3.2. week 1 nienke

Blok 3.2 Week 1 Pagina 1/18

Blok 3.2 week 1

Thema 1: mechanismen en stoornissen

1. Bespreek het proces van hemostase. Betrek hierbij de rol van de vaatwand, bloedplaatjes, stollingscascade en fibrinolyse.

Rol van vaatwandHemostase = preventie van bloedverlies. Direct nadat een bloedvat kapot is gegaan, zorgt het trauma er zelf voor dat de spieren in de vaatwand contraheren. Dit zorgt voor een reductie van de blood flow in het kapotte bloedvat. De contractie wordt veroorzaakt door lokale myogene spasmes, lokale autocoide factoren vanuit de kapotte weefsels en bloedplaatjes, en zenuwreflexen. De zenuwreflexen worden veroorzaakt door pijn impulsen of andere sensorische impulsen die hun oorsprong hebben in de kapotte weefsels of weefsels daar dichtbij. Waarschijnlijk wordt er meer vasoconstrictie veroorzaakt door myogene contractie van de bloedvaten die direct geïnitieerd worden door de schade van de vaatwand. Voor de kleinere bloedvaten zijn de bloedplaatjes meer verantwoordelijk voor de vasoconstrictie, door het vrijmaken thromboxane A2.

Rol van bloedplaatjes en stollingscascadeOp het celmembraan bevinden zich glycoproteinen welke ervoor zorgen dat normaliter de bloedplaatjes zich niet hechten aan de vaatwand, maar tijdens een beschadiging wel.Daarnaast bevat het celmembraan ook nog meerdere fosfolipiden welke verschillende stadia van het stollingsproces activeren.

Indien bloedplaatjes in contact komen met de beschadigde vaatwand, voornamelijk met de collageenvezels, ondergaan ze enorme veranderingen. (1. adhesie & vormverandering, 2 secretie, 3 aggregatie, 4 coaggulatie)

- Bloedplaatjes adheseren aan collageeno GP1a: direct aan collageeno GP1b: bind aan von willibrand factor in plasma, indirect aan collageen

- Bloedplaatjes seccreteren granule producten uit o ADP: ADP activeert GPIIbIIIa, dat bindt aan fibrinogeen, dat zo

dwarsverbindingen tussen trombocyten vormt (aggregatie)o Synthese prostaglandine: vormt TXA2 vasoconstrictieo Serotonine vasoconstrictieo platelet- factor 3 (PL): pro-trombine naar trombinao groeifactor, fibrinogeen etc

- Beschadigde/ geactiveerde endotheelcellen scheiden tissue factor uit en activeren op deze manier de coagulatie (stollingscascade)

- Fibrine wordt gevormd en stabiliseert/verankert de plug (zie hieronder)

Coaggulatie:

1. Extrinsieke (blz. 461 Guyton afb 36.3) Proces start met de beschadigde vaatwand (tissue trauma) welke in contact komt met het bloed. De volgende stappen vinden dan plaats:


Loslaten van Tissue Factor: eiwit op membraan rond vat. Maakt complex (TF:V11a) als het in contact komt met bloed.(zie tabel)

Intrinsieke (blz. 462 Guyton, afb. 36.4)Proces start met trauma van het bloed zelf (blood trauma) of het contact van bloed met collageen afkomstig uit de beschadigde vaatwand. De volgende stappen vinden dan plaats:Bloed trauma veroorzaakt activatie van factor 12 (verandering van moleculaire configuratie bij contact met collageen) en de loslating van bloedplaatjesfosfolipiden (deze bevatten een lipoproteine: plaatjes factor 3),na het hechten van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand.(Zie tabel)

Het extrinsieke systeem kan explosief werken en werkt sneller (na ongeveer 15 sec.), het intrinsieke systeem werkt langzamer (pas na 1-6 minuten)

2. Prothrombin activator catalyseert de omzetting van prothrombine in trombine.Prothrombine wordt gesynthesiseerd door de lever, waarbij vitamine K gebruikt wordt.Voor de omzetting van prothrombine in thrombine is voldoende CA2+ nodig en ook bloedplaatjes spelen een belangrijke rol. Veel prothrombine hecht zich eerst aan prothrombine receptoren op de bloedplaatjes, welke al aan de beschadigde wand gehecht zijn.

*3 Thrombine werkt als een enzym en zet fibrinogeen om in fibrine vezels. Deze fibrine vezels vormen een mazig netwerk en vormt samen met bloedplaatjes, bloedcellen en plasma een ‘clod’. Ook fibrinogeen wordt in de lever gevormd. Daarnaast activeert thrombine fibrin-stabilizing factor, welke ervoor zorgt dat er cross linked verbindingen ontstaan tussen de fibrinevezels en op deze manier voor 3D stevigheid van de clod zorgen.


Hoe wordt de omvang van een stolsel beperkt tot een vaatwanddefect?De adhesie van bloedplaatjes aan de extracellulaire matrix wordt gemedieerd via de interactie met von Willebrand factor. Deze factor vormt een soort brug tussen de oppervlakte receptoren van de bloedplaatjes en het collageen van de vaatwandbeschadiging. Bloedplaatjes kunnen ook wel direct hechten aan de ECM, maar de von Willebrand factor associaties zijn de enige interacties die sterk genoeg zijn om de krachten van de bloedstroom te overkomen.

