900e vergadering Vastgesteld d.d. College ter Beoordeling van … · 900e Collegevergadering | 14...

900e Collegevergadering | 14 maart 2018 - pagina 1

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 900e vergadering van het

7 juni 2018 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 14 maart 2018 te Utrecht

DATUM AANPASSING VERSIE

27-06-2018 Eerste versie openbaar verslag 1

29-07-2020 Definitieve versie openbaar verslag. Aanpassing betreft de

agendapunten: 6.2.a, 7.a, 7.b, 7.c, 10.c, 10.d, 10.e, 10.f, 10.h, 10.i, 10.j en 10.k.

definitief

1 Opening

2 Belangenconflicten

3 Vaststellen agenda 4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 5 Collegeverslagen

6 Geneesmiddelenbewaking 6.1 Geneesmiddelenbewaking: nationaal, of waarvoor NL=(Co-) Rapporteur of

NL=RMS 6.2 Geneesmiddelenbewaking: NL=concerned of NL=CMS 6.2.a Naproxen

naproxen Pijn, koorts en ontsteking

7 Productgebonden zaken nationaal of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of

NL=RMS 7.a Opdivo

nivolumab

Oncologie 7.b Piperacilline Tazobactam

piperacilline en tazobactam Infectieziekten

7.c Qtern dapagliflozine en saxagliptine Diabetes mellitus

8 Bezwaarschriften 9 Beleidszaken, inclusief richtsnoeren (note for guidance) 10 Productgebonden zaken waarvoor NL=concerned of NL=CMS

10.a Agendapunt vervallen 10.b Agendapunt vervallen

10.c Briviact brivaracetam Neurologie

10.d Darzalex


daratumumab Oncologie

10.e Dropizol opiumtinctuur Gastro-intestinaal

10.f Iluvien fluocinolone Oogheelkunde

10.g Agendapunt vervallen

10.h Nucala mepolizumab Luchtwegen

10.i Paclitaxel

paclitaxel Oncologie

10.j Rxulti brexpiprazol Psychiatrie

10.k Terlipressin terlipressine Gastro-intestinaal

10.l Timloze

abaloparatide Orthopedie

10.m Agendapunt vervallen 10.n Kanjinti

trastuzumab

Oncologie 10.o Rubraca

rucaparib Oncologie

11 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 12 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter bespreking

12.a Agendapunt vervallen 12.c PRAC – verslag 5-8 maart 2018 13 Zaken ter informatie 13.1 Zaken door voorzitter afgehandeld

13.2 Actiepuntenlijst

13.3 Overzicht bezwaar- en beroepszaken en Wob verzoeken 13.4 Overzicht perscontacten 13.5 Wetenschappelijke adviezen

13.6 Pediatrische onderzoeksplannen 13.7 Overige zaken 13.8 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter informatie

14 Rondvraag 15 Sluiting


Agendapunt 1 Opening De voorzitter opent de 900e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Een speciaal welkom is er voor dhr. Van den Broek en dhr. Lednor die voor het eerst deelnemen aan de Collegevergadering. Dhr. Van den Broek werkt als Regulatory Project Officer (RPO) voor de afdeling Regulatoir Informatie Centrum (RIC) van het CBG. Dhr. Lednor werkt voor De ArgumentenFabriek die trainingen ‘Helder denken’ geeft aan CBG medewerkers.

Agendapunt 2 Belangenconflicten Collegevoorzitter De Boer meldt ten aanzien van agendapunt 10.h dat hij in het verleden subsidie heeft ontvangen van de betreffende firma. Op basis van het integriteitbeleid wordt besloten dat sprake is van een belangenconflict. Dhr. De Boer

zal niet deelnemen aan de discussie, slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt. Gedurende de bespreking van agendapunt 10.h is Collegelid Van

Zwieten de voorzitter. Collegelid Sonke meldt ten aanzien van agendapunt 10.n dat hij betrokken is geweest bij studies met dit geneesmiddel. Op basis van het integriteitbeleid besluit de voorzitter dat er sprake is van een belangenconflict. Collegelid Sonke mag wel deelnemen aan de discussie, maar niet aan de slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt. Collegelid Sonke meldt ten aanzien van agendapunt 10.o dat hij betrokken is bij een

concurrerend geneesmiddel. Op basis van het integriteitbeleid besluit de voorzitter dat er sprake is van een belangenconflict. Collegelid Sonke mag wel deelnemen aan de discussie, maar niet aan de slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt.

Agendapunt 3 Vaststellen agenda

De agenda volgorde is gewijzigd. Gestart wordt met de agendapunten 7.a, 10.d, 10.i en 10.n. Vervolgens worden de agendapunten 6.2.a, 7.b en 7.c besproken. Daarna volgen de agendapunten 10.c, 10.j, 10.f, 10.e, 10.k, 10.h en 10.l. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen Collegelid Van Rensen is verhinderd.

Agendapunt 5 Collegeverslagen Er zijn geen Collegeverslagen geagendeerd.


