aanbevelingen voor de diagnose en de behandeling van dyslipidemie

B E L A N G R I J K ST E D O E L ST E L L I N G E N VO O R D E P R E V E N T I E B I J PAT I Ë N T E N M E T E E N C A R D I OVA S C U L A I R E A A N D O E N I N G O F R I S I C O PAT I Ë N T E N

• Niet roken

• Evenwichtige voeding

• Lichaamsbeweging

• Body mass index < 25 kg/m_

• Bloeddruk < 140/90 mm Hg bij de meesten, < 130/80 mm Hg bij dia-

betespatiënten

• Totale cholesterol < 190 mg/dl bij de meesten, < 175 mg/dl bij

patiënten die meer risico lopen (diabetes)

• LDL < 115 mg/dl bij de meesten, < 100 mg/dl bij patiënten die meer

risico lopen (diabetes)

• Goede controle van de bloedglucoseconcentratie bij alle diabetespa-

tiënten

• Profylactische geneesmiddelen voorschrijven bij bepaalde risicopa-

tiënten

D E ST E R K E P U N T E N VA N D E E U R O P E S E E N B E L G I S C H E R I C H T L I J N E N

1. Bij patiënten met een bewezen hart- en vaatziekte

2. Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico

Significante veranderingen van levensstijl aanmoedigen : rookstop, betere voeding en meer lichaamsbeweging.Lipidenverlagende genees-middelen voorschrijven.Nagaan of antihypertensiva, bètablokkers, ACE-remmers aangewezen zijn.

Het SCORE-systeem ge -bruiken om het cardiovascu-laire risiconiveau te bepalen.Significante veranderingen van levensstijl aanmoedigen.Rookstop.Evenwichtige voeding en lichaamsbeweging.Nagaan of antihypertensiva of lipidenverlagende mid-delen aangewezen zijn. Een goede diabetescontrole.

Deze brochure werd verwezenlijktmet de steun van :

Astra ZenecaBristol Myers Squibb

Fournier PharmaMerck Sharp & Dohme

PfizerNovartis

Sanofi-SynthelaboSankyo

Schering Plough

BELGIAN LIPID CLUB

Verantwoordelijke uitgever: Luc Van Gaal, U.A., Wilrijkstraat 101, 2650 Antwerpen

BELGIAN LIPID CLUB

AANBEVELINGEN VOOR DE DIAGNOSE EN DE BEHANDELING VAN

DYSLIPIDEMIE

Zakgids 4e editie – 2004

1


DYSLIPIDEMIE

2

Deze brochure werd geschreven door :

J. DUCOBU (CHU Tivoli, ULB en UMH)

in samenwerking met de leden van de BLC :

E. BALASSE (ULB)

J-L. BALLIGAND (UCL)

V. BLATON (KUL)

B. BOLAND (UCL)

C. BROHET (UCL)

Y. CARPENTIER (ULB)

J-C. DAUBRESSE (ULg)

G. DE BACKER (RUG)

O. DESCAMPS (Jolimont - UCL)

I. DE LEEUW (UA)

F. FERY (ULB)

F. HELLER (Jolimont - UCL)

C. HERBAUT (ULB)

M. KORNITZER (ULB)

E. MULS (KUL)

R. ROTTIERS (RUG)

A. SCHEEN (ULg)

E. SCHILS (CHU Tivoli)

P. SELVAIS (UCL)

P. VAN CROMBRUGGE (Aalst)

L. VAN GAAL (UA)

L. VANHAELST (VUB)

G. VAN SANT (KUL)

B. VELKENIERS (VUB)

Met de waardevolle hulp van het secretariaat van het CHU Tivoli, La Louvière :Mevr. M-A. BARTEL en Mej. I. KELLNER.

3

I N H OU DSTA F E LI. VOORWOORD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 7

II. BIOCHEMISCHE EN BIOLOGISCHE INLEIDING . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 8 a) Lipoproteïnemetabolisme Lipiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 8 Lipoproteïnen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 8 Exogene weg van de chylomicronen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10 Endogene weg van de VLDL naar de LDL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10 Omgekeerd cholesteroltransport en HDL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 11 b) Mechanismen van atherosclerose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 12 c) Definities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 14

III. WELKE ANALYSES MOET MEN AANVRAGEN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 16

IV. HOE DYSLIPIDEMIE CLASSIFICEREN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 18

V. WAT IS HET ATHEROGENE RISICO VAN DYSLIPIDEMIE? . . . . . . . . . p. 21

VI. WAAROM HEBBEN VELE PATIËNTEN MET EEN MYOCARDINFARCT EEN «NORMALE» CHOLESTEROL? . . . . . . . . . . . p. 22

VII. WELKE ZIJN DE ANDERE RISICOFACTOREN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 23

VIII. HEEFT HET ZIN DYSLIPIDEMIE TE BEHANDELEN? . . . . . . . . . . . . . . . p. 24

IX. WELK BELEID VOLGEN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 31

X. HOE HET CARDIOVASCULAIRE RISICO VAN EEN PATIËNT EVALUEREN? DE EUROPESE RICHTLIJNEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 34

XI. WELKE ZIJN DE THERAPEUTISCHE DOELSTELLINGEN BIJ DYSLIPIDEMIE? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 38

XII. HOE EEN BETERE VOEDING PROMOTEN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 40

XIII. HOE ROKEN BESTRIJDEN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 45

XIV. HOE LICHAAMSBEWEGING AANMOEDIGEN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 46

XV. WANNEER LIPIDENVERLAGENDE GENEESMIDDELEN GEVEN? . . p. 47

4

XVI. WELKE LIPIDENVERLAGENDE GENEESMIDDELEN ZIJN IN BELGIË TE VERKRIJGEN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48 a) Fibraten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 50 b) Anionenuitwisselaars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 51 c) Nicotinezuur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 51 d) Statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 52 e) Ezetimibe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57 f) Combinaties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57

XVII. HOE EEN LIPIDENVERLAGEND MIDDEL KIEZEN? a) Algemene regels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 58 b) Specifieke regels volgens het cardiovasculaire risico en de serumlipiden p. 59 c) Principes bij het voorschrijven van lipidenverlagende middelen . . . . . . . . . p. 60

XVIII. WELKE AANPAK BIJ DIABETESPATIËNTEN EN PATIËNTEN MET HET SYNDROOM X? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 61

XIX. SPECIALE SITUATIES WELKE AANPAK…? a) Bij een lage HDL? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63 b) Bij een zeer hoge LDL? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63 c) Bij vrouwen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63 d) Bij bejaarden? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64 e) Bij kinderen?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64 f) Bij nieraandoeningen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 65 g) Bij arteriële hypertensie? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 65

XX. AAN WIE PROFYLACTISCH GENEESMIDDELEN GEVEN? . . . . . . . . . . p. 66

XXI. HOE DE THERAPIETROUW VERBETEREN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 67

XXII. WAT IS DE SITUATIE IN BELGIË? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 68

XXIII. CONVERSIETABEL (MMOL/L – MG/DL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 69

XXIV. RAMING VAN DE BMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 70

XXV. NUTTIGE ADRESSEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 71

XXVI. REFERENTIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 72

XXVII. NAWOORD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 74

Bijlage :

WELKE ZIJN DE TERUGBETALINGSCRITERIA IN BELGIË? . . . . . . . . . . . . . . . . p. 75

5

L I JST VA N F IG U R E NFiguur 1 : Lipoproteïnemetabolisme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10Figuur 2 : Evolutie van atherosclerose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 13Figuur 3 : Classificatie van de interventiestudies met statines volgens het

coronaire risico ……………………………………………………. p 26Figuur 4 : Verband tussen de verlaging van de cholesterol en de daling van

de coronaire incidenten.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 54Figuur 5 : Verband tussen de LDL-cholesterol en de incidentie van

coronaire accidenten in de belangrijkste studies met statines . . . . . . . . p. 55

L I JST VA N TA B E L L E NTabel 1 : Classificatie van hyperlipoproteïnemie (Frederickson) . . . . . . . . . . . . . p. 18Tabel 2 : Laboratoriumclassificatie van dyslipidemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 19Tabel 3 : Oorzaken van secundaire dyslipidemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 20Tabel 4 : Belangrijkste risicofactoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 23Tabel 5 : Classificatie van de interventiestudies volgens de

totale cholesterol en het risiconiveau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 26Tabel 6a : Samenvatting van de interventiestudies met statines . . . . . . . . . . . . . . . . p. 28Tabel 6b : Samenvatting van de interventiestudies met fibraten . . . . . . . . . . . . . . . . p. 30Tabel 7 : Klinische prioriteiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 33Tabel 8 : SCORE-risicotabel (Vrouwen). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 36Tabel 9 : SCORE-risicotabel (Mannen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 37Tabel 10 : Doelstellingen voor de plasmalipiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 38Tabel 11 : Europese richtlijnen voor de behandeling van dyslipidemie . . . . . . . . . . p. 39Tabel 12 : Aanbevelingen voor de voeding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 41Tabel 13 : De cholesterol onder controle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 42Tabel 14 : De belangrijkste lipiden verlagende middelen in België . . . . . . . . . . . . . . p. 48Tabel 15 : Samenvatting van de interventiestudies met de ARR (daling van het

absolute risico) en het NNT (aantal te behandelen patiënten) . . . . . . . p. 59Tabel 16 : Klinische identificatie van het syndroom X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 62Tabel 17 : Distributie van de totale cholesterol in België in % (BIRNH). . . . . . . . . . p. 68Tabel 18 : Risicopopulatie in België volgens het risico van ernstige

cardiovasculaire incidenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 68Tabel 19 : Tabel van Framingham (mannen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 76Tabel 20 : Tabel van Framingham (vrouwen). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 77

7

I . VO O R WO O R DDe vierde editie van de zakgids van de Belgian Lipid Club borduurt verder op de vorige drie edities van 1991, 1994 en 1999. De zakgids werd gewijzigd volgens de richtlijnen die in 2003 werden uitgewerkt door de European Society of Cardiology, de European Atherosclerosis Society, de European Society of Hypertension, de European Society of General Practice and Family Medicine, het European Heart Network, de International Society of Behavioural Medicine, de European Association for the Study of Diabetes en de International Diabetes Federation Europe. Die verschillende verenigingen hebben de derde Task Force opgericht, die het startschot heeft gegeven voor de tweede herziening van de Europese richtlijnen in 2003. Ze zijn gebaseerd op nationale statistieken en leggen de nadruk op een evaluatie van het totaalrisico om een dodelijk cardiovasculair incident te voorkomen.

De zakgids heeft tot doel huisartsen en specialisten te helpen bij de diagnose en de behandeling van dyslipidemie* en bij de preventie van hart- en vaatziekten. De gids wil enkel referentiepunten en eenvoudige richtlijnen aanreiken in dit complexe domein dat voortdurend evolueert. De zakgids is geen volledig handboek over hyperlipidemie en athe-rosclerose.

Eindelijk werden de nieuwe Belgische criteria voor terugbetaling van lipidenverlagende middelen gepubliceerd. Die criteria zijn ingegeven door de resultaten van recente studies (EBM) en hangen af van een evaluatie van het totaalrisico en niet meer van een arbitraire cholesterolspiegel.

De uitgaven voor de behandeling van dyslipidemie zijn belachelijk laag in vergelijking met de verbetering van de levenskwaliteit van de patiënten en de medische kosten die kunnen worden uitgespaard door een vermindering van de complicaties van hart- en vaatziekten.

J. DUCOBU F. HELLER L. VANGAAL (CHU Tivoli – La Louvière) (CH. Jolimont Lobbes) (Universiteit Antwerp)

* We verkiezen de term dyslipidemie boven de term hyperlipidemie. De term dyslipidemie omvat immers zowel hyperlipidemie (hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie) als andere kwantita-tieve en kwalitatieve lipidenstoornissen.

8

I I . B IO C H E M IS C H E E N B IOL O G IS C H E I N L E I DI NG

a) Lipoproteïnenmetabolisme

Lipiden

Cholesterol en triglyceriden zijn de lipiden die in de klinische praktijk het vaakst wor-den gemeten. Hoewel structureel zeer verschillend, zijn lipiden oplosbaar in niet-polaire oplosmiddelen, maar niet in water.

Cholesterol is afkomstig van de voeding en de endogene synthese. Cholesterol (vrije of met een vetzuur veresterde cholesterol) speelt een belangrijke fysiologische rol : choles-terol is een bestanddeel van de celmembranen en een precursor van steroïdhormonen en galzouten.De synthese van cholesterol is complex. Een essentiële en snelheidsbeperkende stap vroeg in de synthese is de omzetting van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) in mevalonzuur door het enzym HMG-CoA-reductase. Dat enzym wordt geïnhibeerd door de intracellulaire concentratie van vrije cholesterol dankzij activatie van kernreceptoren, Sterol Response Element Binding Proteins (SREBP) genaamd.

Triglyceriden vormen de belangrijkste energiereserve van het lichaam. Op het ogenblik dat het lichaam de vetzuren van de triglyceriden, die in de adipocyten zijn opgeslagen, nodig heeft, worden ze uit de triglyceriden vrijgemaakt door een enzym, het hormoonge-voelige lipase (HSL), in de vorm van vrije vetzuren, ook Non Esterified Fatty Acids (NEFA) of Free Fatty Acids (FFA) genoemd. Het hormoongevoelige lipase wordt geïnhibeerd door insuline en gestimuleerd door adrenaline.

Fosfolipiden zijn lipiden die lijken op triglyceriden, maar op 1 van de 3 koolstofatomen dragen ze een min of meer complexe elektrisch geladen fosfaatgroep. Dat maakt van fos-folipiden polaire moleculen met een hydrofiele en een hydrofobe pool. Fosfolipiden zijn belangrijk voor de structuur en de werking van de celmembranen.

Lipoproteïnen

Lipoproteïnen zijn macromoleculaire complexen van lipiden (cholesterol, veresterde cho-lesterol, triglyceriden en fosfolipiden) en proteïnen. De proteïnen van de lipoproteïnen (apolipoproteïnen of Apo genaamd) zijn structurele proteïnen die niet alleen bindings-plaatsen voor receptoren bevatten, maar ook de activiteit van bepaalde enzymen regelen. Lipoproteïnen bevatten ook vetoplosbare vitamines en enzymen. Ze hebben een bolvor-

9

mige structuur bestaande uit een hydrofobe kern (veresterde cholesterol en triglyceri-den) en een hydrofiele buitenlaag (apoproteïnen, vrije cholesterol en fosfolipiden).

Lipoproteïnen kunnen op verschillende manieren worden gescheiden : ultracentrifugatie, elektroforese met onderzoek van de migratie in een elektrisch veld, filtratie door een moleculaire zeef, selectieve precipitatie en affiniteitschromatografie.

De lipoproteïnen kunnen dus worden ingedeeld volgens hun dichtheid, hun samenstelling, hun apolipoproteïneprofiel, hun metabole kenmerken of hun biologische betekenis.

Bij ultracentrifugatie worden de lipoproteïnen ingedeeld in vijf klassen : de chylomicronen drijven boven, daarna komen de VLDL (Very Low Density Lipoproteins), de IDL (Intermediate Density Lipoproteins), de LDL (Low Density Lipoproteins) en ten slotte de HDL (High Density Lipoproteins).

De relatieve hoeveelheid cholesterol en triglyceriden verschilt volgens het type lipoprote-ine. De VLDL vervoeren vooral triglyceriden, terwijl de LDL vooral bestaan uit cholesterol.Elke familie van lipoproteïnen wordt ook gekenmerkt door specifieke apolipoproteïnen : - Chylomicronen : Apo B-48, Apo C, Apo E. - VLDL : Apo B-100, Apo C, Apo E. - LDL : Apo B-100. - HDL : Apo A.

De LDL-partikels verschillen van grootte en dichtheid, gaande van kleine dichte choleste-rolrijke partikels, de kleine dichte LDL (small, dense LDL), tot grotere lichtere partikels. De kleine dichte LDL-partikels zijn atherogener doordat ze gemakkelijker worden geoxi-deerd en gemakkelijker in de subendothelialel ruimte van de vaatwand dringen. Die kleine dichte LDL zijn vaak verhoogd bij diabetespatiënten (vooral type-2-diabetes) en bij patiën-ten met hypertriglyceridemie en een laag HDL-gehalte. Ook de VLDL- en de HDL-partikels vertonen een belangrijke heterogeniteit, die het gevolg is van de verschillende stappen van hun metabolisme.

Er vinden voortdurend dynamische uitwisselingen plaats tussen de verschillende lipopro-teïnen. We onderscheiden klassiek twee wegen bij de synthese van lipoproteïnen : de exogene weg en de endogene weg (figuur 1).

10

Figuur 1 : Lipoproteïnenmetabolisme

Exogene weg van de chylomicronen

De triglyceriden en de fosfolipiden uit de voeding worden door de pancreatische lipasen verteerd en in de darm geabsorbeerd in de vorm van vetzuren en monoglyceriden. De triglyceriden worden dan door de enterocyten opnieuw gesynthetiseerd en geassembleerd met cholesterol, vetoplosbare vitamines en Apo B-48 met vorming van chylomicronen.De triglyceriden van de chylomicronen ondergaan enzymatische hydrolyse door een ander lipase, het lipoproteïnelipase (LPL). Na afbraak tot restpartikels, remnants genaamd, wor-den de chylomicronen gretig door de lever opgenomen via specifieke receptoren, de Apo B, E-receptoren genaamd, en ook via andere receptoren, LDL Receptor Related Proteins (LRP) genaamd.

Endogene weg van de VLDL naar de LDL

De lever synthetiseert de VLDL, die veel triglyceriden maar ook veresterde cholesterol bevatten. Die VLDL worden beschouwd als de precursoren van de LDL. In de haarvaten van het vetweefsel en de spieren worden de triglyceriden van de VLDL, net zoals die van de chylomicronen, gehydrolyseerd door het lipoproteïnelipase.

11

De producten van die reactie, de IDL, bevatten weinig triglyceriden en naar verhouding meer cholesterol. Door inwerking van het LPL en het hepatisch lipase verliezen de IDL de resterende triglyceriden. De nieuwe partikels, LDL-partikels, bestaan derhalve vrijwel uit-sluitend uit veresterde cholesterol en zijn dus vooral het resultaat van het intravasculaire katabolisme van de VLDL. Het transport van plasmacholesterol naar de periferie wordt grotendeels verzekerd door de LDL-partikels.