Er zijn drie mechanismen om ervoor te zorgen dat het stollingssysteem niet uit de hand loopt:

Endotheliale cel inhibitoren: endotheelcellen produceren stoffen die ervoor zorgen dat de stolling wordt geremd.

Stollingsremmers: bijvoorbeeld antithrombine, proteïne C en S. Fibrinolytisch systeem: plasminogeen, is plasmine dat fibrine afbreekt.

De remmers van het stollingssysteem worden ongeveer tegelijk geactiveerd met het stollingssysteem zelf.

fibrinolyse: proces waarbij een bloedstolsel langzaam wordt afgebroken. Een te hoge fibrinoluse-activiteit zorgt voor bloedingsneigingen terwijl een te lage activiteit kan zorgen voor trombose. Een evenwicht tussen aanmaak en afbraak is belangrijk.

2. Bespreek hoe anamnese en lichamelijk onderzoek richting kan geven bij oorzaak van stollingsafwijkingen.


3. Welke screenende labaratoiumtesten worden gebruikt in geval van bloedingsneiging en welke hemostasestoornissen kunnen hiermee worden gedetecteerd.

(Kumar/Robbins pag. 468/469 en powerpoint “diagnostiek bij bloedingsneiging”)Bloedingstijd: De tijd dat een standaard huidwond stopt met bloeden, gemeten in minutenNormaal 2-9 min.

Hoeveelheid thrombocyten: normaal 150 x 10³ - 450 x 10³ cellen/mm³

Prothrombine tijd / PT: De tijd dat plasma nodig heeft om te stollen in de aanwezigheid van een exogenously toegevoegde bron van weefsel thromboplastine en calcium.Een verlengde PT kan duiden op een deficiëntie van de stollingsfactoren: V, VII, X, II (prothrombine) , I (fibringeen).

Partiele thromboplastine tijd / (A)PTT: Testen van de integriteit van de intrinsieke stollingsmechanismen. De tijd dat plasma nodig heeft om te stollen in aanwezigheid van kaoline, cephaline en calcium. Kaoline activeert factor XII en cephaline vervangt de thrombocyten phospholipiden.Een verlengde PTT kan duiden op een deficiëntie van de stollingfactoren IX, X, XI of XII of V, I (prothrombine), II (fibrinogeen)of een antilichaam dat het intrinsieke stollingsmechanisme beïnvloedt.

Stoornis in de functie van thrombocyten (thrombocytopathie) is een belangrijke oorzaak van bloedingen, de PT en PTT zijn dan normaal, maar de bloedingstijd is verlengd

XII VII PT verlaagd FVII,X,V,II,I

XI APTT verlaagd FXII,XI,IX,VIII,X,V,II,I

IX VIII erfelijke stoornis (1 afwijking)

X PT /APTT N FVII verlaagd

V PT /APTT verlaagd FX,V,II,I

II PT N/APTT verlaagd FXII,XI,IX,VIII

I verworven stoornis (1 afwijking)

4. wat wordt verstaan onder trombocytopenie. Bespreek het ziektebeeld idiopatische trombocytopenische purpura.

5. Wat is de oorzaak van bloedingen bij hemofilie? Wat zijn de symptomen en complicaties? Wat zijn de bevindingen bij labaratoriumonderzoek? Hoe is de behandeling?

Oorzaak: Hemofilie: verhoogde bloedingsneiging door een geslachtsgebonden (X-chromosomaal) erfelijk stollingsdefect. Hemofilie komt vnl. bij mannen voor en wordt erfelijk overgebracht door de vrouw als recessief kenmerk. Factor VIII: antihemofilie factor A. Hemofilie B wordt


veroorzaakt door een factor IX deficiëntie. Factor IX: Christmas factor, anti hemofilie factor B. Ook wel bekend als christmas disease.

Bij hemofilie A is het niveau van factor VIII:C verminderd maar het niveau van factor vWF is normaal. Factor VIII bestaat uit een molecuul met coagulantie-activiteit (VIII:C).De ernst van hemofilie is afhankelijk van het niveau van factor VIII:C.

< 1%: frequente spontane bloedingen vanaf de geboorte. Haemarthrose komt veel voor en kan leiden tot gewrichtscontracturen en kreupel lopen. Spierbloedingen komen veel voor (vermijd IM-injecties)

1-5%: erge bloedingen na trauma en spontane bloedingen 5%: milde vorm. Voornamelijk bloedingen na trauma of operaties. Diagnose wordt

pas laat gesteld.

