Vastgesteld d.d. 759 vergadering 30 augustus 2012 …...2012/05/31 · test is duidelijk, zelfs in...

759e Collegevergadering | 31 mei 2012 - pagina 1

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 759e vergadering van het 30 augustus 2012 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen,

donderdag 31 mei 2012 te Utrecht

DATUM AANPASSING VERSIE

17-10-2012 Eerste versie openbaar verslag 1 28-10-2014 Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Concept verslag 756e Collegevergadering d.d. 11 april 2012 1.3.b Agendapunt vervallen 1.3.c Actiepuntenlijst 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht juridische zaken 1.4.b Jaaroverzicht procedures BBR 2011 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Ruvise

imatinib mesilaat Pulmonaire arteriële hypertensie

3.1.b Ovaleap follitropin alfa Fertiliteit

3.1.c Seroquel quetiapine Antipsychotica

3.1.d Viagra sildenafil Erectiele dysfunctie

3.1.e Tempocol mentha piperitae aetheroleum (pepermuntolie) Gastro-intestinaal

3.1.f Lomitapide Aegerion lomitapide Cardiovasculair

3.2 Producten Europees (overigen) Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met Aesculus

hippocastanum L., dry extract (DER 5-7:1), extraction solvent ethanol (68% v/v) als werkzaam bestanddeel met ATC C05 = vasoprotectives via de nationale procedure


3.3.b Intrekking handelsvergunningen van een aantal homeopathische geneesmiddelen die in periode 2002 - 2006 zijn geregistreerd

3.3.c Classificatie afleverstatus voor een product met miconazol als werkzaam bestanddeel met ATC G01A = antiinfectives and antiseptics, excl. combinations with corticosteroids via de nationale procedure

4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag 21-23 mei 2012 4.1.b Lantus en Optisulin

insuline glargine Diabetes mellitus

4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a Guideline on the use of Near Infrared Spectroscopy by the farmaceutical industry and

the data requirements for new submissions and variations 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Afhandeling van zaken voor definitieve besluitvorming of positiebepaling 6.4.b Werkinstructie “Non-klinische en klinische beoordeling kruidengeneesmiddelen” 6.4.c Vertrouwelijke informatie weggelaten 6.4.d Notitie “Transparantie: publicatie van klinische onderzoeken?” 6.4.e Notitie “Aanvaarden of weigeren van data verkregen uit dierproeven” 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) 7 Rondvraag 8 Sluiting


Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 758e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is voor mevr. Stryczek, beoordelaar geneesmiddelenbewaking en dhr. Monster, methodoloog voor FT-2. Zij nemen voor het eerst deel aan de Collegevergadering.

Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda

De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.1.f is ingevoegd tussen 3.1.b en 3.1.c. Agendapunt 3.3.c wordt na 3.1 d behandeld. Daarna wordt agendapunt 6.4.d behandeld. Vervolgens is het pauze en na de pauze worden 6.4.b, 3.1.e, 3.3.a en 3.3.b behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 4.1.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Concept verslag 756e Collegevergadering dd 11 april 2012

Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst

De actiepuntenlijst is besproken.

Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

Afmeldingen De Collegeleden Jansen en Schellekens zijn verhinderd. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) De implementatie van de farmacovigilantie wetgeving vindt zijn doorgang. Mevr. Straus en dhr. van der Elst zijn respectievelijk lid en alternate lid van de PRAC. Mevr. Straus heeft haar functie als hoofd van de afdeling Geneesmiddelenbewaking neergelegd. Deze functie is niet verenigbaar met haar nieuwe functie als lid van de PRAC. Dhr. Kampmeijer is haar opvolger. De eerste vergadering van de PRAC vindt plaats op 27 juli. Herstart overleg College en beroepsgroepen Momenteel worden verschillende groepen (de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), de Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst (KNMG), ziekenhuisapothekers, en verschillende specialistenverenigingen) benaderd voor een herstart van het “overleg College en beroepsgroepen”. Europese discussie Conflicts of Interest /transparantiebeleid Op het gebied van Conflicts of Interest wordt in Europa een zorgwekkende koers gevaren, geëntameerd vanuit het Europese Parlement. Gekeken wordt of over dit onderwerp een debat opgestart kan worden tussen de Gezondheidsraad, het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en het aCBG om te bespreken hoe hier het beste mee kan worden omgegaan. Parallel hieraan loopt de discussie over het transparantiebeleid. Bij het uitvoeren van dit beleid worden capaciteitsproblemen verwacht.


Switch in vertegenwoordiging Paediatric Committee (PDCO) Door het College is toestemming gegeven voor een switch tussen de PDCO leden; dhr. van den Berg is nu lid en Collegelid Taminiau is alternate lid. Nieuwe website European Medicines Agency (EMA) in de lucht In het kader van transparantie heeft de EMA een nieuwe website gelanceerd; www.adrreports.eu. Op deze website worden rapporten gepubliceerd over bijwerkingen voor geneesmiddelen die zijn geregistreerd in de European Economic Area (EEA). Deze rapporten zijn rechtstreeks afkomstig van de Eudravigilance Database, een de database met veiligheidsinformatie over geneesmiddelen van de Europese Unie.