De LDL worden op twee manieren opgenomen :

a) 75 % van de LDL wordt herkend door de B, E-receptoren of receptoren van Brown en Goldstein. Na herkenning van de LDL-partikels wordt het ligand-recep-torcomplex geëndocyteerd. Het endocytosevesikel versmelt met de lysosomen, waar-bij het apoproteïne B-100 wordt afgebroken in aminozuren, terwijl de veresterde cho-lesterol wordt gehydrolyseerd tot vetzuren en vrije cholesterol. Als de cellen meer vrije cholesterol bevatten, wordt de activiteit van het enzym HMG-CoA-reductase geïnhibeerd en vermindert de expressie van LDL-receptoren aan het celoppervlak. Dat dubbele mechanisme voorkomt overmatige accumulatie van vrije cholesterol in de cel. Maar als de intracellulaire hoeveelheid cholesterol daalt, kunnen de cellen de productie van LDL-receptoren verhogen. Mutaties van die receptor leiden tot familiale hypercholesterolemie.

b) 25 % van de LDL kan ook worden opgenomen door scavengerreceptoren. Dat gebeurt als de LDL gewijzigd zijn door oxidatie of glycosylering. De macrofagen bevat-ten veel scavengerreceptoren. Opname van gemodificeerde LDL door scavengerre-ceptoren vermindert de expressie van die receptoren op het oppervlak van de macro-fagen niet. Bij accumulatie van cholesterol in de macrofagen van de vaatwand worden de macrofagen omgezet in schuimcellen (foam cells), die een essentiële rol spelen in de eerste stadia van de atherogenese. Buiten de natieve en de gemodificeerde LDL-partikels is er nog lipoproteïne(a), een gewijzigd LDL, waarbij het Apo B-100-molecuul met disulfidebruggen verbonden is met een Apo(a)-molecuul, dat sterk lijkt op plasminogeen.

Omgekeerd cholesteroltransport en HDL

In tegenstelling tot de LDL evacueren de HDL het teveel aan cholesterol van de perifere stocks naar de lever. Hun kern bestaat vooral uit veresterde cholesterol, bedekt met een oppervlak van fosfolipiden, Apo A1 en Apo A2.

De HDL worden vooral gesynthetiseerd door de lever en de darmen, maar een belangrijke fractie wordt gevormd in het vaatcompartiment uitgaande van het teveel aan oppervlak-temateriaal van de chylomicronen en de VLDL, dat wordt geproduceerd door inwerking van het lipoproteïnelipase. Dat verklaart waarom er vaak een omgekeerd verband bestaat

12

tussen de serumtriglyceriden (verhoogd door weinig lipolyse) en de HDL-concentratie (laag) en omgekeerd.De HDL beschermen tegen atherosclerose via twee essentiële functies : het omge-keerde cholesteroltransport en een antioxidatieve en anti-inflammatoire werking.

• Hetomgekeerdecholesteroltransport haalt cholesterol uit de perifere weefsels (vaatwand) en voert de cholesterol naar de lever. HDL vermindert niet alleen de vor-ming maar ook de grootte en de instabiliteit van de atheroomplaques.

De HDL-precursoren binden aan de cellen van de vaatwand via de ABC-receptor (ATP Binding Cassette). De cholesterol bevindt zich in veresterde vorm in de macrofagen van de wand. De eerste stap van het omgekeerde cholesteroltransport bestaat dan ook uit hydrolyse tot de vrije vorm, passage door de celmembraan via de ABC-receptor en opname door HDL-precursoren. Via LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Tranferase) wordt de cholesterol snel opnieuw veresterd en opgeslagen in de hydrofobe kern van de HDL. De HDL-partikels keren dan terug naar de lever, waar ze hun cholesterol afgeven na binding aan de HDL-receptor, SRB1 of Scavenger Receptor B1 genaamd. De expressie van die verschillende genen wordt gemoduleerd door alom aanwezige kern-receptoren, de Peroxysome Proliferator Activated Receptors (PPAR’s), die de lipiden detecteren («lipid sensors»).

Die vorm van rechtstreekse recuperatie door de levercellen vertegenwoordigt 20% van het omgekeerde cholesteroltransport. De rest verloopt via een complexere weg via het CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein), dat fungeert als « shuttle » en de choles-terol van de HDL uitwisselt tegen de triglyceriden van triglyceriderijke lipoproteïnen zoals de VLDL en de chylomicronen. De cholesterol keert dan terug naar de lever of wordt opgenomen door de perifere weefsels. De gecombineerde werking van LCAT en CETP zet de kleine HDL-3-partikels om in grotere triglyceriderijke HDL-2-partikels. In de lever hydrolyseert het hepatisch lipase de triglyceriden van die HDL-2, die opnieuw worden opgezet in HDL-3, en dan kan de cyclus weer beginnen.

• HDL-partikels hebben ook antioxiderende en ontstekingsremmende effecten. De HDL kunnen de LDL beschermen tegen oxidatie door diverse enzymen waaronder paraoxonase. Bovendien verminderen de fosfolipiden van de HDL de expressie van adhesiemoleculen.

b) Mechanismen van atherosclerose

Er zijn tal van epidemiologische, klinische en biochemische aanwijzingen dat hypercho-lesterolemie, roken en arteriële hypertensie de belangrijkste risicofactoren van atheros-clerose zijn.Een te hoge LDL-cholesterolconcentratie (zie familiale hypercholesterolemie) kan volstaan om atherosclerose te krijgen, maar is niet noodzakelijk. «Maar er is geen

13

atheroom zonder cholesterol».De eerste letsels, die leiden tot atherosclerose, zijn de vetstrepen of « fatty streaks”. Dergelijke vetstrepen worden vaak gezien in de aorta van verongelukte kinderen en ado-lescenten. Ze bestaan uit met vet beladen macrofagen. De initiële factor bij de vorming van vetstrepen is de passage van grote hoeveelheden LDL door het endotheel van de slagaders. Dat gebeurt vaak op plaatsen met een turbulente bloedstroom, als de LDL-concentratie hoog is en als het endotheel beschadigd is door hypertensie, roken of glyco-sylering. De atherosclerotische afzettingen nemen traag toe (over tientallen jaren) van het stadium van fatty streaks tot een acuut vasculair accident.

De cellulaire en biochemische stappen van de atherogenese zijn complex (figuur 2). De endotheelcellen produceren adhesieproteïnen, die monocyten uit de bloedbaan aantrek-ken naar de subendotheliale ruimte. Die cellen drukken specifieke receptoren uit, scaven-gerreceptoren. Die vormen dus de ingangspoort voor de geoxideerde LDL.

Geoxideerde LDL-partikels hebben vele nefaste eigenschappen :1. Cytotoxiciteit voor endotheelcellen en gladde spiercellen;2. Daling van NO (stikstofmonoxide), een vaatverwijdende stof die wordt gevormd door

het endotheel;3. Rekrutering van monocyten;4. Immobilisatie van monocyten;5. Vorming van schuimcellen.

Figuur 2 : Verloop van atherosclerose

14

De peroxidatie van lipiden vindt plaats in de subendotheliale ruimte en misschien ook in de bloedbaan en doorloopt enkele stappen, waarvan sommige reversibel zijn door de aan-wezigheid van antioxiderende vitamines (vitamine E, vitamine C, caroteen) in de lipopro-teïnen. Naarmate die stoffen verbruikt worden, kan het auto-oxidatieproces op hol slaan.Fibroblasten en gladde spiercellen vormen collageen, dat de met cholesterol beladen schuimcellen in de wand bedekt. Dat resulteert in de vorming van een cholesterolkern met een fibreuze kap excentrisch gelegen in de slagader. De stevigheid van de fibreuze kap hangt af van de synthese en van het katabolisme van collageen.Eenzelfde patiënt kan zowel instabiele als stabiele letsels vertonen. Een coronariografie brengt het lumen van de bloedvaten in beeld en geeft een idee over het debiet stroomaf-waarts. Een intravasculaire echografie (IVUS) met plaatsing van de sonde in het bloedvat geeft een gedetailleerder beeld van de structuur van de wand. Letsels die een sterke ver-nauwing teweegbrengen, zijn vaak minder gevaarlijk : ze ulcereren minder gemakkelijk dan letsels die minder stenoserend, maar vaak erg kwetsbaar zijn.Na ruptuur van de atheroomplaque komt de vetkern in contact met bloedplaatjes, wat de trombusvorming stimuleert en kan leiden tot een infarct.Een cholesterolverlagende behandeling met statines en fibraten verlaagt het vetgehalte in de atheroomplaques, vermindert de rekrutering van T-lymfocyten en vermindert de cyto-kines en metalloproteïnasen, waardoor de plaques meer collageen krijgen en dus minder gemakkelijker ulcereren en scheuren.Dat alles bevestigt dus : atherosclerose is een ontstekingsziekte, waarbij de LDL-cholesterol een cruciale rol speelt, die wordt versterkt door ontstekingsmediatoren.

c) Definities

•Chylomicronen: lipoproteïnen die worden gevormd in het spijsverteringsstelsel; ver-voeren de triglyceriden en de cholesterol uit de voeding.

•VLDL (Very Low Density Lipoproteins) : lipoproteïnen die worden gevormd in de lever; vervoeren de triglyceriden van hepatische oorsprong en worden omgezet in LDL (Low Density Lipoproteins).

•IDL (Intermediate Density Lipoproteins) : overgangsvorm van VLDL naar LDL.

•LDL (Low Density Lipoproteins) : bevatten veel cholesterol; vervoeren de choles-terol van de lever naar de perifere weefsels.

•S,d LDL (Small, dense LDL) : kleine dichte LDL-partikels; worden gemakkelijker geoxideerd.

•OxLDL : geoxideerde vorm van LDL; wordt opgenomen door de scavengerreceptoren

15

van de macrofagen.•HDL (High Density Lipoproteins) : bevatten veel cholesterol; spelen een essenti-

ele rol in het omgekeerde cholesteroltransport naar de lever.

• Lipoproteïne(a) (Lp(a)) : LDL met disulfidebruggen gebonden aan apo(a); vormt een onafhankelijke risicofactor.

•HMG-CoA-reductase : sleutelenzym in de synthese van cholesterol; zet hydroxyme-thylglutaryl-CoA om in mevalonzuur; het belangrijkste aangrijpingspunt van statines.

•PPAR’s (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) : kernreceptoren; rege-len de expressie van verschillende genen die een rol spelen in het vet- en koolhydraat-metabolisme; kunnen fysiologisch worden geactiveerd door vetzuren en prostaglandines en farmacologisch door thiazolidinedionen (PPAR-gamma) en fibraten (PPAR-alfa).

16

I I I . W E L K E A N A LYSE S M OE T M E N A A N V R AG E N ?

1. Dosering van de totale cholesterol, de triglyceriden en de HDL-cholesterol vormt het basisonderzoek bij evaluatie van de lipiden.

2 De LDL-cholesterol kan worden gemeten of berekend met de methode van Friedewald.

LDL-cholesterol = totale cholesterol – HDL-cholesterol – TG/5 – De formule kan niet worden toegepast als de triglyceriden (TG) hoger zijn dan

400 mg/dl. – Als het Lp(a) hoog is (> 60 mg/dl), moet de gewijzigde formule van Friedewald

worden gebruikt : LDL-C = totale cholesterol – HDL-C – TG /5 – 0,3 Lp(a) 3. De non-HDL-cholesterol omvat de cholesterol in de LDL, de IDL en de VLDL. De

non-HDL-cholesterol, die kan worden berekend door de HDL-cholesterol af te trekken van de totale cholesterol, meet de atherogene lipoproteïnen in het plasma. Idealiter zou de spiegel lager moeten zijn dan 150 mg/dl.

4. Gezien de biologische en analytische variabiliteit is het verstandig minstens twee metingen aan te vragen en de techniek van bloedafname te standaardiseren.

Meerdere factoren kunnen immers de resultaten beïnvloeden : – fysiologische variaties : circadiane, seizoengebonden, leeftijdsgebonden schom-

melingen, schommelingen tijdens de menstruele cyclus en de zwangerschap; – omgevingsgebonden variaties : voeding, obesitas, lichaamsbeweging, roken, alco-

hol; – klinische variaties : farmacologische interferenties of acute incidenten (zoals een

myocardinfarct, een infectie of een ontsteking).

De bloedname gebeurt idealiter na een periode van stabiele voeding. Voor dosering van de triglyceriden moet men 12 uur nuchter zijn, maar voor dosering van de choles-terol of de HDL-cholesterol moet men niet nuchter zijn.

Na een klinisch incident zoals een myocardinfarct of een pneumonie moet men twee tot drie maanden wachten. Tijdens die periode kan de totale cholesterol immers dalen. Meerdere studies (EUROASPIRE II) hebben echter aangetoond dat te veel patiënten met een infarct te laat of helemaal niet worden behandeld, terwijl er goede argumen-ten zijn om de lipidenverlagende behandeling te starten vanaf de eerste dagen van het myocardinfarct.

17

5. D osering van de nieuwe parameters kan interessant zijn om het risico te evalu-eren, maar het nut ervan moet nog worden gevalideerd. Interessante nieuwe para-meters zijn het ultragevoelige CRP (hs-CRP), lipoproteïne(a), homocysteïne, kleine dichte LDL-partikels, apoproteïne B en apoproteïne A.

6. De diagnose van familiale hypercholesterolemie kan worden vermoed bij een volwassene met een cholesterol van meer dan 300 mg/dl (7,5 mmol/l) en eventueel specifieke klinische tekenen (peesxanthomen, xanthelasmata). Bij een kind zou een LDL van meer dan 135 mg/dl moeten doen denken aan familiale hypercholesterolemie. De definitieve diagnose kan enkel worden gesteld met technieken van moleculaire biologie, die de oorzakelijke mutatie in het licht stellen.

7. Familiale screening wordt aanbevolen bij verwanten van patiënten met coronair-lijden op jonge leeftijd (mannen jonger dan 55 jaar en vrouwen jonger dan 65 jaar) of van patiënten met familiale hypercholesterolemie. De screening omvat een dosering van de serumlipiden en evaluatie van de cardiovasculaire risicofactoren.

18

I V. H OE DYSL I P I DE M I E C L A SSI F IC E R E N ?

De meeste gevallen van dyslipidemie die in de klinische praktijk worden gezien, zijn het gevolg van een combinatie van genetische aanleg en risicofactoren (obesitas, diabetes, alcoholisme, ...).De classificatie van de WGO, ook classificatie van Frederickson genaamd, is een feno-typische classificatie (tabel 1). Ze zegt niets over de onderliggende biochemische mechanismen. Het is een eenvoudige classificatie, die echter niet meer wordt gebruikt.

Tabel 1

Classificatie van hyperlipoproteïnemie (Frederickson)

Type Stijging van de lipoproteïnen Stijging van de lipiden

I Chylomicronen Triglyceriden en cholesterol

IIa LDL Cholesterol

IIb VLDL en LDL Cholesterol en triglyceriden

III b-VLDL Triglyceriden en cholesterol

IV VLDL Triglyceriden

V Chylomicronen en VLDL Triglyceriden en cholesterol

Hyperlipidemie kan worden ingedeeld in drie groepen : geïsoleerde hypercholeste-rolemie, geïsoleerde hypertriglyceridemie en gemengde hyperlipidemie met stijging van de cholesterol én de triglyceriden (tabel 2). Die classificatie is arbitrair (het is belangrijker uit te maken vanaf welke spiegel het risico van atherosclerose stijgt), maar ze is wel praktisch en gebruiksvriendelijk.

19

Tabel 2

Laboratoriumclassificatie van hyperlipidemie

Totale cho-lesterol

LDL-cholesterol

Triglyceriden

Geïsoleerdehypercholesterolemie

> 190 mg/dl(5 mmol/l)

> 115 mg/dl(3 mmol/l)

< 150 mg/dl(1,7 mmol/l)

Gemengde hyperlipidemie > 190 mg/dl > 115 mg/dl > 150 mg/dl

Geïsoleerdehypertriglyceridemie

< 190 mg/dl < 115 mg/dl > 150 mg/dl

De classificatie van hyperlipidemie haalt primaire hyperlipidemie en secundaire hyperlipi-demie door elkaar.Primaire hyperlipidemie is vooral van genetische oorsprong. Oorzaken van primaire hyperlipidemie zijn familiale hypercholesterolemie ten gevolge van een afwijking van de LDL-receptor of van de plaats van binding van apolipoproteïne B (vroeger « Familial Defective Apolipoprotein B » of FDB) genaamd. Er bestaan ook zeer zeldzame vormen van genetische hypertriglyceridemie met (hyperbètalipoproteïnemie) of zonder (hyperchy-lomicronemie) hypercholesterolemie. Een groot aantal gevallen van vermoedelijk erfe-lijke hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie zijn eerder polygene vormen (te wijten aan accumulatie bij eenzelfde persoon van genetische variaties die de concentratie van LDL en/of VLDL verhogen), die vaak zeer gevoelig zijn voor omgevingsfactoren (voeding, gewicht, insulineresistentie, ....) : gecombineerde familiale hyperlipidemie, syndroom X, ... Een frequente en vaak gerapporteerde vorm is apoE4-polymorfisme van het gen van apoproteïne E, dat resulteert in een lichte stijging van de LDL-cholesterol en het risico van hart- en vaatziekten verhoogt.

Secundaire hyperlipidemie of dyslipidemie zijn te wijten aan een andere ziekte. De frequentste oorzaken van secundaire hyperlipidemie zijn samengevat in tabel 3.

20

Tabel 3

In geval van een secundaire hyperlipidemie moet uiteraard eerst de oorzaak van de hyper-lipidemie worden gecorrigeerd alvorens de hyperlipidemie te behandelen.

Oorzaken van secundaire dyslipidemie

ENDOCRIENE ZIEKTEN Diabetes Hypothyroïdie Acromegalie Mannelijk hypogonadisme

NIERZIEKTEN Chronische nierinsufficiëntie Nefrotisch syndroom Niertransplantatie

LEVER- EN PANCREASZIEKTEN Cholestase Hepatocellulaire aandoening Acute pancreatitis

TE VEEL IMMUNOGLOBULINES Multipel myeloom Macroglobulinemie Lupus erythematosus

ZWANGERSCHAP (vooral in het 3e trimester)

VOEDINGSSTOORNISSEN Obesitas Alcoholisme Anorexia nervosa en boulimie Lipodystrofie (HIV)

VARIA Acute intermitterende porfyrie Ernstige gramnegatieve infecties

GENEESMIDDELEN Bètablokkers Thiaziden Steroïden Orale anticonceptiva Androgenen en anabole steroïden Retinoïnezuurderivaten Atypische psychotrope farmaca

(clozapine) Ciclosporine HIV-proteaseremmers…

21

V. WAT IS H E T AT H E R O G E N E R ISIC O VA N DYSL I P I DE M I E ?

a) Tal van studies (Framingham, Multiple Risk Factor Intervention Trial, ...) hebben aan-getoond dat er een verband bestaat tussen de totale cholesterol en het cardiovas-culaire risico. Men kan stellen dat het risico verdubbelt als de totale cholesterol stijgt van 200 naar 250 mg/dl, en dat het risico verviervoudigt als de totale cholesterol stijgt van 250 naar 300 mg/dl.

b) Een hoog HDL-C-gehalte is een merker van bescherming tegen atherosclerose, maar

de mechanismen daarvan zijn nog niet volledig opgehelderd De negatieve correlatie tussen de HDL-cholesterol en coronairlijden werd in talrijke

studies bevestigd, onder andere in de Belgische BIRNH-studie.

c) Epidemiologische studies vinden een verband tussen de triglyceriden en coronair-lijden, maar volgens sommige multivariaatanalyses zijn de triglyceriden een verteke-nende variabele omdat er een omgekeerde relatie bestaat tussen de serumtriglyce-riden en de HDL. De PROCAM-studie en de STOCKHOLM-studie hebben echter een rechtstreeks verband vastgesteld tussen hypertriglyceridemie en de incidentie van coronairlijden, vooral als de HDL-cholesterol laag is of als de verhouding cholesterol/HDL hoger is dan 5. Het effect van hoge triglyceriden is bijzonder duidelijk als de patiënten een hoge LDL hebben. Hypertriglyceridemie heeft vooral bij vrouwen en diabetespatiënten een hoge voorspellende waarde.

