860e vergadering Vastgesteld d.d. 24 augustus 2016 College ... · 9.e Information in the package...

860e Collegevergadering | 28 juli 2016 - pagina 1

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 860e vergadering van het 24 augustus 2016 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen,

donderdag 28 juli 2016 te Utrecht

DATUM AANPASSING VERSIE

19-10-2016 Eerste versie openbaar verslag 1 07-02-2019 Aanpassing betreft de volgende agendapunten: 6.1.c, 6.2.a, 7.a, 7.b,

7.c, 7.d, 7.e, 7.f, 7.g, 7.i, 8.a 10.a en de actiepuntenlijst. Voor het volgende agendapunt is nog geen definitief besluit genomen: 7.h.

2

1.1 Opening 2 Belangenconflicten 3 Vaststellen agenda 4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 5 Collegeverslagen 5.a Conceptverslag 856e Collegevergadering d.d. 2 juni 2016 5.b Conceptverslag 857e Collegevergadering d.d. 15 juni 2016 5.c Conceptverslag 858e Collegevergadering d.d. 30 juni 2016 6 Geneesmiddelenbewaking 6.1 Geneesmiddelenbewaking: nationaal, of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of

NL=RMS 6.1.a Lareb signaal - Flucloxacilline en Acute Gegeneraliseerde Exanthemateuze Pustulose

(AGEP) 6.1.b Lareb signaal - Verminderde werkzaamheid Salbutamol aerosol Sandoz geassocieerd

met herziene formulering 6.1.c Lareb signaal - Jaarlijks Lareb overzicht gemelde bijwerkingen nieuwe orale

anticoagulantia (NOACs) 6.2 Geneesmiddelenbewaking: NL=concerned of NL=CMS 6.2.a Zydelig

idelalisib Oncologie

7 Productgebonden zaken nationaal of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of

NL=RMS 7.a Methadon Tiofarma

methadon Pijn / Verslaving

7.b Levonorgestrel levonorgestrel Anticonceptie

7.c Rinazolin oxymethazoline Infectieziekten


7.d Rixathon rituximab Oncologie en Rheumatoïde Artritis

7.e Trumenba bivalent recombinant lipoproteïne Vaccin

7.f Vasculocis humaan serum albumine Diagnosticum

7.g A. Vogel Cystoforce blaasformule mengsel van ethanolische extracten van beredruifbladeren en Echinaceaplanten Urologie

7.h Discussie over producten met humaan, normaal immunoglobuline; humaan immunoglobuline hepatitis B; humaan immunoglobuline anti-rhesus-D; humaan immunoglobuline tetanus of humaan immunoglobuline varicella zoster als werkzaam bestanddeel en ATC codes J06BA01, J06BB04, J06BB01, J06BB02, J06BB03, waarmee deze vallen onder de klasse immunoglobulins.

7.i Thyrax 8 Bezwaarschriften 8.a Concept-Beslissing op bezwaarschrift van ACE Pharmaceuticals tegen

parallelhandelsvergunning Benzathinebenzylpenicilline Eureco 9 Beleidszaken, inclusief richtsnoeren (note for guidance) 9.a Concept beleidsnotitie pyrrolizidine alkaloïden 9.b Richtsnoer - Draft Guideline on evaluation of anticancer medicinal products in man 9.c Reflection paper on collecting and reporting information on off-label use in

pharmacovigilance 9.d Richtsnoer - Guideline on the clinical development of medicinal products for the

treatment of Autism Spectrum Disorder (ASD) 9.e Information in the package leaflet for aspartame in the context of the revision of the

guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

9.f Information in the package leaflet for fragrances containing allergens in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

9.g Information in the package leaflet for fructose and sorbitol in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

10 Productgebonden zaken waarvoor NL=concerned of NL=CMS 10.a Ozanex

ozenoxacine Dermatologie

11 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 12 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter bespreking 13 Zaken ter informatie 13.1 Zaken door voorzitter afgehandeld 13.2 Actiepuntenlijst 13.3 Overzicht bezwaar- en beroepszaken en Wob verzoeken 13.4 Overzicht perscontacten 13.5 Wetenschappelijke adviezen 13.6 Pediatrische onderzoeksplannen 13.7 Overige zaken


13.8 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter informatie 14 Rondvraag 15 Sluiting


Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 860e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor mevr. Crombag, mevr. Versmissen en dhr. Giezen die voor het eerst deelnemen aan de Collegevergadering. Mevr. Crombag, mevr. Versmissen en dhr. Giezen zijn lid van het Jong College. Verder is er een speciaal welkom is er voor mevr. Veenstra en dhr. Kieboom die ook voor het eerst deelnemen aan de Collegevergadering. Mevr. Veenstra werkt als Communicatieadviseur voor de afdeling Communiatie van het CBG. Dhr. Kieboom werkt als Regulatory Project Leader (RPL) voor Farmacotherapeutische (FT) groep 2 van het CBG.

Agendapunt 2 Belangenconflicten

Er zijn geen meldingen van belangenconflicten.

Agendapunt 3 Vaststellen agenda

De agendavolgorde is gewijzigd. Na agendapunt 6.2.a volgen de agendapunten 7.i, 8.a, 7.a t/m 7.c en 7g. Vervolgens is er een pauze. Na de pauze volgen de agendapunten 7.d t/m 7.f en 10.a. Daarna wordt de agenda ongewijzigd voortgezet vanaf agendapunt 7h. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

Afmeldingen De Collegeleden Deneer, Groothuis, Hoes, Sonke, Bouvy en Van Nieuwkoop zijn verhinderd. Update Semler Dit onderwerp is eerder besproken in o.a. de 858e Collegevergadering ( d.d. 30 juni 2016). Toen besloot het College de nationale handelsvergunning van geneesmiddelen geregistreerd op basis van een klinische studie uitgevoerd door Semler Research Center te schorsen (tenzij het product nationaal als kritisch wordt aangemerkt). Ook werd besloten lopende handelsvergunningaanvragen van geneesmiddelen geregistreerd op basis van een klinische studie uitgevoerd door Semler Research Center te weigeren, tenzij voor het einde van de aanvraagprocedure adequate aanvullende bewijzen voor bio-equivalentie worden ingediend. Inmiddels is duidelijk dat de CMHP de zienswijze van het College deelt. Ook is naar de buitenwereld gecommuniceerd over dit onderwerp. Stellingname Federatie Medisch Specialisten (FMS) over off-label toepassingen De FMS heeft zijn zienswijze ten aanzien van off-label gebruik van geneesmiddelen kenbaar gemaakt. Hieruit blijkt dat de FMS van mening is dat off-label gebruik acceptabel kan zijn indien de beroepsgroepen dit voldoende verantwoord vinden en dit voldoende ondersteund wordt met documentatie. Hierin wordt onderscheid gemaakt tussen: verantwoord off-labelgebruik dat tot stand is gekomen in samenwerking met

beroepsgroepen en ondersteund wordt door documentatie, off-label gebruik waarbij monitoring noodzakelijk is, en; onverantwoord off-label gebruik dat dient te worden benoemd en waarvan men

afstand dient te doen. Deze zienswijze van de FMS is voor het College aanleiding om een bestuurlijk-inhoudelijke reactie op te stellen waarin een aantal kritische zaken zullen worden aangekaart. Een belangrijk aspect is de vraag of het formaliseren van off-label gebruik niet leidt tot een verminderde ‘prikkel’ voor het doen van additioneel onderzoek om een indicatie geregistreerd te krijgen.


