Post on 14-Feb-2017
Meer weten = meer doenWetenschapskatern 2011
32
VoorwoordVoorwoord
VoorWoord
De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose (MS) en
geeft voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek. Ook heeft zij als doelstelling het verbeteren
van de kwaliteit van zorg voor alle mensen met MS. Het overgrote deel van het MS-onderzoek binnen
Nederland wordt gefinancierd door de Stichting MS Research. Om onderzoek naar MS ook in de
toekomst mogelijk te maken, besteedt de Stichting speciale aandacht aan het stimuleren van jonge
onderzoekers. Hiervoor reikt de Stichting één keer in de drie jaar het zogenaamde fellowship uit.
Dit is een vierjarige subsidie voor een jonge, ambitieuze onderzoeker. Deze subsidie ondersteunt de
onderzoeker bij het opzetten van een eigen onderzoeksgroep. Een nieuwe impuls in het kader van
stimulering van jonge onderzoekers is het reisstipendium. Deze subsidie biedt onderzoekers de kans
om een jaar lang onderzoek in het buitenland te doen.
Daarnaast wordt wetenschappelijk onderzoek naar MS gestimuleerd door de onderzoekers actief bij het
werk van de Stichting te betrekken. Een belangrijke stap hierin is gezet door, tijdens de ‘Living with MS
day’, de patiëntendag voor mensen met MS en de MS-onderzoeksdagen, de wetenschappers in contact
te brengen met mensen met MS. Hierbij werd duidelijk dat het voor onderzoekers vaak moeilijk is om
hun resultaten te vertalen voor een groter publiek. Het is voor hen lastig mensen met MS op de hoogte
te houden van wetenschappelijke resultaten, ondanks grote belangstelling hiervoor. In 2012 zal de
Stichting door middel van cursussen een eerste stap zetten in het verbeteren van deze communicatie.
toen en nu
Stichting MS Research is in 1980 opgericht met als belangrijkste doel het bevorderen van wetenschappelijk
onderzoek naar MS. De eerste toekenning van subsidie vond plaats in 1987 en werd mede mogelijk
gemaakt door de opbrengst van een puzzelactie van de Telegraaf. Al snel waren er gemiddeld tien
nieuwe toekenningen van onderzoeksubsidies per jaar. In totaal zijn er de afgelopen 30 jaar meer dan
270 onderzoeksubsidies toegekend. Hiermee is een totaalbedrag van bijna 50 miljoen euro gemoeid.
totaal toegekende subsidies onderzoek 1980-2011
aantal toegekende subsidies 1980-2011
Met deze steun is het aantal onderzoekers dat zich bezighoudt met MS in de laatste jaren flink gegroeid.
Bovendien heeft het Nederlandse onderzoek ook internationaal hoog aanzien en wordt er samengewerkt
met vele onderzoeksgroepen in het buitenland.
subsidievormen
Niet alle onderzoeken verlopen op dezelfde manier. Daarom hanteert de Stichting verschillende vormen
van subsidie.
programmasubsidies
Een goede samenwerking tussen onderzoekers in het laboratorium en in de kliniek is noodzakelijk
om te komen tot een oplossing voor de ziekte. Om deze reden zijn in 1995 de zogenaamde
programmasubsidies in het leven geroepen die deze samenwerking stimuleren. Programmasubsidies
bieden gedurende vier jaar financiële ondersteuning voor wetenschappelijk onderzoek dat uitgevoerd
wordt in MS-centra die verbonden zijn aan universitaire medische centra. De centra die momenteel door
de Stichting worden ondersteund, zijn gevestigd in Amsterdam, Rotterdam en Maastricht.
Sinds 2010 ontvangt het MS-centrum in Rotterdam subsidie voor een coördinator communicatie en
wetenschappelijk onderzoek. De coördinator vervult een belangrijke brugfunctie tussen het MS-centrum
en Stichting MS Research. Door deze intensieve samenwerking kan samen met het MS-centrum
deelgenomen worden aan evenementen en kunnen samen activiteiten ontplooid worden.
Vanaf 2012 zal ook de coördinator communicatie en wetenschappelijk onderzoek van het MS-centrum in
Amsterdam deze brugfunctie gaan vervullen.
Meerjarige projecten
Het opzetten en uitvoeren van wetenschappelijke onderzoeksprojecten neemt vaak meerdere jaren in
beslag. De meerjarige projecten waarvoor de Stichting subsidie verstrekt duren over het algemeen drie of
vier jaar voor promotieonderzoek of drie jaar voor post-docprojecten.
pilotprojecten
Wetenschappelijk onderzoek is vaak gebaseerd op resultaten uit eerdere studies. Soms hebben
onderzoekers nieuwe ideeën die zij graag willen onderzoeken, maar waar nog niet eerder onderzoek
naar is gedaan en waar dus ook nog geen resultaten uit eerdere studies over bekend zijn. Deze nieuwe
- 0
75
150
225
300
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Hersenbank
MS-centra
MS-fellowships
pilotprojecten
reguliere projecten
Het totaal aantal toegekende onderzoeksubsidies 1987 tot en met het aangegeven jaar. (In de periode 1980 – 1987 is beleid geformuleerd om het wetenschappelijk MS-onderzoek in Nederland vorm te geven en zijn de fondsen voor startkapitaal verworven)
- 0
12.500.000
25.000.000
37.500.000
50.000.000
1984 1987 1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008 2011
Hersenbank MS-centra MS-fellowships pilotprojecten
reguliere projecten
4 5
ideeën worden niet getest in een meerjarig project, maar met behulp van een kortdurende pilotstudie.
Hiermee probeert de onderzoeker erachter te komen of een bepaald onderzoek daadwerkelijk tot goede
resultaten kan leiden. De Stichting MS Research biedt de mogelijkheid voor dit soort onderzoek door
middel van een subsidie voor pilots die maximaal één jaar mogen duren.
Fellowship en reisstipendium
Om jonge onderzoekers in het MS-veld te stimuleren wordt één keer in de drie jaar een fellowship en
een reisstipendium uitgereikt. Het fellowship is een persoonsgebonden subsidie voor vier jaar en kan
aangevraagd worden door ervaren onderzoekers of artsen. Het reisstipendium biedt jonge onderzoekers
de kans om gedurende één jaar onderzoek te doen aan een buitenlands instituut.
essentieel in het beoordelen van subsidieaanvragen: de Wetenschappelijke raad
Alle aanvragen worden beoordeeld op kwaliteit, uitvoerbaarheid en relevantie voor MS door een
Wetenschappelijke Raad (WR). De leden van de WR worden benoemd voor een periode van vier jaar.
Herbenoeming voor een aaneensluitende periode is in principe slechts één keer mogelijk.
Wie maken het wetenschappelijk onderzoek mogelijk?
Onderzoek naar MS is hard nodig. Maar voor het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek is veel geld
nodig. Dit geld is afkomstig van (particuliere) donaties, periodieke schenkingen, nalatenschappen en
giften van bedrijven. Maar ook initiatieven van particulieren hebben het afgelopen jaar bijgedragen aan
het financieren van wetenschappelijk onderzoek.
het wetenschapskatern
Om u een goed idee te geven van de stand van zaken van dit wetenschappelijk onderzoek en de
verschillende gebieden waarop het door de Stichting MS Research gesubsidieerde onderzoek
plaatsvindt, hebben wij dit wetenschapskatern samengesteld.
Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waar onder andere in beschreven wordt op welke
gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door
een beschrijving van de 38 projecten en programma’s die momenteel worden uitgevoerd met door de
Stichting MS Research verstrekte onderzoeksubsidies. De projecten en de laatste resultaten zijn door de
onderzoekers zelf beschreven.
Voor dit wetenschapskatern is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar
Nederlands te beschrijven zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze
reden is bovendien achter in dit katern een woordenlijst bijgevoegd. Daarnaast staat achter in dit
wetenschapskatern een lijst met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer willen
weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd.
Voorwoord Voorwoord
Indienen van vooraanvraag
Beoordeling door Wr afwijzing
afwijzing
afwijzing
Voortzetten van project
stop van project
afwijzing
afwijzingBeoordeling door Wr
Beoordeling door Wr
Beoordeling door Wr
Goedkeuring
Goedkeuring Uitkering van eindeprojectvergoeding
positief advies
Beoordeling door bestuur
toekenning
start project
Indienen tussentijdse rapportage (financieel en wetenschappelijk) halverwege project
Indienen eindrapportage (financieel en wetenschappelijk) na afronden project
Uitnodiging voor schrijven van volledige aanvraag
Indienen volledige aanvraag
Beoordeling door buitenlandse en binnenlandse experts
schrijven van reactie door onderzoekers op beoordeling van experts
6 7
7. onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming 57
7.1 Inleiding 57
7.2 Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerose 58
7.3 Zuurstofradicalen in MS pathologie: van bron tot oplossing 59
7.4 De rol van kinesines in de neurodegeneratieve pathologie van
multiple sclerose 60
7.5 Versterken van de delta werken van de hersenen 61
8. onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden 64
8.1 Inleiding 65
8.2 Optimalisering van IPS celtherapie gericht op remyelinisatie inductie;
studies in een model voor multiple sclerose 66
8.3 Het identificeren van de stressmarkers voor oligodendrocyten,
mogelijke toepassingen van IPS cellen? 67
8.4 Onderzoek naar het transport van één van de belangrijkste
myeline eiwitten, MBP, naar het myelinemembraan 68
8.5 Geslachtshormonen en multiple sclerose: verminderde synthese van
moleculen die zenuwcellen beschermen en remyelinisatie bevorderen? 69
8.6 Onderzoek naar de rol van het enzym weefseltransglutaminase bij
littekenvorming en bij de ontwikkeling van myeline vormende cellen 70
8.7 Karakterisering van een microglia fenotype dat remyelinisatie ondersteunt 71
9. onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop 75
9.1 Inleiding 75
9.2 Grijze stof pathologie in MS 77
9.3 Cognitieve achteruitgang bij MS-patiënten: de hippocampus en
thalamus in beeld 78
9.4 Functieverlies in MS begrijpen door middel van in vivo maten van
functionele connectiviteit en structurele schade 79
9.5 De invloed van cortisol op de ernst van MS 81
9.6 Karakterisatie van MS-laesies van de Nederlandse Hersenbank 82
9.7 Het in beeld brengen van de- en remyelinisatie in de hersenen
m.b.v. PET 83
9.8 Haalbaarheid van een nieuwe en klinisch waardevolle MRI-techniek
voor het afbeelden van myeline in MS-patiënten 84
9.9 Kan neurodegeneratie in vivo gemeten worden?
Een onderzoek naar de relevantie van op MRI gemeten atrofie
van de grijze stof bij MS 85
Functies binnen de wetenschap 88
Woordenlijst 90
colofon 95
Voorwoord 2
1. onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding 8
2. Ms-centra voor onderzoek 12
2.1 Inleiding 13
2.2 VUmc MS Centrum Amsterdam 13
2.3 ErasMS Rotterdam 18
2.4 MS-centrum Limburg 22
3. de nederlandse hersenbank voor Ms 24
3.1 Inleiding 25
3.2 Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose 25
4. onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën 28
4.1 Inleiding 28
4.2 Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose 30
4.3 Proxy-metingen bij multiple sclerose 31
4.4 Depressie in MS: de effecten van cognitieve gedragstherapie
zelfhulp via internet 32
4.5 Met tryptofaan verrijkte voeding ter verbetering van stemming en
cognitieve functies bij mensen met MS 33
4.6 Medicijn voor het brein 34
4.7 Kunnen worm glycoproteïnen beschermen tegen MS? 35
5. onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren 38
5.1 Inleiding 39
5.2 Opheldering van het biomoleculaire mechanisme van de
differentiële IFNβ respons in RRMS 39
5.3 Multiple sclerose en immunogenetische risicofactoren als markers
voor ziekteverloop en therapeutische mogelijkheden 41
5.4 Immunogenetica van MS 42
5.5 MicroRNAs in bloedvaten in de hersenen, nieuwe aangrijpingspunten
voor de behandeling van MS 43
5.6 Onderzoek naar de (dis) functie van monocyten bij multiple sclerose 44
6. onderzoek van het immuunsysteem in Ms 46
6.1 Inleiding 47
6.2 De rol van antilichamen tegen neurofilamenten in het ontstaan
van schade aan zenuwuitlopers en grijze stof in MS 49
6.3 Mechanismen van myeline opname tijdens MS 50
6.4 Bestudering van CD8 T lymfocyten in MS-laesies: antigeen
specificiteit en functie 51
6.5 Antigeen-specifieke remming van MS-inducerende T-cellen
door targeting van corticosteroid/antigen-beladen liposomen naar
dendritische cellen in de cervicale lymfeklier 53
6.6 Circulerende weefselspecifieke macrofagen voor
MS diagnose en analyse van behandeling 54
InhoudsopgaveInhoudsopgave
8 9
Multiple sclerose
Multiple sclerose (MS) is een chronische ziekte waarbij ontstekingen ontstaan in het centrale zenuw-
stelsel, dat bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. Het centrale zenuwstelsel kan bepaalde
signalen niet goed verwerken doordat de isolatielaag (myeline) dat rondom de zenuwen zit, is aangetast.
Dit kan verschillende uitvalsverschijnselen geven, zoals krachtsverlies, blindheid, extreme moeheid of
geheugenproblemen. In de meeste gevallen wordt de diagnose MS gesteld bij mensen tussen de 20 en
de 40 jaar oud.
MS is een zeer ingrijpende ziekte, niet alleen voor de persoon zelf, maar ook voor de omgeving. Naast
de geleidelijke uitval van verschillende lichaamsfuncties brengt de diagnose MS ook veel onzekerheid
met zich mee. Dit begint al vroeg in het ziekteproces bij het stellen van de diagnose. Maar ook als de
diagnose eenmaal gesteld is, blijft er veel onzekerheid over het beloop van de ziekte.
Bij het ontstaan en het beloop van MS speelt een groot aantal verschillende processen een belangrijke
rol. Wetenschappelijk onderzoek is noodzakelijk om deze processen te begrijpen en om MS in de
toekomst mogelijk te kunnen behandelen of zelfs voorkomen.
Verschillende vormen van Ms
MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende
typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De meest
voorkomende variant is relapsing-remitting MS (RRMS). Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt
vastgesteld hebben deze variant. RRMS is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of
schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin klachten verminderen of zelfs verdwijnen.
Vaak gaat deze RRMS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake
van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10 -15% van de mensen
met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake
van primair progressieve MS.
Ms: een auto-immuunziekte
Het is nog niet bekend hoe MS precies ontstaat. Wel is duidelijk dat auto-immuniteit een grote rol
speelt bij MS. Bij een auto-immuunreactie is het afweersysteem van het lichaam ontregeld en valt het
behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aan. Bij MS is myeline in de hersenen en het
ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt
een isolerende laag rondom de zenuwen en zorgt voor een snelle geleiding van signalen die nodig zijn
voor het op gang brengen van processen in het menselijk lichaam. Beschadigingen in de myelinelaag
leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats
van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt, kunnen verschillende klachten
ontstaan. Deze klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte of vermoeidheid) verschillen hierdoor
sterk tussen de ene en de andere persoon met MS.
het afweersysteem
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem. Er bestaan verschillende
soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben. Voorbeelden van dergelijke functies zijn:
het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten
(antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van
vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. De verschillende cellen
van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp
van hormoonachtige stoffen die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld
door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden.
Deze cytokinen kunnen ieder weer verschillende typen cellen van het afweersysteem activeren of juist
remmen. Door verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden
vormt het afweersysteem een heel complex systeem. Hierdoor is het vaak moeilijk om uit te zoeken wat
er precies mis is wanneer het afweersysteem ontregeld is.
Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleidinghoofdstuk 1
Drs. ( AiO) jeroen MelIeFNederlands Instituut voor Neuroscience
10 11
Ms en de bloed-hersenbarrière
Het centrale zenuwstelsel is een heel belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het
beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen
binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij
van cellen die samen de wand van het bloedvat vormen. Dit bloedvat wordt extra verstevigd door een
netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste stoffen uit het bloed kunnen deze bloed-
hersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat wanneer het afweersysteem actief wordt, dit in normale
gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er, ondanks de bloed-
hersenbarrière, toch iets in de hersenen komt dat daar niet thuis hoort, beschikken de hersenen over
een eigen, beperkt afweersysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière.
Hierdoor kunnen afweercellen uit het bloed toch de hersenen binnen komen, daar ontstekingen
veroorzaken en myeline beschadigen.
Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel
Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van
zenuwcellen worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type hersencel,
de oligodendrocyt. Oligodendrocyten, die myeline bevatten, wikkelen zich om de zenuwcel en vormen
zo de myelineschede.
Oligodendrocyten kunnen beschadigd raken of zelfs gedood worden tijdens de aanval op myeline. Op
MRI-scans is te zien dat er in gebieden waar myeline beschadigd is, soms nog gedeeltelijk myeline
wordt terug gevormd. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts
gedeeltelijk wordt terug gevormd en hoe de aanmaak van myeline mogelijk bevorderd kan worden.
Beschadiging van zenuwen
Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging van de zenuwen zelf op. Deze
beschadigingen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en lichamelijke
beperkingen door MS. Een deel van het wetenschappelijk onderzoek richt zich op het identificeren
van de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de
zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen of herstellen.
de rol van omgevings- en erfelijke factoren
Hoewel nog niet precies bekend is hoe MS ontstaat, is wel bekend dat zowel omgevings- als erfelijke
factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat nog niet bekend is welke factoren hier
precies een rol spelen, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een
rol speelt en dat deze factoren bovendien voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk
kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden.
Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent
overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van
personen met MS ook MS krijgen is heel klein. Zelfs mensen met precies hetzelfde erfelijke materiaal
(eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige
families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000.
Magnetic resonance imaging (MrI) en de Ms-hersenbank
Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt omdat je niet bij levende mensen in de
hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek. Hierbij wordt gebruik
gemaakt van magnetische velden waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen
van een levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek
naar MS.
Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt
ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van
mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer
goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen
mogelijk om het ziekteproces te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.
Belangrijke resultaten tot nu toe
Hoewel er nog geen oplossing is waardoor MS genezen kan worden, zijn er in de afgelopen jaren wel
belangrijke resultaten geboekt binnen het wetenschappelijke onderzoek naar MS. In de afgelopen jaren
zijn de diagnostische criteria voor het beoordelen van MRI aangepast, zodat de diagnose MS nu sneller
en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Ook zijn er verschillende medicijnen
die het ziekteproces kunnen remmen. Deze resultaten zijn goed merkbaar voor mensen met MS. Maar
er worden ook belangrijke resultaten geboekt die niet direct zichtbaar zijn. Er is door wetenschappelijk
onderzoek meer bekend over de werking van de bloed-hersenbarrière en over de werking van het
afweersysteem in MS. Daarnaast wordt steeds meer bekend over omgevingsfactoren die mogelijke een
rol spelen in het ontstaan en het verloop van MS.
Wetenschappelijk onderzoek naar Ms
Zoals hierboven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en
voortschrijden van MS. Hoewel er al belangrijke resultaten zijn geboekt, wordt op al deze verschillende
gebieden onderzoek gedaan om het ziekteproces van MS te leren begrijpen. Meer kennis over de
manier waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden om deze
ziekte in de toekomst te kunnen behandelen en te voorkomen.
Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleidingOnderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding
12 13
2.1 InleIdInG
De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat
ziekenhuizen proberen om de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband
van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee
heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek en zorg.
Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS een langdurige en
structurele ondersteuning van de Stichting MS Research. Deze is speciaal bedoeld om het onderzoek
nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit
onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt. Momenteel worden drie MS-centra
in Nederland door de Stichting MS Research gefinancierd, maar het streven is om op korte termijn
meerdere centra te ondersteunen.
2.2 VUMc Ms centrUM aMsterdaM
onderzoeksprogramma
neurodegeneratie en neuroprotectie in Ms: van molecuul tot kliniek 09-358d Ms
Het VUmc MS Centrum Amsterdam, in 1998 opgericht, is uitgegroeid tot een van de top vijf MS-centra
van de wereld en is met al haar expertise hét aanspreekpunt in Nederland voor wetenschappelijke
informatie over MS, zowel voor mensen met MS en hun omgeving als zorgverleners. Ongeveer de helft
van alle nieuwe MS-patiënten in Nederland komt naar het VUmc MS Centrum Amsterdam voor een
behandeling of second opinion.
doel van het centrum
Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een toonaangevend (inter)nationaal centrum op het gebied van
MS waar hoogwaardig onderzoek, zorg voor patiënten en de opleiding van talenten centraal staan.
Het centrum richt zich op de vroege opsporing van MS en behandeling op maat.
Bij verschillende afdelingen binnen het VUmc wordt onderzoek gedaan naar MS. De samenwerking
tussen de verschillende vakgebieden is één van de sterke punten van het MS-centrum. Samen werken
de afdelingen binnen het VUmc MS Centrum Amsterdam aan het verbeteren van de diagnostische
mogelijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandeling
van mensen met MS. Daarnaast werken ze aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte
MS. De samenwerkende afdelingen zijn: moleculaire celbiologie en immunologie, radiologie, neurologie,
pathologie, revalidatiegeneeskunde, epidemiologie en biostatistiek, klinische chemie en anatomie en
neurowetenschappen.
achtergrond van het centrum
Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research.
De Stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie,
die de basis vormden van het centrum (1998β2002). De continuering van het centrum werd
gewaarborgd door een tweede programmasubsidie (2002β2006). In de tweede programmasubsidie
is ook het MS-MRI Centrum van het VUmc opgenomen. Dit centrum werd al sinds 1995
gesubsidieerd door de Stichting MS Research. In 2006 is door de Stichting MS Research een
derde programmasubsidie voor het centrum gehonoreerd (2006-2010). In 2010 is een vierde
programmasubsidie gehonoreerd (2010–2014). Dit verslag behandelt deze vierde programmasubsidie.
Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt
financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum
(de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor losse onderzoeksprojecten.
MS-centra voor onderzoekhoofdstuk 2
Prof. Dr. chrIs polManHoofd MS Centrum VUmc
14 15
proGraMMasUBsIdIe 2010 - 2014 09-358d
het centrale thema
Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een innovatief onderzoeksprogramma gestart naar de
bescherming van hersencellen bij mensen met MS. MS werd tot voor kort gezien als een ‘pure’
ontstekingsziekte van het centraal zenuwstelsel. De huidige geneesmiddelen zijn er dan ook op gericht
om de ontsteking bij MS-patiënten sterk te verminderen. Dit helpt, maar geneest de ziekte niet.
De laatste jaren is duidelijk geworden waarom de therapie niet voldoende is: het verlies van functie
van de hersencellen en van de verbindingen tussen hersencellen zorgt ervoor dat MS-patiënten steeds
verder achteruit gaan. Door de schade en het verlies van hersencellen tegen te gaan, verwachten de
onderzoekers van het VUmc MS Centrum Amsterdam dat zowel de neurologische achteruitgang als
het geheugenverlies kan worden aangepakt.
Het VUmc MS Centrum Amsterdam heeft er voor gekozen om gezamenlijk onderzoek te doen naar
het voorkomen en herstellen van beginnende schade aan hersencellen bij MS. Als een van de weinige
MS-centra in de wereld beschikt het MS-centrum in Amsterdam over alle benodigde expertise om dit
lastige, maar heel belangrijke onderzoek aan te pakken. Om schade aan hersencellen te voorkomen
is het van belang beter te begrijpen hoe deze schade ontstaat. Hiervoor is nog veel onderzoek nodig.
Hopelijk komen we met het onderzoek van de komende jaren tot een behandeling die niet alleen
het aantal ontstekingen vermindert, maar ook hersencellen beschermt of beschadigde hersencellen
herstelt. Daarnaast willen we graag onderzoeken hoe we de gevolgen van vergevorderde schade aan
hersencellen voor mensen met MS zoveel mogelijk kunnen beperken. Binnen deze programmasubsidie
werken de verschillende afdelingen nauw met elkaar samen in vier onderzoekslijnen, elk gericht
op een onderdeel van dit werk. Zo hopen we voor alle mensen met MS, of ze nu pas de diagnose
hebben gekregen of al lang met de gevolgen van MS leven, kennis te vergaren die voor hen van
belang is.
de onderzoekslijnen
Het eerste jaar van een nieuwe onderzoeksubsidie staat veelal in het teken van het opstarten van
het onderzoek en opzetten van nieuwe technieken.
1. Innovatie
doel
We zoeken binnen deze innovatieve onderzoekslijn naar potentiële aangrijpingspunten voor
behandelingen om hersenschade te herstellen of hersencellen te beschermen tegen schade. In deze
onderzoekslijn wordt gebruik gemaakt van diverse cel- en weefselkweekmodellen die relevant zijn voor
MS om het proces van celschade en –verlies in elk detail te onderzoeken.
resultaten
In een celkweeksysteem wordt onderzocht of verschillende soorten macrofagen, een ontstekingsceltype
waarvan bekend is dat het betrokken is bij schade aan de myelinelaag rondom zenuwuitlopers, ook
een rol spelen bij schade aan zenuwcellen of wellicht herstel van zenuwcellen na schade. Er is een
kweeksysteem opgezet en onderzoek in het komende jaar moet antwoord geven op deze vragen.
Astrocyten zijn steuncellen van de hersenen die 70% van het hersenvolume uitmaken. In
ontstekingshaarden bij MS zwellen deze astrocyten op, waarna ze `reactieve astrocyten` worden
genoemd. Het idee is dat deze cellen in hun reactieve toestand herstel na de ontsteking bemoeilijken.
We onderzoeken of we de reactieve status kunnen remmen om op die manier de zenuwcellen beter
te beschermen. Hiervoor zijn de cellen gekweekt in de aanwezigheid van FTY720P, de werkzame stof
van het nieuwe orale geneesmiddel voor MS: fingolimod. Resultaten van deze studie tonen aan dat
reactieve astrocyten in aanwezigheid van FTY720P minder ontstekingscellen aantrekken over een laag
hersenendotheelcellen.
Een eiwit op het oppervlak van hersenendotheelcellen, de S1P5 receptor, is betrokken bij het in stand
houden van de integriteit van de bloed-hersenbarrière. Dit is van belang omdat we zo wellicht actief de
bloed-hersenbarrière kunnen verstevigen waardoor we afbraak van zenuwen kunnen voorkomen.
Begeleider
Prof. dr. Elga de Vries
2. Vertaling
doel
De fundamentele bevindingen vanuit onderzoekslijn 1 (in cellen, modellen voor MS en weefsels) worden
in deze onderzoekslijn vertaald naar de mens. Tegelijkertijd wordt gestart met het bestuderen van de
effectiviteit van bestaande geneesmiddelen. Deze middelen worden ook met succes gebruikt bij andere
ziektes met hersenschade, zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer. Ook wordt er gekeken naar het
effect van ‘braintraining’ om het geheugenverlies bij MS-patiënten te beperken.
resultaten
In deze onderzoekslijn is er onder andere gekeken naar mitochondriën. Mitochondriën zijn de
energiecentrales van cellen. Recent onderzoek laat zien dat er uitgebreide mitochondriële veranderingen
optreden in de hersenen van mensen met MS. Mitochondriën in beschadigde gebieden functioneren
niet goed, wat mogelijk veroorzaakt wordt door de productie van schadelijke zuurstofdeeltjes door
microgliacellen en geïnfiltreerde ontstekingscellen. Als mitochondriën in de zenuwen niet meer goed
werken kunnen zenuwen afsterven, waardoor MS-patiënten meer klachten krijgen. Recent hebben we
een eiwit geïdentificeerd waarmee het disfunctioneren van de mitochondriën in de hersenen van MS-
patiënten kan worden verklaard.
Om resultaten uit het fundamentele onderzoek van de onderzoekslijn ‘Vernieuwing’ in de toekomst
te kunnen vertalen naar mensen, zijn we gestart met het verzamelen van weefselmateriaal om de
bevindingen te testen. We hebben inmiddels van 41 MS-patiënten en 7 gezonde controles, weefsel
van het ruggenmerg gekleurd en gekarakteriseerd, zodat we de rol van macrofagen kunnen gaan
bestuderen.
MS is een zeer heterogene ziekte. Dat wil zeggen dat verschillende ziekteprocessen bij verschillende
patiënten een rol spelen. We doen onderzoek naar SNPs, dit zijn variaties in het erfelijk materiaal, die
een bepaald ziekteproces, ofwel MS-fenotype, mede kunnen sturen.
Begeleider
Dr. Jeroen Geurts
3. Verbeelding
doel
In deze onderzoekslijn wordt neurodegeneratie via MRI in beeld gebracht en bestudeerd via
nauwkeurige metingen. Hierbij wordt gekeken hoe de neurodegeneratie samenhangt met de
andere afwijkingen die bij MS in het hersenweefsel optreden. Vervolgens wordt ook onderzocht of
de neurodegeneratie en haar relaties met de andere veranderingen in de loop van het ziekteproces
veranderen en of er hierin verschillen zijn tussen ziektetypen.
resultaten
Voor dit onderzoek wordt met MRI onderzocht op welke manier atrofie (het krimpen van het
hersenweefsel) samenhangt met andere veranderingen door MS, zoals het aantal laesies in de hersenen
en/of het ruggenmerg. Daarnaast kijken we of we ziekteverschijnselen kunnen relateren aan deze
veranderingen in het weefsel. Om dit goed in beeld te brengen zijn we nieuwe technieken aan het
ontwikkelen om MRI-beelden te maken en te analyseren. Deze ontwikkelingen zijn inmiddels voltooid en
de metingen bij MS-patiënten en gezonde proefpersonen zijn begonnen. Tot nu toe, zijn rond de vijftig
patiënten en gezonde personen onderzocht. Bij de werving van alle proefpersonen en de uitvoering van
MS-centra voor onderzoekMS-centra voor onderzoek
16 17
de neurologische en radiologische metingen en onderzoeken bij deze mensen, werken we nauw samen
met de onderzoekers van onderzoekslijn 4.