De combinatie van hoge triglyceriden (> 150 mg/dl) en lage HDL wijst op de aanwezigheid van kleine dichte LDL-partikels. Die combinatie gaat vaak gepaard met een verminderde glucosetolerantie en arteriële hypertensie bij patiënten met een overwegend abdominale obesitas. Dat is het syndroom X of metabool syndroom, syndroom dat wordt geken-merkt door insulineresistentie en compensatoire hyperinsulinemie. Het metabool syn-droom is waarschijnlijk de frequentste atherogene metabole afwijking (zie blz. 52).

Nochtans is de LDL-cholesterol de oorzakelijke factor van atherosclerose, want het is de LDL-cholesterol die zich ophoopt in de arteriële wand. Het is dus vooral de LDL-cholesterol die moet worden bestreden.

22

V I . WA A R OM H E B B E N V E L E PAT I Ë N T E N M E T E E N M YO C A R DI N FA R C T E E N « N O R M A L E » C H OL E ST E R OL ?

Die ogenschijnlijke paradox kan worden uitgelegd op verschillende manieren :

a) De term « normaal » moet worden beschouwd als de concentratie in verhouding tot de algemene bevolking en niet als een concentratie die zeker onschadelijk is.

b) Bij een acuut infarct of een inflammatoir syndroom daalt de cholesterol gedurende

8 tot 12 weken. Daarom moeten de lipiden op afstand van de acute episode worden gemeten.

c) De wijzigingen van de LDL (oxidatie, glycosylering) zijn moeilijk te meten.

d) Dyslipidemie gekenmerkt door hoge triglyceriden, een lage HDL en kleine dichte LDL-partikels komt frequent voor, is zeer atherogeen en wordt vrij vaak niet in beschouwing genomen. Vaak is de totale cholesterolspiegel dan normaal.

e) Ook andere atherogene factoren zoals Lp(a), homocysteïne en CRP kunnen die ogenchijnlijke paradox van myocardinfarct met een zogezegd « normale » choles-terol verklaren.

f) Het endotheel dat door risicofactoren (AHT, roken, diabetes, leeftijd, ...) wordt aangevallen, laat de LDL-partikels gemakkelijker door, die zich dan ophopen in de wand.

Voor een betere evaluatie van het risico en een betere behandeling van de patiënt dient men rekening te houden met het geheel van lipidenparameters en andere risicofactoren (hypertensie, roken, diabetes, obesitas). Een geïsoleerde cholesterolwaarde betekent niets, behalve bij familiale hyper-cholesterolemie. Men moet zich niet bezighouden met de lipiden, men moet kijken naar het totaalrisico. De Europese richtlijnen omvatten een tabel van risicofacto-ren, die tot doel heeft aan te tonen hoe de bloeddruk, roken, de totale cholesterol of de verhouding cholesterol/HDL, de leeftijd en het geslacht met elkaar in wis-selwerking treden.

23

V I I . W E L K E Z I J N DE A N DE R E R ISIC OFAC T O R E N ?

Atherosclerose wordt veroorzaakt door accumulatie van cholesterol in de arteriële wand. De andere risicofactoren verhogen de atherogene werking van hypercholesterolemie. Het risico neemt sterk toe als een patiënt meerdere risicofactoren vertoont, en hangt af van de ernst van de risicofactoren. De risicofactoren kunnen worden ingedeeld in corrigeer-bare en niet-corrigeerbare risicofactoren (tabel 4). De patiënt moet in zijn geheel worden benaderd, met correctie van alle corrigeerbare risicofactoren.

Tabel 4

Belangrijkste risicofactoren

Corrigeerbare Niet-corrigeerbare

LevensstijlBiochemische en

klinische kenmerken• Roken• Onevenwichtige

voeding, te veel calorieën, te veel verzadigde vetten en cholesterol

• Zittendleven

• Leeftijd(M>45,V>55)• Geslacht****• Persoonlijkeantecedenten

van coronairlijden of vaatlijden

• Familialeantecedentenvancoronairlijden of vaatlijden (bij M < 55 en bij V < 65 jaar)

• Hogecholesterol(LDL)• LageHDL(<40mg/dl)• Hogetriglyceriden (> 150 mg/dl)• AHT*(systol.>140mmHg en/of diastol. > 90 mm Hg)• Obesitas** (vooral androïde)• Diabetes***• Varia:hs-CRP,Lp(a) Homocysteïne, Fibrinogeen Urinezuur

* AHT : Er is geen drempelwaarde vanaf dewelke het risico duidelijk stijgt.** Obesitas : Het gewicht wordt gedefinieerd door de body mass index of BMI = gewicht (kg) / [lengte (m)]2. (zie blz. 67) BMI < 25 : normaal. BMI 25 tot 29,9 : overgewicht. BMI ≥ 30 : obesitas. Viscerale of abdominale obesitas gaat gepaard met een hoger cardiovasculair risico

en wordt gedefinieerd door een buikomtrek (horizontal gemeten halfweg tussen de laatste rib en het heupbeen) (> 102 cm bij mannen en > 88 cm bij vrouwen).

*** Diabetes : Diabetespatiënten (type-2-diabetes en type-1-diabetes met microalbuminurie) lopen steeds een hoog risico (~ secundaire preventie).

**** Geslacht : Voor de menopauze worden vrouwen beschermd door hun hormonen. Na de meno-pauze stijgt het risico tot bijna hetzelfde niveau als bij de man. De cardiovasculaire impact van een hormonale behandeling van de menopauze is omstreden (WHI-studie) en een substitutietherapie is niet meer aangewezen om hart- en vaatziekten te voorkomen

24

V I I I . H E E F T H E T Z I N DYSL I P I DE M I E T E B E H A N DE L E N ?

Er zijn drie soorten studies die de effecten van geneesmiddelen op dyslipidemie analyse-ren :

1) Biologische studies die de impact van geneesmiddelen op de serumlipiden meten. Er moet een onderscheid worden gemaakt tussen ziektemerkers (« surrogate markers ») en merkers van doeltreffendheid. Een goede ziektemerker hoeft geen goede merker van doeltreffendheid te zijn. De verhouding totale cholesterol/HDL wordt in de meeste studies beschouwd als de beste merker van het cardiovasculaire risico, maar het is nooit bewezen dat het een goede merker van doeltreffendheid is bij behandeling met lipidenverlagende middelen.

Een laboratoriummerker moet passen in de biologische logica, die steunt op popula-tiestudies, diermodellen en de pathofysiologie. Veranderingen van de merker moeten een onafhankelijke predictor van verandering van het klinische risico zijn en moeten reproduceerbaar en gestandaardiseerd zijn. Een lipidenverlagend middel dat een goed effect heeft op een merker van doeltreffendheid, zou klinisch inefficiënt kunnen zijn als het bijwerkingen veroorzaakt en, erger nog, als het de niet-cardiovasculaire morta-liteit verhoogt.

2) Angiografische studies die de progressie of de regressie van de atherosclerose analyseren.

Coronarografie is geen goede techniek om de klinische doeltreffendheid van genees-middelen te evalueren. Die op het eerste gezicht eigenaardige vaststelling kan worden verklaard door het feit dat de slagader verwijdt naarmate de atheroomplaques zich ontwikkelen, en dat het lumen pas begint te versmallen als de plaque ongeveer 40% van de subendotheliale ruimte inneemt. De angiografie onderschat dus het volume van de atheroomplaque. Momenteel worden andere morfologische technieken onderzocht zoals echografische meting van de IMT (Intima Media Thickness) van de carotiden, intravasculaire echografie (IVUS), opsporing van verkalkingen met CT-scan en kern-spintomografie (MRI), maar die technieken zijn nog experimenteel en hun klinische waarde moet nog worden onderzocht.

3) Klinische morbiditeits- en mortaliteitsstudies die nagaan of een geneesmiddel de incidentie van infarct en CVA verlaagt. De belangrijkste eindpunten zijn uiteraard de cardiovasculaire mortaliteit en de totale mortaliteit. Die studies moeten metho-dologisch strikt in orde zijn : gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies met primaire eindpunten zoals de morbiditeit en de mortaliteit. Ze leveren de bewijzen die de therapeutische keuzes in de geneeskunde moeten bepalen, met andere woorden evidence based medicine. Atherosclerose is een systeemziekte die de aorta en de slagaders van het hart, de hersenen en de onderste ledematen aantast. Daarom is

25

het zo belangrijk te spreken van het totale cardiovasculaire risico eerder dan enkel van coronairlijden.

Bij analyse van de therapeutische effecten van lipidenverlagende middelen kan de daling van de incidenten bij de behandelde patiënten in vergelijking met de contro-lepatiënten op verschillende manieren worden geëvalueerd. De percentuele daling geeft een relatief verschil of relative risk reduction : RRR. De RRR is de uitdruk-king van een biologisch significante doeltreffendheid en het bewijs van therapeuti-sche doeltreffendheid. Maar de impact van een dergelijke parameter kan een heel andere betekenis hebben volgens het aantal klinische incidenten die zich in de con-trolegroep voordoen. De berekening van de daling van het absolute risico of absolute risk reduction (ARR) heeft dan ook veel meer klinische betekenis : de ARR houdt immers rekening met de doeltreffendheid van de behandeling én met de prevalentie van de ziekte.

Daarom is de ARR een belangrijke parameter in de evidence based medicine. Een nog concretere uitdrukking van de ARR is het NTT (number needed to treat), dat wordt verkregen door 100 te delen door de ARR. Het NTT leert hoeveel patiënten een bepaalde behandeling moeten krijgen om tijdens de observatieperiode van de studie één klinisch incident te vermijden. Maar het NNT hangt niet alleen af van de doeltref-fendheid van de behandeling (recht evenredig), maar ook van het absolute risico in de doelpopulatie (omgekeerd evenredig). Vergelijking van het NNT tussen verschillende studies (onrechtstreekse vergelijking) kan dan ook delicaat zijn.

De doeltreffendheid van een lipidenverlagend middel kan ook op macro-economisch

vlak worden geëvalueerd. Belangrijk om te evalueren is de kosten-efficiëntie-verhouding. De resultaten kunnen worden uitgedrukt in termen van mortaliteit of morbiditeit of levenskwaliteit (YOLS : Years of Life Saved of QALY : Quality Adjusted Life Years). De kosten worden berekend in directe kosten (kosten die voortvloeien uit de aankoop van het geneesmiddel, de follow-up, de diagnostische of therapeutische procedures die dienden te worden uitgevoerd of konden worden ver-meden) en indirecte kosten (verlies van werk en productiviteit).

Therapeutische interventiestudies hebben de doeltreffendheid van lipidenver-lagende middelen bewezen, zowel in de primaire preventie (bij patiënten zonder symptomen van een hart- en vaatziekte) als in de secundaire preventie (bij patiën-ten die reeds tekenen van vaatlijden hebben vertoond). Dat onderscheid is echter enigszins arbitrair : de eerste stadia van atherosclerose beginnen immers op zeer jonge leeftijd en het duurt tientallen jaren voordat ze klinische symptomen veroorza-ken, en bovendien kan het cardiovasculaire risico even hoog zijn bij patiënten die nog geen symptomen hebben als bij patiënten die reeds een infarct hebben doorgemaakt..

Er werden tal van studies uitgevoerd, vooral met statines, bij patiënten met een « hoge » cholesterol (~ 260 mg/dl) en bij patiënten met een zogezegd « normale » choleste-

26

rol (~ 210 mg/dl) en een hoog, intermediair of laag totaalrisico. Tabel 5 geeft enkele van die studies weer.

Tabel 5

Classificatie van de interventiestudies volgens de totale cholesterolspiegel en het risiconiveau

Laag risicoIntermediair

risicoHoog risico

Totale choleste-rol «verhoogd»(~ 260 mg/dl)

LRC (cholestyramine)HELSINKI (gemfibrozil)

WOS (pravastatine)

4S (simvastatine)

Totale choleste-rol «normaal»(~ 210 mg/dl)

AFCAPS / TexCAPS (lovastatine)

ASCOT (atorvastatine)

HPS (simvastatine)CARE (pravastatine)LIPID (pravastatine)VA-HIT (gemfibrozil)

Daar moeten we nog een zeer belangrijke studie aan toevoegen, namelijk de HPS-studie (Heart Protection Study), een primaire én secundaire preventiestudie die werd uitgevoerd bij patiënten met een lage, normale of licht verhoogde cholesterol.

Figuur 3 Classificatie van de interventiestudies

met statines volgens het coronaire risico

Stijging van het absolute coronaire risico

Coronairlijden/hoge cholesterolspiegel

Coronairlijden/gemiddelde tot hoge cholesterolspiegel

Coronairlijden/gemiddelde tot hoge cholesterolspiegel

Coronairlijden/gemiddelde cholesterolspiegel

Geen coronairlijden/hoge cholesterolspiegel

Geen coronairlijden/gemiddelde cholesterolspiegel

Geen coronairlijden/gemiddelde cholesterolspiegel

4S

HPS

LIPID

CARE

WOSCOPS

ASCOT

AFCAPS/TexCAPS

27

Aanvullende analyses van de WOS-studie en de CARE-studie hebben aangetoond dat, bij eenzelfde cholesterolspiegel, de patiënten onder pravastatine minder risico liepen dan de patiënten in de placebogroep. Volgens de vergelijkingen van Framingham was het vastgestelde cardiovasculaire risico bij de patiënten in de placebogroep gelijk aan het theoretisch voorspelde risico, maar het was lager dan het berekende risico bij de patiën-ten onder pravastatine. Dat suggereert dat bij behandeling met pravastatine nog andere mechanismen meespelen dan de verlaging van de cholesterol. Meerdere angiografische studies met statines (MAAS, LCAS), met nicotinezuur (CLAS en FATS) en een studie met bezafibraat (BECAIT) hebben coronarografieën vergeleken voor en na behandeling. De anatomische regressie die met de behandeling wordt verkregen, is steeds beperkt (onder voorbehoud aangezien de coronarografie geen optimale onderzoekstechniek is, blz. 24) in vergelijking met de belangrijke klinische effecten die zich snel manifesteren.Die twee soorten observaties suggereren dat lipidenverlagende middelen nog andere «pleiotrope» effecten hebben, die de eigenschappen van de cellen van de arteriële wand wijzigen. Dat verklaart hun snelle en krachtige werking.

Tabel 6a vergelijkt de basisgegevens en de resultaten van zeven grote studies met statines : AFCPAS/TEXCAPS, WOSCOPS, ASCOT, CARE, LIPID, 4S en HPS. In de HPS-studie en de ASCOT-studie was het effect op de klinische incidenten gunstig, onge-acht de initiële cholesterolconcentratie.

28

Samenvatting van de interventiestudies met statines

Primairepreventie

AFCAPS/TexCAPS

Primairepreventie

WOSCOPS

Primairepreventie

ASCOT-LLA

Secundairepreventie

CARE

Secundairepreventie

LIPID

Primaire en secundaire preventie

HPS

Secundairepreventie

4S

n 6 605 6 595 10,305 4 159 9 01420 536

(40-80 jaar)4 444

Behandeling Lova 20-40 mgd Prava 40 mg/d Atorva 10 mg/d Prava 40 mg/d Prava 40 mg/dSimva 40 mg/j + vit E,

C en caroteenSimva 20-40 mg/d

Follow up 5,2 jaar 4,9 jaar 3,3 jaar 5,0 jaar 6,0 jaar 5 jaar 5,4 jaar

Voorgeschiedenis van MI

0% 0% 0% 100%MI 64 %

Angor 36 %65% 62%

Basale cholesterol 221 mg/dl 272 mg/dl 213 mg/dl 209 mg/dl 220 mg/dl 226 mg/dl* 213-309 mg/dl

Basale HDL < 50 mg/dl 44 mg/dl 50 mg/dl 39 mg/dl 36 mg/dl 41 mg/dl 46 mg/dl

Rokers 20% 44% 33% 16% 14% 26%

AHT 22% 15% 100% 45% 41% 26%

Diabetes 2% 1% 24% 14% 29% 5%

Antecedenten van overbrugging

0% 0% 0% 55% 30% 24% 8%

Resultaten

%VARIATIE

Totale cholesterol -18,40% -20% -24% -20% -18% - 27 % -25%

LDL-cholesterol -25% -26% -34% -25% -25% - 30 % -34%

Fataal en niet-fataal infarct

-24% -31% -36% -24% -29% -24% -34%

Revascularisatie-procedure

-33% -37% -21% -26% -24% -24% -37%

Totale mortaliteit NS - 22 % (NS) NS - 9 % (NS) NS -13% -30%

NNT 80 40 70 30 30 18 11

AFCAPS/TexCAPS : Air force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study * 20 % < 193 mg/dl

WOSCOPS : West of Scotland Coronary Prevention Study 38 % tussen 193 en 232 mg/dl

ASCOT-LLA : Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm 42 % > 232 mg/dl

CARE : Cholesterol and Recurrent Events

LIPID : Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease

HPS : Heart Protection Study

4S : Scandinavian Simvastatin Survival Study

Tabel 6a

29

Samenvatting van de interventiestudies met statines

Primairepreventie

AFCAPS/TexCAPS

Primairepreventie

WOSCOPS

Primairepreventie

ASCOT-LLA

Secundairepreventie

CARE

Secundairepreventie

LIPID

Primaire en secundaire preventie

HPS

Secundairepreventie

4S

n 6 605 6 595 10,305 4 159 9 01420 536

(40-80 jaar)4 444

Behandeling Lova 20-40 mgd Prava 40 mg/d Atorva 10 mg/d Prava 40 mg/d Prava 40 mg/dSimva 40 mg/j + vit E,

C en caroteenSimva 20-40 mg/d

Follow up 5,2 jaar 4,9 jaar 3,3 jaar 5,0 jaar 6,0 jaar 5 jaar 5,4 jaar

Voorgeschiedenis van MI

0% 0% 0% 100%MI 64 %

Angor 36 %65% 62%

Basale cholesterol 221 mg/dl 272 mg/dl 213 mg/dl 209 mg/dl 220 mg/dl 226 mg/dl* 213-309 mg/dl

Basale HDL < 50 mg/dl 44 mg/dl 50 mg/dl 39 mg/dl 36 mg/dl 41 mg/dl 46 mg/dl

Rokers 20% 44% 33% 16% 14% 26%

AHT 22% 15% 100% 45% 41% 26%

Diabetes 2% 1% 24% 14% 29% 5%

Antecedenten van overbrugging

0% 0% 0% 55% 30% 24% 8%

Resultaten

%VARIATIE

Totale cholesterol -18,40% -20% -24% -20% -18% - 27 % -25%

LDL-cholesterol -25% -26% -34% -25% -25% - 30 % -34%

Fataal en niet-fataal infarct

-24% -31% -36% -24% -29% -24% -34%

Revascularisatie-procedure

-33% -37% -21% -26% -24% -24% -37%

Totale mortaliteit NS - 22 % (NS) NS - 9 % (NS) NS -13% -30%

NNT 80 40 70 30 30 18 11

AFCAPS/TexCAPS : Air force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study * 20 % < 193 mg/dl

WOSCOPS : West of Scotland Coronary Prevention Study 38 % tussen 193 en 232 mg/dl

ASCOT-LLA : Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm 42 % > 232 mg/dl

CARE : Cholesterol and Recurrent Events

LIPID : Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease

HPS : Heart Protection Study

4S : Scandinavian Simvastatin Survival Study

30

Tabel 6b vat de belangrijkste gegevens samen van de studies met fibraten.