Agendapunt 5 Collegeverslagen

Agendapunt 5.a Conceptverslag 856e Collegevergadering d.d. 2 juni 2016 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 5.b Conceptverslag 857e Collegevergadering d.d. 15 juni 2016 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 5.c Conceptverslag 858e Collegevergadering d.d. 30 juni 2016 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 6 Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 6.1 Geneesmiddelenbewaking: nationaal, of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS

Agendapunt 6.1.a Lareb signaal - Flucloxacilline en Acute Gegeneraliseerde Exanthemateuze Pustulose (AGEP) In de periode van november 2011 tot juni 2015 zijn bij Lareb drie meldingen van

AGEP binnengekomen die worden geassocieerd met gebruik van flucloxacilline. Daarnaast zijn nog drie gevallen in de literatuur beschreven. AGEP is een zeldzame bijwerking in het spectrum van ernstige allergische reacties. Het is een bekende bijwerking van beta-lactam antibiotica. Over het algemeen geneest AGEP door te stoppen met het geneesmiddel dat de allergische huidreactie veroorzaakt. Het mechanisme dat in onderhavige geval de AGEP veroorzaakt is onduidelijk. Lareb stelt voor dit signaal in de productinformatie op te nemen. Het College vindt dit een relevant signaal en steunt de zienswijze van Lareb. Op Europees niveau wordt dit signaal ingebracht in EPITT (European Pharmacovigilance Issues Tracking Tool) zodat de firma van het innovatorgeneesmiddel kan worden verzocht een overzicht op te stellen. Opgemerkt wordt dat patiënten met een immuungemoduleerde aandoening mogelijk vatbaarder zijn voor deze aandoening. Dit wordt verder uitgezocht.

Agendapunt 6.1.b Lareb signaal - Verminderde werkzaamheid Salbutamol aerosol Sandoz

geassocieerd met herziene formulering Het betreft patiënten die zijn overgezet van generieke versies van salbutamol aerosol naar Salbutamol Sandoz aerosol, waarna een afname in werkzaamheid is gemeld die in een aantal gevallen leidde tot hospitalisatie door astma-exacerbaties. Dit signaal is eerder besproken in de 856e Collegevergadering (d.d. 2 juni 2016). Toen kwam het College op basis van de beschikbare data tot de conclusie dat er geen aanwijzingen zijn voor afgenomen werkzaamheid of een ander productspecifiek probleem. Hierbij werd de kanttekening geplaatst dat de aanwezigheid van een afwijkende concentratie oliezuur in Salbutamol Sandoz aerosol (ten opzichte van het innovatorgeneesmiddel) een rol kan spelen. Verder achtte het College het mogelijk dat onderhavige signaal wordt veroorzaakt door de massale omzetting van patiënten van generieke versies van salbutamol aerosol naar Salbutamol Sandoz aerosol. Lareb geeft nu een update van de nieuwe meldingen. Het betreft 22 ziekenhuisopnames waarvan het in 16 gevallen kinderen betrof. Lareb wijst erop dat dit een onderschatting is van het signaal aangezien niet elk geval wordt gemeld. Tevens wordt opnieuw benadrukt dat sprake is van een duidelijke toename in meldingen na omzetting van generieke versies van salbutamol aerosol naar Salbutamol Sandoz aerosol.


Naar aanleiding van de vorige bespreking in het College is een aantal zaken door het CBG verder uitgezocht. Salbutamol aerosol Sandoz – Therapeutische equivalentie met het

innovatorgeneesmiddel Vetolin is aangetoond. In vitro studies wijzen op vergelijkbare werkzaamheid en farmacokinetiekdata (PK) laten een vergelijkbaar veiligheidsprofiel zien.

Oliezuur – Oliezuur kan paradoxale bronchospasmen veroorzaken. Oliezuur wordt echter veelvuldig toegepast in inhalatieproducten. Gebleken is dat de concentratie oliezuur in Salbutamol aerosol Sandoz lager ligt dan bij vergelijkbare inhalatieproducten. Bij deze producten zijn weinig meldingen gedaan van paradoxale bronchspasmen. Op basis van deze overwegingen acht het College het onwaarschijnlijk dat de aanwezigheid van oliezuur in Salbutamol aerosol Sandoz heeft geleid tot onderhavige signaal.

Voorzetkamer – De voorzetkamer die wordt gebruikt bij Salbutamol aerosol Sandoz (Aerochamber) is in Nederland de meest gebruikte voorzetkamer en het oliezuur blijkt niet van invloed te zijn op deze voorzetkamer. Voorts is aangetoond dat Salbutamol aerosol Sandoz + Aerochamber equivalent is aan het innovatorgeneesmiddel Ventolin met voorzetkamer Volumetic.

NIVEL (Nederlands instituut onderzoek van de gezondheidszorg) – Onderzoeksresultaten van het NIVEL wijzen uit dat patiënten die switchen van longmiddel vaker klachten ervaren dan patiënten die niet switchen van longmiddel.

Europese situatie – In de Europese lidstaten zijn geen soortgelijke meldingen gedaan. Alleen in Duitsland werden gedurende de introductie van Salbutamol aerosol Sandoz gedurende korte tijd vergelijkbare meldingen gedaan.

Op basis van deze additionele analyses komt het College opnieuw tot de conclusie dat de huidige beschikbare data niet wijzen op een productspecifiek probleem. Daarmee ziet het College ook geen aanleiding voor regulatoire stappen voor dit product. Dit neemt niet weg dat sprake is van een duidelijk en relevant signaal. Opnieuw wordt gewezen op de massale omzetting van patiënten van generieke versies van salbutamol aerosol naar Salbutamol Sandoz aerosol. Het College blijft het aannemelijk vinden dat deze massale omzetting een rol speelt in onderhavige signaal. Dit signaal dient nauwgezet gevolgd te blijven worden door zowel de firma als door Lareb en het CBG. Het belang van goede communicatie over dit onderwerp wordt onderstreept. Op korte termijn treedt het CBG in gesprek met de verschillende stakeholders en kinderlongartsen. Ook wordt een publiek beoordelingsrapport over dit signaal opgesteld en gepubliceerd.

Agendapunt 6.1.c Lareb signaal - Jaarlijks Lareb overzicht gemelde bijwerkingen nieuwe orale

anticoagulantia (NOACs) Het betreft een bijgewerkt overzicht. In de 827e Collegevergadering (d.d. 2 april 2015) is het vorige Lareb overzicht besproken. Sinds de publicatie van het vorige overzicht is het aantal spontane meldingen dat bij Lareb is binnenkwam met 60% toegenomen. De oorzaak hiervan is een verhoogd aantal meldingen dat direct aan Lareb wordt gedaan. De meldingen zijn geanalyseerd, en hieruit is geen nieuw veiligheidssignaal naar voren gekomen. Een deel van de associaties wordt nauwlettend gevolgd en wordt opnieuw geanalyseerd in geval van additionele meldingen.