Een belangrijk aspect van de samenwerking met onderzoekslijn 4 betreft de vraag of bij patiënten die
al lange tijd MS hebben, de neurodegeneratie meer uitgesproken is, of sterker samenhangt met de
ontstekingen, of juist niet. Hierover is nog weinig bekend. Daarom onderzoeken we nu specifiek een
groep mensen die al lange tijd de ziekte hebben. Deze patiënten vergelijken we niet alleen met patiënten
die de ziekte korter hebben, maar we kijken ook binnen deze groep welke verschillen er zijn tussen
mensen met veel en weinig invaliditeit.
De meeste middelen tegen MS verminderen wel de ontsteking, maar hebben geen of weinig effect op de
afbraak van zenuwweefsel of op de verslechtering van cognitie. We onderzoeken of het nieuwe middel
Tysabri het hersenweefsel in enige mate kan beschermen tegen deze schade. We zijn begonnen met
een patiëntenonderzoek dat 18 maanden duurt. Hierbij kijken we bij patiënten die begonnen zijn met
het middel Tysabri of bij hen de hersenschade beperkt blijft en of het middel gunstige effecten heeft op
de cognitieve vermogens (geheugen, aandacht, concentratie). Van de 60 deelnemers, die meedoen aan
het onderzoek zijn de eerste metingen nu verzameld.
Begeleider
Dr. Hugo Vrenken
4. Verbetering
doel
In deze onderzoekslijn wordt gezocht naar nieuwe manieren om neurodegeneratie bij mensen met MS
te meten. Zo wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van OCT. Met deze oogscan kan in zeer korte
tijd de schade van de oogzenuw in beeld gebracht worden. De hoeveelheid schade aan de oogzenuw
in de tijd is een maat voor de hoeveelheid schade in de hersenen en dus voor het afsterven van
zenuwcellen oftewel neurodegeneratie. Verder wordt er gekeken welke biomarkers (meetbare stoffen
in het bloed en in het hersenweefsel van patiënten) een maat zijn voor de (hoeveelheid) schade in de
hersenen. Ook worden de verschillende testen voor het meten van geheugenverlies onderzocht op hun
effectiviteit bij mensen met MS.
resultaten
We zijn begonnen met een groot cohort om het verloop van de ziekte MS goed te kunnen bestuderen.
Hierbij worden patiënten geselecteerd die langer dan 20 jaar MS hebben. Zowel MRI, als OCT en
biomarkers worden meegenomen in dit onderzoek. De gegevens van dit cohort worden onder andere
gebruikt om neurodegeneratie te meten. Er is veel tijd gaan zitten in het opzetten en organiseren van dit
cohort patiënten. Nu alles goed loopt, kunnen we langzamerhand de resultaten gaan bekijken.
Begeleider
Dr. Joep Killestein
onderzoekers programmasubsidie 09-358d Ms (vanaf 1 oktober 2010)
Drs. Daphne Vogel, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie
Drs. Philip Nijland, afdeling Pathologie
Drs. Melissa Pinheiro, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie
Drs. Martijn Steenwijk, afdeling Radiologie
Drs. Oliver Wiebenga, afdeling Radiologie
Drs. Lisanne Balk, afdeling Neurologie
Drs. Eva Strijbis, afdeling Neurologie
Drs. R. Klaver, afdeling Anatomie en neurowetenschappen
Dr. Axel Petzold, afdeling Neurologie
Managementteam
Prof. dr. Frederik Barkhof
Prof. dr. Christien Dijkstra
Prof. dr. Chris Polman
Prof. dr. Paul van der Valk
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
startdatum vanaf oktober 2010
Het VUmc MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum,
dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum
voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting
MS Research. Van oktober 2010 tot oktober 2014 krijgt het centrum de vierde
programmasubsidie van de Stichting MS Research (09-358d).
subsidie vanaf 1 oktober 2010
e1.200.000 voor 2 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot oktober 2014
MS-centra voor onderzoekMS-centra voor onderzoek
18 19
2.3 erasMs rotterdaM
onderzoeksprogramma
rotterdams Ms-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek en Ms vanaf de eerste aanval (05-490b Ms en 10-490c Ms)
In 2012 viert het MS-centrum ErasMS haar 10-jarig bestaan. In toenemende mate fungeert ErasMS
als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal niveau. Speciale
aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, erfelijkheid, zwangerschap
bij MS, (agressieve) varianten van MS en MS bij kinderen. Op het gebied van onderzoek is er een
team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle
biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt.
Binnen het ErasMS zijn twee MS-verpleegkundigen en een kinder MS-verpleegkundige werkzaam.
Zij informeren patiënten over hun aandoening en leren patiënten beter met hun ziekte om te gaan.
Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. In Nederland werd veel informatie
verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties en de media. Met diverse mensen uit
de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek over allerlei aspecten rond MS, met
name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het reguliere en ook alternatieve circuit.
De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten.
achtergrond van het centrum
De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier
aanwezig is op gebied van het afweersysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is grotendeels
ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding
van ziekten) en ‘Molecular Medicine’ (biomedisch translationeel onderzoek, gericht op toepassing
van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005
werden door deze onderzoeksscholen cursussen voor biomedische onderzoekers en symposia over MS
georganiseerd, waarin wetenschappers uit diverse Europese landen deelnamen. Voorts participeert het
MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij MS
moeten afremmen.
De derde programmasubsidie - MS vanaf de eerste aanval - voor het MS-Centrum ErasMS ging van start
op 1 oktober 2011. Het betreft een ondersteuning voor het nieuwe onderzoek, dat de laatste jaren in
Rotterdam werd opgestart op het gebied van het thema ‘Biologische factoren die oorzaak en beloop van
MS beïnvloeden’. Het onderzoek omvat de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer
van het afweersysteem), de klinische neurologie en de kinderneurologie. Centraal staat hierbij de patiënt
die het centrum bezoekt op zoek naar goede zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name
over de diagnose of over het behandelbeleid. Van alle patiënten die hiervoor toestemming geven, wordt
materiaal verzameld zoals serum en cellen uit het bloed, hersenvocht en DNA. Met dit programma wordt
beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die wordt waargenomen
bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomarkers in het laboratorium.
onderzoekslijnen en bereikte resultaten
Ms bij kinderen
Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een deel
van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts-onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek naar MS bij
kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan onderzoeksprojec-
ten in Amerika en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group van de Multiple Sclerosis
International Federation (MSIF), heeft hierbij een coördinerende functie.
Een voorbeeld van deze internationale samenwerking is de Europese richtlijn voor de behandeling
van kinderen met MS, die tot stand kwam dankzij een bijeenkomst voor de Europese onderzoekers
in Rotterdam. Op dit moment ligt de aandacht op het onderzoeken van het DNA van Nederlandse en
Canadese kinderen met MS op bepaalde risicogenen zoals die nu bekend zijn bij MS. Dit gebeurt in
samenwerking met het Hospital for Sick Children in Toronto en de afdeling Genetische Epidemiologie
van het Erasmus MC.
Het onderzoek naar MS en verwante aandoeningen bij kinderen ging in 2007 van start. Alle kinderen
met een eerste aanval van demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel in Nederland worden
geïncludeerd en vervolgd. Hierdoor weten we nu dat deze aandoeningen bij 0,66 van de 100.000
kinderen in Nederland voorkomt. Deze data werden recent gepubliceerd.
In 2009 werd een artikel gepubliceerd in een kinder-neurologisch tijdschrift over de aanwezigheid van
vermoeidheid en depressie bij kinderen met MS, in tegenstelling tot bij kinderen met ADEM. Verder
werden er twee artikelen geaccepteerd in een gerenommeerd neurologisch tijdschrift over de waarde
van de verschillende MRI-criteria om aan de hand van de eerste MRI de diagnose MS bij kinderen
te voorspellen en te onderscheiden van ADEM. ADEM (Acute Disseminated EncephaloMyelitis) is
een zeldzame variant van MS. Deze aandoening komt meestal maar één keer in een leven voor en
frequenter bij kinderen. Er werd onderzoek verricht naar de overeenkomsten en verschillen van ADEM
bij volwassenen en kinderen.
Een andere zeldzame variant van MS (bij kinderen en volwassenen) waar onderzoek naar wordt verricht
is neuromyelitis optica (NMO, of de ziekte van Devic). ErasMS heeft hiervoor een expertisecentrum
opgericht en samen met Sanquin een bloedtest ontwikkeld. Deze test wordt nu landelijk ingezet om het
stellen van de diagnose neuromyelitis optica te vereenvoudigen en deze te kunnen onderscheiden van
MS. Onderscheid tussen MS en NMO is belangrijk aangezien de therapie verschilt.
Ms en omgevingsfactoren
Op het gebied van omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr Virus
(EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. EBV is reeds door meerdere
studiegroepen geassocieerd met MS, hoewel de precieze rol binnen het ontstaan van MS nog steeds
onduidelijk is. Dr. Naghmeh Jafari heeft samen met anderen gekeken naar aanwijzingen voor de
aanmaak van antistoffen tegen EBV in het hersenvocht. In deze studie vonden zij geen aanwijzingen
hiervoor. De resultaten hiervan zijn in september 2010 gepubliceerd in een virologisch tijdschrift. In
een ander reeds gepubliceerd onderzoek is gekeken of het roken van sigaretten van invloed is op het
ontstaan van MS bij mensen met meerdere MS-patiënten in de familie. Verder is er onderzoek verricht
naar de relatie tussen specifieke risico-genen en EBV en de combinatie hiervan. Er zijn aanwijzingen
dat er gemeenschappelijke genen bestaan die zorgen dat mensen zowel hoger risico op MS als op
EBV infectie hebben. Deze resultaten zijn door dr. Naghmeh Jafari en haar collega’s in november
2010 gepubliceerd. Dr. Naghmeh Jafari is op 20 januari 2012 gepromoveerd op haar onderzoek naar
risicofactoren betreffende het ontstaan en beloop van MS.
Drs.Tessel Runia onderzoekt de rol van vitamine D op het ziektebeloop van MS. Het blijkt dat een
laag vitamine D-gehalte in het bloed de kans op een MS-schub vergroot. Deze resultaten zullen
binnenkort worden gepubliceerd. Momenteel loopt een groot onderzoek waarbij patiënten met
een oogzenuwontsteking (vaak een eerste aanval van MS) behandeld worden met een hoge dosis
vitamine D. Er wordt gekeken of vitamine D de verdunning van de zenuwvezellaag in het netvlies
bij zo’n oogzenuwontsteking kan tegengaan. Ook is er de hoop om een tweede aanval, dus de
diagnose MS, uit te stellen.
Bovenstaande factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom
werd een post-doc immunoloog, dr. Marvin van Luijn, aangesteld teneinde het samenspel van deze
omgevingsfactoren met het afweersysteem te onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan
het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsysteem
beter te kunnen uitlezen. De post-doc zet zich momenteel in om met de modernste technieken de
MS-centra voor onderzoekMS-centra voor onderzoek
20 21
karakteristieken en functie van ontstekingscellen in het bloed van MS-patiënten beter in kaart te
brengen. Remming van dit soort cellen is tot nog toe de enige waardevolle therapie gebleken voor MS.
Maar het moet nog veel beter. Een belangrijk doel is om het meten van specifieke ontstekingscellen
aan te wenden als biomarkers voor de ziekte, bijvoorbeeld bij voorspelling van een goed of slecht
beloop. Ook proberen we de immuunfunctie van bepaalde genen die geassocieerd zijn met MS in
ontstekingscellen te ontrafelen en hoe deze een negatieve rol kunnen spelen in het ziekteproces.
Ms en erfelijkheid
MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA variaties zijn inmiddels een aantal
bekende genen geïdentificeerd. Deze variaties verhogen het risico om MS te krijgen een beetje. Ook
werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht wordt
doorgegeven. Onder leiding van prof. dr. Hintzen heeft een internationale groep onderzoekers een nieuw
gen gevonden dat mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van MS, echter moet validatie van deze
bevinding nog plaatsvinden. Inmiddels is ook een familielid van dit gen geassocieerd met MS. Deze
vondst is een doorbraak omdat het gen mogelijk een rol speelt bij de aftakeling die optreedt in de loop
van de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS is aangetoond, zijn allen gerelateerd aan het
afweersysteem. De nieuw ontdekte genen, Kif-1b en Kif-21b, komen echter met name tot expressie in
het zenuwstelsel. Het speelt een rol bij het transport van moleculen over de lange zenuwvezels in de
hersenen en het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neurodegeneratieve processen bij MS
een rol spelen en biedt belangrijke uitganspunten voor verder onderzoek. Deze onderzoekslijn is nauw
verweven met het onderzoek van drs. Karim Kreft (07-630 MS).
Dr. Evert Verbraak en drs. Karim Kreft hebben onderzoek verricht naar de expressie en lokalisatie van
de neuronale Kif-1b en Kif-21b MS-risicogenen. Hiervoor werd hersenmateriaal van ‘gezonde, niet
demente’ controles, MS-patiënten en patiënten met de ziekte van Alzheimer verzameld met behulp van
de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. In dit materiaal werd onderzocht of de genen verschillen
in de hoeveelheid waarin het aangemaakt wordt tussen deze drie patiëntengroepen. Tevens hebben we
gekeken of de verschillen in hoeveelheid mogelijk veroorzaakt worden door de gevonden genetische
variatie in deze genen. Verder wordt onderzocht waar het eiwitproduct van dit gen tot expressie komt
in de hersenen van deze patiëntengroepen. We hebben gevonden dat een hoge expressie van dit
eiwit ertoe leidt dat patiënten met MS sneller achteruitgaan. Dit is onafhankelijk van de variaties in de
genen voor de Kif’s. Momenteel onderzoeken we of deze eiwitten ook meer tot expressie komen in de
afwijkingen (laesies) in de hersenen van MS-patiënten. Tevens willen we onderzoeken waarom het
nadelig is als er veel van dit eiwit tot expressie komt.
Voorspellen van Ms
In september 2006 werd een samenwerkingsverband gestart met tien Nederlandse academische
ziekenhuizen, om mensen na een eerste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch verder te
vervolgen en te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit heet de PROUD
studiegroep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek worden zowel
klinische gegevens van patiënten, als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten verzameld en bewaard
voor latere analyse. Ruim 200 mensen zijn momenteel opgenomen in het onderzoek. Op dit moment
is dr. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van vermoeidheid binnen deze groep en
gezonde controles. Ook zullen dr. Jafari en drs. Runia in deze groep het verband tussen vitamine D en
vermoeidheid onderzoeken. Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand
cohort van CIS-patiënten verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze patiënten hebben MRI-scans
gehad en zijn poliklinisch vervolgd. Een recent MRI-onderzoek binnen dit patiëntencohort heeft onder
andere de voorspellende waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd en een nieuw MRI-criterium
onder de aandacht gebracht. Ook zijn de nieuwe diagnostische criteria voor het stellen van de diagnose
MS getest in onze CIS-populatie. Het bleek dat met behulp van de nieuwe criteria de diagnose MS
sneller te stellen is, wat voor de patiënten een periode van onzekerheid kan wegnemen.
Biomarkers voor Ms
Dr. Marcel Stoop maakt in zijn onderzoek gebruik van hypermoderne analysetechnieken die het
mogelijk maken in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit
(proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die kunnen worden gebruikt
voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers) en die ook meer
informatie geven over biologische processen die een rol spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse
eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS verhoogd voorkwamen,
wat recentelijk heeft geleid tot publicaties in wetenschappelijke tijdschriften. Verscheidene eiwitten
die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine en complement C3 en eiwitten die van
invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A, zijn in verhoogde concentratie aanwezig in
de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor chromogranine A is dit ook op een kwantitatieve
manier bepaald door middel van een immuunassay. Daarnaast zijn met de meest geavanceerde
proteomics-technieken experimenten gedaan om verschillen te ontdekken tussen patiënten met
verschillende soorten MS (Primair Progressief versus Relapsing Remitting). Hieruit bleek dat er
eigenlijk weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten in ruggenmergvloeistof tussen de verschillende
soorten MS, alhoewel de gevonden verschillen wel zeer interessant zijn. Onder andere een eiwit dat
belangrijk zou kunnen zijn bij het remyelinisatie proces in MS alsmede een eiwit gerelateerd aan de
vitamine-D-homeostase in het lichaam werden namelijk in veel lagere concentraties aangetroffen in
Primair Progressieve MS. Deze resultaten zijn inmiddels gevalideerd met andere analysetechnieken.
Marcel Stoop promoveerde op dit onderzoek in 2010 bij prof. dr. R.Q. Hintzen.
De meest recente proteomics-experimenten zijn uitgevoerd om het effect van behandeling
van Relapsing Remitting MS op de eiwitten in ruggenmergvloeistof te bepalen. Hiervoor werd
ruggenmergvloeistof afgenomen voordat de behandeling met Tysabri begon en een jaar later nogmaals.
Hieruit bleek dat een zeer groot deel van de ontsteking-gerelateerde eiwitten in lagere concentraties
aanwezig zijn na behandeling met Tysabri. Validatie experimenten met andere massa
spectrometrietechnieken hebben deze resultaten bevestigd.
Proteomics van Clinically Isolated Syndromes (CIS, het voorstadium van MS) en exosomen (door weefsel
geproduceerde kleine blaasjes) in de ruggemergvloeistof zijn de aandachtspunten voor de toekomst.
Deze exosomen zijn direct afkomstig van het weefsel wat door de ziekte wordt aangetast, waardoor de
eiwitten in deze exosomen zeer interessant zouden kunnen zijn met betrekking tot de ziekteprocessen in MS.
onderzoekers
Dr. Marvin van Luijn, post-doc, afdeling Immunologie
Dr. Marcel Stoop, post-doc, afdeling Neurologie
Dr. Naghmeh Jafari, neurologe, afdeling Neurologie
Drs. Tessel Runia, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie
Drs. Immy Ketelslegers, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie
Drs. Danielle van Pelt. arts-onderzoeker, afdeling Neurologie
Drs. Julia Mescheriakova, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie
Drs. Karim Kreft, aio, afdeling Neurologie
Drs. Vaibahv Singh, aio, afdeling Neurologie
Management en aansturing onderzoek
Prof. dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog
Prof. dr. Jon Laman, immunoloog
Instituut
Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
MS-centra voor onderzoekMS-centra voor onderzoek
22 23
startdatum van het centrum: juli 2002
2002 Programmasubsidie 02-490
2006 Verlenging programmasubsidie 02-490
2007 05-490b
2011 10-490c
subsidie
Sinds 1 oktober 2011, € 600.000,- voor twee jaar,
met uitzicht op een 2-jaarlijkse verlenging tot oktober 2015
2.4 Ms centrUM lIMBUrG 10-707 MS
Het MS-centrum in Limburg is in april 2010 van start gegaan. De programmasubsidie voor dit centrum
wordt met name gebruikt voor de ondersteuning van wetenschappelijke projecten van promovendi van
het Academisch MS Centrum Limburg door twee gespecialiseerde verpleegkundigen.
De projecten die in 2011 door de verpleegkundigen zijn ondersteund, zijn:
• Solarium studie van de promovendi Anne Hilde Muris, Stephanie Knippenberg en Evelyn Peelen
- Immunologische studie van een hoge dosis vitamine D als extra medicatie bij
Interferon-bèta 1a.
- Ondersteuning van het OCT project bij MS-patiënten die medicatie krijgen in de vorm
van een copolymeer in vergelijking met mensen die deze medicatie niet krijgen.
- Het effect van de hoeveelheid vitamine D op specifieke cellen van het afweersysteem
(T- en B-cellen) bij verschillende vormen van MS.
• Het ondersteunen en het opzetten en vervolmaken van een uitgebreide DATA-BASE betreffende
vitamine D in MS.
• Het geven van informatie aan MS-patiënten ten aanzien van ontwikkelingen op het gebied van
immunomodulatie (geneesmiddelen die het afweersysteem en hiermee het ziekteproces kunnen
remmen).
Verpleegkundigen
M. Bruinen
L. van Gennip
aansturing
Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog
Instituut
Orbis Medisch Centrum, Sittard
startdatum
1 april 2010
subsidie
€ 220.996,-
MS-centra voor onderzoekMS-centra voor onderzoek
24 25
3.1 InleIdInG
Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is om bij
levende mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken,
ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose.
De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een
speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar
gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane
gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MS-
onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld.
3.2 nederlandse hersenBank Voor MUltIple sclerose 09-406 Ms
De Nederlandse Hersenbank (NHB) voor MS heeft tot doel om wereldwijd goed gedocumenteerd
humaan hersenweefsel (hersenen, ruggenmerg en hersenvloeistof) van MS-patiënten en controles uit te
geven aan MS-onderzoek. De NHB heeft een nationaal donorprogramma, waarbij mensen zich bij leven
registreren als hersendonor. Mede hierdoor kan de hersenobductie snel na overlijden plaatsvinden. Het
weefsel wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd tussen het overlijden
en de obductie van gemiddeld 6,5 uur. Door deze korte tijd is het hersenmateriaal van de NHB van
hoge kwaliteit, een voorwaarde voor onderzoekstechnieken die veranderingen in eiwit- en genexpressie
in MS blootleggen. Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, dat
zij precies die gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het
weefsel is aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun
onderzoek. In geval van MS worden de hersenen na het overlijden eerst met MRI gescand, zodat de
MRI-beelden kunnen worden vergeleken met microscopische beelden. Hierdoor kunnen MS-afwijkingen
die niet met het blote oog zichtbaar zijn toch worden uitgenomen.
Bereikte resultaten
Het donorbestand van de NHB bestaat momenteel uit bijna 2700 geregistreerde donoren, waarvan
470 MS- en 1517 controleregistraties. Het aantal hersendonor-registraties van mensen met MS is
relatief hoog in vergelijking met andere ziektebeelden en neemt per jaar stabiel toe met 35-40 nieuwe
registraties. Opvallend is dat het aantal controledonoren het afgelopen jaar verdrievoudigd is, wat ook
voor MS-onderzoek heel belangrijk is: het controle-hersenmateriaal kan als vergelijking dienen voor
de gevonden afwijkingen in het MS-hersenmateriaal. In 2011 hebben we de DVD over de NHB en
MS ‘De Oplossing zit in de Hersenen’ die in 2007 is uitgebracht opnieuw laten persen, aangezien we
door de eerste druk heen waren. Daarnaast heeft de Nederlandse Hersenbank een voorlichtings-DVD
gemaakt over de Hersenbank en het belang van hersenonderzoek wat mogelijk meehelpt het aantal
donoren te vergroten.
De NHB heeft in de afgelopen 25 jaar meer dan 3500 obducties verricht, waarvan meer dan 200
MS- en bijna 1200 controle-obducties. Gemiddeld heeft de NHB 10 MS-obducties per jaar. Eigenlijk
zijn er veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen. In de afgelopen
twee jaar heeft de NHB meer dan 1950 stukjes MS-weefsel kunnen uitgeven aan 31 MS-projecten
in binnen- en buitenland. Het onderzoek richt zich op vele onderwerpen, zoals het zoeken naar een
mogelijke betrokkenheid van virussen bij MS, de functie van de bloed-hersenbarrière en mechanismen
van ontstaan en herstel van MS-ontstekingen zoals demyelinisatie en remyelinisatie, grijze stof laesies,
B- en T-cellen in MS, stamcellen, man/vrouw verschillen in MS en eiwit- en genexpressie studies.
In het jaarverslag en op de website van de NHB staat alle informatie over de onderzoeksresultaten
behaald met NHB weefsel en de daaruit voortgekomen publicaties.
De Nederlandse Hersenbank voor MShoofdstuk 3
dr. InGe hUItInGaDirecteur Nederlandse Hersenbank
26 27
deelnemers
Dr. Inge Huitinga, directeur Hersenbank, projectleider (0,5 dag per week)
Michiel Kooreman, coördinator analisten (1,25 dagdeel per week)
Afra van den Berg, analist (0,75 dagdeel per week)
Paul Evers, analist (0,75 dagdeel per week)
Marleen Rademaker, management assistent (0,5 dag per week)
Petra Brom, secretaresse (0,5 dag per week)
Instituut
De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands Instituut voor
Neurowetenschappen in Amsterdam
startdatum
Sinds januari 1990.
De subsidie is per december 2009 met 2 jaar verlengd
subsidie
€ 212.508,- voor 2 jaar, met intentie tot verlenging met 2 jaar
De Nederlandse Hersenbank voor MSDe Nederlandse Hersenbank voor MS
28 29
4.1 InleIdInG
Bij onderzoek naar mogelijk nieuwe geneesmiddelen en behandelingen is het belangrijk dat dit zo min
mogelijk risico’s met zich meebrengt voor de aan het onderzoek deelnemende persoon. Daarom wordt
dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium.
Bovendien vindt onderzoek naar mogelijk nieuwe behandelingen in het algemeen in 3 fasen plaats.
In de eerste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te
bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de
resultaten van dit fase-I onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest
bij een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen of
de behandeling wel een gunstig effect heeft op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is
dan eventuele nadelige effecten. Indien ook het fase-II onderzoek veelbelovend is, wordt het middel
vervolgens getest bij een grote groep patiënten. Het doel van dit fase-III onderzoek is om de in het
fase-II onderzoek gevonden aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen.
Indien ook het fase-III onderzoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden
aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe
behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek vaak meer dan 10 jaar in beslag. Na registratie van
een geneesmiddel kan eventueel nog een fase-IV onderzoek plaatsvinden. Met dit onderzoek wordt
bepaald of het geneesmiddel ook werkt bij andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen
of stadia van MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is.
Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de
patiënt zelf. Het onderzoek beschreven in paragraaf 4.2 is erop gericht inzicht te krijgen in de relatie
tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS.
Vragenlijsten worden vaak gebruikt om van MS-patiënten te horen hoe het met hen gaat. Uit een
kleine studie bleek dat de uitkomsten hiervan vaak niet betrouwbaar zijn en dat mensen uit de
directe omgeving in veel gevallen vaak beter kunnen beoordelen wat de invloed van een ziekte op
het dagelijks leven van de persoon met MS is. In het onderzoek beschreven in paragraaf 4.3 wordt
uitgebreider gekeken of het betrekken van zogenaamde proxy-respondenten bij de beoordeling van de
gezondheidstoestand leidt tot betrouwbaardere gegevens voor een arts.
In het onderzoek in paragraaf 4.4 worden de effecten van een internet-zelfhulpcursus bij klachten van
depressie en angst geëvalueerd.
In paragraaf 4.5 gaat het om een heel ander soort onderzoek. Hierin wordt gekeken of depressie en
problemen met het geheugen en concentratie verminderd kunnen worden door mensen voeding met
daarin veel tryptofaan te geven.
Een probleem van de meeste medicatie die in de behandeling van MS wordt gebruikt, is dat deze
medicatie niet specifiek in de hersenen terecht komt, maar door het hele lichaam wordt verspreid.
In paragraaf 4.6 wordt een studie beschreven waarin onderzoek gedaan wordt naar een ‘drager’ die
medicijnen in de hersenen af moet leveren.
Er zijn aanwijzingen dat worminfecties beschermend kunnen werken bij MS. Aangezien het niet erg
aantrekkelijk is om mensen te behandelen met levende wormen, wordt in de studie in paragraaf 4.7
onderzocht welke bestanddelen van de worm werkzaam zijn tegen de ontstekingen.
Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieënhoofdstuk 4
Prof. dr. r.Q. hIntzenHoofd MS Centrum ErasMS
30 31
4.2 het FUnctIoneren Van Ms-patIënten tIen jaar na de dIaGnose 05-570 Ms
doel van het onderzoek
Het onderzoek bestaat uit twee delen:
1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten,
zoals lopen, cognitieve taken en sociale bezigheden, uit te voeren;
2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen.
achtergrond van het onderzoek
Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote variatie
in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een patiënt
ervaart bij het dagelijks functioneren. Revalidatieartsen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten,
MS-verpleegkundigen en onderzoekers die werken op een afdeling revalidatiegeneeskunde zijn in de
eerste plaats geïnteresseerd in het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de
ziekte zal gaan verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast.
Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS-patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden
die een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project is deze groep
patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we goed zien hoe het
functioneren in de tijd verandert en wat de oorzaken hiervan precies zijn.
Bereikte resultaten
In de eerste tien jaar na de definitieve diagnose, blijken MS-patiënten meer achteruitgang te tonen in
het fysieke functioneren dan in het cognitieve en sociaal functioneren. De neurologische stoornissen,
uitgedrukt in de EDSS-score en het fysiek functioneren, gemeten met SF36, blijken in tien jaar
behoorlijk slechter te worden. Ook blijkt uit het FUPRO-MS-onderzoek dat de achteruitgang bij mensen
met primair progressieve MS (PPMS) groter is dan bij mensen met relapsing-remitting MS (RRMS).
Bij de start is het verschil tussen de RRMS en de PPMS groep al 18 punten op een schaal van 0 tot 100
en dit verschil wordt in de loop van de tijd groter. De snelheid van cognitieve veranderingen bedraagt
in tien jaar ongeveer tien punten op een schaal van 0 tot 100 en zijn de RRMS groep en de PPMS
groep nagenoeg gelijk. Deze cognitieve score is gebaseerd op vijf vragen over het begrijpen, verbaal
en non-verbaal taalgebruik, de wijze van omgaan met ander mensen, het oplossen van problemen en
het geheugen. Ook de deelname aan sociale activiteiten verandert in tien jaar. Bij mensen met RRMS
verandert dit heel licht (3 punten op een 100-punten schaal), maar bij mensen met PPMS verandert dit
ongeveer 15 punten in tien jaar.
