Niercarcinoom

Prof.Dr.Marcella BaldewijnsDienst Pathologie

UZ gasthuisberg Leuven

• Verzamelnaam (¨Renal cell carcinoma (RCC) ¨)

• Omvat een heterogene groep of tumoren met verschillende:

Histologische kenmerken

Genetische achtergrond

Klinisch verloop

Niercarcinoom

BELANG van SUBTYPERING

-> Prognostisch-> Therapeutisch

• WHO 2004 RCC classificatie

Histologische heterogeniteit

25%: “non clear cell RCC”

75% van RCC:¨Clear cell RCC¨

Histologische classificatie

• Clear cell RCC• Papillary RCC• Hereditary leiomyomatosis and RCC (HLRCC)

associated RCC• Chromophobe RCC• Collecting duct carcinoma• Renal medullary carcinoma• MiT family translocation RCC• Succinate deshydrogenase (SDH) deficient RCC• Mucinous tubular and spindle cell carcinoma• Tubulocystic RCC• Acquired cystic disease associated RCC• Clear cell papillary RCC• RCC, unclassified• Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential

WHO 2016 classification

• TCEB1 mutated RCC

• thyroid-like follicular RCC

• anaplastic lymphoma kinase (ALK)

rearrangement-associated RCC

• RCC with prominent fibromuscular stroma

• Low-grade oncocytic renal tumour

• Warthin-like papillary RCC

• Atrophic kidney-like RCC

• Eosinophilic solid and cystic (ESC) RCC

Etc.

New and emerging entities

Niercarcinoommet heldercellig

cytoplasma

CC papillaryRCC

(WHO 2016)

MITFamily

translocationRCCTCEB1

mutated RCC(New entity)

ConventionalCC RCC

ChromophoobRCC

MiTF/TFE family renal translocation RCC

Twee groepen: - Xp11 translocatie RCC met TFE3 genfusie

(1-4%); V>M (2,5/1) - t(6;11) RCC met TFEB gen fusie

(0,02%); V<M (0,75/1)

MiTF/TFE family renal translocation RCC

• 30-50 jr LT

• Risicofactor: blootstelling chemotherapie

Twee groepen: - Xp11 translocatie RCC met TFE3 genfusie

(1-4%); V>M (2,5/1) - t(6;11) RCC met TFEB gen fusie

(0,02%); V<M (0,75/1)

Xp11 translocation RCC

• LM: heterogeen beeld en overlap met anderesubtypes SAMPLING !

• IHC: PAX8 + (RCC, CD10 en AMACR +)

Cathepsin K + (50%)Melan-A/HMB45 + (33%)panCK/EMA – (foc +)CA IX – (foc +) en CK 7 -

• FISH: TFE3 genherschikking = gouden standaard

t(6;11) RCC• Lichtmicroscopie: dubbele celpopulatie• Immunohistochemie:

- Cathepsine K + (94%)- Melan-A + (91%)- HMB45+ (83%)- panCK/EMA -(foc +)- PAX8 + (RCC en CD10 -)

• FISH analyse: TFEB genherschiking

Clear cell papillary RCC (WHO 2016)

• 2-3 % van alle niertumoren

• Sporadisch en end-stage kidney

• 95% pT1 tumoren

• Indolent (tot op heden geen metastasen of locaalrecidief beschreven)

Clear cell papillary RCC (WHO 2016)

• 2-3 % van alle niertumoren

• sporadisch, end-stage kidney

• 95% pT1 tumoren

• Indolent (tot op heden geen metastasen of locaalrecidief beschreven)

• Typisch lichtmicroscopisch beeld• Typisch lichtmicroscopisch beeld• Typisch lichtmicroscopisch beeld

Clear cell papillary RCC (WHO 2016)

• 2-3 % van alle niertumoren

• sporadisch, end-stage kidney en in VHL patienten

• 95% pT1 tumoren

• Indolent (tot op heden geen metastasen of locaalrecidief beschreven)

• Typisch lichtmicroscopisch beeld

• Immunohistochemisch profiel: CK7+, CA9+(cuplike), GATA3(1/3)

AMACR-,CD10-, RCC-

• Typisch lichtmicroscopisch beeld

• Immunohistochemisch profiel: CK7+, CA9+(cuplike), GATA3(1/3)

AMACR-,CD10-, RCC-

• Typisch lichtmicroscopisch beeld

• Immunohistochemisch profiel: CK7+, CA9+(cuplike), GATA3(1/3) +

Clear cell papillary RCC (WHO 2016)

• 2-3 % van alle niertumoren

• sporadisch, end-stage kidney en in VHL patienten

• 95% pT1 tumoren

• Indolent (tot op heden geen metastasen of locaalrecidief beschreven)

• Typisch lichtmicroscopisch beeld

• Immunohistochemisch profiel: CK7+, CA9+(cuplike), GATA3(1/3)

AMACR-,CD10-, RCC-

• Moleculair: verschillend van ccRCCen pRCC

• Typisch lichtmicroscopisch beeld

• Immunohistochemisch profiel: CK7+, CA9+(cuplike), GATA3(1/3)

AMACR-,CD10-, RCC-

• Moleculair: verschillend van ccRCCen pRCC

• Typisch lichtmicroscopisch beeld

• Immunohistochemisch profiel: CK7+, CA9+(cuplike), GATA3(1/3) +

AMACR-,CD10-, RCC-

• Moleculair:

TCEB1 gemuteerde RCC

• sporadisch • M

• Indolent (beperkte follow-up)

TCEB1 gemuteerde RCC

• LM: typisch beeld (DD.ccRCC/ccpRCC)

• IHC: CK7+ (foc of diff) ; AMACR -

CD10 +/-CA 9 + (boxlike)

• Moleculair: TCEB1 genmutatie(geen VHL inactivatie)

DD. Oncocytoom

RCC met niet heldercelligcytoplasma

Eosinofiele variantConventional

CC RCC

ChromophoobRCC

Papillary RCCMucinous tubularand spindle cellcarcinoma

Medullarycarcinoma

Collecting ductcarcinoma

RCC unclassified

RCC met niet heldercelligcytoplasma

Eosinofiele variantConventional

CC RCC

ChromophoobRCC

Papillary RCCMucinous tubularand spindle cellcarcinoma

Collecting ductcarcinoma

Medullarycarcinoma

CD117-CK7+

RCC met niet heldercelligcytoplasma

HLRCC assoc.RCC

(WHO 2016)

TubulocysticRCC

(WHO 2016)

SDH-def.RCC(WHO 2016)

ACD-assoc.RCC

( WHO 2016)

Eosinofiele variantConventional

CC RCC

ChromophoobRCC

Papillary RCCMucinous tubularand spindle cellcarcinoma

Medullarycarcinoma

Collecting ductcarcinoma

SDH-deficient RCC (WHO 2016)

• 0.05–0.2% (24% kinderen/jong volw)

• 35-43 jr (14–76 jr)

• M/V ratio 1.8:1

• Kiembaan mutatie in SDH gen• Prognose: goed als LG (10% meta)

• Associatie paraganglioma–pheochromocytoma syndroom

SDH-deficient RCC (WHO 2016)

• 0.05–0.2% (24% kinderen/jong volw)

• 35-43 jr (14–76 jr)

• M/V ratio 1.8:1

• Kiembaan mutatie in SDH gen

• Associatie paraganglioma–pheochromocytoma syndroom

• LM: eosinofiel (oncocytair) vlokkerig

75% WHO-ISUP graad 2

• IHC: verlies SDHBCD117-, CK7-,AE1/AE3 -(+)

Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome-associated RCC (HLR-associated RCC WHO 2016)

• Autosomaal dominant• Kiembaan mutatie FH gen

• Geassocieerde leiomyomen in huid en uterus

• Gemi LT 36-46 jr

• Agressief (Geen specifieke therapie, in onderzoek targeting Krebs cyclus)

Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome-associated RCC (HLR-associated RCC WHO 2016)

DD. Collecting duct ca

Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome-associated RCC (HLR-associated RCC WHO 2016)

LM: typische kernmorfologie(overlap met type 2 papill.RCC en collecting duct RCC)

IHC: verlies van FHOverexpression of S-(2-succino)-cysteine (2SC)

most sensitive IHC test

CK7 vaak – (foc +)

Moleculair: FH kiembaan mutatie genetisch testen

Fumaraat hydratase

Tumoren met papillaire architectuur en infiltratieve boorden

= geen type 2 papillair RCC

Denk aan:

Collecting duct carcinoma MiTF/TFE family translocation RCC HLRCC-geassocieerd RCC

Rapportering

• Histologische subtype• ISUP (WHO 2016) (Fuhrman)

• Sarcomatoide (%)/rhabdoide differentiatie• Tumor necrose (%)• Invasie renale vene of zijtakken• Snedevlakken• Uitbreiding renale sinus/perirenale vetweefsel• Lymfeklieren/Bijnier

• pTNM

Rapportering• Histologische subtype• ISUP (WHO 2016) (Fuhrmann)• Sarcomatoide/rhabdoide differentiatie (%)• Necrose (%)• Vasculaire invasie• Snedevlakken• Uitbreiding renale sinus/perirenale vetweefsel• pTNM / Leibovichscore

• Predictieve markers - PDL1 ?

Beperkingen:• Heterogeniteit intra-tumoraal en heterogeniteit

tussen primaire tumor en metastase

• Dynamische biomarker: verandering PDL-1 status na VEGF-targeted therapie

• Technisch: gebruik van verschillende antilichamen; cut-off scoring; TC en/of IC

Rapportering• Histologische subtype• ISUP (WHO 2016) (Fuhrmann)• Sarcomatoide differentiatie (%)• Vasculaire invasie• Snedevlakken• Uitbreiding renale sinus/perirenale vetweefsel• pTNM / Leibovichscore

• Predictieve markers - c-MET mutatie analyse

natureMET inhibitors

Nature Reviews Urology, 2019: 16; 539-552

Biomarker onderzoek: - voorlopig nog niet toepasbaar in routine diagnostiek

verder onderzoek

Klinische trial deelname/gepersonaliseerde doelgerichte therapie- volgens specifiek subtype en molecular alteraties

Conclusie: niercarcinoom

Klinische trial deelname/gepersonaliseerde doelgerichte therapie- volgens specifieke histologie en molecular alteraties

Germline testing- 20% germline mutaties in nccRCC (Carlo MI et al. JAMA Oncol 2018)

Fumarate hydrase (FH) - Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC)

SDH deficient RCC

Biomarker onderzoek: - voorlopig nog niet toepasbaar in routine diagnostiek

Conclusie