Agendapunt 6.2 Geneesmiddelenbewaking: NL=concerned of NL=CMS Agendapunt 6.2.a Zydelig

Productnaam Zydelig Werkzaam bestanddeel

idelalisib

Farmaceutische vorm en sterkte

filmomhulde tabletten: 100 mg

Indicatiegebied Oncologie ATC-code L01XX47 Procedure Centrale Procedure:

PRAC Rapporteur= Verenigd Koninkrijk, PRAC Co-Rapporteur= Zweden

RVG-nummer 114561, 114562 Zaaknummer 532465

Het betreft een Lareb signalering over idelalisib. Bij Lareb is 1 melding van leukocytose binnengekomen die wordt geassocieerd met idelalisib. De huidige goedgekeurde indicatie van idelalisib is: “Zydelig (idelalisib) is indicated in combination with rituximab for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): who have received at least one prior therapy (see section 4.4), or for continuing treatment in patients with 17p deletion or TP53 mutation who were

unsuitable for chemo-immunotherapy and who had already initiated Zydelig as first line treatment (see section 4.4).

Furthermore, Zydelig is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with follicular lymphoma (FL) that is refractory to two prior lines of treatment.” Onderhavige signaal is alleen van toepassing op de CLL indicatie. De Eudravigilance database bevat 12 meldingen. Vier van deze meldingen wijzen op idelalisib-geïnduceerde lymfocytose bij patiënten met CLL. Opgemerkt wordt dat de verhoogde lymfocytose ook een gevolg kan zijn van herdistributie van CLL cellen veroorzaakt door behandeling met idelalisib. Dit fenomeen dient niet te worden verward met progressie van de ziekte. Lareb adviseert dit signaal nader te laten onderzoeken door de handelsvergunninghouders. Het College vindt dit een relevant signaal. Op basis van de beschikbare informatie kan niet worden uitgesloten dat sprake is van een causale relatie. Dit signaal wordt doorgestuurd aan Rapporteur Zweden om mee te nemen in de beoordeling van de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) met data lock point 22 juli 2016.


Agendapunt 7 Productgebonden zaken nationaal of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS

Agendapunt 7.a Methadon Tiofarma

Productnaam Methadon Tiofarma Werkzaam bestanddeel

methadon


Geregistreerd: tabletten – 5 mg, 10 mg, en 20 mg Aangevraagd tabletten - 20 mg (in andere samenstelling), 40 mg, en 80 mg

Indicatiegebied Pijn / Verslaving ATC-code N07BC02 Procedure National procedure RVG-nummer 117368, 117370, 117371 Zaaknummer 464583

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag voor drie nieuwe sterktes via de nationale procedure met de indicatie: “Methadon HCl Tiofarma 20 en 40 mg tabletten: Matige, hevige en zeer hevige pijnen, waarbij op korte termijn geen causale

behandeling mogelijk is. Behandeling van ontwenningsverschijnselen van heroïne/opiaten gericht op

ontgifting. Onderhoudsbehandeling bij opiaatverslaafden die geen directe

ontwenningsperspectieven hebben. Methadon HCl Tiofarma 80 mg tabletten: Behandeling van ontwenningsverschijnselen van heroïne/opiaten gericht op

ontgifting. Onderhoudsbehandeling bij opiaatverslaafden die geen directe

ontwenningsperspectieven hebben.” Dit is een soort generieke aanvraag (hybride aanvraag) met Symoron 5 mg als referentiegeneesmiddel. Het referentiegeneesmiddel is niet meer geregistreerd. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische en Klinische onderzoeken Er is geen bio-equivalentiestudie uitgevoerd; de firma wil de producten registreren op grond van in vitro data. Middels deze in vitro data zou equivalentie met de 5 mg sterkte van het referentiegeneesmiddel worden aangetoond, waarna equivalentie middels een biowaiver naar de overige sterktes wordt geëxtrapoleerd. In een voorafgaand wetenschappelijk advies gaf het College aan dit acceptabel te vinden. De Q&A van de Pharmacokinetics Working Party (PKWP) stelt echter dat een biowaiver voor aanvullende sterktes alleen acceptabel is als er een bio-equivalentiestudie is uitgevoerd met één van de sterktes. Een ‘biowaiver op een biowaiver’ zoals in onderhavig geval is vanuit dit oogpunt niet acceptabel. In de 1e ronde werd door het College vastgesteld dat de aanvraag op deze manier mogelijk zou zijn via een Well-Established Use (WEU) aanvraag. WEU zou dan ook vanuit (pre-) klinisch perspectief WEU onderbouwd moeten worden. Het huidige dossier voldoet daar niet aan. Hierbij kwam naar voren dat het waarschijnlijk ook problematisch wordt om WEU voor de tabletten te onderbouwen aangezien de literatuur hoofdzakelijk betrekking heeft op dranken. De firma heeft daarop besloten onderhavige hybride aanvraag te continueren. In onderhavige ronde blijven de aanvankelijke bezwaren over de farmacokinetiek (PK) en kwaliteit staan. Centraal staat echter de vraag of de firma een opening moet worden geboden aangezien de huidige aanpak in lijn is met een eerder door het College afgegeven wetenschappelijke advies en er geen sprake is van een volksgezondheidsrisico. Op basis van deze overwegingen is het College van mening dat de gekozen aanpak in dit geval acceptabel is. Wel dienen de resterende bezwaren op gebied van farmacokinetiek (PK) en kwaliteit te worden opgelost in de zienswijzeprocedure.


Conclusie Het College besluit akkoord te gaan met het voornemen tot weigering van inschrijving. Bij uitzondering is de gekozen wijze van onderbouwing middels de biowaiver acceptabel, maar major objections resteren op gebied van kwaliteit en PK.


Agendapunt 7.b Levonorgestrel

Productnaam Postinor, Norlevo en generieken Werkzaam bestanddeel

levonorgestrel


tabletten: 0,75 mg en 1,5 mg

Indicatiegebied Anticonceptie ATC-code G03AD01 Procedure National procedure RVG-nummer Postinor -32253

Norlevo - 24996, 32303 Generieken - 111889, 111890, 111882, 111879, 111881, 111888, 111892, 111790 Parallellen Norlevo - 102312//32303, 104101//32303

Zaaknummer 420304 Het betreft een herbeoordeling van de afleverstatus van dit geneesmiddel. De huidige afleverstatus is Uitsluitend Apotheek en Drogist (UAD). De huidige goedgekeurde indicatie van levonorgestrel is: “Noodanticonceptie binnen 72 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap of falen van een anticonceptiemethode.” In de CHMP vergadering van mei 2016 is een SmPC, bijsluiter- en verpakkingstekst overeengekomen. Hierin is evafirenz toegevoegd aan de lijst van leverenzyminductoren en het volgende nieuwe advies voor vrouwen die leverenzyminductoren gebruiken of in de afgelopen 4 weken gebruikt hebben en levonorgestrel noodanticonceptie nodig hebben: 1e optie is een niet-hormonaal noodanticonceptivum (Cu-IUD) via de arts (reden:

leverenzyminductoren zijn schadelijk voor de foetus). Als een Cu-IUD geen optie is of als de vrouw niet direct contact kan opnemen met

haar arts, dan moet een dubbele dosis genomen worden. Na het nemen van een dubbele dosis moet de vrouw naar de arts gaan (‘for exclusion of pregnancy and further advice on a reliable form of regular contraception’). De betreffende arbitrageprocedure is gestart voor het geneesmiddel Postinor (Levonelle), echter dit advies geldt ook voor alle andere geregistreerde levonorgestrel-bevattende noodanticonceptiemiddelen hierboven genoemd. Naar aanleiding van de toevoeging van dit advies voor deze specifieke (beperkte) groep vrouwen moet de UAD afleverstatus van alle levonorgestrel-bevattende noodanticonceptiemiddelen opnieuw geëvalueerd worden. Op grond van de beslisboom wordt geconcludeerd dat de UAD-afleverstatus

behouden kan blijven. Met de toe te voegen tekst worden de vrouwen uit de betreffende risicogroep beter geïnformeerd en dit zal leiden tot een beter gebruik van levonorgestrel door deze risicogroep.