Factor IX wordt geactiveerd door TF:VIIa. Factor IXa werkt samen met factor VIII om de cruciale factor X te activeren. Deze reactie genereert trombine en faalt bij hemofilie A en B. Er kan bij hemofilie dus geen factor X worden geactiveerd, protrombine kan niet worden omgezet in trombine, wat er voor zorgt dat het bloed niet kan stollen. In het bloed zijn de stollingstijd verlengd, verlengde APTT. (Kumar en Clark pag 466. 472, coelho Souhami pag 1272)

Behandeling(Farmacotherapeutisch kompas, Kumar&Clark, pag 473-474)Behandeling van hemofilie A richt zich op substitutie van factor VIII, waarmee een snelle en actieve behandeling van bloedingen kan worden bereikt. Bij patiënten met ernstige hemofilie wordt profylactisch factor VIII gegeven. Hiermee kon onder andere hemiartrose en de ten gevolge daarvan optredende irreversibele gewrichtsschade – die vooral optreedt bij ernstige hemofilie – worden verminderd. Profylactische behandeling heeft de met hemofilie samenhangende morbiditeit, door schade aan spieren en gewrichten, en mortaliteit belangrijk verminderd. Bij tandvlees- en neusbloedingen wordt dikwijls eerst geprobeerd de bloeding te stelpen met 1000 mg tranexaminezuur (voor volwassenen) driemaal per dag, in combinatie met lokale maatregelen.Bij patiënten met lichte hemofilie A kan soms desmopressine (vasopressine) worden toegepast in plaats van substitutie met alle risico's van dien. Een uur vóór een kleine chirurgische ingreep of bij niet levensbedreigende bloedingen kan 0,3 microg/kg desmopressine intraveneus worden toegepast. Hierdoor kan de factor VIII in het plasma met een factor 3 stijgen. Tegenwoordig wordt desmopressine ook nasaal toegediend, indien intraveneuze toediening niet in aanmerking komt. Het is verstandig de patiënten gelijktijdig met tranexaminezuur te behandelen.

Behandeling van hemofilie B bestaat uit transfusie met factor IX concentraat. Twee keer per week wordt een profylaxe toegediend. Desmopressine is niet effectief.

Eén van de complicaties van de behandeling van hemofilie is het ontstaan van antistoffen (remmers) tegen factor VIII. Dit kan resulteren in grote bloedingen en levensbedreigende situaties. Meestal ontstaan remmers vóór de vijftigste toediening van factor VIII en dus bij jonge kinderen. Daarna is het optreden van antistoffen een zeldzaamheid. Tegen factor IX worden slechts zelden antistoffen aangetoond.De behandeling van deze complicatie valt uiteen in twee categorieën: de behandeling van bloedingen en de immuuntolerantie-inductie. Het doel van immuuntolerantie-inductie is de antistofvorming zodanig te onderdrukken, dat een patiënt weer met factor VIII kan worden behandeld. De meeste ervaring bestaat met regelmatige toediening van lage doses factor VIII.


Bij low-responders (antistoftiter ≤ 5 Bethesda Units (BU)/ml) geschiedt de behandeling van bloedingen met een verhoogde (twee- tot zesvoudige) dosis factor VIII. Daar de halfwaardetijd van factor VIII bij deze patiënten is verkort, zal de toediening in een hogere frequentie plaatsvinden. Immuuntolerantie-inductie kan worden overwogen bij patiënten met een sterk verminderde opbrengst en verkorte halfwaardetijd. Bij high-responders (anamnestische response > 5 BU/ml) kan men bij bloedingen humaan of porcine factor VIII, eptacog a of geactiveerd protrombinecomplex geven. De wijze van behandeling hangt af van de maximale anamnestische respons, de ernst van de bloeding en de hoogte van de remmertiter.

6. Wat is de oorzaak van bloedingen bij von willibrand? Wat zijn de symptomen en complicaties? Wat zijn de bevindingen bij labaratoriumonderzoek? Hoe is de behandeling?

Oorzaak :(Kumar en Clark pag. 466. 472, Coehlo, Souhami pag. 1274)VWD, von Willebrand disease, een defecte trombocytenfunctie en een factor VIII:C deficiëntie. Beiden worden veroorzaakt door een deficiëntie of een abnormaal VWF, een vorm van autosomaal dominante overervende hemofilie (vooral gekenmerkt door spier- gewricht- huid- en slijmvliesbloedingen), waarbij de samenklontering van de trombocyten is gestoord. De incidentie is groter dan bij hemofilie A. er worden verschillende typen onderscheiden:

Type 1: deficiëntie van de vWFAg (von willebrand factor antigeen) met een lage VWF activiteit. Factor VIII:C zijn ook laag, doordat de halfwaardetijd van de VIII:C verminderd als deze niet gebonden is aan vWFAg.

Type IIa: de vWFAg is kwantitatief normaal maar is niet in staat tot het vormen van hoog moleculaire gewicht multimeren, zodat de VWF activiteit is verminderd.

Type IIb: de kwaliatief abnormale VWF bind aan trombocyten, deze hebben hier een grote affiniteit voor met asl gevolg dat de hoog moleculaire multimeren worden verwijderd van het plasma.

Type III: zeldzaam, bij deze vorm is de vWFAg volledig afwezig and factor VIII:C bijna niet aantoonbaar.