Tabel 6b

Samenvatting van de interventiestudies met fibraten

Primaire preventie

HHS

Primaire preventie

BIP

Secundaire preventieVA-HIT

n 4 081 3 122 2 531

BehandelingGemfibrozil

1.200 mg/dagBezafibraat 400 mg/dag

Gemfibrozil 1.200 mg/dag

Follow up 5 jaar 6,2 jaar 5,1 jaar

Voorgeschiedenis van coronairlijden

0 100% 100%

Basale cholesterol 289 mg/l 180 – 250 mg/dl 177 mg/dl

LDL 240 mg/dl < 180 mg/dl 111 mg/dl

HDL 42 mg/dl < 45 mg/dl 32 mg/dl

TG 175 mg/dl < 300 mg/dl 161 mg/dl

Rokers 36% - 21%

Diabetes 2% - 25%

Antecedenten van over-bruggingen

0% 22% -

Resultaten

%VARIATIE

Cholesterol -11% -4% -4%

LDL -10% -5% 0%

HDL 11% 18% 6%

TG -43% -21% -31%

Primaire eindpunten (fataal en

niet-fataal MI)

- 34 % (p < 0,02) - 78 % (p <

0,005)[in subgroep met HDL < 40

mg/dl]

- 9 % (NS)- 40 % (p = 0,02)

N.B. : - 40% (p = 0,02)in subgroep met TG

> 200 mg/dl (Posthoc analyse)

- 24 % (p = 0,05)

Mortaliteit NS NS - 11 % (NS)

NNT 80 > 100 23

HHS : Helsinki Heart StudyBIP : Bezafibrate Infarction PreventionVA-HIT : Veterans Affairs HDL Intervention Trial

31

I X . W E L K B E L E I D VOL G E N ?Men kan drie preventieve strategieën volgen die elkaar niet uitsluiten, maar complemen-tair zijn :

1. De populatiestrategie impliceert controle in heel de bevolking van de aan de levenswijze en de omgeving gerelateerde factoren die het cardiovasculaire risico ver-hogen. Die strategie stoelt op het feit dat in het Westen, waar de incidentie van hart- en vaatziekten hoog is, de meeste mensen zijn blootgesteld aan tal van risicofactoren.

2. Primaire preventie impliceert de opsporing van personen met een hoog risico en raadt acties aan om de risicofactoren waaraan ze zijn blootgesteld, te verminderen. Opsporing van hyperlipidemie wordt aanbevolen bij patiënten met familiale antece-denten van coronairlijden of hyperlipidemie, xanthomen, xanthelasmata, een arcus senilis (vooral voor de leeftijd van 40 jaar) of andere risicofactoren (arteriële hyper-tensie, roken, diabetes, obesitas, …).

3. Secundaire preventie bestrijdt de verdere evolutie van een reeds bestaande coro-naire insufficiëntie en andere complicaties van atherosclerose. De patiënten die reeds tekenen van vaatlijden hebben vertoond, hebben het bewijs geleverd dat ze gevoelig zijn voor de schadelijke effecten van hyperlipidemie en de andere risicofactoren. Ze moeten energiek worden behandeld, want alle studies bevestigen de gunstige cardiovasculaire effecten van secundaire preventie.

Het is duidelijk : het onderscheid tussen primaire en secundaire preventie is voor-bijgestreefd. Wat telt is het totale cardiovasculaire risico. Een patiënt die nog geen vasculair accident heeft doorgemaakt maar meerdere risicofactoren vertoont, loopt evenveel risico als een patiënt die reeds een infarct of een CVA heeft door-gemaakt.

Bij patiënten met coronairlijden hebben meerdere studies (EUROASPIRE in Europa, LIPIWATCH en OCAPI in België) aangetoond dat de risicofactoren onvoldoende wor-den aangepakt.

De opleiding van de artsen is traditiegetrouw gericht op het verlenen van individuele curatieve zorg in de secundaire preventie, maar ze spelen een even cruciale rol in de populatiestrategie en in de primaire preventie. De artsen kunnen de gezondheid pro-moten via communicatie met de patiënten en hun omgeving. De artsen spelen daarbij een belangrijke rol : zij kunnen ervoor zorgen dat de mensen zich bewust worden van het probleem en kunnen de houding en het gedrag op het gebied van de volksgezond-heid beïnvloeden.

32

De nieuwe Europese richtlijnen benadrukken het belang van een verandering van levensstijl, een totaalaanpak van de belangrijkste cardiovasculaire risicofactoren en het gebruik van profylactische geneesmiddelen in de preventie van klinische hart- en vaatziek-ten. De richtlijnen pleiten voor implementatie ervan in elk Europees land.

De nieuwe richtlijnen van 2003 verschillen op meerdere belangrijke punten van de vorige :

1. Overschakeling van preventie van coronairlijden naar preventie van hart- en vaatziekten

Myocardinfarct, cerebrovasculair accident en perifeer arterieel lijden hebben een soortgelijke etiologie. Recente studies hebben inderdaad aangetoond dat verschil-lende behandelingsvormen niet alleen coronaire accidenten voorkomen, maar ook ischemische cerebrovasculaire accidenten en perifeer arterieel lijden. De beslissin-gen met betrekking tot de preventie moeten dus gebaseerd zijn op een raming van de kans op het optreden van een vasculair incident, en niet alleen een coronair incident.

2. Evaluatie van het risico met het SCORE-model (Systematic Coronary Risk Evaluation) en de risicotabellen, die gemakkelijk aan de nationale situatie kunnen worden aangepast rekening houdend met de heterogeniteit van hart- en vaat-ziekten in de Europese bevolking.

3. Het risico wordt nu gedefinieerd in termen van absolute waarschijnlijk-heid van ontwikkeling van een fataal cardiovasculair incident over een periode van 10 jaar. De preventie van niet-fatale incidenten blijft een belangrijke prioriteit, maar het is toch beter de cardiovasculaire mortaliteit als primaire eindpunt te hanteren.

4. De limiet voor het hoge risico gebaseerd op fatale cardiovasculaire inci-denten wordt nu gedefinieerd als gelijk aan of hoger dan 5% over een periode van 10 jaar of bij extrapolatie naar de leeftijd van 60 jaar. Die limiet volstaat om de personen op te sporen die ook een hoog risico lopen van niet-fatale incidenten.

5. Een van de kenmerken van de richtlijnen is dat ze de klinische prioriteiten in de verf zetten (tabel 7).

33

Tableau 7

Klinische prioriteiten

De preventie vooral richten op hoogrisicopatiënten!

Patiënten met een bewezen hart- en vaatziekte Coronairlijden Perifeer arterieel lijden Cerebrovasculair lijden

Asymptomatische patiënten met een hoog risico gezien Multipele risicofactoren Een enkele, maar significant belangrijke risicofactor (totale cholesterol > 320 mg/dl; LDL > 240 mg/dl; BD > 180/110 mm Hg) Type-2-diabetes Type-1-diabetes met microalbuminurie

Naaste verwanten van Patiënten die op jonge leeftijd een hart- en vaatziekte hebben gekregen Asymptomatische personen met een bijzonder hoog risico

34

X . H OE H E T C A R DIOVA S C U L A I R E R ISIC O VA N E E N PAT I Ë N T E VA LU E R E N ? DE E U R O P E SE R IC H T L I J N E N

De Europese verenigingen hebben een evaluatietabel uitgewerkt om het risiconiveau te evalueren aan de hand van 5 parameters. De tabel is vooral nuttig in de primaire pre-ventie. In de secundaire preventie moet men het cardiovasculaire risico niet berekenen : de patiënt loopt immers sowieso een hoog risico.Bij de meeste asymptomatische ogenschijnlijk gezonde patiënten moeten de preventieve maatregelen gebaseerd zijn op het totale cardiovasculaire risiconiveau.Het nieuwe model om het risico te ramen is gebaseerd op het SCORE-systeem. Het SCORE-systeem werd ontwikkeld uitgaande van 12 Europese studies met in totaal 250.000 personen, 3 miljoen «persoonjaren» observatie en bijna 7.000 fatale cardiovasculaire incidenten. Ook al zijn die gegevens opgesteld uitgaande van disparate gegevens, toch weerspiegelt het nieuwe systeem de Europese situatie en niet meer de Amerikaanse. Als gebruik wordt gemaakt van het SCORE-systeem, kunnen risicotabellen worden geleverd voor alle Europese landen die beschikken over betrouwbare nationale sterftestatistieken. De SCORE-tabel werd aangepast voor België, gebaseerd op de studies BIRNH, MONICA en BELSTRESS. Er bestaat een elektronische vorm van de SCORE-risicotabellen (de HEART SCORE genaamd), een systeem van interactief management dat de artsen en de patiënten informatie geeft over de manier waarop het risico kan worden geraamd en verlaagd door de levensstijl aan te passen of door geneesmiddelen in te nemen (meer details op www.escardio.org/prevention).Met SCORE of HEART SCORE kan het totale cardiovasculaire risico worden geprojec-teerd naar de leeftijd van 60 jaar. Dat kan belangrijk zijn voor jongvolwassenen van 20 tot 30 jaar die een laag absoluut risico hebben, maar reeds een profiel vertonen dat op latere leeftijd gevaarlijk zou kunnen zijn.De artsen zouden het totale cardiovasculaire risico moeten gebruiken om hun patiënten in te lichten over de impact van preventieve acties (voedingsadviezen, lichaamsbeweging, geneesmiddelen).Kortom, de beslissingen zouden niet meer gebaseerd mogen zijn op een arbitrair niveau van een enkele risicofactor, maar op een totaal klinisch beeld.

35

Richtlijnen voor het gebruik van de risicotabel (tabellen 8 en 9) :

• Om te ramen hoeveel kans iemand loopt om binnen 10 jaar een fataal cardiovasculair accident te ontwikkelen, neemt men de tabel die overeenstemt met het geslacht, men kijkt naar het rookgedrag en de leeftijd in de tabel, en daarna zoekt men de cel die het dichtst ligt bij de systolische bloeddruk (in mm Hg) en de totale cholesterol (in mg/dl).

• De resultaten van de tabellen gebaseerd op de cholesterol zijn zeer vergelijk-baar met die van de tabellen gebaseerd op de verhouding cholesterol/HDL. De ene tabel zou niet beter zijn dan de andere. De concordantie bedraagt ongeveer 0,99, zowel voor de hoogrisicolanden als voor de laagrisicolanden. De resultaten kun-nen dus nagenoeg door elkaar worden gebruikt.

• Het effect van levenslange blootstelling aan risicofactoren kan worden geraamd door de tabel naar boven te volgen. Dat kan nuttig zijn om jonge patiënten, die reeds een gevaarlijk risicoprofiel vertonen, te overtuigen.

• Omhetrelatieve risico van iemand te definiëren, vergelijkt men zijn risicoca-tegorie met die van een niet-roker van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht met een bloeddruk < 140/90 mm Hg en een totale cholesterol < 190 mg/dl.

• Detabelkanookwordengebruiktom een idee te krijgen over het effect van overgang van een categorie naar een andere, bijvoorbeeld als een patiënt stopt met roken of andere risicofactoren vermindert.

• Er bestaan geen aparte tabellen voor diabetespatiënten. De studies waarop het SCORE-systeem gebaseerd is, omvatten niet duidelijk de diagnose van diabetes.

Vermits de relaties tussen de risicofactoren en hart- en vaatziekten nagenoeg paral-lel lopen bij patiënten met en zonder diabetes, maar op een hoger niveau, kunnen de SCORE-tabellen worden gebruikt bij diabetespatiënten. Men moet wel weten dat het risico bij mannen met diabetes 2-maal hoger zal zijn en bij vrouwen met diabetes 4-maal hoger dan het risico dat de tabellen aangeven.

Het totale cardiovasculaire risico kan hoger zijn wat de tabel aangeeft :

- als de persoon de volgende leeftijdscategorie nadert;

- bij asymptomatische patiënten met preklinische tekenen van atherosclerose

(echografie, CT-scan);

- bij patiënten met familiale antecedenten van hart- en vaatziekten op jonge leeftijd;

- bij patiënten met glucose-intolerantie of een laag HDL-gehalte, hoge triglyceriden

en vooral in geval van een metabool syndroom of syndroom X;

- bij patiënten met een hoog hs-CRP, fibrinogeen, homocysteïne of Lp(a);

- bij obese en sedentaire patiënten.

36

Tabel 8

SCORE-risicotabel aangepast voor België (Vrouwen)*

Ref.: “G. De Backer, D. De Bacquer, Univ. Gent, persoonlijke communicatie”©

Berekeningstabel voor het dodelijk cardiovasculair risico binnen de eerstkomende 10 jaar.

51 81 22 72

01 31 61 02

7 9 11 41

5 6 8 01

82 43 14 84

02 52 03 63

51 81 22 72

01 31 61 91

01 21 51 81

7 8 11 31

5 6 7 9

3 4 5 6

91 32 82 43

31 71 02 52

9 21 51 81

7 8 01 31

6 8 01 21

4 5 7 8

3 4 5 6

2 3 3 4

21 51 91 32

9 11 31 71

6 8 9 21

4 5 7 8

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

1 2 2 3

8 01 21 51

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 3 4 5

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

5 6 8 01

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 2 3

1 1 1 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 0 1

2 2 3 4

1 2 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

8 01 31 61

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

61 02 42 03

21 41 81 22

8 01 31 51

6 7 9 11

5 6 8 9

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 3 3

01 21 51 81

7 8 01 31

5 6 7 9

3 4 5 6

3 4 4 6

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 1 2

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 2 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 1 1

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 2 2

1 1 1 1

0 0 1 1

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 0

1 1 1 1

1 1 1 1

0 0 1 1

0 0 0 0

V nennaMnewuorsrekor-teiN srekoR srekor-teiN srekoR

T )ld/gm( loretselohc laato

Systo

lisch

e bl

oedd

ruk

(mm

Hg)


djitfeeL

raaj 86

76 raaj

raaj 36

raaj 26

85 raaj

75 raaj

35 raaj

25 raaj

raaj 54

raaj 54

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

Systo

lisch

e bl

oedd

ruk

(mm

Hg)

djitfeeL

raaj 86

76 raaj

raaj 36

raaj 26

85 raaj

75 raaj

35 raaj

25 raaj

raaj 54

raaj 54

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

EROCS EIGLEBocisir rialucsavoidrac kjiledoD

raaj 01 ednemoktsree ed nennib

≥ %01 %9-5 %4-2 %2 <

< 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572



≥ %01 %9-5 %4-2 %2 <

37

Tabel 9

SCORE-risicotabel aangepast voor België (Mannen)*

Berekeningstabel voor het dodelijk cardiovasculair risico binnen de eerstkomende 10 jaar.

Ref.: “G. De Backer, D. De Bacquer, Univ. Gent, persoonlijke communicatie”©

51 81 22 72

01 31 61 02

7 9 11 41

5 6 8 01

82 43 14 84

02 52 03 63

51 81 22 72

01 31 61 91

01 21 51 81

7 8 11 31

5 6 7 9

3 4 5 6

91 32 82 43

31 71 02 52

9 21 51 81

7 8 01 31

6 8 01 21

4 5 7 8

3 4 5 6

2 3 3 4

21 51 91 32

9 11 31 71

6 8 9 21

4 5 7 8

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

1 2 2 3

8 01 21 51

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 3 4 5

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

5 6 8 01

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 2 3

1 1 1 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 0 1

2 2 3 4

1 2 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

8 01 31 61

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

61 02 42 03

21 41 81 22

8 01 31 51

6 7 9 11

5 6 8 9

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 3 3

01 21 51 81

7 8 01 31

5 6 7 9

3 4 5 6

3 4 4 6

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 1 2

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 2 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 1 1

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 2 2

1 1 1 1

0 0 1 1

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 0

1 1 1 1

1 1 1 1

0 0 1 1

0 0 0 0

V nennaMnewuorsrekor-teiN srekoR srekor-teiN srekoR


Systo

lisch

e bl

oedd

ruk

(mm

Hg)


djitfeeL

raaj 86

76 raaj

raaj 36

raaj 26

85 raaj

75 raaj

35 raaj

25 raaj

raaj 54

raaj 54

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

Systo

lisch

e bl

oedd

ruk

(mm

Hg)

djitfeeL

raaj 86

76 raaj

raaj 36

raaj 26

85 raaj

75 raaj

35 raaj

25 raaj

raaj 54

raaj 54

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031



≥ %01 %9-5 %4-2 %2 <

< 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572



≥ %01 %9-5 %4-2 %2 <

38

X I . W E L K E Z I J N DE T H E R A P E U T IS C H E D OE L ST E L L I NG E N B I J DYSL I P I DE M I E ?

De streefwaarden voor de lipiden hangen af van de risicosituatie (tabel 10).

Tabel 10 : Streefwaarden voor de plasmalipiden

Doelstellingen voor de plasmalipiden

Algemeen :

Cholesterol < 190 mg/dl (5 mmol/l) LDL < 115 mg/dl (3 mmol/l)

Diabetespatiënten (type-2-diabetes en type-1-diabetes met microal-buminurie) en patiënten met een hart- en vaatziekte :

Totale cholesterol < 175 mg/dl (4,5 mmol/l) LDL < 100 mg/dl (2,5 mmol/l)

HDL en triglyceriden : geen specifieke streefwaarden. Merker van een hoger risico indien :

HDL < 40 mg/dl bij mannen (1 mmol/l) of < 46 mg/dl bij vrouwen (1,2 mmol/l)

Triglyceriden > 150 mg/dl (1,7 mmol/l)

Asymptomatische patiënten met een hoog multifactorieel risico :

Als de totale cholesterol en de LDL voor behandeling dicht tegen 190 en 115 mg/dl liggen, moet men streven naar : •cholesterol<175mg/dlen •LDL<100mg/dl

39

De Europese richtlijnen voor de behandeling van dyslipidemiezijn samengevat

Totaalrisico < 5 %

Totale cholesterol ≥ 190 mg/dl :Adviezen voor een goede leefhygi-ene om de totale cholesterol te ver-lagen tot minder dan 190 mg/dl en de LDL tot minder dan 115 mg/dl.Follow-up na 5 jaar.

