Patiënten in getallen: een verrassend perspectief

op de wiskunde

Natasha M. Maurits

Afdeling NeurologieBCN-NeuroImaging Center

Universitair Medisch Centrum Groningen

n.m.maurits@neuro.umcg.nlwww.signalanalysis.net

Nationale Wiskunde Dagen, 5-6 februari 2010

?

Een bezoek aan de medisch specialist ….

bloeddruk temperatuur lengte

140/90 mmHg 1.72 m39.5 °C

bloeddruk temperatuur lengte

140/90 mmHg 1.72 m39.5 °C

bloeddruk temperatuur lengte

Hoe weet een arts dit nu?

Zijn de uitslagen normaal?

Wijzen de uitslagen op een bepaalde aandoening?

College carroussel april 2009:

9 VWO-4 scholieren meten zenuwgeleidingssnelheid

snelheid temperatuur

49.2 m/s 30 C

53.4 m/s 30 C

60.7 m/s 31 C

57.8 m/s 32 C

51.0 m/s 30 C

65.1 m/s 32 C

52.9 m/s 29 C

58.0 m/s 33 C

47.8 m/s 28 C

Zijn dit normale waarden? Waarom wel? Waarom niet?

Medisch technologische ontwikkelingen

DNA sequencinghoge resolutie MRImultikanaals EEG

Technische mogelijkheden nemen sneller toe dan de kennis erover

Van Maanen, NTvG 151:36, 2007

Wiskunde op de afdeling Klinische Neurofysiologie

EEG: hersenactiviteit EMG: spier- en zenuwactiviteit

Duplex/TCD: bloedstroming

(3D) vaatechografie

spier- en zenuwechografie

(multikanaals) EEG

EMG

simultaan EEG-EMG-fMRI

rTMS

…

getallen

meten

analyseren

modelleren

diagnostiek?1

10001000000

…

Helpen bij het stellen van een snelle en juiste diagnose

Moderne onderzoekstechnieken leveren getallen

Hoe nu van getallen naar diagnose?

Via ‘nuttige samenvattingen van de toestand van de patiënt’

→ Biomarkers

Wiskunde in de hedendaagse geneeskunde

Nuttige biomarker?

• verwachte waarde in gezonden en patiënten bekend

• veranderingen in biomarker bij verschuiving van gezond naar ziek bekend

• specificiteit bekend

• betrouwbaar en herhaalbaar te meten

• meting niet te belastend voor patiënt

Nuttige biomarker?

• verwachte waarde in gezonden en patiënten bekendNormaalwaarden nodig

• veranderingen in biomarker bij verschuiving van gezond naar ziek bekend

• specificiteit bekend

• betrouwbaar en herhaalbaar te meten

• meting niet te belastend voor patiënt

Van getallen naar biomarker

Voorbeeld van één getal naar biomarker:

spierkracht bij kinderen

Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:

spierechografie

Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:

effecten veroudering op motoriek

Voorbeeld van heel veel getallen naar biomarker:

onderscheid tremoren

Van getallen naar biomarker

Voorbeeld van één getal naar biomarker:

spierkracht bij kinderen

Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:

spierechografie

Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:

effecten veroudering op motoriek

Voorbeeld van heel veel getallen naar biomarker:

onderscheid tremoren

Hoe gebruik je hier wiskunde bij?

Voorbeeld van één getal naar biomarker: spierkracht bij kinderen

Beenakker et al., Neuromusc. Disord. 11:441, 2001

Belangrijke vragen: hoe krijg je een representatieve steekproef?hoe zorg je voor betrouwbare resultaten?wat is nu normaal?

• meisjes° jongens

Leeftijd in maanden Gewicht in kg

Voorbeeld van één getal naar biomarker: spierkracht bij kinderen

Beenakker et al., Neuromusc. Disord. 11:441, 2001

Belangrijke vragen: hoe krijg je een representatieve steekproef?hoe zorg je voor betrouwbare resultaten?wat is nu normaal?

• meisjes° jongens

Leeftijd in maanden Gewicht in kg

Beschrijvende statistiek

Voorbeeld van veel getallen naar biomarker: spierechografie

Normale spier Spierziekte Zenuwziekte

28 jaar 51 jaar: myositis 68 jaar: ALS

1 plaatje bestaat uit miljoenen getallen: datareductie nodig!