Agendapunt 1.4.a Overzicht juridische zaken Afleverstatus NSAID’s Rechtbank Utrecht heeft op 1 mei 2012 het beroep van Novartis en Apotex afgewezen. Het College wordt daarmee vooralsnog in het gelijk gesteld ten aanzien van: De Uitsluitend Apotheek (UA)-afleverstatus voor grotere verpakkingen zelfzorg-

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID’s). Het in een hogere afleverstatus indelen van diclofenac ten opzichte van

ibuprofen. In de zaak over de Algemene Verkoop (AV)-afleverstatus wordt nog op een uitspraak gewacht. In het algemeen wordt voor deze zaken het belang van een goede motivatie door het College benadrukt. Voor de andere NSAID’s wordt half juni een uitspraak verwacht. Wet Openbaarheid van Bestuur (WOB) Cochrane Klinische studies uit registratiedossiers van Zoloft en Seroxat zijn opgevraagd door verzoeker Cochrane Instituut. De documenten zijn op 16 mei 2012 naar deze instantie gestuurd. Het betrof 40.000 pagina’s welke zijn ontdaan van vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 1.4.b Jaaroverzicht procedures BBR 2011 In dit jaaroverzicht wordt een overzicht gegeven van de bezwaar- en beroepsprocedures, WOB-verzoeken, hoorzittingen en dienstpostbusvragen waar de afdeling BBR zich in 2011 mee bezig heeft gehouden. Bezwaar –en beroepsprocedures Het afgelopen jaar nam het aantal bezwaarprocedures iets af: van 54 in 2010 naar 38 in 2011. Bij het overgrote deel van de bezwaarprocedures wordt beroep ingesteld bij de rechter. De complexiteit van de procedures nam echter toe. Het soort onderwerpen dat ter discussie staat, wordt steeds meer divers en ingewikkeld. In toenemende mate worden de grenzen van het beoordelingssysteem opgezocht. Overzicht WOB-verzoeken In 2011 is het aantal WOB-verzoeken teruggelopen: van 39 in 2010 naar 23 in 2011. Het soort WOB-verzoeken dat is afgenomen betreft relatief eenvoudige verzoeken om informatie over lopende aanvragen van concurrenten, die in principe niet wordt verstrekt. Anderzijds geldt dat de complexiteit en omvang onevenredig is toegenomen waardoor de capaciteitsbelasting fors is toegenomen. De zorg is dat primaire processen in toenemende mate onder druk komen te staan. Dienstpostbusvragen Het aantal vragen dat binnenkomt bij de Dienstpostbus neemt toe. Het gaat hier om vragen van farmaceuten maar ook van particulieren. Hieruit blijkt dat de buitenwereld het College steeds beter weet te vinden. De vragen zijn veelal van beleidsmatig van aard.


Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.


Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Ruvise

Productnaam Ruvise Werkzaam bestanddeel

imatinib mesilaat

Farmaceutische vorm en sterkte

filmomhulde tablet, 100 mg en 400 mg

Indicatiegebied Pulmonaire arteriële hypertensie ATC-code L01XE01 Procedure Centrale procedure

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje RVG-nummer 111719, 111720 Zaaknummer 267820

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Ruvise is an antiproliferative agent indicated for adults as add-on therapy for the treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) (World Health Organization (WHO) Diagnostic Group 1) to improve exercise capacity and cardiopulmonary haemodynamics in patients with pulmonary vascular resistance ≥ 800 dynes.sec.cm-5 and who remain symptomatic despite treatment with two or more PAH-specific vasodilator therapies. Efficacy has been shown in patients from WHO Functional Class II, III and IV with idiopathic PAH, heritable PAH and in PAH associated with connective tissue disease”.

Kwaliteit In Europa is imatinib in dezelfde sterkte al 10 jaar geregistreerd onder merknaam Glivec voor de behandeling van hematologische maligniteiten. Er resteren een aantal onduidelijkheden. Reden hiervoor is het tussentijds in werking treden van een bijgewerkt richtsnoer waarin additionele eisen staan waar het kwaliteitsdossier aan moet voldoen. Non-klinische onderzoeken Eén proof of concept studie is uitgevoerd in een rattenmodel waarin effecten

worden gezien op rechterventrikeldruk en spiergehalte van de longvaten. Een publicatie is beschikbaar waarin mortaliteit voor dit model wordt beschreven. Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) zou hierbij een belangrijke rol spelen. Het is onduidelijk of dit alleen op zieke vaten van toepassing is of ook op gezonde vaten.

In de literatuur en in het preklinische dossier is discussie over mogelijke cardiotoxiciteit. In één publicatie wordt cardiotoxiciteit gekoppeld aan de farmacologische remming van proto-oncogen Abl (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog). Het is onbekend of er een effect is op de bloedvaten.

Twee vragen die worden gesteld over in interacties van imatinib met drug transporters en fase II conjugatie enzymen worden als nice to know beschouwd.

Klinische onderzoeken Twee studies zijn uitgevoerd in de add-on setting. Het primaire klinische eindpunt is de zes minuten wandeltest na 24 weken. Hier wordt een verbetering van 32 meter ten opzichte van placebo gezien. Vergeleken met andere studies naar pulmonaire hypertensie is dit een goede score, ook in vergelijking met monotherapie. Daarnaast is er een 30 procent verbetering van de pulmonaire vaatweerstand waarvoor onduidelijk is wat het betekent voor de prognose. Secundair eindpunt is time to clinical worsening. Op dit eindpunt werd geen significante verbetering gezien. Zowel de zes minuten wandeltest als time to clinical worsening kunnen volgens het richtsnoer als primair eindpunt worden gebruikt. Uit de klinische data die voorliggen blijkt dat sprake is van sterfte als gevolg van hypertensie. Verder zijn er bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en het