Agendapunt 6 Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 6.2 Geneesmiddelenbewaking: NL=concerned of NL=CMS Agendapunt 6.2.a Naproxen

Productnaam Naproxen

Werkzaam bestanddeel

naproxen

Farmaceutische

vorm en sterkte

diversen

Indicatiegebied Pijn, koorts en ontsteking

ATC-code M01AE02, M02AA12

Procedure Centrale procedure LMS = Italië

RVG-nummer --

Zaaknummer 622934

Het betreft een PSUSA (Periodic Safety Update Single Assessment) voor naproxen. Een actief bestanddeel of dezelfde combinatie van actieve bestanddelen van een geneesmiddel dat in meer dan één lidstaat is geregistreerd, wordt beoordeeld volgens het principe van de Europese enkele beoordeling; de zogenaamde ‘single assessment’. Een dergelijke beoordeling betreft een uitgebreide kritische analyse van

bestaande of nieuwe risico’s en het eventuele effect daarvan op de benefit/risk balans van de producten die het betreffende actieve bestanddeel bevatten. Ook

wordt gekeken of vervolgens verder onderzoek nodig is en of de handelsvergunning moet worden aangepast (bijvoorbeeld door het aanpassen van de productinformatie). In de periode van deze PSUSA is een meta-analyse gepubliceerd. Volgens de LMS

wijst de meta-analyse (Bally et al 2017) uit dat naproxen geen lager risico geeft op myocardinfarct en beroerte dan andere Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). De LMS is daarom van mening dat de zin “Although data suggest that the use of naproxen (1000 mg daily) may be associated with a lower risk, some risk cannot be excluded” moet worden verwijderd uit rubriek 4.4 (speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) van naproxen bevattende geneesmiddelen.

Het College deelt deze zienswijze niet, en wijst erop dat het totaal aan beschikbare data moet worden meegewogen en niet alleen deze meta-analyse. De betreffende zin

is in 2007 opgenomen in de SmPC, nadat de cardiovasculaire veiligheid van NSAIDs in 2006 was geëvalueerd in een arbitrageprocedure. Toen werd op basis van de beschikbare data geconcludeerd dat het cardiovasculaire risico over langere termijn significant lager is bij naproxen dan bij Cyclo-oxygenase (COX)-2 remmers.

Het College vindt dat de meta-analyse op zichzelf onvoldoende aanleiding geeft voor het verwijderen van de betreffende zin. Verder stelt de LMS voor in rubrieken 4.4 en 4.5 (interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie) van de SmPC op een waarschuwing op te nemen dat naproxen de bloedplaatjesremming van laag gedoseerd acetylsalicylzuur (ASA) vertraagd. Aanleiding hiervoor zijn data van een

klinische studie waarin naproxen en ASA gelijktijdig werden toegediend. Deze waarschuwing is al opgenomen in de productinformatie van een aantal NSAIDs. Het College is het in principe eens met deze voorgestelde aanpassing, maar is van

mening dat dit risico moet worden bediscussieerd in de context van de bekende interactie tussen ibuprofen en laag gedoseerd ASA. Voor ibuprofen werd besloten informatie over de interactie op te nemen in rubrieken 4.5 en 5.1 (farmacodynamische eigenschappen) van de SmPC. Daarbij is vermeld dat bij

kortdurend gebruik het niet waarschijnlijk is dat ibuprofen van invloed is op de werkzaamheid van laag gedoseerd ASA. Volgens het College zou voor naproxen dezelfde lijn moeten worden gehanteerd.


Agendapunt 7 Productgebonden zaken nationaal of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS

Agendapunt 7.a Opdivo

Productnaam Opdivo


nivolumab

Farmaceutische vorm en sterkte

geconcentreerde oplossing for infusie: 10mg/ml

Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XC17

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Nederland

RVG-nummer 116214

Zaaknummer 621262

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een

uitbreiding van de indicatie met: “Adjuvant treatment of adults and adolescents 12 years of age and older with melanoma with involvement of lymph nodes or metastatic disease who have undergone complete resection.” De huidige goedgekeurde indicatie is: “Melanoma, Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Renal Cell Carcinoma (RCC), Classical Hodgkin lymphoma (cHL). Colorectal Cancer (CRC).” Dit is een verkorte weergave van de huidige goedgekeurde

indicatie. De 1e ronde van de variatie is besproken in de 894e Collegevergadering (d.d. 21

december 2017). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid, veiligheid en de indicatie.” Klinische onderzoeken

• In de vorige ronde werd vastgesteld dat ten opzichte van ipilimumab een positieve trend wordt gezien op Recurrence-Free Survival (RFS). De mediaan was echter nog niet bereikt en ook waren er geen Overall Survival (OS) data beschikbaar, waardoor geen uitspraken kunnen worden gedaan over de werkzaamheid over langere termijn. In onderhavige ronde zijn bijgewerkte RFS en Distant Metastasis Free Survival (DMFS) data beschikbaar gekomen. Deze data wijzen in de richting van een positief effect maar zijn ook nog immatuur.