Totaalrisico ≥ 5 %

Totale cholesterol ≥ 190 mg/dl :De totale cholesterol, de HDL, de triglyceriden meten en de LDL berekenen. Adviezen voor een goede leefhygiëne gedurende min-stens drie maanden, daarna de metingen herhalen.

Totale cholesterol < 190 mg/dl of LDL < 115 mg/dl : Verder adviezen voor een goede leefhygiëne en jaarlijkse follow-up.

Het totaalrisico blijft hoger dan 5% :Een medicamenteuze behan-deling overwegen om de totale cholesterol te verlagen tot minder dan 175 mg/dl en de LDL tot minder dan 100 mg/dl.

Totale cholesterol ≥ 190 mg/dl of LDL ≥ 115 mg/dl : Verder adviezen voor een goede leefhy-giëne en een medicamenteuze behandeling starten.

Het totale cardiovasculaire risico ramen met de SCORE-tabel.Het risico ramen aan de hand van de totale cholesterol of de verhouding totale cholesterol/HDL.

Die streefwaarden kunnen irrealistisch lijken of zelfs utopisch, maar toch moeten we proberen die waarden te bereiken als we de «epidemie van hart- en vaatziekten», die ons land en de andere westerse landen teistert, willen indijken. Het is van cruciaal belang die streefwaarden te bereiken in de secundaire preventie om een recidief van coronaire inci-denten te voorkomen en in de primaire preventie bij hoogrisicopersonen.

40

X I I . H OE E E N B E T E R E VOE DI NG P R O M O T E N ?

Deze richtlijnen zijn gebaseerd op de AANBEVELINGEN van de Nationale Raad voor de Voeding.

Eerder dan een dieet moet men de patiënt vooral een nieuw voedingsevenwicht voorstel-len, geïnspireerd op de «mediterrane» voeding : meer fruit, meer groenten, meer vis, meer olijf- en koolzaadolie, meer volkorenbrood en zetmeelhoudende voedingsmiddelen en min-der vlees, dierlijke vetten en suikerwaren (tabellen 12 en 13).

In een eerste fase is het zeer nuttig een precieze inventaris op te maken van de eetge-woonten van de patiënt en hem specifieke adviezen te geven om zijn vroegere eetgewoon-ten te corrigeren. Men moet vooral vragen hoeveel boter, saus, gebakjes, volle melk, vette kaas, vlees, fijne vleeswaren en eieren hij eet. Bij elke raadpleging moet men een evaluatie doorvoeren. Als de streefwaarden voor de serumlipiden niet zijn bereikt, moet de thera-pietrouw van de patiënt worden geëvalueerd en gestimuleerd.De adviezen mogen de culinaire aspecten niet verwaarlozen. Diëtisten spelen daarbij een belangrijke rol. Het is ook nuttig de patiënt aan te raden alle maaltijden en tussendoortjes te noteren in een dagboek (7 D record : calorieënagenda).Een beperkte hoeveelheid alcohol (2 glazen per dag) verlaagt de incidentie van hart- en vaatziekten. De resultaten moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd, want ze zijn afkomstig van epidemiologische studies en niet van interventiestudies. Bovendien kan de hypertriglyceridemie in een aantal gevallen snel en bijna volledig verdwijnen als de patiënt helemaal geen alcohol meer drinkt en minder eenvoudige suikers (met inbegrip van fris-dranken) gebruikt.

Die aanbevelingen zouden de persoonlijke, familiale en culturele tradities, die sinds de kinderjaren verankerd zijn, wel eens ingrijpend kunnen wijzigen. Ze zullen dan ook op sterke weerstand stuiten. De huisarts is het best geplaatst om de patiënt in zijn dagelijkse omgeving te situeren.

41

Tabel 12

Voedingsadviezen

4 hoofdzaken

1. De hoeveelheid calorieën verminderen om een correct gewicht te bereiken, maar met behoud van een gevarieerde voeding.

2. De hoeveelheid vetten verminderen tot 30 - 35% van de totale hoeveelheid calorieën met :

•verzadigdevetten:10%(maximaal) •poly-onverzadigdevetten:3tot7% •mono-onverzadigdevetten:10tot15% en niet meer dan 300 mg cholesterol per dag.

3. De hoeveelheid koolhydraten verhogen tot meer dan 50% van de totale hoe-veelheid calorieën en daarbij de voorkeur geven aan complexe koolhydraten. 10 tot 15% van de voeding moet bestaan uit eiwitten.

4. De consumptie van alcohol en zout matigen.

42

Tabel 13

Cholesterol onder controle

Essentiële elementen van het dieet

•Minder vet eten : de hoeveelheid verzadigde vetten in de voeding beperken.

•Kiezen voor vetten van goede kwaliteit : de hoeveelheid onverzadigde vet-ten in de voeding verhogen.

•De consumptie van cholesterolrijke producten beperken.

•Meer vezelrijke voedingsmiddelen gebruiken.

•Zout met mate gebruiken.

•Goed op het gewicht letten.

Groenten

Alle verse groenten, groenten in blik en diep-vriesgroenten mogen naar believen worden gegeten.De groenten bij voorkeur koken in water of stomen.

Fruit

Vers fruit is steeds goed als er geen suiker aan wordt toegevoegd. Fruit is het beste nage-recht. Indien mogelijk het fruit bij voorkeur met de schil eten (vezels!).

Drank

De consumptie van alcoholische dranken, limonade en frisdranken beperken.Water, thee, koffie, magere melk en kruiden-thee (zonder suiker!) mogen onbeperkt wor-den gedronken.

Granen en deegwaren

Voedingsmiddelen die veel polysacchariden bevatten, worden aanbevolen. Enkele voorbeelden : bruin en volkorenbrood, aardappelen, natuurlijke deegwaren, volle rijst, havergort, cornflakes en peulvruchten.

Melk en kaas

Magere melk drinken.Kaas mag als hij niet meer dan 25 g vet per 100 g bevat.

VettenDe hoeveelheid VERZADIGDE

VETTEN beperken :•Vollezuivelproducten(vollemelk,kaas

van volle melk) vervangen door magere zuivelproducten (magere melk, magere kaas).

•Vlees en fijne vleeswaren vervangendoor mager vlees.

•Slechts een dunne laag minarine ofdieetmargarine op de boterham sme-ren.

•Hoogstens 1 (afgestreken) eetlepelvetstof gebruiken om een warme maal-tijd te bereiden; geen boter, kokosvet, palmolie, palmpitolie, vaste plantaar-dige margarines en braadvet gebrui-ken.

•Frituurvet vervangen door plantaar-dige olie (frituur hoogstens 1x/14 d !).

Het aandeel van de ONVER-ZADIGDE VETTEN verhogen :Meer plantaardige oliën gebruiken :•Zonnebloem- of olijfolie, maïs-, kool-

zaad-, druivenpit-, arachide- of noten-olie.

•Margarinesopbasisvanfytosterolen.

43

SoepenAan te raden :Magere bouillon, ontvette bouillonblok-jes, soep van verse of diepvriesgroenten.

Af te raden :Vette bouillon, roomsoepen, gebonden soep of soep uit blik.

VleesZich beperken tot 100 g mager vlees bij een warme maaltijd.1- tot 2-maal per week vis eten in plaats van vlees; vette vis is toegestaan.Vlees eventueel vervangen door produc-ten op basis van soja zoals tofu en tempé of door peulvruchten of quorn; vlees mag eventueel in zekere mate vervangen wor-den door noten.

VisHet verdient stellig aanbeveling vlees 2-maal per week te vervangen door vis; zelfs vette vis is toegestaan.

Koolhydraten

Minder koolhydraten eten: suiker, suiker-waren, snoep, gebakjes, ijs, honing, jam, sorbet, gedroogd fruit....

Nagerechten/tussendoortjes

In de regel wordt aangeraden minder gebakjes, suikerwaren, jam en ijs te eten. Als nagerecht en tussendoortje verdient fruit de voorkeur. Men mag chocolade eten. Chocolade heeft geen effect op de cholesterolspiegel, behalve als hij boter-zuurvetten bevat (bv. pralines).Aan te raden :Droog gebak, gebakjes gemaakt met toe-gestane oliën of light margarine; fruit-taart op basis van zelfrijzend deeg.

Cholesterolrijke voedingsmiddelen zijn te mijden!Voorbeelden: eieren, orgaanvlees, kavi-aar, …

44

Supplementen :

Naast het basisdieet is gesuggereerd dat voedingssupplementen een gunstige invloed zou-den kunnen hebben op de serumlipiden.

•Estersvansterolenenstanolen (Benecol*, Becel Pro·activ*) :

Plantaardige sterol- of stanolesters verminderen de absorptie van cholesterol tot 65%, verhogen de eliminatie van cholesterol in de feces en stimuleren de synthese van cholesterol. Daardoor daalt de totale cholesterol met 10% en de LDL-cholesterol met ongeveer 15% bij consumptie van stanolesters in de vorm van margarine (2 tot 3 g per dag). Dat effect wordt ook gezien bij patiënten die worden behandeld met een choles-terolverlagend middel zoals een statine.

• Omega-3-vetzuren:

Omega-3-vetzuren verlagen de TG, maar hebben slechts een beperkt effect op de andere lipiden. Studies hebben aangetoond dat omega-3-vetzuren (via consumptie van visolie) cardiovasculaire bescherming bieden, maar dat effect zou eerder toe te schrijven zijn aan de plaatjesaggregatieremmende werking, een verbetering van de endotheelfunctie, een verlaging van het risico van hartritmestoornissen of een vermin-dering van de bloedviscositeit.

In België is een geneesmiddel op basis van omega-3-vetzuren (Omacor®) te verkrij-gen.

• Antioxidantia: Epidemiologische studies suggereren dat antioxidantia eventueel van nut zouden kun-

nen zijn. De gunstige effecten van de mediterrane voeding worden inderdaad onder meer toegeschreven aan een hoge consumptie van voedingsmiddelen met antioxide-rende eigenschappen (fruit en verse groenten). Men heeft dan ook voorgesteld de voe-ding aan te vullen met antioxiderende complexen op basis van bètacaroteen, vitamine E en vitamine C. De tot dusver gepubliceerde gecontroleerde studies hebben geen sig-nificante daling van het cardiovasculaire risico kunnen aantonen bij inname van derge-lijke preparaten. De recente SUVIMAX-studie heeft bij 13.000 personen, die gedurende 8 jaar werden gevolgd, de effecten van supplementen van antioxiderende vitamines en mineralen (vitamine E, vitamine C, bètacaroteen, zink, selenium) onderzocht. Het kankerrisico en de totale mortaliteit daalden bij mannen, maar niet bij vrouwen. Het cardiovasculaire risico veranderde echter niet.

Ook moet worden onderstreept dat dieetmaatregelen wel belangrijk zijn, maar door-gaans niet volstaan bij hoogrisicopatiënten. Die patiënten hebben dan een efficiëntere behandeling met geneesmiddelen nodig om de streefwaarden te bereiken.

45

X I I I . H OE R OK E N B E ST R I J DE N ?Alle rokers zouden de raad moeten krijgen volledig en definitief te stoppen met roken.De strategieën zijn talrijk en uiteenlopend, maar kunnen als volgt worden samengevat :

1. Bij elke raadpleging vragen of de patiënt rookt.

2. Nagaan in welke mate de patiënt verslaafd is en of hij wil stoppen met roken.

3. Rookstop formeel aanraden.

4. Een strategie voorstellen om te stoppen met roken, strategie bestaande uit gedrags-therapie, nicotinevervangers of geneesmiddelen.

5. Follow-up-raadplegingen voorzien om de rookstop te verifiëren.

Het Vlaams Instituut voor Gezondheidspromotie (VIG) in Vlaanderen en de FARES in Wallonië helpen de artsen in hun dagelijkse strijd tegen de sigaret.

46

X I V. H OE L IC H A A M SB E W E G I NG A A N M OE DIG E N ?

Regelmatige lichaamsbeweging maakt integraal deel uit van een gezonde levenswijze en heeft een gunstig effect op de verschillende coronaire risicofactoren. De Europese richt-lijnen adviseren minstens 30 tot 45 minuten lichaamsbeweging per dag (4- tot 5-maal per week), waarbij de hartfrequentie zou moeten stijgen tot 60 - 75% van de maximale hartfre-quentie.

Opdat de patiënt dit programma levenslang zou volhouden, moet het aangenaam zijn, prak-tisch en aangepast aan de individuele behoeften.

Enkele voorbeelden :

wandelen afwisselend wandelen en lopen joggenzwemmen fietsen langlaufskiën

Stevig doorstappen is een heilzame activiteit, vooral voor mensen die niet onder toezicht staan. Die vorm van lichaamsbeweging is geschikt voor bejaarden en patiënten met coro-nairlijden die voordien een zittend leven hebben geleid. De meeste mensen met een laag risico kunnen zonder toezicht lichaamsbeweging opvoeren nadat ze enkele instructies hebben gekregen. De intensiteit van de lichaamsbeweging hangt af van de respons van de hartfrequentie (behalve als de hartfrequentie wordt beïnvloed door geneesmiddelen zoals bètablokkers) en van de subjectieve indruk van intensiteit van de inspanning. Een eenvou-dige regel is de volgende : de hartfrequentie zou tijdens de inspanning niet hoger mogen zijn dan 180 – leeftijd/minuut.

Vooraleer het programma te starten, is het bij sommige mensen raadzaam een inspan-nings-ECG uit te voeren om na te gaan welke inspanning ze kunnen leveren zonder onge-wenste effecten. Dat is noodzakelijk bij mensen van meer dan 35 jaar die een zittend leven leiden, bij patiënten met bewezen coronairlijden, bij mensen met familiale antecedenten van coronairlijden op jonge leeftijd, en bij patiënten met een hoog risico van hartlijden.

47

X V. WA N N E E R L IPIDE N V E R L AGE N DE GE N E E SMIDDE L E N GE V E N ?

• Indeprimairepreventie Als het totaalrisico ondanks herhaalde en reële inspanningen om de eetgewoonten te

veranderen hoger blijft dan 5% en als de totale cholesterol hoger blijft dan 190 mg/dl of de LDL hoger dan 115 mg/dl, kan men na 3 tot 6 maanden observatie geneesmiddelen voorschrijven (zie tabel 1).

Ook als het totaalrisico hoger is dan 5% maar de totale cholesterol lager dan 190 mg/dl of de LDL lager dan 115 mg/dl, kan men geneesmiddelen voorschrijven om de totale cholesterol te verlagen tot minder dan 175 mg/dl en de LDL tot minder dan 100 mg/dl.

Die beslissing mag niet lichtvaardig worden genomen. Men dient rekening te houden met de leeftijd van de patiënt, de comorbiditeit, het verhoopte nuteffect en de moge-lijke bijwerkingen van de geneesmiddelen. De beslissing om patiënten met hyperli-pidemie levenslang op geneesmiddelen te zetten, moet met de nodige omzichtigheid worden genomen, in overleg met de patiënt, waarbij moet worden benadrukt dat de geneesmiddelen een aanvulling zijn op de dieetadviezen.

• Indesecundairepreventie,bijdiabetesofgenetischehyperlipidemie

In dat geval moet waarschijnlijk sneller worden gestart met lipidenverlagende genees-middelen zonder daarom de adviezen voor een goede leefhygiëne en voeding in de wind te slaan.

De therapeutische doelstellingen zijn strenger : totale cholesterol < 175 mg/dl en LDL < 100 mg/dl.

Er bestaan geen specifieke streefwaarden voor de HDL en de triglyceriden, maar die kunnen helpen bij de keuze van de behandeling. Als de HDL lager is dan 40 mg/dl en de triglyceriden hoger dan 150 mg/dl en als de cholesterol niet zeer hoog is, zijn fibraten waarschijnlijk te verkiezen boven statines.

Bij sommige patiënten worden de doelstellingen niet bereikt met een maximale behandeling, zelfs met een combinatietherapie. Toch zijn die patiënten evenredig aan de daling van de cholesterol gebaat bij de behandeling.

48

X V I . W E L K E L IPIDE N V E R L AGE N DE GE N E E SMIDDE L E N Z IJ N IN BE L GIË T E V E R K R IJGE N ?

Tabel 14 vat de belangrijkste kenmerken samen van de geneesmiddelen die in België te verkrijgen zijn.

Tabel 14

Belangrijkste lipidenverlagende geneesmiddelen die in België te verkrijgen zijn

DOSIS INDIC. BIJWERKINGEN C.I.

FIBRATEN

•Fenofibraat

•Bezafibraat

•Ciprofibraat

LipanthylR 200 tot 267 mg/dag•capsulesvan 67 mg 200 mg 267 mg

CedurR 400- 600 mg/dag•tablettenvan200mg

EulitopR 400 mg/dag•tablettenvan400mg

HyperlipenR 100 mg/dag•capsulevan100mg

IIa, IIbIII, IV, V

•nausea(zeldzaam)•pyrosis(zeldzaam)•huiduitslag(zeld-

zaam) •stijgingvandetransa-

minasen (in het begin en tijdelijk)

•cholelithiase (zeldzaam)

•myolyse(zeerzeld-zaam)

•potentiëringvanvita-mine-K-antagonisten

•ernstige nier-insufficiëntie

•ernstigeleverziekte

ANIONENUITWISSELAARS

•Cholestyramine

•Colestipol

QuestranR

4 tot 24 g/dag•zakjesvan4g

ColestidR

5 à 30 g/dag•zakjesvan5g

IIa, IIb, III

•constipatie•opzetting•nausea•malabsorptievan

andere geneesmid-delen

•hypertriglyceridemie

•hogetriglyceriden

NICOTINEZUUR EN –DERIVATEN

•Nicotinezuur

•Acipimox

Magistrale bereiding : 250 mg tot 6 g/dag.

OlbetamR 250-750 mg/dag•tablettenvan250mg

IIa, IIb, IIIIV, V

•flush/jeuk•buikpijn•jicht*•hyperglykemie*

* minder frequent met Aci pimox


49

DOSIS INDIC. BIJWERKINGEN C.I.

STATINES

•Simvastatine

•Pravastatine

•Fluvastatine

•Atorvastatine

•Rosuvastatine

ZocorR

10 tot 40 mg/dag•tablettenvan5mg

20 mg 40 mg

PravasineR

10 tot 40 mg/dag•tablettenvan20mg

40 mg

LescolR

40 tot 80 mg/dag•capsulesvan40mg•tabletexelvan80mg

LipitorR 10 tot 80 mg/dag•tablettenvan10mg

20 mg 40 mg 80 mg

CrestorR

10 tot 40 mg•tablettenvan10mg

20 mg 40 mg

IIaIIb

•nausea(zeldzaam)•stijgingvandetran-

saminasen en de CK (zeldzaam)

•myolyse(zeerzeld-zaam), meer bepaald bij gelijktijdige inname van fibraten, ciclosporine, nicoti-nezuur, macroliden of antimycotische azolderivaten

•insomnia(zeerzeldzaam)

•proteïnurie(zeerzeldzaam)


EZETIMIBE

•Ezetimibe EzetrolR

•tablettenvan10mgIIaIIb

GENERISCHE MIDDELEN

•Generische producten

•Simvastatine: - Docsimvasta - Merck-simvastatine - Simvastaphar - Simvastatine BC - Simvastatine bexal - Simvastatine- Ratiopharm•Pravastatine:•Prareduct•Fenofibraat: - Fenogal - Docfenofi - Fenofibraphar - Fenofibrate EG - Fenofitop - Merck-Fenofibrate

50

a) Fibraten

Fibraten hebben de volgende effecten : ze verlagen de triglyceriden met 30 tot 50 %, ver-hogen de HDL met 10 tot 40 % en verlagen de LDL met 15 tot 30 %. Fibraten zijn aangewe-zen bij dyslipidemie met hypertriglyceridemie, dus bij type IIB, type III, type IV en type V.