VWF is belangrijk voor de trombocytenadhesie bij beschadigd subendotheel (trombocyten-endotheliale interactie) en bij het stabiliseren van factor VIII:C in het plasma.Trombocytenadhesie is afhankelijk van trombocyten membraanreceptoren:

Glycopreteine 1a (GP1a), deze bindt meteen aan collageen. Glycopreteine 1b (GP1b), deze bindt aan de vWF in het plasma, de vWF bindt dan aan

collageen.De oorzaak van de bloeding is dat de adhesie van trombocyten is verstoord, de bloedingstijd is verlengd. De bloedingen zijn minder ernstig dan bij hemofilie A

behandeling(Farmacotherapeutisch kompas, Kumar&Clark, pag 473-474)Bij de behandeling van de ziekte van Von Willebrand bestaan twee mogelijkheden. Ten eerste het verhogen van de plasmaconcentratie door afgifte van lichaamseigen Von Willebrandfactor (vWF) en factor VIII met behulp van desmopressine intraveneus (0,3 microg/kg lichaamsgewicht) of intranasaal via een neusspray (twee pufjes van elk 150 microg in ieder neusgat). Deze behandeling is vooral mogelijk bij die vorm van de ziekte van Von Willebrand waarbij normale moleculen in verminderde mate worden gesynthetiseerd, zoals bij type 1. Bij alle andere typen komt in principe alleen suppletie in aanmerking van vWF/factor VIII door intraveneuze toediening van uit plasma bereide producten die vWF bevatten. Bij type 2B is


desmopressine gecontra-indiceerd, omdat een forse daling van de bloedplaatjes kan optreden. Een desmopressine-geïnduceerde trombocytopenie treedt ook op bij het platelet-type van de ziekte van Von Willebrand.

7. Hoe kunnen hemofilie en de ziekte van von Willebrand klinisch worden onderscheiden?

Onderscheidende veranderingen in het bloed bij hemofilie en von Willebrand’s disease zijn:Hemofilie ziekte van von Willebrand

Bloedingstijd normaal verlengdAPTT iets verlengd min of meer normaalVIII:C sterk verlaagd verlaagdvWF normaal verlaagd

gewrichtsbloedingen nauwelijks gewrichtsbloedingen(Kumar en Clark blz. 473)

Bloedingstijd wordt gemeten door een manchet van een spygmomanometer om de arm te doen en op te zetten tot 40mmHg. Twee sneetjes van 1mm diep en 1cm lang worden in de onderarm gemaakt. Elke wond wordt elke 30 sec. onzichtbaar gemaakt en de tijd die nodig is tot de vorming van de plug wordt opgenomen.(Kumar en Clark blz. 469)

APTT: geactiveerde partiële thromboplastine tijd (ook bekend als PTT met kaoline (PTTK):Een oppervlakactivator (bv. kaoline) phospholipiden (als substituut van plaatjes), en calcium wordt aan het bloed van de patiënt tegevoegd. De normale APPT tijd is 30-50sec., afhankelijk van de exacte methode, en is verlengd als er deficiënties of remmers van een of meer van de volgende factoren zijn: XII, XI, IX,VIII, X, V, II of VII (Kumar en Clark blz. 469)

VIII:C complex: factor VIII bestaat uit een molecuul met coagulatant activiteit geassocieerd met von Willebrand factor. De funcite van vWF is om het VIII:C complex te stabiliseren en de plaatjes-endotheel interactie te bevorderen. (Kumar en Clark blz. 467)

8. Welke verworven aandoeningen en geneesmiddelen kunnen gepaard gaan met hemostasestroornissen en waardoor worden deze hemostasestroornissen verklaard? (Kumar en Clark blz. 475)

*vitamine K deficiëntie (nodig voor carboxylatie van glutamaatzuur op factor II (=protrombine), VII, IX en X en op proteëne Cen S. Zonder vit K kunnen deze factoren geen calcium binden)*leverziekte, dit kan leiden tot:-- vit K deficiëntie --gereduceerde synthese van coagulatie factoren--thrombocytopenie (=verlaagd aantal bloedplaatjes)--functionele abnormaliteiten van bloedplaatjes en fibrinogeen--DIC*Disseminated intravasular coagulation (DIC)


Dit is een verbruik van bloedplaatjes en coagulatiefactoren, en secundaire activatie van fibrinolyse, wat leidt tot productie van fibrine afbraak producten. Dit kan meerdere oorzaken hebben en het leidt tot een mengsel van beginnende thrombose, gevolgd door bloedingsneiging en activatie van fibrinolyse *excessieve fibrinolyse door tumoren die plasminogeen activatoren vrijmaken*massieve bloedtransfusie*remming van coagulatie door antilichamen. Dit kan spontaan ontstaan, maar plasma uitwisseling, hoge dosis intraveneus immunoglobuline en immunosupressiva kunnen nodig zijn bij veel transfusie therapiën met factor-concentraten.

9. Wat zijn de klinische verschijnselen van diffuse intravasale stolling en hoe worden deze verklaard?

(Kumar/Robbins pag. 469-471)Acute, subacute, chronische diffuse intravasale stolling (DIS) is een secundaire complicatie bij verschillende aandoeningen.Het wordt veroorzaakt door systemische activatie van de stollingsmechanismen m.a.g. formatie van meerdere thromi in de microcirculatie. Als gevolg van de wijdverspreide thrombi ontstaat er een verbruik van bloedplaatjes, stollingsfactoren en secundaire activatie van de fibrinolyse.Gevolgen van diffuse intravasale stolling zijn:

- weefselhypoxie en micro-infarcten a.g.v. de thrombi.- Bloedingsstoornis a.g.v. de pathologische activatie van de fibrinolyse en het

verbruik van bloedplaatjes.