Hoe vat je ‘witheid’ en ‘vlekkerigheid’ in 1 getal samen?

Spierechografie: gezond en ziek

Op kleur genormaliseerd beeld

Uitwerking

Op kleur genormaliseerd beeld

Uitwerking

grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30

Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld

Uitwerking

grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30

Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld

Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2

White-area index: 0.28/3.56=0.08

Uitwerking

Sobel filter

grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30

Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld

Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2

White-area index: 0.28/3.56=0.08

Uitwerking

Sobel filter

grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30

Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld

Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2

White-area index: 0.28/3.56=0.08

Uitwerking

Sobel filter

grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30

Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld

Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2

White-area index: 0.28/3.56=0.08

Automatisch tellen # witte gebiedjes met pixel waarde > 197: 35 gebiedenInhomogeniteits index: 35/3.56=9.83

Uitwerking

grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30

Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld

Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2

White-area index: 0.28/3.56 = 0.08

Automatisch tellen # witte gebiedjes met pixel waarde > 197: 35 gebiedenInhomogeniteits index: 35/3.56 = 9.83

Uitwerking

Deviation from normal inhomogeneity index (stand. dev.)

86420-2-4

Dev

iatio

n fr

om

nor

ma

l de

nsity

(st

and

. dev

.)6

5

4

3

2

1

0

-1

neuropathic biceps

myopathic biceps

Nuttige biomarker?

o.a. specificiteit & sensitiviteit

% normaal in gezonden% afwijkend in patienten

Deviation from normal inhomogeneity index (stand. dev.)

86420-2-4

Dev

iatio

n fr

om

nor

ma

l de

nsity

(st

and

. dev

.)6

5

4

3

2

1

0

-1

neuropathic biceps

myopathic biceps

Nuttige biomarker?

o.a. specificiteit & sensitiviteit

% normaal in gezonden% afwijkend in patienten

Beschrijvende statistiekFilters

Voorbeeld van veel getallen naar biomarker: effecten veroudering op motoriek

40 cirkels in elke richting, 200 datapunten per cirkel

Hoe vat je de kinematische gegevens samen in 1 getal?

doel

cursor

X

Y

feitelijke beweging

X: verplaatsing in flexie-extensie richtingY: verplaatsing in radiaal-ulnair richting

voorgeschreven beweging

hoek

Afgeleide = RC raaklijn aan kromme = t

f

f(t)

Hoeksnelheid is afgeleide van hoekpositie = verandering in hoek per verstreken tijd

Standaard deviatie van hoeksnelheid = maat voor snelheidsvariabiliteit

Idem voor positie en fout

Afgeleide = RC raaklijn aan kromme = t

f

f(t)

DifferentiaalrekeningBeschrijvende statistiek

Hoeksnelheid is afgeleide van hoekpositie = verandering in hoek per verstreken tijd

Standaard deviatie van hoeksnelheid = maat voor snelheidsvariabiliteit

Idem voor positie en fout

jong oud

positie

snelheid

fout

jong oud

sens/spec 69%

sens/spec 75%

Nuttige biomarker?

o.a. specificiteit & sensitiviteit

variabiliteit

Voorbeeld van heel veel getallen naar biomarker: onderscheid tremoren

Meneer S, 59 jaar

Trilt vanaf zijn 30e jaar bij uitstrekken, niet in rust

De tremor komt in de familie voor

tremor type meest aanwezig tijdens

frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie

versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon

essentieel houding 4-12 geen variabel

Parkinson rust 4-7 geen alternerend

orthostatisch staan 13-18 geen synchroon

psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon

Wat voor tremor is dit?Classificatie van tremoren

tremor type meest aanwezig tijdens

frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie

versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon

essentieel houding 4-12 geen variabel

Parkinson rust 4-7 geen alternerend

orthostatisch staan 13-18 geen synchroon

psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon

Wat voor tremor is dit?Classificatie van tremoren

Getallen! Wiskunde behulpzaam bij diagnostiek?

biceps

triceps

Meten met behulp van oppervlakte electromyografie

Spieraanspanning tijdens top-neus test

Hoe bepaal je uit het EMG signaal met welke frequentie je te maken hebt?