vasthouden van vocht. Deze bijwerkingen leiden tot extra ziekenhuisopnames en verminderd functioneren. Daarnaast geeft imatinib interacties met sildenafil en bosentan. Deze interactie kan leiden tot een verdubbeling van de plasmaspiegels van deze middelen. Het is denkbaar dat deze verhoogde sildenafil en bosentan spiegels bijdragen aan het optreden van bijwerkingen en zorgen voor vertekend beeld van de benefit/risk balans. Hierover is een vraag geformuleerd. De bijwerkingen zorgen voor een negatief veiligheidsprofiel. Het waargenomen effect compenseert niet voor dit negatieve veiligheidsprofiel. Hierover is een major objection geformuleerd. Geneesmiddelenbewaking Het Risk Management Plan (RMP) is summier, met name op gebied van risk minimisation activities. Hierover is een major objection geformuleerd.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections zijn geformuleerd over de veiligheid en het RMP. Het effect op de zes minuten wandel test is duidelijk, zelfs in vergelijking met monotherapie studies. Dit effect weegt echter niet op tegen het aanzienlijke bijwerkingenprofiel. Dit bijwerkingenprofiel heeft een negatieve invloed op het beloop van de aandoening. Daarmee is de benefit/risk balans negatief.


Agendapunt 3.1.b Ovaleap

Productnaam Ovaleap Werkzaam bestanddeel

follitropin alfa


oplossing voor injectie, 300 IU/0,5 ml; 450 IU/0,75 ml; en 900 IU/1,5 ml

Indicatiegebied Fertiliteit ATC-code G03GA05 Procedure Centrale procedure

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Hongarije RVG-nummer 111581, 111583, 111584 Zaaknummer 263974

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag voor een biosimilar volgens artikel 10(4) via de centrale procedure. Het referentieproduct is Gonal-f. De volgende indicatie wordt aangevraagd: " In adult women: • Anovulation (including polycystic ovarian syndrome) in women who have been

unresponsive to treatment with clomifene citrate. • Stimulation of multifollicular development in women undergoing superovulation for

assisted reproductive technologies (ART) such as in vitro fertilisation (IVF), gamete intra-fallopian transfer and zygote intra-fallopian transfer.

• Ovaleap in association with a luteinising hormone (LH) preparation is recommended for the stimulation of follicular development in women with severe LH and FSH deficiency. In clinical trials these patients were defined by an endogenous serum LH level < 1.2 IU/l.

In adult men: • Ovaleap is indicated for the stimulation of spermatogenesis in men who have

congenital or acquired hypogonadotropic hypogonadism with concomitant human chorionic gonadotropin (hCG) therapy”.

Follitropin alfa is een recombinant human follicle-stimulating hormone [r-hFSH]) geproduceerd in Chinese Hamster Ovary Cells (CHO DHFR-) met behulp van recombinant DNA technologie. Kwaliteit Het werkzame bestanddeel is geglycosyleerd; er zijn kwalitatieve verschillen in glycosylering tussen Ovaleap en het referentieproduct Gonal-f. Eén geformuleerde major objection kan niet worden weergegeven, omdat het hier vertrouwelijke informatie betreft.

Non-klinische onderzoeken Preklinisch is de vergelijkbaarheid van de biologische activiteit tussen follitropin alfa en Gonal-f onvoldoende onderbouwd. Het is onduidelijk of in de hiertoe uitgevoerde assays follitropin en Gonal-f op correcte wijze met elkaar zijn vergeleken. Daarnaast was er een aanzienlijke inter-assay variabiliteit. Over deze kwesties is een major objection geformuleerd. Receptorbinding is een essentiële stap in de biologische activiteit van Follikelstimulerend Hormoon (FSH). De verschillen in glycosylering tussen follitropin alfa en Gonal-f zijn mogelijk van invloed op deze receptorbinding. Hierover is een major objection geformuleerd. Mede gelet op de grote inter-assay variabiliteit wordt de aanvrager gevraagd een studie uit te voeren waarin de receptorbinding van follitropin alfa en Gonal-f worden vergeleken.

Klinische onderzoeken. Op theoretische gronden zijn verschillen in werkzaamheid of veiligheid door het verschil in glycosylering (aanwezigheid NGNA) niet uit te sluiten. De aanvrager heeft twee fase één studies ingediend en een fase drie studie in infertiele vrouwen die Assisted Reproductive Technology (ART) ondergaan. Uit deze studies blijkt dat de klinische werkzaamheid van follitropin alfa en Gonal-f vergelijkbaar is. Het dossier vertoond onvolkomenheden, met name op gebied van exogene glycosylering. In het College wordt uitvoerig stilgestaan bij de vraag in hoeverre exogene glycosylering relevant is voor de immonogeniciteit.


Antilichaamvorming kan leiden tot een verhoogde clearance rate hetgeen een verminderde werkzaamheid tot gevolg heeft. Daarnaast kunnen antilichamen een negatief effect hebben op de veiligheid. Een assay is uitgevoerd en hiermee zijn geen antilichamen tegen follitropin alfa gedetecteerd. Het is echter onvoldoende duidelijk of de batch die gebruikt is in de assay representatief is voor het geneesmiddel zoals het in de praktijk gebruikt gaat worden. Hierover is een major objection geformuleerd.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de kwaliteit en veiligheid. Benadrukt wordt dat follitropin alfa ondanks de afwijkende glycosylering wel als biosimilar wordt beschouwd, daar qua werkzaamheid follitropin alfa en Gonal-f vergelijkbaar zijn.