Aandoeningen waarbij diffuse intravasale stolling voor kan komen.Obstetrische complicaties, na een sepsis, bij maligniteit, na een groot trauma.

Acute DIS komt vooral voor bij obstetrische complicaties en manifesteert zich als een bloedings diasthese. Chronische DIS komt voor bij o.a. kankerpatienten en manifesteert zich met thrombose verschijnselen.

De abnormale stolling vindt vooral plaats in de microvascularisatie, maar soms zijn ook de grote vaten betrokken. De verschijnselen kunnen erg variëren. Soms zijn ze minimaal, maar er kan ook een shock met acuut nierfalen aanwezig zijn, dyspnoe, cyanosis, convulsies, coma.Afhankelijk van de plaats waar de microthrombi zich bevinden.

Laboratorische verschijnselen zijn: thrombocytopenie, verlengde PT en PTT a.g.v. het verbruik van de bloedplaatjes, stollingsfactoren en fibrinogeen. De behandeling van acute DIS bestaat uit het toedienen van anti-stollingsmiddelen zoals heparine. Bij chronische DIS is het van belang om ook de oorzaak te behandelen.

Thema 2: Diep veneuze trombose en longembolie

1. Welke symptomen en verschijnselen kunnen wijzen op diep veneuze trombose?


(Kumar-Clark, p870-871)De patiënt kan asymptomatisch zijn of zich presenteren met de symptomen van een long embolie (vraag 2).Belangrijk symptoom is pijn in de kuit, vaak met zwelling en verdikte oppervlakkige venen.Vaak is de aangedane kuit warmer dan de andere en kan enkel oedeem optreden. Het teken van Homan is vaak aanwezig maar heeft geen diagnostische waarde omdat het bij elke laesie van de kuit aanwezig kan zijn.Indien de trombus in het iliofemorale deel zit kan zich ernstige pijn voordoen, maar meestal zijn er weinig symptomen behalve, af en toe, zwelling van het dijbeen en enkel oedeem.Complete occlusie, van een groot van met name, kan leiden tot een cyanotische extremiteit met ernstig oedeem wat in uitzonderingen kan leiden tot veneus gangreen.Een longembolie kan voorkomen bij elke DVT maar is meest frequent bij een trombus in het iliofemorale traject en zelden onder de knie. Bij ongeveer 20-30% vind verpreiding van van het trombus plaats zonder klinische verschijnselen. Controles, met echografie, zijn aangewezen.

2. Welke symptomen en verschijnselen kunnen wijzen op een longembolie?(Kumar-Clark, p844)Het meest voorkomend symptoom is plotselinge onverklaarde dyspnoe wat in veel gevallen ook het einige is. Pleura pijn en haemopotoe zijn alleen aanwezig indien een infarct heeft plaatsgevonden. Veelal zijn er geen symptomen, maar er zijn drie typische klinische verschijningsvormen. Een DVT is, bij uitgebreid onderzoek, in meer dan de helft van de gevallen aantoonbaar.

Klein-medium long embolie.Symptomen zijn pleura pijn en ademnood. In 30% van de gevallen is er haemoptoe, vaak meer dan 3 dagen na de aanvang van het probleem.Bij onderzoek kan men tachypnoe vinden met een lokaal pleuraal “schuren” (ausculteerbaar) en vaak een knisperend geluid (klitteband) (tgv oedeem?). Er kan pleura effusie plaatsvinden, soms met bloed en de patiënt kan koorts hebben. Cardiovasculair onderzoek vertoond geen afwijkingingen.

Groot long embolie.Het rechter ventrikel ondervind plotseling een obstructie in zijn outflow traject wat ernstige consequenties heeft voor de hart circulatie. De patiënt kan instrorten en tekenen van shosk vertonen, bleek, en zweten. De patiënt kan zijn bewustzijn verliesen, maar ook overlijden afhankelijk van de ernst van de circulatiestoornis van het hart met name. Bij onderzoek vind men: tachypnoe, tachycardie, hypotensie en verminderde perifere doorbloeding. De veneuse druk in de v. Jugula is sterk verhoogd. Het hart vertoond ritme stoornissen.

Multipele recidiverende longemnolieën.Dit leid tot toenemende ademtekort gedurende weken/maanden waarbij ook zwakte, syncope bij inspanning en soms angina pectoris optreden. Deze lichamelijke symptomen zijn het gevolg van een pulmonaire hypertensie door het optreden van de occlusies. Bij onderzoek kunnen er tekenen zijn van overbelasting van het rechter ventrikel zoals een “heave” van het ventrikel en een luide tweede harttoon. (“heave” of “lift” is een naar buiten gerichte beweging van het precordium tijdens de systole, internet, is geassocieerd met hartfalen)

Vraag 3. Op welke wijze kan de diagnose diep veneuze trombose worden bevestigd?