Er heeft een gesprek plaatsgevonden tussen de vertegenwoordigers van het Centraal Bureau Drogisterijbedrijven (CBD) en het CBG. In dit gesprek is verhelderd op welke wijze dit toegevoegde advies ingebed kan worden in de praktijk van de drogist. Ook heeft overleg plaatsgevonden met de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP).

Benadrukt wordt dat de teksten in de productinformatie nog eens goed nagelopen moet worden, aangezien niet de indruk moet worden gewekt dat vóór het nemen van een dubbele dosis tussenkomst van een arts nodig is. Dit zou in strijd zijn met de UAD-afleverstatus. Tevens moet uit de productinformatie duidelijk worden hoe lang na het innemen van de dubbele dosis de arts geraadpleegd dient te worden.

Het College ziet graag een overzicht van het gebruik en de meldingen die zijn ontvangen over noodanticonceptie gedurende de afgelopen jaren. Dit is een actiepunt.

Het is de vraag of mensen die Sint Janskruid gebruiken zich er voldoende van bewust zijn dat dit product onder de noemer ‘middelen met interactiepotentieel’ valt. Het College vindt dit zorgelijk. Dit dient een belangrijke plaats te krijgen in de communicatie over dit onderwerp.


Conclusie Op grond van de beslisboom wordt geconcludeerd dat de UAD-afleverstatus behouden kan blijven.


Agendapunt 7.c Rinazolin

Productnaam Rinazolin Werkzaam bestanddeel

oxymethazoline


neusspray: 0,5 mg/ml neusdruppels: 0,5 mg/ml

Indicatiegebied Infectieziekten ATC-code R01AA05 Procedure Decentrale procedure:

RMS = Nederland RVG-nummer 116435, 116436 Zaaknummer 431872

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Symptomatic relief of nasal congestion due to the common cold, hay fever and sinusitis.” Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10a (Well-Established Use WEU); de firma dient geen eigen (non-)klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken & Klinische onderzoeken In de vorige ronden was niet aangetoond dat onderhavig geneesmiddel vergelijkbaar is met de geneesmiddelen waarnaar wordt verwezen in de literatuur. Hierover is een major objection geformuleerd. Voor de druppels ontbrak literatuur ter onderbouwing van de veiligheid en werkzaamheid. De spray bevat concentraties aan hulpstoffen die niet als standaard worden beschouwd. Mogelijk heeft dit een negatieve invloed op het trilhaarcelepitheel in de neus en op de lokale beschikbaarheid van oxymethazoline. In onderhavige ronde heeft de firma twee in vitro assays uitgevoerd waarin de veiligheid en werkzaamheid van de spray en druppels zijn vergeleken met veiligheid en werkzaamheid van andere oxymethazoline bevattende producten. De resultaten laten zien dat de spray een vergelijkbaar effect heeft op het trilhaarcelepitheel als andere oxymethazoline bevattende producten, en dat de afwijkende concentratie van hulpstoffen niet van invloed is op de lokale beschikbaarheid van oxymethazoline. Voor de druppels zijn echter nog steeds geen literatuurdata overlegd. In vergelijking met vergelijkbare geregistreerde producten bevatten onderhavige druppels een hogere concentratie benzalkonium en dit is zorgelijk. Het College vindt de additioneel overlegde resultaten van de in vitro assays onvoldoende om positief te worden over de druppels en de spray. Deze assay is niet gevalideerd en niet gevoelig genoeg om relevante verschillen te registreren. Verder blijft het onacceptabel dat voor de druppels geen literatuurdata zijn overlegd. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er is niet aangetoond dat onderhavige geneesmiddel vergelijkbaar is met de geneesmiddelen waarnaar wordt verwezen in de literatuur. Voor de druppels zijn geen literatuurdata overlegd, en de uitgevoerde in vitro assays zijn te ongevoelig om uitsluitsel te kunnen geven over mogelijke verschillen tussen de producten in de literatuur en onderhavige druppels en spray.


Agendapunt 7.d Rixathon

Productnaam Rixathon Werkzaam bestanddeel

rituximab


concentraat voor oplossing voor infusie: 100 mg en 500 mg

Indicatiegebied Oncologie en Reumatoïde Artritis ATC-code L01XC02 Procedure Centrale procedure:

Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Nederland RVG-nummer 119219, 119220 Zaaknummer 526688

Het betreft de 1e ronde van een biosimilar aanvraag via de centrale procedure met Mabthera als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicaties aan als voor Mabthera zijn goedgekeurd: “Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), Chronic lymphocytic leukaemia (CLL), Rheumatoid arthritis, Granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis.” Dit is een verkorte weergave van de indicatie. Kwaliteit Diverse tests zijn uitgevoerd om Rixathon en het referentiegeneesmiddel structureel en functioneel te karakteriseren. Een aantal onzekerheden resteert waardoor nog niet met zekerheid kan worden gesteld dat op gebied van kwaliteit biosimilarity is aangetoond. Opgemerkt wordt dat er discussie is over welke kwaliteits-parameters kritisch zijn voor biosimilarity en welke parameters niet kritisch zijn. Non-klinische onderzoeken & Klinische onderzoeken Voor de werking van rituximab zijn vier mechanismen van belang: Antibody-

Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC), Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC), apoptose en fagocytose. Het is niet duidelijk welke bijdrage elk mechanisme levert aan de vier indicatiegebieden van rituximab.

Op non-klinisch niveau zijn diverse farmacokinetiek/farmacokinetiek (PK/PD) studies uitgevoerd. De mechanismen ADCC, CDC en apoptose zijn beoordeeld aan de hand van bloed assays en ADCC potentie assays in diverse in vitro settings. Voor het mechanisme Antibody Dependent Cellular Phagocytosis (ADCP) zijn geen data beschikbaar. Zowel op gebied van PK/PD als voor de drie mechanismen is similarity aangetoond tussen Rixathon en het referentiegeneesmiddel. Over de assays resteert een aantal other concerns.

De vergelijkbaarheid op klinisch niveau is in onderzocht in twee klinische studies; een studie met patiënten met Reumatoïde Artritis (RA) patiënten en een studie met patiënten met Folliculair Lymfoom (FL). Beide studies wijzen op biosimilarity. Voor de FL studie ontbreekt echter nog data over de onderhoudsfase. De vergelijkbaarheid van de werkzaamheid bij Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) is niet onderzocht in een klinische studie.

