Katrien Devreese, MD, PhD Labo Bloedstolling UZGent · trombose (OL, ileofemoraal, BL, vena...

Trombofilie

Werkgroepvergadering klinisch biologen West-Vlaanderen

Katrien Devreese, MD, PhDLabo Bloedstolling

UZGent

10 december 2009

Trombofilie

Labotesten bij (neiging tot) trombose

Aanvraag, zin en onzin

Risicofactoren trombose Triade van Virchow (1856)

Stase van bloedBeschadiging van de vaatwandVeranderingen in bloedsamenstelling

Trombofilie

Hemostase is een balans

trombose bloeding

activatie bloedplaatjes remming

activatie stolling remming

remming fibrinolyse activatie

activatie vaatwand

Coagulatie inhibitoren Coagulatie factoren

Coagulatie factoren

Trombofilie

K. Devreese Lessen stolling ASO 2009-2010

Voordracht P Verhamme!

Fibrinolysis

Veneus trombo-embolisme (VTE)

VTE: DVT en PE

Jaarlijkse incidentie:

1-2/1000 individuen/jaarRisico neemt toe met leeftijd:

Kinderen: 5/ 100 000Ouderen tot 1%

(Rosendaal, 2007)

Trombofilie

Trombofilie: Een verhoogde neiging tot het ontwikkelen van tromboembolische complicatiesPredisposerende factoren:

Genetisch Verworven of omgevingsfactorenBeide

One or more prothrombotic mutations

Acquired prothrombotic stimulus

thrombosis

Trombofilie

Table 3. Risk Factors for VTE

•Surgery •Trauma (major or lower extremity) •Immobility, paresis •Malignancy •Cancer therapy (hormonal, chemotherapy, or radiotherapy) •Previous VTE •Increasing age •Pregnancy and the postpartum period •Estrogen-containing oral contraception or hormone replacement therapy •Selective estrogen receptor modulators •Acute medical illness •Heart or respiratory failure •Inflammatory bowel disease •Nephrotic syndrome •Myeloproliferative disorders •Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria•Obesity •Smoking •Varicose veins •Central venous catheterization •Inherited or acquired thrombophilia

Chest, sept 2004

Verworven factoren

Bij >50% VTE met erfelijke trombofilie is er een tijdelijke verworven risicofactor aanwezig

Klinische presentatie van congenitale trombofilie

VTE: DVT, PE, oppervlakkige tromboflebitisRecurrente abortus, pre-eclampsie

Kenmerken:trombose op jonge leeftijdspontane trombosefamiliaal voorkomen van trombosetrombose op uitzonderlijke plaatsenrecurrente tromboses

Trombofilie

VerworvenAPAHomocysteïneFVIII, IX, XI

Genetische factorenAntitrombineProteïne CProteïne SAPC-r (Factor V Leiden)FII (protrombine genmutatie G20210A)Dysfibrinogenemie

Trombofilie

Genetische trombofilie

“Loss of function”Resulteren in deficiënties

AT (1965) -

PC (1981)

PS (1984)Lage prevalentieHoge risicofactor voor trombose

“Gain of function”Verhoogde functie of verhoogde levels van procoagulant proteïnes

F V Leiden

(1994) -

Mutatie

protrombinegen

G20210A (1996)

Hoge prevalentie (>2%)Lager risico op trombose

Prevalence and Clinical Significance of the Most Important Congenital Thrombophilias

Prevalence (%)

Syndrome General population

Patients with thrombosis

Increased thrombotic risk*

Antithrombin deficiency 0.2 1-3 20 Protein C deficiency 0.2-0.4 3-5 10 Protein S deficiency 0.03-0.1 1-5 10 Factor V Leiden 5 10-50 5 Prothrombin gene mutation 2-5 6-18 3

Dysfibrinogenemia < 1 < 1 Variable Hyperhomocysteinemia 5 10 3 Elevated factor VIII levels 11 25 5

*Number of times with respect to general population

Franchini et al, 2006

Antitrombine

Erfelijke deficiëntie:aut.dom.>heterozygoten, homozygoten niet leefbaar> veneuze

trombose (OL, ileofemoraal, BL, vena cava...),

spontaan (42%), maar vaak met verworven protrombotische risicofactor (chirurgie, OC, zwangerschap,..)