Benadrukt wordt dat het doel van adjuvante therapie het bewerkstelligen van een langdurige klinische verbetering en genezing is. Hoewel de beschikbare data in de

goede richting wijzen is de follow-up periode te kort om uitspraken te kunnen doen over de daadwerkelijke effectgrootte en het effect overleving over langere termijn. De firma wordt daarom verzocht OS data te overleggen.

• Door de firma is nog onvoldoende bediscussieerd of de risico’s van onderhavige

adjuvante behandeling gerechtvaardigd zijn bij een patiëntenpopulatie waarvoor in Europa de huidige Standard of Care (SoC) observatie is.

• De indicatie is nog steeds niet in lijn met de onderzochte patiëntenpopulatie. De voorgestelde indicatie behelst ook kinderen in de leeftijd van 12 jaar en ouder, terwijl in de studie alleen patiënten van 18 jaar en ouder waren geïncludeerd. De in de vorige ronde geformuleerde major objection blijft daarom van kracht.

Conclusie Het College is nog niet overtuigd van en positieve benefit/risk balans van dit

geneesmiddel met deze indicatie. Hoewel de beschikbare RFS en DMFS data een positieve trend laten zien, zijn OS data nodig om te kunnen vaststellen of daadwerkelijk sprake is van een gunstig effect over langere termijn.


Agendapunt 7.b Piperacilline Tazobactam

Productnaam Piperacilline Tazobactam

Werkzame bestanddelen

piperacilline en tazobactam


poeder voor oplossing voor infusie: 4 g/0,5 g

Indicatiegebied Infectieziekten

ATC-code J01CR05

Procedure Decentrale procedure: RMS = Nederland

RVG-nummer 120094

Zaaknummer 553267

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Adults and adolescents. • Severe pneumonia including hospital-acquired and ventilator-associated

pneumonia • Complicated urinary tract infections (including pyelonephritis)

• Complicated intra-abdominal infections • Complicated skin and soft tissue infections (including diabetic foot infections) Treatment of patients with bacteraemia that occurs in association with, or is suspected to be associated with, any of the infections listed above. <Piperacillin/Tazobactam> may be used in the management of neutropenic patients with fever suspected to be due to a bacterial infection.”

Kwaliteit

Eerder in de procedure werd een major objection geformuleerd over de berekening van de batch formula. Deze berekening bevatte fouten. Dergelijk fouten kunnen resulteren in een onjuiste samenstelling van het eindproduct. Inmiddels is duidelijk geworden dat de fouten theoretisch van aard zijn, en dat deze niet hebben geresulteerd in een onjuiste samenstelling van het eindproduct. Op 15 maart vindt

een breakout sessie plaats waarin de firma verder wordt bevraagd over deze kwestie. Het College vindt het zorgelijk dat dergelijke fouten worden gemaakt in een registratietraject. Dit roept vragen op over de mate waarin de firma controle heeft over de gang van zaken, en dan met name over de relatie tussen de locatie waar het geneesmiddel wordt geproduceerd en de uiteindelijke registratiehouder. De zorg van het College zal in de breakout sessie kenbaar worden gemaakt.

Non-klinische onderzoeken & Klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, indien in de breakout

sessie voldoende opheldering wordt gegeven over de herkomst van de theoretische fouten in de berekening van de batch formula en er geen nieuwe onzekerheden ontstaan. In principe is voldoende aannemelijk gemaakt dat de fouten in de berekening van de batch formula louter theoretisch van aard zijn en niet hebben geleid tot een onjuiste samenstelling van het eindproduct.


Agendapunt 7.c Qtern

Productnaam Qtern


dapagliflozine en saxagliptine


filmomhulde tabletten: 5 mg/10 mg

Indicatiegebied Diabetes mellitus

ATC-code A10BD21

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = België

RVG-nummer 117357

Zaaknummer 634719

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie met: “Qtern, fixed dose combination of saxagliptin and dapagliflozin, is indicated in adults aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus: • to improve glycaemic control when metformin, with or without sulphonylurea

(SU), does not provide adequate glycaemic control, and where any additional oral monotherapy is unlikely to bring patients to target

• to improve glycaemic control when metformin and/or sulphonylurea (SU) and one of the monocomponents of QTERN do not provide adequate glycaemic control when already being treated with the free combination of dapagliflozin and saxagliptin.”

Toe te voegen tekst is onderstreept.

Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de eerste klinische studie is de veiligheid en werkzaamheid van dapagliflozine +

metformine en saxagliptine + metformine vergeleken met de werkzaamheid en veiligheid van Sulfonyl Ureum (SU)-derivaten + metformine bij de betreffende patiëntengroep. In een tweede studie is de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine + dapagliflozine vergeleken met de werkzaamheid en veiligheid van insulin glargine. Door het ontwerp van beide studies kan niet worden vastgesteld of gelijktijdige add-on behandeling met Qtern beter is dan sequentiële add-on behandeling met

dapagliflozine en saxagliptine. Hierover is een major objection geformuleerd. Het College behoudt een sterke voorkeur voor sequentiële add-on behandeling boven

gelijktijdige add-on behandeling. Reden hiervoor is dat het enige aangetoonde voordeel van gelijktijdige add-on behandeling een HbA1c verlaging is waarbij niet duidelijk is wat de negatieve effecten zijn maar waarbij wel sprake is van een risico op overbehandeling.

Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er is niet aangetoond dat gelijktijdige add-on behandeling met Qtern beter is dan sequentiële add-on behandeling met dapagliflozine en saxagliptine en dit is een major objection.


Agendapunt 8 Bezwaarschriften Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.

Agendapunt 9 Beleidszaken, inclusief richtsnoeren (note for guidance) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.


Agendapunt 10 Productgebonden zaken waarvoor NL=concerned of NL=CMS

Agendapunt 10.c Briviact

Productnaam Briviact

Werkzaam

bestanddeel

briviaracetam


filmomhulde tabletten: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg en 100 mg

Indicatiegebied Neurologie

ATC-code N03AX23

Procedure Centrale procedure:

Rapporteur = Zweden Co-Rapporteur = Italië

RVG-nummer 116757

Zaaknummer 604308

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: “Briviact is indicated as adjunctive

therapy in the treatment of partial-onset seizures with or without secondary generalisation in adults and, adolescents patients from 16 years of age and children from 4 years of age with epilepsy.” Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1e ronde van de variatie is besproken in de 889e Collegevergadering (d.d. 4 oktober 2017). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans bij deze indicatie voor dit

geneesmiddel. Er is voldoende aangetoond dat de werkzaamheid kan worden geëxtrapoleerd vanuit de volwassen patiëntenpopulatie, maar de geschiktheid van de

doseerspuit voor de beoogde patiëntenpopulatie is onvoldoende onderbouwd en het lange termijn veiligheidsprofiel moet worden opgehelderd.” Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken De bezwaren die in de vorige ronde werden geformuleerd over de geschiktheid van

de toedieningsvorm zijn in onderhavige ronde opgelost. Klinische onderzoeken In de vorige ronde merkte het College op dat het lange termijn veiligheidsprofiel voor de beoogde patiëntenpopulatie nadere discussie behoeft. Inmiddels is duidelijk geworden dat additionele veiligheidsdata beschikbaar zullen komen vanuit een lopende studie naar de lang termijn veiligheid. Deze studie geeft inzicht in groei,

endocriene functie en neuro- en cognitieve ontwikkeling. Het College vindt dit positief maar vindt de relatief hoge incidentie van zelfmoordgedachten bij adolescenten

zorgelijk, mede gelet op de waargenomen toename in agressief gedrag. Hierover dient een waarschuwing te worden opgenomen in de rubrieken 4.4 (bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruikt) en 4.8 (bijwerkingen). Hierover is een other concern geformuleerd.

Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat in rubrieken 4.4 en 4.8 van de SmPC voldoende wordt gewaarschuwd voor de relatief hoge incidentie van zelfmoordgedachten en de mogelijke toename in agressief gedrag.


Agendapunt 10.d Darzalex

Productnaam Darzalex


daratumumab


concentraat voor oplossing voor infusie: 20mg/ml


ATC-code L01XC24

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Spanje

RVG-nummer 18021, 118033

Zaaknummer 628008

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: “Darzalex is indicated: • as monotherapy for the treatment of adult patients with relapsed and refractory

multiple myeloma, whose prior therapy included a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent and who have demonstrated disease progression on the

last therapy. • in combination with lenalidomide and dexamethasone, or bortezomib and

dexamethasone, for the treatment of adult patients with multiple myeloma who have received at least one prior therapy

• in combination with bortezomib, melphalan and prednisone (VMP) for the treatment of adult patients with newly diagnosed multiple myeloma who are

ineligible for autologous stem cell transplant.” Toe te voegen tekst is onderstreept.

Klinische onderzoeken De indicatie-uitbreiding wordt onderbouwd met de resultaten van een fase III studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van daratumumab + VMP is vergeleken met de werkzaamheid en veiligheid van alleen VMP bij de beoogde patiëntenpopulatie.

De studieresultaten wijzen op werkzaamheid bij de voorgestelde indicatie. In de studie is geen her-randomisatie gedaan bij aanvang van de onderhoudsbehandeling met daratumumab monotherapie. Daarom is het niet mogelijk om het effect van de onderhoudsbehandeling met daratumumab monotherapie te onderscheiden van dat van de combinatiebehandeling. Additionele data met betrekking tot de duur van de Minimal Residual Disease (MRD) zouden hier meer inzicht in kunnen bieden. De firma wordt verzocht deze data te overleggen. Ook wordt de firma verzocht de event rates

in de VMP en in de D-VMP arm separaat te overleggen voor de eerste 12 maanden en na deze 12 maanden. Deze vragen zijn geformuleerd als other concerns.

Conclusie Het College positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op

voorwaarde dat de bijdrage van de onderhoudsbehandeling aan de werkzaamheid beter wordt onderbouwd.