Voor het College is het ontbreken van data over het mechanisme ADCP en het ontbreken van een vergelijkende studie met CLL patiënten aanleiding voor het formuleren van een major objection. Volgens de vigerende richtsnoeren dienen alle relevante functionele activiteiten te worden vergeleken tussen het test- en referentiegeneesmiddel en dat is hier niet gedaan. De gebruikte klinische modellen RA en FL dekken niet alle relevante functionele activiteiten. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is biosimilarity onvoldoende aangetoond. Vier mechanismen zijn van belang voor de werking van rituximab maar het is niet bekend welke bijdrage deze verschillende mechanismen leveren aan de verschillende indicatiegebieden. Daarom dient voor elk mechanisme afzonderlijk biosimilarity te worden aangetoond. Voor het mechanisme ADCP is dit niet gedaan. Ook dekken de toegepaste klinische modellen in onvoldoende mate de relevante functionele activiteit. Dit is een major objection.


Agendapunt 7.e Trumenba

Productnaam Trumenba Werkzaam bestanddeel

bivalent recombinant lipoproteïne

Farmaceutische vorm

suspensie voor injectie

Indicatiegebied Vaccin ATC-code J07AH09 Procedure Centrale procedure:

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Zweden RVG-nummer --- Zaaknummer 528339

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Trumenba is indicated in individuals 10 years and older for active immunisation to prevent invasive meningococcal disease caused by Neisseria meningitidis serogroup B.” Kwaliteit& Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Op basis van de huidige beschikbare data is de benefit/risk balans positief voor het doseringsregime met drie toedieningen (0, 1-2 en 6 maanden). Het betreft voornamelijk immunogeniciteits-, persistentie- en veiligheidsdata. De data laten zien dat Trumenba brede bescherming biedt tegen circulerende MenB stammen. Op basis van deze data kan de effectiviteit van het vaccin echter niet worden bepaald. Daarom zijn postmarketing bevestigende effectiviteitsstudies een vereiste. Dit is als missing information opgenomen in het Risk Management Plan (RMP). Voor het voorgestelde doseringsregime met twee toedieningen bieden de huidige beschikbare data te weinig onderbouwing en hierover is een major objection geformuleerd. De beschikbare studies zijn uitgevoerd volgens het doseringsregime met drie toedieningen. Tot slot wordt opgemerkt dat weinig data beschikbaar is over oudere patiënten. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit vaccin met het doseringsregime met drie toedieningen. Het College is negatief ten aanzien van dit vaccin met het doseringsregime met twee toedieningen. Dit regime is onvoldoende onderbouwd en dit is een major objection.


Agendapunt 7.f Vasculocis

Productnaam Vasculocis Werkzaam bestanddeel

humaan serum albumine


kit voor radiofarmaceutische preparatie: 10 mg

Indicatiegebied Diagnosticum ATC-code V09GA04 Procedure Decentrale procedure:

RMS = Nederland RVG-nummer 119285 Zaaknummer 528773

Het betreft de 1e ronde van een biosimilar aanvraag via de decentrale procedure met Technetium (99mTc) Human Serum Albumin als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicaties aan als voor Technetium (99mTc) Human Serum Albumin is goedgekeurd: “This medicinal product is for diagnostic use only. After radiolabelling with sodium pertechnetate (99mTc) solution, the solution of technetium (99mTc) human albumin is indicated for planar radionuclide ventriculography (first-pass and equilibrium) and gated-SPECT scintigraphy of the cardiac chambers.” Vasculocis is identiek aan Technetium (99mTc) Human Serum Albumin en is afkomstig van dezelfde firma. Kwaliteit Een major objection resteert over het uitgangsmateriaal. De beschikbare data hierover dateert van 2013 en moet geactualiseerd worden. Non-klinische onderzoeken & Klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert op gebied van kwaliteit.


Agendapunt 7.g A. Vogel Cystoforce blaasformule

Productnaam A. Vogel Cystoforce blaasformule Werkzaam bestanddeel

mengsel van ethanolische extracten van beredruifbladeren en Echinaceaplanten


druppels voor oraal gebruik

Indicatiegebied Urologie ATC-code Niet toegekend Procedure Nationale procedure RVG-nummer 116151 Zaaknummer 421662

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de indicatie: “Traditioneel kruidengeneesmiddel toegepast ter verlichting van de symptomen van (milde) urineweginfecties bij vrouwen, zoals een branderig gevoel tijdens het plassen en/of vaak moeten plassen. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op traditioneel gebruik en niet op klinisch bewijs.” Hoewel van beide kruiden een Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) monografie bestaat worden de gebruikte extracten hierin niet genoemd. Derhalve dient de aanvrager zelf het traditioneel gebruik van het product te onderbouwen. De 1e ronde van de aanvraag is besproken in de 829e Collegevergadering (d.d. 30 april 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Traditioneel gebruik is onvoldoende onderbouwd en dit is een major objection.” Kwaliteit In de vorige ronde werd een groot aantal bedenkingen geformuleerd over de (fyto)chemisch-farmaceutische kwaliteit. Inmiddels zijn de meeste bedenkingen weggenomen. Het product voldoet verder aan de geldende Europese kwaliteitsnormen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Traditioneel gebruik In onderhavige ronde heeft de firma op basis van salesdata, bedrijfsvademecum, etiketten en bijsluiters aangetoond het product meer dan 30 jaar, waarvan 15 jaar in de Europese Unie (EU) is gebruikt voor de aangevraagde indicatie. Het product bestaat sinds 1964; in 1999 is het aantal bestanddelen teruggebracht van 9 naar 2. Gebaseerd op artikel 16c, (3) van Directive 2001/83/EU kan traditioneel gebruik ook onderbouwd worden geacht indien het aantal ingrediënten is gereduceerd gedurende deze tijd. De onderbouwing van de farmacodynamische plausibiliteit is met deze reductie van het aantal ingrediënten ook eenduidiger geworden. De aangevraagde indicatie is gebaseerd op de HMPC monografie van Arctostaphylos uva-ursi , het belangrijkste ingrediënt van Cystoforce. Echinacea purpurea wordt beschouwd als ondersteunend ingrediënt en staat erom bekend dat het traditioneel wordt gebruikt bij een verlaagde weerstand. De volgende indicatie wordt door het College acceptabel geacht: “Traditioneel kruidengeneesmiddel toegepast bij klachten van de lagere urinewegen zoals een branderig gevoel tijdens het plassen mogelijk in combinatie met frequent plassen of loze aandrang. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op langdurig gebruik en niet op klinisch bewijs.” Deze indicatie is in lijn met het recente Collegebesluit voor een vergelijkbaar traditioneel kruidengeneesmiddel (854e Collegevergadering, d.d. 4 mei 2016). Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit traditionele kruidengeneesmiddel. Op basis van additionele informatie is traditioneel gebruik voldoende aangetoond. Wel dient de indicatie als volgt te worden verwoord: “Traditioneel kruidengeneesmiddel toegepast bij klachten van de lagere urinewegen zoals een branderig gevoel tijdens


het plassen mogelijk in combinatie met frequent plassen of loze aandrang. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op langdurig gebruik en niet op klinisch bewijs.”


Agendapunt 7.h Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit.


Agendapunt 7.i Thyrax

Productnaam Thyrax Werkzaam bestanddeel

levothyroxine


tabletten: 0,025

Indicatiegebied Endocrinologie ATC-code H03AA01 Procedure n.v.t. RVG-nummer 09334 Zaaknummer n.v.t.