Agendapunt 3.1.c Seroquel

Productnaam Seroquel Werkzaam bestanddeel

quetiapine


tablet met verlengde afgifte, 50/150/200/300/400 mg

Indicatiegebied Antipsychotica ATC-code N05AH04 Procedure Wederzijdse erkennings procedure; RMS = Nederland RVG-nummer o.a. 20826 Zaaknummer 248835

Het betreft de 1e ronde van een Worksharing Procedure volgens artikel 45 van de Paediatric Regulation via de wederzijdse erkenningsprocedure. Middels een artikel 45 procedure wordt een firma gevraagd alle kinderstudies in te dienen die zijn afgerond vóór het inwerking treden van de Regulation in 2007. Deze studies worden beoordeeld, en deze beoordeling kan leiden tot wijzigingen in de productinformatie. Seroquel tabletten met verlengde afgifte hebben de volgende indicatie: “Treatment of Schizophrenia, including preventing relapse in stable schizophrenic

patients who have been maintained on Seroquel XR. • treatment of bipolar disorder:

- For the treatment of moderate to severe manic episodes in bipolar disorder - For the treatment of major depressive episodes in bipolar disorder - For the prevention of recurrence in patients with bipolar disorder, in patients whose manic or depressive episode has responded to quetiapine treatment.

• add-on treatment of major depressive episodes in patients with Major Depressive Disorder (MDD) who have had sub-optimal response to antidepressant monotherapy (see Section 5.1). Prior to initiating treatment, clinicians should consider the safety profile of SEROQUEL XR (see Sect ion 4.4).

Currently, Seroquel XR is not indicated for use in children and adolescents”.

Klinische onderzoeken Een studie is ingediend waarin de veiligheid en werkzaamheid van quetiapine in kinderen en adolescenten met een bipolaire stoornis is onderzocht. In deze studie is werkzaamheid niet aangetoond. Een pediatrische indicatie is daarom niet aangevraagd. Met betrekking tot de veiligheid stelt de firma een aantal wijzigingen in de SmPC voor.

Conclusie Het College besluit dat de aangeleverde data geen aanleiding geven tot de volgende voorgestelde wijzigingen in de SmPC: Het verwijderen van extrapiramidale symptomen uit de waarschuwingstekst in

sectie 4.4. Deze wijziging dient nader te worden beargumenteerd. Het toevoegen van “vomiting, Rhinitis, and Syncope” aan tabel 2 van sectie 4.8

en de waarschuwing in sectie 4.4 is niet acceptabel. Het College acht de volgende wijzigingen acceptabel: De beschrijving van de studie in sectie 5.1 van de SmPC. Het verwijderen van de extrapiramidale symptomen uit tabel 2 in sectie 4.8. De voorgestelde wijzigingen in sectie 4.2.


Agendapunt 3.1.d Viagra

Productnaam Viagra Werkzaam bestanddeel

sildenafil


orodispergeerbare tablet, 50 mg

Indicatiegebied Erectiele dysfunctie ATC-code G04BE03 Procedure Centrale procedure

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje RVG-nummer 111580 Zaaknummer 263945

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag voor orodispergeerbare tabletten als nieuwe toedieningsvorm (line-extension) via de centrale procedure. De huidige goedgekeurde indicatie voor film-omhulde tabletten is: “Viagra is indicated in adult men with erectile dysfunction, which is the inability to achieve or maintain a penile erection sufficient for satisfactory sexual performance. In order for Viagra to be effective, sexual stimulation is required”. Deze indicatie wordt ook aangevraagd voor de orodispergeerbare tabletten.

Klinische onderzoeken Vijf farmacokinetische bio-beschikbaarheidsstudies zijn ingediend. Uit deze studies komt het volgende naar voren: Bij toediening zonder water is bio-equivalentie aangetoond. Bij toediening met water valt de maximale plasmaconcentratie (Cmax) net buiten

de grenzen. De firma heeft voldoende met klinische data onderbouwd dat dit geen klinische relevantie heeft. Daarmee is ook voor toediening met water bio-equivalentie aangetoond.

Voedselinteractie leidt tot vertraagde absorptie, een lagere Area Under the Curve (AUC) en een later tijdstip van maximale plasmaconcentratie (Tmax). Dit geneesmiddel dient daarom op een lege maag te worden ingenomen.

De firma heeft een aangepaste SmPC ingediend voor de orodispergeerbare tabletten waarin staat vermeld dat dit geneesmiddel op een lege maag dient te worden ingenomen. Het College is van mening dat het voedseleffect voldoende wordt ondervangen door deze aanbeveling in de SmPC.

Conclusie

Het College is positief ten aanzien van deze nieuwe toedieningsvorm voor dit geneesmiddel. Bio-equivalentie met geregistreerde film-omhulde Viagra tabletten is aangetoond en het voedsel-effect wordt voldoende ondervangen door aanbevelingen in de SmPC.


Agendapunt 3.1.e Tempocol

Productnaam Tempocol Werkzaam bestanddeel

mentha piperitae aetheroleum (pepermuntolie)


Maagsapresistente capsules, 182 mg per capsule

Indicatiegebied Gastro-intestinaal ATC-code AO3AX Procedure Decentrale procedure; RMS = Nederland RVG-nummer 109856 Zaaknummer 211356

Het betreft het de 2e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Herbal medicinal product for the symptomatic relief of minor spasms of the gastrointestinal tract, flatulence and abdominal pain, especially in patients with irritable bowel syndrome”. Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10.a (well-established use); de firma dient geen eigen studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. De 1e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 747e Collegevergadering (d.d. 24 november 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn major objections betreffende het kwaliteitsdossier. Voor de indicatie Irritable Bowel Syndrome (IBS) is de werkzaamheid en veiligheid onvoldoende aangetoond. Daarnaast besluit het College dat een HMPC kruidenmonografie als uitgangspunt kan dienen voor beoordeling van kruidengeneesmiddelen. Wel kan er van de monografie worden afgeweken als het College zich niet kan vinden in bepaalde aspecten in de omschrijving van de monografie”.