Een van de onderzoeken had tot doel om te bepalen of er een relatie was tussen de ervaren
vermoeidheid en de energie die nodig is tijdens fysieke inspanning, namelijk lopen. Onze resultaten
tonen aan dat een toename in ervaren vermoeidheid of een hoger energieverbruik, leidt tot een afname
in het fysiek functioneren. Echter, de vermoeidheid die ervaren wordt, lijkt meer centraal bepaald
(aansturing van de spieren), terwijl het energieverbruik tijdens het lopen meer een maat lijkt voor
perifere vermoeidheid (gebruik van spieren) of fitheid.
Tevens hebben we kunnen aantonen dat de loopsnelheid, gemeten over een afstand van tien meter, een
goede maat is om te bepalen hoe goed mensen binnen- en buitenshuis kunnen lopen.
onderzoeker
Mw. drs. Jiska Kempen
Begeleiders
Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts
Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker
Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts
Instituut
Afdeling revalidatiegeneeskunde VU Medisch Centrum, EMGO Instituut voor onderzoek naar
gezondheid en zorg, VU en VU Medisch Centrum, MS Centrum Amsterdam
looptijd van het onderzoek
maart 2007 - november 2011
subsidie
€ 215.748,-
4.3 proxyMetInGen BIj MUltIple sclerose 06-594 Ms
doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is om inzicht te krijgen in overeenkomsten en verschillen tussen mensen met
multiple sclerose (MS) en hun naasten (zogenaamde proxy-respondenten) bij het beoordelen van de
gezondheidstoestand. Daarnaast wordt onderzocht welke factoren daarop van invloed zijn.
achtergrond van het onderzoek
MS is een chronische ziekte van de hersenen en het ruggenmerg. Het verloop van MS is onvoorspelbaar
en de invloed op het dagelijks leven kan sterk wisselen. Omdat er tot nu toe geen genezing voor MS is
gevonden, is de behandeling vooral gericht op het verminderen van de invloed van de ziekte op het
dagelijks leven. Het is daarom belangrijk dat die invloed op een goede en betrouwbare manier wordt gemeten.
In de afgelopen jaren is er een toenemende erkenning voor vragenlijsten die door mensen met MS zelf
worden ingevuld (zelfrapportage vragenlijsten). De betrouwbaarheid en juistheid van de uitkomsten
kunnen worden beïnvloed wanneer er, als gevolg van MS, cognitieve beperkingen (zoals bijv. geheugen-
en concentratieproblemen) of stemmingsproblemen (zoals bijv. een depressie) optreden. Een alternatief
kan zijn om mensen uit de omgeving van de persoon met MS te betrekken bij de beoordeling van de
gezondheidstoestand (zogenaamde proxy-respondenten). Eerdere studies hebben aangetoond dat
partners geschikte proxy-respondenten zouden kunnen zijn wanneer het gaat om het beoordelen
van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. Wel zijn er in de vragenlijsten, met name over
psychologische problemen, soms grote verschillen gevonden tussen de persoon met MS en zijn of haar
partner. Geprobeerd wordt om deze verschillen te verklaren met behulp van informatie die is verzameld
over de persoon met MS maar ook over de partner.
Bereikte resultaten
In het verklaren van de verschillen komt duidelijk naar voren dat, zowel op lichamelijke schalen als
psychologische schalen, de zorglast van de partner de grootste rol speelt. Bij een grotere zorglast van de
partner wordt het verschil tussen de persoon met MS en zijn of haar partner groter. Daarnaast hebben
ook het cognitief functioneren van mensen met MS en stemmingsproblemen bij degene met MS én
ook stemmingsproblemen van partners, invloed op de overeenstemming. In de toekomst willen we gaan
kijken of er in de tijd ook veranderingen optreden in die overeenstemming en of er uitkomsten zijn die
ontwikkelingen in de tijd kunnen voorspellen.
Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieënOnderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën
32 33
onderzoekers
Judith Sonder MSc
Drs. Libertje Bosma
Begeleiders
Dr. Dirk Knol, statisticus
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog / epidemioloog
Instituut
MS Centrum van het VU Medisch Centrum Amsterdam
looptijd van het onderzoek:
september 2009 - september 2013
subsidie
€ 264.637,-
4.4 depressIe In Ms: de eFFecten Van coGnItIeVe GedraGstherapIe zelFhUlp VIa Internet 09-678 Ms
doel van het onderzoek
Het VU Medisch Centrum (VUmc) voert in samenwerking met GGZinGeest een onderzoek uit naar de
effecten van internettherapie op depressieve klachten bij mensen met MS. De internettherapie ‘Minder
Zorgen’ genaamd betreft een probleem-oplossende therapie. De kortdurende web-based cognitieve
gedragstherapie duurt 5 weken en is gericht op het aanpakken van problemen en zorgen.
achtergrond van het onderzoek
Depressieve klachten komen vaak voor bij mensen met MS. Voor mensen met MS is het risico op een
depressie groter dan voor mensen die geen MS hebben. De reden hiervoor is onduidelijk. Depressieve
klachten zouden een reactie kunnen zijn op het onzekere verloop van een chronische ziekte en het
zich steeds weer moeten aanpassen aan veranderingen. Ook zouden neurobiologische factoren die
met MS te maken hebben, een rol kunnen spelen. Een depressie gaat helaas vaak niet vanzelf over,
maar is wel te behandelen. Mensen met MS en een depressie reageren over het algemeen goed op een
psychotherapeutische behandeling voor hun klachten.
Het lijkt erop dat vooral een cognitieve gedragstherapie gericht op het oplossen van problemen en
het stellen van doelen behulpzaam kan zijn. Echter, in veel gevallen worden depressieve klachten bij
mensen met MS niet adequaat behandeld. Wellicht komt dit doordat mensen met MS barrières ervaren
in het krijgen van passende hulp door MS gerelateerde problemen als vermoeidheid, fysieke problemen
en transportmoeilijkheden. Internettherapie kan daarom een aantrekkelijk alternatief zijn voor face-to-
face therapie omdat deelnemers zelf kunnen bepalen waar, wanneer en hoe lang ze er mee bezig zijn.
Het is al bekend dat kortdurende internettherapie effectief is bij het verminderen van een depressieve
stemming. Of dit ook geldt voor depressieve klachten bij MS is tot op heden niet onderzocht.
Bereikte resultaten
Het onderzoek is in de zomer van 2011 gestart. Inmiddels nemen 44 mensen deel aan het onderzoek
waarvan 21 de internettherapie hebben afgerond. Momenteel zijn er nog geen resultaten beschikbaar.
onderzoeker
Drs. Rosa Boeschoten
overige projectgroepleden
Dr. Patricia van Oppen, GZ-psycholoog
Prof. dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar
Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog/epidemioloog
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Dr. Emma Collette, psycholoog
Prof. dr. Aartjan Beekman, psychiater
Prof. dr. Pim Cuijpers, psycholoog
Instituut
VU Medisch Centrum & GGZ inGeest, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
april 2011 - april 2016
subsidie
€ 206.054,-
4.5 Met tryptoFaan VerrIjkte VoedInG ter VerBeterInG Van steMMInG en coGnItIeVe FUnctIes BIj Mensen Met Ms 09-677 Ms
doel van het onderzoek
Acute en dosis-afhankelijke effecten van een met tryptofaan verrijkte voeding testen op stemming en
cognitieve functies bij mensen met MS met en zonder stemmingsstoornissen.
achtergrond van het onderzoek
Dit onderzoek is gericht op de functie van serotonine in MS. Mensen met MS hebben vaak te kampen
met neuropsychologische dysfuncties zoals verlaagde stemming en cognitieve problemen. Het is
bekend dat de neurotransmitter serotonine in de hersenen een belangrijke rol speelt bij stemming,
aandacht en geheugen. Onderzoek heeft aangetoond dat biologische stoornissen in MS-patiënten de
aanmaak van serotonine kunnen verlagen. Deze afname in serotonine kan leiden tot een verandering in
stemming en kan bijkomende cognitieve problemen met zich meebrengen waardoor de levenskwaliteit
van deze mensen verder beïnvloed wordt. Serotonine wordt aangemaakt door de stof tryptofaan.
De aanmaak van serotonine is afhankelijk van de hoeveelheid tryptofaan die we via voedsel tot ons
nemen. In eerdere studies hebben we aangetoond dat een tekort aan tryptofaan in de voeding ernstige
geheugenproblemen en stemmingsstoornissen kan veroorzaken. Een verhoging van tryptofaan in onze
voeding kan daarentegen de aanmaak van serotonine bevorderen. Dit heeft vaak een gunstig effect op
stemming en cognitieve functies. Deze effecten zijn tot op heden nog niet bij MS-patiënten onderzocht.
Op basis van de resultaten willen we meer inzicht krijgen in het serotonerge metabolisme bij MS en
willen we specifieke markers identificeren die de therapeutische effecten van een met tryptofaan verrijkt
dieet of neuropsychologische functies kan voorspellen.
Bereikte resultaten
Het afgelopen jaar namen 32 MS-patiënten deel aan deze pilotstudie. Om de dosis-afhankelijke effecten
van deze voeding te bestuderen, werden de deelnemers uitgenodigd voor vier identieke testdagen
waarvan één placebosessie (een op eiwit-gebaseerd drankje zonder toegevoegde tryptofaan) en
Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieënOnderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën
34 35
drie sessies met een verschillende hoeveelheid tryptofaan toegevoegd aan de voeding. Primair werd
gekeken naar behandelingseffecten op stemming en cognitieve functies. Tijdens iedere sessie werden
op verschillende momenten vragenlijsten ingevuld om stemmingsveranderingen te registreren. Vier uur
na inname werd getest op leer- en geheugen-functies, aandacht, executieve functies en reactietijden.
Secundair werden de effecten op tryptofaan in het bloed gemeten. Hiervoor werd bloed afgenomen
voor en na de behandeling met telkens een 1 uur interval. Aan de hand van tryptofaanmetingen zullen
we de relatie tussen de aanmaak van serotonine, neuropsychologische processen en MS meer in detail
bestuderen. Vanaf april 2012 zullen de resultaten van deze studie bekend zijn. Allereerst worden de
effecten van de voeding bestudeerd bij de totale groep MS- patiënten. Er wordt met name onderzocht
of een met tryptofaan verrijkte voeding, stemming en cognitieve prestaties van MS-patiënten kan
verbeteren. Vervolgens wordt, meer in detail, gekeken naar de verschillen tussen MS-patiënten met en
zonder stemmingsproblemen en nagegaan of deze laatste groep gevoeliger is voor het toedienen van
extra tryptofaan. Op deze manier kunnen we de meest optimale dosering voor MS-patiënten selecteren
met betrekking tot stemming en cognitie.
onderzoeker
Dr. Cindy Lieben
Begeleiders
Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog
Prof. dr. N.E.P. Deutz, voedingsdeskundige
Dr. A. Blokland, psycholoog
Instituut
Orbis Medisch en Zorgconcern
looptijd van het onderzoek:
november 2010 - november 2011
subsidie
€ 48.707,-
4.6 MedIcIjn Voor het BreIn 10-722 Ms
doel van het onderzoek
Doelgerichte behandeling van MS, door een drager-eiwit te ontwikkelen dat beschadigingen (laesies) in
het brein en cellen van het immuunsysteem efficiënt kan bereiken.
achtergrond van het onderzoek
MS wordt gekenmerkt door ontstekingshaarden, laesies, in de hersenen en het ruggenmerg.
Deze beschadigingen ontstaan doordat cellen van het afweersysteem de beschermlaag rond de
zenuwuitlopers aanvallen en beschadigen. Witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het
afweersysteem. Er zijn verschillende soorten witte bloedcellen met elk een eigen functie. In de
bloedsomloop circuleren witte bloedcellen genaamd monocyten die zich tijdens een ontsteking kunnen
verplaatsen uit de bloedstroom naar een orgaan of weefsel. We spreken dan van macrofagen (grote
eters). Macrofagen zijn schadelijk in het ziekteproces van MS. In de hersenen van MS-patiënten eten ze
de beschermlaag rond de zenuwuitlopers, het myeline, op en maken ontstekingsfactoren.
Een groot probleem bij de behandeling van MS is dat het moeilijk is juist alleen die hersengebieden (de
laesies) of lichaamscellen (de monocyten) te bereiken met medicijnen. Als we gerichte behandeling
van MS-laesies willen, zijn twee punten van cruciaal belang. Ten eerste zijn er bepaalde gebieden in de
hersenen die beschadigd raken, terwijl omliggend weefsel niet is aangetast. We kunnen deze verschillen
proberen te achterhalen en in ons voordeel gebruiken. Ten tweede is het belangrijk om te onderstrepen
dat de monocyten/macrofagen een belangrijke rol spelen, dus als we kunnen voorkomen dat monocyten
het brein in gaan en daar als macrofagen schadelijke stoffen uitscheiden, kunnen we mogelijk het
ziekteproces remmen. Bij het huidige onderzoek hebben we gebruik gemaakt van een drager waaraan
we een geneesmiddel kunnen koppelen. Deze drager herkent een molecuul, een zogenaamde
receptor, welke zich op de cellen in de laesies bevindt. Tevens herkent de drager ook monocyten in de
bloedsomloop bij MS-patiënten, waarna het kan binden. Als dit inderdaad het geval is, biedt deze drager
een mogelijkheid om al bestaande medicijnen beter op de plaats van bestemming te brengen, met een
betere behandeling tot gevolg.
Bereikte resultaten
• We hebben aangetoond dat de receptor voor de genoemde drager inderdaad in de hersenen
voorkomt, o.a. op grote bloedvaten.
• In studies met post mortem hersenweefsel van MS-patiënten bleek inderdaad dat laesies meer van
deze receptor kunnen bevatten.
• In celkweek hebben we kunnen aantonen dat monocyten waarbij we een ontsteking hebben
nagebootst meer receptoren voor de drager aanmaken.
• Deze cellen bleken ook meer drager-eiwit te kunnen binden en opnemen, een proces dat
‘ziektegeïnduceerde drug targeting’ wordt genoemd.
onderzoekers
Dr. Geert Schenk en Prof. dr. Elga de Vries
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
februari 2011 - februari 2012
subsidie
€ 47.500,-
4.7 kUnnen WorM Glycoproteïnen BescherMen teGen Ms? 09-663 Ms
doel van het onderzoek
De specifieke doelstelling van dit pilotproject is om componenten van wormparasieten te isoleren,
welke ziekteverschijnselen kunnen onderdrukken in EAE, het modelsysteem voor multiple sclerose.
Het uiteindelijke doel van ons onderzoek is om vast te stellen of op basis van het werkingsmechanisme
van deze worm-componenten een nieuwe therapie ontwikkeld kan worden voor multiple sclerose.
achtergrond van het onderzoek
In ontwikkelingslanden komen bepaalde ontstekingsziekten, zoals de ziekte van Crohn en multiple
sclerose, nauwelijks voor. Epidemiologisch onderzoek laat zien dat de huidige hygiëne in de westerse
wereld, waardoor bijv. infecties met wormen nauwelijks optreden, mogelijk een rol speelt bij het ontstaan
van dergelijke chronische ontstekingsziekten. Een aantal jaren geleden werd in de USA al onderzocht
of een wormbehandeling de ziekteverschijnselen bij patiënten met de ziekte van Crohn konden
verminderen. Patiënten kregen eieren toegediend van de varkensworm Trichuris suis (TSO), die zich
in de darm ontwikkelen tot wormen. Bij bijna alle patiënten verminderden de klachten of bleven de
klachten zelfs weg na een wormbehandeling.
Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieënOnderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën
36 37
Recent werden ook de eerste studies gepubliceerd waarbij deze worm-behandeling werd toegepast bij
5 patiënten met multiple sclerose. De resultaten lieten zien dat TSO goed werd verdragen, en een
gunstige trend werd gezien in het verloop van de ziekteverschijnselen. Dit is een aanwijzing dat
behandeling met wormen ook succesvol zou kunnen zijn als therapie voor multiple sclerose.
Omdat nog niet duidelijk is hoe de darmwormen een beschermend effect kunnen hebben op
ontstekingen in het centrale zenuwstelsel, is op het VUmc een onderzoek gestart met als doel vast
te stellen of componenten van de worm Trichuris suis ontstekingen kunnen onderdrukken in EAE.
Bovendien wordt onderzocht hoe de wormcomponenten immuuncellen afkomstig van de mens
zodanig kunnen beïnvloeden dat ze ontstekingen kunnen remmen.
Bereikte resultaten
We hebben getest of een mengsel van (in water oplosbare) worm-componenten (glycoproteïnen)
effectief is om ontstekingen te onderdrukken in het EAE model. Om na te gaan welke worm het
meest effectief is, werden componenten van T. suis en T. spiralis vergeleken. In beide gevallen
bleek dat modellen, die met worm-componenten waren behandeld ofwel niet ziek werden, of de
ziekteverschijnselen waren sterk verminderd. Dit laat zien dat het gebruik van levende wormen niet
nodig is in dit model. Het is voor het eerst dat zo’n spectaculair effect van wormcomponenten op EAE
is gevonden. Bovendien hebben we aangetoond dat T. suis wormcomponenten, ontstekingsremmende
eigenschappen kunnen induceren in menselijke immuuncellen. De vragen die nog open staan zijn:
welk mechanisme zorgt er voor dat deze wormcomponenten zulke krachtige ontstekingsremmende
eigenschappen kunnen geven? Kunnen we moleculen en receptoren identificeren die hiervoor
verantwoordelijk zijn? Is het beschermende effect dat deze wormbestanddelen veroorzaken, langdurig?
Kunnen we stoffen ontwikkelen die goed te produceren zijn met eenzelfde gunstig effect op ontstekingen
in het centrale zenuwstelsel?
Het uiteindelijke doel is om een therapie te ontwikkelen voor behandeling van multiple sclerose,
gebaseerd op het werkingsmechanisme van de worm-moleculen. Dit zou kunnen door bijv. de
wormmoleculen die de werking vertonen synthetisch na te maken, zodat deze als geneesmiddel
toegediend kunnen worden.
onderzoekers
Suzanne van der Pol
Priscilla Heijnen
Begeleiders
Dr. Irma van Die, moleculair microbioloog
Prof. dr. Christien Dijkstra, neuro-immunoloog
Dr. Loes Kuijk, celbioloog
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
april 2010 - april 2011
subsidie
€ 44.029,-
Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën
Is je contact met Ms research alleen vanuit professioneel
oogpunt ontstaan?
Ja. Mijn promotieonderzoek in het LUMC te Leiden van
1997-2001 werd al gesponsord door de Stichting MS
Research. Ik deed toen onderzoek naar erfelijke factoren in
het afweersysteem en de invloed hiervan bij het krijgen van
MS. Door dit onderzoek is mijn fascinatie en drijfveer om MS
beter te begrijpen en beter te behandelen, versterkt.
Waarnaar verricht je momenteel onderzoek ?
De opsporing van genetische en biologische factoren,
betrokken bij het ontstaan en verloop bij MS en de reactie
op therapie. De wijze waarop de ziekte MS verloopt, is zeer
divers. Vragen als ‘wie heeft een grotere kans op het krijgen
van MS en wat is de reden daarvan?’, kunnen we op dit
moment nog niet beantwoorden. Om die reden wordt ook
heel verschillend op medicijnen gereageerd. Door hele
kleine stukjes genetisch materiaal (microRNA) uit de cellen
te onderzoeken, vinden we mogelijk kenmerken die in de
toekomst antwoorden op deze vragen kunnen opleveren.
zijn er tussentijds al nieuwe inzichten ontstaan die moge-
lijk zelfs tot een doorbraak kunnen leiden?
Ik zal proberen om het zo helder
mogelijk en in begrijpbare taal
uit te leggen waar ik momenteel
onderzoek naar doe. Er is
hersenweefselonderzoek bij
10 mensen mét en 10 mensen
zonder MS gedaan. Hieruit blijkt
dat het specifieke microRNA
(miR-219), die waarschijnlijk een
rol speelt bij myelinevorming, het
bij mensen met MS mogelijk laat
afweten. Momenteel ben ik aan
het uitzoeken in een model voor
MS in hoeverre het blokkeren of
toevoegen van deze microRNA, de myelinevorming gunstig
kan beïnvloeden. Dit zou een grote stap voorwaarts kunnen
betekenen.
Dan is er de status van de ontstekingseiwitten (cytokinen).
Het profiel van deze cytokinen blijkt bepalend te zijn voor de
reactie op de behandeling met IFN-ß en levert afhankelijk
hiervan juist verbetering of verslechtering op. Ook hier
geldt dat hoe meer we weten, vaak ook de behoefte naar
onderzoek groeit.
Is je toekomstige inzet ook gericht op Ms-gerelateerd
onderzoek?
Vanaf juli 2008 is er veel bereikt. Soms roept dat tussentijds
ook weer nieuwe vragen op. Hopelijk kunnen die binnen
het lopende onderzoekstermijn ook onderzocht worden.
Mijn verbondenheid aan het Radboud MS Centrum maakt
dat ik mij in de toekomst zeker hard zal blijven maken voor
gedegen MS-onderzoek. Enerzijds het soort onderzoek zoals
eerder omschreven, anderzijds zal de aandacht worden
uitgebreid richting patiëntgebonden onderzoek. Onderzoek
gericht op verbetering van de kwaliteit van leven voor mensen
met MS.
‘Onderzoek, mijn fascinatie en drijfveerom MS beter te begrijpen..’
dr. Brigit de jong, neuroloog / epidemioloog, hoofd radboud Ms centrum, verbonden aan de afdeling
neurologie van UMc st. radboud, nijmegen.
38 39
5.1 InleIdInG
Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke
wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte
bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit
dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat waarschijnlijk een combinatie
van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende
personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de
ziekte beïnvloeden.
Mensen met de relapsing-remitting vorm van MS kunnen behandeld worden met Interferon-bèta.
Interferon-bèta (merknamen: Avonex®, Betaferon® en Rebif®) is sinds 1995 beschikbaar en kan de
ziekte niet genezen, maar kan wel het aantal aanvallen waarbij ontstekingen ontstaan verminderen. Bij
een deel van de mensen die dit medicijn krijgen werkt het middel niet of minder goed. Op dit moment
kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect
heeft. Een mogelijke oorzaak hiervan kan zijn dat het DNA van deze mensen net iets anders is. In het
onderzoek in paragraaf 5.2 wordt gekeken of dit veranderde DNA er inderdaad voor zorgt dat Interferon-
bèta niet of minder goed werkt.
Bij mensen met MS is niet te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen. MS komt bij elke patiënt anders tot
uiting. Ook reageren mensen met MS anders op verschillende therapieën. In het onderzoek in paragraaf
5.3 wordt gezocht naar een persoonlijk profiel van het erfelijke materiaal, zodat het ziektebeloop al bij
diagnose voorspeld kan worden en van tevoren bekend is welke therapie succesvol zal zijn of niet.
Paragraaf 5.4 beschrijft het onderzoek naar genetische variaties tussen mensen, die mogelijk een effect
hebben op afweercellen en die de kans op MS kunnen verhogen. De precieze rol van deze genetische
variaties wordt uitgebreid bestudeerd. Normaal gesproken worden de hersenen goed beschermd door
de bloed-hersenbarrière, die ervoor zorgt dat de meeste stoffen en cellen uit het bloed de hersenen niet
zomaar in kunnen. Bij mensen met MS werkt deze bloed-hersenbarrière minder goed. In het onderzoek
in paragraaf 5.5 wordt gekeken of hele kleine stukjes genetisch materiaal (microRNAs) de werking van
de bloed-hersenbarrière kunnen beïnvloeden.
Afweercellen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van ontstekingen in MS. Door bepaalde delen
van DNA af te schermen, of door afgeschermd DNA weer bereikbaar te maken, kunnen genen in
deze afweercellen aan of juist uitgezet worden, waardoor de functie van deze cellen veranderd. In het
onderzoek in paragraaf 5.6 wordt onderzocht of in de afweercellen van mensen met MS bepaalde
genen tot expressie komen, waardoor andere delen van het DNA afgeschermd of juist beter bereikbaar
zijn, in vergelijking met gezonde controlepersonen.
5.2 ophelderInG Van het BIoMolecUlaIre MechanIsMe Van de dIFFerentIële IFnß respons In rrMs 08-660 Ms
doel van het onderzoek
Op basis van klinische gegevens blijkt dat er aanzienlijke verschillen kunnen zijn tussen patiënten met
relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Dit komt onder andere tot uiting wanneer je kijkt naar
de effectiviteit van behandeling met interferon-bèta (IFNß). Een deel van de patiënten heeft veel baat
bij deze behandeling terwijl een ander deel hier niets aan lijkt te hebben. Met dit onderzoek willen we
ophelderen wat de reden is voor het verschil in effectiviteit. Deze kennis kan gebruikt worden voor het
effectief behandelen van patiënten met RRMS, door bijvoorbeeld alleen patiënten te behandelen die
baat hebben bij de therapie.
Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factorenhoofdstuk 5
Dr. jonathan VInetUniversitair Medisch Centrum Groningen
40 41
achtergrond van het onderzoek
Veranderingen in het lichaam die bijdragen tot ziekte worden veroorzaakt door veranderingen in activiteit
van ons genetisch materiaal, het DNA. DNA bevat genen en de activiteit van die genen (genexpressie),
bepaalt hoe wij eruit zien en of we al dan niet gezond zijn. Een gen is de basis voor een eiwit met
een specifieke functie. Door het meten van de activiteit van genen hebben we inzicht gekregen in de
processen die verschillen tussen MS-patiënten die wel of geen baat hebben bij IFNß behandeling. We
hebben gezien dat de activiteit van genen betrokken bij het IFNß-systeem voor de start van de therapie,
bepalend is voor de effectiviteit van de behandeling. Ook zagen we dat bij patiënten met een bepaalde
variant van het ‘interferon regulatory factor 5’ (IRF5) gen, IFNß-behandeling minder effectief is. De
klinische uitkomst op IFN kan echter zeker niet volledig verklaard worden door deze genetische variatie.
We hebben onderzocht of het IFN-systeem ook bij andere auto-immuunziektes zoals reumatoïde artritis
en systemische lupus erythematosis, verstoord is om meer te weten te komen over de rol van het
(dis)functioneren van dit systeem in auto-immuniteit.
Tevens is bekend dat verschillende routes betrokken zijn bij activatie van het IFN(ß)-systeem en we
onderzoeken nu of deze routes niet of minder goed functioneren bij (een deel van de) MS-patiënten.
Bereikte resultaten
We hebben van een groot aantal patiënten met diverse auto-immuunziektes (multiple sclerosis,
reumatoïde artritis, myositis, systemische lupus erythematosis) gen-expressie-profielen van met name
genen betrokken bij het IFN systeem, gemeten. Deze analyses laten zien dat de activatie van de type I
IFN-pathway ook bij patiënten met andere auto-immuunziektes voorkomt maar dat er verschillen zijn in
de betrokken genen en mogelijk de betrokken routes. Onderzocht wordt of we hieruit af kunnen leiden
wat het mogelijke effect is in het IFN systeem bij de verschillende ziektes.
Voorts onderzoeken we in het bloed van patiënten die starten met IFNß behandeling wat de mate van
activatie van verschillende eiwitten uit het IFN systeem is. Ook worden bloedcellen behandeld met
verschillende stoffen waarvan bekend is dat ze het IFN systeem kunnen activeren en meten we of
dit daadwerkelijk gebeurd. Door zowel de activatie van de eiwitten uit het IFN systeem alsook de
stimulatie-effecten op het IFN systeem tussen de patiënten te vergelijken krijgen we inzicht over het
(dis)functioneren van het IFN systeem bij patiënten met MS.
onderzoeker
Drs. ing. Saskia Vosslamber
Begeleider
Prof. dr. Cor Verweij, hoofd sectie ‘Inflammatory Disease Profiling’
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
april 2010 - april 2013
subsidie
€ 218.823,-
5.3 MUltIple sclerose en IMMUnoGenetIsche rIsIcoFactoren als Markers Voor zIekteVerloop en therapeUtIsche MoGelIjkheden 07-610 Ms
doel van het onderzoek
Opsporing van genetische en biologische factoren die betrokken zijn bij het ontstaan en verloop van MS
of respons op therapie.
achtergrond van het onderzoek
Het ziekteverloop van MS kent grote variatie. Het doel van dit onderzoek is om biologische markers te
ontwikkelen die een voorspellende waarde hebben ten aanzien van ziekteverloop of hoe de respons
op therapie zal zijn. Het onderzoek richt zich met name op de vraag in hoeverre microRNAs het
ziekteproces beïnvloeden. MicroRNAs zijn kleine stukjes RNA die zelf niet voor een eiwit coderen maar
een regulerende functie hebben op de translatie stap van andere RNAs tot eiwit. Een andere vraag die
bestudeerd wordt is waarom slechts een deel van de mensen met relapsing-remitting MS verbetering
van de ziekte hebben na start van behandeling met interferon-bèta (IFNß).
Bereikte resultaten
1. Hersenweefsel van 10 overleden donoren met MS en 10 zonder MS is verzameld. Uit dit weefsel is
genetisch materiaal, namelijk RNA, geïsoleerd. Er is gekeken naar verschillen in microRNA-expressie
tussen MS en controle-hersenweefsel. Er zijn meerdere microRNAs gevonden die verschillen
in expressie, maar miR-219 viel meteen op. Deze microRNA is verlaagd in MS-laesies. Met
immuunhistochemische kleuringen, zagen we dat miR-219 tot expressie komt in oligodendrocyten
en zou dus een rol kunnen spelen bij myeline-vorming. Op dit moment wordt in een celkweekmodel
en een model voor MS bestudeerd of en hoe miR-219 de myeline-vorming kan beïnvloeden.