Fibraten hebben meerdere werkingsmechanismen : ze verhogen de activiteit van het lipoproteïnelipase (LPL), het sleutelenzym in het katabolisme van triglyceridenrijke lipoproteïnen, en verminderen de synthese van triglyceriden en dus van VLDL. Er worden nog andere effecten gerapporteerd die te maken hebben met veranderingen in het VLDL-metabolisme, vooral een effect op de LDL-partikels, die groter en minder dicht worden, wat bijzonder interessant is gezien het atherogene karakter van de kleine dichte LDL-partikels. Fibraten spelen ook een rol in de stolling : ze verminderen het fibrinogeen en PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor).

De biochemische plaats waar de fibraten ingrijpen, is nu bekend. Fibraten werken in op de PPARa, kernreceptoren die de expressie van verschillende genen regelen :•ZeactiverenhetLPL-gen(vandaardalingvandetriglyceridenenstijgingvandeHDL),de

genen van apo A1, apoproteïnen van HDL, en de genen van de enzymen van de b-oxidatie, waardoor de vrije vetzuren – die noodzakelijk zijn voor de synthese van triglyceriden – verminderen

•ZeverminderenookdetranscriptievanhetgenvanapoproteïneCIII, inhibitorvanhetLPL, en versterken zo het effect van het lipoproteïnelipase.

Voorts zou fenofibraat een rol kunnen spelen bij ontstekingsverschijnselen in de arteriële wand. Fenofibraat inhibeert de productie van verschillende cytokines en prostaglandines door interactie met PPARa van de gladde spiercellen en de macrofagen. Fibraten zouden, net als statines, naast hun lipidenverlagende effecten interessante effecten kunnen heb-ben op de progressie van de atheroomplaques.

De tolerantie van de fibraten is goed. Enkel clofibraat (in de studie van de WGO) ver-oorzaakte een belangrijke morbiditeit (galwegen en spijsverteringsstelsel), maar dat geneesmiddel wordt nagenoeg niet meer gebruikt. Met de andere fibraten wordt soms een stijging van de transaminasen gezien : die kan worden getolereerd tot 3-maal de bovenste limiet van het normale. Op lange termijn stijgt het risico van cholelithiase. Myolyse is uitzonderlijk, behalve met gemfibrozil. Bovendien kunnen fibraten het effect van coumari-neanticoagulantia en orale antidiabetica potentiëren.

De doeltreffendheid van fibraten (tabel 6b) werd bevestigd in de Helsinki-studie in de primaire preventie met gemfibrozil : daling van de coronaire incidenten met 34% (bijzon-der belangrijk bij patiënten met hypertriglyceridemie) zonder effect op de totale morta-liteit. De VA-HIT-studie, een secundaire preventiestudie met gemfibrozil, heeft eveneens een effect (- 24%) op de cardiovasculaire mortaliteit vastgesteld. Die secundaire preven-tiestudie richtte zich vooral op patiënten met een lage HDL.

51

Ook in de BIP-studie, een secundaire preventiestudie met bezafibraat, werden enkel bij de patiënten met hoge triglyceriden en een lage HDL interessante klinische effecten waarge-nomen.

Conclusie : slechts één fibraat dat in België te verkrijgen is, bezafibraat, heeft zijn effect in de secundaire preventie bewezen als de triglyceriden hoger zijn dan 200 mg/dl. Gemfibrozil (dat in België niet te verkrijgen is) heeft een effect bewezen in de primaire en de secundaire preventie, vooral bij diabetespatiënten en bij hypertriglyceridemie met lage HDL. Momenteel lopen studies met fenofibraat, vooral de FIELD-studie bij diabe-tespatiënten.Fibraten hebben een plaats bij hoogrisicopatiënten met diabetes, lage HDL, hoge triglyce-riden en bij patiënten die statines niet verdragen.

b) Anionenuitwisselaars

Anionenuitwisselaars hebben de volgende effecten : ze verlagen de LDL met 15 tot 20% en verhogen de HDL met 3 tot 5%. Ze verhogen de TG met 5 tot 20% door een verhoogde productie van VLDL.

Anionenuitwisselaars hebben het volgende werkingsmechanisme : ze binden aan de galzouten in de darmen en vormen een onoplosbaar complex, dat door het lichaam wordt uitgescheiden en niet in het spijsverteringskanaal wordt gereabsorbeerd. Daardoor daalt de hoeveelheid cholesterol in de lever, wat de vorming van LDL-receptoren stimuleert.

De belangrijkste indicatie voor anionenuitwisselaars alleen of in combinatie met fibraten of statines is een verhoogde LDL-C. Er werd een daling van de LDL-C tot 50% beschreven, evenredig aan de ingenomen dosis.

De tolerantie van de anionenuitwisselaars is slecht : ze zijn moeilijk in te nemen en veroorzaken nausea, opzetting van het abdomen en soms constipatie. In hoge doses daarentegen kunnen ze steatorroe in de hand werken. Anionenuitwisselaars kunnen een malabsorptie van vetoplosbare vitamines (A, D, E en K) veroorzaken en de absorptie van bepaalde geneesmiddelen vertragen. Ze verminderen ook de biologische beschikbaarheid van de statines, zodat ze op een ander ogenblik van de dag moeten worden ingenomen.

Het bewijs van de klinische doeltreffendheid van anionenuitwisselaars wordt gele-verd door de primaire preventiestudie LRCCPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial), waarin cholestyramine de incidentie van niet-fataal myocardinfarct met 20% heeft verlaagd, maar zonder effect op de totale mortaliteit. Bij de patiënten bij wie de LDL met meer dan 25% daalde, daalde het cardiovasculaire risico met 60%.

c) Nicotinezuur

Nicotinezuur heeft spectaculaire effecten : het verlaagt de triglyceriden met 25 tot 50% en de LDL-cholesterol met 20 tot 30% en verhoogt de HDL met 15 tot 35%. Het vermindert

52

ook lipoproteïne(a). Nicotinezuur en oestrogenen zijn de enige geneesmiddelen die dat doen. Nicotinezuur is dus een uitstekend lipidenverlagend middel, dat nuttig zou kunnen zijn bij bijna alle vormen van hyperlipidemie.

Nicotinezuur heeft het volgende werkingsmechanisme: het verlaagt de productie van VLDL in de lever, met een verminderde productie van IDL en LDL. De werking van nicoti-nezuur kan niet volledig worden uitgelegd door zijn antilipolytische werking in het vetweef-sel, waardoor minder vrije vetzuren de lever bereiken, met als gevolg een verminderde synthese van triglyceriden en VLDL.

De tolerantie van nicotinezuur is helaas slecht. 50% van de patiënten zet de behande-ling stop wegens bijwerkingen, vooral een rode huid met jeuk. De cutane effecten treden vooral op in het begin van de behandeling en kunnen verminderen als de dosis geleidelijk wordt verhoogd of bij inname van aspirine of ontstekingsremmers. Nicotinezuur kan ook buikpijn en nausea veroorzaken. Het verhoogt het urinezuurgehalte (wat soms kan leiden tot jichtaanvallen), kan hepatotoxisch zijn en verhoogt ook de insulineresistentie. Vandaar een stijging van de bloedglucoseconcentratie bij patiënten met type-2-diabetes. Als nico-tinezuur kan worden gebruikt, wordt het magistraal voorgeschreven in een dosering van 250 mg 2- tot 3-maal per dag. Die dosis wordt geleidelijk verhoogd tot 3-6 g/dag. Nieuwe galenische vormen, die beter worden verdragen, zijn in ontwikkeling.

De doeltreffendheid van nicotinezuur werd gesuggereerd in het Coronary Drug Project en in de FATS-studie.

Acipimox (Olbetam*) is een nicotinezuurderivaat. Het verlaagt de triglyceriden, de totale cholesterol en de LDL en verhoogt de HDL – maar minder dan nicotinezuur –en heeft geen effect op Lp(a). Acipimox wordt wel beter verdragen. We zien minder flushing, zelden spijsverteringsstoornissen en geen hyperurikemie of hyperglykemie. De therapie-trouw geeft dus minder problemen. De belangrijkste indicatie is hypertriglyceridemie en gecombineerde hyperlipidemie.

d) Statines

Statines hebben opmerkelijke effecten : ze verlagen de LDL-C met 20 tot 60% en de trigly-ceriden met 10 tot 45% en verhogen de HDL-C met 5 tot 15%.

Het werkingsmechanisme bestaat uit competitieve inhibitie van het HMG-CoA-reductase, het sleutelenzym in de cholesterolsynthese. Via een negatieve terugkoppeling leidt dat tot een verhoogde expressie van LDL-receptoren, wat het katabolisme van LDL en IDL stimuleert. De gemiddelde daling van de LDL-cholesterol verschilt volgens het statine. Ook de individuele respons kan variëren.

De verschillende statines hebben niet dezelfde cholesterolverlagende kracht op gewichtsbasis (mg per mg). In het licht van de beschikbare studies kunnen de volgende

53

equivalenties worden voorgesteld : 10 mg rosuvastatine = 20 mg atorvastatine = 40 mg simvastatine = 40 tot 80 mg pravastatine = 80 mg fluvastatine. Rosuvastatine, een statine dat recent op de markt werd gebracht, blijkt het krachtigste statine te zijn.In doses die eenzelfde cholesterolverlagend effect hebben, verlagen de verschillende sta-tines de triglyceriden in vergelijkbare mate.

Inhibitie van het HMG-CoA-reductase door statines vermindert de hoeveelheid mevalon-zuur en verschillende metabolieten (isoprenoïden), die de celproliferatie en de synthese van ontstekingsmediatoren in de hand werken. Zoals reeds gezegd, werken statines in op de cellen van de arteriële wand : ze herstellen de fysiologie van de endotheelcellen, bron van het vaatverwijdende stikstofmonoxide (NO), verminderen de ontstekingscellen in de atheroomplaques, versterken de fibreuze kap die de vetkern bedekt, hebben een effect op de gladde spiercellen, verminderen de tromboseverschijnselen enz. Al die effecten verminderen de vorming van atheroomplaques of stabiliseren de plaques door fissuratie en trombose te voorkomen. Niet alle statines hebben eenzelfde effect op de verschillende componenten van het atheroscleroseproces in de arteriële wand, maar of die verschillen therapeutisch belangrijk zijn, kan enkel worden onderzocht door rechtstreeks vergelij-kende klinische studies.

De statines verschillen ook van elkaar door hun farmacokinetische eigenschappen, vooral hun water- of vetoplosbaarheid en de wijze van metabolisatie in de lever.

Pravastatine en rosuvastatine zijn hydrofiel. Ze gaan minder interacties aan met genees-middelen die interfereren met het cytochroom P 450, in tegenstelling tot de vetoplosbare statines.

Simvastatine en atorvastatine worden gemetaboliseerd door CYP 3A4. Hun plasmaspie-gels en bijwerkingen kunnen derhalve toenemen bij gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inhibitoren zoals antimycotica, macroliden, proteaseremmers en pompelmoes-sap. Fluvastatine wordt gemetaboliseerd door CYP 2C9.

Atorvastatine en rosuvastatine oefenen een krachtige en langdurige remmende werking uit op het HMG-CoA-reductase, wat verklaart waarom zij op gewichtsbasis een sterker cholesterolverlagend effect hebben.

Mogelijke bijwerkingen zijn een stijging van de CK en uitzonderlijk rhabdomyolyse. Rhabdomyolyse is een ernstige bijwerking die vooral is beschreven bij combinatie van statines met andere geneesmiddelen zoals fibraten en vooral gemfibrozil, ciclosporine en nicotinezuur.

Cerivastatine (Lipobay en Cholstat) werd in 2001 uit de markt gehaald wegens een hoog risico van rhabdomyolyse in vergelijking met de andere statines, vooral bij toediening in hoge dosis of in combinatie met gemfibrozil.

54

In de praktijk : als een patiënt spierpijn krijgt, moet de CK-spiegel worden gemeten. Als de CK-spiegel meer dan 3-maal hoger is dan de bovenste limiet van het normale, is voorzichtigheid geboden en moet het bloed frequenter worden gecontroleerd. Als de CK-spiegel 10-maal hoger is dan normaal, moet het statine worden stopgezet.

Er werden nog enkele andere bijwerkingen waargenomen : lichte en tijdelijke stijging van de levertransaminasen, huiduitslag, spijsverteringsklachten, nausea en braken.Statines mogen niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoe-ding geven. In principe worden ze niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten. De gege-vens waarover we beschikken, zijn echter geruststellend. Men kan dan ook gerust statines voorschrijven als de klinische en biologische context ernstig is, vooral bij kinderen van patiënten met hypercholesterolemie type IIa, die reeds op jonge leeftijd coronairlijden hebben ontwikkeld.

De klinische doeltreffendheid van de statines is zeer goed onderzocht (tabel 6a) :

•Er werden zeven grote studies uitgevoerd met lovastatine, pravastatine, simvastatineen atorvastatine in de primaire preventie (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, ASCOT) en in de secundaire preventie (4S, CARE, LIPID en HPS). Ze hebben een significante daling van de incidentie van coronaire incidenten vastgesteld met een daling van het relatieve risico met 25 tot 40%, een daling van het absolute risico met 1,8 tot 9,7 %, en een NTT van 10 tot 80 (zie tabel 5).

•Erbestaateenlineairerelatietussendedalingvandecholesterolendedalingvanhetcardiovasculaire risico (figuur 4).

Figuur 4 : Relatie tussen de daling van de cholesterol en de daling van de coronaire incidenten.

55

Alle studies die de cholesterol verlagen met statines (LIPID, CARE, AFCAPS, WOS, 4S), anionenuitwisselaars (LRC) of chirurgie (POSCH), vallen precies op de regressielijn.Studies met fibraten (HIT en HHS), die de coronaire incidenten verminderen zonder effect op de cholesterol, maar met een verhoging van de HDL, vallen buiten die rechte.

•Figuur5toontderelatiestussendeLDL-spiegelendecoronaireaccidentenindever-schillende primaire en secundaire preventiestudies bij patiënten onder statines (S) of een placebo (P).

Figuur 5 : Relatie tussen de LDL-cholesterolconcentratie en de incidentie van coronaire accidenten in de belangrijkste studies met statines.

•Wat de cerebrovasculaire incidenten betreft, werd een significante daling van de inci-dentie van CVA vastgesteld in de secundaire preventiestudies (4S, CARE, LIPID et HPS) met een daling van het relatieve risico met 20 tot 30 %, een daling van het absolute risico met 0,8 tot 1,6 % en een NNT van 63 tot 125. Er werden geen studies uitgevoerd met betrekking tot ziekten van de perifere slagaders.

•Statines indesecundairepreventieverlagendetotalemortaliteit, vooral indestudies4S en HPS.

•DeklinischedoeltreffendheidvandestatinesisgerelateerdaandedalingvandeLDLenhet basale cardiovasculaire risico. Het gunstige effect van een verlaging van de choleste-rol wordt nog versterkt door correctie van de andere risicofactoren (arteriële hyperten-sie, roken, obesitas).

Prévention avec

Prévention sans

56

•De gunstige cardiovasculaire effecten hangen niet af van het geslacht, de leeftijd, hetroken, diabetes, arteriële hypertensie en de initiële serumlipiden. Maar uitgedrukt in NNT is de klinische impact groter bij mannen dan bij vrouwen, groter bij rokers dan bij niet-rokers, groter bij patiënten met hypertensie dan bij patiënten met een normale bloeddruk, en groter bij diabetespatiënten dan bij patiënten zonder diabetes.

•Hetklinischeeffecttreedtsnelin(naenkelewekentotmaanden).

•HetzoukunnendatmenklinischmeerwintnaarmatedeLDLmeerdaalt. Om dat na te gaan, vergelijken twee studies (SEARCH met simvastatine en TNT met atorvastatine) de effecten van een sterke verlaging van de LDL (tot minder dan 80 mg/dl) met die van een minder sterke verlaging, maar de resultaten zijn nog niet bekend.

• - Recent heeft de AVERT-studie (Atorvastatine Versus Revascularisation Treatment) aangetoond dat er zich minder cardiovasculaire incidenten voordeden na een drasti-sche behandeling met atorvastatine (met verlaging van de LDL tot minder dan 80 mg/dl) dan na een angioplastiek gevolgd door de klassieke maatregelen.

•- De REVERSAL-studie heeft het effect van atorvastatine 80 mg/dag op de progressie van de coronaire atherosclerose bij IVUS vergeleken met dat van pravastatine 40 mg/d. De progressie van de atherosclerose werd beter afgeremd met atorvastatine (LDL op het einde = 79 mg/dl) dan met pravastatine (LDL op het einde = 110 mg/dl). Het CRP-gehalte daalde met 36,4% onder atorvastatine en met 5,2% onder pravastatine (p < 0,0001).

•- In de PROVE-IT-studie daalde het primaire eindpunt (overlijden, myocardinfarct, insta-biele angor) na een acuut coronair syndroom met 16% (p = 0,005) onder een intensieve behandeling met atorvastatine (80 mg/d) versus een standaardbehandeling met pra-vastatine (40 mg/d). De LDL daalde tot 62 mg/dl in de intensief behandelde groep en tot 95 mg/dl in de standaardgroep (p < 0,001).

•Wevermeldennogtweeandere studies :

•- De ASCOT-studie heeft de doeltreffendheid van een behandeling met atorvastatine onderzocht bij patiënten met hypertensie. De studie werd voortijdig stopgezet gezien de lagere incidentie van cardiale en cerebrale accidenten bij de patiënten met hyper-tensie en een cholesterol van minder dan 250 mg/dl die met atorvastatine werden behandeld dan bij de patiënten in de placebogroep (- 36%).

•- De LIPS-studie heeft het effect van fluvastatine na coronaire angioplastiek onderzocht. Fluvastatine verlaagde de incidentie van nieuwe coronaire incidenten met 22%.

•Omethischeredenenwerdgeenprospectieveplacebogecontroleerdestudienaardekli-nische doeltreffendheid van een lipidenverlagend geneesmiddel uitgevoerd bij familiale hypercholesterolemie.