Kwaliteit

De vragen uit de vorige ronde zijn voldoende beantwoord en daarmee is de major objection uit de vorige ronde deze ronde niet meer van toepassing. Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken De vragen uit de vorige ronde zijn voldoende beantwoord. Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Klinische onderzoeken De vorige ronde oordeelde het College dat voor Tempocol WEU van de Irritable Bowel Syndrome (IBS) indicatie onvoldoende is onderbouwd. De hiertoe ingediende bibliografische data zijn niet voldoende robuust. Op basis van de inzichten in deze tweede ronde ziet het College geen reden zijn standpunt over het vermelden van IBS in de indicatie te wijzigen. Het College acht de indicatie zonder IBS wél acceptabel.

Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat IBS uit de indicatie wordt verwijderd. De major objection over de kwaliteit zoals geformuleerd in de vorige ronde is deze ronde niet meer van toepassing waardoor het College onder de gestelde voorwaarde niet langer negatief is ten aanzien van dit geneesmiddel.


Agendapunt 3.1.f Lomitapide Aegerion

Productnaam Lomitapide Aegerion Werkzaam bestanddeel

lomitapide


harde capsules; 5 mg, 10 mg en 20 mg

Indicatiegebied Cardiovasculair ATC-code C10AX12 Procedure Centrale procedure

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer 111605, 111606, 111607 Zaaknummer 264878

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Lomitapide Aegerion is indicated as an adjunct to a low-fat diet and other lipid-lowering drugs with or without LDL apheresis to reduce low-density lipoprotein cholesterol (LDLC), total cholesterol (TC), apolipoprotein B (apo B) and triglycerides (TG) in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH). The effect of lomitapide Aegerion on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined”.

Kwaliteit

Een major objection is geformuleerd over het ontbreken van proces validatiegegevens voor het bereiden van het geneesmiddel. Non-klinische onderzoeken Naast vervetting van dunne darm en pancreas is het belangrijkste probleem vervetting van de lever. Dit wordt ook gezien in klinische setting en daarom stelt het College voor alleen bij het klinisch dossier hierover een major objection te formuleren met een verwijzing naar het non-klinische dossier. Verder zijn in rattenstudies levertumoren waargenomen. Een recente publicatie suggereert een verband tussen vervetting van de lever en het ontstaan van levertumoren. Vanuit het College wordt geopperd dat het optreden van levertumoren in deze ratten mogelijk een gevolg is van de verlengde levensduur die behandeling met lomitapide tot gevolg heeft.

Klinische onderzoeken Werkzaamheid is aangetoond. Leververvetting en gastro-intestinale bijwerkingen zorgen echter voor een negatieve benefit/risk balans. Gelet op de lange behandeltermijn hebben gastro-intestinale bijwerkingen een negatieve invloed op de therapietrouw en op het veiligheidsprofiel van dit geneesmiddel. Hierover is een major objection geformuleerd. De bijwerkingen zijn door het College beschouwd in perspectief van de levensverwachting (<40 jaar) en de beschikbare alternatieve behandelingen. Verder is het onbekend wat de lange termijn effecten op de lever zijn. Ook hierover is een major objection geformuleerd. Lomitapide heeft een aanzienlijke interactie met simvastatine. De aanvrager wordt verzocht additionele data over het effect van simvastatine op de blootstelling van lomitapide aan te leveren. Ten slotte is het hoge aantal infecties onder patiënten in de studies opmerkelijk. De aanvrager wordt gevraagd dit te verklaren.

Conclusie Het principe van dit geneesmiddel is interessant en werkzaamheid is aangetoond, maar op basis van de data uit deze ronde is de benefit/risk balans negatief. Het College is daarom negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de veiligheid en kwaliteit. Proces validatiegegevens van de productie van het geneesmiddel ontbreken Preklinische en klinische studies laten leververvetting zien. Gastro-intestinale bijwerkingen hebben een negatieve invloed op de

therapietrouw en op het veiligheidsprofiel van lomitapide. Het is onbekend wat de lange termijn effecten op de lever zijn.


Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.


Agendapunt 3.3.b Intrekking handelsvergunningen van een aantal homeopathische geneesmiddelen die in de periode 2002-2006 zijn geregistreerd

Productnaam Intrekking handelsvergunningen van een aantal

homeopathische geneesmiddelen die in de periode 2002-2006 zijn geregistreerd

Werkzaam bestanddeel

Diversen


Diversen

Indicatie Diversen ATC-code --- Procedure Nationale procedure RVG-nummer Diversen Zaaknummer Diversen