Daarnaast wordt ook de rol van andere microRNAs onderzocht in het ziekteproces van MS.
2. In het model voor MS werd aangetoond dat het profiel van ontstekingseiwitten (cytokinen) bepalend
is voor de respons op de behandeling met IFNß. Afhankelijk van dit profiel wordt de situatie na
start van de behandeling beter of slechter. De bevindingen van dit onderzoek werden ook bepaald
en bevestigd in mensen met MS vlak voor start van behandeling met IFNß. In deze studie zijn alle
mensen met een hoge productie van cytokine IL-17F in serum non-responder op INFß therapie.
onderzoekers
Dr. Ilona B. Bruinsma
Dr. Brigit A. de Jong
Begeleiders
Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog
Prof. dr. L. Steinman, neuroloog
Instituut
UMC St Radboud, Nijmegen
VU Medisch Centrum, Amsterdam
Stanford University, Stanford, California, U.S.A.
looptijd van het onderzoek
juli 2008 - juli 2013
subsidie
€ 430.000,-
Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factorenOnderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren
42 43
5.4 IMMUnoGenetIca Van Ms 07-630 Ms
doel van het onderzoek
Vaststellen wat het effect op de cellen van het immuunsysteem is van de recent gevonden genetische
variaties die een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van MS en wat de mogelijke rol hiervan in het
ontwikkelen van de ziekte is.
achtergrond van het onderzoek
Recentelijk zijn er vooruitgangen geboekt in het genetische onderzoek naar MS. Dit betreft onderzoek
naar genetische variaties. Een genetische variatie is een verandering op een specifieke plaats in het
DNA die in meer dan 1% van de totale populatie voorkomt. Deze veranderingen in het DNA kunnen
een verhoogd of een verlaagd risico op het ontwikkelen van een ziekte met zich meebrengen. In het
genetische onderzoek in MS-patiënten zijn een aantal interessante genetische variaties naar voren
gekomen die een licht verhoogd risico geven voor het ontwikkelen van MS. Een aantal van deze variaties
bevinden zich in genen die betrokken zijn in cellen van het afweersysteem. Op dit moment is het
onbekend, wat voor veranderingen deze genetische variaties zouden geven in het afweersysteem en wat
hun rol in het ontstaan van MS is. In dit onderzoek zullen wij de meest interessante genetische variatie
in relatie tot het afweersysteem op verschillende manieren onderzoeken om op deze manier vast te
stellen wat het effect is van deze variaties op het niveau van de afweercellen en of dit ook leidt tot een
veranderd gedrag van de cellen, wat een mogelijke verklaring zou kunnen geven voor een deel van het
ontstaan van de ziekte.
Bereikte resultaten
In het huidige onderzoek hebben we tot nu toe vastgesteld dat het hebben van één van de genetische
variaties er waarschijnlijk toe leidt dat een bepaald eiwit (receptor) vaker voorkomt op cellen van het
afweersysteem van MS-patiënten dan bij mensen zonder MS. Wij hebben een ander eiwit (ligand)
toegevoegd aan de cellen. Dit ligand bindt aan de receptor en de receptor wordt daarmee geactiveerd.
Vervolgens hebben wij gekeken of deze activatie van de receptor in MS-patiënten anders is dan bij
mensen zonder MS en wij vonden dat MS-patiënten de receptor harder aanzetten. Dit is een belangrijke
bevinding, aangezien dit ligand in ontwikkelende afwijkingen (laesies) in de hersenen van MS-patiënten
gevonden is, terwijl gezonde mensen dit ligand niet aanmaken in de hersenen. Zodra de afweercellen
dit ligand zien, gaan ze eiwitten produceren die veel schade kunnen aanrichten aan de hersenen en
hierbij bijdragen aan de ontwikkeling van hersenafwijkingen zoals deze gezien worden in MS-patiënten.
Momenteel onderzoeken wij wat de verhouding is van verschillende vormen van deze receptor en zijn
ligand, zowel in gezonde mensen als in MS-patiënten. In dit onderzoek hebben we gevonden dat de
verhoudingen tussen de verschillende vormen in MS-patiënten verstoord is. Tevens onderzoeken we
of deze variaties ertoe leiden dat MS-patiënten een ‘versterkte’ afweer hebben, wat ertoe zou kunnen
leiden dat bij het aanzetten van de afweer er meer schade aan de hersenen zou kunnen ontstaan.
onderzoeker
Drs. Karim L. Kreft MSc
Begeleider
Prof. dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog
Instituut
MS-centrum ErasMS, Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
looptijd van het onderzoek
augustus 2008 - augustus 2012
subsidie
€ 457.048,-
5.5 MIcrorna’s In BloedVaten In de hersenen, nIeUWe aanGrIjpInGspUnten Voor de BehandelInG Van Ms 09-689Ms
doel van het onderzoek
Identificeren van nieuwe aangrijpingspunten voor herstel van de beschermende functie van bloedvaten
in de hersenen van MS-patiënten.
achtergrond van het onderzoek
Alle organen in ons lichaam worden via een complex stelsel van bloedvaten voorzien van voedingsstoffen
die essentieel zijn voor onze organen. Ook zorgen onze bloedvaten ervoor dat afvalstoffen uit de organen
weer netjes afgevoerd worden. Bloedvaten in de hersenen hebben een unieke samenstelling en vormen
een dam tegen stoffen en ontstekingscellen die circuleren in de bloedbaan en schadelijk zijn voor onze
hersencellen. Aan de andere kant hebben de endotheelcellen die de binnenkant van deze bloedvaten
bekleden, specifieke eigenschappen die ervoor zorgen dat belangrijke voedingsstoffen de hersenen
kunnen bereiken. Dit systeem wordt ook wel de bloed-hersenbarrière genoemd. Tijdens MS is deze
belangrijke functie van bloedvaten in de hersenen verstoord. Als gevolg daarvan staan de hersenen
bloot aan schadelijke stoffen en cellen van het afweersysteem die vervolgens bijdragen aan de vorming
van laesies. Om de beschermende functie van bloedvaten in de hersenen van MS-patiënten te kunnen
herstellen, wordt onderzocht hoe endotheelcellen hun barrière functie regelen.
Bereikte resultaten
Door middel van genetische analyses hebben we met behulp van een pilotstudie in kaart gebracht
welke processen in endotheelcellen kunnen bijdragen aan de barrière-functie. Voor dit onderzoek is
een celkweek-systeem opgezet dat gebruikt wordt om de barrière van gekweekte endotheelcellen uit
de hersenen te meten. De resultaten laten zien dat recent ontdekte kleine genen, microRNAs, een
belangrijke rol spelen in de barrière functie van endotheelcellen in de hersenen. Met behulp van
ons celkweek-systeem zijn een aantal van die kleine genen die de barrière functie laten toenemen,
geselecteerd voor verder onderzoek. In het afgelopen jaar is een methode opgezet om
bloed-hersenbarrière cellen te isoleren uit post mortem weefsel van MS-patiënten. Met behulp van
dit materiaal, dat beschikbaar werd gesteld door de Nederlandse Hersenbank, is aangetoond dat
de aanwezigheid van een aantal kleine RNA-moleculen in de bloed-hersenbarrière afwijkt van die in
gezonde hersenen. Toekomstig onderzoek in modellen voor MS zal moeten uitwijzen of deze kleine
genen gebruikt kunnen worden voor herstel van de bloed-hersenbarrière en het voorkomen van laesies.
onderzoekers
Dr. ir. Arie Reijerkerk
Ing. Wouter Kamphuis
Begeleiders
Dr. ir. Arie Reijerkerk, moleculair celbioloog
Prof. dr. Elga de Vries, celbioloog
Instituut
Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
april 2011 - april 2013
subsidie
€ 249.948,-
Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factorenOnderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren
44 45
5.6 onderzoek naar de (dIs)FUnctIe Van Monocyten BIj MUltIple sclerose (Ms) 10-701 Ms
doel van het onderzoek
Doel van het onderzoek is vast te stellen of er in monocyten van MS-patiënten een disregulatie van
expressie is van genen waarvan het eiwitproduct betrokken is bij het aanbrengen van epigenetische
veranderingen aan histonen en aan DNA.
achtergrond van het onderzoek
Epigenetica betreft de studie van omkeerbare genexpressie patronen door niet-genetische maar wel
overerfbare factoren. In deze studies wordt een relatie gelegd tussen omgevingsfactoren die een invloed
hebben op erfelijke eigenschappen zonder wijzigingen in de volgorde van de basenparen van genen
(DNA) in de celkern aan te brengen. Epigenetische processen modificeren histonen en DNA wat
cruciaal is voor het aan- en afschakelen van genen in een cel. Op deze wijze wordt mede de functie van
cellen van het afweersysteem gecontroleerd.
Monocyten zijn cellen van het afweersysteem die een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van
ontstekingsprocessen in het lichaam. Er is veel onderzoek gedaan naar de rol van deze cellen bij
atherosclerose (‘aderverkalking’) en uit dit onderzoek is gebleken dat er meerdere soorten monocyten
zijn die een verschillende rol spelen. Sommige soorten bevorderen ontsteking, terwijl anderen dit
juist tegengaan. Recentelijk is beschreven dat bij MS mogelijk Chronische Cerebrospinale Veneuze
Insufficiëntie (CCSVI) een rol speelt. CCSVI wordt gekenmerkt door een vernauwing van de vaatwanden
in het hoofd/halsgebied. Hierdoor wordt de bloedstroom belemmerd en kan er een ontstekingsreactie
ontstaan in de vaatwand. Monocyten reageren op deze ontstekingsprikkel waarna zij door de binnenste
laag van de vaatwand heengaan om vervolgens in het centrale zenuwstelsel uit te kunnen rijpen. Op
deze wijze kunnen zij bijdragen aan ontstekingsprocessen in het centrale zenuwstelsel. Naast de rol van
de vaatwand in deze processen is onze hypothese dat ook de functie van de monocyt zelf veranderd
is. In het bijzonder willen wij onderzoeken of er in monocyten van MS-patiënten een disregulatie is van
expressie van genen waarvan het eiwitproduct betrokken is bij het modificeren van histonen en van DNA.
Bereikte resultaten
Met behulp van een kwantitatieve polymerase kettingreactie kunnen wij de boodschapper RNA expressie
karakteristieken vaststellen van deze genen. Wij hebben voor deze analyses bloed verzameld van
patiënten met primair of secundair progressieve MS en patiënten met relapsing-remitting MS. Daarnaast
is er ook bloed verzameld van gezonde controle-individuen. Uit dit bloed zijn de monocyten opgezuiverd
en vervolgens is uit een gedeelte van deze monocyten direct RNA geïsoleerd. De voorlopige resultaten
van de analyses van een gedeelte van het verzamelde bloed, geven een aanwijzing dat er verschillen in
de hoeveelheid mRNA van een beperkt aantal van de onderzochte genen tussen patiënten met MS en
controles waarneembaar zijn. Deze bepalingen worden momenteel afgerond waarna statistische analyse
van de verkregen gegevens zal uitwijzen of dit inderdaad significante veranderingen zijn.
onderzoeker
Ing. Marja van Eggermond
Begeleiders
Prof. dr. Peter J. van den Elsen, moleculair bioloog/epigeneticus
Prof. dr. Sandra Amor, immunoloog
Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Instituut
VU Medisch Centrum, afdeling pathologie, unit neuropathologie
looptijd van het onderzoek
juni 2011 - juni 2012
subsidie
€ 49.473,-
Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factorenOnderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren
46 47
6.1 InleIdInG
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen
het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn het aanvallen en onschadelijk maken van
virussen en bacteriën. Witte bloedcellen zorgen er zo samen voor dat virussen en bacteriën opgeruimd
worden.
De verschillende cellen van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Dit gebeurt voor het grootste
gedeelte met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen genoemd worden. Door de verschillende typen
cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden, vormt het afweersysteem een heel
complex systeem.
Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling
tot andere bloedcellen kunnen deze cellen heel specifiek lichaamsvreemd (=antigeen; bijvoorbeeld
bacteriën of virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee categorieën
lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Lymfocyten herkennen het lichaamsvreemde materiaal niet zomaar.
Dit moet eerst aangeboden worden door een andere cel. Het aanbieden, of presenteren, wordt
ook wel antigeen presentatie genoemd. Een ander type witte bloedcel, de dendritische cel, ook wel
antigeen presenterende cel genoemd, is heel goed in het aanbieden van lichaamsvreemd materiaal.
De lymfocyten herkennen het lichaamsvreemde materiaal door middel van een receptor. Wanneer
de receptor het lichaamsvreemde materiaal herkent, wordt de lymfocyt actief en zal proberen om
het vreemde materiaal op te ruimen. De T-cellen en B-cellen hebben hierin allebei een andere
functie. Wanneer een B-cel actief wordt, gaat deze grote hoeveelheden stoffen maken die aan het
lichaamsvreemde materiaal hechten en ervoor zorgen dat dit opgeruimd wordt. Deze antigeen-bindende
stoffen van B-cellen zijn de zogenaamde antilichamen (= antistoffen of immuunglobulinen). Een T-cel
gaat na activatie zelf in de aanval om het lichaamsvreemde materiaal onschadelijk te maken.
Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem niet reageren tegen bestanddelen van het eigen
lichaam, omdat het geleerd heeft dat het niet vreemd is. Echter, bij MS wordt de isolatielaag (myeline)
om de zenuwen in het centrale zenuwstelsel door B- en T-cellen als lichaamsvreemd herkend. De
antigeen presenterende cellen bieden niet het hele myeline aan aan de T- en B-cellen, maar gebruiken
slechts een klein deel. Zo’n klein deel wordt een peptide genoemd. B- en T-cellen die myeline-aanvallen
herkennen en reageren dus op een peptide van het myeline eiwit. Hierdoor vallen de T-cellen myeline
aan, waardoor dit afgebroken wordt. Ook de door B-cellen geproduceerde antilichamen kunnen in MS
bijdragen aan de afbraak van myeline.
Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen de al eerder genoemde cytokinen
een belangrijke rol. Cytokinen zijn boodschappermoleculen van de cellen van het afweersysteem. Bij het
waarnemen van stoffen buiten de cel, zoals cytokinen, spelen zogenaamde receptoren een belangrijke
rol. Dit zijn speciale eiwitten op de buitenkant van de cel die specifiek een bepaalde stof kunnen
herkennen en binden. Het effect van een cytokine op een bepaalde cel zal daarom niet alleen bepaald
worden door de aanwezigheid van het cytokine, maar ook door het al dan niet aanwezig zijn van de
receptor voor dit cytokine op de cel. Cytokinen kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld:
ontstekingsremmende en ontstekingsbevorderende cytokinen. Omdat MS een ontstekingsziekte is, kan
de vorming van ontstekingsbevorderende cytokinen leiden tot verergering van de ziekte en is vorming
van ontstekingsremmende cytokinen in het algemeen gunstig. Een speciale klasse van cytokinen
vormen de chemokinen. Chemokinen doen als het ware dienst als lokstoffen of richtingaanwijzer.
Zij geven aan waar in het lichaam op dat moment afweercellen nodig zijn en lokken deze afweercellen
hierheen.
Afhankelijk van de balans tussen de geproduceerde cytokinen, kunnen bepaalde T-cellen zich tot
verschillende typen ontwikkelen, waarbij de Th1 en Th17 typen ontstekingsbevorderend werken en
Onderzoek van het immuunsysteem in MShoofdstuk 6
Dr. jan MeIloFMartini Ziekenhuis en Universitair Medisch Centrum Groningen
48 49
het Th2 type zijn werk grotendeels doet zonder bevordering van ontstekingen. Tegelijkertijd wordt
verondersteld dat een ander type T-cellen, de zogenaamde Tr of regulatorcellen, de activiteit van de
ziekte kunnen onderdrukken.
Bij het activeren van T-cellen en bij het bepalen van de richting waarin deze cellen zich ontwikkelen,
spelen de antigeen-presenterende cellen een belangrijke rol. De manier en de omstandigheden (soort
cytokinen) waarin de antigeen-presentatie plaatsvindt, bepaalt hierbij in welke richting de T-cellen zich
ontwikkelen.
Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS.
Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om dode
of beschadigde cellen of lichaamsvreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn te verwijderen
door deze ‘op te eten’. In een ontstekingsgebied scheiden macrofagen schadelijke stoffen uit. Wanneer
zij dit doen in de hersenen leidt dit tot schade aan de zenuwen en afbraak van de beschermende
myelinelaag. Hoewel macrofagen een belangrijke rol hebben in het toebrengen van schade, zijn ze ook
in staat om groeifactoren uit te scheiden die het herstel van het weefsel bevorderen.
Aangezien witte bloedcellen onder normale omstandigheden niet in het centrale zenuwstelsel door
kunnen dringen, beschikt het centrale zenuwstelsel over een eigen afweersysteem. De belangrijkste
cellen van het afweersysteem van de hersenen zijn de microglia (letterlijk: kleine glia). Zij zijn als het
ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van
ontstekingen (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel.
Naast microglia vindt men in het centrale zenuwstelsel nog twee soorten glia (ondersteunende cellen),
de oligodendrocyten en astrocyten. Oligodendrocyten maken de isolatielaag rondom de zenuwen,
de myeline. Astrocyten (letterlijk: stervormige cellen) zijn ondersteunende cellen die bij MS de door
ontsteking ontstane ruimte opvullen en hierbij een litteken vormen.
Bij MS ontstaan ontstekingen in de hersenen. Tijdens deze ontstekingen kunnen de zenuwen
beschadigd raken. Dit heeft tot gevolg dat bepaalde lichaamsfuncties niet goed of zelfs helemaal niet
meer werken. Er wordt vooral gekeken naar de rol van één van de stoffen waaruit de zenuwen zijn
opgebouwd, de neurofilamenten. In het in praragraaf 6.2 beschreven project wordt onderzocht via
welk mechanisme antilichamen schade aan zenuwcellen en specifiek aan neurofilamenten kunnen
veroorzaken.
Een kenmerk van MS is het beschadigen van myeline, de beschermende laag rondom de zenuwen.
Myeline wordt opgeruimd door cellen van het afweersysteem, de macrofagen. Deze cellen herkennen
het myeline en ‘eten het vervolgens op’. In het onderzoek in paragraaf 6.3 wordt onderzocht hoe de
cellen van het afweersysteem de myeline herkennen.
MS lijkt vaker voor te komen bij mensen die de ziekte van Pfeiffer hebben gehad. Het virus dat Pfeiffer
veroorzaakt zorgt ook voor een ontsteking. Hierbij richten de cellen van het afweersysteem zich tegen
het virus. Het is mogelijk dat het virus dat Pfeiffer veroorzaakt heel erg lijkt op stoffen die ook in de
hersenen zitten. Hierdoor richten de Pfeiffer afweercellen zich ook tegen de eigen hersenen, waardoor
daar ontstekingen ontstaan. In het project dat in paragraaf 6.4 is beschreven, wordt onderzocht of dit
inderdaad het geval is.
De medicijnen die op dit moment gegeven worden aan MS-patiënten om de klachten van MS te
remmen, is niet alleen gericht op de afweercellen die de MS veroorzaken, maar heeft invloed op alle
cellen van het afweersysteem. In het project beschreven in paragraaf 6.5 wordt gekeken of specifiek die
T-cellen die de schade bij MS veroorzaken geremd kunnen worden.
In het onderzoek in paragraaf 6.6 wordt onderzocht of macrofagen vanuit de hersenen en het
ruggenmerg weer in de bloedbaan terecht kunnen komen. Bekeken wordt of deze cellen aanwezig zijn
in het bloed en of deze macrofagen afbraakmateriaal van zenuwweefsel bevatten.
6.2 de rol Van antIlIchaMen teGen neUroFIlaMenten In het ontstaan Van schade aan zenUWUItlopers en GrIjze stoF In Ms 07-627 Ms
doel van het onderzoek
Niet alleen myeline, de beschermlaag van zenuwuitlopers, kan doelwit zijn van de ontstekingsreacties
die MS veroorzaken, maar ook de zenuwuitlopers zelf, en zelfs de zenuwcellen van waaruit ze
ontspringen. Eerder hebben we gevonden dat een afweerreactie tegen een eiwit uit zenuwcellen
in modellen voor MS spastische afwijkingen veroorzaakt, die lijken op wat ook bij mensen met MS
gezien wordt. Een reactie op dat eiwit, neurofilament light (NF-L), veroorzaakt aanzienlijke schade
aan zenuwcellen en hun uitlopers. Voornamelijk lijkt de vorming van antilichamen hierbij van belang,
want deze antilichamen weten door te dringen tot in de zenuwuitlopers zelf. Het is goed denkbaar dat
antilichamen op die manier directe schade veroorzaken en de functie van zenuwcellen belemmeren,
of zelfs tot hun dood leiden. In dit project wordt onderzocht of er bij mensen met MS tekenen terug
te vinden zijn van zulke afweerreacties tegen NF-L. Tevens wordt gewerkt aan een beter inzicht in de
manier waarop afweerreacties tegen NF-L schade, en daarmee spasticiteit, veroorzaken of hieraan
kunnen bijdragen.
achtergrond van het onderzoek
Het is al lang bekend dat de kenmerkende ontstekingen bij MS schade veroorzaken aan myeline,
de beschermlaag van zenuwuitlopers. Veel minder aandacht is geschonken aan het feit dat de
zenuwuitlopers zelf eveneens beschadigd worden, en regelmatig volledig vernietigd worden. Schade
aan zenuwcellen en hun uitlopers is een belangrijke bron van de blijvende, onomkeerbare schade
die MS veroorzaakt. Hoe zulke schade precies wordt veroorzaakt, is echter nog goeddeels onbekend.
Onze onderzoeksgegevens wijzen erop dat afweerreacties tegen eiwitten uit zenuwuitlopers een
belangrijke bijdrage aan de schade zou kunnen leveren. In zenuwcellen bevinden zich speciale eiwitten,
neurofilamenten genaamd, die een belangrijke rol spelen bij het handhaven van de juiste vorm van
de cel, en bij de vorming van zenuwuitlopers. Wanneer zulke neurofilamenten bij modellen voor MS
worden ingespoten, en een afweerreactie op gang brengen, ontstaan na enige tijd verschijnselen van
spasticiteit en verlammingen, die lijken op hetgeen zich bij MS voordoet. De afweerreactie leidt tot
directe schade aan zenuwcellen en hun uitlopers, voornamelijk ook in de grijze stof, waar ook tijdens MS
schade ontstaat. Zulke experimentele ziekteverschijnselen in MS-modellen zijn anders dan wat in veel
bestaande modellen gebeurt, en ze bootsen veel nauwkeuriger de schade aan zenuwcellen in MS na.
Na het op gang komen van een afweerreactie tegen neurofilamenten in MS-modellen worden
antilichamen tegen deze eiwitten gevormd. Opvallend genoeg blijken deze in staat om zenuwcellen
binnen te dringen, en zich daarin op te hopen. Dit verschijnsel zou heel goed kunnen bijdragen aan het
verlies van zenuwcellen en hun uitlopers.
In dit project wordt onderzoek gedaan naar de relatie tussen auto-immuniteit tegen neurofilamenten
en ziektevorm (RRMS, SPMS of PPMS) en of antilichamen gericht tegen deze eiwitten pathogeen
zijn in mensen met MS en in MS-modellen. Verder wordt onderzocht hoe auto-immuniteit tegen
neurofilamenten kan bijdragen aan de schade in het neurofilamentmodel. De hoop is dat verbeterd
inzicht in de rol van deze afweerreacties nieuwe wegen opent om de vorming en voortgang van blijvende
schade bij MS te onderdrukken.
de onderzoeksvragen
- Wat is de relatie tussen auto-immuniteit tegen neurofilamenten en ziektevorm, activiteit en
voortgang van MS?
- Via welk(e) mechanisme(n) kan een afweerreactie tegen neurofilamenten bijdragen
aan de schade aan zenuwcellen?
- Zijn menselijke antilichamen tegen neurofilamenten -net als die in de modellen voor
MS- schadelijk voor zenuwcellen?
Onderzoek van het immuunsysteem in MSOnderzoek van het immuunsysteem in MS
50 51
Bereikte resultaten
Om experimenten te kunnen uitvoeren, en afweerreacties bij mensen te kunnen meten, is allereerst een
flinke hoeveelheid van gezuiverd neurofilament eiwit nodig. Ook is het zinvol om te bepalen tegen welke
delen van het neurofilament de reacties van antilichamen en T-cellen precies zijn gericht. Dit maakt het
mogelijk om de afweerreacties nauwkeuriger in kaart te brengen. Deze activiteiten zijn in modellen voor
MS inmiddels voor een deel afgerond en de belangrijkste segmenten van het eiwit voor de afweer zijn in
kaart gebracht. De studies waarin de afweerreacties worden gemeten in mensen met en zonder MS zijn
nog gaande.
In 2011 hebben we een deel van het project afgerond waarin we gekeken hebben naar opname
van neurofilamenten in de hersenen van mensen met MS door gespecialiseerde cellen, marcofagen
en microglia. Deze cellen kunnen eiwitten opnemen, gedeeltelijk afbreken, en delen ervan op hun
oppervlak aan T-cellen tonen. Door deze “presentatie” van stukjes van eiwitten kunnen T-cellen
geactiveerd worden. We hebben kunnen concluderen dat hoe meer zenuwcellen zijn beschadigd, des te
meer neurofilamenten worden opgenomen door deze cellen. Tevens hebben we beschreven dat in het
ruggenmergvloeistof van MS-patiënten meer gespecialiseerde cellen aanwezig zijn die neurofilamenten
hebben opgenomen dan in controle patiënten. Dit zou kunnen betekenen dat de gespecialiseerde cellen
onderweg T-cellen zouden kunnen activeren.
onderzoeker
Drs. Baukje van der Star
Begeleider
Prof. dr. Sandra Amor, immunoloog
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
september 2008 - september 2014
subsidie
€ 322.025,-
6.3 MechanIsMen Van MyelIne opnaMe tIjdens Ms 08-659
doel van het onderzoek
Onderzoeken hoe macrofagen myeline binden en opnemen in MS.
achtergrond van het onderzoek
MS wordt gekenmerkt door laesies in de hersenen en het ruggenmerg, welke ontstaan doordat het
lichaamseigen myeline wordt opgenomen door macrofagen. Dit zijn immuuncellen die normaal
lichaamsvreemde stoffen binden en opnemen met behulp van zogenoemde ‘receptoren’ op hun
celoppervlak. De vraag is welke receptoren er betrokken zijn bij de opname van myeline in MS.
Uit eerder onderzoek is bekend dat myeline van MS-patiënten ‘herkenbaar’ wordt gemaaktβ doordat
bepaalde eiwitten (antilichamen en complementsysteem) het myeline markeren. Deze βmarkeringβ wordt
herkend door middel van receptoren op macrofagen. Het blokkeren van deze receptoren remt niet de
totale myeline opname wat er op wijst dat andere receptoren ook een rol spelen. Dit onderzoek richt zich
op het vinden van nieuwe receptoren waarmee macrofagen myeline opnemen in MS. We richten ons
voornamelijk op zogenoemde ‘scavenger receptoren’, die betrokken zijn bij de opname van bepaalde
lipiden en veranderde eiwitten. Myeline bestaat voor een groot deel uit lipiden en het is bekend dat
lipiden en eiwitten in het myeline van MS-patiënten veranderd is vergeleken met dat van gezonde
controles. Scavenger receptoren zijn mogelijk betrokken bij de opname van dit veranderde myeline in MS.
Bereikte resultaten
Voorlopig onderzoek wijst uit dat sommige scavenger receptoren verhoogd tot expressie komen in
en rond actieve MS-laesies vergeleken met controleweefsel. Receptoren die binnen actieve laesies
verhoogd tot expressie komen zijn mogelijk direct betrokken bij myeline opname, terwijl verhoogde
expressie buiten laesies erop kan wijzen dat macrofagen zich aan het voorbereiden zijn myeline op
te nemen. Laatstgenoemde receptoren zijn met name interessant omdat hier de vorming van nieuwe
laesies of de uitbreiding van bestaande laesies voorkomen kan worden.
Daarnaast proberen we de myeline opname door macrofagen na te bootsen in een reageerbuis in het
laboratorium. Op deze manier kunnen we de dynamiek van myeline opname en afbraak nauwgezet
volgen. Zo kunnen we onderzoeken of er verschillen zijn tussen opname van myeline van MS
hersendonoren of donoren zonder MS. Tevens hebben we een methode ontwikkeld om heel specifiek de
receptoren van interesse te blokkeren op macrofagen. Hierdoor kunnen we bevestigen of uitsluiten dat
deze receptoren ook daadwerkelijk betrokken zijn bij myeline opname. Op deze manier hopen we meer
inzicht te krijgen in de rol van scavenger receptoren bij de opname van myeline in MS. Mogelijk kunnen
we in de toekomst betrokken receptoren blokkeren in MS-patiënten zodat nieuwe laesies voorkomen
kunnen worden en/of bestaande laesies geremd worden.
onderzoeker
Debbie Hendrickx, MSc
Begeleider
Dr. Inge Huitinga, neuro-immunoloog
Instituut
Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen
looptijd van het onderzoek
januari 2010 - januari 2014
subsidie
€ 234.984,-
6.4 BestUderInG Van cd8 t lyMFocyten In Ms-laesIes: antIGeen specIFIcIteIt en FUnctIe 09-670 Ms
doel van het onderzoek
Recent onderzoek suggereert dat een bepaald type afweercel, de CD8 T-cel, een cruciale doch tot
op heden nog onduidelijke rol speelt bij de pathogenese van MS. Epidemiologisch onderzoek heeft
aangetoond dat het Epstein-Barr virus (EBV), tevens de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer, een
raadselachtige rol speelt bij het ontstaan van MS. Onze studie richt zich op de bestudering van de rol
van CD8 T-cellen in MS-laesies.