Antitrombine

Functionele assay (chromogeen substraat): AT activiteitAnti-IIa of anti-Xa

activiteit

Immunologische assay: AT antigenNodig voor de classificatie (counseling):type I: gedaalde synthesetype II: gedaalde activiteit

AT + heparine [AT-Heparine]

[AT-Heparine] + FXa (in overmaat) [AT-Heparine-FXa]+ FXa (rest) FXa (rest)

S-2765 Peptide + pNA

Proteïne CPrecursor van APC, vitamine K dependent glycoproteïneAPC/PS complex inactiveert FVa en FVIIIa

Functionele assay (chromogeen

substraat) voor PC activiteit

Proteïne C activator Proteïne C APC

S-2366 Peptide + pNA

Proteïne C

Erfelijke deficiëntie:Aut. dom. Type I: ag en activiteit verlaagdType II: ag normaal, activiteit verlaagdVeneuze trombosen (> spontaan)Fulminante neonatale purpura (homozygoten)Huidnecrose bij orale AVK (T1/2 9h)

Proteïne S:

Cofactor van PC, vitamine K dependent glycoproteïneIn plasma:

60% gebonden aan C4b binding protein40% als vrij PS (actieve vorm)

Klinische symptomen vgl PC deficiëntie

Proteïne S:

Functionele assays (veel interferenties)

Immunologische assays: vrije PS antigenELISA, LIASTA-Liatest

Protein

immunoturbidimetrie

latex micropartikels met

monoklonale antilichamen tegen het vrije proteïne S

Genetische trombofilieTotaal proteïne S

Activiteit AntigeenType I verminderd verminderd verminderdType II normaal verminderd normaalType III normaal verminderd verminderd

Vrij proteïne S

Type II: zeer zeldzaam, kwaliteit van de functionele assays?

Type III (II a): -verworven (leeftijd)

- variant van type I

Genetische trombofilieTotaal proteïne S

Activiteit AntigeenType I verminderd verminderd verminderdType II normaal verminderd normaalType III normaal verminderd verminderd

Vrij proteïne S

ISTH database:

Kwantitatieve defecten (type I + type III)

Kwalitatieve defecten (type II)

Databases voor mutaties in AT/C/S deficiënties worden bijgehouden en gepubliceerd

März et al, 2000

(Genetische) trombofilie

Heparine cofactor IIProtease inhibitor van trombineDeficiëntie is zeer zeldzaamGeen duidelijk verband met trombose

TrombomodulineEndotheelcelreceptor, APCLage levels: verband met coronair lijdenMeerdere polymorfismenGeen link met veneuze of arteriële trombose

Regulatie van de stolling: Fibrinolyse

Minder fibrinolyse

Andere:Plasminogeen

trombose? (9% van de def.)

Antiplasmine onbekend

tPA/uPA

geen trombofilie

relatie met trombose?

trombose

zeer zeldzaam, partiële def.

“Gain of functions”

APC-rMeerderheid door mutatie in FV gen: FV Leiden mutatie

FV wordt normaliter geïnactiveerd door APC op klievingsplaats Arg 506, Arg 306, Arg 679

Inactivatie van FV is bifazisch:Arg506-Gly507 wordt eerste gekliefdVergemakkelijkt klieving thv Arg306 en Arg 679

FV Leiden mutatie: puntmutatie in het FV gen (G1691A) FV variant

waardoor geen klieving meer door APCAndere mutaties zijn minder fequent (Arg 306 Gly: FV Hong Kong; Arg 306 Thr: FV Cambridge)

FV variant heeft dezelfde stollingsactiviteit!

Heterozygoten: risico op VTE x5Homozygoten: risico op VTE x80> veneus TE, > OLAssociatie met andere trombofilieparameters

Mutatie opsporen (labo genetica)APTT gebaseerde methode met FV def.plasma

(gemodifieerde

test van Dahlbäck)

APTT (+APC)APTT (-APC)

Ratio >2: normaal Borderline 1.9-2.05 Ratio <1.9: mutatie aantonen

De Bel AV, Van der Cruyssen GA, Devreese KM. A 2-year retrospective analysis of laboratory testing for activated protein C resistance with a factor V-corrected activated partial thromboplastin time-based method, Blood Coag and Fibrinolysis 2005

Protrombine gen mutatie 20210A

Vaak voorkomend polymorfisme (2%)Normaal protrombine eiwitGeassocieerd met verhoogde protrombine levels

Eerder zwakke risicofactor voor trombose bij geïsoleerd defect, bij combinaties met andere genetische factoren duidelijk verhoogd risico.