In de (o.a.) de 846e Collegevergadering (d.d. 7 januari 2016) is een variatie voor een wijziging in productielocatie voor dit geneesmiddel besproken. Toen besloot het College de variatie niet goed te keuren, aangezien de kwaliteit van de tabletten die worden bereid op de nieuwe productielocatie niet overeenkomt met kwaliteit van de tabletten afkomstig van de oude productielocatie. Inmiddels is een out of stock situatie opgetreden en zijn de meeste patiënten overgezet naar andere geneesmiddelen met de werkzame stof levothyroxine. Na deze Collegebespreking werd besloten de gang van zaken rond het tekort van Thyrax te evalueren. Deze evaluatie is zowel intern als extern (Werkgroep Geneesmiddelentekorten, onderzoek Inspectie voor de Gezondheidszorg [IGZ]) uitgevoerd. De bevindingen zijn als volgt. Intern is het probleem tijdig opgepakt. Men was echter te lang gericht op één van

de scenario’s; het goedkeuren van de variatie. Het overleg met de ketenpartners is uitgesteld totdat er duidelijkheid was over de variatie. Een belangrijk leerpunt is om in een eerder stadium met de betrokken partners alle aspecten en oplossingen te beschouwen.

De bekendmaking van het tekort samen met Schildklier Organisatie Nederland (SON) was een goede aanpak. De uitgebreide vraag en antwoordlijst voor patiënten was compleet en duidelijk; alle partijen verwezen daarnaar.

Het CBG heeft voor het eerst een beroep gedaan op het Landelijk Meldpunt Zorg (LMZ) om ook telefonisch bereikbaar te zijn. Bij dit meldpunt zijn vervolgens 1200 binnengekomen.

In de werkgroep Geneesmiddelentekorten is geconstateerd dat veel onrust is ontstaan. Benadrukt wordt dat dit ondanks de goede voorbereiding lastig in de hand te houden is. De Thyrax casus is vooral groot geworden in de media omdat het veel mensen betrof die ook actief zijn op de social media. Geconstateerd is dat hoewel het lastig was voor patiënten, aan alle patiënten levothyroxine geleverd kon worden.

In zijn rapport concludeert de IGZ als volgt: ‘Het handelen van het CBG heeft, naar de mening van de Inspectie, niet bijgedragen aan het ontstaan van de beschikbaarheidsproblemen van Thyrax. De communicatie met Aspen over de eisen en verwachtingen voor het goedkeuren van de wijziging van de productielocatie van Thyrax had echter wel duidelijker kunnen zijn. Hiermee hadden het CBG en Aspen tot eenduidige interpretaties en conclusies kunnen komen van de gesprekken. Ook de deels ontbrekende verslaglegging van (mondelinge) overleggen heeft geleid tot onduidelijkheid over de besproken onderwerpen en gemaakte afspraken.’ Deze conclusie wordt gedeeld door het CBG en dit heeft inmiddels geleid tot acties. Zo is de afspraak gemaakt dat overleggen met firma’s altijd schriftelijk worden vastgelegd en gearchiveerd.

Conclusie De Thyrax casus heeft een noodzaak tot intensievere samenwerking binnen de keten bij het ontstaan van tekorten verder versterkt. Een gezamenlijk CBG-IGZ meldpunt moet eind dit jaar rond zijn. Het werken met een operationeel team en een beleidsteam in deze samenwerking krijgt een definitievere vorm. Er komt steeds meer duidelijkheid over de rollen en afbakening van taken en verantwoordelijkheden


van alle ketenpartners. Binnen de werkgroep Geneesmiddelentekorten worden hierover nadere afspraken gemaakt. Het vaststellen van het tijdstip van informeren van patiëntenorganisaties en beroepsgroepen blijft een uitdaging gelet op vertrouwelijkheid en het vermijden van onrust enerzijds en goede voorbereiding anderzijds. Dit zal per casus moeten worden afgewogen.


Agendapunt 8 Bezwaarschriften

Agendapunt 8.a Concept-Beslissing op bezwaarschrift van ACE Pharmaceuticals tegen parallelhandelsvergunning Benzathinebenzylpenicilline Eureco

De firma ACE Pharmaceuticals heeft bezwaar aangetekend tegen het besluit van het College om een parallelhandelsvergunning te verlenen aan Eureco, voor Benzathinebenzylpenicilline Eureco-Pharma 1.200.000 IE, suspensie voor injectie, RVG 118316//03330. Het geneesmiddel dat Eureco uit Duitsland importeert is Tardocilin. Dit middel bevat naast benzathinebenzylpenicilline een tweede werkzame stof, te weten lidocaïne. Het Nederlandse referentiegeneesmiddel van Sandoz bevat alleen de werkzame stof benzathinebenzylpenicilline. Dit werd door het College acceptabel geacht, gelet op de noodsituatie die was ontstaan naar aanleiding van een dreigend tekort voor deze klasse geneesmiddelen (852e Collegevergadering d.d. 7 april 2016). Door deze noodsituatie zag het College zich genoodzaakt tijdelijk van het parallelimportbeleid af te stappen. Als voorwaarde werd daarbij gesteld dat Eureco middels de eigen bijsluiter en etiket extra informatie vanwege de aanwezigheid van lidocaïne op zou nemen. Ook werden andere risicominimaliserende maatregelen genomen (informatiebrief, e-mail met veiligheidsinformatie). Het geheel aan informatieverstrekking werd adequaat geacht om het verschil in samenstelling en het daarmee samenhangende andere werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van het parallelproduct op te vangen. De firma ACE levert Tardocillin ongeregistreerd ‘op artsenverklaring’ via toestemming van de Inspectie Gezondheidszorg (IGZ). Samengevat brengt ACE drie bezwaargronden naar voren: 1. Het parallel geïmporteerde geneesmiddel en het referentiegeneesmiddel zijn niet

‘gelijk of nagenoeg gelijk’, en daarmee wordt niet voldaan aan artikel 48 Geneesmiddelenwet.

2. Onjuiste/verwarrende productinformatie als gevolg van het verschil zoals onder 1. genoemd.

3. Onvolledige geneesmiddelenbewaking. De bezwaren van ACE worden uitvoerig bediscussieerd in het College. Hierbij worden o.a. de volgende overwegingen kenbaar gemaakt. Door een noodsituatie zag het College zich genoodzaakt tijdelijk van het

parallelimportbeleid af te wijken. Dit beleid is een interpretatie van artikel 48 van de geneesmiddelenwet. Het is echter de vraag in hoeverre daadwerkelijk sprake was van een noodsituatie, aangezien Tardocillin op artsenverklaring als alternatief voorhanden was en ACE in onderhavig geval speciale aanvullende maatregelen had genomen ten aanzien van vergoeding en ten aanzien van geneesmiddelenbewaking (met name bij eventueel kwaliteitsdefect). Dergelijke speciale aanvullende maatregelen zijn niet standaard bij verstrekking op artsenverklaring en kwamen het College pas ter kennis tijdens de bezwaarprocedure. Het College komt tot de conclusie dat dit alternatief onvoldoende is meegenomen in de overwegingen die er uiteindelijk toe leidde dat van het parallelimportbeleid werd afgestapt.