Agendapunt 10.e Dropizol

Productnaam Dropizol


opiumtinctuur


druppels voor oraal gebruik: 10 mg/ml

Indicatiegebied Gastro-intestinaal

ATC-code A07DA02

Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Denemarken

RVG-nummer 122163

Zaaknummer 624875

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de wederzijdse erkenningsprocedure voor de indicatie: “Dropizol is indicated for severe diarrhoea such as diarrhoea caused by cytostatic medication, radiation or neuroendocrine tumours when use of other anti-diarrhoea treatments have not given sufficient effect.” Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10a (Well-Established Use WEU); de firma

dient geen eigen (non-)klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. De 1e ronde van de aanvraag is besproken in de 898e Collegevergadering (d.d. 14 februari 2018). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. WEU is onvoldoende aangetoond. Tevens worden vraagtekens gezet bij de geschiktheid van dit geneesmiddel voor

deze indicatie gelet op het risico op bijwerkingen en afhankelijkheid.”

Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het College blijft bij zijn standpunt uit de vorige ronde.

• De firma heeft onvoldoende aangetoond dat de fysisch-chemische eigenschappen van Dropizol voldoende overeenkomen met de fysisch-chemische eigenschappen van de producten in de overlegde literatuur. Ook is de literatuur afkomstig van buiten de Europese Unie (EU). Dit is niet in lijn met de vereisten voor een WEU aanvraag.

• Het voordeel van de toepassing van onderhavige tinctuur (een combinatie van opium en codeïne) bij deze indicatie is niet aangetoond.

• Opiumtinctuur geeft een hoger risico op bijwerkingen en afhankelijkheid dan de huidige beschikbare behandelopties bij deze indicatie.

Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. WEU is onvoldoende

aangetoond en opiumtinctuur geeft een hoger risico op bijwerkingen en afhankelijkheid dan de huidige beschikbare behandelopties bij deze indicatie.


Agendapunt 10.f Iluvien

Productnaam Iluvien


fluocinolone


intravitreaal implantaat in applicator: 190 microgram

Indicatiegebied Oogheelkunde

ATC-code S01BA15

Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Verenigd Koninkrijk

RVG-nummer 115058

Zaaknummer 632466

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: “Vision impairment associated with chronic diabetic macular oedema considered insufficiently responsive to available therapies. Treatment of recurrent and persistent non-infectious uveitis affecting the posterior segment (NIU-PS) of the eye.”

Toe te voegen tekst is onderstreept. Klinische onderzoeken De indicatie-uitbreiding wordt onderbouwd met de resultaten van twee fase III studies waarin de werkzaamheid en veiligheid van fluocinolone gedurende 36 maanden is onderzocht bij 282 patiënten. Het College heeft een aantal bezwaren.

• Het primaire eindpunt is een samengesteld eindpunt. Op basis van dit eindpunt is werkzaamheid aangetoond, maar om de consistentie van het effect vast te

kunnen stellen moeten de individuele componenten waaruit het primaire eindpunt bestaat separaat worden geëvalueerd. Verder ontbreken lange termijn veiligheids- en werkzaamheidsdata. Deze data zijn essentieel voor de onderbouwing van de rationale van dit implantaat.

• Aanbevolen wordt na 12 maanden een tweede implantaat in te brengen. Deze

aanbeveling wordt niet onderbouwd met data. Volgens het College brengt de herhaaldelijke toepassing van dit implantaat een veiligheidsrisico met zich mee, aangezien het implantaat niet afbreekbaar is. De firma wordt verzocht de risico’s te bediscussiëren. Ook moet worden bediscussieerd of er een maximaal aantal implantaten is dat over een langere termijn kan worden ingebracht.

Over deze kwesties zijn major objections geformuleerd.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn.


Gedurende de bespreking van agendapunt 10.h is de voorzitter mw. Van Zwieten, vanwege de rol van dhr. De Boer in de procedure.

Agendapunt 10.h Nucala

Productnaam Nucala


mepolizumab


poeder voor oplossing voor injectie

Indicatiegebied Luchtwegen

ATC-code R03DX09

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Ierland

RVG-nummer 116501

Zaaknummer 627777

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een

uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: “Nucala is indicated as an add-on treatment for severe refractory eosinophilic asthma in adults, adolescents and children aged 6 years and older patients (see section 5.1). Toe te voegen tekst is onderstreept. Klinische onderzoeken

De indicatie-uitbreiding wordt onderbouwd met de resultaten van een klinische studie met adolescenten die worden geëxtrapoleerd naar kinderen op basis van een

farmacokinetiek (PK)/ farmacodynamiek (PD) studie. Deze aanpak is goedgekeurd door de Paediatric Committee (PDCO) van de European Medicines Agency (EMA). Het College vindt deze aanpak acceptabel en is van mening dat werkzaamheid bij kinderen voldoende is aangetoond. Wel zijn er nog onduidelijkheden ten aanzien van de doseringsstrategie die moeten worden opgehelderd. Ook is een aantal other

concerns geformuleerd over de veiligheid, aangezien het veiligheidsprofiel over langere termijn nog onvoldoende in kaart is gebracht en er sprake is van een relatief hoge incidentie van exacerbaties en anti-mepolizumab antilichamen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op

voorwaarde dat de openstaande other concerns voldoende worden beantwoord.