tremor type meest aanwezig tijdens

frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie

versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon

essentieel houding 4-12 geen variabel

Parkinson rust 4-7 geen alternerend

orthostatisch staan 13-18 geen synchroon

psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon

Hoe bepaal je uit het EMG signaal met welke frequentie je te maken hebt?

tremor type meest aanwezig tijdens

frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie

versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon

essentieel houding 4-12 geen variabel

Parkinson rust 4-7 geen alternerend

orthostatisch staan 13-18 geen synchroon

psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon

Van het tijds naar het frequentiedomein: spectraal/Fourier analyse

Spectraal analyse

Gebaseerd op decompositie van signaal in (co)sinussen van verschillende frequenties

3

Tijdsdomein (signaal) Frequentie domein (spectrum)

Vierkante golf

sinus

http://www.ztecinstruments.com/feature-focus/fft

Spectraal analyse

EMG tijdens top-neus test Spectrum (FFT) van EMG

EMG tijdens top-neus test Spectrum (FFT) van EMG

piekfrequentie = 6.8 Hz

EMG tijdens top-neus test Spectrum (FFT) van EMG

piekfrequentie = 6.8 Hz

tremor type meest aanwezig tijdens

frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie

versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon

essentieel houding 4-12 geen variabel

Parkinson rust 4-7 geen alternerend

orthostatisch staan 13-18 geen synchroon

psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon

FCMTE: irregulair, 8 – 20 Hz, EMG-bursts < 50 ms

ET: regulair, 5 – 7 Hz, EMG-bursts > 50 ms

Wetenschappelijk onderzoek: wat als de tremoren overlappen in frequentie en klinisch is er geen

onderscheid?

1. Achtergrondinformatie: FCMTE corticale origine, ET wrs. niet

2. Onderzoek verband tussen corticale hersenactiviteit en spieractiviteit

3. EEG back-averaging?EEG-EMG coherentie?

Kunnen ET en FCMTE ook nog van elkaar onderscheiden worden op basis van een

tremorregistratie?

EEG backaveraging

EMG van FCMTE patient

Coherentie analyse

tijd

EEG

EMG

Coherentie

• Lineair verband tussen twee signalen x en y

• 0 = geen koppeling; 1 = identiek signaal

• Coherentie duidt op functioneel verband

kruisspectrum

autospectra

Coherentie

• Lineair verband tussen twee signalen x en y

• 0 = geen koppeling; 1 = identiek signaal

• Coherentie duidt op functioneel verband

kruisspectrum

autospectra

22

22

2

yyxx

yyxx

ss

sr

ii

ii

yyxx

xy

Vgl Pearson correlatiecoefficient

coherentie = correlatie in het frequentie domein

EEG-EMG coherentie

Ext

FDI

Motorcortex, C3

R hand - C3

R pols ext - C3

EMG-EMG coherentie

Ext

FDI

vinger – pols buiger

Motorcortex, C3

R vinger - C3

R pols buiger - C3

Meting

Multi-kanaals EEG

EMG rechts• polsbuigers• vingerspier

Hand uitstrekken

 

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0 5 10 15 20 25 30 35

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0 5 10 15 20 25 30 35

Corticomusculair Intermusculair

FCMTE - ET - gezonden

coherentie coherentie

frequentie frequentie

Uitwerking

hersenen - spier spier - spier

Onderscheid FCMTE en ET o.b.v spier-spier coherentie

4 – 8 Hz band

8 – 30 Hz band

Gem. coh.

Gem. coh.

FCMTE 0.117 0.159

ET 0.084 0.011

control 0.012 0.016

4- 8 Hz: FCMTE en ET > controle

8- 30 Hz: FCMTE > ET en controle

Klinische waarde

Samenvatting

Patienten in getallen: wiskunde in de KNF praktijk

Voorbeeld 1: spierkracht

Statistiek

Voorbeeld 2: spierechografie

Statistiek & signaalanalyse (filteren)

Voorbeeld 3: motoriek bij veroudering

Differentiaalrekening & statistiek

Voorbeeld 4: onderscheid tremoren

Signaalanalyse (Fourier- & coherentieanalyse)