Opnieuw wordt benadrukt dat in het besluit om tijdelijk van het parallelimportbeleid af te wijken het patiëntbelang de belangrijkste overweging was. Dit blijft ook bij toekomstige besluiten de beleidslijn van het College.

Ten aanzien van de validiteit van een geneesmiddel op artsenverklaring als volwaardig alternatief wordt benadrukt dat het College altijd sterk de voorkeur blijft houden voor een handelsvergunning. De beschikbaarheid van een geneesmiddel op artsenverklaring mag een toekomstige handelsvergunning of alternatieven voor een artsenverklaring niet ondermijnen.

In zijn derde bezwaar is ACE van mening dat Eureco te weinig hoeft te doen aan geneesmiddelenbewaking. Hier is het College het niet mee eens. Taken als melden van bijwerkingen en meewerken bij calamiteiten liggen bij de parallelfirma. Ook wijst ACE op de ongelijke fabricagebron. Dit is normaliter geen standaardsituatie bij parallelimport, en dit kan bij kwaliteitsdefecten leiden tot een gebrek aan communicatieproblemen. Volgens het College heeft de firma ACE op dit punt gelijk.


Conclusie Het College verklaart het bezwaren 1 en 2 gegrond vanwege het feit dat gebleken is dat niet daadwerkelijk sprake was van een noodsituatie. Het College verklaart bezwaar 3 ten dele gegrond. Het secretariaat krijgt van het College mandaat om de beslissing op bezwaar thans verder af te handelen.

Agendapunt 9 Beleidszaken, inclusief richtsnoeren (note for guidance)

Agendapunt 9.a Concept beleidsnotitie pyrrolizidine alkaloïden Het onderwerp waar deze notitie over gaat is eerder besproken in de 854e Collegevergadering (d.d. 4 mei 2016) en de 855e Collegevergadering (d.d. 18 mei 2016). Het betreft de mogelijke verontreiniging van geregistreerde kruidengeneesmiddelen met pyrrolizidine alkaloïden (PAs). Op 31 mei 2016 heeft de Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) een Public Statement gepubliceerd met aanbevelingen voor de lidstaten ten aanzien van risicomanagement en kwaliteitscontrole m.b.t. PAs in kruidengeneesmiddelen. Hierin wordt aangegeven dat vanuit kwaliteitsoogpunt contaminatie van kruidengeneesmiddelen met PAs in principe niet zou moeten voorkomen. Echter, gebaseerd op toxicologische overwegingen en vigerende richtsnoeren met betrekking tot risico beoordeling/management van genotoxische carcinogenen wordt een contaminatie die leidt tot een dagelijkse inname van 0,35 microgram gedurende maximaal 14 dagen voor een persoon van 50 kg acceptabel geacht. Ook wordt in de Public Statement een transitieperiode voorgesteld waarbij de grenswaarde voor PAs tijdelijk wordt verhoogd naar 1 microgram per dag voor een periode van 3 jaar, gebaseerd op een Duitse maatregel. Er is echter geen Europees geharmoniseerde aanpak vastgelegd; elke nationale autoriteit beslist zelf hoe invulling wordt gegeven aan de handhaving. Registratiehouders zijn aangeschreven met het verzoek om informatie te overleggen waaruit blijkt dat het niveau van verontreiniging beneden de grens van 0,35 microgram per dagdosis blijft alsmede de acties die worden ondernomen op het gebied van aanvullende GACP (Good Agricultural and Collection Practices) maatregelen om verontreiniging van hun producten met deze stoffen te voorkomen. Uit de overlegde analytische gegevens komt een beeld naar voren dat de verontreiniging met PAs over het algemeen (95%) onder de 0,35 microgram per dagdosis blijft en dat alle producten onder de 1 microgram per dagdosis blijven. Deze bedrijven hebben in de meeste gevallen ook de Code of Practice ingevoerd. Nederland handhaaft de grens van 0,35 microgram/dagdosis uit het Public Statement van de HMPC uit 2014 aangezien: de overlegde analysegegevens geen aanleiding geven om de grens (tijdelijk) op te

hogen, en; het onduidelijk is of de grens van 1 microgram/dagdosis ook veilig is, of waarop

dit gebaseerd is. Dit maakt dat deze grens lastig is uit te leggen aan de buitenwereld.

Voor de Nederlandse vergunninghouders houdt dit in dat: Vóór 31 december 2016 de grens van maximaal 0,35 microgram PA per

dagdosis als additionele specificatie voor het eindproduct moet worden opgenomen.

Specifieke GACP en Good Manufacturing Practice (GMP) maatregelen die de fabrikant heeft geïmplementeerd moeten worden opgenomen in de kwaliteitsmodule van het dossier.

Actuele analyseresultaten worden als onderbouwing vastgelegd in het dossier. Voorstellen tot wijziging worden beoordeeld om vast te stellen of de maatregelen de (traditionele) kruidengeneesmiddelen die op de Nederlandse markt zijn PA-veilig maken.

Het College steunt deze aanpak.


Agendapunt 9.b Richtsnoer – Draft guideline on evaluation of anticancer medicinal products in man

Het betreft een bijgewerkte versie van het richtsnoer uit 2015. De wijzigingen betreffen met name een uitbreiding van de delen over dosefinding bij targetted therapies en veiligheid.

Opgemerkt wordt dat in het deel legal basis geen verwijzing naar de ICH E7 richtlijn voor ouderen is opgenomen. Verder wordt er te weinig richting gegeven aan de toepassing van biomarkers. In het uitgaande commentaar op dit richtsnoer alsmede in de discussie erover wordt deze zienswijze kenbaar gemaakt.

Agendapunt 9.c Reflection paper on collecting and reporting information on off-label use in pharmacovigilance

In dit document wordt uiteengezet hoe firma’s data over off-label gebruik moeten verzamelen en melden in het kader van farmacovigilantie. Het College steunt de algemene strekking van dit document, met de kanttekening dat off-label gebruik alleen in het Risk Management Plan (RMP) wordt opgenomen wanneer dit is gelinkt aan een specifieke veiligheidskwestie. Tevens wordt intern uitgezocht of voor een aantal producten waarbij dit speelde deze lijn goed is opgevolgd.

In het uitgaande commentaar op dit richtsnoer wordt deze zienswijze kenbaar gemaakt.

Agendapunt 9.d Richtsnoer - Guideline on the clinical development of medicinal products for the treatment of Autism Spectrum Disorder (ASD) Het betreft een nieuw richtsnoer. Volgens het richtsnoer dient het stellen van de diagnose te geschieden via DSM V, en dienen in de klinische studies eindpunten te worden opgenomen die specifiek zijn voor autisme. Tevens wordt aangeraden een functieschaal op te nemen in de studies. Aan de hand van de functieschaal kan een effect op de eindpunten beter worden geduid. Opgemerkt wordt dat het richtsnoer nog relatief ‘open’ is; een groot aantal zaken staat nog ter discussie. Patiëntverenigingen wordt nog gevraagd naar input over gewenste eindpunten vanuit patiëntperspectief. Het College gaat akkoord met het voorgestelde commentaar op dit richtsnoer.