57

e) Ezetimibe

Ezetimibe is een krachtige en specifieke inhibitor van de intestinale absorptie van de cholesterol in de voeding en de gal. Ezetimibe heeft geen effect op de absorptie van triglyceriden, galzuren en vetoplosbare vitamines. Ezetimibe wordt snel geabsorbeerd en geconjugeerd met glucuronzuur en nestelt zich op het oppervlak van de enterocyten. Daar inhibeert het een specifieke maar nog niet-geïdentificeerde cholesteroltransporter (een andere dan ABC A1, ABC G5 en ABC G8.) Ezetimibe heeft een halfwaardetijd van 24 uur en hoeft dus maar eenmaal daags te worden ingenomen. Zijn concentratie stijgt bij leverinsuf-ficiëntie. Ezetimibe heeft een heel ander werkingsmechanisme dan anionenuitwisselaars, fytosterolen, statines en fibraten. Ezetimibe (10 mg/dag) verlaagt de cholesterol met ongeveer 15%, de LDL-cholesterol met ongeveer 20% en de triglyceriden met ongeveer 8% en verhoogt de HDL met ongeveer 3%. In combinatie met een statine verlaagt ezetimibe de plasmacholesterol in dezelfde mate als een maximale dosis van het statine. Zo kan men de spiertoxiciteit van statines in hoge dosis verminderen. Studies tonen aan dat het bijwerkingenprofiel niet verschilt van dat van een placebo, en met name is er geen effect op de vetoplosbare vitamines. Ezetimibe veroorzaakt ook geen medicamenteuze interacties via cytochroom 3A4. Er zijn nog geen langetermijnstudies uitgevoerd naar het effect van ezetimibe op de car-diovasculaire incidenten.

f) Combinaties Gezien hun complementaire werkingsmechanismen heeft de combinatie van een anionenuitwisselaar en een statine een synergistisch cholesterolverlagend effect. Die combinatie kan nuttig zijn bij heterozygote familiale hypercholesterolemie die onvol-doende onder controle is met een monotherapie met een statine in de maximale aanbe-volen dosis.De combinatie van een statine en een fibraat blijft delicaat gezien het hoge risico van rhabdomyolyse. Die combinatie heeft echter synergistische effecten en zou interessant kunnen zijn, vooral bij patiënten met een gecombineerde hyperlipidemie. Een dergelijke combinatie mag enkel in uitzonderlijke situaties worden voorgeschreven en dan nog enkel door ervaren artsen.Zoals reeds gezegd, blijkt de combinatie van ezetimibe en een statine bijzonder effi-ciënt te zijn, vooral bij ernstige hypercholesterolemie.

Er bestaan echter geen grote morbiditeits- en mortaliteitsstudies (hard endpoints). Kleine studies wijzen op een sterke en soms significante daling van de cardiovasculaire incidenten. Gegevens over de veiligheid van die combinaties op lange termijn, afkomstig van studies bij een groot aantal patiënten, zijn niet beschikbaar.

58

X V I I . H OE E E N L I P I DE N V E R L AG E N D M I DDE L K I E Z E N ?

De enige studies die rechtstreeks 2 geneesmiddelen met elkaar hebben vergeleken, zijn laboratoriumstudies. Geen enkele angiografische of klinische studie heeft die 2 klassen van lipidenverlagende middelen of 2 verschillende middelen op lange termijn vergeleken. Enkel de REVERSAL-studie heeft atorvastatine en pravastatine vergeleken met IVUS, maar over een korte periode.

a. Algemene regels

Bij de keuze van een lipidenverlagend middel moet men zoals steeds rekening houden met vier belangrijke elementen : de doeltreffendheid, de veiligheid, de tolerantie en de kostprijs van het geneesmiddel.

•Wat de biologische doeltreffendheid (op de serumlipiden) betreft, verlagen alle lipidenverlagende middelen (anionenuitwisselaars, fibraten en statines) de cholesterol met minstens 15 tot 20%. Statines en anionenuitwisselaars verlagen vooral de choles-terol en fibraten vooral de triglyceriden. De effecten op de morbiditeit en de mortaliteit worden besproken in hoofdstuk XVI over de verschillende soorten geneesmiddelen.

•Wat de veiligheid betreft, hebben de anionenuitwisselaars, die reeds lang worden gebruikt, een goede reputatie. Fibraten (met uitzondering van clofibraat) en statines zijn reeds vele jaren op de markt en blijken veilig te zijn op lange termijn. Waakzaamheid blijft geboden wat betreft de eventuele toxiciteit van de nieuwe statines op lange ter-mijn.

•De tolerantie voor statines, fibraten en ezetimibe is bevredigend. Anionenuitwisselaars worden minder goed aanvaard wegens hun gastro-intestinale bij-werkingen. Gezien zijn bijwerkingen is het gebruik van nicotinezuur eerder delicaat.

•Bijdekeuzevaneenchronischebehandelingmoetookrekeningwordengehoudenmetde kostprijs van de geneesmiddelen. Farmaco-economische analyses tonen aan dat een behandeling met lipidenverlagende middelen in de secundaire preventie of de pri-maire preventie bij risicopatiënten in financiële termen vergelijkbaar is met andere goed ingeburgerde preventieve maatregelen zoals de behandeling van hypertensie, toediening van bètablokkers na een infarct en vaccinatie tegen hepatitis B. Hoe meer risicofacto-ren, hoe meer een lipidenverlagende behandeling gewettigd is op economisch vlak. Dat kan bijvoorbeeld worden gemeten aan het aantal personen dat moet worden behandeld (NNT) om één vasculair accident te voorkomen, of aan het aantal geredde levensjaren.

Tabel 15 illustreert duidelijk het economische aspect van de preventie.

59

Tabel 15

Samenvatting van de interventiestudies met de ARR (daling van het abso-lute risico) en het NNT (aantal te behandelen patiënten)

Lipidenverlagend middel(studie)

Daling van het absolute risico na 5 jaar (%) (ARR)

begin einde (delta)

Aantal patiënten dat moet worden behandeld (NNT)

om één CV incident te voor-komen gedurende 5 jaar

Cholestyramine(LRC : primaire)

7.0 5,7 (-1,3) 78

Gemfibrozil(HHS : primaire)

3.9 2,7 (-1,2) 80

Atorvastatine(ASCOT : primaire)

3 1,6 (- 1,4 %) 70

Lovastatine (AFCAPS : primaire)

4,1 2,9 (- 1,2 %) 80

Pravastatine(WOSCOPS : primaire)

9.3 6,8 (-2,5) 40

Pravastatine(CARE : secundaire)

13.2 10,1 (-3,1) 30

Gemfibrozil (VA-HITV : secundaire)

21,7 17,3 (-4,4) 23

Simvastatine(HPS : ecundaire

25,5 19,9 (-5,6) 18

Simvastatine(4S : secundaire)

27.3 17,6 (-9,7) 11

b. Specifieke regels volgens het cardiovasculaire risico en de serumlipiden

De specifieke regels bepalen het therapeutische beleid dat wordt opgesteld op basis van het cardiovasculaire risico en de serumlipiden.

•Ingevalvangeïsoleerdehypercholesterolemieennaeeninfarct:statineszijnzekerdeeerste keuze.

•In geval van uitgesproken hypercholesterolemie, waarvoor zeer hoge doses statinesnoodzakelijk zijn, verkrijgt men met de combinatie van een statine en ezetimibe een goed cholesterolverlagend effect met een zeer matig risico van spiertoxiciteit.

60

•Ingevalvangeïsoleerdehypertriglyceridemie:eerderfibraten,eventueelnicotinezuur.•Ingevalvangecombineerdehyperlipidemie:statines,fibraten,decombinatieanionen-

uitwisselaar + fibraat, eventueel de combinatie statine + fibraat (die laatste combinatie mag enkel in uitzonderlijke gevallen worden voorgeschreven.)

N.B. : De respons op een bepaalde klasse van lipidenverlagende middelen en op een bepaald middel kan verschillen van de ene patiënt tot de andere. De respons hangt hoofd-zakelijk af van het naleven van de dosis en van de dieetadviezen door de patiënt, maar ook van genetische polymorfismen, die men nu pas begint te onderzoeken.

c. Principes bij het voorschrijven van lipidenverlagende middelen

Bij het voorschrijven van een lipidenverlagend middel dient men enkele elementaire alge-mene regels na te leven :

1. De behandeling heeft vooral tot doel de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit van de patiënt te verlagen en wordt zelden gegeven om een acute pancreatitis (in geval van ernstige hypertriglyceridemie) te voorkomen.

2. Tijdens heel de medicamenteuze behandeling moeten niet-farmacologische maatrege-len (met betrekking tot leefhygiëne + dieet) worden voorgeschreven.

3. De beslissing om een geneesmiddel voor te schrijven moet worden genomen na bevesti-ging van de hyperlipidemie en een grondige evaluatie van het totaalrisico van de patiënt.

4. De keuze van een geneesmiddel zal vooral afhangen van het type en de ernst van de hyperlipidemie, maar ook van de kenmerken van de patiënt, de kosten van de behande-ling en de eventuele bijwerkingen.

5. De therapeutische doelstellingen hangen af van het risiconiveau van de patiënt. Bij patiënten met bewezen coronairlijden of andere tekenen van vaatlijden of een hoog risico moet men proberen de LDL-cholesterol zo sterk mogelijk te verlagen.

6. Als de therapeutische doelstellingen niet worden bereikt, moet men naargelang het geval de dieetmaatregelen opdrijven, de therapietrouw controleren, de dosis van het geneesmiddel verhogen, van farmacologische klasse veranderen en/of een combinatie van geneesmiddelen voorstellen.

7. Farmaco-economische analyses leren dat het rendement van de behandeling hoger is naarmate het geneesmiddel minder kost en efficiënter is (niet alleen op de serumlipi-den, maar ook in termen van cardiovasculaire protectie) en naarmate het initiële risico van de patiënt hoger is (gezien de ernst van de initiële hyperlipidemie, het geassoci-eerde risicoprofiel en/of het bestaan van een bewezen atheromateuze ziekte).

61

X V I I I . W E L K E A A N PA K B I J DI A B E T E S PAT I Ë N T E N E N PAT I Ë N T E N M E T H E T S Y N D R O O M X ?

Diabetes

Men heeft aangetoond dat de progressie naar diabetes bij mensen met glucose-intole-rantie kan worden voorkomen of vertraagd door een aanpassing van de levensstijl. Bij patiënten met type-1-diabetes of type-2-diabetes hebben gerandomiseerde studies (DCCT en UKPDS) bewezen dat een correcte metabole controle microvasculaire complicaties voorkomt. In de UKPDS-studie heeft metformine ook de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verlaagd.

Type-1-diabetes wordt behandeld met insuline en een aangepaste voeding.De behandeling bij type-2-diabetes bestaat vooral uit een dieet, vermageren en meer lichaamsbeweging. Maar als die maatregelen niet volstaan om de hyperglykemie te contro-leren, worden orale antidiabetica of insuline aan de behandeling toegevoegd.

Het cardiovasculaire risico bij diabetespatiënten is viermaal hoger dan bij mensen zonder diabetes. Diabetespatiënten hebben eigenlijk meteen secundaire preventie nodig.

Studies met statines (CARE, 4S, HPS) hebben de doeltreffendheid van statines bij diabe-tespatiënten in de secundaire preventie aangetoond, terwijl de CARDS-studie de doeltref-fendheid van atorvastatine in de primaire preventie heeft aangetoond.

De dyslipidemie die vaak wordt gezien bij diabetes (stijging van de triglyceriden, daling van de HDL, toename van de dichte LDL-partikels) is echter een goede indicatie voor fibraten. Vooral een verlaging van de dichte LDL-partikels is wenselijk bij diabetespatiënten die onderhevig zijn aan veel oxidatieve stress.

De resultaten van de FIELD-studie, die het effect van fenofibraat op de incidentie van hart- en vaatziekten bij diabetespatiënten onderzoekt, worden verwacht tegen 2005.

Nicotinezuur mag niet worden voorgeschreven aan diabetespatiënten.

Ten slotte moeten we benadrukken dat de hypertriglyceridemie vaak spectaculair verbe-tert met een goede bloedglucosecontrole.

62

Het metabool syndroom of syndroom X

Vele patiënten vertonen een combinatie van risicofactoren, metabool syndroom of syn-droom X genaamd. Tabel 16 geeft de diagnostische criteria van dat syndroom weer. De diagnose wordt gesteld als drie of meer van de volgende punten aanwezig zijn.

Tabel 16

Klinische identificatie van het syndroom X

Abdominale obesitasMannenVrouwen

Triglyceriden

HDLMannenVrouwen

Bloeddruk

Bloedglucoseconcentratie

Buikomtrek> 102 cm> 88 cm

> 150 mg/dl

< 40 mg/dl< 50 mg/dl

> 130/85 mmHg

> 110 mg/dl

De behandeling van het metabool syndroom heeft twee doelstellingen : de onderliggende oorzaken aanpakken en alle risicofactoren (lipiden en andere) behandelen. De onderlig-gende oorzaken aanpakken veronderstelt een controle van het gewicht en vooral dan het teveel aan intra-abdominaal vet. Meer lichaamsbeweging is belangrijk om de gevoeligheid voor insuline en de cardiovasculaire functie te verbeteren.Fibraten zijn uitermate geschikt om de hoge triglyceriden en de lage HDL, die vaak worden gezien, te behandelen.

{

{

63

X I X . S P E C I A L E S I T UAT I E S W E L K E A A N PA K . . .

a) Bij een lage HDL?

Een lage HDL (< 40 mg/dl) kan meerdere oorzaken hebben en is vaak geassocieerd met insulineresistentie, een stijging van de triglyceriden, overgewicht, obesitas, onvoldoende lichaamsbeweging en type-2-diabetes.Andere oorzaken zijn roken, een hoge inname van koolhydraten en bepaalde geneesmid-delen zoals bètablokkers, anabole steroïden en progestativa.Weinig geneesmiddelen verhogen de HDL significant, met uitzondering van fibraten en nicotinezuur. Die geneesmiddelen mogen enkel worden voorgeschreven als de andere risi-cofactoren bijzonder energiek worden bestreden.

b) Bij een zeer hoge LDL?

Patiënten met een zeer hoge LDL (> 200 mg/dl) en totale cholesterol (> 300 mg/dl) vertonen vaak een genetische vorm van hypercholesterolemie : een monogene familiale hypercholesterolemie of hypercholesterolemie door apo B-deficiëntie of een polygene hypercholesterolemie.Die patiënten moeten worden behandeld met een combinatie van een statine en een anio-nenuitwisselaar om de LDL tot het gewenste niveau te verlagen. Soms moet men overgaan tot LDL-aferese (extracorporale extractie van LDL).De combinatie van ezetimibe en statines lijkt veelbelovend.

c) Bij vrouwen?

Na de menopauze stijgt de incidentie van hart- en vaatziekten bij vrouwen zoals bij mannen met een verschil van 10 jaar, maar de incidentie wordt nooit even hoog. Het eerste teken van coronairlijden bij vrouwen is eerder angor dan een infarct, maar het eerste infarct is vaak fataal. De effecten die in interventiestudies werden waargenomen bij mannen, zijn van dezelfde grootteorde bij vrouwen.

Ondanks de hypothese dat het verschil in cardiovasculair risico tussen mannen en vrou-wen toe te schrijven is aan de beschermende werking van oestrogenen bij de vrouw, trek-ken verschillende primaire en secundaire preventiestudies het nut van een hormonale substitutietherapie om het coronaire risico bij gemenopauzeerde vrouwen te verlagen, in twijfel. Toch moeten we onderstrepen dat die studies (WHI, HERS) werden uitgevoerd

64

met geconjugeerde paardenoestrogenen en medroxyprogesteronacetaat, die in België nauwelijks worden gebruikt. Een hormonale behandeling blijft van nut in de preventie van osteoporose en symptomen van oestrogeentekort (warmteopwellingen, droge slijmvlie-zen, …).

In de secundaire preventie dient men bij het voorschrijven van lipidenverlagende midde-len dezelfde regels te volgen als bij mannen. Tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding mogen geen lipidenverlagende middelen worden gegeven, behalve anionen-uitwisselaars

d) Bij bejaarden?

De coronaire morbiditeit en de cardiovasculaire mortaliteit zijn het hoogst bij bejaarden (> 75 jaar).Een hoge LDL en een lage HDL hebben ook bij bejaarden een voorspellende waarde.De studies 4S, CARE en HPS hebben aangetoond dat de cardiovasculaire mortaliteit in dezelfde mate daalt bij 65-plussers als bij patiënten van minder dan 65 jaar.De PROSPER-studie heeft specifiek bij 5.804 patiënten van meer dan 72 jaar het effect van pravastatine in de preventie van fataal en niet-fataal myocardinfarct en cerebrovasculair accident onderzocht. Pravastatine verlaagde de incidentie van fataal en niet-fataal infarct met ongeveer 15%.Bij elke bejaarde patiënt moeten de mogelijke voordelen van de behandeling echter wor-den afgewogen tegen de mogelijke bijwerkingen en moet meer rekening worden gehouden met de fysiologische leeftijd dan met de kalenderleeftijd.

e) Bij kinderen?

De nadruk moet liggen op voedingseducatie, lichaamsbeweging en de strijd tegen roken (ook passief roken). In geval van familiale hypercholesterolemie kan een medicamenteuze behandeling worden gestart na de leeftijd van 12 jaar (niet eerder) als een van de ouders een hart- en vaatziekte heeft ontwikkeld voor de leeftijd van 30 jaar.Als geneesmiddelen noodzakelijk zijn, worden gewoonlijk anionenuitwisselaars voorge-schreven in een aangepaste dosis (ze worden vaak beter verdragen dan bij volwassenen). Bijzondere aandacht moet worden gegeven aan een eventueel tekort aan vetoplosbare vitamines, ijzer en foliumzuur. De plaats van statines bij kinderen is niet duidelijk, maar meerdere studies hebben aangetoond dat ze een goed effect hebben op de serumlipiden en dat ze goed worden verdragen.

65

f) Bij nieraandoeningen?

De cardiovasculaire prognose bij patiënten met nierlijden is slecht, en dat is deels te wijten aan de stoornissen van het vetmetabolisme (bij nierinsufficiëntie en vooral bij dialysepatiënten : stijging van de triglyceriden en daling van de HDL; bij niertransplantatie : stijging van de cholesterol en de triglyceriden; bij nefrotisch syndroom : stijging van de cholesterol). Fibraten en statines kunnen worden voorgeschreven in een aangepaste dosis gezien het hogere risico van myolyse en vooral bij gelijktijdige toediening van ciclosporine. Pravastatine heeft dankzij zijn pleiotrope immunologische effecten een gunstige invloed op de tolerantie van het transplantaat.Er is nog geen studie van cardiovasculaire preventie met lipidenverlagende middelen uit-gevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie.

g) Bij arteriële hypertensie?

Bij patiënten met een bestaande hart- en vaatziekte moet de bloeddruk worden verlaagd tot minder dan 140/90 mm Hg en bij diabetespatiënten zelfs tot minder dan 130/80 mm Hg. De keuze van het antihypertensivum hangt af van de onderliggende hart- en vaatziekte, eventuele andere ziekten en de aan- of afwezigheid van andere cardiovasculaire risicofac-toren.Bij asymptomatische patiënten hangt de beslissing om een behandeling te starten niet alleen af van de bloeddrukwaarden, maar ook van het totale cardiovasculaire risico.Zoals reeds gezegd (blz. 53) heeft atorvastatine in de ASCOT-studie zijn preventieve doel-treffendheid bewezen bij patiënten met hypertensie en een cholesterol < 250 mg/dl.