[Powerpoint Thromboemobolie, Kumar & Clark, blz. 870 “Investigations of venous thrombosis”]Klinische diagnose van een diep veneuze trombose is onbetrouwbaar. Verdenking op diep veneuze trombose of longembolie is bij circa 66% niet aantoonbaar. Na aanvullend diagnostisch onderzoek, gecombineerd met D-dimer level kan er een sensitiviteit van ongeveer 80% worden bereikt.D-dimer is een bloed test voor patiënten die mogelijk een trombotische aandoening hebben. Een negatief resultaat sluit trombose uit, een positief resultaat kan duiden op trombose maar sluit geen potentiële andere ethiologieën uit. De sensitiviteit is dus zeer laag, maar de specificiteit is hoog. De reden dat het gebruikt wordt, is om tromboembolie uit te sluiten bij een lage waarschijnlijkheid.

Bevestiging van een iliofemorale trombose wordt normaliter gedaan met:- Echografie: B-mode veneuze compressie (ultrasound techniek, waarbij de transducer

op de huid drukt:o In situatie A wordt er niet gedrukt en is zowel de vene als de arterie open,o in situatie B is er geen trombus en wordt de vene dichtgedrukt,o in situatie C is er wel een trombus waardoor de vene niet dichtgedrukt kan

worden)met een sensitiviteit en specificiteit van meer dan 90%.

(Kumar & Clark noemt ook nog Ultrasonografie en Doppler ultrasound.)

A B


Trombose onder de knie kan alleen betrouwbaar gedetecteerd worden door - venografie met non-invasieve technieken. Een venogram wordt uitgevoerd door een

contrastvloeistof te injecteren in een vene in de voet, waardoor virtueel de aanwezige trombi gedetecteerd kunnen worden.De sensitiviteit is (maar) 70%.

- MRI(Kumar & Clark noemt ook nog ultrasound, fibrinogeen scanning en impedantie plethysmografie)

C


A: Venografie, B: MRI

Tevens wordt de klinische basisregel van Wells gebruikt. Er zijn drie mogelijke scoregroepen:

- < 0 is lage kans (5%) - 1 of 2 is intermediair (33%)- > 3 is hoge kans (85%)

Deze score wordt gedaan a.d.h. van de volgende punten:Score

Paralyse, parese of recent gipsverband aan het been 1Zwelling kuit meer dan 3 cm t.o.v. asymptomatisch been 1Recente immobilisatie > 3 dagen en/of OK in voorgaande 4 wkn 1Drukpijn op het bloedvat 1Pittingoedeem meer uitgesproken in symptomatisch been 1Zwelling gehele been 1Uitgezette oppervlakkige venen (geen varices) 1Maligniteit in afgelopen 6 maanden 1Alternatieve diagnose ten minste even waarschijnlijk -2

Vraag 4. Op welke wijze kan de diagnose longembolie worden bevestigd?[Powerpoint Thromboemobolie, Kumar & Clark, blz. 844 “Pulmonary embolism”]De symptomen en tekens van een kleine en middelgrote pulmonaire embolie zijn vaak subtiel en non-specifiek, waardoor de diagnose vaak is vertraagd of zelfs volledig wordt gemist. Aan pulmonaire embolie moet worden gedacht als patiënten zich presenteren met symptomen van

- onverklaarbaare hoest, - borstpijn,- haemoptysis,- pas begonnen atrium fibrillatie (of andere tachycardia),- of tekens van pulmonaire hypertensie als geen andere oorzaak gevonden kan worden.

Ook voor longembolie geldt dat de klinische diagnose onbetrouwbaar is. De powerpoint presentatie van Prof. dr. J. van der Meer geeft als aanvullende diagnostiek bij longembolie aan:


- longscan, niet bewijzend (50%)- dan spiraal CT scan, angiografie

Kumar & Clark beschrijft meerdere technieken:Techniek Klein/middel PE Grote PE Multipele recurrente

PEBorst X-ray Vaak normaal

Soms lineaire atelectase of blunting van een costophrenische hoek

Kan pulmonale oligaemie (bloedarmoede door verminderde bloedhoeveelheid) aantonen, soms met dilatatie van de pulmonale arterie in de hila. Vaak zijn er geen veranderingen.

Kan normaal zijn. Vergrootte pulmonaire arterieen met oligaemische long velden indiceren een gevorderde aandoening.

ECG Vaak normaalSoms sinus tachycardieSoms atrium fibrillatie of andere tachyarrhytmieën

Rechter atrium dilatatie met lange P-piek golven in lead II.

Kan normaal zijn, of laat tekenen zien van pulmonaire hypertensie.

Bloed testen Pulmonair infarct resulteert in polymorphonucleaire leukocytose, verhoogde ESR en verhoogde lactaat dehydrogenase bloedlevels

Arteriële hypoxaemie, met laag arterieel CO2 gehalte (type I respiratoire storingspatroon)

Plasma D-dimer Als dit niet detecteerbaar is, sluit het de diagnose pulmonaire embolie uit

Radionuclide ventilatie/perfusie scanning*

Kan klein/middel PE aantonen

Kan bewijs voor pulmonaire infarcten zijn.

Ultrasound Kan worden gebruikt om klontering aan te tonen in pelvische of iliofemorale venen

Spiraal CT scan Met intraveneus contrast (CT pulmonary angiography), goede sensitiviteit en specificiteit, alleen minder in kleine vaten.