Protrombine gen mutatie G20210A

Verhoogde FII activiteit en FIIag level (overlap met nl.populatie)Mutatie bijna altijd verhoogde FII (>115%)verhoogde FII levels geassocieerd aan de mutatie geven verhoogd risico op trombose(Castoldi, J Thromb Haemost 2007)

DNA analyse

voor de G20210A mutatie

Verhoogde spiegel van stollingsfactorenFII

OR=1.9 (20210A mutatie)

OR=1.4FVII

OR=1.7

FVIII OR=2.9FIX

OR=2.4

OR=2.2

Verworven trombofilie

Verhoogde FVIII

FVIII > 150% ( of >90th percentiele)5x verhoogd risico op trombose6-11x verhoogd risico op recurrente VTEUitsluiten van acute fazeFamiliale studies doen genetische basis vermoedenDosage: one stage clotting assayGeen specifieke moleculaire merker

Hyperhomocysteïnemie

•Stoornis in methioninemetabolisme

Verhoogde homocysteïnemie:Vroegtijdige atheroscleroseVeneus thromboembolisme

Aangeboren/verworven risico factor

Homocysteine – bepaling

Fasting homocysteine conc. : HPLC/EIA/enzymatischman > vrouwvrouw

> premenopauzaal

leeftijd

→ leeftijd-

en geslachtsgebonden referentiewaarden

The American Heart Association:Moderate: 15-30 µmol/LIntermediate: 30-100 µmol/LSevere: > 100 µmol/L

Controverse:MEGA studie (Bezemer 2007)

geen causaal verband tussen HH en tromboseMTHFR niet geassocieerd aan risico op tromboseMilde HH tgv van mutatie: geen risico op trombose

VITRO trial (den Heijer 2007)Verlaging van HH door folaat (B-vit)

Geen effect op optreden van herhaalde trombosesNiet predictief voor risico op herhaalde tromboses

HOPE II trial (Ray 2007)Vitamine thearpie (FZ, B6, B12) geeft geen verlaging van risico op DVT, PE, spontane VTE

HH is wel geassocieerd met VTEGeen causaal verbandGeen bewezen benefit van vitamine supplementen

Screenen voor HH?MTHFR mutatie ?????

Prevalentie van defecten bij patiënten met DVT

Factor V Leiden 12%-40%Prothrombine G20210A mutatie 6%-18% Deficiënties AT, PC, PS 5%-15%Hyperhomocysteïnemie 10%-20%APS 10%-20%

Antifosfolipiden syndroom (APS)

KlinischRecidief trombose arterieel en veneusRecidief miskramen

LaboratoriumLupus anticoagulantsAnticardiolipine antistoffenAnti-ß2

-GPI antistoffen

Ten minste twee maal positief met interval van > 12 weken

APS: EAPS: Eéén klinisch n klinisch enen éééén labocriteriumn labocriterium

Antifosfolipide antistoffen (APA)

Lupus anticoagulants (LAC)

Anticardiolipin antibodies (aCL)

Beta-2-glycoprotein I antibodies (ß2-GPI)

Other: Antiprotrombin antibodies

aCLaβ2-

stollingstesten

trombine

XII XIIa

XI XIa

intrinsiek

extrinsiek

XaVaPLCa++

TFVIIaPLCa++IXa

VIIIaPLCa++

neg geladen oppervlak

gemeenschappelijk

fibrinePL, CaCl2

citraatplasma

Stollingstesten: meten van de stoltijdaPTT, PT, SCT,dRVVT…

Laboratoriumonderzoek APA

trombine

XII XIIa

XI XIa

intrinsiek

extrinsiek

XaVaPLCa++

TFVIIaPLCa++IXa

VIIIaPLCa++

neg geladen oppervlak

gemeenschappelijk

fibrine

Stollingstijden zullen verlengd zijn wanneer er antistoffen zijn tegen de PL

Een paradox:In vitro verlenging van PL-afhankelijke stollingstestenIn vivo een risicofactor voor trombose

LAC (Updated guidelines for LAC, Pengo, J Thromb Haemost, 2009)

Screening, mixing en confirmatietestenTwee testsystemen: dRVVT, aPTTMengproef 1:1 PP en NPPConfirmatie testen met hexagonale of bilayer FL

Berekening van eigen cut-off waardenGenormaliseerde ratios Interpretatie van de testenRapporteren van duidelijk besluit

30 min room temp. + wash (5x)

Cardiolipin phosphatidylserine phosphatic acid

Sample dil. 1:101

1/TMB + wait for

Read at 450 nm

2/ H2SO4

or ß2GPI

Laboratorium criteria

LAC Screening-, mengen confirmatie test

Interval 12 weken

aCL AL ELISA, IgG en IgM

> 40 GPL/MPL of > 99th perc.