Het betreft een voorstel tot intrekking van de handelsvergunningen van 243 homeopathische geneesmiddelen. Op 18 april 2012 heeft de Raad van State uitspraak gedaan in de zaak tussen VSM en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). De Raad van State oordeelde dat het College terecht de handelsvergunning voor Rinileen tabletten heeft ingetrokken. VSM heeft de geclaimde werking, zoals aangegeven op de verpakking en in de bijsluiter, niet wetenschappelijk bewezen. Rinileen is testcase voor 243 andere homeopathische geneesmiddelen met een specifieke indicatie in de SmPC. Nu deze juridische procedure is afgerond moet het College uitvoering geven aan het voornemen tot intrekken voor deze 243 homeopathische geneesmiddelen. Op 1 mei 2012 zijn de houders van deze handelsvergunningen aangeschreven, met de vraag of zij de indicatie willen handhaven, of dat de SmPC aangepast wordt aan de nieuwe situatie. Voor drie producten zijn geen reacties op de brief van 1 mei 2012, ontvangen. Voor deze producten zal het intrekkingsbesluit overeenkomstig worden geëffectueerd. Voor twee producten bleek er vlak vóór de uitspraak van de Raad van State een verzoek tot verlenging van de handelsvergunning te zijn ingediend. De houder van deze handelsvergunning moet uiterlijk 8 juni 2012 aangeven of er klinisch bewijs van werkzaamheid wordt ingediend, of dat de indicatie komt te vervallen. Hierover zal separaat besloten worden. Voorgesteld wordt de handelsvergunning van de betreffende 243 homeopathische zelfzorggeneesmiddelen in te trekken. Tevens wordt een voorstel gedaan voor een SmPC die zal gelden voor een homeopathisch geneesmiddel waarvoor de indicatie wordt herzien. Het College is akkoord met beide voorstellen.

Conclusie

Het College besluit de handelsvergunning van 243 homeopathische geneesmiddelen in te trekken. Voor deze middelen is onvoldoende data ter onderbouwing van de indicatie overlegd. Neprofarm wilde de reactie van het Ministerie van VWS afwachten op een brief die men naar aanleiding van de uitspraak van de Raad van State had verstuurd, en tegelijkertijd wilde men de mogelijkheid open houden om de SmPC alsnog aan te passen en de indicatie te verwijderen. Op 22 mei 2012 heeft de Minister van VWS aangegeven geen aanleiding te zien om de regelgeving aan te passen. Conclusie Neprofarm heeft het College gevraagd om uitstel van besluit. Het College besluit hier geen gehoor aan te geven.


Agendapunt 3.3.c Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.


Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag 21-23 mei 2012

Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP.

Publicatie Lidegaard in BMJ Lidegaard heeft een artikel in de British Medical Journal (BMJ) gepubliceerd over het risico op Veneuze trombo-embolie (VTE) bij gebruik van Evra en Nuvaring. Deze publicatie wordt beoordeeld om mogelijke consequenties voor de SPC te bepalen.

Inspectie systeem geneesmiddelbewaking van Roche Aanvankelijk deed de uitkomst van deze inspectie suggereren dat 15000 fatale gevallen niet waren gemeld. Later bleek dit grote aantal in een ander, minder zorgelijk perspectief te kunnen worden geplaatst.


Agendapunt 4.1.b Lantus en Optisulin Productnamen Lantus en Optisulin Werkzaam bestanddeel

insuline glargine


oplossing voor injectie, 100 IE/ml

Indicatiegebied Diabetes mellitus ATC-code A10AE04 Procedure Centrale procedure (Follow-up measure) RVG-nummer 70696, 71062, 71327, 70794, 71072

In juni 2009 zijn de resultaten van vier observationele studies gepubliceerd waarin de benefit/risk balans voor insuline analogen opnieuw is onderzocht. Na beoordeling van de studieresultaten werd geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is voor een verandering in de positieve benefit/risk balans van insuline analogen in het algemeen en insuline glargine in het bijzonder, maar dat nader onderzoek nodig is naar een mogelijk risico op kanker bij gebruik van insuline glargine over langere termijn. De firma stelde vervolgens voor drie epidemiologische studies uit te voeren waarin het risico op kanker bij gebruik van insuline glargine wordt onderzocht. Het eindrapport van één van deze studies is op een eerder moment besproken. Het betrof een cohort studie naar het risico op kanker in patiënten met diabetes mellitus uit de Northern European database. De studieresultaten wezen niet op een verhoogd risico op kanker in deze cohort. De resultaten voor de verschillende analyses waren echter niet consistent en daarom is bevestiging van andere studies nodig. Besloten werd de resultaten van de nog lopende observationele studies af te wachten. Het eindrapport van een tweede observationele studie is nu ingediend. Het betreft een cohort studie naar het risico op kanker in patiënten met diabetes mellitus uit de Kaiser Permanente database. De studieresultaten wijzen niet op een verhoogd risico op kanker bij gebruik van insuline glargine. Daarbij wordt het volgende opgemerkt: Gebruik van insuline glargine wordt niet geassocieerd met een verhoogd risico

op borstkanker. Analyse van de groep nieuwe gebruikers suggereert wel een verhoogd risico op borstkanker bij gebruik over langere termijn.

De studieresultaten wijzen niet op een verhoogd risico op prostaatkanker. De data lijken een afname in dit risico te suggereren.

Gebruik van insuline glargine wordt niet geassocieerd met een verhoogd risico op colorectale kanker.

Gebruik van insuline glargine wordt niet geassocieerd met een verhoogd risico op alle overige typen van kanker. Daarnaast werd geen verband tussen effect en duur van gebruik gevonden.

Deze resultaten bevestigen de uitkomst van de eerste studie. Bezwaren bij deze studie zijn het gebrek aan informatie over potentiële confounders en de beperkte follow-up. Deze punten waren ook van toepassing op de eerste studie. Voorgesteld wordt op basis van deze studieresultaten geen regulatoire maatregelen te nemen en de uitkomst van de derde observationele studie af te wachten. Daarnaast is de firma gevraagd een systematische review van de beschikbare literatuur over dit onderwerp aan te leveren. De drie observationele studies tezamen de literatuur review zullen uiteindelijk als basis dienen voor een conclusie over een mogelijk risico op kanker in patiënten met diabetes mellitus bij gebruik van insuline glargine. Conclusie Op basis van de huidige beschikbare data blijft het College positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De studieresultaten geven geen aanleiding tot regulatoire maatregelen.


Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen

Twee wetenschappelijke zaken zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. De bespreking van één wetenschappelijke zaak blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk.

Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Agendapunt 6.2.a Guideline on the use of Near Infrared Spectroscopy by the farmaceutical

industry and the data requirements for new submissions and variations Het betreft een belangrijk richtsnoer voor het bepalen van de kwaliteit van geneesmiddelen. De eerste versie van het richtsnoer is besproken in de 694e Collegevergadering (d.d. 27 augustus 2009). Toen kon het College zich om verschillende redenen niet vinden in de voorgestelde revisie. De tweede versie van het richtsnoer zoals vastgesteld door de Quality Working Party (QWP) is inmiddels beschikbaar. Het richtsnoer is herschreven en is in het algemeen helder, al is er wel wat herhaling. Daarnaast dient een tegenstrijdigheid met de Ph. Eur. Monograph 2.2.40 – Near-infrared spectrophotometry (NIR) nog te worden opgelost. In het richtsnoer staat dat batches die bij analyse met NIR outliers vertonen niet meer in aanmerking komen voor goedkeuring, ook niet als bij conventionele analysemethoden geen outliers worden gezien. De Ph. Eur stelt echter dat een batch waarvoor outliers worden gezien bij NIR analyse wél goedgekeurd mogen worden als deze binnen de gestelde specificaties van de conventionele analysemethoden (bijvoorbeeld HPLC) blijft. Deze tegenstrijdigheid dient te worden opgeheven. Vanuit het College wordt opgemerkt dat negeren van een outlier bij NIR, analyse zoals omschreven in de eerdergenoemde Ph. Eur. Monograph 2.2.40, voldoende moet worden onderbouwd. Het College gaat akkoord met het voorgestelde commentaar op het richtsnoer.

Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden)

Agendapunt 6.4.a Afhandeling van zaken voor definitieve besluitvorming of positiebepaling Het College heeft in de 723e Collegevergadering (d.d. 25 november 2010) een Bevoegdheden- en tekentabel vastgesteld. Op 3 juni 2011 is de bevoegdheden- en tekentabel gepubliceerd in Staatscourant nr. 9825 en is deze in werking getreden. Deze bevoegdheden- en tekentabel geeft aan wie het finale besluit mag nemen (handtekening mag plaatsen), maar zegt niets over de interne afhandeling van een zaak voordat het finale besluit wordt genomen. Per jaar handelt het College ongeveer 20.000 zaken af. Slechts een klein deel van de zaken wordt behandeld in een Collegevergadering. Hoe een zaak vóór definitief besluit of vóór positiebepaling intern moet worden afgehandeld is tot nu toe geregeld


in een intern beleidsdocument. Het afgelopen jaar is gewerkt aan een herziening van dit document. De belangrijkste redenen voor de herziening zijn als volgt: In het huidige document is een discrepantie in beleid voor zaken betreffende de

centrale procedure en DCP/MRP/nationale zaken. Het huidige interne beleidsdocument gaat er vanuit dat alleen new chemical entities via de centrale procedure geregistreerd worden, dat is niet meer het geval.

Het aantal procedures voor discussie op de Collegevergadering is de laatste jaren toegenomen. Het lijkt noodzakelijk dit in te perken om zo ervoor te zorgen dat Collegeleden alle agendastukken kunnen voorbereiden en niet genoodzaakt zijn

zich te beperken tot een selectie van de agendapunten. Om dit te bereiken is de noodzaak van bespreking tijdens de Collegevergadering per producttype opnieuw tegen het licht gehouden zonder afbreuk te willen doen aan de zorgvuldigheid in de besluitvorming.

De herziene versie wordt nu aan het College voorgelegd met de vraag of het akkoord kan gaan. Na één jaar zal het nieuwe beleid geëvalueerd worden. Als antwoord op een vraag van het College wordt verduidelijkt dat een gremium kan besluiten het punt te agenderen voor een hoger gremium gelet op het belang van de zaak. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het van belang is principiële afwijkingen van procedures door bijvoorbeeld casemanagers en beoordelaars inzichtelijk te maken voor het College. Hierop wordt toegelicht dat dergelijke afwijkingen in de relevante verslagen worden opgenomen en daarmee inzichtelijk zijn voor het College. Het College gaat akkoord met de herziene versie van het interne beleidsdocument.

Agendapunt 6.4.b Werkinstructie “Non-klinische en klinische beoordeling kruidengeneesmiddelen” De afgelopen tijd zijn een aantal beoordelingen van kruidengeneesmiddelen en traditionele kruidengeneesmiddelen voor het College geagendeerd die tot discussie leidden over o.a. het beoordelingskader. Daarom is nu een werkinstructie opgesteld, waarin naast het beoordelingskader ook de wettelijke basis en de dossiervereisten worden weergegeven. Dit document moet helderheid geven over de verschillen tussen een kruidengeneesmiddel en een traditioneel kruidengeneesmiddel. In deze werkinstructie staat geen nieuwe informatie, het is een verzameling van informatie die staat in de Richtlijn 2001/83/EC, de Geneesmiddelenwet en een conclusie uit het verslag van de 747e Collegevergadering (d.d. 24 november 2011). Normaliter worden werkinstructies niet geagendeerd voor het College, maar gezien de behoefte aan duidelijkheid rondom deze aanvragen is er voor gekozen deze werkinstructie ter informatie te agenderen.

Agendapunt 6.4.c Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft (een) persoonlijke beleidsopvatting(en) t.b.v. intern beraad.