Agendapunt 10.i Paclitaxel

Productnaam Paclitaxel


paclitaxel


concentraat voor oplossing voor infusie: 6 mg/ml


ATC-code L01DC01

Procedure Decentrale procedure: RMS = Portugal

RVG-nummer 115421

Zaaknummer 402985

Deze procedure is doorverwezen naar de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (CMDh). Een arbitrageprocedure wordt gestart indien één of meerdere Concerned Member States (CMS) de beoordeling van de Reference Member State (RMS) niet kan/kunnen erkennen. Het dossier wordt vervolgens besproken in de CMDh.

De doorverwezen procedure betreft een aanvraag decentrale procedure. Dit is een generieke aanvraag met Taxol als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicaties aan als voor Taxol zijn goedgekeurd: “Ovarian carcinoma, Breast carcinoma, Advanced non-small cell lung carcinoma (combination with cisplatin), AIDS-related Kaposi’s sarcoma.” Dit is een verkorte weergave van de indicatie.

Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Klinische onderzoeken Er kan geen bio-equivalentiestudie met het referentiegeneesmiddel worden uitgevoerd, aangezien deze niet meer beschikbaar is in de Europese Unie (EU). Daarom heeft de firma vergelijkende in vitro studies uitgevoerd met een ander

generiek geneesmiddel. Het College vindt dit niet acceptabel, aangezien het referentiegeneesmiddel een complex micellair product is waardoor een directie in vitro vergelijking (onderhavige geneesmiddel vs. referentiegeneesmiddel Taxol) vereist is. In de decentrale procedure formuleerde het College hierover een major objection. Aan het eind van de procedure heeft de firma op basis van publiek beschikbare literatuurdata over Taxol gepoogd bio-equivalentie aan te tonen. Hoewel dit volgens de regelgeving in principe mogelijk is, is het College in dit geval van

mening dat de literatuurdata incompleet, niet robuust en onvoldoende overtuigend zijn. Het College behoudt zijn eerder ingenomen negatieve standpunt.

Erkend wordt dat het niet langer beschikbaar zijn van het referentiegeneesmiddel problematisch is voor generieke aanvragen. Dit probleem dient op Europees niveau te worden bediscussieerd om zo tot een geharmoniseerde aanpak te komen voor dit soort gevallen.

Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is geen bio-equivalentie aangetoond.


Agendapunt 10.j Rxulti

Productnaam Rxulti


brexpiprazol


filmomhulde tabletten: 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg

Indicatiegebied Psychiatrie

ATC-code N05AX16

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk

RVG-nummer 120775, 120776, 120777, 120778, 120779, 120780

Zaaknummer 579599

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Treatment of schizophrenia in adult patients.” De 1e ronde van de aanvraag is besproken in de 882e Collegevergadering (d.d. 29 juni 2017). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de

kwaliteit, de werkzaamheid en over het gebrek aan data voor oudere patiënten.” Kwaliteit De geclaimde New Active Substance (NAS) status is nog niet volledig onderbouwd. Non-klinische onderzoeken

Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Klinische onderzoeken In onderhavige ronde staat de vraag centraal of het aangetoonde kleine effect, samen met het afwijkende bijwerkingenprofiel ten opzichte van andere atypische antipsychotica, voldoende basis biedt voor een positieve benefit/risk balans. Opgemerkt wordt dat brexpiprazole in theorie door het afwijkende

bijwerkingenprofiel als extra behandeloptie kan worden gezien in het huidige therapeutische arsenaal. Geconcludeerd wordt dat voor brexpiprazole op eigen merites veiligheid en werkzaamheid voldoende zijn aangetoond. In vergelijking met andere atypische antipsychotica is de effectgrootte echter inferieur, en dit is een zorgelijke trend die veel wordt gezien in recente handelsvergunningaanvragen voor nieuwe antipsychotica. Daarom moet er volgens het College op Europees niveau worden bediscussieerd of nog sprake kan zijn van een positieve benefit/risk balans

wanneer aangetoonde effectgroottes blijven afnemen en dit niet vergezeld gaat van een gunstiger veiligheidsprofiel in vergelijking met andere atypische antipsychotica.

Conclusie Het College is nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit

geneesmiddel. De werkzaamheid is marginaal maar het bijwerkingenprofiel wijkt dusdanig af van de huidige geregistreerde atypische antipsychotica dat dit kan worden beschouwd als een potentieel nuttige toevoeging aan het behandelarsenaal. Op Europees niveau moet echter worden bediscussieerd of nog sprake kan zijn van een positieve benefit/risk balans wanneer aangetoonde effectgroottes blijven afnemen en dit niet vergezeld gaat van een gunstiger veiligheidsprofiel in vergelijking met andere atypische antipsychotica.