Interval 12 weken

ß2GPI AL ELISA, IgG en IgM99th percentieleInterval 12 weken

Klinische criteria

Veneuze of arteriële trombose

Zwangerschaps morbiditeit (abortus, mors in utero, IUGR)

One clinical and one laboratorycriterion

Patient selection

Clinical characteristics:Low:

VTE or AT in elderly patientsModerate:

accidentally prolonged aPTT

without symptomsRecurrent spontaneous early abortionProvoked VTE in young patients

High: Unprovoked VTE and AT in young patients (<50y)Thrombosis at unusual sitesLate pregancy

TEC or pregancy

complications in AID

Correlation between antibody specificity and thrombosis

De Laat B et al., Nat Clin Pract Rheumatol 2008

Valkuilen in labodiagnostiek

AT:Gedaald bij heparineGedaald bij leverfunctiestoornisGedaald bij DIC

PC/PS:Gedaald bij coumarine therapieGedaald leverfunctiestoornisGedaald bij DIC

Trombofilie

PS:Geen goede activiteitstestLagere waarden bij OC/oestrogenenLagere waarden in zwangerschap

FVIII:Acuut faze eiwitZwangerschapMeting herhalen, 1 jaar na trombose

Trombofilie

Plaatjes arm plasma : <10 000 tbc/µLresiduele trombocyten: vals negatieve resultaten (invriezen/ontdooien)

dubbele centrifugatie

invriezen: -20°C/-80°C

LAC : preanalytische condities

1x 2000g 15 min, KT; 1x 2500g 10 min

Trombofilie

HeparinHeparine neutralisators (0.8 IU/ml)als additief in reagentia (SCT, Staclot, dRVVT)

Antivitamine K therapie (OAC)invloed op stollingstesten (vit K afh. factoren FII, VII, IX, X dalen)

Trombofilie

Antivitamine K therapie

LAC analyse 1 to 2 weken na stoppen van OAC INR <1.5 Bridging met LMWH, laatste dosis >12h voor bloedafname

INR 1.5 –

3.0 :Mengen plasma 1:1 met NPP

Trombofilie

Richtlijnen labodiagnostiek

Bloedafname niet in acute periode van trombose

Bloedafname zonder OAC

AT/PC/PS deficiënties en verhoogde FVIII: herhalen

AT/PC/PS deficiënties bevestigen in zeker één familielid

APC-r resistentie bevestigen met DNA-onderzoek

APA herhalen na > 12 weken

Trombofilie

Richtlijnen labodiagnostiek “trombofiliepakket”

AntitrombineProteïne CProteïne SAPC-r (FV Leiden)Protrombine mutatieFVIIILAC, ACA, (beta2-glycoproteïne I AL)(homocysteïne)

Screening trombofilie

TROMBOFILIE screening

monstertype

nodigvolume plasma transport eenh UZ

antitrombine III citraatplasma 400µl diepgevroren %proteine C citraatplasma 400µl diepgevroren %proteine S citraatplasma 400µl diepgevroren %APC resistentie citraatplasma 2x gecentrifu 400µl diepgevroren ratio

lupus anticoagulanscitraatplasma 2x gecentrifugeerd 2 ml diepgevroren -

anti- cardiolipine AS citraatplasma 500µl diepgevrorenIgG GPL/mlIgM MPL/mlanti- β2-glycoproteïne I citraatplasma 500µl diepgevrorenIgG µg/mlIgM µg/mlhomocysteine Li-heparine 400µl op ijs/diepgevroren µmol/lPCR F V Leiden EDTA vol bloedPCR F II EDTA vol bloed

Screening voor trombofilie British Committee for Standards in Haematology, BJH, 2001

Wanneer:Niet in de acute faze van een VTENiet onder behandeling van OACBest één maand na beëindiging van antico

Risico veneus vaatlijden

Stase : (gips)immobilisatie, langdurige bedlegerigheid, verlammingTrauma / Heelkunde / CVCHormonaal : contraceptieve pil, ZS, substitutie menopauzeMedische ziekte : CA, MPD, NS, PNH....Voorgeschiedenis VTE : persoonlijk / familiaalObesitas, varices, leeftijd …Trombofilie: ‘klassiek panel’

Risico arterieel vaatlijden

NicotineDiabetes mellitusHypertensieHypercholesterolemieObesitasFamiliale belastingHypercoagulabiliteit :

HyperhomocysteïnemieAPS

Criterium?

