPA en mucoviscidose: Behandeling en impact op …...Academiejaar 2014 – 2015 ABPA en...