66

X X . A A N W I E P R OF Y L AC T IS C H G E N E E SM I DDE L E N G E V E N ?

Naast de geneesmiddelen die noodzakelijk zijn om arteriële hypertensie, hyperlipidemie en diabetes te behandelen, kunnen de volgende geneesmiddelen worden overwogen in de preventie van hart- en vaatziekten in de klinische praktijk :

• Aspirine of plaatjesaggregatieremmers bij de meeste patiënten met een bewe-zen hart- en vaatziekte.

Bij asymptomatische hoogrisicopatiënten zijn er argumenten om aan te nemen dat een lage dosis aspirine (100 mg/dag) het cardiovasculaire risico kan verlagen, meer bepaald bij diabetespatiënten, bij patiënten met een goed gecontroleerde hypertensie en bij mannen met een multifactorieel hoog risico.

• Bètablokkers bij patiënten met een myocardinfarct of linkerventrikeldisfunctie.

• ACE-remmers of sartanen bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie, arteriële hypertensie of microalbuminurie.

• Anticoagulantia bij patiënten met coronairlijden, die een hoog risico lopen van trombo-embolische incidenten.

67

X X I . H OE DE T H E R A PI E T R OU W V E R B E T E R E N ?

Veranderingen van levensstijl hebben vaak niet het verhoopte succes. Daarvoor zijn meer-dere verklaringen mogelijk : factoren die rechtstreeks te maken hebben met de patiënt, factoren die te maken hebben met de arts, en factoren die te maken hebben met het systeem van gezondheidszorg.Belangrijke factoren die maken dat mensen hun gezondheid verwaarlozen, zijn een laag sociaal en economisch niveau, depressie, sociaal isolement, stress en werkloosheid.

Die patiënten moeten extra aandacht en nog sterkere adviezen krijgen. Als de arts blijk geeft van kennis, inzicht en empathie kunnen de psychologische barrières doorbroken worden, zodat de patiënten hun levensstijl gemakkelijker aanpassen.

Er werden meerdere strategieën uitgewerkt om de doeltreffendheid van gedragsadvie-zen te verbeteren. Enkele voorbeelden :

– een therapeutisch bondgenootschap sluiten met de patiënt;– nagaan of de patiënt het verband tussen de levensstijl en de ziekte begrijpt;– helpen de weerstand tegen een verandering van levensstijl te overwinnen;– de patiënt blijven betrekken bij het opsporen van te corrigeren risicofactoren;– een precies plan voor verandering van levensstijl uitstippelen;– strategieën toepassen om het vermogen tot veranderen bij de patiënt te versterken;– de vooruitgang bij het aanpassen van de levensstijl volgen via follow-up-bezoeken;– waar mogelijk andere actoren van het gezondheidsstelsel erbij betrekken;– de SCORE en HEART SCORE hanteren om de patiënt de voordelen van een aanpassing

van levensstijl te tonen.

68

X X I I . WAT IS DE S I T UAT I E I N B E L G I Ë ?Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de wes-terse landen en vooral in België.De Belgische epidemiologische gegevens afkomstig van de studies BIRNH (Belgian Interuniversity Research on Nutrition and Health) (1991-1994) en MONICA (Multinational Monitoring of Trends and Determinate of Cardiovascular Disease) (1985-1992) beschrijven de cholesteroldistributie in België : 40% van de Belgen heeft een totale cholesterol van meer dan 240 mg/dl en 70% een totale cholesterol van meer dan 210 mg/dl (tabel 17).

Tabel 17

Distributie van de totale cholesterol in belgië (in %) (BIRNH)

< 210 mg/dl 210-239 mg/dl 240-269 mg/dl ≥ 270 mg/dl

Man*(n = 5677)

30,7 27,4 21,9 20,0

Vrouw*(n = 4995)

31,1 26,2 18,7 24,0

* 25-74 jaar

Tabel 18 is een schematische voorstelling van de risicopopulaties zoals afgeleid uit de BIRNH-studie.

– Familiale hypercholesterolemie : ongeveer 20.000 personen. .– Populatie in secundaire preventie : ongeveer 280.000 personen.– Populatie in primaire preventie : het aantal hangt af van de grens die men kiest

om het risiconiveau te definiëren. De hier voorgestelde aantallen zouden moeten wor-den verlaagd, want een deel van de bevolking valt eerder onder de secundaire preven-tie.

Tabel 18

Belgische risicopopulatie volgens het risico van ernstigecardiovasculaire incidenten

Leeftijd Populatie Risico van ernstige CV incidenten

≥ 15 % à 10 jaar ≥ 20 % - 10 jaar ≥ 30 % - 10 jaar

35 -84 jaar 5 485 543 1 739 963 974 763 353 714

69

X X I I I . C O N V E R SI E TA B E L ( M M OL / L – MG / DL)

Triglyceriden Cholesterol

mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl

70

X X I V. B E PA L I NG VA N DE B M I

GEWICHT lEnGTE (KG) (CM)

body Mass IndEx

{KG/M)2}

zWaarlIjvIG

ovErGEWICHT

norMaal GEWICHT

zWaarlIjvIG

ovErGEWICHT

norMaalGEWICHT

U kan deze figuur gebruiken door een meetlat te leggen tussen uw lichaams-gewicht in kg (zonder kleren) en uw lengte in cm (zonder schoenen). De body mass index wordt afgelezen op de middelste schaal en is uitgedrukt in metrische eenheden. (Naar G. BRAY, Intem. J. of Obesity, 1978)

71

X X V. N U T T IG E A D R E SSE N

• BELGIANLIPIDCLUB

Prof. Dr. F. HELLER C.H. Jolimont-Lobbes Site de Jolimont Tel. : 064/233896 e-mail : [email protected]

Prof. Dr. L. VAN GAAL Prof. Dr. J. DUCOBU Diabetologie UA Interne geneeskunde Wilrijkstraat 10 CHU Tivoli 2650 ANTWERPEN 7100 LA LOUVIERE Tel. : 03/8213266 Tel.: 064/276111 e-mail : [email protected] e-mail : [email protected]

• GENETISCHEANALYSEVANHYPERCHOLESTEROLEMIE Prof. Dr. L. VAN GAAL Dr. O. DESCAMPS 2650 ANTWERPEN 7100 HAINE-SAINT-PAUL Tel. : 03 821 32 66 Tel. : 064 23 42 14 e-mail : [email protected] e-mail : [email protected]

• VLAAMSEDIABETESVERENIGING(VDV) Ottergemsesteenweg 456 Tel. : 09 220 05 20. 9000 GENT e-mail : [email protected]

• ASSOCIATIONBELGEDUDIABETE(A.B.D.) Place Homère Goossens 1 Tel. : 02 374 31 95 1160 BRUSSEL e-mail : [email protected]

• BELGISCHECARDIOLOGISCHELIGA Elyzeese Veldenstraat 43 Tel. : 02 649 85 37. 1050 BRUSSEL e-mail : [email protected]

• RIZIV Site : www.riziv.fgov.be

• EUROPEANSOCIETYOFCARDIOLOGY Site : www.escardio.org

72

X X V I . R E F E R E N T I E S1. ADA : Position statement : Management of dyslipidemia in adults with diabetes.Diabetes Care 1998

; 179 : 160-182.2. Assmann G, Schulte H. Role of triglycerides in coronary artery disease : lessons from the

Prospective Cardiovascular Münster study. Am J Cardiol 1992 ; 70 :10 H- 13 H.3. Belgian Lipid Club. Recommandations pour le diagnostic et le traitement des hyperlipidémies.

Guide de poche (3ème édition), 1999.4. BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducting in patients with

coronary artery disease : the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Circulation 2000 ; 102 : 21-27.5. Brown BG, Zhao X-Q, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression : new insights into

prevention on plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993 ; 87 : 1781-1791.

6. Cannon CP, Braunwald E, McCare C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Eng. J. Med 2004; 350 : 1495-504.

7. Consensusvergaderingen van het RIZIV, mei 2002.8. R.M. Conroy et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the

SCORE Project. European Heart Journal 2003; 24:987-1003.9. De Backer G, De Bacquer D, Kornitzer M. Epidemiological aspects of HDL. Atherosclerosis 137.

Suppl. 1998 51-56.10. De Backer G et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice

(full text). European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003, 10 (suppl 1) : S1-S78.

11. Descamps O.S., Gilbeau J.P., Luwaert R, Heller F.R. Impact of genetic defects on coronary athe-rosclerosis in patients suspected of having familial hypercholesterolemia. Eur. J. Clin. Invest 2003; 33 : 1-9.

12. Ducobu J, Daubresse J.C. Guidelines for diagnosis and treatment of adult hyperlidemias. Acta Clinica Belgica 1994 ; 49-5 : 243-248.

13. Dujovne C.A. New lipid lowering drugs and new effects of old drugs. Current Opinion in Lipidology 1997 ; 8 : 362-368.

14. Euroaspire : A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease : principal results. European Heart Journal, 1997 ; 18 : 1569-1582.

15. Frick MH, Elo O, Haspa K et al. Helsinki Heart Study : Primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of . . treatment changes in risk factors and incidence of coronary heart diseases. N Engl. J Med 1987 ; 317 : 1237-45.

16. Fruchart JC, Brewer HB, Leitersdorf, et al. Consensus for the use of fibrates in the treatment of dyslipidemia and coronary heart disease. Am J Cardiol 1998 ; 81 : 912-917.

17. Gotto AM, Whitney E. Stein EA et al : Relation between baseline and on-treatment lipid parame-ters and first acute major coronary events in the air force/Texas coronary atherosclerosis preven-tion study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000 ; 101 : 477-484.

18. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002 ; 360 : 7 -22 M.19. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al, for the STELLAR Study Group. Comparison of efficacy and

safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin, across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol. 2003; 92 : 152-160.

20. Kornitzer M, De Bacquer D, De Backer G. Hypercholesterolemia in Belgium Anno 1996: view of the epidemiologist. Rev Med Brux 1997 ; 18 : 16-25.

73

21. Kreisberg RA, Oberman A. Lipids and atherosclerosis : lessons learned from randomized control-led of lipid lowering and other relevant studies. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : 423-437.

22. Law MR, Wald NJ, Rudmicka AR. Quantifying affects of statins on low density lipoprotein choles-terol, ischemic heart disease, and stroke : systematic review and meta-analysis. BMJ. Com. 2003; 326:1423.

23. Lipid study group : Long-term effectiveness and safety of pravastatin in 9014 patients with coro-nary heart disease and average cholesterol concentrations : the LIPID trial follow-up. Lancet 2002 ; 359 : 1379-87.

24. Muls E, Autier P, Malbecq W, Vansant G. Coronary heart disease risk factors and LDL cholesterol-lowering efficacy of fibrate and simvastatin. Clin. Drug Invest. 1997 ; 14 : 98-108.

25. Oliver MF, Pyörälä K, Shepherd J. Evidence-based cardiology. Management of hyperlipidaemia. Why, when and how to treat. Eur Heart J 1997 ; 18 : 371-375.

26. Pedersen TR, Wilhelmsen L, Faergeman O et al : follow up study of patients randomized in the Scandinavian simvastatin survival study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000 ; 86 : 257-262.

27. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J, for the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol. Intervention Trial Study Group, Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999 ; 341 : 410-418.

28. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocar-dial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1001-1009.

29. Sacks FM and the expert group on HDL-cholesterol. The role of HDL cholesterol in the prevention and treatment of CHD : expert group recommendations. Am. J. Cardiol. 2002; 90 : 139-43.

30. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994 ; 344 : 1383-1389.

31. Scheen A, Aspects pharmacoéconomiques des traitements hypolipidémiants. Rev. Med. Liège 1997 ; 51 : 16-21

32. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J. Role of the peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) in mediating effects of fibrates and fatty acids on gene expression. J Lipid Res 1996 ; 37 : 907-925.

33. Sever P.S, Dahlöf B, Poulter NR. The ASCOT-LLA. Lancet 2003 ; 361 : 1149-1158.34. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men

with hypercholesterolemia (WOSCOPS). N Engl J Med 1995; 333 : 1301-1307.35. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group. Is the relationship bet-

ween serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986 ; 256: 2823-2827.

36. Task Force Report. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. recommandations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J, 1998 ; 19 : 1434-1503.

74

X X V I I . N AWO O R DDe aanbevelingen van de Belgian Lipid Club vormen een totaalstrategie die niet alleen tot doel heeft risicopatiënten op te sporen, maar ook raad te geven aan de algemene bevol-king. Ze zijn eenvoudig en kunnen dan ook gemakkelijk klinisch worden toegepast. Het zijn echter geen definitieve aanbevelingen. Naarmate we een beter inzicht krijgen in de patho-fysiologie van atherosclerose, zal ook de individuele klinische evaluatie van de patiënten veranderen. In de toekomst zullen de strategieën waarschijnlijk gesofisticeerdere criteria omvatten om risicopersonen precies op te sporen : CRP, Lp(a), oxidatie van LDL, kleine dichte LDL-partikels, homocysteïne, …

Met de beeldvormingstechnieken zullen we ook patiënten met onstabiele atheroom-plaques kunnen opsporen. Van patiënten die reeds coronairlijden hebben of patiënten met risicofactoren wordt vermoed dat ze kwetsbare plaques hebben. In de toekomst zullen we die in beeld kunnen brengen met preciezere methoden zoals intravasculaire echografie, ultrasnelle scanner en kernspintomografie. Met die methoden zal het kunstmatige onder-scheid tussen primaire preventie en secundaire preventie vervallen en zullen we patiënten die werkelijk risico lopen nog energieker kunnen behandelen.

Alleen zo zullen we de epidemie van hart- en vaatziekten, die ons land en de andere wes-terse landen teistert, efficiënt kunnen bestrijden.

75

BIJLAGE

WELKE ZIJN DE TERUGBETALINGSCRITERIA IN BELGIË?

Sinds 1 december 2003 zijn de nieuwe criteria voor terugbetaling van lipidenverlagende geneesmiddelen in België van kracht.Die criteria zijn meer ingegeven door evidence based medicine en schaffen de arbitraire limiet van 250 mg/dl af. Ze leggen de nadruk op de evaluatie van het totaalrisico : patiën-ten die reeds tekenen van hart- en vaatziekten vertonen of patiënten met een cardio-vasculair risico van meer dan 20% op 10 jaar, gebaseerd op de Amerikaanse tabellen van Framingham en de Europese richtlijnen van 1998 (blz. 76 en 77).Het is echter jammer dat ze niet zijn uitgegaan van de Europese richtlijnen van 2003 of van de SCORE-tabellen. De Belgische criteria voor terugbetaling zullen de komende maanden waarschijnlijk veranderen (inclusie van een Belgische SCORE-tabel, terugbetaling a posteriori...).

De aanpassing van de Belgische criteria isbeschikbaar op de website van het RIZIV:

www.riziv.fgov.be

76

nIET-roKEr roKEr

niet-diabetes diabetes

180–160–140–120–

70jaar

Sys

tolis

che

blo

edd

ruk

(mm

Hg)

MannEnrisico van hart- en vaatziekten

–180–160–140–120

nIET-roKEr roKEr

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

60jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

50jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

40jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

30jaar

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

70jaar

Sys

tolis

che

blo

edd

ruk

(mm

Hg)

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

60jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

50jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

40jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

30jaar

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

Cholesterol Cholesterol

zeer hoogHoogmatiglaag

zeer laag

meer dan 40%20-40%10-20%5-10%minder dan 5%

risiconiveau

Cholesterol Cholesterol

Tabel 19 : Tabel van Framingham

77

nIET-roKEr roKEr

niet-diabetes diabetes

180–160–140–120–

70jaar

Sys

tolis

che

blo

edd

ruk

(mm

Hg)

vroUWEnrisico van hart- en vaatziekten

–180–160–140–120

nIET-roKEr roKEr

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

60jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age550

jaar0

–180–160–140–120

180–160–140–120–

40jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

30jaar

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

70jaar

Sys

tolis

che

blo

edd

ruk

(mm

Hg)

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

60jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

50jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

40jaar

–180–160–140–120

180–160–140–120–

30jaar

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

Cholesterol Cholesterol Cholesterol Cholesterol

Tabel 20 : Tabel van Framingham

zeer hoogHoogmatiglaag

zeer laag

meer dan 40%20-40%10-20%5-10%minder dan 5%

risiconiveau

N O TA’ S

B E L A N G R I J K ST E D O E L ST E L L I N G E N VO O R D E P R E V E N T I E B I J PAT I Ë N T E N M E T E E N C A R D I OVA S C U L A I R E A A N D O E N I N G O F R I S I C O PAT I Ë N T E N

• Niet roken

• Evenwichtige voeding

• Lichaamsbeweging

• Body mass index < 25 kg/m_

• Bloeddruk < 140/90 mm Hg bij de meesten, < 130/80 mm Hg bij dia-

betespatiënten

• Totale cholesterol < 190 mg/dl bij de meesten, < 175 mg/dl bij

patiënten die meer risico lopen (diabetes)

• LDL < 115 mg/dl bij de meesten, < 100 mg/dl bij patiënten die meer

risico lopen (diabetes)

• Goede controle van de bloedglucoseconcentratie bij alle diabetespa-

tiënten

• Profylactische geneesmiddelen voorschrijven bij bepaalde risicopa-

tiënten

D E ST E R K E P U N T E N VA N D E E U R O P E S E E N B E L G I S C H E R I C H T L I J N E N

1. Bij patiënten met een bewezen hart- en vaatziekte

2. Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico

Significante veranderingen van levensstijl aanmoedigen : rookstop, betere voeding en meer lichaamsbeweging.Lipidenverlagende genees-middelen voorschrijven.Nagaan of antihypertensiva, bètablokkers, ACE-remmers aangewezen zijn.

Het SCORE-systeem ge -bruiken om het cardiovascu-laire risiconiveau te bepalen.Significante veranderingen van levensstijl aanmoedigen.Rookstop.Evenwichtige voeding en lichaamsbeweging.Nagaan of antihypertensiva of lipidenverlagende mid-delen aangewezen zijn. Een goede diabetescontrole.

Deze brochure werd verwezenlijktmet de steun van :

Astra ZenecaBristol Myers Squibb

Fournier PharmaMerck Sharp & Dohme

PfizerNovartis

Sanofi-SynthelaboSankyo

Schering Plough

BELGIAN LIPID CLUB

Verantwoordelijke uitgever: Luc Van Gaal, U.A., Wilrijkstraat 101, 2650 Antwerpen

BELGIAN LIPID CLUB


DYSLIPIDEMIE

Zakgids 4e editie – 2004

aanbevelingen voor de diagnose en de behandeling van dyslipidemie

Documents

Transcript of aanbevelingen voor de diagnose en de behandeling van dyslipidemie