“Screening naar trombofilie is zinvol indien een gevonden afwijking therapeutische of preventieve implicaties inhoudt en de kostprijs “maatschappelijk verantwoord” is.

Dit is ondermeer afhankelijk van de frequentie van voorkomen.

Screening voor trombofilie British Committee for Standards in Haematology, BJH, 2001

Waarom:Doel: voorkomen van VTE risico schatting: “case finding”

Wie:Idiopathische VTEVTE op ongewone localisatieRecurrente VTEVTE en positieve familiale anamneseVTE en jonge leeftijdWel/ niet bij kinderen ( na puberteit)??Onverklaarbaar herhaald miskraamAsymptomatische familieleden bij gekende erfelijke trombofiliemerkerHuidnecrose bij opstarten VKA

Dichte verwantschap (graad 1 en 2)Extra belasting

Meerdere familieledenIdiopatische gevallenJonge leeftijdAtypische presentatie

Positieve familiale anamnese

Screening voor trombofilie: pro’s en contra’s

Opsporen van multipele defecten: verhoogd RR, extra profylaxeAsymptomatische familieleden detecteren: vermijdbare risico’s afraden

Bij eerste VTE geen onderscheid in therapieSubstitutie FZ en B6 bij hyperhomocysteïnemie geen bewezen effectHoge kostprijs

Individuen identificeren met verhoogd risico op een vermijdbare aandoeningBetrouwbare testen voor opsporen van erfelijke trombofilie

GEEN veralgemeende, ongeselecteerde populatie screeningLage frequentie van VTE (absolute risico is laag)Gebrek aan veilige long term profylaxeNiet kosten-effectief

Selectieve screening Bvb niet pre OC << pre HRT (Wu 2007)

Persoonlijke en familiale anamneseIndividuele beoordeling!

Makris, M. Blood 2009;113:5038-5039; Lijfering et al

Based on the annual risk of first venous thrombosis and recurrence risk, thrombophilic defects can be subdivided into 3 groups.

Retrospectieve familiestudie: 2479 relatives van 877 probands met thrombose en trombofiliedefect

Screening voor AT, PC en PS in patiënten met eerste DVT op jonge leeftijd en/of een sterke positieve FA

ACCP 8th edition 2008“...the presence of heriditary thrombophilia has not been used as a major factor to guide duration of anticoagulantion

for VTE in these

guidelines, because evidence from prospective studies suggests that these factors are not major determinants of the risk of recurrence...”

ATPCPS

8-107-108-10

FVLeidenFVLeiden homoz.

PT mutatie G20210A 2-3 1.4

FVIII 2-11 6-11

RR eerste VTE RR recurrente VTE

Middeldorp ASH 2004

Risico op recurrente VTE

“Thrombophilia, clinical factors, and recurrent VTE” Christiansen JAMA 2005

Patiënten met een eerste VTE hebben een hoog risico op herhaling (jaarlijks risico van 2.6%)

incidentie eerste VTE 1/1000 vs rec VTE 26/1000

Enkel invloed van prothrombotische factoren indien meer dan één aanwezig

Bijkomend risico: OC

Guidelines: www.bsth.be

Trombofilie

Kostprijs

Trombofiliescreening

Antitrombine

B 200Proteïne C

Proteïne S

B 300APC-r (FV Leiden)

B 400 (B3500 art 33bis, D!)