Onderzoek van het immuunsysteem in MSOnderzoek van het immuunsysteem in MS
52 53
achtergrond en bereikte resultaten van het onderzoek
Een recente studie uit Italië heeft EBV-geïnfecteerde lymfocyten in MS-laesies aangetoond. Dit duidt
op een chronische EBV-infectie van de hersenen van MS-patiënten. In samenwerking met andere
onderzoeksgroepen hebben wij deze studie overgedaan en deze resultaten niet kunnen bevestigen. Wij
hebben in hersenvocht van 53 MS-patiënten en 152 controles geen DNA van de 8 bekende humane
herpesvirussen kunnen aantonen. Tevens hebben wij aangetoond dat verhoogde hoeveelheid EBV-
specifieke antistoffen in het hersenvocht van MS-patiënten het gevolg zijn van lekkage van de bloed-
hersenbarrière. Ergo, tot op heden hebben wij geen aanwijzingen voor een actieve herpesvirus infectie
van het hersenvocht en -weefsel van MS-patiënten.
In tegenstelling tot de mogelijk schadelijke rol van CD8 T-cellen in MS-laesies, zijn deze cellen in
trigeminale ganglia (TG), een zenuwknoop buiten het centraal zenuwstelsel (CZS), juist beschermend.
Ze voorkomen dat slapende herpesvirussen in de TG reactiveren zonder de geïnfecteerde zenuwcel te
beschadigen. Vergelijking van beide CD8 T-cel populaties, MS-laesie vs. TG, kan de correlatie tussen
fenotype en functie van een CD8 T-cel ontcijferen. Wij hebben, i.s.m. de Nederlandse Hersenbank,
een infrastructuur opgezet voor het verwerven en verwerken van ‘levensvatbaar’ ontstoken en gezond
hersenweefsel, TG en bloed van overleden MS-patiënten. Van een vijftien MS donoren is hersenweefsel,
TG, hersenvocht en bloed verkregen. Bij elf patiënten is het gelukt T-cellen te kweken en in te vriezen.
Hiervan zijn vijf donoren geanalyseerd op T-cel herkenning van EBV en MS-geassocieerde eiwitten.
Er is nog geen zenuw- of myeline-eiwit gevonden wat herkend wordt door de T-cellen, echter bij
twee van de vijf geïncludeerde patiënten werd een verhoogde CD8 T-cel reactiviteit gevonden tegen
EBV. Dit werd alleen gevonden bij T-cellen gekweekt uit MS-laesies en niet bij T-cellen verkregen uit
‘gezond hersenweefsel’ dan wel de TG van dezelfde patiënt. Tevens wordt op het Erasmus MC uit het
overgebleven materiaal van voor diagnostiek afgenomen hersenvocht van patiënten met een verhoogd
risico op MS eveneens T-cellen gekweekt. EBV-specifieke T-cellen, wederom alleen CD8 T-cellen,
werden aangetoond in het hersenvocht bij 5 van de 19 geïncludeerde patiënten. Deze resultaten
tonen de aanwezigheid aan van EBV-specifieke CD8 T-cellen in de hersenen en hersenvocht van MS-
patiënten. Nader gedetailleerde karakterisatie van het fenotype, functie en antigeen-specificiteit en
lokalisatie van deze EBV-specifieke CD8 T-cellen in MS-laesies zal meer inzicht geven over de rol deze
CD8 T-cellen in de pathogenese van MS.
onderzoeker
Ing. Gijsbert P. van Nierop
Begeleiders
Dr. Georges M.G.M. Verjans, viroloog-immunoloog
Prof. dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog
Instituut
Erasmus MC, Rotterdam
looptijd van het onderzoek
juni 2010 - juni 2014
subsidie
€ 250.013,-
6.5 antIGeen-specIFIeke reMMInG Van Ms-IndUcerende t-cellen door tarGetInG Van cortIcosteroId/antIGen-Beladen lIposoMen naar dendrItIsche cellen In de cerVIcale lyMFeklIer 10-725 Ms
doel van het onderzoek
In deze pilot onderzoeken wij de mogelijkheid om heel gericht alleen de MS-veroorzakende T-cellen uit
te schakelen.
achtergrond van het onderzoek
Multiple sclerose (MS) wordt veroorzaakt doordat het afweersysteem zicht richt tegen het lichaamseigen
myeline. T-cellen spelen een belangrijke rol in dit schadelijke proces. Normaliter worden T-cellen die
lichaamseigen eiwitten herkennen, onderdrukt door een proces genaamd perifere tolerantie. In MS-
patiënten is dit proces ontregeld, en zijn deze T-cellen actief en zorgen voor afbraak van myeline.
Therapie is er dus op gericht om deze perifere tolerantie te herstellen. De huidige therapie bestaat uit de
injectie van hoge dosis corticosteroïden, welke immuunremmend werken en de klinische tekenen van
MS verminderen. Maar deze therapie remt niet alleen de T-cellen gericht tegen myeline, maar ook alle
andere cellen van ons afweersysteem. Dit hindert de reactie van het immuunsysteem tegen infecties,
wat nadelige gevolgen voor de patiënt heeft. In dit pilot-onderzoek analyseren wij de mogelijkheid om
specifiek de T-cellen die gericht zijn tegen myeline tolerant te maken, terwijl de immuun responsen
tegen infecties intact blijven.
Dendritische cellen (DC) gebruiken receptoren zoals DC-SIGN om eiwitten op te nemen, en ze te
presenteren aan T-cellen. DCs staan centraal in de afweerrespons en instrueren de eiwit-specifieke
T-cellen om te differentiëren in effector- (pro-inflammatoire) of regulatoire (tolerante) T-cellen. Wij
hebben een deeltje (liposoom) gemaakt wat een model-eiwit (OVA) bevat samen met een lage dosis
van het tolerantie-inducerende prednisolon. Dit deeltje targeten wij specifiek naar DC-SIGN op de DCs
door er DC-SIGN-bindende suikers aan te plakken. Onze hypothese is dat DCs door opname van deze
deeltjes specifiek de T-cellen gericht tegen myeline tolerant maken, maar andere T-cellen ongemoeid laten.
Bereikte resultaten
De verkregen data tonen aan dat liposomen die getarget zijn naar DC-SIGN specifiek worden opgenomen
door de DCs. We zien weinig/geen opname door andere cellen of wanneer er geen DC-SIGN-bindende
suikers op zitten. Deze DCs krijgen een tolerant fenotype in-vitro. Bovendien zorgt de aanwezigheid
van prednisolon in de liposomen er voor dat de DC de activiteit van antigeen-specifieke T-cellen remt.
T-cellen door deze DCs gestimuleerd worden regulatoire T-cellen. Daarnaast hebben wij deze liposomen
in modellen geïnjecteerd en verschillende toedieningsroutes vergeleken. Injectie van de liposomen heeft
geen effect op de verschillende T-cel aantallen. Ook na injectie van deze liposomen in deze modellen
zien we dat de DC-SIGN+ DCs specifiek onze getargete liposomen opnemen, ongeacht hoe ze geïnjecteerd
zijn. Daarnaast kunnen deze DCs antigeen-specifieke regulatoire T-cellen induceren. Wij onderzoeken
nu verder of deze liposomen ook effectief zijn in het model voor MS.
onderzoeker
Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand
Begeleiders
Dr. Wendy W.J. Unger, projectleider
Prof. dr. Yvette van Kooyk
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
Onderzoek van het immuunsysteem in MSOnderzoek van het immuunsysteem in MS
54 55
looptijd van het onderzoek
juni 2011 - april 2012
subsidie
€ 50.000,-
6.6 cIrcUlerende WeeFselspecIFIeke MacroFaGen Voor Ms- dIaGnose en analyse Van BehandelInG 11-745 Ms
doel van het onderzoek
Dit pilotproject onderzoekt het nieuwe concept dat in het bloed van mensen met MS macrofagen
aanwezig zijn, recent afkomstig uit brein en ruggenmerg. De term ‘macrofaag’ betekent letterlijk ‘grote
eter’. Deze cellen zouden afbraakmateriaal van zenuwweefsel bevatten, en kunnen zodoende een
maat kunnen zijn voor ziekteactiviteit en voor effectiviteit van behandeling. Middels de techniek van
de flow cytometrie (letterlijk: het meten van cellen in een vloeistofstroom) zouden deze cellen en hun
inhoud zichtbaar gemaakt kunnen worden. Het aantal van deze cellen, en hun beladingsgraad met
afbraakmateriaal zouden een maat vormen voor ontstekingsactiviteit in het zenuwstelsel, en gebruikt
kunnen worden om effectiviteit van verschillende behandelingen te meten.
achtergrond van het onderzoek
Macrofagen zijn cellen van het afweersysteem betrokken bij het opruimen van micro-organismen, bij
het ontstaan van weefselschade, en bij het bevorderen van weefselherstel. Het zijn extreem flexibele
cellen, die andere functies aannemen al naar gelang de signalen die ze uit de biologische omgeving
integreren. In MS-laesies zijn veel macrofagen aanwezig, en we weten nog maar beperkt wat hun
positieve en negatieve bijdragen zijn aan de laesie-activiteit en voortschrijden van de ziekte. Het huidige
project belicht een nieuwe invalshoek, namelijk dat macrofaag-emigranten uit brein en ruggenmerg een
betrouwbare afspiegeling vormen van de weefselschade.
Bereikte resultaten
In de afgelopen periode zijn belangrijke stappen gezet in het samenstellen van antistofpanels en
kleuringsprotocollen om verschillende typen macrofagen betrouwbaar en gevoelig te kunnen meten
met flow cytometrie. Deze panels worden getest op bloedcellen van mensen met MS, vergeleken met
andere patiëntgroepen. Ook zijn verschillende combinaties van antistoffen en fluorescente kleuren
getest voor het optimaliseren van deze antistofpanels. Om afbraakproducten van zenuwweefsel aan te
tonen in deze cellen is een antistof die wij in voorgaand eigen onderzoek zelf maakten, gekoppeld met
verschillende fluorescente labels. Daarmee wordt middels gekweekte cellen onderzocht wanneer en
hoelang fragmenten van zenuwweefsel in macrofagen aantoonbaar zijn.
onderzoeker
Annet Wierenga-Wolf
Begeleiders
Prof. dr. Jon D. Laman, immunoloog
Prof. dr. Jacques J.M. van Dongen, immunoloog
Prof. dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog
Instituut
Erasmus universitair Medisch Centrum, en MS Centrum ErasMS Rotterdam
looptijd van het onderzoek
oktober 2011 - februari 2013
subsidie
€ 49.728,-
Onderzoek van het immuunsysteem in MS
Is je contact met Ms research alleen vanuit professioneel
oogpunt ontstaan?
Behalve beroepsmatig, ken in mijn directe omgeving niemand
die MS heeft (gelukkig).
Waarnaar verricht je momenteel onderzoek?
Geen enkel onderzoek staat op zichzelf. Ieder onderdeel werkt
toe naar nieuwe aanknopingspunten. Zo heeft de biologis-
che rol en mogelijk therapeutische inzet van lichaamseigen
antioxidant-enzymen bij MS, tot vorig jaar mijn volledige
aandacht gehad. Dit zijn bijzonder complexe processen en
bijna niet te verwoorden in lekentaal, al zal ik toch een poging
wagen: we zoeken naar eiwitten die ‘antiroest’ (antioxidant) ei-
genschappen bezitten en bestuderen hun werking. Als we de
rol van deze eiwitten in kaart kunnen brengen, dan kunnen
we ze mogelijk ook stimuleren en inzetten als therapie. Op dit
moment begeleid ik onderzoek dat direct hierop aansluit: de
invloed van zuurstofradicalen (in deze ‘aanvaller’) in de ont-
wikkeling en het verloop van MS en hoe het eerder genoemde
antioxidant-enzym (mogelijke verdediger) hiertegen bescher-
ming zou kunnen bieden.
zijn er tussentijds al nieuwe inzichten ontstaan die mogelijk
zelfs tot een doorbraak kunnen leiden?
Omdat het ene enzymensoort juist een ‘aanvallende’ rol speelt
en het andere als ‘verdediging’ kan fungeren, is het zaak eerst
die specifieke beschermende enzymen te herkennen. Het
eiwit met de naam Nrf2 hebben we inmiddels als zodanig
kunnen identificeren. Wanneer dit eiwit wordt geactiveerd,
zijn cellen beter beschermd tegen de
schadelijke zuurstofradicalen doordat
ze meer antioxidant-enzymen aanma-
ken. Voor onderzoekers is dit echter
een bijzonder belangrijk resultaat
waar we mee verder kunnen. Bo-
vendien is het onderzoek naar BG12
inmiddels afgerond. Een medicijn dat
via de vorming van antioxidant, enzy-
men stimuleert en in klinische trials
zeer positieve resultaten laat zien.
hoe lang heb je de tijd om dit specifieke gebied ‘zuurstofra-
dicalen bij Ms’ te onderzoeken?
Het doel van dit onderzoek is tweeledig opgezet. Doel 1 is
meer inzicht krijgen aan dat wat vooraf gaat aan de overma-
tige productie van zuurstofradicalen. Doel 2 is hoe deze te
‘bestrijden’, door de beschermende effecten van antioxidant-
enzymen te bestuderen. Dit onderzoek is gestart in oktober
2010 en sloot naadloos aan op het onderzoek naar lichaams-
eigen antioxidant-enzymen bij MS.
Doel 2 is deels al bereikt en er is een nog resterende peri-
ode van ruim 2,5 jaar beschikbaar voor het bereiken van de
andere doelen. Tot oktober 2014 biedt de subsidie van MS
Research de mogelijkheid dit verder te onderzoeken.
Is je toekomstige inzet ook gericht op Ms-gerelateerd
onderzoek?
Jazeker, onderzoek naar de zenuwcellen gaat verder.
Zenuwcellen bevatten heel veel kleine energiecentrales,
ook wel mitochondriën genoemd, om goed te kunnen
functioneren. Echter tijdens de vorming van energie worden
er ook afvalproducten geproduceerd, zoals zuurstofradicalen.
De speurtocht naar de werking van mitochondriën en wat
er mis gaat met mitochondriën is de afgelopen jaren een
belangrijke onderzoekslijn geworden waar twee promovendi
druk mee bezig zijn. Schadelijke zuurstofdeeltjes worden dus
niet alleen door ontstekingscellen gemaakt maar ook door
de energiecentrales van de zenuwcellen en hun uitlopers
vooral als die energiecentrales niet goed functioneren.
Uit ons onderzoek is gebleken dat er in hersenen van MS
patiënten diverse veranderingen
optreden in mitochondriën waardoor
de energiecentrales niet meer goed
kunnen functioneren. Dit zorgt er
voor dat er meer afval in de vorm
van zuurstofradicalen gevormd
wordt waardoor de zenuwcellen en
hun uitlopers beschadigd worden.
We denken ook dat de defecte
energiecentrales minder energie
kunnen produceren, maar dat zijn
we momenteel aan het bestuderen!
Positieve resultaten uit onderzoek naar BG12 medicijn
dr. jack van horssen is als neurobioloog werkzaam op de afdeling Moleculaire celbiologie en Immunologie van het VU Medisch centrum en werkt nauw samen met de afdeling neuropathologie.
56 57
7.1 InleIdInG
Het centrale zenuwstelsel is een uiterst belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het
beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de
hersenen binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. De bloed-hersenbarrière bestaat uit
twee onderdelen, die samen het binnendringen van ongewenste cellen en stoffen tegengaan. Het
eerste onderdeel wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand, endotheelcellen genaamd. In
de bloedvaten van hersenen en ruggenmerg zijn deze stevig met elkaar verbonden - als het ware aan
elkaar vastgeklonken - door speciale eiwitcomplexen tussen cellen (de zogenaamde ‘tight junctions’,
letterlijk: stevige verbindingen). Dit voorkomt dat T-cellen en stoffen uit het bloed tussen de cellen van
de bloedvatwand door kunnen. Het tweede onderdeel wordt gevormd door twee lagen bestaand uit
eiwitten en andere stoffen, die een hecht netwerk vormen. Deze lagen worden de basaalmembraan
genoemd. Zij liggen tussen de cellen van de bloedvatwand en de hersenen of het ruggenmerg in. Het
ene basaalmembraan wordt gevormd door cellen van de bloedvatwand, het andere basaalmembraan
door een bepaald type hersencellen, de astrocyten. Speciale stoffen zijn nodig om het netwerk van
de basaalmembranen open te knippen en ervoor te zorgen dat T-cellen door deze membranen heen
kunnen. Witte bloedcellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen de bloed-hersenbarrière niet
passeren. Hierdoor zal activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet leiden
tot ontstekingen in de hersenen. Bij MS blijken er echter lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière,
waardoor de witte bloedcellen toch de hersenen binnen kunnen komen, daar ontstekingen kunnen
veroorzaken en myeline kunnen beschadigen.
In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar het optreden van ‘lekkages’ in de bloed-
hersenbarrière bij MS. Bij onderzoek naar veranderingen die optreden in de hersenbloedvaten bij MS
werden al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van een MS-ontsteking verschillende afwijkingen
in de bloed-hersenbarrière gevonden. Daarnaast hebben de onderzoekers een model van de bloed-
hersenbarrière ontwikkeld, dat bestaat uit menselijke endotheelcellen en hersencellen. Dit model wordt
gebruikt om de invloed van verschillende stoffen op de bloed-hersenbarrière te bestuderen met behulp
van gekweekte cellen.
In paragraaf 7.2 wordt er vanuit het perspectief van de energiehuishouding van de hersencellen naar
(zenuw)schade gekeken. Mitochondria zijn onderdelen in cellen, die de cel voorzien van de benodigde
energie. Bij mensen met MS lijken deze mitochondria niet goed te functioneren, waardoor schadelijke
stoffen worden uitgescheiden. Het doel van dit onderzoek is om de rol van mitochondria bij de
ontwikkeling van MS-laesies nader te bestuderen.
Er zijn verschillende stoffen die bijdragen aan de schade in de hersenen die ontstaat bij MS. Eén van
deze stoffen zijn de reactieve zuurstofdeeltjes. Hoe en waardoor deze zuurstofdeeltjes in de hersenen
gemaakt worden en of het maken van de zuurstofdeeltjes geremd kan worden, wordt beschreven in
paragraaf 7.3.
Zenuwcellen hebben veel energie nodig om te kunnen functioneren. Om de hele zenuwcel van
energie te voorzien is een goede verdeling van mitochondria noodzakelijk. Bij mensen met MS zijn
veranderingen gevonden in het genetische materiaal, waardoor de mitochondria mogelijk minder goed
over de cel worden verdeeld. In het onderzoek in paragraaf 7.4 wordt bekeken of er een verband
bestaat tussen de manier waarop mitochondria binnen zenuwcellen verdeeld kunnen worden en de
progressie van MS. Hiervoor wordt specifiek gekeken naar de eiwitten die de mitochondria door de cel
transporteren.
Bepaalde cellen in de hersenen, de astrocyten, zijn belangrijk voor de stevigheid van de bloedvaten.
Paragraaf 7.5 beschrijft onderzoek naar manieren om de bloed-hersenbarrière te verstevigen. Hiervoor
moet eerst inzicht verkregen worden in hoe astrocyten de barrièrefunctie regelen.
Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorminghoofdstuk 7
Dr. BrIGIt de jonGUMC St Radboud Nijmegen
58 59
7.2 MItochondrIële dysFUnctIe In MUltIple sclerose 05-581 Ms
doel van het onderzoek
Het ophelderen van de potentiële rol die mitochondriën spelen bij het ontstaan en progressie van MS-laesies.
achtergrond van het onderzoek
Mitochondriën zijn kleine structuren die functioneren als de energiecentrale van een cel. Om goed te
functioneren hebben hersenen veel energie nodig, er zijn daarom erg veel mitochondriën te vinden
in het brein. Het is bekend dat slecht functionerende mitochondriën een belangrijke rol spelen bij
het ontstaan en de progressie van hersenaandoeningen. Tijdens de energieproductie komen er ook
schadelijk bijproducten vrij, de zogenaamde vrije zuurstofradicalen. Normaliter worden deze schadelijke
radicalen tijdig opgeruimd door anti-oxidanten (bijv. Vitamine C of antioxidant enzymen) waardoor de
vrije radicalen geen schade kunnen aanrichten. Wanneer de mitochondriën niet goed functioneren
zullen er meer reactieve zuurstofdeeltjes gevormd worden wat kan leiden tot blijvende schade aan
verschillende structuren in de cel en uiteindelijk celdood. Er zijn meerdere aanwijzingen dat slecht
functionerende mitochondriën mogelijk een belangrijke rol spelen in multiple sclerose. Zo hebben wij
reeds aangetoond dat er meer radicaal schade aanwezig is in MS-laesies vergeleken met niet aangetast
hersenweefsel. In dit onderzoek willen we meer inzicht krijgen in de rol van mitochondriën in het
ontstaan van nieuwe MS-laesies. Het ophelderen van de rol die mitochondriën spelen in MS zal leiden
tot een beter begrip van de ziekte en kan aanknopingspunten bieden voor nieuwe behandelstrategieën.
Bereikte resultaten
Wij hebben aangetoond dat er meer mitochondriën aanwezig zijn in MS-laesies en dat de mitochondriën
ook actiever zijn in MS-hersenweefsel. In MS-laesies is het aantal mitochondriën met name verhoogd in
astrocyten, de steuncellen van het brein, en axonen die hun myeline hebben verloren. Het feit dat we
meer mitochondriën hebben gevonden in de axonen wijst erop dat er een verhoogde energiebehoefte
is in deze axonen, en dat mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van blijvende
hersenschade. Tevens hebben wij aangetoond dat een essentieel molecuul voor energieproductie en
bescherming tegen vrije radicalen in de mitochondriën verminderd aanwezig is in zenuwcellen in de
grijze stof van MS-patiënten. Met als gevolg dat mitochondriën in zenuwcellen en zenuwbanen minder
energie produceren en gevoeliger zijn voor radicaal schade. Tezamen zal dit leiden tot meer permanente
schade aan de hersenen met progressie van de ziekte als uiteindelijk gevolg. Daarom is het door ons
geïdentificeerde molecuul een potentieel interessante therapeutische target. Als laatste hebben we een
sterke indicatie dat mitochondriën in astrocyten naburige cellen en zenuwbanen kunnen beschermen
tegen vrije radicalen. Het vergroten van deze beschermende functie van mitochondriën in astrocyten zal
daarom wellicht de schade aan de hersenen tijdens MS kunnen verminderen.
onderzoeker
Maarten Witte, MSc
Begeleiders
Prof. dr. Jack van Horssen, neurobioloog
Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Instituut
VU Medisch Centrum
looptijd van het onderzoek
augustus 2007 - augustus 2011
subsidie
€ 215.748,-
7.3 zUUrstoFradIcalen In Ms-patholoGIe: Van Bron tot oplossInG 09-686 Ms
doel van het onderzoek
Het doel van ons onderzoek is om:
Meer inzichten te verkrijgen in mechanismen die ten grondslag liggen aan de overmatige productie van
zuurstofradicalen in MS-laesies.
De beschermende effecten van antioxidant systemen te bestuderen.
achtergrond van het onderzoek:
De laatste jaren hebben diverse onderzoeken laten zien dat zuurstofradicalen een belangrijke rol spelen
in de ontwikkeling en progressie van MS. Er is echter nog weinig informatie over de mechanismen
die ten grondslag liggen aan de productie van zuurstofradicalen. Tevens zijn er weinig studies die
gekeken hebben naar de mogelijk beschermende effecten van antioxidanten in patiënten met MS.
Uit vooronderzoek blijkt dat een bepaalde groep van enzymen, de NADPH oxidases, een belangrijke
bron zijn van zuurstofradicalen. Om meer inzicht te verkrijgen in de rol van NADPH oxidases zullen we
eerst gaan kijken welke soorten NADPH oxidases er voorkomen in hersenweefsel van MS-patiënten.
Daarnaast is gebleken dat activatie van Nrf2, een belangrijk eiwit betrokken bij het onschadelijk maken
van zuurstofradicalen, deze cellen bescherming biedt tegen de schadelijke zuurstofradicalen door
gepaarde productie van antioxidant-enzymen. In ons onderzoek zullen we vooral de beschermende
effecten van Nrf2 activatie bestuderen in de context van oligodendrocyten, die uiterst gevoelig zijn
voor blootstelling aan radicalen, en in een model van MS. Wij veronderstellen dat Nrf2 activatie en de
daarmee gepaard gaande productie van antioxidant-enzymen oligodendrocyten beschermen tegen
schadelijke zuurstofradicalen.
Bereikte resultaten
We hebben aangetoond dat NADPH oxidase-1 en -2 verhoogd tot expressie komen in ontstekingscellen
en astrocyten in MS-laesies en in laesies van een model van MS. Dit zou kunnen betekenen dat deze
enzymen een belangrijke bron van schadelijke zuurstofradicalen zijn. Daarnaast is gebleken dat Nrf2
activatie leidt tot de productie van diverse antioxidant-enzymen en oligodendrocyten beschermt tegen
de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Of Nrf2 activatie ook daadwerkelijk de functie van
oligodendrocyten, de isolatie van zenuwbanen via de productie van myeline, kan behouden onder de
invloed van zuurstofradicalen, zal nog onderzocht worden. Tevens willen we kijken of Nrf2 activatie ook
bescherming biedt in een model van MS.
onderzoekers
Jamie Lim, MSc
Joost Drexhage, BSc
Susanne van der Pol, BSc
Begeleiders
Prof. dr. Jack van Horssen, neurobioloog
Prof. dr. Elga de Vries, celbioloog/immunoloog
Instituut
VU Medisch Centrum, Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie
looptijd van het onderzoek
oktober 2010 - oktober 2014
subsidie
€ 430.000,-
Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvormingOnderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming
60 61
7.4 de rol Van kInesInes In de neUrodeGeneratIeVe patholoGIe Van MUltIple sclerose 09-691 Ms
achtergrond van het onderzoek
Elke gebeurtenis binnen een cel kost energie. Het verzenden van signalen langs een zenuwuitloper, het
repareren van opgelopen schade, elke cel is voortdurend bezig met het produceren en consumeren van
energie, meestal in de vorm van het molecuul ATP. De hoofdbron van ATP vormen de mitochondriën,
die wel aangeduid worden als de energiecentrales van de cel.
De meeste cellen zijn klein en rond, waardoor de mitochondriën gemakkelijk verdeeld kunnen worden
over de cel. De hersencellen vormen hier echter een belangrijke uitzondering op. Een hersencel die zijn
cellichaam in het ruggenmerg heeft, maar een uitloper stuurt naar de grote teen, kan een lengte van
meer dan een meter bereiken, terwijl de uitloper een doorsnede heeft van slechts een paar duizendste
van een millimeter. Om deze uitlopers toch van energie te voorzien en afvalstoffen af te kunnen voeren,
is de hersencel volledig afhankelijk van een gespecialiseerd transportsysteem. Dit transportsysteem
maakt gebruik van lange eiwitbuizen, de microtubuli, waarover motoreiwitten zich kunnen voortbewegen
als vrachtwagens over een rijksweg. Echter, de verhoudingen tussen lengte en diameter van deze
snelwegβ zijn ongeveer hetzelfde als voor een tweebaansweg van Amsterdam naar Vladivostok in Siberië.
Dit is de logistieke uitdaging die elke hersencel voortdurend moet overwinnen.
Deze uitdaging wordt nog vele malen groter op het moment dat een hersencel beschadigd wordt, zoals
dat bij MS gebeurt. Om de schade te repareren zijn er op de plaats waar de schade optreedt meer
mitochondriën en bouwstoffen nodig. Het transportsysteem reageert op deze verhoogde vraag en zorgt
ervoor dat er meer transport naar dit deel van de cel plaats vindt.
Bereikte resultaten
In patiënten met MS zijn verschillende genetische veranderingen waargenomen in genen van eiwitten
die betrokken zijn bij transport, vooral in de groep van de kinesines. Ons onderzoek richt zich op
de exacte rol van deze eiwitten in de progressie van MS. Is het inderdaad zo eenvoudig dat minder
transport van mitochondriën leidt tot een versnelde progressie van MS? En als dat het geval is, zou
dan het omgekeerde ook waar zijn, namelijk dat een verhoogd transport van mitochondriën en andere
bouwstoffen de progressie van MS kan vertragen?
Om dit te onderzoeken maken we gebruik van verschillende modellen. We kijken naar hersencellen
in kweek, waarin we motoreiwitten kunnen uitschakelen of juist vermeerderen. Daarnaast hebben
we een model voor MS ontwikkeld die één van deze kinesines mist, waarbij we onderzoeken of dit
model gevoeliger is voor het ontwikkelen van MS en hoe de ziekte voortschrijdt. In een tweede model
onderzoeken we of het verhogen van transport door het toedienen van een specifiek signaalmolecuul
invloed heeft op het verloop van MS. Tenslotte onderzoeken we of in patiënten een verband bestaat
tussen de hoeveelheid van deze transporteiwitten en het verloop van hun ziekte.
Op deze manier hopen we een beter begrip te ontwikkelen van de manier waarop hersencellen reageren
op de schade die ze oplopen in MS, met als einddoel deze schade zoveel mogelijk te beperken.
onderzoeker
Drs. Robert van den Berg
Begeleiders
Prof. dr. Casper C. Hoogenraad, neurobioloog
Prof. dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog
Instituut
Universiteit Utrecht
looptijd van het onderzoek
januari 2011 - januari 2015
subsidie
€ 249.655,-
7.5 Versterken Van de deltaWerken Van de hersenen 07-615 Ms
doel
Identificeren van astrocyt invloeden die de bloed-hersenbarrière regelen.
achtergrond van het onderzoek
Om hun werk goed te kunnen doen, zijn onze hersenen afgeschermd van de rest van het lichaam
door middel van een barrière, vergelijkbaar met de deltawerken die het land erachter beschermen.