Agendapunt 10.k Terlipressin

Productnaam Terlipressin


terlipressine


oplossing voor injectie: 0,1 mg/ml

Indicatiegebied Gastro-intestinaal

ATC-code H01BA04

Procedure Decentrale procedure: RMS = Spanje

RVG-nummer 122011

Zaaknummer 619249

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Treatment of digestive hemorrhages from ruptured esophagogastric varices. Emergency treatment of type 1 hepatorenal syndrome, defined according to the criterion from ICA (International Club of Ascites).”

Dit is een generieke aanvraag met Glypressine als referentiegeneesmiddel. Het indicatievoorstel wijkt af van de indicatie die in Nederland is goedgekeurd voor terlipressine. In Nederland heeft terlipressine alleen de indicatie voor ‘digestive hemorrhages from ruptured of esophagogastric varices’. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken


Klinische onderzoeken • De firma heeft de hepatorenal syndrome indicatie, die in Nederland nog niet is

goedgekeurd voor terlipressine, voldoende onderbouwd. Een bio-equivalentiestudie wordt niet nodig geacht aangezien zowel het referentiegeneesmiddel als Terlipressin oplossingen voor intraveneus gebruik zijn

met een gelijke kwalitatieve samenstelling. Tevens wordt opgemerkt dat terlipressine in Nederland in de klinische praktijk al wordt toegepast bij deze indicatie.

• De firma stelt voor om zwangerschap te contra-indiceren. Het College is het hier niet mee eens en formuleert een major objection. Erkend wordt dat behandeling met terlipressine negatieve gevolgen kan hebben voor de foetus, maar volgens het College moeten ook zwangere vrouwen kunnen worden behandeld voor deze

ernstige aandoening. • De term ‘digestive’ dient uit de indicatie te worden verwijderd. Dit is een

pleonasme. Conclusie

Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de contra-indicatie voor zwangerschap wordt verwijderd.


Agendapunt 10.l Timloze

Productnaam Timloze


abaloparatide


oplossing voor voorgevulde spuit: 80 mg/dosis

Indicatiegebied Orthopedie

ATC-code H05AA

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Zweden

RVG-nummer 118480

Zaaknummer 502507

Het betreft de 5e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Treatment of osteoporosis in postmenopausal women at increased risk of fracture (see section 5.1).” De 4e ronde van de aanvraag is besproken in de 893e Collegevergadering (d.d. 6 december 2017). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College

blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de betrouwbaarheid van de studieresultaten, de werkzaamheid en de veiligheid.” Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Klinische onderzoeken In onderhavige ronde blijft het College van mening dat sprake is van een negatieve

benefit/risk balans. De waargenomen toename in hartslag blijft een punt van zorg en het College vindt een Post-Approval Safety Studie (PASS) geen geschikte oplossing. Vóór registratie dient een nieuwe actief gecontroleerde klinische studie te worden uitgevoerd met patiënten met een ernstigere vorm van osteoporose. De firma wordt gewezen op de ‘cardiovascular safety reflection

paper’(EMA/CHMP/50549/2015) waarin uiteen wordt gezet welke data nodig zijn voor de evaluatie van het cardiovasculaire risicoprofiel. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de betrouwbaarheid van de studieresultaten, de werkzaamheid en de

veiligheid.


Agendapunt 10.n Kanjinti

Productnaam Kanjinti


trastuzumab


poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 150 mg en 440 mg


ATC-code L01XC03

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Oostenrijk

RVG-nummer 120811

Zaaknummer 579768

Het betreft de 4e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Dit is een biosimilar aanvraag met Herceptin als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicaties aan als voor Herceptin zijn goedgekeurd : “HER2 positive metastatic breast cancer (MBC), HER2 positive early breast cancer (EBC) and HER2 positive gastric cancer (GC).” Dit is een verkorte weergave van de indicatie.

De 2e ronde van de aanvraag is besproken in de 891e Collegevergadering (d.d. 1 november 2017). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Biosimilarity is onvoldoende aangetoond.” Non-klinische onderzoeken


Kwaliteit & Klinische onderzoeken In onderhavige ronde komt het College tot de conclusie dat op basis van de huidige beschikbare data biosimilarity voldoende is aangetoond. • Ten aanzien van het overschrijden van de vooraf gedefinieerde equivalentiemarge

wordt opgemerkt dat in onderhavige setting de klinische data vooral bedoeld zijn

voor het vergelijken van de klinische prestaties van Kanjinti en het referentiegeneesmiddel. Ook is het zo dat bij voorafgaande procedures voor biosimilars van Herceptin de gehanteerde equivalentiemarges enigszins varieerden. Verder is het zo dat bij biosimilar aanvragen de klinische data in toenemende mate ondergeschikt worden beschouwd aan kwaliteitsdata. Een vergaande karakterisering op gebied van kwaliteit geeft in de meeste gevallen een beter inzicht in biosimilarity dan de relatief ongevoelige klinische studies.