Agendapunt 9.e Information in the package leaflet for aspartame in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

In het richtsnoer ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’ (CPMP/463/00) staat vermeld welke informatie voor bepaalde hulpstoffen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) en met name in de patiëntenbijsluiter moet worden opgenomen. Dit document wordt thans in Europees verband bijwerkt. Per hulpstof vindt er een herbeoordeling plaats. In het kader hiervan is een Q&A document voor de hulpstof aspartaam opgesteld. Het College heeft geen aanvullende opmerkingen.

Agendapunt 9.f Information in the package leaflet for fragrances containing allergens in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

In de guideline ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’ (CPMP/463/00) staat vermeld welke informatie voor bepaalde hulpstoffen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) en met name in de patiëntenbijsluiter moet worden opgenomen. Dit document wordt thans in Europees verband bijgewerkt. Per hulpstof vindt er een herbeoordeling plaats en er worden eventueel hulpstoffen toegevoegd, zoals in dit geval. In het kader hiervan is een Q&A document voor de hulpstof fragances containing allergens opgesteld. Het College heeft geen aanvullende opmerkingen.


Agendapunt 9.g Information in the package leaflet for fructose and sorbitol in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

In de guideline ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’ (CPMP/463/00) staat vermeld welke informatie voor bepaalde hulpstoffen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) en met name in de patiëntenbijsluiter moet worden opgenomen. Dit document wordt thans in Europees verband bijgewerkt. Per hulpstof vindt er een herbeoordeling plaats. In het kader hiervan is bijgaande Q&A document voor de hulpstoffen fructose en sorbitol opgesteld. Het College heeft geen aanvullende opmerkingen.


Agendapunt 10 Productgebonden zaken waarvoor NL=concerned of NL=CMS

Agendapunt 10.a Ozanex

Productnaam Ozanex Werkzaam bestanddeel

ozenoxacine


crème: 10 mg/g

Indicatiegebied Dermatologie ATC-code D06AX14 Procedure Decentrale Procedure:

RMS = Spanje RVG-nummer 119059 Zaaknummer 521739

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Behandeling van impetigo (krentenbaard) bij volwassenen en kinderen ouder dan 2 maanden.” Kwaliteit Major objections zijn geformuleerd over het herdefiniëren van het uitgangsmateriaal voor het werkzame bestanddeel, en over de Qualified Person (QP) verklaring. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Bij patiënten met niet-bulleuze impetigo is werkzaamheid ten opzichte van placebo aangetoond. Bij de subgroep patiënten met bulleuze impetigo is werkzaamheid ten opzichte van placebo niet aangetoond. Middels een major objection wordt de firma verzocht dit verschil in werkzaamheid tussen de subgroepen patiënten nader te bediscussiëren. Mogelijk is de bacteriestam die bulleuze impetigo veroorzaakt minder gevoelig voor ozenoxacine dan de bacteriestam die niet-bulleuze impetigo veroorzaakt. Geneesmiddelenbewaking Gelet op het risico op resistentie dient de firma te bediscussiëren welke plannen er zijn om pathogenen te identificeren en karakteriseren die minder vatbaar zijn voor ozenoxacine. De hieruit voortkomende risicominimaliserende maatregelen moeten een plaats krijgen in het Risk Management Plan (RMP). Tevens dienen de mogelijke risico’s van off-label gebruik te worden gespecificeerd en deze moeten in het RMP worden opgenomen als important potential risk. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en de werkzaamheid. Er is sprake van een verschil in werkzaamheid tussen subgroepen patiënten. De oorzaak van dit verschil moet worden opgehelderd.


Agendapunt 11 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken De bespreking van één wetenschappelijke zaak blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk.

Agendapunt 12 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter bespreking Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft (een) persoonlijke beleidsopvatting(en) t.b.v. intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 13 Zaken ter informatie Agendapunt 13.1 Zaken door voorzitter afgehandeld

Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen t.b.v. intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 13.2 Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 13.3 Overzicht bezwaar- en beroepszaken en Wob verzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Agendapunt 13.4 Overzicht perscontacten Er is geen overzicht geagendeerd. Agendapunt 13.5 Wetenschappelijke adviezen

Drie adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 13.6 Pediatrische onderzoeksplannen Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Agendapunt 13.7 Overige zaken Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 13.8 Agenda’s en verslagen van comités en werkgroepen ter informatie

Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft (een) persoonlijke beleidsopvatting(en) t.b.v. intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 14 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 15 Sluiting

De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.


Actiepuntenlijst Actiepunt

Agendapunt

Beschrijving te ondernemen actie

860/01

7.b Meerjaren overzicht van gebruik en meldingen van noodaniconceptie


Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Mw. dr. J.M.L. van Rensen Dr. A.A.M. Franken Dr. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. F.G.M. Russel Mw. Prof. dr. J.M.W. Hazes Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. P.A.F. Jansen Directie / Secretariaat Drs. H.R. Hurts Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. C.C. Gispen-de Wied Mw. dr. S.M.J.M. Straus Prof. dr. J.L. Hillege Drs. F.W. Weijers Dr. M. Maliepaard Farmacotherapeutische groep I Drs. A.H.P. van Gompel Mw. P. Schoondermark Mw. dr. E.J. Rook Farmacotherapeutische groep II E.C. Bojtor Msc Mw. Drs. I.A.M. Leentjens Drs. J.A.V. Claessens Mw. Drs. N.A.H. Visser Mw. Dr. A.N. El Gazayerly Mw. E.F.W. van Vlijmen F. Holtkamp P.J.W.S. Vrijlandt G.G. van den Kieboom Farmacotherapeutische groep III Mw. J. Harskamp Mw. drs. J. Schaaf-Wijbenga Mw. P.B. van Hennik Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Mw. L. Spruijt Drs. D. Meulendijks Drs. W.H. Woldring Mw. M. van Raamsdonk Farmacotherapeutische groep IV Mw. C.W.T. Gopie Mw. dr. T.G.J. van Rossum Drs. E. Hergarden Mw. I.M.M. Schellens L.J. de Leur Mw. E. Wijnans Mw. N. Rodenhuis Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Drs. E. van Galen Mw. dr. H.M.A. Kuin Geneesmiddelenbewaking Mw. F. Bauer Mw. Drs. A.M. Neuteboom Drs. M.A.C. Lagendijk Mw. R. van Nimwegen Dr. M. Kwa Mw. S. Suoth Communicatie J-H. Brouwers, BBA, Bcom Mw. H.D. Veenstra Mw. B. Dekker Mw. C.A.M. Wortman Mw. D. van Drie Kwaliteit Mw. dr. M. van de Bovenkamp Mw. A. Lengowska Drs. P.M. Broertjes Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Drs. P.W.J. Caspers Dr. R.M. van der Plas M.W. van de Heuvel FTK Dr. L.A.G.J.M. van Aerts P. van Meer Mw. ir. I.E.M. Bosselaers Drs. J. Welink


BRI Mw. L. Rosingh Mw. A. Zukaj Mw. I.M. Oosschot Lareb Mw. dr. A.C. Kant Mw. dr. F.P.A.M. van Hunsel Jong College/CBG Drs. M.R. Crombag Dr. J. Versmissen Dr. T. Giezen Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma

860e vergadering Vastgesteld d.d. 24 augustus 2016 College ... · 9.e Information in the package...

Documents

Transcript of 860e vergadering Vastgesteld d.d. 24 augustus 2016 College ... · 9.e Information in the package...