Deze barrière, de bloed-hersenbarrière (BHB), laat geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen
binnen. De BHB wordt gevormd door endotheelcellen die de binnenkant van de bloedvaten in de
hersenen bekleden. Schadelijke stoffen vanuit het bloed worden actief uit de hersenen gepompt
door specifieke pompsystemen op het hersenendotheel. De BHB wordt aan de hersenzijde omgeven
door steuncellen, de zogenoemde astrocyten (stervormige cellen), die bijdragen aan het optimaal
functioneren van de barrièrefunctie van het endotheel.
Tijdens MS is de natuurlijke bescherming door de BHB verstoord. Er ontstaan beschadigingen aan
de bloedvaten en schadelijke stoffen dringen de hersenen binnen. Het versterken van de functie
van de BHB kan van groot belang zijn om verergering van MS te voorkomen. Hiervoor willen we de
barrièrefunctie van het hersenendotheel versterken door gebruik te maken van factoren die door
astrocyten uitgescheiden worden. Om deze factoren te identificeren moeten we eerst begrijpen hoe
astrocyten de barrièrefunctie regelen en of dit daadwerkelijk verstoord is in MS.
Bereikte resultaten
Tot nu toe hebben we onderzoek verricht naar de pompfunctie van het hersenendotheel in MS welke
verstoord lijkt te zijn in MS-laesies. Voorlopige resultaten laten ook een verandering zien van de
contactpunten van astrocyten en het hersenendotheel. Om de factoren te identificeren vanuit astrocyten
die de barrièrefunctie versterken gaan we gebruik maken van kweekmodellen voor de BHB waarin we
een groot aantal uitleesparameters voor de functie van de BHB gedefinieerd hebben. Uit de initiële
experimenten blijkt dat astrocyten oplosbare stoffen maken die de functie van de BHB bevorderen.
Om erachter te komen welke stoffen de BHB kunnen versterken, kijken we niet alleen naar de normale
situatie, maar ook naar de BHB tijdens ontwikkeling van de hersenen. Uit de laatste gegevens van onze
groep blijkt dat een molecuul afkomstig van vitamine A, dat door astrocyten wordt gemaakt tijdens de
ontwikkeling van de hersenen, een belangrijke bijdrage levert aan het ontstaan van de barrièrefunctie.
Momenteel zijn we aan het kijken of dit molecuul ook betrokken is bij het ziekteverloop van MS,
en of het positieve effect van dit molecuul op de BHB gebruikt kan worden om ontsteking van de
vaatwandcellen te verminderen. Hiernaast kunnen we in “levende” hersenplakjes van MS-modellen de
samenwerking tussen astrocyten en de bloedvaten bestuderen. De resultaten uit dit onderzoek dragen
bij aan een beter begrip van de controle en totstandkoming van de BHB en kunnen leiden tot het vinden
van stoffen die de barrière verstevigen, om zo het in de hersenen binnendringen van witte bloedcellen
tegen te gaan en schade in de hersenen te voorkomen.
Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvormingOnderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming
62 63
onderzoeker
Drs. Mark Mizee
Begeleider
Porf. dr. Elga de Vries, celbioloog
Instituut
Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd onderzoek
november 2008 - november 2012
subsidie
€ 223.620,-
Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming
Is je contact met Ms research alleen vanuit professioneel
oogpunt ontstaan?
Ja, door het onderzoek dat ik nu uitvoer heb ik te maken
gekregen met MS en MS Research. Voor de start van mijn
promotieonderzoek wist ik natuurlijk wel van het bestaan
van de Stichting MS Research maar was ik er niet direct bij
betrokken.
Waarnaar verricht je momenteel onderzoek?
Ik bestudeer de wijze waarop van één van de belangrijkste
myeline eiwitten, MBP (Myelin Basic Protein) wordt gemaakt
en wat hiervoor nodig is. MBP wordt eerst als messengerRNA
(mRNA) vervoerd naar het myeline. Dit mRNA is een kopie
van een klein stukje van het DNA uit de celkern, het MBP
gen, dat buiten de celkern vertaald kan worden naar eiwit.
Messenger RNA, als kopie van het MBP-gen, dient zo als
blauwdruk voor het nieuw te maken eiwit. Het aflezen van
het MBP gen, het transport en het aanmaken van het MBP-
eiwit in de myelineschede zijn gecontroleerde processen.
Ik probeer uit te zoeken welke signalen nodig zijn voor de
aanmaak van MBP in de myelineschede en welke eiwitten
hierbij betrokken zijn. Hopelijk kunnen we ze zo beïnvloeden
dat in MS-laesies opnieuw myeline wordt aangemaakt.
zijn er tussentijds al nieuwe
inzichten ontstaan die mogelijk
zelfs tot een doorbraak kunnen
leiden?
Het totale proces van de productie
van het myeline eiwit MBP kent
verschillende stappen. Door van
bepaalde eiwitten de productie
te blokkeren en te kijken wat dit
met de hoeveelheid of locatie van
het MBP-eiwit doet, zien we wat
belangrijk is voor de productie
van MBP. Zo hebben we ook
gekeken naar syntaxin 3 en syntaxin 4. Deze zogenaamde
ankereiwitten vormen een belangrijke onderdeel van
transportprocessen in de cel. Blokkeren we de productie
van syntaxin 4, dan stopt ook de aanmaak van MBP.
Blokkeren we de productie van syntaxin 3, dan gaat de
aanmaak van MBP gewoon door. De invloed van syntaxin 4
tijdens het transport van het eiwit MBP is dus het grootst;
geen syntaxin 4, geen MBP. Nu hebben we ook gekeken
naar VAMP’s (vesicle associated membrane protein).
Deze ‘transporteiwitten’ werken samen met syntaxins. Het
blokkeren van VAMP 3 bijvoorbeeld, die samenwerkt met
syntaxin 4, heeft ook een negatieve invloed op de MBP-
eiwitproductie. Duidelijk is nu dat zowel syntaxin 4 en VAMP
3 belangrijk zijn voor de productie van MBP. Achterhalen
welke signalen belangrijk zijn voor de MBP-productie en hoe
deze door ons beïnvloed kan worden is het doel.
Is je toekomstige inzet ook gericht op Ms-gerelateerd
onderzoek?
De hele onderzoeksperiode loopt van oktober 2009 tot
oktober 2013. Het onderzoeken van processen in een cel
vereist veel verschillende technieken omdat het niet mogelijk
is ‘gewoon’ een cel van binnen te bekijken. Bovendien
willen we met verschillende
methoden iets aan tonen om
het zeker te weten. De vier jaar
die ik kan besteden aan dit
onderzoek zitten dus vol met
experimenten. De voortzetting van
dit onderzoek blijft gerelateerd
aan het transport van MBP mRNA
en de productie van het MBP-
eiwit. Op die manier zoeken we
verder naar aanknopingspunten
om de productie van myeline
te stimuleren, dus het blijft van
belang voor MS.
‘Zoeken naar aanknopingspunten blijft
van groot belang’
Marjolein Bijlard Msc, aio, verbonden aan het Universitair Medisch centrum Groningen
64 65
8.1 InleIdInG
Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de
zenuwcellen worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type hersencel:
de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met daarin myeline wikkelen zich om de zenuw en
vormen zo de myelineschede.
Bij MS wordt myeline afgebroken door het ontregelde afweersysteem. Oligodendrocyten kunnen gedood
worden tijdens de aanval op myeline. Op MRI-scans is te zien dat er in aangedane gebieden soms
gedeeltelijk myeline terug gevormd wordt na een ontsteking. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de
reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt terug gevormd in de aangedane gebieden. Om deze
reden wordt ook veel onderzoek verricht naar de manier waarop de oligodendrocyt myeline vormt en
naar stoffen die de cel aan kunnen zetten tot myelinevorming (myelinisatie).
Een mogelijkheid om myelinevorming en daarmee herstel van myeline te bevorderen, zou het in de
hersenen brengen van extra oligodendrocyten kunnen zijn. Cellen voor implantaties worden in de
regel verkregen uit zogenaamde stamcellen. Dit zijn cellen die kunnen uitgroeien tot vele of zelfs tot
alle mogelijke celtypen. Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten voor patiënten kunnen
worden gebruikt, zal hun veiligheid (kans op zwerven door het lichaam of de kans op tumorvorming),
functionaliteit en stabiliteit na implantatie moeten worden vastgesteld. Met functionaliteit wordt hier
bedoeld of de cellen inderdaad doen wat ze moeten doen (myeline vormen in de gebieden waar
myelineafbraak heeft plaatsgevonden) en met stabiliteit of de cellen gedurende langere tijd in leven en
gezond blijven. Dit wordt in het onderzoek dat beschreven is in paragraaf 8.2 nader onderzocht.
Bij MS lijkt het er op dat oligodendrocyten gevoeliger zijn en minder goed tegen stressfactoren, zoals
kleine beschadigingen aan de hersenen, kunnen. In het onderzoek in paragraaf 8.3 wordt gekeken voor
welke stressfactoren de oligodendrocyten gevoelig zijn.
Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in MS-laesies, is het belangrijk
om te weten hoe myeline in gezonde cellen wordt gemaakt. In het onderzoek beschreven in paragraaf
8.4 wordt speciaal gelet op één van de bestanddelen van myeline, de stof MBP. Onderzocht wordt
hoe MBP van binnen in de cel naar het oppervlak van de cel wordt getransporteerd en welke signalen
hiervoor nodig zijn.
MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Ook het verloop tussen mannen en vrouwen is
verschillend. Het lijkt erop dat hormonen een belangrijke rol hebben in deze verschillen. Deze hormonen
worden niet alleen in de geslachtsorganen gemaakt, maar ook in de hersenen. Geslachtshormonen zijn
belangrijk voor de ontwikkeling van zenuwcellen en ze beschermen tegen schade aan de zenuwen. In
het onderzoek in paragraaf 8.5 wordt onderzocht hoe het zit met de hormonen in het hersenweefsel van
mensen met MS.
Eén van de redenen dat de laag myeline rond de zenuwen niet goed kan herstellen, is de vorming van
littekenweefsel in de hersenen. Verschillende stoffen spelen een rol bij de vorming van littekens en bij
de ontwikkeling van oligodendrocyten die myeline kunnen maken. Eén van deze stoffen is het enzym
weefseltransglutaminase. Wat de rol is van dit enzym in het vormen van littekens en het aanmaken van
nieuw myeline wordt onderzocht in het project beschreven in paragraaf 8.6.
Wanneer schade ontstaat aan myeline, zal het lichaam proberen om deze schade te herstellen door
nieuw myeline aan te maken. Microglia, de belangrijkste cellen van het afweersysteem in de hersenen
hebben mogelijk een positieve invloed op dit herstelproces. In de studie die beschreven is in paragraaf
8.7 worden de mogelijk herstellende eigenschappen van microglia op het vormen van myeline
onderzocht.
Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloedenhoofdstuk 8
hanneke hUlstMaster of Science (AiO) VUmc Amsterdam
66 67
8.2 optIMalIserInG Van Ips celtherapIe GerIcht op reMyelInIsatIe IndUctIe; stUdIes In een Model Voor MUltIple sclerose (Ms) 09 – 694 Ms
doel van het onderzoek
Het uittesten en optimaliseren van een IPS cel transplantatietherapie voor MS in een model voor MS.
achtergrond van het onderzoek
Een celvervangingstherapie voor MS om herstel van myeline te bewerkstelligen lijkt binnen bereik te
zijn gekomen door de ontwikkeling van de induced pluripotent stem (IPS) cell technologie. Met deze
technologie kunnen op een relatief eenvoudige wijze, huidcellen veranderd worden in pluripotente
stamcellen (IPS cellen) die vervolgens gedifferentieerd kunnen worden in, in principe, elk denkbaar
celtype. Op deze manier kunnen uit MS-patiënten een onbeperkt aantal ‘eigen’ oligodendrocyten verkregen
worden die na implantatie kunnen zorgen voor myelineherstel zonder dat zij door het immuunsysteem
worden afgebroken. In voorgaand onderzoek hebben wij al aangetoond dat uit modellen verkregen
IPS cellen in de vorm van jonge oligodendrocyten (zgn. OPCs) na transplantatie in modellen met MS
inderdaad nieuwe myelineschedes kunnen gaan vormen. Inmiddels kunnen wij dergelijke OPCs ook
genereren uit humane IPS cellen waarmee we axonen in modellen voor MS kunnen myeliniseren.
Voordat we kunnen gaan testen of een dergelijke benadering ook echt toepasbaar zou kunnen zijn
voor MS-patiënten, zal eerst moeten worden aangetoond dat deze cellen veilig (met name geen tumor-
vorming) en werkzaam zijn. Dat kan het best getest worden in een model voor MS. Er is een model voor
MS ontwikkeld dat qua laesievorming in de hersenen en qua ziekteverloop het dichtst komt bij humaan
MS, en een ideale laatste onderzoeksfase vormt voordat de stap naar een eerste klinische trial genomen
kan worden. In het onderzoek in deze modellen zullen vragen aan de orde komen zoals:
• Hoe kunnen we uit IPS cellen verkregen cel-implantaten dusdanig zuiveren zodat er geen enkele
ongedifferentieerde, mogelijk teratogene IPS cel meer aanwezig is?
• Migreren uit IPS cellen verkregen OPCs na implantatie (via ruggenprik) direct naar de laesies in het
centraal zenuwstelsel en remyeliniseren ze daar axonen?
• Wat gebeurt er met de geïmplanteerde cellen op langere termijn, blijven ze stabiel en functioneel?
Bereikte resultaten
Om de toekomstige autologe opzet van op IPS cellen gebaseerde transplantaties in MS-patiënten zo
goed mogelijk te imiteren, zullen in dit onderzoek voor elk van de modellen autologe (eigen) IPS cellen
gemaakt worden. Uit enkele onderzoeken elders was gebleken dat reprogrammering van volwassen
fibroblastcellen uit de huid lastig en in de meeste gevallen onvolledig is, wat gevolgen heeft voor hun
differentiatiecapaciteit. Wij hebben een nieuw reprogrammeringsprotocol ontwikkeld voor het genereren
van volledig gereprogrammeerde stabiele model IPS cellen. Momenteel worden deze model IPS
cellen gekarakteriseerd en worden protocollen voor hun differentiatie tot functionele remyeliniserende
oligodendrocyten uitgetest.
onderzoeker
Drs. Arun Thiruvalluvan
Begeleiders
Dr. J.C.V.M. Copray, neurobioloog
Prof. dr. L.A. ’t Hart, neuroimmunoloog
Instituut
afdeling Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG)
looptijd van het onderzoek
juni 2011 - juni 2015
subsidie
€ 305.013,-
8.3 het IdentIFIceren Van de stress Markers Voor olIGoden-drocyten, MoGelIjke toepassInG Van Ips cellen? 09-695 Ms
doel van het onderzoek
Het identificeren van de stress markers voor oligodendrocyten.
achtergrond van het onderzoek
Multiple sclerose wordt gekenmerkt door verlies van myeline en de dood van myeline-producerende
cellen, de oligodendrocyten. Ondanks uitgebreid onderzoek is de oorzaak van MS nog steeds niet
bekend. Het zou mogelijk kunnen zijn dat de oligodendrocyten van MS-patiënten gevoeliger zijn dan
die van gezonde mensen en daardoor minder goed reageren op stressfactoren zoals infecties en
kleine beschadingen van het brein. Deze βovergevoeligheidβ zou kunnen leiden tot het afsterven van
oligodendrocyten en tot een immuunrespons zoals optreedt bij MS. Om deze hypothese te testen gaan
we huidcellen van MS-patiënten transformeren naar pluripotente stamcellen. Uit deze stamcellen
worden vervolgens oligodendrocyten ontwikkeld. Het voordeel van deze benadering is dat iedere
denkbare genetische afwijking die MS-patiënten hebben, ook in deze oligodendrocyten voorkomt.
Nadat we deze oligodendrocyten geproduceerd hebben, zullen we de stressbestendigheid van deze
cellen onderzoeken. Om dit onderzoek uit te kunnen voeren moeten we weten welke factoren in
oligodendrocyten een stressrespons veroorzaken en welke factoren oligodendrocyten onder stress
produceren.
Bereikte resultaten
In ons pilotproject hebben wij deze factoren geïdentificeerd. Vervolgens hebben we een methode
ontwikkeld waarmee we uit humane pluripotente stamcellen (afkomstig van huidfibroblasten)
oligodendrocyten kunnen produceren. In ons vervolgonderzoek gaan we pluripotente stamcellen
uit huidfibroblasten van MS-patiënten ontwikkelen. Uit deze cellen produceren we vervolgens
oligodendrocyten die we gebruiken voor verdere studie.
onderzoeker
Dr. Jonathan Vinet
Begeleider
Prof. Erik Boddeke, neurofysioloog
Instituut
Universitair Medisch Centrum Groningen
looptijd van het onderzoek
februari 2010 – februari 2011
subsidie
€ 50.000,-
Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloedenOnderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden
68 69
8.4 onderzoek naar het transport Van één Van de BelanGrIjkste MyelIne-eIWItten, MBp, naar het MyelIneMeMBraan 07-621 Ms
doel van het onderzoek
Karakterisering van de wijze waarop het mRNA, dat codeert voor het myeline-eiwit MBP (myelin
basic protein), wordt getransporteerd naar de myelineschede, waar het wordt omgezet in MBP, en het
vaststellen welke signalen van binnen of buiten de cel hiervoor nodig zijn.
achtergrond van het onderzoek
Myeline is een isolerende laag rondom de zenuwen wat zorgt voor een snelle geleiding van elektrische
pulsen die nodig zijn voor het in stand houden of op gang brengen van processen in en activiteiten
van het menselijk lichaam, zoals bijvoorbeeld bij lopen of andere vormen van bewegen. Bij multiple
sclerose ontstaan kleine gebiedjes (laesies) in de hersenen en het ruggenmerg waar myeline is
afgebroken, waardoor de zenuwvezels bloot komen te liggen en zo gemakkelijk beschadigd kunnen
raken. De myelineschede bestaat uit een aantal unieke eiwitten en vetachtige stoffen (lipiden) en wordt
gemaakt door speciale cellen: de oligodendrocyten. Deze cellen vormen een groot aantal relatief lange
uitstulpingen, uitlopers genoemd, waar nieuwe myeline-eiwitten naar toe moeten worden gebracht
via een transportproces om zo de myelineschede te vormen. Het transport van myelinecomponenten
vindt in de oligodendrocyt langs een aantal verschillende routes plaats en die processen worden
(mee) aangestuurd door de zenuwvezels zelf. MBP is een eiwit dat een groot gedeelte uitmaakt van
het myeline en bovendien essentieel is voor de vorming ervan. Dit eiwit ontstaat door aflezing van
het DNA in de kern van de oligodendrocyt dat vervolgens leidt tot de vorming van messenger RNA
(mRNA). In geval van MBP wordt deze messenger niet onmiddellijk in eiwit omgezet, zoals dat voor
vrijwel alle eiwitten wel gebeurd. Het MBP mRNA wordt, na het vrijkomen uit de kern, eerst als zodanig
getransporteerd naar en door de uitlopers om uiteindelijk ‘vertaald’ te worden naar het eiwit op de
plaats waar MBP nodig is. Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in
MS-laesies is het belangrijk te weten hoe in normale, gezonde situaties de myelinemembranen worden
gevormd. Immers, door te weten op welke wijze het MBP mRNA wordt getransporteerd en afgeleverd,
kan er ook gezocht worden naar manieren om deze processen te verbeteren in MS-laesies.
Bereikte resultaten
Uit eerder werk is duidelijk geworden dat MBP mRNA getransporteerd wordt als onderdeel van
‘blaasjes’, ook wel granules genoemd, die naast het mRNA ook andere moleculen bevatten. Wij hebben
kunnen aantonen dat op de plaats van bestemming syntaxin 4, een bekend ankereiwit in andere
transportprocessen, een essentiële rol vervult in het afleveren van het MBP mRNA. Wij hebben ook
kunnen vaststellen dat wanneer we de productie van syntaxin 4 blokkeren, er ook geen MBP eiwit
meer wordt aangemaakt. Het transportsysteem is dus heel specifiek uitgerust om er voor te zorgen
dat het MBP op de juiste plek wordt aangemaakt in het myelinemembraan. Door gebruik te maken
van een speciale techniek, waarmee we MBP mRNA in de oligodendrocyt zichtbaar kunnen maken,
hebben we bovendien kunnen aantonen dat er door het blokkeren van de syntaxin 4 aanmaak ook geen
MBP mRNA meer te vinden is in de oligodendrocyt. Blokkeren van de aanmaak van syntaxin 3, een
ander eiwit met dezelfde functies als syntaxin 4 maar dat zich niet bevindt in het myelinemembraan,
heeft daarentegen geen enkele invloed op de aanmaak van MBP mRNA, het transport daarvan, en de
productie van het eiwit. Vervolgens hebben we gekeken naar bekende bindingspartners van syntaxin
4, zoals VAMP 3. Wij zagen dat bij het blokkeren van VAMP 3 productie er minder MBP eiwit gemaakt
wordt. In vervolgonderzoek willen we nu vaststellen hoe syntaxin 4 en VAMP 3 betrokken zijn bij de
vorming van het MBP mRNA, het transport, en de aflevering in het myeline membraan. We zullen
daartoe o.a. gebruik maken van een methode om het MBP mRNA in oligodendrocyten te markeren
zodat het transport in de cel rechtstreeks (‘live’) gevolgd kan worden.
Tevens zal het komende jaar worden onderzocht hoe dit transport van buiten de cel in positieve zin
wordt aangestuurd, en met name de rol van signaalstoffen afkomstig van zenuwen daarin.
onderzoeker
Marjolein Bijlard, MSc
Begeleiders
Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog
Prof. dr. D. Hoekstra, biochemicus/celbioloog
Instituut
Universitair Medisch Centrum Groningen, Afdeling Celbiologie
looptijd van het onderzoek
oktober 2009 - oktober 2013
subsidie
€ 227.620,-
8.5 GeslachtshorMonen en MUltIple sclerose: VerMInderde synthese Van MolecUlen dIe zenUWcellen BescherMen en reMyelInIsatIe BeVorderen? 09-667 Ms
doel van het onderzoek
Onderzoeken of neurosteroïden betrokken zijn bij het ontstaan en herstel van MS-ontstekingen.
achtergrond van het onderzoek:
MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen en de ziekte verloopt ook verschillend bij mannen
en vrouwen. Zwangerschap beschermt tegen aanvallen van MS, terwijl juist na de bevalling het risico
van een aanval van MS toeneemt. Geslachtshormonen lijken dus een belangrijke rol te spelen in
MS. Inderdaad laten recente klinische trials zien dat geslachtshormonen het beloop van MS gunstig
beïnvloeden.
Geslachtshormonen zoals oestrogenen, progesteron en testosteron worden niet alleen door de
geslachtsorganen en de bijnieren geproduceerd, maar worden ook in de hersenen gemaakt. Wanneer
ze in de hersenen worden aangemaakt heten ze ‘neurosteroïden’. Er is weinig bekend over de functie
van neurosteroïden maar we weten wel dat neurosteroïden belangrijk zijn bij de ontwikkeling van
zenuwcellen en gliacellen en dat ze zenuwcellen beschermen tegen schade en myelinisatie bevorderen.
Bij MS zitten de ontstekingen in de hersenen en het zijn juist de zenuwcellen en de myeline die worden
aangetast in MS. Een veranderde huishouding van neurosteroïden zou daarom een belangrijke invloed
kunnen hebben op het ontstaan en herstellen van MS-ontstekingen. Echter, er is niets bekend over
neurosteroïden in de hersenen van mensen met MS. Daarom hebben we een pilotonderzoek gedaan
naar neurosteroïden in relatie tot het ontstaan en herstellen van MS-ontstekingen in de hersenen van
MS-patiënten die hun hersenweefsel beschikbaar hebben gesteld aan de Nederlandse Hersenbank (NHB).
Bereikte resultaten
We vonden veranderingen in de hoeveelheid enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van proges-
teron en oestrogeen in MS-ontstekingen in vergelijking tot normaal-ogend hersenweefsel. De vraag rijst
of dit voldoende is om zenuwcellen te beschermen en om remyelinisatie te bevorderen. Ook vonden wij
verschillen tussen mannen en vrouwen, waarbij vrouwen in gebieden die (nog) niet zijn aangetast door
Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloedenOnderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden
70 71
MS al verhoging in progesteron hormoon en de receptor voor progesteron laten zien. Mogelijk verklaart dit
het verschil in beloop van MS tussen man en vrouw, waarbij het beloop bij mannen vaak agressiever is.
onderzoeker
Dr. Sabina Luchetti MD, PhD
Begeleiders
Dr. Inge Huitinga, neuro-immunoloog
Instituut
Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, laboratorium voor Neuro-immunologie
looptijd van het onderzoek
mei 2010 - mei 2011
subsidie
€ 50.000,-
8.6 onderzoek naar de rol Van het enzyM WeeFseltransGlUtaMInase BIj lIttekenVorMInG en BIj de ontWIkkelInG Van MyelIneVorMende cellen 09-693 Ms
doel van het onderzoek
In dit project willen wij de rol van weefseltransglutaminase onderzoeken in astrogliose (littekenvorming)
en in het ontwikkelingsproces van myelinevormende cellen (oligodendrocyten) om zo tot een beter
herstel van de beschadigde myelinelaag om de zenuwbanen te komen.
achtergrond van het onderzoek
Bij mensen met MS vinden er verschillende ziekteprocessen plaats; ontstekingscellen reizen vanuit de
bloedbaan naar het centrale zenuwstelsel en zijn daar betrokken bij de afbraak van een beschermende
laag (myeline) rondom de zenuwbanen wat leidt tot ontsteking en littekenvorming in het centrale
zenuwstelsel. Littekenvorming bemoeilijkt het herstel van de myelinelaag omdat het de migratie van
myeline vormende cellen naar de plek van schade beperkt.
Wij gaan onderzoeken wat de rol is van het enzym weefseltransglutaminase in littekenvorming en in de
ontwikkeling van myeline vormende cellen in MS omdat van dit enzym bekend is dat het betrokken is
bij verschillende processen die hierbij ook van belang zouden kunnen zijn. Weefseltransglutaminase
is namelijk betrokken bij migratie van cellen, bij de vorming van de structuren die zich buiten cellen
bevinden (extracellulaire matrix), bij celdood en bij de ontwikkeling van bepaalde cellen. Wij gaan
ons specifiek richten op de vraag hoe weefseltransglutaminase betrokken is bij de veranderingen in
de extracellulaire matrix (cel-matrix interacties, samenklonteren van matrix componenten) tijdens
de littekenvorming en bij de verminderde migratie en ontwikkeling van myeline vormende cellen tot
volwassen myeline vormende cellen na de afbraak van de myelinelaag.
Bereikte resultaten
Uit een eerder onderzoeksproject (08-635 MS) is naar voren gekomen dat weefseltransglutaminase
meer aanwezig is in ondersteunende cellen in het hersenweefsel (astrocyten) van MS-patiënten. Ook
is gevonden dat remming van weefseltransglutaminase in gekweekte astrocyten zorgt voor een vermin-
derde interactie tussen astrocyten en een matrixeiwit (fibronectine). In het afgelopen jaar hebben wij
gebruik gemaakt van een humane astrocyten cellijn. Deze astrocyten hebben wij gemanipuleerd zodat
ze een hogere hoeveelheid aan weefseltransglutaminase hebben. Deze gemanipuleerde astrocyten
bleken meer interactie aan te gaan met fibronectine dan controle astrocyten. Op dit moment zijn we ons
experimentele protocol aan het optimaliseren om hiermee ook de interactie te onderzoeken van astro-
cyten met/zonder verhoogd weefseltransglutaminase met andere matrixeiwitten (syndecan 4, laminine
etc) die een belangrijke rol bij MS en littekenvorming spelen. Daarnaast zijn we met behulp van life cell
imaging bezig om te onderzoeken in hoeverre weefseltransglutaminase van belang is voor migratie van
astrocyten over verschillende matrixeiwitten.
onderzoeker
Nathaly Espitia Pinzon MSc
Begeleiders
Dr. Anne-Marie van Dam, neuroimmunoloog
Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam en Universitair Medisch Centrum Groningen
looptijd van het onderzoek
december 2010 - december 2014
subsidie
€ 242.380,-
8.7 karakterIserInG Van een MIcroGlIa Fenotype dat reMyelInIsatIe ondersteUnt 10-723 Ms
doel van het onderzoek
Het identificeren van microglia die remyelinisatie ondersteunen.
achtergrond van het onderzoek
Multiple sclerose wordt gekenmerkt door verlies van myeline en de dood van myeline-producerende
cellen, de oligodendrocyten. Tijdens het beginstadium van de ziekte probeert het centrale zenuwstelsel
de schade te repareren om de functie van het zenuwstelsel te herstellen. Het is beschreven dat
oligodendrocyt voorlopercellen proberen om laesies die ontstaan bij MS te remyeliniseren. Er is dus
een mechanisme aanwezig dat probeert schade die ontstaat door demyelinisatie ongedaan te maken.
Echter, de capaciteit van dit mechanisme is niet toereikend om progressie van MS te voorkomen.
Tijdens demyelinisatie raken oligodendrocyten beschadigd met een ontstekingsreactie als gevolg.