• Ten aanzien van de werkzaamheid wordt opgemerkt dat het mogelijk is dat niet-productgerelateerde factoren invloed hebben gehad op de werkzaamheid en

hebben bijgedragen aan het waargenomen verschil in werkzaamheid tussen Kanjinti en het referentiegeneesmiddel. Er kan niet worden uitgesloten dat productgerelateerde factoren (bijvoorbeeld ADCC activiteit) een rol spelen, maar de kans hierop wordt gering geacht. De opzet van de klinische studie verhindert

een diepgaande analyse van deze factoren; zo werd een meerderheid van de patiënten in de Herceptin arm behandeld met batches met verschillende ADCC activiteiten.

• In onderhavige ronde kon een associatie tussen ADCC activiteit en werkzaamheid niet worden vastgesteld. Evenwel zullen door aanscherping van de specificaties van het referentiegeneesmiddel en Kanjinti toekomstige batches naar verwachting weinig verschillen laten zien in ADCC activiteit. Dit maakt dat het waargenomen

verschil in ADCC activiteit niet zwaar wordt meegewogen. Ook de verschillen die worden gezien in het bijwerkingenprofiel wegen minder zwaar, omdat deze absoluut klein van omvang zijn en binnen de bandbreedte vallen die in

vergelijkbare studies gezien is en geen trastuzumab-specifieke cardiale toxiciteit omvatten. Tevens worden op gebied van immunogeniciteit geen verschillen gezien tussen Kanjinti en het referentiegeneesmiddel.

Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is biosimilarity voldoende aangetoond.


Agendapunt 10.o Rubraca

Productnaam Rubraca


rucaparib


filmomhulde tabletten: 200 mg, 250 mg en 300 mg


ATC-code L01XX

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk

RVG-nummer 120215-7

Zaaknummer 559498

Het betreft de 6e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Rubraca is indicated as monotherapy treatment of adult patients with platinum sensitive, relapsed or progressive, BRCA mutated (germline and/or somatic), high-grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who have been treated with two or more prior lines of platinum based chemotherapy,

and who are unable to tolerate further platinum based chemotherapy.” De 5e ronde van de aanvraag is besproken in de 898e Collegevergadering (d.d.14 februari 2018). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit geneesmiddel met deze indicatie.”

Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Klinische onderzoeken In onderhavige rond zijn geen nieuwe inzichten opgedaan. Het College blijft bij zijn standpunt dat de beschikbare data niet erg overtuigend zijn; het betreft gepoolde data en een niet vooraf gespecificeerde subgroepanalyse afkomstig van twee

eenarmige, open label studies. Dit betekent dat de genoemde resultaten beperkte in- en externe validiteit hebben en dat de effectgrootte onbekend is. Volgens het College weegt het klinische voordeel voor deze specifieke patiëntenpopulatie niet op tegen de onzekerheden omtrent de kwaliteit van de data. Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het klinische voordeel voor deze specifieke patiëntenpopulatie weegt niet op tegen de onzekerheden

omtrent de kwaliteit van de data.


Agendapunt 11 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijk zaken geagendeerd.

Agendapunt 12 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter bespreking

Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 12.c PRAC – verslag 5-8 maart 2018

Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst

het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA).

Artikel 20 arbitrageprocedure Xofigo De PRAC beveelt een contra-indicatie aan voor het prostaatkankergeneesmiddel Xofigo (radium-223-dichloride). Xofigo is gecontra-indiceerd in combinatie met Zytiga (abirateronacetaat) en prednison/prednisolon. Voorlopige resultaten uit klinisch onderzoek wijzen op een verhoogd risico op overlijden en botbreuken bij gebruik van deze combinatie.

De aanbeveling is naar de Europese Commissie gestuurd voor een wettelijk bindend besluit. Het gaat om een tijdelijke maatregel totdat de lopende herbeoordeling van Xofigo is afgerond.

Agendapunt 13 Zaken ter informatie

Agendapunt 13.1 Zaken door voorzitter afgehandeld Er zijn geen zaken geagendeerd.

Agendapunt 13.2 Actiepuntenlijst

Er zijn geen actiepunten geagendeerd.

Agendapunt 13.3 Overzicht bezwaar- en beroepszaken en Wob verzoeken Er is geen overzicht geagendeerd.

Agendapunt 13.4 Overzicht perscontacten Er is geen overzicht geagendeerd.

Agendapunt 13.5 Wetenschappelijke adviezen

Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd.

Agendapunt 13.6 Pediatrische onderzoeksplannen Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 13.7 Overige zaken

Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 13.8 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter informatie

Er zijn geen agenda’s of verslagen geagendeerd.


Agendapunt 14 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag.

Agendapunt 15 Sluiting

De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.

Actiepuntenlijst

Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. A. de Boer Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. M.L. Bouvy Prof. dr. H.J. Guchelaar Dhr. Dr. G.S. Sonke Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes

Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Ondersteuning Mw. I.M.J. Kraaijkamp Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma

900e vergadering Vastgesteld d.d. College ter Beoordeling van … · 900e Collegevergadering | 14...

Documents

Transcript of 900e vergadering Vastgesteld d.d. College ter Beoordeling van … · 900e Collegevergadering | 14...