MRI Geeft vergelijkbare resultaten als CT en wordt gebruikt als CT angiografie is gecontra-incideerd

Echocardiografie Laat een krachtige contracterende linker ventrikel en soms een gedilateerde rechter ventrikel zien en een klontering in het rechter venticulaire uitstroomvat.


Pulmonaire angiografie

Soms als chirurgie wordt overwogen bij acute massieve embolie. Contrast materiaal laat vullings defecten of afgesloten venen zien.

Been beeldvorming

Met ultrasound en venografie kunnen thrombi te zien zijn.

* Radionuclide ventilatie/perfusie scanning (V/Q scan) is een goed en veel gebruikte diagnostisch onderzoek. Er wordt een radioactieve stof ingeademd of via de bloedbaan naar de longen gebracht. Via scintigrafie wordt gekeken waar deze stof terecht is gekomen. Als er bij de perfusie scan wel een inactief gebied wordt gevonden en bij de ventilatie scan niet, dan duidt deze discrepantie op een longembolie.

A: Perfusie scan, B: Spiraal CT scan, C: Angiografie

Diagnostische beperkingen:- Negatieve ultrasonografie sluit geen distale diep veneuze trombose (DVT) uit en dient

te worden herhaald om uitbreiding van DVT na één week te bepalen (70% van de patiënten);

- Positieve ultrasonografie laat geen verschil zien tussen oude en nieuwe thrombi;- V/Q longscan leidt in 50% van de gevallen niet tot een conclusie;- Spirale CT scan is niet sensitief voor subsegmentale longembolie.

A B C

Perfusie

Ventilatie


5. Welke risicofactoren dragen bij aan het optreden van diep veneuze trombose en longembolie? (Robbins p. 94-96; Kumar&Clark p. 477)Diep veneuze trombose (DVT) en een longembolie onstaan door een trombus in een bloedvat dat al dan niet losschiet en in de longen blijft steken. De drie belangrijkste factoren (samen de triade van Virchow) die bijdragen aan het ontstaan van een trombus zijn:

1) beschadiging van de vaatwand2) stase of turbulentie van de veneuze bloedstroom3) verhoogde stollingsneiging

Risico factoren voor het ontstaan van diep veneuze trombose en veneuze tromboemboliePatiënt factoren Factoren door ziekte of chirurgieLeeftijd Trauma of chirurgie (vooral bij het bekken,

heup of been)Overgewicht MaligniteitSpataderen HartfalenLange vlieg- en autoreizen (?) Recent myocard infarctImmobiliteit (bedrust> 4 dagen) InfectieZwanerschap en kraambed Inflammatory bowel disease (IBD)Eerder doorgemaakte DVT of longembolie Nefrotische syndroomTrombofilie Polycythemie (overproductie rode

bloedcellen)Antitrombine deficiëntie TrombocythemieProteïne C of S deficiëntie Paroxysmal noctural heamoglobinurieWeerstand tegen geactiveerde proteïne C (veroorzaakt door eenvariant van factor V Leiden)

Sikkel cel anemie

Variant in de genen van protrombineHomocysteinaemieAntifosfolipide antilichaam/ lupus anticoagulansOestrogeen therapie inclusief HRT

6. Welke erfelijke stollingsafwijkingen gaan gepaard met een verhoogd risico op diep veneuze trombose en longembolie? (Robbins p. 473-475)Erfelijke stollingsafwijkingen die een verhoogd risico geven voor het ontstaan van diep veneuze trombose en longembolie; recesssie X-gebonden en autosomaal:Recessieve X-gebonden afwijkingen: Hemofilie A (deficiëntie factor VIII) Hemofilie B (deficiëntie factor IX)Autosomale afwijkingen: Ziekte van Von Willebrand

Ziekte van Von WillebrandEr is een defect in het functioneren van de trombocyten (bloedplaatjes) en een defect in het stollingsproces.Type I van de ziekte van Von Willebrand is de klassieke en meest voorkomende variant. Het is een autosomaal dominantie aandoening gekenmerkt door een verminderde hoeveelheid circulerend vWF (von Willebrand Factor). Doordat vWF factor VIII stabiliseert door zich er aan te binden, betekent een tekort aan vWF tegelijkertijd een afname van het factor VIII level.


Type II van de ziekte van Von Willebrand wordt gekenmerkt door een kwalitatief en kwantitatief tekort in de vWF. Er is een selectief verlies van hoog-moleculair-gewicht multimers (deze zorgen voor spontane plaatjesaggregatie) van vWF en omdat deze het meest actief zijn, is er een functioneel tekort aan vWF.Type IIa: er worden geen hoog-moleculair-gewicht multimers gesynthetiseerd.Type IIb: er zijn abnormale niet functionele hoog-moleculair-gewicht multimers gesynthetiseerd die snel verwijderd worden uit de circulatie.

Hemofilie AEen X-gebonden recessieve aandoening die veroorzaakt wordt door verminderde activiteit van factor VIII en zorgt vooral voor bloedingen in gewrichten en de weke delen. Ze ziekte is er in ernstige en minder ernstige vormen afhankelijk van het niveau van activiteit van factor VIII (bij minder dan 1% van de normale activiteit is er sprake van zeer ernstige hemofilie A). Patiënten hebben een verlengde PTT (partial tromboplastin time).