Er zijn aanwijzingen dat een dergelijke ontstekingsreactie belangrijk is voor het herstelproces, en
lokale microglia cellen spelen hierin een belangrijke rol. Microglia zijn de belangrijkste cellen van
het immuunsysteem in het centrale zenuwstelsel. Deze microglia raken geactiveerd op plaatsen
waar demyelinisatie optreedt en recente bevindingen hebben aangetoond dat microglia activatie het
remyelinisatie proces ondersteunt. Het doel van het in dit project uitgevoerde onderzoek is om de
eigenschappen van deze microglia, die ondersteunend werken voor remyelinisatie, goed in kaart te
brengen. Dit stelt ons mogelijk in staat in te grijpen in het microglia activatie proces en zo remyelinisatie
processen beter te ondersteunen.
Bereikte resultaten
In ons project hebben wij in modellen MS opgewekt. Deze modellen ontwikkelen MS-verschijnselen
waarbij demyeliniserende laesies ontwikkeld worden, die vervolgens weer herstellen. Uit het ruggenmerg
van deze modellen hebben wij op verschillende stadia van het ziekteproces microglia geïsoleerd om te
Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloedenOnderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden
72 73
onderzoeken of microglia het remyelinisatie proces daadwerkelijk ondersteunen. Een demyeliniserende
laesie leidt tot een ontstekingsreactie en dat zorgt voor het infiltreren van immuun cellen uit het bloed
naar het ruggenmerg. Deze infiltrerende cellen (macrofagen) lijken erg op microglia maar omdat
macrofagen een schadelijke invloed op remyelinisatie hebben is het essentieel macrofagen en microglia
van elkaar te kunnen onderscheiden. Methoden om deze twee celtypen te scheiden zijn grotendeels
ontwikkeld en stellen ons nu in staat om zuivere populaties microglia en macrofagen te isoleren uit
modellen met MS. Vervolgens gaan we deze cellen karakteriseren om de remyelinisatie-ondersteunde
activiteit van microglia in kaart te brengen.
onderzoeker
Drs. Ilia D. Vainchtein
Begeleiders
Dr. Bart J.L. Eggen, moleculair neurobioloog
Prof. dr. Erik W.G.M. Boddeke, neurofysioloog
Instituut
Universitair Medisch Centrum Groningen
looptijd van het onderzoek:
februari 2011 - februari 2015
subsidie
€ 257.000,-
Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden
74 75
Is je contact met Ms research alleen vanuit professioneel
oogpunt ontstaan?
Ik was altijd al zeer geïnteresseerd in de hersenen, wat er
mis kan gaan en of (hoe) we kunnen ingrijpen. Daarom
wilde ik graag onderzoek doen, vooral klinisch georiënteerd
onderzoek naar een ziekte als MS. Ik wist al vroeg wat MS
precies inhoudt. Toen ik de mogelijkheid kreeg onderzoek te
doen naar deze ziekte greep ik dan ook mijn kans! Ik hoop
hiermee echt een bijdrage te kunnen leveren aan het beter
begrijpen van deze verschrikkelijke ziekte.
Waarnaar verricht je momenteel onderzoek?
MS brengt meestal functieverlies met zich mee. Dit uit zich
bijvoorbeeld als motorische problemen, maar vaak ook als
problemen met cognitie, zoals geheugen. Hoe functieverlies
ontstaat, wat het versnelt of vertraagt en hoe dit mogelijk door
de hersenen te compenseren valt, proberen we meetbaar te
maken. Daarnaast proberen we ook inzicht te krijgen in de
structurele schade die ten grondslag liggen aan functioneel
verlies. Deze functionele en structurele veranderingen
willen wij meten door het brein te benaderen als een groot
netwerk, zoals bijvoorbeeld het internet. Door te kijken wat
er gebeurt als specifieke hersengebieden uitvallen of harder
gaan werken hopen wij meer inzicht te krijgen in functioneel
verlies. Personen die meewerken aan het onderzoek, maken
deel uit van een grote groep MS patiënten die allemaal
zes jaar MS hebben. Zo hopen we te begrijpen waarom
functieverlies bij de ene persoon met MS langer uitblijft
dan bij de ander, door via diverse meetmethoden (fMRI en
MEG) de functionele veranderingen zichtbaar te maken en
tegelijkertijd met structurele MRI maten de hersenschade in
kaart te brengen.
fMRI (functional Magnetic Resonance Imaging) is een
techniek waarbij snelle MRI-scans worden gemaakt van de
hersenen om de functie van het hele hersengebied in beeld
te brengen. Er vindt geen ingreep plaats maar we kunnen wel
‘kijken’ en meten in een levend persoon (in vivo methode).
MEG (Magneto-Encefalografie) is een meer verfijnde variant
van het EEG. Deze methode meet elektromagnetische
velden als gevolg van elektrische hersenactiviteit. Allemaal
technieken die ons helpen de hersenactiviteit zeer
nauwkeurig in beeld te brengen.
zijn er tussentijds al nieuwe inzichten ontstaan die moge-
lijk zelfs tot een doorbraak kunnen leiden?
Het lijkt erop dat bij mensen met MS de hersenen anders
gaan werken. Zo gaan sommige structuren harder werken
(over-activatie), wat het functieverlies weer lijkt te vertragen.
Ook worden extra gebieden geactiveerd om ‘een handje te
komen helpen’. Samen zijn deze processen een vorm van
functionele reorganisatie. Iets dat overigens alleen zichtbaar
werd bij het uitvoeren van specifieke taken. Dit zegt dan
alleen iets over het hersengebied dat daarbij actief wordt.
Metingen verrichten als het brein in rust verkeert, levert een
veel vollediger en dus breder beeld op. Deze rustmetingen
met fMRI en MEG hebben laten zien dat in de hersenen van
MS-patiënten specifieke veranderingen optreden, gerelateerd
aan een verslechterde cognitieve functie. Het lijkt er dus
op dat met name patiënten met functionele veranderingen,
cognitieve problemen ontwikkelen. Dit geeft hoop op een
mogelijk voorspellende waarde van dergelijke functionele
scans.
Een ander aspect wat naar voren kwam in deze twee
onderzoeken is dat er vrij veel mannen waren met cognitieve
problemen met gerelateerde functionele veranderingen in
het brein. Gekeken naar structurele veranderingen in het
brein bij patiënten met MS, kwam naar voren dat atrofie
(het krimpen van hersengebieden) ook sterker lijkt te zijn
bij mannen met MS. Vooral atrofie van de thalamus bleek
gerelateerd aan cognitieve problemen. Ook bleek dat krimp
van de thalamus grotere problemen veroorzaakt bij mannen
en dat zij meer witte stof schade hebben in het brein dan
vrouwen met MS.
Omdat mannen extra atrofie in andere hersengebieden
hebben, lijkt de functionele reorganisatie meer te worden
Mijn doel is en blijft patiëntenmet MS helpen
Menno schoonheim, Msc, aio, verbonden aan VUmc, amsterdam
tegengewerkt bij mannen met MS. Deze resultaten wijzen er
dus op dat mannenhersenen mogelijk gevoeliger zijn voor
MS-gerelateerde schade. Het waarom is nog niet duidelijk. In
onze onderzoeken vonden wij ook grote (normale) verschillen
tussen gezonde mannen- en vrouwenhersenen, die wellicht
hiervoor verantwoordelijk zijn.
Is je toekomstige inzet ook gericht op Ms-gerelateerd
onderzoek?
In oktober 2013 loopt dit onderzoek na 4 jaar ten einde.
Daarna hoop ik mijn onderzoeksresultaten verder uit te
werken. Met deze unieke patiëntengroep kunnen wij nog
heel wat vragen beantwoorden. De eerder genoemde
rustmetingen kunnen tevens op diverse wijzen geanalyseerd
worden. Vergelijkingen met rustmetingen bij patiënten met
andere neurologische aandoeningen (zoals de ziekte van
Alzheimer en Parkinson) maakt het zelfs mogelijk om ziekte-
overstijgende processen te herkennen. Zo ontstaat meer
inzicht in de normale processen die ons brein inzet om
‘schade’ te compenseren. Op termijn deze processen zelf
kunnen stimuleren en beïnvloeden, betekent dat we weer
iets meer kunnen doen. Mijn doel is en blijft patiënten met
MS helpen, met innovatieve methoden en vraagstellingen.
Daarom is onderzoek echt onmisbaar.
76 77
9.1 InleIdInG
MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende
typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De
belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, primair progressieve MS en secundair
progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben de relapsing-
remitting variant. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden
afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat de
relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake
van een geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de
mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan
sprake van primair progressieve MS.
Magnetic resonance imaging (MrI) en de Ms-hersenbank
Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij mensen in de
hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek die gebruik maakt van
magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een
levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose van, als het onderzoek naar
MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS sneller en met meer
zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend verder
ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen.
Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt
ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van
mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer
goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen
mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.
In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven dat gericht is op het krijgen van meer informatie over de
oorzaken van de verschillen in verloop van MS. Hierbij wordt met name gezocht naar kenmerken die
groepen personen met een bepaald ziekteverloop gemeen hebben. Meer kennis over wat het verloop
van MS bepaalt, zal kunnen bijdragen aan een afname van de onvoorspelbaarheid van de ziekte en op
deze wijze tevens aan een optimale keuze van een behandeling voor elke persoon.
Onderzoek naar beschadiging (MS-ontstekingen of laesies) en afsterven van cellen van het centrale
zenuwstelsel kan in levende mensen alleen plaatsvinden door het maken van een beeld van de
hersenen met behulp van MRI. MRI is een techniek waarbij met behulp van magnetische velden een
beeld van de hersenen kan worden gemaakt (een MRI-scan). Voor het maken van een MRI-scan
bestaan verschillende technieken. Elke techniek levert een ander beeld op met andere informatie over
wat er in de hersenen mis gaat. Dit is min of meer te vergelijken met de verschillende beelden die
verkregen worden na het bekijken van iets zonder bril, door een gekleurde bril of met een nachtkijker.
De laatste jaren is zeer veel vooruitgang geboekt met het gebruik van MRI voor de diagnose van MS.
Hoewel MRI een zeer belangrijk hulpmiddel is om vast te stellen of iemand MS heeft, kan op dit
moment uit de MRI-beelden echter niet afgeleid worden welke vorm van MS iemand heeft en of de
ziekte snel of langzaam zal verergeren. De met MRI waargenomen beschadigingen corresponderen
bovendien niet één op één met de klachten. De hoeveelheid met MRI zichtbare schade vertoont zelfs
maar in beperkte mate een verband met de mate van handicaps van de persoon met MS. Soms zijn
er bij mensen met weinig handicaps veel MS-laesies zichtbaar op de MRI, soms bij mensen met veel
handicaps weinig. Het ontbreken van een sterk verband wordt mogelijk veroorzaakt door ziekteactiviteit
en beschadigingen buiten de MS-laesies of door andere met MRI moeilijk zichtbaar te maken schade.
Daarnaast lijkt de flexibiliteit van hersenen en ruggenmerg een rol te kunnen spelen. Door deze
flexibiliteit kunnen gezonde hersengebieden soms functies van beschadigde gebieden overnemen.
hoofdstuk 9hoofdstuk 9
Prof. dr. elGa de VrIes Dr. arIe reIjerkerkVU medisch centrum
78 79
De laatste jaren is duidelijk geworden dat naast laesies van de myeline in de zogenaamde witte stof,
ook laesies in de grijze stof een rol spelen bij de ontwikkeling van MS. Hoogstwaarschijnlijk spelen
deze beschadigingen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en invaliditeit door MS.
Uit de in dit katern beschreven studies en voorgaand onderzoek blijkt dat laesies in de grijze stof veel
voorkomen bij MS. Wanneer door de microscoop naar witte en grijze stof laesies gekeken wordt, worden
veel verschillen gevonden. Een belangrijk verschil is dat grijze stof laesies in tegenstelling tot witte stof-
laesies niet gepaard gaan met ontstekingen.
Naast een lichamelijke achteruitgang kan bij MS ook een achteruitgang in cognitieve functies optreden.
Onder cognitieve functies wordt alles verstaan wat met het onthouden, opnemen en verwerken van
kennis te maken heeft (geheugen, concentratie, planning, rekenen etc.). Aangezien er geen verband
gevonden is tussen lichamelijke en cognitieve achteruitgang en tussen cognitieve achteruitgang en de
hoeveelheid MS-ontstekingen, is de oorzaak van cognitieve achteruitgang bij MS nog onbekend. Er zijn
echter aanwijzingen dat de oorzaak van cognitieve stoornissen mogelijk gelegen is in de grijze stof.
In paragraaf 9.2 wordt onderzoek beschreven waarin wordt gekeken hoe de afwijkingen in de grijze stof
kunnen ontstaan.
In het onderzoek beschreven in paragraaf 9.3 wordt gekeken naar de invloed van twee gebiedjes in de
hersenen, de hippocampus en de thalamus, op het ontstaan van cognitieve problemen. Bestudeerd
wordt hoe deze gebiedjes functioneren en wat er gebeurd als er ontstekingen optreden.
Paragraaf 9.4 behandelt onderzoek naar de manier waarop het brein kan compenseren voor de
structurele schade die door MS is veroorzaakt en naar het verschil in MS tussen mannen en vrouwen.
Terwijl stress een gevolg kan zijn van het hebben van een onvoorspelbare ziekte als MS zijn er steeds
meer aanwijzingen dat stress ook een invloed kan hebben op het verloop van de ziekte. Stressvolle
gebeurtenissen in het dagelijks leven kunnen de kans op opflakkeringen van MS verhogen. In paragraaf
9.5 wordt een heel ander aspect van de wisselwerking tussen het stress-systeem en MS beschreven.
Cellen in de hersenen kunnen de bijnier aanzetten tot het maken van het stresshormoon cortisol. Dit
hormoon kan de activiteit van het immuunsysteem en daarmee mogelijk de activiteit van MS verlagen.
Deze studie levert aanwijzingen dat de activiteit van de betreffende hersencellen is verminderd in
een deel van de MS-patiënten. Bovendien bleken MS-patiënten met veel actieve ontstekingen in de
nabijheid van deze hersencellen een ernstiger ziekteverloop te hebben. Momenteel wordt onderzocht of
dit verschil veroorzaakt wordt door een verschil in de hoeveelheid geproduceerde stress-hormonen. Het
lijkt erop dat MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade
aan de zenuwuitlopers hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken.
De Nederlandse Hersenbank heeft in de afgelopen jaren hersenweefsel van meer dan 180 mensen
met MS verzameld. Dit weefsel wordt gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Voordat het weefsel
aan een onderzoeker kan worden gegeven, is het belangrijk dat alle informatie over dit weefsel bekend
is. In het project dat wordt beschreven in paragraaf 9.6 wordt al het weefsel van mensen met MS
onder de microscoop bekeken. Daarna wordt vastgelegd hoe de ontsteking in de hersenen er uit ziet.
Tegelijkertijd wordt ook gekeken of verschillende typen van MS ook onder de microscoop herkend
kunnen worden.
Hoewel de effecten van het beschadigen van myeline duidelijk te zien zijn op een MRI-scan in de vorm
van laesies, kan de myeline zelf niet in beeld worden gebracht met behulp van MRI. Om de schade aan
myeline en mogelijk herstel zichtbaar te maken wordt in het onderzoek beschreven in paragraaf 9.7
een nieuwe techniek onderzocht, de PET scan, waarmee veranderingen in myeline gemeten kunnen
worden.
In het onderzoek in paragraaf 9.8 wordt een nieuwe MRI-methode om myeline in beeld te brengen
onderzocht.
Bij mensen met MS treedt vaak neurodegeneratie op, waarbij geleidelijk hersenweefsel verloren gaat.
In het onderzoek in paragraaf 9.9 wordt gekeken of deze neurodegeneratie gemeten kan worden met
behulp van MRI-beelden.
9.2 GrIjze stoF patholoGIe In Ms 02-498
doel van het onderzoek
Het onderzoeken van ziektemechanismen van MS-laesies in de grijze stof.
achtergrond van het onderzoek
Naast het voorkomen van laesies in de witte stof, komen laesies ook veelvuldig voor in grijze
stofgebieden van de hersenen van MS-patiënten. Laesies in de grijze stof worden o.a. gecorreleerd aan
problemen met geheugen, aandacht en epilepsie bij MS.
Er bestaan essentiële verschillen tussen witte- en grijze stof laesies. Zo zijn er in grijze stof laesies geen
infiltraten van ontstekingscellen, geen vaatwandveranderingen en geen verhoging van eiwitten die
betrokken zijn bij het migreren van ontstekingscellen naar hersenweefsel gevonden. Dit is in de witte stof
laesies wél het geval. Deze bevindingen zouden kunnen duiden op verschillende ziektemechanismen
in de grijze en witte stof van MS-patiënten. Een ander opvallend gegeven is dat witte stof afwijkingen
vroeg tijdens de ziekte domineren, terwijl in de late, meest invaliderende, fase grijze stof afwijkingen
de pathologie bepalen. In dit project willen wij meer inzicht krijgen in de grijze stof pathologie bij MS-
patiënten.
Bereikte resultaten
De grijze stof omvat grotendeels de hersenschors (cortex). De cortex is voornamelijk het gebied aan
de buitenzijde van de hersenen. De cortex wordt aan de buitenkant begrensd door de hersenvliezen
(meningen). Het is bekend dat deze meningen ontstoken zijn bij MS-patiënten. Hoewel we inderdaad
meer ontstoken hersenvliezen vonden bij MS-patiënten bleek dit totaal niet gerelateerd te zijn aan de
mate van corticale demyelinisatie. Toen we nauwkeuriger keken, zagen we dat er ook op lokaal niveau
geen correlatie was te vinden.
In tegenstelling tot witte stof laesies, waar grote schade wordt aangericht door ontstekingsreacties,
worden in grijze stof laesies geen duidelijke tekenen gevonden die erop duiden dat er heftige
ontstekingsreacties hebben plaatsgevonden. Wel kunnen in een aantal gevallen, met name aan randen
van grijze stof laesies, geactiveerde microglia gevonden worden. Deze microglia vormen als het ware
het immuunsysteem van het brein en deze cellen zijn dan ook in staat om bijvoorbeeld myeline op te
eten (fagocyteren). Wat de klinische en pathogenetische relevantie van deze laesies met geactiveerde
microglia is, is onbekend. In onze studie hebben we gekeken naar MS-patiënten mét en zonder
corticale laesies. In de groep mét corticale laesies vonden we een subgroep van patiënten die ook in een
deel van de corticale laesies aan de rand geactiveerde microglia vertoonden. De rest van de patiënten
met corticale laesies hadden deze geactiveerde microglia niet. Opmerkelijk genoeg vonden we dat de
patiënten uit de groep met corticale laesies én geactiveerde microglia, een stuk jonger overleden dan
patiënten zonder geactiveerde microglia in hun corticale laesies of zonder corticale laesies (gemiddeld
15,3 jaar en 12,4 jaar jonger respectievelijk). Daarnaast vonden we dat de aanwezigheid van corticale
laesies mét geactiveerde microglia sterk correleerde met de aanwezigheid van zgn. chronisch actieve
witte stof laesies. Dit type laesie komt met name in de late fase van de ziekte naar voren en we denken
dan ook dat mogelijk hetzelfde onderliggende ziektemechanisme hieraan ten grondslag ligt. Onze eerste
aanwijzingen lijken hier dan ook inderdaad sterk op te wijzen.
Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloopOnderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop
80 81
onderzoeker
Drs. Evert-Jan Kooi
Begeleiders
Dr. Jeroen J.G. Geurts, neurobioloog
Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
september 2007 - oktober 2011
subsidie
€ 43.110,- + € 150.769,- = € 193.879,-
9.3 coGnItIeVe achterUItGanG BIj Ms-patIënten: de hIppocaMpUs en thalaMUs In Beeld 08-648 Ms
doel van het onderzoek
In het onderzoek naar cognitieve achteruitgang bij MS proberen we de volgende vragen te
beantwoorden:
- Hoe verschilt de functie van de hippocampus en thalamus bij MS-patiënten
(mét en zonder cognitieve problemen) van die van gezonde proefpersonen?
- Hangen deze verschillen samen met structurele veranderingen in het brein (diffusie tensor imaging,
DTI)?
- Is het mogelijk om de structurele en functionele verschillen in het brein te meten met behulp van
neuropsychologische tests?
achtergrond van het onderzoek
Problemen met cognitie (geheugen, aandacht en concentratie) komen voor bij 50-60% van de mensen
met MS. In de huidige studie willen we dit probleem onderzoeken door ons te richten op twee specifieke
hersengebieden: de hippocampus en de thalamus. Van deze twee structuren is bekend dat ze een grote
rol spelen bij geheugen- en aandachtsfuncties, en daarnaast weten we vanuit pathologisch onderzoek
dat de hippocampus vaak is aangedaan bij MS-patiënten. De functie van de hippocampus en thalamus
wordt getest terwijl men in de MRI-scanner ligt en een geheugen- of aandachtstaak uitvoert. Daarnaast
wordt de diffusie van watermoleculen gemeten (DTI) wat een maat is voor hoe gezond de zenuwbanen
zijn. Met deze specifieke benadering hopen we gedetailleerdere informatie te vergaren over het
functioneren van de hersenen, waardoor we uiteindelijk het ontstaan van deze cognitieve klachten wél
(beter) kunnen begrijpen.
Bereikte resultaten
In totaal hebben 55 MS-patiënten en 30 gezonde controles meegedaan aan de geheugentaak en de
DTI-scan. Bij 20 MS-patiënten was er sprake van cognitieve achteruitgang.
De functionele en structurele MRI-scans van de MS-patiënten met of zonder cognitieve afwijkingen zijn
afzonderlijk vergeleken met de scans van de gezonde proefpersonen.
Tijdens de geheugentaak zagen we dat MS-patiënten zonder cognitieve problemen toegenomen
hersenactiviteit laten zien in de hippocampus en cingulaire schors (ook betrokken bij cognitie) en dat bij
de MS-patiënten mét cognitieve stoornissen juist een afgenomen hersenactiviteit te zien was.
Daarnaast hebben we de structurele schade van het brein (MS-laesies, atrofie, DTI) vergeleken tussen
de groepen. Er werden geen verschillen gevonden in MS-laesies (aantal en volume) en atrofie. Met een
gevoeligere maat voor structurele schade, DTI, zagen we wél verschillen tussen de groepen. Zo was
75% van de zenuwbanen van de MS-patiënten mét cognitieve problemen aangetast tegenover 50%
bij de MS-patiënten zonder cognitieve problemen. De verschillen zaten voornamelijk in de thalamus en
juxtacorticale regionen. Dit zijn gebieden die belangrijk zijn bij cognitie. Deze resultaten zijn belangrijk
voor toekomstig onderzoek naar cognitieve therapieën. Mogelijk is vroege interventie (voordat cognitieve
klachten aanwezig zijn) noodzakelijk omdat het brein in die fase nog kan compenseren (toegenomen
activiteit in het brein) en de witte stof banen nog deels intact zijn (minder schade gemeten met DTI).
onderzoeker
Hanneke Hulst MSc
Begeleiders
Dr. Jeroen Geurts, neurobioloog
Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
oktober 2009 - oktober 2013
subsidie
€ 239.026,-
9.4 FUnctIeVerlIes In Ms BeGrIjpen door MIddel Van In VIVo Maten Van FUnctIonele connectIVIteIt en strUctUrele schade 08-650 Ms
doel van het onderzoek
Aantonen hoe het brein kan compenseren voor structurele schade in MS door veranderingen in
functionele verbindingen, die vertraagd functieverlies veroorzaken.
achtergrond van het onderzoek
Het is al langer bekend dat de schade die zichtbaar is op een traditionele MRI-scan, de zogenoemde
T1- en T2-laesies, moeilijk te correleren is aan functioneel verlies. Dit geldt voor invaliditeit maar ook
voor cognitieve achteruitgang, zoals verslechtering van geheugen en aandacht. Daarom zoeken wij naar
nieuwe maten die beter de brug kunnen vormen tussen hersenstructuur en –functie.
Het is bekend dat in MS bepaalde hersengebieden extra sterk geactiveerd worden bij bepaalde functies,
zoals motorische taken. Men denkt dat deze overactivatie, ook wel functionele reorganisatie genoemd,
ervoor zorgt dat het functieverlies vertraagd wordt. Om te ontdekken waarom bepaalde patiënten langer
functieverlies kunnen vertragen, is het belangrijk deze functionele reorganisatie nader te onderzoeken.
Wij onderzoeken dit niet met specifieke taken, omdat we daarmee alleen de bij die taken betrokken
hersengebieden kunnen onderzoeken. In plaats daarvan verrichten we metingen aan het gehele brein
in rust. Zo is het mogelijk in de totale hersenen tegelijk te zoeken naar veranderingen in functionele
verbindingen (connectiviteit). Daarnaast is gebleken dat óók tijdens ‘rust’ het brein bezig is met het
verwerken van informatie, en dat er een samenhang bestaat tussen deze metingen en het cognitief
functioneren van dezelfde persoon buiten de scanner. Door deze technieken te combineren met maten
van structurele schade en cognitie, hopen wij een beeld te krijgen van de manier waarop ‘functionele
reorganisatie’ werkt in de hersenen van MS-patiënten.
Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloopOnderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop
82 83
Bereikte resultaten
Een eerste fMRI pilotstudie heeft aangetoond dat er normale verschillen zijn in functionele netwerken
tussen gezonde mannen en vrouwen. Dit maakt het mannelijke brein extra gevoelig voor MS, wat leidt
tot meer cognitieve klachten bij mannelijke patiënten. Met andere woorden functionele reorganisatie
werkt bij mannelijke MS-patiënten minder efficiënt.
MS-patiënten zijn ook onderzocht met een magnetoencephalogram scanner (‘MEG’). Met de MEG
meet je ook hersenfunctie zoals met fMRI, maar omdat de MEG veel sneller meet, staat deze dichter bij
de activiteit van individuele hersencellen dan fMRI. We zagen wederom veranderingen in functionele
connectiviteit, vooral bij mannen met MS. De hersengebieden ‘praten’ anders met elkaar, wat leidt
tot een veranderde functionele netwerkstructuur. Deze verandering bleek een relatief sterk verband
te hebben met de verslechtering van cognitieve vaardigheden, en deze samenhang was nauwer dan
die van cognitieve verslechtering met de structurele schade. Hieruit blijkt opnieuw dat de structurele
verslechtering slechts een deel van het verhaal vormt, en dat het belangrijk is te begrijpen hoe de
hersenen omgaan met de gevolgen van de structurele schade.
In een derde onderzoek is in dit licht de relatie tussen atrofie (“krimpen”) van de hersenen en cognitie
in een grote groep vroege MS-patiënten bekeken. Het bleek dat voornamelijk atrofie van de thalamus,
een grijze stof structuur diep in de hersenen, gerelateerd was aan cognitieve stoornissen. Interessant
genoeg bleek dat hoewel de thalamus bij mannen en bij vrouwen in vergelijkbare mate gekrompen
was, de cognitieve stoornissen bij mannen erger waren. Dit lijkt zo te zijn doordat bij mannen andere
hersenstructuren wel veel erger gekrompen waren dan bij vrouwen, waardoor het mannelijk brein
minder goed kan compenseren.
In een vierde onderzoek onderzochten wij opnieuw deze verschillen in structurele schade tussen de
twee geslachten, maar dan in de witte stof. Hieruit bleek dat de witte stof bij mannen met MS veel meer
schade laat zien, ook al hebben deze mannen net zo lang MS als de onderzochte vrouwen, en net
zoveel laesies. Niet alleen waren meer plekken in het brein beschadigd, ook was deze beschadiging zelf
ernstiger. Met name de uitgebreidheid van deze schade bleek een verband te vertonen met de ernst van
de cognitieve achteruitgang.
onderzoeker
Menno Schoonheim MSc
Begeleiders
Dr. ir. Hugo Vrenken, universitair docent
Dr. Jeroen J.G. Geurts, universitair hoofddocent
Prof. dr. Frederik Barkhof, hoogleraar neuroradiologie
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek:
oktober 2009 - oktober 2013
subsidie
€ 280.342,-
9.5 de InVloed Van cortIsol op de ernst Van Ms 03-525 Ms
doel van het onderzoek
Onderliggende factoren van MS-progressie identificeren.
achtergrond van het onderzoek:
Stressvolle omstandigheden leiden in het menselijk lichaam tot activatie van het stress-systeem, waarbij
uiteindelijk in de bijnierschors het hormoon cortisol wordt aangemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen
en wordt daarom in de vorm van prednisolon gegeven tegen aanvallen van MS. De hoeveelheid cortisol
die gemaakt wordt, kan echter van persoon tot persoon verschillen. Ook de gevoeligheid voor cortisol
is niet bij iedereen gelijk. Deze verschillen zijn mogelijk van wezenlijk belang voor het beloop van MS.
Tijdens eerder onderzoek vonden wij in MS een sterk geactiveerd stress-systeem in vergelijking met
gezonde donoren. Echter, sommige MS-donoren hadden een extreem laag actief stress-systeem en
opvallend genoeg in verhouding allemaal een zeer ernstige vorm van MS. Om dit verder te onderzoeken,
hebben we in een grotere groep MS-hersendonoren gekeken naar vier belangrijke informatiebronnen:
de ernst van het ziektebeloop, moleculen in het hersenweefsel en genetische eigenschappen en de
hoeveelheid cortisol in de hersenvloeistof, die laatste als maat voor activiteit van het stress-systeem.