Agendapunt 6.4.d Notitie “Transparantie: publicatie van klinische onderzoeken?”

Met deze notitie wordt een discussie beoogd over de openbaarheid van klinische onderzoeken, vooral over de vraag of en hoe het College de bij hem aanwezige klinische onderzoeken zou kunnen publiceren. Het gaat om alle klinische studies die zich bij het College bevinden. Uitgangspunt voor deze discussie zijn een drietal recent gepubliceerde artikelen. Uit deze artikelen blijkt dat het publiceren van klinische onderzoeken in de rede ligt, maar dat er een aantal basisproblemen zijn. Vanuit het College worden over deze notitie de volgende opmerkingen gemaakt: Over het algemeen is het College voor vergaande transparantie op gebied van

klinische data, zolang het belang van de volksgezondheid voorop staat. Een dergelijke transparantie brengt een grote hoeveelheid werk (het verwijderen van vertrouwelijke informatie) met zich mee die wel uitvoerbaar moet zijn. Deze werklast zou bij onderzoekers en de industrie moeten liggen en niet bij het College. Het College hoeft alleen verantwoording af te leggen over de data op basis waarvan hij een beslissing neemt.


De term “klinische data” kan in deze context verschillende betekenissen hebben. Hiermee kan de “opgeschoonde” data zoals gebruikt door beoordelaars van het College worden bedoeld. Hiermee kan echter ook de “ruwe” data zoals aangeleverd door onderzoekers en de industrie worden bedoeld. Het vrijgeven van “opgeschoonde” data is minder bezwaarlijk dan het vrijgeven van “ruwe” data.

De academische wereld staat niet altijd positief tegenover het vrijgeven van ruwe data in de vorm van datasets. Dit zou het publiceren van de data op naam van de onderzoeker/onderzoeksgroep in de weg staan.

Het publiceren van klinische data kan zorgen voor een vermindering van publication bias. Door het vrijgeven van de klinische data komen ook de negatieve klinische studies in de publiciteit.

In hoofdlijnen steunt het College de denkrichting zoals weergegeven in de notitie. Er is nog wel discussie over de betekenis van de term “klinische data”. Het College is terughoudend in het vrijgeven van “ruwe” data zoals aangeleverd door onderzoekers en industrie.

Agendapunt 6.4.e Notitie “Aanvaarden of weigeren van data verkregen uit dierproeven” Deze notitie gaat over het aanvaarden of weigeren van data verkregen uit dierproeven die niet langer geoorloofd zijn in Europa. De criteria voor het toestaan van dierproeven uitgevoerd in de Europese Unie (EU) zijn aangescherpt sinds de herziende Richtlijn 2010/63 betreffende de bescherming van dieren die voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt is aangenomen. Deze Richtlijn wordt momenteel in de Nederlandse Wet op de Dierproeven geïmplementeerd. Er is geen wettelijke basis voor het weigeren door het College van data verkregen met een studie die volgens de nieuwe bepalingen van de Richtlijn 2010/63 betreffende de bescherming van dieren die voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt niet toelaatbaar is. Het College blijft echter alert op dit gebied. Het College stuurt in wetenschappelijk adviesprocedures aan op het voorkomen van onnodig proefdiergebruik, en stimuleert dat het wetenschappelijk advies ook voor dit doel wordt gebruikt. Daarnaast draagt het College actief bij aan de globalisering van de 3V’s (Vervanging, Vermindering, en Verfijning).

Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag

Vanuit het College wordt opgemerkt dat tekorten aan reguliere geneesmiddelen steeds vaker voorkomen. Daarop wordt toegelicht dat het College met ketenpartners werkt aan maatregelen tegen tekorten. Door Europese afstemming wordt voorkomen dat tekorten niet worden verplaatst van lidstaat naar lidstaat.

Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. C. Neef Prof. dr. J.T. van Dissel Drs. C.F.H. Rosmalen Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. J.H.M. Schellens Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. Y.A. Hekster Dr. J.A.J.M. Taminiau Prof. dr. A.W. Hoes Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Mw. Drs. A.G. Kruger-Peters Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Mr. D.S. Slijkerman Mw. drs. B.M. van Elk Mw. ir. H. Stevenson Drs. A.H.P. van Gompel Drs. ing. A. Torqui Prof. dr. P.A. de Graeff Drs. F.W. Weijers Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. K. Schomaker Mw. W. Pragt Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. M.H. Monster-Simons Mw. Drs. I.A.M.J. Leentjens P. Vrijlandt P. Mol drs. A.I.M. Wesseling T.B.M. Monster M.B. Scholten Mw. Drs. A.J. De Vries Mw. Drs. N.A.H. Visser Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. M. van Dartel Dr. H.S. Mülder Farmacotherapeutische groep IV Dr. H.S. Hiemstra Dr. J.P.T. Span Mw. drs. C.J. Jonker Drs. J. Welink Geneesmiddelenbewaking Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. K. Stryczek Mw. dr. M.J.C. Willemen Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Drs. E. van Galen Dr. B. Kroes Voorlichting en Communicatie B. Klijn CFB FTBB Drs. J.A.V. Claessens Dr. M.H.N. Hoefnagel Mw. drs. O.A. Lake Dr. J.W. van der Laan Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Drs. Ing. A. Bergsma Mw. ir. H. Stevenson

Vastgesteld d.d. 759 vergadering 30 augustus 2012 …...2012/05/31 · test is duidelijk, zelfs in...

Documents

Transcript of Vastgesteld d.d. 759 vergadering 30 augustus 2012 …...2012/05/31 · test is duidelijk, zelfs in...