Hemofilie BDeficiëntie van factor IX, een X-gebonden aandoening. De PTT is verlengd en de bloedingstijd is normaal. Deze vorm van hemofilie is klinisch niet te onderscheiden van de A variant.

7. Wat is de behandeling van diep veneus trombose?(College Veneuze Tromboembolie,de Meer)Doelbehandeling: - Preventie uitbreiding

- embolie- recidief- Post trombotisch syndroom

Fysiologie DVT en behandeling:

1. Anticoagulantia (lossen stolsel niet op)2. Plaatjesremmers inferieur aan anticoagulantia bij veneuze tromboembolie 3. Fibrinolytica/trombolytica meest rationeel, lossen stolsel op, maar voorkomen niet

stolselvorming

Antistollingsmiddelen


- Voorkomen van uitbreiding en/of herhaling- Lossen stolsel niet op- Kans op bloedingen

Fibrinolytica- Grotere effectiviteit met in vergelijking met anticoagulentia is niet aangetoond- Groter bloedingsrisico- Alleen Geïndiceerd bij: - Massale longembolie (levensbedreigend)

- Flegmasia coerulea dolens (beenbedreigend)

Anticoagulantia (FK-2007, Blz:232)- Heparine; Binding van FIIa en FXa in aanwezigheid van antitrombine- Laag moleculair gewicht (LMW) heparine, Binding van FXa >> FIIa in aanwezigheid van antitrombine - Coumarine (vitamine K antagonisten); Abnormale factoren II, VII, IX en X door

antagonisme vitamine K.

Bij Post trombotisch syndroom berust de behandeling op het dragen van compressiekousen.

Duur behandelingAfhankelijk van: - risico recidief veneuze tromboembolie

- risico ernstige bloeding tijdens behandeling

Standaard wordt de behandeling 3-6 maanden voortgezet bij recidief levenslang. 8. Wat is de behandeling van longembolie?Doel behandeling: - preventie (fataal/niet fataal)

- recidief, pulmonale hypertensie

Behandeling berust op medicatie netals bij DVT alleen doel behandeling is anders:1. Anticoagulantia2. Plaatjesremmers inferieur aan anticoagulantia bij veneuze tromboembolie 3. Fibrinolytica/trombolytica meest rationeel, lossen stolsel op, maar voorkomen niet

stolselvormingHet geven van stollingsremmers (coumarinederivaten of laag-moleculaire heparine). Eventuele shockverschijnselen worden behandeld naarmate zij optreden. De behandeling is gericht op het voorkomen van nieuwe embolieën.Soort medicatie (zie hierboven, vraag 7)

9. Wat zijn de verschillen in werkingsmechanisme tussen de gebruikte antistollingsgeneesmiddelen? (FTK blz. 231-232, 238; Kumar en Clark blz. 479-480)Onder antistollingsgeneesmiddelen (anticoagulantia) vallen de middelen die het stolsel niet oplossen, maar wel herhaling van een nieuw stolsel, of uitbreiding van het stolsel voorkomen. De anticoagulantia zijn te verdelen in : heparine (standaard of ongefactioneerd), laagmoleculair gewicht heparinen, Hirudine, Fondaparinux en orale antocoagulantia.

Heparine activeert antitrombine waardoor secundair inactivering van de geactiveerde stollingsfactoren optreedt, met name van trombine en geactiveerde factor Xa.. Hierdoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd. Behalve de anticoagulerende werking heeft heparine een activerend effect op lipoproteinelipase,

http://nl.wikipedia.org/wiki/Heparine

http://nl.wikipedia.org/wiki/Coumarinederivaten


waardoor de serumlipiden kunnen dalen. Heparine kan tevens de aldosteronsecretie remmen.

Laagmoleculaire heparinen (LMWH) bevatten fragmenten van Heparine met een laag molecuulgewicht. Ze hebben een 2-3x hogere antifactor Xa-activiteit dan de activiteit ten opzichte van IIa. Dit zorgt ervoor dat ze eenzelfde stollingseffect hebben dan standaard heparine maar minder risico op bloedingen. Ook veroorzaken LMWH minder remming van de plaatjesfunctie. LMWH hebben verder een langere halveringstijd dan standaard heparine en kunnen daarom 1x daags gegeven worden (ipv om de 8-12 uur).

Hirudine. Een afgeleide hiervan is Lepirudine. Het is een specifieke, directe inhibitor van trombine. Het is geregistreerd voor heparinegeassocieerde trombocytopenie (HITT) en een trombo-embolisch proces

Fondaparinux is de eerste vertegenwoordiger van de pentasacchariden, suntehtische middelen die specifiek factor Xa remmen via selectieve binding aan antitrobine.

Orale antocoagulantia werken via de interferentie met het vitamine K metabolisme. Ze remmen de vroming van fibrine door trombine doordat zij een functioneel defect van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren in de lever (stollingsfactoren II, VII, IX, en X proteine C en proteine S) veroorzaken door competetivie verdringing van vitamine K. Er zijn twee typen orale anticoagulantia: coumarines en indanediones.

3.2. week 1 nienke

Documents

Transcript of 3.2. week 1 nienke