Protrombine mutatie

(B3500 art 33bis)FVIII

LAC, ACA, beta2-glycoproteïne I AL

B 350;B 200; geen (homocysteïne) B 1000

Antitrombine

B 200*Proteïne C

B 300*

Proteïne S

B 300*APC-r (FV Leiden)

B 400*

Protrombine mutatieFVIII

LAC, ACA, (beta2-glycoproteïne I AL)B 350;B 200; geen (homocysteïne) B 1000**

* D: <55 j met trombose, familiale anamnese van recidiverende trombosen, of DIC

** D: <55 j met vasculaire aandoening

Antitrombine

1.48Proteïne C

Proteïne S

2.22APC-r (FV Leiden)

LAC, ACA

B 350,B 200

2.58+ 1.48

(homocysteïne) (B 1000 € 7.38)

15.14B 2050

Am, Hosp 25%, bvb B=0.029535

Antitrombine

1.48Proteïne C

Proteïne S

2.22APC-r (FV Leiden)

2.58ACA

(homocysteïne) (B 1000 € 7.38)

Am, Hosp 25%, bvb B=0.029535

15.14B 2050H: €

37.70Amb B 1750-<3500€

60.55 Onderaanneming (100%)

Antitrombine

B 200Proteïne C

Proteïne S

B 300APC-r (FV Leiden)

LAC, ACA

B 350;B 200

Kostprijs reagentia

Zonder beta2-GPI AL

52.84 of

Trombofilie en screening

Katrien Devreese, MD, PhD Labo Bloedstolling UZGent · trombose (OL, ileofemoraal, BL, vena...

Documents

Transcript of Katrien Devreese, MD, PhD Labo Bloedstolling UZGent · trombose (OL, ileofemoraal, BL, vena...

PK Estafetten Roeselare zondag 25 augustus 2019 ... PK aflossingen uitslag.pdf1902 dedrie mila 4 avr 2 42.66 1882 hammache stien 1776 demey ode 1321 devreese lizet 1046 verholle alice

Beleid brandpreventie in het UZ Gent - Webnodefiles.verv.webnode.nl/200000093-72a33739dd/UZGent-Beleid brandpreventie.pdf · Daan Libens Fire Safety Ingenieur Idewe ... * 28 verwarmingscollectoren

Voeding, spiermassa en wondgenezing filediabetische voet, ulcus cruris, brandwonden, ….. Fases wondgenezing 1 vasoconstrictie 2 bloedstolling 3 ontstekingsreactie 4 granulatiefase

95788 UZGent 060027 transitie in de …...de overgang van de kinder- naar de volwassenzorg aan te duiden. Transitie is een geleidelijk proces dat de tijd geeft om je klaar te maken

Vitamine D en K in relatie tot nierziekten · Waar zit meer vitamine K in? a) Bladspinazie b) Rijst. Wat is de belangrijkste functie van vitamine K? a) Goede bloedstolling b) Geleiding

Geneesmiddelen - VZA · Bloedstolling Laboparameters Geneesmiddelen Lorenz Van der Linden (UZLeuven) PUO, VZA, 09/10/2012 Disclaimer Ziekenhuisapotheker, geen klinisch bioloog

Polyfarmacie bij ouderen Prof. Dr. Mirko Petrovic Afdeling Geriatrie, UZGent Heymans Instituut voor Farmacologie, UGent.

De (patho)fysiologie van de bloedstolling · Triade van Virchow ... waarden : niet gebruiken als screening! → enkel genetische test betrouwbaar 5 ... Patiënten jonger dan 45 tot

TIME…...Kris Bernaerts Verpleegkundig specialist wondzorg TIME… 2-4-2019 2 vaatreactie bloedstolling ontsteking vorming nieuw weefsel epithelisatie contractie wondzorg patiënt

Relaxatie bij mensen met dementie Karl Devreese WZC Westervier Brugge karl.devreese@skynet.be.

s3.eu-central-1.amazonaws.com · NEDERLANDS Een dans, en vooral de wals, is voor Devreese steeds verbonden met de mens als danser, een dans wordt zo een ervaring, een belevenis, en

Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen ... · UZGent; periode 1/12/2010-10/4/2011), door middel van ADL- en pijnvragenlijsten, functioneel onderzoek en analyse van potentiële

Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling ... · daar, anders dan bij de directe activatie door het TF-factor VIIa-complex, langs een indirecte route gevormd wordt.

Bloedstolling - UGentusers.ugent.be/~jgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/s... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer

Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet

ONBESCHREVEN DEVREESE-MEDAILLES

VEERLE DEVREESE EN SOFIE VAN RIJSWIJKcahieronline.files.wordpress.com/2015/05/cahier-4-4-op-zoek-naar-ideaal...VEERLE DEVREESE EN SOFIE VAN RIJSWIJK Op zoek naar ideaal onderwijs ong,

hoeveel & waarin - vitamine-info.nl · Vitamine K speelt een rol bij de bloedstolling. In Nederland is geen Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid (ADH) vastgesteld voor vitamine K. Een