Bereikte resultaten
Er bleek inderdaad een verband te zijn tussen een relatief ernstig beloop van MS en een laag actief
stress-systeem. Kort samengevat zagen we: hoe minder cortisol in hersenvloeistof, des te ernstiger
het verloop van MS. Interessant hierbij was dat het verband het sterkst naar voren kwam in vrouwen
met secundair progressieve (SP) MS. Het is niet duidelijk of een lage productie van cortisol leidt tot
ernstige vormen van MS. Echter, in hersengebieden die niet zijn aangetast door MS – en waar dus nog
geen myeline-afbraak plaatsvindt – vonden we aanwijzingen dat cortisol invloed heeft op moleculen
die de kwetsbaarheid voor nieuwe MS-ontstekingen zouden kunnen bepalen. Daarom zoeken we
nu in hetzelfde type weefsel op veel grotere schaal naar moleculen die in opvallend verschillende
hoeveelheden aanwezig zijn bij ernstige MS en lage cortisol, in vergelijking met minder ernstige MS
en hoge cortisol. Deze moleculen zijn mogelijke aanknopingspunten voor ontwikkeling van nieuwe
therapieën voor MS.
Als de activiteit van het stress-systeem het verloop van MS beïnvloedt, dan rijst natuurlijk de vraag:
welke factoren bepalen hoe actief dit systeem is? In donoren met primair progressieve MS vonden we
een verband tussen activatie van het stress-systeem en in de hersenvloeistof aanwezig glutamaat, een
belangrijke neurotransmitter. In donoren met SPMS was deze relatie echter afwezig of heel zwak. We
vermoeden daarom dat ook andere - nog onbekende - factoren de activiteit van het stress-systeem in
SPMS beïnvloeden. Ten slotte zijn er resultaten geboekt die erop duiden dat donoren met bepaalde
versies van een gen dat sterk bepalend is voor cortisol-gevoeligheid een ernstiger ziektebeloop hebben.
Dit zou in een grotere donorgroep verder onderzocht moeten worden, in combinatie met onderzoek naar
de achterliggende mechanismen.
onderzoekers
Drs. J. Melief
Instituut
Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen
looptijd van het onderzoek
17 december 2004 - 17 december 2007 met verlenging tot 1 oktober 2011
subsidie
samenvoeging van project 03-525 MS met een deel van 02-358b MS € 110.541,-
Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloopOnderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop
84 85
9.6 karakterIsatIe Van Ms-laesIes Van de nederlandse hersenBank 09-666 Ms
doel van het onderzoek
Uitgebreide karakterisering van meer dan 4000 MS-laesies van 180 MS-patiënten van de Nederlandse
Hersenbank (NHB) teneinde verschillende typen MS te kunnen herkennen en deze stukjes MS-
hersenweefsel gericht uit te kunnen geven aan de beste MS-onderzoeksprojecten wereldwijd.
achtergrond van het onderzoek
De NHB heeft een succesvol hersendonorprogramma voor MS. Hierdoor heeft de NHB in de afgelopen
30 jaar weefsel van bijna 180 MS-obducties kunnen uitnemen en is een omvangrijke collectie MS-
hersenweefsel opgebouwd voor MS-onderzoek (zie ook hoofdstuk 3 in dit katern). Een deel van
deze weefselblokjes is basaal getypeerd om de diagnose van de donor te kunnen stellen en deels al
uitgegeven voor onderzoek wereldwijd. Echter, een belangrijk deel van het weefsel kan effectiever
worden uitgegeven wanneer precieze informatie over demyeliniserende- en ontstekings-activiteit,
axonale schade, aanwezigheid van grijze stof laesies en beginnende activiteit e.d. kan worden
vastgesteld. Een onderzoeker die een medicijn tegen afbraak van myeline zoekt heeft demyeliniserende
ontstekingen nodig, terwijl een onderzoeker die herstel van myeline onderzoekt juist remyeliniserende
laesies nodig heeft. Typering van de weefselblokjes zal deze unieke collectie materiaal dus meer effectief
ontsluiten en MS-onderzoek wereldwijd vooruit helpen. Het ziektebeloop van MS verschilt veel van
patiënt tot patiënt en waarschijnlijk zijn er verschillende typen MS die te herleiden zijn tot verschillen
in typen MS-laesies. Denk aan ontstekings- en demyeliniserende activiteit, locatie in de grijze stof,
mate van remyelinisatie e.d. Dus, terwijl de collectie wordt geanalyseerd kan al worden gezocht naar
verschillende typen MS.
Bereikte resultaten
Er is begonnen om demyeliniserende-, remyeliniserende- en ontstekingsactiviteit van de laesies vast
te stellen en om laesies in de grijze stof te identificeren. We maken eerst foto’s van de zeer dunne
plakjes die van de blokjes worden gesneden en worden gekleurd voor myeline en macrofagen die
myeline opnemen. Al deze plakjes worden gekarakteriseerd door twee specialisten en MS-afwijkingen
worden beschreven en in de foto’s aangetekend met een nummer. De foto’s met laesie karakterisatie
worden in de NHB database opgenomen. Zodoende kunnen MS-onderzoekers die bijvoorbeeld actieve
MS-ontstekingen of grijze stof laesies nodig hebben, zelf op de foto’s kijken welk blokje het meest
geschikt is voor hun onderzoek. Vaak zitten ook meerdere typen MS-ontstekingen in één blokje. Op
dit moment hebben we alle weefselblokjes van de 160 MS-patiënten (t/m 2011) waarvan nog weefsel
beschikbaar was in de NHB, gesneden en gekleurd. We hebben de complete karakterisatie van 41
MS-hersendonoren volledig af en verwerkt. 40 anderen zijn gestageerd, maar nog niet geëvalueerd en
ingevoerd. Van deze karakterisatie is al aan verschillende MS-onderzoeksgroepen weefsel uitgegeven.
In totaal betreft dit project een analyse van ca. 4000 hersenstukjes met MS-ontstekingen. Ook wordt
het DNA van al deze donoren geanalyseerd. Op deze wijze kunnen we onderzoeken of specifieke
afwijkingen in de hersenen bij MS samengaat met een bepaalde genetische achtergrond.
onderzoekers
Dr. Sabina Luchetti MD
Karianne Schuurman
Dr. Joost Smolders, MD
Begeleider
Dr. Inge Huitinga, hoofd van de onderzoeksgroep Neuroimmunologie en directeur
van de Nederlandse Hersenbank
Instituut
Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (NIN)
looptijd van het onderzoek
mei 2010 - mei 2013
subsidie
€ 365.000,- (VriendenLoterij)
9.7 het In Beeld BrenGen Van de- en reMyelInIsatIe In de hersenen M.B.V. pet 10-700 Ms
doel van het onderzoek
Het ontwikkelen en testen van specifieke radioliganden waarmee de- en remyelinisering in de hersenen
zichtbaar gemaakt kan worden met positron emissie tomografie (PET).
achtergrond van het onderzoek
Het verlies van myeline-schedes rondom axonen ligt aan de basis van de ernstigste symptomen van
MS: buiten de effecten op signaaltransductie, leidt het langdurig ontbreken van de myeline-isolatie
rond axonen tot hun degeneratie en afbraak. Therapieën gericht op neuroprotectie en neuroregeneratie
zullen zich vooral moeten richten op het zo snel mogelijk herstellen van myeline, bijv. via stimulering van
endogene remyelinisatie-activiteit of via implantatie van nieuwe remyeliniserende cellen. Essentieel voor
het volgen van de- en remyelinisering en de effecten van nieuwe therapieën daarop, is het vastleggen
en kwantificeren van veranderingen in de hoeveelheid myeline in MS-patiënten. Tot nu toe wordt MRI
gebruikt voor het in kaart brengen van laesie-vorming in de hersenen. MRI is echter niet geschikt om
myeline te detecteren en te meten. Positron emissie tomografie (PET) daarentegen, is een imaging
methode waarmee, met de juiste specifieke radioliganden biologische processen op een moleculair
niveau zichtbaar en meetbaar gemaakt kunnen worden. Zo is PET met het radioligand [11C]PK11195 in
MS-patiënten gebruikt om microglia-activatie in de hersenen zichtbaar te maken, maar het bepalen van
correlaties met demyelinisatie was tot nu toe onmogelijk vanwege het ontbreken van specifieke myeline
PET liganden. Recentelijk zijn een tweetal, nog experimentele, PET liganden ([11C]CIC en [11C]MeDas)
ontwikkeld die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en bij voorkeur binden in gemyeliniseerde
delen van het brein. Het lijkt erop dat deze 2 PET radioliganden daarmee een belangrijke ontwikkeling
mogelijk maken: het diagnosticeren en op langere termijn volgen van veranderingen in myeline bij MS-
patiënten. In dit pilot onderzoeksproject willen we deze, en eventueel nog nieuw te ontwikkelen, myeline
PET liganden gaan testen in modellen voor MS gebruikmakend van de PET scan camera op de afdeling
Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming van het UMCG.
Bereikte resultaten
Als MS-model voor de- en remyelinisatie is in eerste instantie gekozen voor het cuprizone model. Een
dieet met 0.2% cuprizone leidde tot grote demyelinisatie laesies in het corpus callosum; herstel van
normaal dieet leidt ook weer tot volledige remyelinisatie. Met name de biodistributie experimenten
in deze modellen lieten zien dat wat betreft bindingsspecificiteit en -sterkte [11C]CIC de voorkeur
verdient boven [11C]MeDas. Ter verbetering van de resolutie in de PET scan, is het cuprizone model
ook toegepast in een tweede model voor MS. Helaas leidde het cuprizone dieet in dit model niet
tot demyelinisatie en bleek het als model onbruikbaar. Momenteel gebruiken we lysolecithine om
demyelinisatie laesies in de hersenen van dit model aan te brengen. In deze modellen bestuderen we de
voortgang van de- en remyelinisering m.b.v. de myeline PET liganden (naast [11C]CIC en [11C]MeDas,
ook [11C]PIB) tegelijk met de rol van microglia-activatie.
Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloopOnderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop
86 87
onderzoeker
R. Roessler
Daniele de Paula Faria
Begeleiders
Dr. J.C.V.M.Copray, neurobioloog
Dr. E. de Vries, radiochemicus
Instituut
Afd. Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG)
Afd. Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming, UMCG
looptijd van het onderzoek
januari 2011 - januari 2012
subsidie
€ 50.000,-
9.8 haalBaarheId Van een nIeUWe en klInIsch WaardeVolle MrI-technIek Voor het aFBeelden Van MyelIne In Ms-patIënten 09-680 Ms
doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is om te onderzoeken of een nieuwe MRI-methode, mcDESPOT genaamd,
gebruikt kan worden om myeline in het humane brein zichtbaar te maken. Daarnaast wordt bekeken
of deze gegevens meer kunnen vertellen over de diagnose en het verloop dan de huidige MRI-beelden.
De nieuwe methode kan myeline zichtbaar maken in de hersenen binnen ongeveer 15 minuten.
De methode is gebaseerd op een combinatie van de huidige MRI technieken en een ingewikkelde
wiskundige analyse van de MRI-afbeeldingen.
achtergrond van het onderzoek
Kenmerkend voor de ziekte MS is de afbraak van myeline in de hersenen. Myeline is het
isolatiemateriaal dat om de zenuwen zit en zorgt voor bescherming en een goede geleiding van de
signalen door de zenuwen. Als we meer weten over de schade die aan myeline is ontstaan, kunnen we
mogelijk ook de klachten die MS-patiënten ondervinden, verklaren.
Myeline is heel moeilijk te detecteren in de hersenen. Het is vergelijkbaar met proberen te verstaan van
gefluister in een hele drukke ruimte. De beste methode die op dit moment beschikbaar is, om myeline
in de hersenen zichtbaar te maken met behulp van MRI is de Poon-Henkelman (PH) methode. Een
groot nadeel van deze methode is dat het 20 minuten duurt om slechts een klein deel van de hersenen
in beeld te brengen. Het meten van de totale hoeveelheid myeline in de hersenen zou hiermee uren
duren. De PH-methode zal in onze studie wel gebruikt worden als een extra controle op de resultaten
die met de nieuwe mcDESPOT techniek verkregen worden.
Bereikte resultaten
De MRI-techniek die nodig is voor de nieuwe mcDESPOT methode is nu operationeel en wordt
momenteel toegepast bij MS-patiënten. Op dit moment wordt hard gewerkt aan de analyse van de scans.
onderzoeker
Keith S. Cover
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
februari 2011 - februari 2012
subsidie
€ 49.508,-
9.9 kan neUrodeGeneratIe In VIVo GeMeten Worden? een onderzoek naar de releVantIe Van op MrI GeMeten atroFIe Van de GrIjze stoF BIj Ms 10-718 Ms
doel van het onderzoek
Dit onderzoek beoogt de betekenis van atrofie van de grijze stof bij MS te onderzoeken. We onderzoeken
ten eerste wat er gebeurt in het weefsel in de gebieden waarin op MRI-beelden atrofie gemeten
wordt. Ten tweede onderzoeken we of de op MRI gemeten atrofiepatronen consistent zijn. Ten derde
onderzoeken we de klinische relevantie van de atrofiepatronen.
achtergrond van het onderzoek
Neurodegeneratie en neuroprotectie krijgen steeds meer aandacht in het MS-onderzoek. Er wordt
gezocht naar medicijnen die neuroprotectief werken bij MS. Door het meten van volumeveranderingen
van de hersenen, vaak hersenatrofie genoemd, kunnen we de neurodegeneratie in patiënten niet alleen
in beeld brengen maar ook kwantitatief beoordelen. Binnen de hersenen treedt bij MS niet alleen in de
witte stof, maar ook in de grijze stof atrofie op. Grijze stof atrofie begint al vroeg in de ziekte, wordt erger
met de tijd, en gebeurt overal in de hersenen. Daarnaast blijkt het gerelateerd te zijn aan de klinische
ontwikkeling. Maar de studies spreken elkaar tegen en een essentiële vraag is nog niet beantwoord: is
de op MRI gemeten atrofie van de grijze stof een relevante maat in MS?
In dit project, gestart op 1 september 2011, proberen we deze vraag te beantwoorden door drie
deelvragen te onderzoeken:
Pathologische validiteit. Als er op de MRI grijze stof atrofie wordt gemeten, treden op die
plaats dan pathologische veranderingen in het weefsel op en zo ja, welke? Om deze vraag te
beantwoorden gaan we gebruik maken van weefsel en gegevens die worden verzameld binnen onze
unieke samenwerking met de Nederlandse Hersenbank. In dit project combineren we analyses van
de tijdens de obductie gemaakte MRI-beelden met pathologische gegevens van het weefsel. We gaan
kijken of de mate van grijze stof atrofie die gemeten wordt op MRI samenhangt met veranderingen in
het weefsel, met name van myeline en neuronen. Dat doen we door de totale en regionale hoeveelheid
grijze stof te meten en daarna deze te relateren aan de in het weefsel gemeten hoeveelheden myeline
en neuronen.
Reproduceerbaarheid van de grijze stof atrofie metingen. Op dit moment is nog onduidelijk
volgens welk patroon de grijze stof atrofie door de hersenen verdeeld is. Op welke plaatsen treedt dit
op? Zijn hier voorkeursgebieden voor die bij soortgelijke patiënten gelijk zijn? Eerdere onderzoeken
hebben verschillende patronen van verdeling door de hersenen laten zien, maar dit zou kunnen liggen
aan het gebruik van verschillende meetmethoden of selectie van verschillende patiënten. Het is daarom
onduidelijk of er bij MS steeds een vergelijkbaar patroon van atrofie optreedt, of dat dit sterk verschilt
tussen patiënten. In dit project proberen we op deze vraag een antwoord te krijgen. Binnen een heel
grote studie, die in het kader van het MS Centrum Amsterdam doorgaat, worden klinische en state-of-
Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloopOnderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop
88 89
the-art MRI-beelden van bijna 300 mensen met MS verzameld. Met behulp van deze beelden gaan we
onderzoeken of er tussen mensen met MS bepaalde atrofie patronen bestaan, dus of er bepaalde regio’s
bestaan, die een grote kans hebben om atrofisch te zijn in MS-patiënten, of dat er daarentegen geen
gebieden zijn aan te wijzen waar grijze stof atrofie in het algemeen optreedt.
Klinische validiteit van de grijze stof atrofie metingen. Binnen dezelfde patiëntengroep van
deelonderzoek 2 gaan we ook onderzoeken of de op MRI gemeten atrofie gerelateerd is aan de
klinische of neuropsychologische ontwikkeling van deze patiënten. Ook hier gaan we onderzoeken of de
verbanden min of meer constant zijn tussen patiënten(groepen).
Voor onderwerp 2 en 3 worden geen extra klinische of MRI-gegevens verzameld, maar wordt gebruik
gemaakt van gegevens die al verzameld zijn, om de patiënten met MS zo min mogelijk te belasten.
Bereikte resultaten
Op 1 september 2011 is dit project van start gegaan. Voor deelproject 1 zijn we bezig met het
voorbereiden van de weefselkleuringen. Voor deelprojecten 2 en 3 zijn de analyses met enkele van de
MRI-beeldanalysemethoden die we willen gebruiken al gestart. Voor enkele andere analysemethoden
zijn we de voorbereidingen aan het treffen. Daarnaast zijn we bezig met het aanpassen van enkele van
de analysemethoden om deze nog beter geschikt te maken voor de metingen op de tijdens de obductie
gemaakte MRI-beelden.
onderzoeker
Drs. Veronica Popescu
Ir. Adriaan Versteeg
Begeleiders
Dr.ir. Hugo Vrenken, fysicus
Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog
Dr. Jeroen Geurts, neurobioloog
Dr. Dirk Knol, statisticus
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Instituut
VU Medisch Centrum, Amsterdam
looptijd van het onderzoek
september 2011 - september 2014
subsidie
€ 248.037,-
Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop
90 91
onderzoekers
aIo: (= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die
promotieonderzoek uitvoert. Dit promotieonderzoek duurt in de regel 4 jaar en wordt door de AIO
afgesloten met het schrijven van een proefschrift. De AIO verdedigt dit proefschrift tijdens de promotie,
waarna hij of zij de doctorstitel zal krijgen.
oIo: (= onderzoeker in opleiding), zie AIO.
Wetenschappelijk onderzoeker: een afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die onderzoek uitvoert
waarbij het onderzoek niet direct bedoeld is om te leiden tot promotie van de onderzoeker.
arts-onderzoeker: een (pas afgestudeerde) arts die onderzoek uitvoert dat meestal moet leiden tot
promotie van de onderzoeker.
aGIko: (= assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker), een (pas afgestudeerde) arts
die promotieonderzoek combineert met een opleiding tot specialist.
analist: een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere of Middelbare Laboratorium School en die
onderzoek uitvoert. Dit onderzoek wordt grotendeels zelfstandig uitgevoerd door de analist en staat
onder leiding van een AIO, arts-onderzoeker of post-doc.
Bursaal: een onderzoeker die niet in loondienst is, maar van een studietoelage (beurs) leeft.
post-doc: een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is en dus
de doctorstitel bezit. Een post-doc voert zelfstandig onderzoek uit en schrijft meestal zelf zijn
onderzoeksprojecten. De meeste post-docs doen onderzoek op projectbasis.
senior wetenschapper: een ervaren post-doc die meestal ook betrokken is bij het begeleiden en
uitbreiden van een onderzoeksgroep.
BeGeleIders
Biochemicus: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten.
Bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende wezens.
celbioloog: een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen.
Fysicus: een natuurkundige.
Fysioloog: een arts of wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam.
Genealoog: een stamboomdeskundige.
Geneticus: een arts of wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van erfelijke
eigenschappen.
Genetisch epidemioloog: een arts die gespecialiseerd is in de verspreiding van erfelijke factoren die de
gevoeligheid voor een ziekte verhogen onder de bevolking.
Functies binnen de wetenschapFuncties binnen de wetenschap
hematoloog: een arts die gespecialiseerd is in het bestuderen van bloed.
Immunoloog: een arts die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam.
Internist: een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen.
klinisch epidemioloog: een arts die gespecialiseerd is in de verspreiding van ziekten onder de
bevolking.
Medisch fysioloog: een arts die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam in geval van
ziekte.
Moleculair bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (erfelijk
materiaal).
Mr-fysicus: een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI.
neurofysioloog: een arts die gespecialiseerd is in het functioneren van het zenuwstelsel.
neuro-immunoloog: een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen.
neuroloog: een arts die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw).
neuropatholoog: een arts die gespecialiseerd is in de bestudering van onder de microscoop zichtbare
afwijkingen van zenuwcellen en zenuwweefsel die het gevolg zijn van een ziekte.
neurowetenschapper: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het
zenuwstelsel.
patholoog: een arts die gespecialiseerd is in kennis over onder de microscoop zichtbare afwijkingen in
weefsel die het gevolg zijn van een ziekte.
psycholoog: iemand die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de menselijke geest.
radioloog: een arts die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van organen binnenin het lichaam
met behulp van technieken als MRI, röntgenfoto’s etc.
92 93
WoordenlijstWoordenlijst
acuut: plotseling en direct optredend, kortdurend.
allel: een vorm van een gen. Bijvoorbeeld: mensen met blauwe, groene en bruine ogen hebben allen
de genen die verantwoordelijk zijn voor oogkleur. Zij hebben echter andere allelen van deze genen, die
zorgen voor de verschillende kleuren.
antigeen: een stof die een reactie van het afweersysteem oproept. Een antigeen is normaal een stof
die niet in het lichaam thuishoort. De reactie van het afweersysteem is bedoeld om het antigeen
onschadelijk te maken. Voorbeelden van antigenen zijn virussen en bacteriën.
antigeen-presenterende cellen: cellen van het afweersysteem die een antigeen kunnen ‘presenteren’ of
‘aanbieden’ aan andere cellen van het afweersysteem. Hierdoor wordt het afweersysteem geactiveerd,
waardoor het antigeen wordt opgeruimd.
anti-inflammatoir: ontstekingsremmend.
antilichaam: een eiwit dat door het afweersysteem wordt gemaakt als reactie op een antigeen. Een
antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt en zorgt er op deze manier voor dat dit
antigeen onschadelijk wordt gemaakt of wordt verwijderd.
astrocyt: (letterlijk: stervormige cel), een bepaald type hersencel. Bij beschadigingen aan zenuwcellen
vullen astrocyten de ontstane ruimte op en vormen hierbij een litteken.
auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het afweersysteem waarbij het afweersysteem het eigen
lichaam aanvalt.
autoreactief: cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de persoon zelf
aanvallen.
B-cel: een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn van het immuunsysteem die als taak hebben om
antilichamen te maken. Deze antilichamen kunnen binden aan een antigeen om deze onschadelijk te
maken.
Biomarker: een stof in het bloed of hersenvloeistof die informatie kan geven over de aanwezigheid, de
vorm, de activiteit of het verloop van de ziekte.
Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel die
ervoor zorgen dat cellen en de meeste eiwitten niet vanuit het bloed in de hersenen en het ruggenmerg
kunnen komen. De bloed-hersenbarrière beschermt onder normale omstandigheden het centrale
zenuwstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed.
centraal zenuwstelsel: de zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg.
chronisch: langdurig, aanhoudend.
cognitief: geheugen, concentratie en leren.
cytokine: een stof die een rol speelt in het afweersysteem. Een cytokine is een stof die geproduceerd
wordt door afweercellen. Cytokines kunnen afweercellen en hiermee dus ook ontstekingen activeren of
juist remmen.
demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering), het verdwijnen van myeline om een zenuw.
dendritische cellen: witte bloedcellen die met name zeer goed antigeen kunnen presenteren.
diffuus: zich over een groot gebied uitstrekkend.
dna: (desoxyribonucleic acid = desoxyribonucleïnezuur), het materiaal waarin de erfelijke informatie is
vastgelegd.
edss: (=expanded disability status scale), een schaal die gebruikt wordt om aan te geven hoe groot
iemands bewegingsbeperkingen zijn.
exacerbatie: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel schub genoemd.
extracellulaire matrix: (= buiten de cel gelegen geordend geheel), de tussen de cellen gelegen eiwitten
en andere stoffen.
Focaal: zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd.
Gadolinium: stof die kan worden gebruikt als contrastvloeistof bij een MRI-scan. Dient bij MS als
marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Een gadoliniumsignaal op een MRI-beeld betekent
dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn
binnengekomen. Dit gebeurt op plekken waar nieuwe ontstekingen en dus laesies ontstaan.
Gen: de drager van erfelijke informatie.
Genetica: (=erfelijkheidsleer), de tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke eigenschappen
bestudeert.
Glia cellen: de niet-zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel: astrocyten, microglia en oligodendrocyten.
Grijze stof: de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit
als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.
histologie: (=weefselleer), de bestudering van weefsels, met name met behulp van speciale
kleurreacties en de microscoop.
(Immuno)histochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel
aanwezig is door deze stof een speciale kleur te geven.
Immunologie: (= de leer van het immuunsysteem), de tak van wetenschap die het afweersysteem van
het lichaam bestudeert.
Immunologisch: van het immuunsysteem.
Immuunglobuline: een antilichaam.
Immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam.
Immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam dat beschermt tegen infectie met bacteriën,
virussen of schimmels.
94 95
Woordenlijst
klinisch: met betrekking tot onderzoek en behandeling van patiënten.
knock-out: een model waarin een bepaald gen uitgeschakeld of verwijderd is.
kwantitatieve MrI: een vorm van MRI waarbij niet het maken van afbeeldingen, maar het verrichten
van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve MRI maakt het mogelijk om verschillende MRI’s
beter met elkaar te vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen.
laesie: een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is verminderd of
verdwenen en waar vaak een litteken is ontstaan.
liquor: hersenvloeistof, de vloeistof die zich in de hersenen en het ruggenmerg bevindt en die de hier
aanwezige cellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert.
lymfocyt: een B- of een T-cel, witte bloedcel
Macrofaag: (letterlijk: grote eter), een cel van het afweersysteem die tot taak heeft om dode cellen of aan
antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’.
Marker: (letterlijk: merkstof), een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam gevolgd of
aangetoond kan worden.
Microglia: (letterlijk: kleine glia), een bepaald type hersencel. De microglia maken deel uit van het
afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de macrofagen van de hersenen.
Microrna: een kort stukje genetisch materiaal (RNA) dat andere genen activeert of juist remt.
Monocyt: een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen.
Myelinisatie: de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel.
MrI: (magnetic resonance imaging), een techniek waarmee met behulp van metingen met
magneetvelden ‘in weefsel gekeken kan worden’. Met behulp van MRI kunnen plaatjes van het centrale
zenuwstelsel gemaakt worden die laten zien of en op welke plaatsen schade is ontstaan en of er
ontstekingen zijn.
obductie: het onderzoeken van organen na iemands overlijden.
oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers of vertakkingen), cellen die myeline vormen om de
zenuwen in het centrale zenuwstelsel. De cellen maken myeline en sturen dit naar hun uitlopers. Deze
uitlopers wikkelen zich vervolgens om de zenuwen en vormen zo de myelineschede.
pathologie: (letterlijk: ziekteleer), bestudeert het ontstaan en verloop van een ziekte.
peptide: een stukje van een eiwit.
perivasculair: rondom de bloedvaten gelegen (peri = rondom, vasculair = de bloedvaten betreffend).
pilot: een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (maximaal 1 jaar) om te bekijken of
verder onderzoek aan het onderwerp zinvol en technisch mogelijk is.
polymorfisme: een variatie in een gen die bij een groot deel van de bevolking voor komt.
post mortem: na overlijden.
primair progressieve Ms (ppMs): een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering
optreedt. Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS.
pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend.
receptor: (letterlijk: ontvanger), een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel. Een receptor
kan signalen (stoffen) van buiten de cel opvangen en doorsturen naar binnen. Elke receptor kan meestal
maar één stof herkennen en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor zal deze groeifactor
vangen als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel het signaal doorgeven dat de cel moet
groeien of nieuwe cellen moet gaan vormen.
relapsing-remitting Ms (rrMs): een vorm van MS waarbij perioden met klachten worden afgewisseld
door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. De meeste mensen met MS hebben aanvankelijk
relapsing-remitting MS. Deze vorm kan op den duur overgaan in secundair progressieve MS.
remissie: een periode van afname van klachten en mogelijk herstel bij relapsing-remitting MS.
remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering), het -gedeeltelijk- terugvormen van een myelineschede om
een zenuw waarvan de myelineschede eerder verdwenen of aangetast is.
rna: (ribo nucleic acid = ribonucleïnezuur), een op erfelijk materiaal (DNA) lijkende stof. Als een gen
actief wordt, worden van het DNA in het gen RNA-kopieën gemaakt. Met behulp van deze RNA-kopieën
wordt vervolgens het eiwit gemaakt.
schub: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel exacerbatie
genoemd.
secundair progressieve Ms: een vorm van MS die op kan treden na relapsing-remitting MS. MS die
aanvankelijk een aanvalsgewijs karakter had, kan na verloop van tijd overgaan in secundair progressieve
MS. Bij secundair progressieve MS treedt er verslechtering op zonder tussentijds herstel.
serum: de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.
t-cel: een bepaald soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het afweersysteem die heel specifiek
kleine stukjes van indringers zoals virussen en bacteriën herkennen. Deze herkenning leidt ofwel tot het
doden van geïnfecteerde cellen ofwel tot het stimuleren van een afweerreactie.
tolerantie: het verschijnsel dat het afweersysteem ongevoelig is (geworden) voor een bepaald antigeen
waarop het normaal gesproken wel reageert.
transmigratie: het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen.
Virologie: (=virusleer), de tak van wetenschap die virussen bestudeert.
Witte stof: de gebieden van het centrale zenuwstelsel waarin de gemyeliniseerde delen van de zenuwen
gelokaliseerd zijn.
Woordenlijst
96
colofon
Grafische vormgeving: HollandDrive, Haarlem
Fotografie: R. Beense, J. de Haas, M. Eschler, W. van der Spiegel e.a.
Drukwerk: Regalis B.V., Zeist
(Eind-)redactie: D. Roos
Stichting MS ResearchLeidseweg 557-1
Postbus 200, 2250 AE VoorschotenT 071 5 600 500
ING betaalrekening 6989ABN AMRO 70.70.70.376info@msresearch.nlwww.msresearch.nl